TWI250872B - Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder - Google Patents

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1250872 A7 B7 五、發明說明 相關應用之_ _ 此專利申請案源自於2001年2月27曰提出之 臨時專利申請序？虎60/271，681，將其列述於此以供 參考。 發明之領祕, 本發明係一種利用胺基甲酸酯化合物以預防或 治療躁鬱症的方法。更特別是，本發明係一種利用 鹵化2-苯基_丨，孓乙二醇單胺基曱酸酯化合物以預防 或治療躁鬱症的方法。 發明之背景 ^镑症為進行性精神性疾病（F· G〇〇dwin和κ· R· Jam1Son，躁鬱症，牛津大學出版，紐約，ΐ99〇 年）。駐鬱症的特徵為復發性的情緒改變。其 躁狂、輕躁狂（較輕微之躁狂症）、㈣、或結= 狂和抑鬱（躁鬱症，c〇gn〇s研究#53，⑽ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及以⑽πα，2000年3月）。第一型躁營症呈現較躁 狂或情緒混合症狀，而第π型躁鬱症則主要以同時 呈現輕躁狂之抑鬱症做為區別[精神病診斷和統計手 冊，第四版，美國精神病協會，華盛頓DC，1994 年；躁鬱症，Cognos研究#53，乃⑽·以·⑽ 心膽咖，2000年3月；Akiskal H s，β術州^ M.L·，Angst J·，Post R.，M〇ller η·，Hirschfeld R，廣 域e品床躁鬱症之流行性和診斷方式的再呼估，7 4//如· ， 2000 年，59(補充 1}，S5〜s3〇]。· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） A7 B7 1250872 五、發明說明（2 ) "一"—' ------- 急性躁狂症會伴隨弁 开向或易怒的情緒以及至少3至 4 =典型的餘症徵象和症狀（例如異常升高或易怒 的月者巧大妄想或誇張自大、睡眠減少、胡思亂 想、注意力不集中）（精神病診斷和統計手冊，第四 版，美國精神病協會，華盛頓沉，1994年）。輕躁 狂症會伴隨-段輕微升高的情緒、思緒敏銳以及活 力和活動量增加’但無伴隨躁狂症導致的傷害（精神 病診斷和統計手冊，第四版，美國精神病協會，華 盛頓DC ’ 1994年）。快速循環定義為抑鬱和躁狂/激 動的轉換[Akiskal H.s.，B〇urge〇is M L Angst j.，

Post R‘，Moller H.，Hirschfeld R. ’ 廣域臨床躁鬱症 之流行性和診斷方式的再評估，/ 乂力

Disord.， 2000年，59(補充〇，S5〜S3…。循環精神病為一種 減弱的躁鬱症，其特徵為經常性短周期的次症狀抑 鬱症和輕躁狂症（精神病診斷和統計手冊，第四版， 美國精神病協會，華盛頓DC，1994年）。 經濟部智慧財產局貝Η消費合作衽印製 電生理學/神經生理學的因子被臆測為導致躁鬱 症復發的T能原因（F· Goodwin和K.R· Jamison，躁 狂-抑鬱病’牛津大學出版，紐約，第4〇5〜407， 1990 年；Ghaemi S.N.，Boiman E.E·，Goodwin F.K.， 刺激和二級傳訊者：躁鬱症復發之神經生物學研 % ’ Biol. Psychiatry，1999，45(2)，137〜44 ; Stoll A.L·，Severus W.E·，情緒穩定劑：於胞突接合後的信 號傳導和刺激過程之共享作用機制，价rv. iiev -4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872 at B7 五、發明說明（3)

Psychiatry ， 1996 ， 4(2) ， 77〜89 ； Goldbery J,F,， Harrow Μ,，躁鬱症之刺激：縱向追縱研究，/?/〇/. Psychiatry 9 1994 ， 1 ； 35(1) 5 70-2) ° 情緒穩定劑被用來治療躁營症（Sadock B.J., Sadock B. A,, Post R1VT 躁營症之治療， Comprehensive Texbook of Psychiatry，2QQ0，第 1 卷，1385〜1430)。成功的情緒穩定劑具有抗刺激的 效果（Stoll A.L.，Severus W.E·，情緒穩定劑：於胞突 接合後的信號傳導和刺激過程之共享作用機制， 好wv. ，1996，4(2)，77〜89)。具有 抗刺激效果的鎮痙劑和抗癲癎劑為治療躁鬱症的重 要選擇和助手[Post R.M.，Denicoff K.D·，Frye M.A·， Dunn R‘T。Leverich G.S. Osuch JE·，Speer A.，20 世 紀最後20年間使用鎮痙劑做為情緒穩定劑的歷史， Neuropsychobiology ， 1998 ， 38(3) ， 152-66 ;

Janowsky D.S·，躁鬱症最新療法，C^rr. Λ^,，1999，1(2)，111〜113]，其包括快速循環之躁 鬱症[Shehon M.D·，Calabrese J.R.，快速循環躁鬱症 之現行觀念，少，及印·，2000，2(4)， 310〜3 15]以及用於治療和預防急性躁狂症[Lennkh C.， Simhandi C.，Valproate目前用方t躁鬱症之方向5 Int. Clin. PsychopharmacoL, 2000? 15(1)， 1_11 ; Tohen M。Grundy S.，急性躁狂症之管理，J. C///2. 尸少，1999 ，60(補充 5)31-4 ;Muller-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872 A7 B7 五、發明說明（4)

Oerlinghausen B·，Retzow A.，Henn F.A·，Giedke Η.， Walden J，，Valproate做為治療急性躁狂症之致類神 經病的輔助葯物：預期、隨機、雙盲目、安慰葯控 制、多中心試驗，歐洲Valproate躁狂症研究小組， J. Clin· Psychopharmacol. ， 2000 ， 20(2)， 195〜203 ; Sachs G.S·，Printz D.J·，Kahn D‘A·， Carpenter D., Docherty J.P.，專業普查指導系列： 2000年之躁鬱症的葯物治療，尸MM.， 2000 ^ Spec# ： 1-104J 〇 取代苯基烧基胺基曱酸酯化合物已被Bossinger 等人描述於美國專利申請案號3,2657728(列述於此 以供參考），其被應用於治療中樞神經系統而具有下 式之鎮痙、鎮靜和鬆弛肌肉性質：

其中K為在烷基中含1至3個碳原子的胺基甲酸酯 或烷基胺基曱酸酯；R2為氫、羥基、含〗至2個碳 的烷基或羥烷基；為氫或含1至2個碳的烷基； 以及X可為i素、甲基、甲氧基、笨基、硝基或胺 基。 藉投與下式之化合物，以胺基甲酸酯達到包括 鎮靜和肌肉鬆弛的方法已被Bossinger等人描述於 -6-

1250872 A7 五、發明說明 美國專利申請案號3,3〗3，(S92(列述於此以供參考）

X

_W—X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ri—C—\ Rg 此處W代表含少於4個碳原子的脂族基（aHphatic racial)，其中Rl代表一芳香基，R2代表氫或含少 於4個碳原子的烷基，以及χ代表氫或羥基或含少 於4個碳原子或基的烷氧基和烷基·· ΟII --〇—C—B 此處B代表含雜環、脲和肼基和-N(R3)2之有機胺基 族，其中代表氫或含少於4個碳原子的烷基。 鹵素取代2-苯基-1,2-乙二醇單胺基甲酸酯和雙 胺基甲酸酯之純光學型式亦已被Ch〇i等人描述於美 國專利申請案號6,103,759(列述於此以供參考），其 可有效治療和預防包括全身痙攣、癲癇、中風和肌 肉痙攣之中樞神經系統疾病；並且對治療中樞神經 系統特別有效，特別用於鎮痙劑、抗癲癎劑、神經 保護劑和作用於中樞之肌肉鬆弛劑，其式為： ΟΗ ψ 丫、 其中一種鏡像異構物較佔優勢，並且其中苯基環之

訂 4 1250872

五、發明說明（6) X被選自氟、氣、溴或碘之1至5個鹵素原子所取 代’以及I、R2、R3、R4、r5和r6分別選自氫和 具有1至4個碳被選自含氫、南素、烧基、院氧 基、胺基、硝基和氰基之取代物的直鏈或支鏈笨基 所選擇性地取代。說明純鏡像異構物型式和鏡像異 構混合物，其中混合物中之一種較佔優勢的鏡像異 構物代表上式之化合物；此鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳；並且以98%或以上多 佳。 一種式（I)的鹵素取代2-苯基-ΐ，2·乙二醇單胺基 甲酸酯化合物先前未被證實可有效用於躁繫症之預 防或治療。最近臨床前研究顯示其具有前所未見的 藥理學性質’而認為式⑴之化合物可有效用於預防 或治療躁鬱症。因此，本發明之目的為利用式⑴之 化合物預防或治療躁鬱症的方法。 發明之概毛 本發明係一種預防或治療躁鬱症的方法，其包 括投與患者有效治療劑量之式（I)的化合物：

OH

其中 本基之X被選自含I、氣、溴和峨之基的1至$個 鹵素原子所取代；以及

絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 1250872 A7 B7 五、發明說明（7)

Ri和R2為獨立選自含氫和CcC4烷基之基；其中 CrC：4烷基選擇性地被笨基所取代（其中笨基選擇性 地被獨立選自含氫、C^C：4烷基、CrC4烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代）。 本發明之具体例包括一種預防或治療躁鬱症的 方法，其包括投與治療有效劑量所需之藥學組成分 其包括製藥上可接受之載体以及式（I)之化合物。 本方法的具体例包括利用式（I)之化合物製備預 防或治療鬱躁症患者所需的藥物。 本方法的具体例包括利用一種式（I)之鏡像異構 物或其中一種式（I)之鏡像異構物較佔優勢的鏡像異 構混合物。其中一種式（I)之鏡像異構物較佔優勢的 鏡像異構混合物’該式⑴之鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳。該式⑴之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 發明之詳細說明 本發明係有關投與治療上有效劑量之式⑴的化 合物以預防或治療鬱躁症患者的方法： 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

、R2 其中 本基之X被選自含氣、氣、漠和蛾之基的1至5個 鹵素原子所取代，以及 -9- 1250872 B7

K和R2為獨立選自含氫和CrC：4烷基之基；其中 C^C：4烷基選擇性地被笨基所取代（其中笨基選擇性 地被獨立選自含氫、CrC4烷基、Cl〜C4烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代）。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁繫症之 進展的方法，其包括投與治療患者所需之有效劑量 的一種式（I)之化合物。 本發明之方法包括利用一種式⑴之化合物，其 中X為氣；X以在苯環之鄰位被取代較佳。 本發明之方法亦包括利用一種式⑴之化合物， 其中Ri和R2以選自風較佳。 本方法的具体例包括利用一種式⑴之鏡像異構 物或鏡像異構混合物，其中一種式⑴之鏡像異構物 較佔優勢並且X為氣；X以在苯環之鄰位被取代較 佳。 本方法亦包括利用一種式（I)之鏡像異構物或鏡 像異構混合物，其中一種式⑴之鏡像異構物較佔優 勢並且Ri和R2以選自氫較佳r, 對其中一種式（I)之鏡像異構物較佔優勢之鏡像 異構混合物而言，其式（I)之鏡像異構物較佔優勢的 程度以約90%或以上較佳。其式⑴之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁鬱症之 進展的方法’其包括投與治療患者所需之有效劑量 -10-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇872 B7 五、發明說明（9) 的一種式⑴之鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中 一種式（I)之鏡像異構物較佔優勢。 本方法的具体例包括利用一種式（ia)之鏡像異構 物或鏡像異構混合物，其中一種式（la)之鏡像異構物 較佔優勢： OH Rt X-〇Γ^Ύ'

Formula (Ia) 其中 本基之X被選自含氟 '氣、漠和硪之基的1至5個 鹵素原子所取代；以及

Ρ、ι和R2為獨立選自含氫和Ci〜C4烧基之基；其中 Ci〜C：4烧基選擇性地被苯基所取代（其中苯基選擇性 地被獨立選自含氫、CpCU烷基、CrC〗烷氧基、胺 基、硝基和氰基之基的取代物所取代P 本發明之方法包括利用一種式（Ia)之鏡像異構物 或鏡像異構混合物，其中一種式（Ia)之鏡像異構物較 佔優勢並且X為氣；X以在苯環之鄰位被取代較 佳。 本發明之方法亦包括利用一種式（Ia)之鏡像異構 物或鏡像異構混合物，其中一種式（Ia)之鏡像異構物 較佔優勢並且Rl和r2以選自氮較佳。 對其中一種式（Ia)之鏡像異構物較佔優勢之鏡像 異構混合物而言，其式（Ia)之鏡像異構物較佔優勢的

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11- A7 1250872 --------- B7 五、發明說明（i0) 程度以約9G%或以上較佳。其切a)之鏡像異構物較 佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 本方法之具体例包括投與有效劑量之式（lb)的 鏡像異構物或鏡像異構混合物以預防或治療營躁症 患者的方法，纟中一種式(ib)之鏡像異構物較佔優 勢：

對’、中種式（1^)之鏡像異構物較佔優勢之鏡 像異構混合物而言’其式⑽)之鏡像異構㈣估優 勢的程度以約9G%或以上較佳。其式⑽之鏡像異 構物較佔優勢的程度以约98%或以上更佳。 本發明之具体例包括一種減緩或延遲躁鬱症之 進展的方法，其包括投與治療患者所需之有效劑量 的種式（Tb)之鏡像異構物或鏡像異構混合物，其 中一種式（Tb)之鏡像異構物較佔優勢。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可忐存在其它可被利用於本發明之結晶型式的 化合物，並且其亦包括於本發明之中。 熟習本技術領域者均瞭解本發明之化合物存在 於其之消旋物、鏡像異構物和鏡像異構混合物中。 一種選自含式（I)、式（Ia)和式（Ib)之基的胺基曱酸酯 鏡像異構物在苯甲基的位置含一不對稱旋光碳原 子，其為鄰近苯基環之脂族碳（在構造式中以星號代 -12- A7 1250872 _________ B7_______ 五、發明說明（U) 表）。 °了參考之前說明於Bossinger ‘728專利（列述於 此以供參考）、Bossinger ‘692專利（列述於此以供參 考）以及Choi ‘759專利（列述於此以供參考）内之方 法製備本發明之化合物。 任何在一分子内之特定位置的取代物或改變， 其在分子内它處位置有獨立之定義。必需瞭解，本 發明之化合物的取代物和取代型式可選自藉本領域 内之一般技術所提供的化合物，其具有化學上之穩 定性並且可輕易地以本領域熟知之技術和此處陳述 的方法加以合成。 本發明著重於預防或治療躁鬱症患者之方法。 躁誉症包括’但不侷限於，第I型躁鬱症、第Η型 躁鬱症、循環性情感症、快速循環症、短日循環 症、雙向憂鬱症、急性躁狂症、躁狂症、混合躁狂 症、輕躁狂症或伴隨躁蕾症之其它症狀。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 本發明方法的實例包括投與患者治療所需有效 劑量之含製藥上可接受載体以及式⑴化合物的藥學 組成为。本發明方法亦包括利用一種式（I)之化合物 製備預防或治療鬱躁症患者所需的藥物f, 本發明方法之另一實例包括投與患者治療有效 劑量之式（I)化合物或結合一種或以上可有效用於預 防或治療躁鬱症之製劑的藥學組成分。 式⑴的化合物或其藥學組成分可藉任何可行之 -13- A7 B7 1250872 五、發明說明（12) 途徑投與’其包括’但不侷限於，經口、吸入、腹 腔内（TP)、靜脈（TV)、肌肉（ΪΜ)、皮下（sc)、經皮、 頰、鼻、舌下、眼、肛門和***。此外，直接經由 神經系統的方法包括，但不侷限於藉腦内或髓内針 或有或無唧筒裝置之導管直接投與至大腦内、腦室 内、大腦室内、髓鞘内、腦池内、椎管内或椎邊等 之投藥途徑。熟習本技術領域者均很容易地瞭解， 此處所述之可提供治療效果的任何投藥劑量或頻率 均適合使用於本發明中。 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 式⑴的化合物或其藥學組成分之治療有效劑量 可從約0.01毫克/公斤/劑量至約1〇〇毫克/公斤/劑 量。此治療有效劑量以從約0 〇1毫克/公斤/劑量至 約25毫克/公斤/劑量較佳。此治療有效劑量以從約 0·01毫克/公斤/劑量至約1〇毫克/公斤/劑量更佳。 此治療有效劑量以從約〇·〇1毫克/公斤/劑量至約5 毫克/公斤/劑量最佳。因此，此處所述患者之每劑 量單位（例如，錠劑、膠曩、粉末、注射液、栓劑、 茶匙和其類似劑量單位）内所含有效成分的治療有效 劑量為從約1毫克/天至約7〇〇〇毫克/天，例如，投 與平均7 0公斤体重之患者t， 然而’可視患者之需要而改變劑量（包括伴隨特 定治療之患者的因子，其包括患者之年齡、体重和 飲食、製劑之強度、疾病之進展程度以及投藥之模 式和時間），並且使用式⑴特定的化合物或其藥 -14- !25〇872 A7 _______ B7 五、發明說明^13) "一"' ' 一一~- 成分。 、纟本7員域之技術輕易地決定適當的投與劑 一，並且根據需要將劑量調整至適當的治療濃度。 f使用每日投與或週期後劑量之投藥方式。預防或 治療餘鬱症之式⑴的化合物或其藥學組成分以經口 或非經口之投與方式較佳。 、，據本發明之方法，此處所述之式⑴的化合物 或其藥學組成分在治療㈣中可於不同時間分開投 與，或以分開或單一混合型式共同投與。式⑴之化 合物或其藥學組成分的優點為可每曰以單一劑量或 經由連續或分成每曰2、3或4次劑量投與。因此， 本發明包括所有上述的方法以及同時或交替的治療 法，而於此說明”投藥，，一詞之含意。 此處’’患者’’一詞，泛指做為治療、觀察或實驗 之動物而言，而以哺乳類較佳，以人類最佳。 此處’’治療之有效劑量，，一詞，意指在動物或人 類組織系統内具有生物或藥物反應之活性化合物或 藥劑的含量，其被研究人員、獸醫、醫生、或其它 臨床醫生用於減輕疾病症狀之用途。 此處使用之”組成分’’ 一詞意指特定劑量内所含 特定成分之藥物，以及源自特定劑量内之特定成分 的任何直接或間接混合藥物。 以一種做為有效成分之式（I)的化合物根據習知 之藥學化合技術直接和一種藥學載体相混合以製備 -15-

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製

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五、發明說明 14 本發明之藥學組成分，此載体視所欲投與製劑之型 式（例如口服或非經口）可有各種不同的型式。適合 做為製藥上可接受之載体已為本領域之技術所習 知。製藥上可接受之載体可參考製藥上之賊形藥手 美國製藥協會和英國製藥協會出版。 許多出版中已說明製藥上組成分之配製方法， 例如复羞劑量楚錠劑，笫二版，檢討釦坪沭， 第1〜3卷，Lieberman等人編輯；I藥劑詈剞< : 生复卫，第1〜2卷，Avis等人編輯；以及製藥 第 1〜2 卷，Liebennan 等人編 輯；Marcel Dekker公司出版。 製藥組成分以單位劑量型式較佳，例如錠劑、 丸劑勝囊、旋粒 '膠囊鍵、菱形糖、顆粒、粉 末、無菌非經口溶液或懸浮液、計量氣体或液体噴 霧、滴劑、針劑、經口、4 Θ、舌下、目艮内、經 皮、非經腸、肛門、***投與之自動注射襞置或栓 劑、、吸人或灌氣等方法。或者，此組成分可為適合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每週-次或每月_次投與之型式，或製備成可饥肉 注射之型式。 、在製備具有目態劑量型式之可供口服的製藥組 成刀，例如錠劑、丸劑、膠囊、錠粒、膠囊錠、菱 形糖、顆粒或粉末時（其分別包括立即釋出、按時 出和持續釋出之配方），其加人適合之載体和添加 劑’包括但不侷限於稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏 -16- A7 1250872 ------------ B7 五、發明說明（15) "~— 合劑、滑動劑、破碎劑和其類似物。需要時，錠劑 "了用標準技術加以糖衣包覆、明膠包覆、薄膜包覆 或腸衣包覆。 製備固態劑量型式時，其主要有效成分和製藥 上載体混合（例如習知之錠劑成分，如稀釋劑、黏合 劑、黏著劑、破碎劑、潤滑劑、抗黏著劑和滑動 劑）。可呕嚼之固態劑量型式可加入甜味劑和風味劑 以增進該口服劑量型式之適口性。此外，固態之劑 量型式可加入著色劑和包膜以易於辨識或其它真實 之目的。這些載体和製藥上之有效成分配製成可準 確、適當地釋出有效治療劑量之製藥上有效成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備具有液態劑量型式之製藥上組成分以供 口服'局部和非經腸投與時，可應用任何可利用之 製藥上媒質或賦形劑。因此，對液体單位劑量型式 而言’例如懸浮液（即膠狀、乳液和分散液）和溶 液可利用適合之载体和添加劑，其包括但不侷限 於製藥上可接受之濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠 劑、PH調節劑（即緩衝劑）、滲透劑、著色劑、調味 劑、芳香劑、防腐劑（即控制微生物的生長等）和液 態之載体。並非所有上述所列之成分均為液態劑量 型式所必需υ本發明可供口服或注射投與之新穎組 成分的液態型式，包括但不侷限於水溶液、適口的 糖浆 '水或油性懸浮液、和含例如棉籽油、芝麻 油、椰子油或花生油之食用油的調味乳劑、以及藥 -17- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1250872 B7 五、發明說明（16) 酒和其類似之製藥上載体。 生物實驗的實例 以下列實驗的實例測定利用於預防或治療躁鬱 症之式（I)化合物的活性，並且以其，但不侷限於， 做為本發明之說明。 刺激海馬之大鼠模式 在刺激海馬之模式中（Lothman E.W.等人； 少，，1988，2(6)367〜79)，史-道二氏 (Sprague-Dawley)成年大鼠以手術植入雙極電極。以 下述方法測定其發作分數：（1)口和臉部的移動；（2) 上述之症狀加上頭部打目屯（nodding) ; (3)上述症狀加 上前肢陣攣（clonus) ; (4)上述症狀加上以後腳站立 (rearing);以及（5)上述症狀加上易摔跤（falling)。 刺激海馬之大鼠模式的發作分數 腹腔内投與式（lb)之鏡像異構物，其結果列於 表1。 表1 劑量受保護數目/ 發作分數 釋出後期間(秒） (毫克/公斤）測試數目 土平均值標準誤差1:平均值標準誤差 3.43土 0.53 52.00土 10.88 3.43± 0.53 38.29土 13.48 3.43土 0.53 38.00土 11.87 計算發作分數從5降低至3或以下的ED5q(平 均有效劑量）值為22.5毫克/公斤，其信賴區間為 12.5至37.5毫克/公斤。 -18-

A7 1250872 B7 五、發明說明（17 ) " " ' ~^ 電刺激海馬之大鼠模式 式（lb)之鏡像異構物在電剌激海馬之大鼠模式 内亦發現有相同的影響（Racine R ，j CUn

Neurophysiol·，1972，32，281 〜294)，其為一種不 同模式的刺激。經由角膜電極的電刺激可導致和刺 激海馬相同的行為性發作。 成年雄性韋斯大鼠（Wistar rats)經由角膜電極電 刺激4秒可減低第5階段發作。式（Ib)之鏡像異構 物投與呈現連續性第5階段發作之動物以測定該化 合物是否可減少或根除發作之現象。 口服投與1小時之後，配合發作活動分數觀察 各組動物之發作活動百分比（％);從1〇0%減去發作 活動百分比即為其保護程度。 表2所列之數據說明在電刺激大鼠模式中口服 式（ib)之鏡像異構物對第5階段發作表現之影響。 表2 式（lb)在電刺激大鼠中之抗刺激影響 (41斤)數目 發作活動％ 受保護％ ED50 (毫克/公斤） 1 3 93.3 6,7 3 3 46.7 53.3 4.2 10 3 33.3 66.7 100 3 0 100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 綜合言之，上述之式（Ib)鏡像異構物在海馬刺 激和電刺激大鼠模式中均具有抗刺激的效果。 -19- A7 1250872 B7 五、發明說明（18) 上述之專利申請說明僅為本發明之原則，其實 例僅供本發明說明之便，應暸解，本發明全部可行 之變化、改良和/或修飾均應被涵蓋於隨附的申請專 利範圍和其相等物之内。 訂. 终！·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 1250872 六、申請專利範圍 專利申請案第91103500號 ROC Patent Appln. No.91103500 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一) Amended Claims in Chinese - EncL(I) (民國94年7月 I曰送呈） (Submitted on July ^ 5 2005) 1 · 一種預防或治療躁鬱症的醫藥組成物，其 包含有效治療劑量之式（I)的化合物： OH

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個函素原子所取代；以及 Ri和R2為獨立選自含氫和烷基 之基；其中CrQ烷基選擇性地被苯基 所取代（其中苯基選擇性地被獨立選自含 氩、CrG烷基、CrQ烷氧基、胺基、 硝基和氰基之基的取代物所取代）。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其 中X為氯。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其 中X在苯環之鄰位被取代。 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91076-claim-接 1250872

   中Ri和R2為選自氫。 5. 一種預防或治療躁鬱症的醫藥組成物，其 包含有效治療劑量之式⑴的鏡像異構物或鏡像異構 混合物，其中-種式(I)之鏡像異構物較佔優勢：

   其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個鹵素原子所取代；以及 Ri和R2為獨立選自含氫和Cl〜c4烷基 之基；其中（^〜(^烷基選擇性地被苯基 所取代（其中苯基選擇性地被獨立選自含 氳' Cl〜C4烷基、烷氧基、胺基、 硝基和氰基之基的取代物所取代）。 ό ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其 中X為氣。 7 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其 中X在苯環之鄰位被取代。 8 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其 中Κ和R2為選自氫。 9 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其 中式⑴之鏡像異構物較佔優勢的程度90%或以上。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250872

   ο ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物， 其中式（la)之鏡像異構物較佔優勢的程度98%或以 上。 11 · 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物， 其中式（I)之鏡像異構物為一種式（la)之鏡像異構物：

   其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基 的1至5個_素原子所取代；以及 Ri和R2為獨立選自含氫和CrC*烷基之 基；其中（^〜(：4烷基選擇性地被苯基所取 代（其中苯基選擇性地被獨立選自含氫、 CrCU烷基、（^〜0：4烷氧基、胺基、硝基和 氰基之基的取代物所取代）。 12 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物，其中X為氣。 13 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物’其中X在苯環之鄰位被取代。 14· 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 物’其中I和R2為選自氫。 15 · 如申請專利範圍第11項之醫藥組成 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   六、申請專利範 Ϊ250872 、八弋（〖a)之鏡像異構物較佔優勢的程度90%或 以上。 ^ 如申凊專利範圍第11項之醫藥組成 /、中式（la)之鏡像異構物較佔優勢的程度 以上。 17 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物， ”中式（I)之鏡像異構物為一種式之鏡像異構物··

   NH〇 18· 如申請專利範圍第17項之醫藥組天 物’其中式（lb)之鏡像異構物較佔優勢的程度90〇/^ 以上。 19 · 如申請專利範圍第17項之醫藥組； 物其中式（lb)之鏡像異構物較佔優勢的程度98%s 以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 · 如申請專利範圍第1或5項之醫藥組; 物’其中躁鬱症為選自包括第I型躁鬱症、第π $ 躁繁症、循環性情感症、快速循環症、短日循5 症、雙向憂鬱症、急性躁狂症、躁狂症、混合躁2 症 輕躁狂症和伴隨躁鬱症之其它症狀的族群。 物 21 * 如申請專利範圍第1或5項之醫藥組」 其中治療有效劑量為從0.01毫克/公斤/劑量， -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公* ) A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 1250872 1 〇〇毫克/公斤/劑量。 你 ' 士口申請專利範圍第1或5項之醫藥組成 二係用於減緩或延遲躁鬱症之進展，其包含治 t者所需之有效劑量的—種式⑴之鏡像異構物或 :異構混合物，其中一種式⑴之鏡像異構物 優勢。 23 ·如申請專利範圍第22項之醫藥組成 物’其中治療有效劑量為從0.01冑克/公斤/劑量至 100毫克/公斤/劑量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）