KR100946944B1 - 양극성 장애의 예방 또는 치료용 카바메이트 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, C1-C4 알킬은 비치환되거나 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다)로 치환된다.
양극성 장애, 카바메이트 화합물, 조증, 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 화합물
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본원에 참조로서 인용된 2001년 2월 27일자로 출원된 가출원 제60/271,681호에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명은 양극성 장애의 예방 또는 치료에서 카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 양극성 장애의 예방 또는 치료를 위한 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
양극성 장애는 진행성 정신과 질환이다[참조문헌: F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990]. 양극성 장애는 기분 변화의 반복 에피소드를 특징으로 한다. 당해 에피소드는 조증, 경조증(조증 형태보다 덜 중증), 우울증 또는 조증과 우울증의 복합 증상을 나타낼 수 있다[참조문헌: Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, March 2000]. I형 양극성 장애는 보다 조증의 또는 혼합된 기분 증상을 특징으로 하는 반면, II형 양극성 장애는 1차 우울증 에피소드 및 자발적 경조증 에피소드로 구별된다[참조문헌: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, March 2000; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59(Suppl 1), S5-S30]. 급성 조증은 쾌활하거나 과민한 기분 및 적어도 3개 내지 4개의 전형적 조증 징후 및 증상(예. 비정상적으로 쾌활하거나 과민한 기분, 과대 또는 과장된 자존심, 수면 감소, 비정상적 사고, 산만)과 관련있다[참조문헌: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994]. 경조증은 조증 에피소드와 관련된 장애는 없지만, 일정 기간의 온화한 기분 상승, 예리한 긍정적 사고 및 증가된 에너지 및 활력 수준과 관련있다[참조문헌: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994]. 급속 순환은 우울증과 조증/흥분의 상호 반복으로서 정의된다[참조문헌: Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59(Suppl 1), S5-S30]. 순환성기분 장애는 하위증후군의 우울증 및 경조증 에피소드의 빈번한 짧은 순환을 특징으로 하는 감쇠된 양극성 장애이다[참조문헌: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994].
양극성 장애 질환의 재발은 전기생리학적/신경생리학적 자극 현상으로 야기되는 것으로 가정되었다[참조문헌: F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, pp 405-407, 1990; Ghaemi S.N., Bioman E.E., Goodwin F.K., Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 137-44; Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizer: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89; Goldberg J.F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1; 35(1), 70-2].
기분 안정제가 양극성 장애 치료에 사용된다[참조문헌: Sadock B.J., Sadock B.A., Post RM. Treatment of bipolar disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, vol. 1, 1385-1430]. 기존의 기분 안정제는 흥분 억제 효과를 나타낸다[참조문헌: Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling Processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89]. 흥분 억제 효과를 나타내는 항경련제 및 항간질제는 급속 순환 양극성 장애를 포함하는[참조문헌: Shelton M.D., Calabrese J.R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310-315] 양극성 질환 치료[참조문헌: Post R.M., Denicoff K.D., Frye M.A., Dunn R.T., Leverich G.S., Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century, Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 152-66; Janowsky D.S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 1999, 1(2), 111-113] 및 급성 조증의 치료 및 예방[참조문헌: Lennkh C., Simhandl C., Current aspects of valproate in bipolar disorder, Int. Clin. Psychopharmacol., 2000, 15(1), 1-11; Tohen M., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60(Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F.A., Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania; a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study, European Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol., 2000, 20(2), 195-203; Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgrad. Med., 2000, Spec No:1-104]에서 중요한 대안제이고 보조제이다.
하기 화학식의 신경안정, 진정 및 근이완 특성을 갖는 치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물은 중추신경계 치료에 유용한 것으로서 보싱어(Bossinger)등의 미 국 특허 제3,265,728호(본원에 참조로서 인용)에 기재되어 있다:
상기식에서,
R1은 카바메이트 또는 알킬 그룹내 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬 카바메이트이고,
R2는 수소, 하이드록시, 알킬 또는 1 또는 2개의 탄소를 함유하는 하이드록시 알킬이며,
R3은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소를 함유하는 알킬이고,
X는 할로겐, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아미노일 수 있다.
하기 화학식의 화합물을 투여하는 것에 의한 카바메이트를 사용한 진정 및 근이완의 유도 방법은 보싱어 등의 미국 특허 제3,313,692호(본원에 참조로서 인용)에 기재되어 있다:
상기식에서,
W는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 지방족 라디칼을 나타내고,
R1은 방향족 라디칼을 나타내며,
R2는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,
X는 수소 또는 하이드록시 또는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알콕시 및 알킬 라디칼, 또는 라디칼 
[여기서, B는 헤테로사이클릭, 우레이도 및 하이드라지노 라디칼 및 라디칼 -N(R3)2(여기서, R3은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다)로 이루어진 그룹의 유기 아민 라디칼을 나타낸다]을 나타낸다.
또한, 하기 화학식의 광학적으로 순수한 형태의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트는 경련, 간질, 발작 및 근연축을 포함하는 중추신경계 질환의 치료 및 예방에 효과적이고, 특히 항경련제, 항간질제, 신경보호제 및 중추적으로 작용하는 근이완제로서 중추신경계 질병의 치료에 유용한 것으로서 초이(Choi)등의 미국 특허 제6,103,759호(본원에 참조로서 인용)에 기재되어 있다:
상기식에서,
하나의 에난티오머가 우세하고,
페닐 환은 X에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐 그룹으로 임의로 치환된 1 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택된다. 상기 화학식의 화합물에 있어서, 순수 에난티오머형 및 에난티오머 혼합물이 기재되며, 당해 혼합물에서 하나의 에난티오머가 우세하고, 바람직하게는 하나의 에난티오머가 약 90% 이상 우세하며, 가장 바람직하게는 약 98% 이상 우세하다.
화학식 I의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 화합물이 양극성 장애의 예방 또는 치료에 유용한 것으로서 보고된 적이 없다. 최근의 임상전 연구로 화학식 I의 화합물이 양극성 장애의 예방 또는 치료에 유용함을 시사하는 선행 기술에서 인식하지 못한 약리학적 특성이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 목적은 양극성 장애의 예방 또는 치료에서 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 교시하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에게 치료학 적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, C1-C4 알킬은 비치환되거나 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다)로 치환된다.
본 발명의 양태는 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 방법의 양태는 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에서 상기 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위해 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 방법의 양태는 화학식 I의 에난티오머 또는 화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다. 화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에 있어서, 화학식 I의 하나의 에난티오머는 약 90% 이상 우세하다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 하나의 에난티오머가 약 98% 이상 우세하다.
본 발명은 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서,
페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, C1-C4 알킬은 비치환되거나 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다)로 치환된다.
본 발명의 양태는 양극성 장애의 진행을 둔화 또는 지연시킬 필요가 있는 피검자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 둔화 또는 지연 방법을 포함한다.
본 방법은 X가 염소이며, 바람직하게는 X가 페닐환의 오르토 위치에서 치환된, 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 R1 및 R2가 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 양태는 화학식 I의 에난티오머의 용도 또는 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 화학식 I의 에난티오머의 용도 또는 R1 및 R2가 바람직하게 수소인 화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다.
화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에 있어서, 바람직하게는 화학식 I의 하나의 에난티오머가 약 90% 이상 우세하다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 하나의 에난티오머가 약 98% 이상 우세하다.
본 발명의 한 양태는 또한 양극성 장애의 진행을 둔화시키거나 지연시킬 필 요가 있는 피검자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 에난티오머, 또는 화학식 I의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물을 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 진행을 둔화시키거나 지연시키는 방법을 포함한다.
본 방법의 양태는 화학식 Ia의 에난티오머의 용도 또는 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다:
상기식에서,
페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, C1-C4 알킬은 비치환되거나 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다)로 치환된다.
본 방법은 화학식 Ia의 에난티오머의 용도 또는 X가 염소이며, 바람직하게는 X가 페닐환의 오르토 위치에서 치환된 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 방법은 화학식 Ia의 에난티오머의 용도, 또는 R1 및 R2가 바람직하게는 수소인 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 용도를 포함한다.
에난티오머 혼합물에 있어서, 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 우세하고, 바람직하게는 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 약 90% 이상 우세하다. 보다 바람직하게는, 화학식 Ia의 하나의 에난티오머가 약 98% 이상 우세하다.
본 방법의 양태는 양극성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검자에게 치료학적 유효량의 화학식 Ib의 에난티오머 또는 화학식 Ib의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다:
에난티오머 혼합물에 있어서, 화학식 Ib의 하나의 에난티오머가 우세하며, 바람직하게는, 화학식 Ib의 에난티오머가 약 90% 이상 우세하다. 보다 바람직하게는, 화학식 Ib의 에난티오머가 약 98% 이상 우세하다.
본 발명의 양태에는, 화학식 Ib의 치료학적 유효량의 에난티오머 또는 화학식 Ib의 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물을 이를 필요로 하는 피검 자에게 투여함을 포함하여, 양극성 장애의 진행을 둔화시키거나 지연시키는 방법을 포함한다.
본 발명에 사용되는 기타 결정 형태가 존재할 수 있으며, 이와 같은 형태가 본 발명에 포함될 것이다.
본 발명의 화합물이 라세미체, 에난티오머 및 이의 혼합물로서 존재한다는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 카바메이트 에난티오머는, 페닐 환에 인접한 지환족 탄소인 벤질 위치에서 비대칭 키랄 탄소원자(화학식 구조에서 별표로 나타냄)를 함유한다.
본 발명의 화합물은 이전에 참조한 보싱어의 '728호 특허(참조문헌으로 인용함), 보싱어의 '692호(참조문헌으로 인용함) 및 초이의 '759호(참조문헌으로 인용함)에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
분자내의 특정 위치에서 임의의 치환체 또는 변수에 대한 정의는 당해 분자에서, 또 다른 위치에 대한 정의와는 무관한 것이다. 본 발명의 화합물에서의 치환체 및 치환체 패턴은, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물 뿐만 아니라, 본원에 제시된 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 피검자에서 양극성 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 포함한다. 양극성 장애에는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성기분 장애, 급속 순환성 장애, 24시간이내 순환성 장애(ultradian cycling), 양극성 우울증, 급성 조증, 조증, 혼합 조증, 경조증 또는 양극성 장애와 관련된 에피소드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법의 한 예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물중의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 피검자에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 양극성 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 또 다른 예는 화학식 I의 화합물 또는 양극성 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 하나 이상의 제제와 배합된 이의 조성물을 피검자에게 투여함을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경구, 폐, 복강내(ip), 정맥내(iv), 근육내(im), 피하내(sc), 경피, 협측, 비강, 설하, 안구, 직장 및 질을 포함하는 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 신경계로의 직접 투여는 펌프 장치하에 또는 이의 부재하에 두개내 또는 척추내 바늘 또는 도관을 통한 전달에 의해 뇌내, 뇌실내, 측뇌실내, 지주막하, 대조내, 척추내, 척추 주변 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원에 기재되어 있는 투여 효과를 제공하는 투여량 또는 투여 횟수가 본 발명에 사용하기에 적합한지는 당해 기술분야의 숙련가에게 매우 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 100mg/Kg/용량이다. 바람직하게는, 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 25mg/Kg/용량일 것이다. 보다 바람직하게는, 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10mg/Kg/용량일 것이다. 가장 바람직하게는, 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 5mg/Kg/용량일 것이다. 따라서, 본원에 기재되어 있는 바와 같이, 투여 단위(예: 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌제, 스푼형 등)당 함유된 활성 성분의 치료학적 유효량은, 예를 들면, 평균 체중이 70Kg인 피검자에 대해 하루 약 1 내지 약 7,000mg일 것이다.
그러나, 투여량은 피검자의 요건(피검자의 연령, 체중 및 식이, 제제의 강도, 질환 상태의 진행, 및 투여 방식 및 시간) 및 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 특정 용도에 따라 다양할 수 있다.
투여될 최적의 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정될 것이며, 그 결과, 적합한 치료 수준으로 투여량을 조절할 필요가 있다. 매일 투여 또는 일정 기간 간격의 투여를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 양극성 장애의 예방 또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할된 배합 또는 단일 배합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 유리하게는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 하루 1회 투여로 투여될 수 있거나, 총 하루 투여량은 연속적인 전달 또는 하루 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 반복 치료와 같은 방법 및 섭생 모두를 포함하 는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에서 사용한 "피검자"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험 피검자인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 언급한다.
본원에서 사용한 "치료학적 유효량"이라는 용어는 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도해 내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는데, 즉 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 결정되고 치료된 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 양이다.
본원에서 사용한 "조성물"이라는 용어는 소정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 소정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 비롯되는 생성물을 포함함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 친밀하게 혼합하는데, 당해 담체는 목적하는 투여(예: 경구 또는 비경구)용 제형에 따라 다양하게 광범위한 형태를 취할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 몇몇 담체는 미국약사회 및 영국 약학회에서 간행한 문헌[참조: The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은, 다수의 간행물[문헌참조: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editied by Lieberman et al; Published Marcel Dekker, Inc]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구, 비강내, 설하내, 안구내, 피내, 비경구, 직장, 질, 흡입 또는 주입 방법에 의한 투여용으로서, 정제, 환제, 캡슐제, 겔캅제, 로젠지제, 입제, 산제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액상 분무제, 점적제, 앰풀제, 자동주입기 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태이다. 또한, 조성물은 매주 1회 또는 매월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있거나, 근육내 주사용 제제를 제공하기에 적합할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 카플렛제, 겔캅제, 로젠지제, 입제, 산제(각각 즉시 방출, 정해진 시간에 따른 방출 및 서방성 제형을 포함함)와 같은 경구 투여용 고형 투여량을 갖는 약제학적 조성물의 제조시, 적합한 담체 및 첨가제는 희석제, 입제, 윤활제, 결합제, 활주제 및 붕해제등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당, 젤라틴, 막 또는 장용 제피될 수 있다.
고형 투여 형태를 제조하기 위한 주요 활성 성분은 약제학적 담체(예: 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 점착방지제 및 활주제와 같은 통상적인 타정 성분)와 혼합한다. 감미제 및 향제는 경구 투여 형태의 기호성을 개선시키기 위해 씹을수 있는 고형 투여 형태에 첨가될 수 있다. 또한, 착색제 및 제피제는 약물의 확인을 용이하게 하거나 미관적 목적을 위해 고형 투여 형태로 첨가하거나 적용할 수 있다. 이들 담체는 치료학적 방출 프로파일의 약제학적 활성을 갖는 정확하고 적합한 투여를 제공하기 위해 활성 약제로 제형화된다.
경구, 국소 및 비경구 투여용 액체 투여 형태를 갖는 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 따라서, 현탁제(예. 콜로이드, 에멀젼 및 분산제) 및 용액제와 같은 액체 단위 투여 형을 위한 적절한 담체 및 부가제로는 약제학적으로 허용되는 습윤제, 분산제, 침전제, 증점제, pH 조절제(예: 완충액), 삼투압제, 착색제, 향제, 방향제 및 방부제(즉 미생물의 증식을 억제하기 위해)를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 액체 비히클이 사용될 수 있다. 상기 나열된 모든 성분이 각각의 액체 투여 형태에 요구되는 것은 아니다. 본 발명의 신규 조성물이, 경구 또는 주사에 의한 투여용으로 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액제, 적절하게 향미된 시럽제, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유로 향미된 에멀젼제 및 엘릭서제 및 유사 약제학적 비히클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 실험 실시예
양극성 장애를 예방하거나 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 활성은 하기의 실험 실시예에서 평가하고 당해 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하려하는 것은 아니다.
해마 흥분 래트 모델
해마 흥분 모델[문헌참조: Lothman E W, et al., Epilepsy Res., 1988, 2(6)367-79]에서, 성체 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 수술하여 양극성 전극을 이식한다. 발작 스코어를 하기의 단계를 사용하여 평가한다: (1) 입 및 안면 운동; (2) 상기 증상 및 머리 상하 흔들기; (3) 당해 증상 및 앞다리(forelimb) 경련; (4) 당해 증상 및 뒷다리로 일어서기 및 (5) 당해 증상 및 낙하.
해마 자극 래트 모델에 대한 발작 스코어
화학식 Ib의 에난티오머를 복강내 투여하고 이의 결과는 표 1에 제시한다.
| 시험 시간: 15분 | |||
| 투여량(mg/kg) | 보호된 래트수/시험된 래트수 | 발작 스코어 ±S.E.M. | 방출후 지속시간(초) ±S.E.M. |
| 12.5 | 2/7 | 3.43 ±0.53 | 52.00 ±10.88 |
| 25 | 4/7 | 2.29 ±0.78 | 38.29 ±13.48 |
| 37.5 | 5/7 | 2.29 ±0.75 | 38.00 ±11.87 |
5로부터 3이하로 발작 스코어를 감소시키기 위한 계산된 ED50 값은 대략적으로 22.5mg/kg이고 95% 신뢰 수준이 12.5 내지 37.5mg/kg이다.
전기적 흥분 래트 모델
화학식 Ib의 에난티오머에 대해 유사한 효과는 또한 흥분을 위한 또 다른 모델인 전기적 흥분 래트 모델 [문헌참조: Racine R., J. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281-294]에서 밝혀졌다. 각막 전극을 통한 전기적 자극은 해마 흥분에서 관찰되는 것과 유사한 행동성 발작의 진행을 유도한다.
성체 수컷 위스타르(Wistar) 래트를 각막 전극을 통해 최소 단계 5의 발작을 위해 4초동안 전기적으로 흥분시킨다. 10회의 연속 단계 5의 발작을 나타내는 동물에게 화학식 Ib의 에난티오머를 주입하여 화합물이 발작을 감소시키거나 제거할 수 있는지를 결정한다.
경구 투여한지 1시간 후에, % 발작 활성을 그룹당 총수의 동물에 대한 동물 각각의 발작 활성을 조합한 스코어로서 평가한다. % 보호는 100%로부터 발작 활성% 을 공제하여 유도한다.
표 2는 전기적 흥분 래트 모델에서, 경구 투여된 화학식 Ib의 에난티오머의 단계 5 발작의 발현에 대한 효과를 입증하는 데이타를 열거한다.
| 전기적 자극 래트에서 화학식 Ib의 자극 억제 효과 | ||||
| 투여량(mg/kg) | n | % 발작 활성 | % 보호 | ED50(mg/kg) |
| 1 | 3 | 93.3 | 6.7 | 4.2 |
| 3 | 3 | 46.7 | 53.3 | |
| 10 | 3 | 33.3 | 66.7 | |
| 100 | 3 | 0 | 100 | |
결과를 종합한 결과 화학식 Ib의 에난티오머는 해마 흥분 모델 및 전기적 흥분 래트 모델 모두에서 강력한 흥분 억제 효과를 갖고 있음을 보여준다.
지금까지 기술한 명세서 내용은 본 발명의 원리를 교시하고 있고 실시예는 설명을 목적으로 제공되며 본 발명의 실시는 하기의 청구의 범위 및 이의 동등 범위에 속하는 것으로서 통상적인 변화, 적용 및/또는 변형 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (23)
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 양극성 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.화학식 I
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- 제1항에 있어서, 양극성 장애가 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성기분 장애, 급속 순환성 장애, 24시간이내 순환성 장애(ultradian cycling), 양극성 우울증, 급성 조증, 조증, 혼합 조증 및 경조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료학적 유효량이 0.01mg/Kg/용량 내지 100mg/Kg/용량인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 양극성 장애의 진행을 둔화시키거나 지연시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 치료학적 유효량이 0.01mg/Kg/용량 내지 100mg/Kg/용량인 약제학적 조성물.
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