TWI250872B - Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder - Google Patents
Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder Download PDFInfo
- Publication number
- TWI250872B TWI250872B TW091103500A TW91103500A TWI250872B TW I250872 B TWI250872 B TW I250872B TW 091103500 A TW091103500 A TW 091103500A TW 91103500 A TW91103500 A TW 91103500A TW I250872 B TWI250872 B TW I250872B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutical composition
- mirror image
- image isomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1250872 A7 B7 五、發明說明 相關應用之_ _ 此專利申請案源自於2001年2月27曰提出之 臨時專利申請序?虎60/271,681,將其列述於此以供 參考。 發明之領祕, 本發明係一種利用胺基甲酸酯化合物以預防或 治療躁鬱症的方法。更特別是,本發明係一種利用 鹵化2-苯基_丨,孓乙二醇單胺基曱酸酯化合物以預防 或治療躁鬱症的方法。 發明之背景 ^镑症為進行性精神性疾病(F· G〇〇dwin和κ· R· Jam1Son,躁鬱症,牛津大學出版,紐約,ΐ99〇 年)。駐鬱症的特徵為復發性的情緒改變。其 躁狂、輕躁狂(較輕微之躁狂症)、㈣、或結= 狂和抑鬱(躁鬱症,c〇gn〇s研究#53,⑽ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及以⑽πα,2000年3月)。第一型躁營症呈現較躁 狂或情緒混合症狀,而第π型躁鬱症則主要以同時 呈現輕躁狂之抑鬱症做為區別[精神病診斷和統計手 冊,第四版,美國精神病協會,華盛頓DC,1994 年;躁鬱症,Cognos研究#53,乃⑽·以·⑽ 心膽咖,2000年3月;Akiskal H s,β術州^ M.L·,Angst J·,Post R.,M〇ller η·,Hirschfeld R,廣 域e品床躁鬱症之流行性和診斷方式的再呼估,7 4//如· , 2000 年,59(補充 1},S5〜s3〇]。· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公髮) A7 B7 1250872 五、發明說明(2 ) "一"—' ------- 急性躁狂症會伴隨弁 开向或易怒的情緒以及至少3至 4 =典型的餘症徵象和症狀(例如異常升高或易怒 的月者巧大妄想或誇張自大、睡眠減少、胡思亂 想、注意力不集中)(精神病診斷和統計手冊,第四 版,美國精神病協會,華盛頓沉,1994年)。輕躁 狂症會伴隨-段輕微升高的情緒、思緒敏銳以及活 力和活動量增加’但無伴隨躁狂症導致的傷害(精神 病診斷和統計手冊,第四版,美國精神病協會,華 盛頓DC ’ 1994年)。快速循環定義為抑鬱和躁狂/激 動的轉換[Akiskal H.s.,B〇urge〇is M L Angst j.,
Post R‘,Moller H.,Hirschfeld R. ’ 廣域臨床躁鬱症 之流行性和診斷方式的再評估,/ 乂力
Disord., 2000年,59(補充〇,S5〜S3…。循環精神病為一種 減弱的躁鬱症,其特徵為經常性短周期的次症狀抑 鬱症和輕躁狂症(精神病診斷和統計手冊,第四版, 美國精神病協會,華盛頓DC,1994年)。 經濟部智慧財產局貝Η消費合作衽印製 電生理學/神經生理學的因子被臆測為導致躁鬱 症復發的T能原因(F· Goodwin和K.R· Jamison,躁 狂-抑鬱病’牛津大學出版,紐約,第4〇5〜407, 1990 年;Ghaemi S.N.,Boiman E.E·,Goodwin F.K., 刺激和二級傳訊者:躁鬱症復發之神經生物學研 % ’ Biol. Psychiatry,1999,45(2),137〜44 ; Stoll A.L·,Severus W.E·,情緒穩定劑:於胞突接合後的信 號傳導和刺激過程之共享作用機制,价rv. iiev -4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872 at B7 五、發明說明(3)
Psychiatry , 1996 , 4(2) , 77〜89 ; Goldbery J,F,, Harrow Μ,,躁鬱症之刺激:縱向追縱研究,/?/〇/. Psychiatry 9 1994 , 1 ; 35(1) 5 70-2) ° 情緒穩定劑被用來治療躁營症(Sadock B.J., Sadock B. A,, Post R1VT 躁營症之治療, Comprehensive Texbook of Psychiatry,2QQ0,第 1 卷,1385〜1430)。成功的情緒穩定劑具有抗刺激的 效果(Stoll A.L.,Severus W.E·,情緒穩定劑:於胞突 接合後的信號傳導和刺激過程之共享作用機制, 好wv. ,1996,4(2),77〜89)。具有 抗刺激效果的鎮痙劑和抗癲癎劑為治療躁鬱症的重 要選擇和助手[Post R.M.,Denicoff K.D·,Frye M.A·, Dunn R‘T。Leverich G.S. Osuch JE·,Speer A.,20 世 紀最後20年間使用鎮痙劑做為情緒穩定劑的歷史, Neuropsychobiology , 1998 , 38(3) , 152-66 ;
Janowsky D.S·,躁鬱症最新療法,C^rr. Λ^,,1999,1(2),111〜113],其包括快速循環之躁 鬱症[Shehon M.D·,Calabrese J.R.,快速循環躁鬱症 之現行觀念,少,及印·,2000,2(4), 310〜3 15]以及用於治療和預防急性躁狂症[Lennkh C., Simhandi C.,Valproate目前用方t躁鬱症之方向5 Int. Clin. PsychopharmacoL, 2000? 15(1), 1_11 ; Tohen M。Grundy S.,急性躁狂症之管理,J. C///2. 尸少,1999 ,60(補充 5)31-4 ;Muller-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872 A7 B7 五、發明說明(4)
Oerlinghausen B·,Retzow A.,Henn F.A·,Giedke Η., Walden J,,Valproate做為治療急性躁狂症之致類神 經病的輔助葯物:預期、隨機、雙盲目、安慰葯控 制、多中心試驗,歐洲Valproate躁狂症研究小組, J. Clin· Psychopharmacol. , 2000 , 20(2), 195〜203 ; Sachs G.S·,Printz D.J·,Kahn D‘A·, Carpenter D., Docherty J.P.,專業普查指導系列: 2000年之躁鬱症的葯物治療,尸MM., 2000 ^ Spec# : 1-104J 〇 取代苯基烧基胺基曱酸酯化合物已被Bossinger 等人描述於美國專利申請案號3,2657728(列述於此 以供參考),其被應用於治療中樞神經系統而具有下 式之鎮痙、鎮靜和鬆弛肌肉性質:
其中K為在烷基中含1至3個碳原子的胺基甲酸酯 或烷基胺基曱酸酯;R2為氫、羥基、含〗至2個碳 的烷基或羥烷基;為氫或含1至2個碳的烷基; 以及X可為i素、甲基、甲氧基、笨基、硝基或胺 基。 藉投與下式之化合物,以胺基甲酸酯達到包括 鎮靜和肌肉鬆弛的方法已被Bossinger等人描述於 -6-
1250872 A7 五、發明說明 美國專利申請案號3,3〗3,(S92(列述於此以供參考)
X
_W—X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri—C—\ Rg 此處W代表含少於4個碳原子的脂族基(aHphatic racial),其中Rl代表一芳香基,R2代表氫或含少 於4個碳原子的烷基,以及χ代表氫或羥基或含少 於4個碳原子或基的烷氧基和烷基·· ΟII --〇—C—B 此處B代表含雜環、脲和肼基和-N(R3)2之有機胺基 族,其中代表氫或含少於4個碳原子的烷基。 鹵素取代2-苯基-1,2-乙二醇單胺基甲酸酯和雙 胺基甲酸酯之純光學型式亦已被Ch〇i等人描述於美 國專利申請案號6,103,759(列述於此以供參考),其 可有效治療和預防包括全身痙攣、癲癇、中風和肌 肉痙攣之中樞神經系統疾病;並且對治療中樞神經 系統特別有效,特別用於鎮痙劑、抗癲癎劑、神經 保護劑和作用於中樞之肌肉鬆弛劑,其式為: ΟΗ ψ 丫、 其中一種鏡像異構物較佔優勢,並且其中苯基環之
訂 4 1250872
五、發明說明(6) X被選自氟、氣、溴或碘之1至5個鹵素原子所取 代’以及I、R2、R3、R4、r5和r6分別選自氫和 具有1至4個碳被選自含氫、南素、烧基、院氧 基、胺基、硝基和氰基之取代物的直鏈或支鏈笨基 所選擇性地取代。說明純鏡像異構物型式和鏡像異 構混合物,其中混合物中之一種較佔優勢的鏡像異 構物代表上式之化合物;此鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳;並且以98%或以上多 佳。 一種式(I)的鹵素取代2-苯基-ΐ,2·乙二醇單胺基 甲酸酯化合物先前未被證實可有效用於躁繫症之預 防或治療。最近臨床前研究顯示其具有前所未見的 藥理學性質’而認為式⑴之化合物可有效用於預防 或治療躁鬱症。因此,本發明之目的為利用式⑴之 化合物預防或治療躁鬱症的方法。 發明之概毛 本發明係一種預防或治療躁鬱症的方法,其包 括投與患者有效治療劑量之式(I)的化合物:
OH
其中 本基之X被選自含I、氣、溴和峨之基的1至$個 鹵素原子所取代;以及
絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 1250872 A7 B7 五、發明說明(7)
Ri和R2為獨立選自含氫和CcC4烷基之基;其中 CrC:4烷基選擇性地被笨基所取代(其中笨基選擇性 地被獨立選自含氫、C^C:4烷基、CrC4烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代)。 本發明之具体例包括一種預防或治療躁鬱症的 方法,其包括投與治療有效劑量所需之藥學組成分 其包括製藥上可接受之載体以及式(I)之化合物。 本方法的具体例包括利用式(I)之化合物製備預 防或治療鬱躁症患者所需的藥物。 本方法的具体例包括利用一種式(I)之鏡像異構 物或其中一種式(I)之鏡像異構物較佔優勢的鏡像異 構混合物。其中一種式(I)之鏡像異構物較佔優勢的 鏡像異構混合物’該式⑴之鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳。該式⑴之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 發明之詳細說明 本發明係有關投與治療上有效劑量之式⑴的化 合物以預防或治療鬱躁症患者的方法: 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH
、R2 其中 本基之X被選自含氣、氣、漠和蛾之基的1至5個 鹵素原子所取代,以及 -9- 1250872 B7
K和R2為獨立選自含氫和CrC:4烷基之基;其中 C^C:4烷基選擇性地被笨基所取代(其中笨基選擇性 地被獨立選自含氫、CrC4烷基、Cl〜C4烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代)。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁繫症之 進展的方法,其包括投與治療患者所需之有效劑量 的一種式(I)之化合物。 本發明之方法包括利用一種式⑴之化合物,其 中X為氣;X以在苯環之鄰位被取代較佳。 本發明之方法亦包括利用一種式⑴之化合物, 其中Ri和R2以選自風較佳。 本方法的具体例包括利用一種式⑴之鏡像異構 物或鏡像異構混合物,其中一種式⑴之鏡像異構物 較佔優勢並且X為氣;X以在苯環之鄰位被取代較 佳。 本方法亦包括利用一種式(I)之鏡像異構物或鏡 像異構混合物,其中一種式⑴之鏡像異構物較佔優 勢並且Ri和R2以選自氫較佳r, 對其中一種式(I)之鏡像異構物較佔優勢之鏡像 異構混合物而言,其式(I)之鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳。其式⑴之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁鬱症之 進展的方法’其包括投與治療患者所需之有效劑量 -10-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇872 B7 五、發明說明(9) 的一種式⑴之鏡像異構物或鏡像異構混合物,其中 一種式(I)之鏡像異構物較佔優勢。 本方法的具体例包括利用一種式(ia)之鏡像異構 物或鏡像異構混合物,其中一種式(la)之鏡像異構物 較佔優勢: OH Rt X-〇Γ^Ύ'
Formula (Ia) 其中 本基之X被選自含氟 '氣、漠和硪之基的1至5個 鹵素原子所取代;以及
Ρ、ι和R2為獨立選自含氫和Ci〜C4烧基之基;其中 Ci〜C:4烧基選擇性地被苯基所取代(其中苯基選擇性 地被獨立選自含氫、CpCU烷基、CrC〗烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代P 本發明之方法包括利用一種式(Ia)之鏡像異構物 或鏡像異構混合物,其中一種式(Ia)之鏡像異構物較 佔優勢並且X為氣;X以在苯環之鄰位被取代較 佳。 本發明之方法亦包括利用一種式(Ia)之鏡像異構 物或鏡像異構混合物,其中一種式(Ia)之鏡像異構物 較佔優勢並且Rl和r2以選自氮較佳。 對其中一種式(Ia)之鏡像異構物較佔優勢之鏡像 異構混合物而言,其式(Ia)之鏡像異構物較佔優勢的
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11- A7 1250872 --------- B7 五、發明說明(i0) 程度以約9G%或以上較佳。其切a)之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 本方法之具体例包括投與有效劑量之式(lb)的 鏡像異構物或鏡像異構混合物以預防或治療營躁症 患者的方法,纟中一種式(ib)之鏡像異構物較佔優 勢:
對’、中種式(1^)之鏡像異構物較佔優勢之鏡 像異構混合物而言’其式⑽)之鏡像異構㈣估優 勢的程度以約9G%或以上較佳。其式⑽之鏡像異 構物較佔優勢的程度以约98%或以上更佳。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁鬱症之 進展的方法,其包括投與治療患者所需之有效劑量 的種式(Tb)之鏡像異構物或鏡像異構混合物,其 中一種式(Tb)之鏡像異構物較佔優勢。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可忐存在其它可被利用於本發明之結晶型式的 化合物,並且其亦包括於本發明之中。 熟習本技術領域者均瞭解本發明之化合物存在 於其之消旋物、鏡像異構物和鏡像異構混合物中。 一種選自含式(I)、式(Ia)和式(Ib)之基的胺基曱酸酯 鏡像異構物在苯甲基的位置含一不對稱旋光碳原 子,其為鄰近苯基環之脂族碳(在構造式中以星號代 -12- A7 1250872 _________ B7_______ 五、發明說明(U) 表)。 °了參考之前說明於Bossinger ‘728專利(列述於 此以供參考)、Bossinger ‘692專利(列述於此以供參 考)以及Choi ‘759專利(列述於此以供參考)内之方 法製備本發明之化合物。 任何在一分子内之特定位置的取代物或改變, 其在分子内它處位置有獨立之定義。必需瞭解,本 發明之化合物的取代物和取代型式可選自藉本領域 内之一般技術所提供的化合物,其具有化學上之穩 定性並且可輕易地以本領域熟知之技術和此處陳述 的方法加以合成。 本發明著重於預防或治療躁鬱症患者之方法。 躁誉症包括’但不侷限於,第I型躁鬱症、第Η型 躁鬱症、循環性情感症、快速循環症、短日循環 症、雙向憂鬱症、急性躁狂症、躁狂症、混合躁狂 症、輕躁狂症或伴隨躁蕾症之其它症狀。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 本發明方法的實例包括投與患者治療所需有效 劑量之含製藥上可接受載体以及式⑴化合物的藥學 組成为。本發明方法亦包括利用一種式(I)之化合物 製備預防或治療鬱躁症患者所需的藥物f, 本發明方法之另一實例包括投與患者治療有效 劑量之式(I)化合物或結合一種或以上可有效用於預 防或治療躁鬱症之製劑的藥學組成分。 式⑴的化合物或其藥學組成分可藉任何可行之 -13- A7 B7 1250872 五、發明說明(12) 途徑投與’其包括’但不侷限於,經口、吸入、腹 腔内(TP)、靜脈(TV)、肌肉(ΪΜ)、皮下(sc)、經皮、 頰、鼻、舌下、眼、肛門和***。此外,直接經由 神經系統的方法包括,但不侷限於藉腦内或髓内針 或有或無唧筒裝置之導管直接投與至大腦内、腦室 内、大腦室内、髓鞘内、腦池内、椎管内或椎邊等 之投藥途徑。熟習本技術領域者均很容易地瞭解, 此處所述之可提供治療效果的任何投藥劑量或頻率 均適合使用於本發明中。 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 式⑴的化合物或其藥學組成分之治療有效劑量 可從約0.01毫克/公斤/劑量至約1〇〇毫克/公斤/劑 量。此治療有效劑量以從約0 〇1毫克/公斤/劑量至 約25毫克/公斤/劑量較佳。此治療有效劑量以從約 0·01毫克/公斤/劑量至約1〇毫克/公斤/劑量更佳。 此治療有效劑量以從約〇·〇1毫克/公斤/劑量至約5 毫克/公斤/劑量最佳。因此,此處所述患者之每劑 量單位(例如,錠劑、膠曩、粉末、注射液、栓劑、 茶匙和其類似劑量單位)内所含有效成分的治療有效 劑量為從約1毫克/天至約7〇〇〇毫克/天,例如,投 與平均7 0公斤体重之患者t, 然而’可視患者之需要而改變劑量(包括伴隨特 定治療之患者的因子,其包括患者之年齡、体重和 飲食、製劑之強度、疾病之進展程度以及投藥之模 式和時間),並且使用式⑴特定的化合物或其藥 -14- !25〇872 A7 _______ B7 五、發明說明^13) "一"' ' 一一~- 成分。 、纟本7員域之技術輕易地決定適當的投與劑 一,並且根據需要將劑量調整至適當的治療濃度。 f使用每日投與或週期後劑量之投藥方式。預防或 治療餘鬱症之式⑴的化合物或其藥學組成分以經口 或非經口之投與方式較佳。 、,據本發明之方法,此處所述之式⑴的化合物 或其藥學組成分在治療㈣中可於不同時間分開投 與,或以分開或單一混合型式共同投與。式⑴之化 合物或其藥學組成分的優點為可每曰以單一劑量或 經由連續或分成每曰2、3或4次劑量投與。因此, 本發明包括所有上述的方法以及同時或交替的治療 法,而於此說明”投藥,,一詞之含意。 此處’’患者’’一詞,泛指做為治療、觀察或實驗 之動物而言,而以哺乳類較佳,以人類最佳。 此處’’治療之有效劑量,,一詞,意指在動物或人 類組織系統内具有生物或藥物反應之活性化合物或 藥劑的含量,其被研究人員、獸醫、醫生、或其它 臨床醫生用於減輕疾病症狀之用途。 此處使用之”組成分’’ 一詞意指特定劑量内所含 特定成分之藥物,以及源自特定劑量内之特定成分 的任何直接或間接混合藥物。 以一種做為有效成分之式(I)的化合物根據習知 之藥學化合技術直接和一種藥學載体相混合以製備 -15-
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製
1250872
五、發明說明 14 本發明之藥學組成分,此載体視所欲投與製劑之型 式(例如口服或非經口)可有各種不同的型式。適合 做為製藥上可接受之載体已為本領域之技術所習 知。製藥上可接受之載体可參考製藥上之賊形藥手 美國製藥協會和英國製藥協會出版。 許多出版中已說明製藥上組成分之配製方法, 例如复羞劑量楚錠劑,笫二版,檢討釦坪沭, 第1〜3卷,Lieberman等人編輯;I藥劑詈剞< : 生复卫,第1〜2卷,Avis等人編輯;以及製藥 第 1〜2 卷,Liebennan 等人編 輯;Marcel Dekker公司出版。 製藥組成分以單位劑量型式較佳,例如錠劑、 丸劑勝囊、旋粒 '膠囊鍵、菱形糖、顆粒、粉 末、無菌非經口溶液或懸浮液、計量氣体或液体噴 霧、滴劑、針劑、經口、4 Θ、舌下、目艮内、經 皮、非經腸、肛門、***投與之自動注射襞置或栓 劑、、吸人或灌氣等方法。或者,此組成分可為適合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每週-次或每月_次投與之型式,或製備成可饥肉 注射之型式。 、在製備具有目態劑量型式之可供口服的製藥組 成刀,例如錠劑、丸劑、膠囊、錠粒、膠囊錠、菱 形糖、顆粒或粉末時(其分別包括立即釋出、按時 出和持續釋出之配方),其加人適合之載体和添加 劑’包括但不侷限於稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏 -16- A7 1250872 ------------ B7 五、發明說明(15) "~— 合劑、滑動劑、破碎劑和其類似物。需要時,錠劑 "了用標準技術加以糖衣包覆、明膠包覆、薄膜包覆 或腸衣包覆。 製備固態劑量型式時,其主要有效成分和製藥 上載体混合(例如習知之錠劑成分,如稀釋劑、黏合 劑、黏著劑、破碎劑、潤滑劑、抗黏著劑和滑動 劑)。可呕嚼之固態劑量型式可加入甜味劑和風味劑 以增進該口服劑量型式之適口性。此外,固態之劑 量型式可加入著色劑和包膜以易於辨識或其它真實 之目的。這些載体和製藥上之有效成分配製成可準 確、適當地釋出有效治療劑量之製藥上有效成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備具有液態劑量型式之製藥上組成分以供 口服'局部和非經腸投與時,可應用任何可利用之 製藥上媒質或賦形劑。因此,對液体單位劑量型式 而言’例如懸浮液(即膠狀、乳液和分散液)和溶 液可利用適合之载体和添加劑,其包括但不侷限 於製藥上可接受之濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠 劑、PH調節劑(即緩衝劑)、滲透劑、著色劑、調味 劑、芳香劑、防腐劑(即控制微生物的生長等)和液 態之載体。並非所有上述所列之成分均為液態劑量 型式所必需υ本發明可供口服或注射投與之新穎組 成分的液態型式,包括但不侷限於水溶液、適口的 糖浆 '水或油性懸浮液、和含例如棉籽油、芝麻 油、椰子油或花生油之食用油的調味乳劑、以及藥 -17- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250872 B7 五、發明說明(16) 酒和其類似之製藥上載体。 生物實驗的實例 以下列實驗的實例測定利用於預防或治療躁鬱 症之式(I)化合物的活性,並且以其,但不侷限於, 做為本發明之說明。 刺激海馬之大鼠模式 在刺激海馬之模式中(Lothman E.W.等人; 少,,1988,2(6)367〜79),史-道二氏 (Sprague-Dawley)成年大鼠以手術植入雙極電極。以 下述方法測定其發作分數:(1)口和臉部的移動;(2) 上述之症狀加上頭部打目屯(nodding) ; (3)上述症狀加 上前肢陣攣(clonus) ; (4)上述症狀加上以後腳站立 (rearing);以及(5)上述症狀加上易摔跤(falling)。 刺激海馬之大鼠模式的發作分數 腹腔内投與式(lb)之鏡像異構物,其結果列於 表1。 表1 劑量受保護數目/ 發作分數 釋出後期間(秒) (毫克/公斤)測試數目 土平均值標準誤差1:平均值標準誤差 3.43土 0.53 52.00土 10.88 3.43± 0.53 38.29土 13.48 3.43土 0.53 38.00土 11.87 計算發作分數從5降低至3或以下的ED5q(平 均有效劑量)值為22.5毫克/公斤,其信賴區間為 12.5至37.5毫克/公斤。 -18-
A7 1250872 B7 五、發明說明(17 ) " " ' ~^ 電刺激海馬之大鼠模式 式(lb)之鏡像異構物在電剌激海馬之大鼠模式 内亦發現有相同的影響(Racine R ,j CUn
Neurophysiol·,1972,32,281 〜294),其為一種不 同模式的刺激。經由角膜電極的電刺激可導致和刺 激海馬相同的行為性發作。 成年雄性韋斯大鼠(Wistar rats)經由角膜電極電 刺激4秒可減低第5階段發作。式(Ib)之鏡像異構 物投與呈現連續性第5階段發作之動物以測定該化 合物是否可減少或根除發作之現象。 口服投與1小時之後,配合發作活動分數觀察 各組動物之發作活動百分比(%);從1〇0%減去發作 活動百分比即為其保護程度。 表2所列之數據說明在電刺激大鼠模式中口服 式(ib)之鏡像異構物對第5階段發作表現之影響。 表2 式(lb)在電刺激大鼠中之抗刺激影響 (41斤)數目 發作活動% 受保護% ED50 (毫克/公斤) 1 3 93.3 6,7 3 3 46.7 53.3 4.2 10 3 33.3 66.7 100 3 0 100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 綜合言之,上述之式(Ib)鏡像異構物在海馬刺 激和電刺激大鼠模式中均具有抗刺激的效果。 -19- A7 1250872 B7 五、發明說明(18) 上述之專利申請說明僅為本發明之原則,其實 例僅供本發明說明之便,應暸解,本發明全部可行 之變化、改良和/或修飾均應被涵蓋於隨附的申請專 利範圍和其相等物之内。 訂. 终!·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Claims (1)
- A8 B8 C8 D8 1250872 六、申請專利範圍 專利申請案第91103500號 ROC Patent Appln. No.91103500 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一) Amended Claims in Chinese - EncL(I) (民國94年7月 I曰送呈) (Submitted on July ^ 5 2005) 1 · 一種預防或治療躁鬱症的醫藥組成物,其 包含有效治療劑量之式(I)的化合物: OH經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個函素原子所取代;以及 Ri和R2為獨立選自含氫和烷基 之基;其中CrQ烷基選擇性地被苯基 所取代(其中苯基選擇性地被獨立選自含 氩、CrG烷基、CrQ烷氧基、胺基、 硝基和氰基之基的取代物所取代)。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其 中X為氯。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其 中X在苯環之鄰位被取代。 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 91076-claim-接 1250872中Ri和R2為選自氫。 5. 一種預防或治療躁鬱症的醫藥組成物,其 包含有效治療劑量之式⑴的鏡像異構物或鏡像異構 混合物,其中-種式(I)之鏡像異構物較佔優勢:其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個鹵素原子所取代;以及 Ri和R2為獨立選自含氫和Cl〜c4烷基 之基;其中(^〜(^烷基選擇性地被苯基 所取代(其中苯基選擇性地被獨立選自含 氳' Cl〜C4烷基、烷氧基、胺基、 硝基和氰基之基的取代物所取代)。 ό ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物,其 中X為氣。 7 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物,其 中X在苯環之鄰位被取代。 8 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物,其 中Κ和R2為選自氫。 9 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物,其 中式⑴之鏡像異構物較佔優勢的程度90%或以上。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872ο ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物, 其中式(la)之鏡像異構物較佔優勢的程度98%或以 上。 11 · 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物, 其中式(I)之鏡像異構物為一種式(la)之鏡像異構物:其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個_素原子所取代;以及 Ri和R2為獨立選自含氫和CrC*烷基之 基;其中(^〜(:4烷基選擇性地被苯基所取 代(其中苯基選擇性地被獨立選自含氫、 CrCU烷基、(^〜0:4烷氧基、胺基、硝基和 氰基之基的取代物所取代)。 12 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物,其中X為氣。 13 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物’其中X在苯環之鄰位被取代。 14· 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物’其中I和R2為選自氫。 15 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範 Ϊ250872 、八弋(〖a)之鏡像異構物較佔優勢的程度90%或 以上。 ^ 如申凊專利範圍第11項之醫藥組成 /、中式(la)之鏡像異構物較佔優勢的程度 以上。 17 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物, ”中式(I)之鏡像異構物為一種式之鏡像異構物··NH〇 18· 如申請專利範圍第17項之醫藥組天 物’其中式(lb)之鏡像異構物較佔優勢的程度90〇/^ 以上。 19 · 如申請專利範圍第17項之醫藥組; 物其中式(lb)之鏡像異構物較佔優勢的程度98%s 以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 · 如申請專利範圍第1或5項之醫藥組; 物’其中躁鬱症為選自包括第I型躁鬱症、第π $ 躁繁症、循環性情感症、快速循環症、短日循5 症、雙向憂鬱症、急性躁狂症、躁狂症、混合躁2 症 輕躁狂症和伴隨躁鬱症之其它症狀的族群。 物 21 * 如申請專利範圍第1或5項之醫藥組」 其中治療有效劑量為從0.01毫克/公斤/劑量, -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公* ) A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 1250872 1 〇〇毫克/公斤/劑量。 你 ' 士口申請專利範圍第1或5項之醫藥組成 二係用於減緩或延遲躁鬱症之進展,其包含治 t者所需之有效劑量的—種式⑴之鏡像異構物或 :異構混合物,其中一種式⑴之鏡像異構物 優勢。 23 ·如申請專利範圍第22項之醫藥組成 物’其中治療有效劑量為從0.01冑克/公斤/劑量至 100毫克/公斤/劑量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27168101P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
US10/081,766 US6562867B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI250872B true TWI250872B (en) | 2006-03-11 |
Family
ID=26765948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW091103500A TWI250872B (en) | 2001-02-27 | 2002-02-27 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6562867B2 (zh) |
EP (1) | EP1408953B1 (zh) |
JP (1) | JP4276837B2 (zh) |
KR (1) | KR100946944B1 (zh) |
CN (1) | CN1250215C (zh) |
AT (1) | ATE324108T1 (zh) |
BR (1) | BR0207644A (zh) |
CA (1) | CA2439475C (zh) |
CY (1) | CY1105330T1 (zh) |
CZ (1) | CZ20032300A3 (zh) |
DE (1) | DE60210976T2 (zh) |
DK (1) | DK1408953T3 (zh) |
ES (1) | ES2262801T3 (zh) |
HK (1) | HK1063436A1 (zh) |
HU (1) | HUP0303243A3 (zh) |
IL (1) | IL157590A0 (zh) |
MX (1) | MXPA03007717A (zh) |
MY (1) | MY129304A (zh) |
NO (1) | NO20033802L (zh) |
NZ (1) | NZ527988A (zh) |
PL (1) | PL364638A1 (zh) |
PT (1) | PT1408953E (zh) |
RS (1) | RS50677B (zh) |
RU (1) | RU2300372C2 (zh) |
TW (1) | TWI250872B (zh) |
WO (1) | WO2002067921A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200307465B (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ2003445A3 (cs) * | 2000-07-21 | 2004-08-18 | Ortho@Mcneilápharmaceuticalźáinc | Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy |
NZ527990A (en) * | 2001-02-27 | 2006-01-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
MXPA03007720A (es) * | 2001-02-27 | 2004-11-12 | Johnson & Johnson | Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o el tratamiento de transtornos de ansiedad. |
RU2303445C2 (ru) | 2001-07-16 | 2007-07-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью |
ES2342185T3 (es) * | 2004-09-16 | 2010-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de (di)carbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol para el tratamiento de la epileptogenesis. |
CN101217949B (zh) * | 2005-06-08 | 2012-10-17 | 爱思开生物制药株式会社 | 治疗睡眠-清醒病症 |
US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
CN101568362A (zh) * | 2006-10-30 | 2009-10-28 | 詹森药业有限公司 | 治疗抑郁症的方法 |
CN101568333A (zh) * | 2006-10-31 | 2009-10-28 | 詹森药业有限公司 | 广泛性发育障碍的治疗 |
US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
CN105164103B (zh) * | 2013-03-12 | 2019-12-06 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 苯基氨基甲酸酯化合物和含有其的预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物 |
US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
CN110290788A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-09-27 | 爱思开生物制药株式会社 | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 |
CA3065522A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods and compositions for treating excessive sleepiness |
US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 RU RU2003128997/14A patent/RU2300372C2/ru active
- 2002-02-21 BR BR0207644-6A patent/BR0207644A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 NZ NZ527988A patent/NZ527988A/en unknown
- 2002-02-21 HU HU0303243A patent/HUP0303243A3/hu unknown
- 2002-02-21 PT PT02724984T patent/PT1408953E/pt unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032300A patent/CZ20032300A3/cs unknown
- 2002-02-21 DK DK02724984T patent/DK1408953T3/da active
- 2002-02-21 AT AT02724984T patent/ATE324108T1/de active
- 2002-02-21 US US10/081,766 patent/US6562867B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CN CNB028089170A patent/CN1250215C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 RS YUP-678/03A patent/RS50677B/sr unknown
- 2002-02-21 JP JP2002567288A patent/JP4276837B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PL PL02364638A patent/PL364638A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005297 patent/WO2002067921A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 MX MXPA03007717A patent/MXPA03007717A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 DE DE60210976T patent/DE60210976T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15759002A patent/IL157590A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 KR KR1020037011296A patent/KR100946944B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 ES ES02724984T patent/ES2262801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439475A patent/CA2439475C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 EP EP02724984A patent/EP1408953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 TW TW091103500A patent/TWI250872B/zh active
- 2002-02-27 MY MYPI20020691A patent/MY129304A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033802A patent/NO20033802L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-25 ZA ZA200307465A patent/ZA200307465B/en unknown
-
2004
- 2004-08-20 HK HK04106261A patent/HK1063436A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100844T patent/CY1105330T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI250872B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
TWI419681B (zh) | 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡(eds)的藥物之用途 | |
HU226138B1 (en) | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof | |
MX2008000249A (es) | Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos. | |
JP2024516421A (ja) | Mdma鏡像異性体 | |
TWI331524B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
JP6768520B2 (ja) | 医療用の(s)−ピルリンドールおよびその薬学的に許容可能な塩 | |
JP7429942B2 (ja) | テトラヒドロ-n,n-ジメチル-2,2-ジフェニル-3-フランメタンアミン(anavex2-73)のエナンチオマーならびにシグマ1レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 | |
JP4276839B2 (ja) | 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
TWI304735B (en) | Carbamate compounds for use in the treatment of pain | |
JP2023506480A (ja) | アルツハイマー病の治療のための化合物 | |
PT92799B (pt) | Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista | |
EP1401424B1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
US20020147206A1 (en) | Combination treatment of multiple sclerosis (MS), other demyelinating conditions and peripheral neuropathy, especially painful neuropathies and diabetic neuropathy | |
Chen | A COMPARATIVE STUDY OF EPHEDRINE, PSEUDO-EPHEDRINE AND ß-PHENYL-ETHYLAMINE: WITH REFERENCE TO THEIR EFFECTS ON THE PUPIL AND ON THE BLOOD PRESSURE | |
TW200418481A (en) | Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives | |
JP2021513977A (ja) | レストレスレッグズ症候群を治療するための治療薬 | |
CA3076180C (en) | Benzoic acid or a salt and derivative thereof for use in preventing or treating depression | |
JP2009539941A (ja) | Slv308およびl−dopaを含んでなる組み合わせ製剤 | |
CA2585560C (en) | Use of acetyl l-carnitine for the treatment of fibromyalgic syndrome | |
LEHMANN | A new preparation for sedation in organic brain disease and senile disturbances. | |
JP2017088584A (ja) | 医薬組成物 | |
JP6216913B1 (ja) | 医薬組成物 | |
WO2023215338A1 (en) | Compositions and methods for treating cluster headache |