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Bereich der
Erfindung
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Die
Erfindung ist auf die Verwendung einer Carbamatverbindung zur Herstellung
eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung bipolarer Erkrankung
gerichtet. Insbesondere ist die Erfindung auf die Verwendung einer
halogenierten 2-Phenyl-l,2-ethandiolmonocarbamat-Verbindung
zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung
bipolarer Erkrankung gerichtet.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die
bipolare Erkrankung ist eine fortschreitende psychiatrische Erkrankung
(F. Goodwin und K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford
University Press, New York, 1990). Die bipolare Erkrankung ist durch wiederkehrende
Episoden von Stimmungswechseln gekennzeichnet. Diese Episoden können Symptome
von Manie, Hypomanie (weniger ernste Formen der Manie), Depression
oder eine Kombination von Manie und Depression (Bipolar Disorder,
Cognos Study #53, Decision Resources, März 2000) zeigen. Bipolare Erkrankung Typ
I weist mehr manische oder gemischte Stimmungssymptome auf, während die
bipolare Erkrankung Typ II durch hauptsächlich depressive Episoden,
aber auch durch spontane hypomanische Episoden unterschieden werden
kann (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition
4, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994; Bipolar
Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, März 2000;
Akiskal H. S., Bourgeois M. L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld
R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within
the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord.,
2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Akute Manie ist mit einer gehobenen
oder gereizten Stimmung und mit wenigstens drei bis vier klassischen
manischen Zeichen und Symptomen (z. B. abnorm gehobene oder gereizte
Stimmung, Grandiosität oder überhöhtes Selbstwertgefühl, verringerter
Schlafbedarf, rasende Gedanken, Ablenkbarkeit) verbunden (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American
Psychiatric Association, Washington D.C., 1994). Hypomanie ist mit
einer Periode leicht gehobener Stimmung, geschärftem positivem Denken und
erhöhter
Energie und Aktivitätsspiegel
verbunden, aber ohne Beeinträchtigung,
die mit manischen Episoden verbunden ist (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatric Association,
Washington D.C., 1994). Schnelle Zyklen werden als Abwechseln zwischen
Depression und Manie/Erregung definiert (Akiskal H. S., Bourgeois
M. L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the
prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical
spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl
1), S5-S30). Die
Cyclothymische Erkrankung ist eine abgeschwächte bipolare Erkrankung, die
durch häufige
kurze Folgen von symptomatischer Depression und hypomanischen Episoden
(Diagnostic und Statistical Manual of Mental Disorders, Auflage
4, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994) gekennzeichnet
ist.
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Es
wurde hypothetisiert, daß die
Rückfälle der
bipolaren Erkrankung durch elektrophysiologisches/neurophysiologisches
Kindling verursacht werden (F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive
Illness, Oxford University Press, New York, S. 405–407,1990;
Ghaemi S. N., Boiman E. E., Goodwin F. K., Kindling and second messengers:
an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder,
Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 137-44; Stoll A. L., Severus W. E.,
Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction
und kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77–89; Goldberg
J. F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal
follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1; 35(1), 70-2).
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Um
bipolare Erkrankung zu behandeln, werden Stimmungsstabilisatoren
verwendet (Sadock B. J., Sadock B. A., Post R M. Treatment of bipolar
disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, Vol. 1, 1385–1430).
Etablierte Stimmungsstabilisatoren zeigen anti-Kindling-Effekte (Stoll A. L., Severus
W. E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic
signal-transduction und kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry,
1996, 4(2), 77–89).
Antikonvulsiva und Antiepileptika, die anti-Kindling-Effekte zeigen,
sind wichtige Alternativen und Hilfsmittel bei der Behandlung der
bipolaren Erkrankung (Post R. M., Denicoff K. D., Frye M. A., Dunn
R. T., Leverich G. S., Osuch E., Speer A., A history of the use
of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of
the 20th century, Neuropsychobiology, 1998, 38(3),152-66; Janowsky
D. S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep.,
1999, 1(2), 111–113)
einschließlich
bei bipolarer Erkrankung mit schnellen Zyklen (Shelton M. D., Calabrese
J. R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr.
Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310–315) und bei der Behandlung
und Vorbeugung der akuten Manie (Lennkh C., Simhandl C., Current
aspects of valproate in bipolar disorder, Int. Clin. Psychopharmacol., 2000,
15(1), 1–11;
Tohen M., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry,
1999, 60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen
B., Retzow A., Henn F. A., Giedke H., Walden J., Valproate as an
adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes
of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled,
multicenter study, European Valproate Mania Study Group, J. Clin.
Psychopharmacol., 2000, 20(2), 195–203; Sachs G. S., Printz D.
J., Kahn D. A., Carpenter D., Docherty J. P., The Expert Consensus Guideline
Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000, Postgrad.
Med., 2000, Spec Nr: 1–104).
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Im
U.S. Patent Nr. 3,265,728 von Bossinger et al. wurden substituierte
Phenylalkylcarbamatverbindungen als nützlich zur Behandlung des zentralen
Nervensystems beschrieben, die tranquilierende, sedierende und Muskelrelaxationseigenschaften
aufweisen der Formel:
worin R
1 entweder
Carbamat oder Alkylcarbamat ist, das von 1 bis 3 Kohlenstoffatome
in der Alkylgruppe enthält;
R
2 entweder Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl
oder Hydroxyalkyl ist, die von 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten; R
3 entweder Wasserstoff oder Alkyl ist, das
von 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält; und X ein Halogen, Methyl, Methoxy,
Phenyl, Nitro oder Amin sein kann.
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Im
U.S. Patent Nr. 3,313,692 von Bossinger et al. wurde ein Verfahren
zum Induzieren von Beruhigung und Muskelrelaxation mit Carbamaten
beschrieben, durch Verabreichen einer Verbindung der Formel:
in der W einen aliphatischen
Rest darstellt, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält, worin
R
1 einen aromatischen Rest darstellt, R
2 Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt,
der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält und X Wasserstoff oder Hydroxy
oder Alkoxy oder Alkylrest darstellt, die weniger als 4 Kohlenstoffatome
enthalten oder der Rest:
in dem B einen organischen
Aminrest darstellt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklen, Ureido
und Hydrazinoresten und dem Rest -N(R
3)
2, worin R
3 Wasserstoff
oder einen Alkylrest darstellt, der weniger als 4 Kohlenstoffatome
enthält.
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Im
U.S. Patent Nr. 6,103,759 von Choi et al. wurden auch optisch reine
Formen von Halogen-substituierten
2-Phenyl-l,2-ethandiolmonocarbamaten und Dicarbamaten als wirksam
zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
einschließlich
Krämpfen,
Epilepsie, Schlaganfall und Muskelspasmus beschrieben; und als nützlich bei
der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems insbesondere
als Antikonvulsiva, Antiepileptika, neuroprotektive Mittel und zentral
fungierende Muskelrelaxantien der Formeln:
worin
ein Enantiomer vorherrscht und worin der Phenylring bei X mit einem
bis fünf
Halogenatomen ausgewählt
aus Fluor, Chlor, Brom oder Jodatomen substituiert ist, und R
1, R
2, R
3,
R
4, R
5 und R
6 jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und
geradekettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit einer Phenylgruppe, mit Substituenten
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkyloxy,
Amino, Nitro und Cyano substituiert sind. Es wurden reine enantiomere
Formen und Enantiomeren-Gemische beschrieben, wobei eines der Enantiomere
in dem Gemisch für
die Verbindungen vorherrscht, die durch die obigen Formeln dargestellt
werden; vorzugsweise herrscht eines der Enantiomere bis zu einem
Ausmaß von
ungefähr
90% oder mehr vor; und am meisten bevorzugt von ungefähr 98% oder
mehr.
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Es
wurde zuvor keine Halogen-substituierte 2-Phenyl-l,2-ethandiolmonocarbamat-Verbindung der Formel
(I) als nützlich
zur Vorbeugung oder Behandlung bipolarer Erkrankung beschrieben.
Kürzliche
präklinische
Studien haben zuvor nicht erkannte pharmakologische Eigenschaften
aufgedeckt, die vorschlagen, daß eine
Verbindung der Formel (I) nützlich
zur Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung ist. Daher
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Vorbeugung oder Behandlung
einer bipolaren Erkrankung zu lehren.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung
eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren
Erkrankung gerichtet:
worin
Phenyl an X mit
einem bis fünf
Halogenatomen, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod, substituiert
ist; und
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-C
4)-Alkyl; worin (C
1-C
4)-Alkyl wahlweise mit Phenyl substituiert
ist (worin Phenyl wahlweise mit Substituenten, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano substituiert
ist).
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Ausführungsformen
der Erfindung schließen
die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung
oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung, umfassend einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
und eine Verbindung der Formel (I) ein.
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Ausführungsformen
der Erfindung schließen
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines
Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung
in einem dafür
bedürftigen
Subjekt ein.
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Ausführungsformen
der Erfindung schließen
die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I) oder eines Enantiomeren-Gemisches
ein, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht. Für Enantiomeren-Gemische,
worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, herrscht vorzugsweise
ein Enantiomer der Formel (I) bis zu einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter
bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (I) bis zu dem Ausmaß von ungefähr 98% oder
mehr vor.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer therapeutischen
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung
eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung
gerichtet:
worin
Phenyl an X mit
einem bis fünf
Halogenatomen, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert
ist; und
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-C
4)-Alkyl; worin (C
1-C
4)-Alkyl wahlweise mit Phenyl substituiert
ist (worin Phenyl wahlweise mit Substituenten, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano substituiert
ist).
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verlangsamung
oder Verzögerung
des Verlaufs einer bipolaren Erkrankung ein.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) ein, worin X Chlor ist;
vorzugsweise ist X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) ein, worin R1 und R2 vorzugsweise
aus Wasserstoff ausgewählt
sind.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I) oder Enantiomeren-Gemische
ein, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, worin X Chlor
ist; vorzugsweise ist X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
auch die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I) oder Enantiomeren-Gemische
ein, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, worin R1 und R2 vorzugsweise
aus Wasserstoff ausgewählt
sind.
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Für Enantiomeren-Gemische,
worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, herrscht vorzugsweise ein
Enantiomer der Formel (I) bis zu dem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter
bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (I) bis zu dem Ausmaß von ungefähr 98% oder
mehr vor.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Enantiomers
der Formel (I), oder Enantiomeren-Gemische ein, worin ein Enantiomer
der Formel (I) vorherrscht, zur Herstellung eines Medikaments zur
Verlangsamung oder Verzögerung
des Verlaufs der bipolaren Erkrankung.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung eines Enantiomers der Formel (Ia) oder Enantiomeren-Gemische
ein, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrscht:
worin
Phenyl an X mit
einem bis fünf
Halogenatome, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert
ist; und
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-C
4)-Alkyl; worin (C
1-C
4)-Alkyl wahlweise mit Phenyl substituiert
ist (worin Phenyl wahlweise mit Substituenten, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano substituiert
ist).
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Die
vorliegende Erfindung schließt
die Verwendung eines Enantiomers der Formel (Ia) oder Enantiomeren-Gemische
ein, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrscht, worin X Chlor
ist; und worin X vorzugsweise an der ortho-Position des Phenylrings
substituiert ist.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
auch die Verwendung eines Enantiomers der Formel (Ia) oder Enantiomeren-Gemische
ein, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrscht, worin R1 und R2 vorzugsweise ausgewählt sind
aus Wasserstoff.
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Bei
Enantiomeren-Gemischen, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrscht,
herrscht vorzugsweise ein Enantiomer der Formel (Ia) bis zu dem
Ausmaß von
ungefähr
90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der
Formel (I) bis zu dem Ausmaß von
ungefähr
98% oder mehr vor.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Enantiomers
der Formel (Ib) oder Enantiomeren-Gemisches ein, worin ein Enantiomer
der Formel (Ib) vorherrscht, zur Herstellung eines Medikaments zur
Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung:
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Bei
Enantiomeren-Gemischen, worin ein Enantiomer der Formel (Ib) vorherrscht,
herrscht ein Enantiomer der Formel (Ib) vorzugsweise bis zu dem
Ausmaß von
ungefähr
90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der
Formel (Ib) bis zu dem Ausmaß von
ungefähr
98% oder mehr vor.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung schließt
die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Enantiomers
der Formel (Ib) oder Enantiomeren-Gemische ein, worin ein Enantiomer
der Formel (Ib) vorherrscht, zur Herstellung eines Medikaments zur
Verlangsamung oder Verzögerung
des Verlaufs einer bipolaren Erkrankung.
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Es
können
andere Kristallformen der in der vorliegenden Erfindung verwendeten
Verbindungen vorliegen, die als solche als in der vorliegenden Erfindung
eingeschlossen gedacht sind.
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Für den Fachmann
ist es ersichtlich, daß die
Verbindungen der Erfindung als Razemate, Enantiomere und Enantiomeren-Gemische
davon vorliegen können.
Ein Carbamat- Enantiomer,
das aus der Gruppe bestehend aus Formel (I), Formel (Ia) und Formel
(Ib) ausgewählt
ist, enthält
ein asymetrisches chirales Kohlenstoffatom an der Benzylposition,
das der aliphatische Kohlenstoff ist, der an den Phenylring angrenzt
(dargestellt durch das Sternchen in den Strukturformeln).
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie in dem vorher zitierten
Bossinger '728-Patent,
Bossinger'692-Patent
und Choi'759-Patent
beschrieben hergestellt werden.
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Es
ist vorgesehen, daß die
Definition jedes Substituenten oder Variablen bei einer bestimmten
Stelle in einem Molekül
unabhängig
von seinen Definitionen woanders in dem Molekül ist. Es wird verstanden,
daß Substituenten
und Substitutionsmuster der Verbindungen dieser Erfindung durch
einen Fachmann ausgewählt werden
können,
um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die
leicht durch im Stand der Technik bekannte Techniken synthetisiert
werden können,
sowie durch die hier dargestellten Verfahren.
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Die
vorliegende Erfindung sieht die Verwendung für die Herstellung eines Medikament
zum Vorbeugen oder Behandeln einer bipolaren Erkrankung in einem
dafür bedürftigen
Subjekt vor. Bipolare Erkrankung schließt ein, ohne darauf begrenzt
zu sein, bipolare Erkrankung Typ I, bipolare Erkrankung Typ II,
Cyclothymische Erkrankung, schnelle Zyklen, utradiane Zyklen, bipolare
Depression, akute Manie, gemischte Manie, Hypermanie und Episoden,
die mit einer bipolaren Erkrankung assoziiert sind.
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Ein
Beispiel der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verabreichen an ein
Subjekt einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel (I) in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger
und eine Verbindung der Formel (I). Die vorliegende Erfindung schließt auch
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines
Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung
ein.
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Ein
weiteres Beispiel der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
(I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, in Verbindung
mit einem oder mehreren Mitteln, die zur Vorbeugung oder Behandlung
einer bipolaren Erkrankung nützlich
sind.
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Eine
Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutischen Zusammensetzungen
davon kann durch jede herkömmliche
Art der Verabreichung verabreicht werden, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenös (iv),
intramuskulär
(im), subcutan (sc), transdermal, buccal, nasal, sublingual, ocular,
rektal und vaginal. Zusätzlich
kann die Verabreichung direkt an das Nervensystem einschließen, aber
nicht begrenzt auf intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular,
intrathecal, intracisternal, intraspinal oder peri-spinale Wege
der Verabreichung durch Abgabe über
intracraniale oder intravertebrale Nadeln oder Katheter mit oder
ohne Pumpvorrichtungen. Für
einen Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß jede Dosis oder Häufigkeit
der Verabreichung, die den hier beschriebenen wirksamen therapeutischen
Effekt bereitstellt, für
die Anwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
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Die
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder
pharmazeutischen Zusammensetzung davon kann von ungefähr 0,01
mg/kg/Dosis bis ungefähr
100 mg/kg/Dosis sein. Vorzugsweise kann die therapeutisch wirksame
Menge von ungefähr
0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr
25 mg/kg/Dosis sein. Weiter bevorzugt kann die therapeutisch wirksame
Menge von ungefähr
0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr
10 mg/kg/Dosis sein. Am meisten bevorzugt kann die therapeutisch
wirksame Menge von ungefähr
0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr
5 mg/kg/Dosis sein. Daher kann die therapeutisch wirksame Menge
des wirksamen Inhaltsstoffs, der pro Dosierungseinheit enthalten
ist (z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffel-voll
und dergleichen), wie hier beschrieben, von ungefähr 1 mg/Tag
bis ungefähr
7000 mg/Tag für
ein Subjekt sein, das z. B. ein Durchschnittsgewicht von ungefähr 70 kg
aufweist.
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Die
Dosierungen können
jedoch in Abhängigkeit
von den Bedürfnissen
der Subjekte (einschließlich Faktoren,
die mit dem bestimmten zu behandelnden Subjekt assoziiert sind,
einschließlich
Subjektalter, Gewicht und Diät,
Stärke
des Präparats,
das Fortschreiten des Krankheitszustand und die Art und Zeit der
Verabreichung) und der Verwendung einer bestimmten Verbindung der
Formel (I) oder pharmazeutischen Zusammensetzung davon, variieren.
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Die
optimalen zu verabreichenden Dosierungen können durch den Fachmann leicht
festgestellt werden und werden zu dem Erfordernis führen, die
Dosis einem entsprechenden therapeutischen Spiegel anzupassen. Die
Verwendung von entweder täglicher
Verabreichung oder post-periodischer Dosierung kann angewendet werden.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutischen
Zusammensetzung davon zur Vorbeugung oder Behandlung bipolarer Erkrankung
oral oder parenteral verabreicht.
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Gemäß den Verfahren
der vorliegenden Erfindung kann eine hier beschriebene Verbindung
der Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzung davon separat
zu verschiedenen Zeitpunkten während
des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in geteilter Kombination
oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Zweckmäßigerweise
kann eine Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzung
davon in einer einzelnen täglichen
Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosierung kann über kontinuierliche
Abgabe oder in geteilten Dosen von zwei, drei oder viermal täglich verabreicht
werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden,
alle solchen Verfahren und Systeme von simultaner oder wechselnder
Behandlung zu umfassen und der Ausdruck „Verabreichen" ist dementsprechend zu
interpretieren.
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Der
Ausdruck „Subjekt" wie hier verwendet,
betrifft ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, am meisten bevorzugt
einen Menschen, der das Objekt der Behandlung, der Beobachtung oder
des Experiments ist. Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie hier verwendet,
bedeutet die Menge an wirksamer Verbindung oder pharmazeutischem
Mittel, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem,
Tier oder Mensch auslöst,
das/der durch einen Forscher, Veterinär, Mediziner oder anderes klinisches
Personal untersucht wird, und das die Verminderung der Symptome
der Erkrankung oder der zu behandelnden Erkrankung einschließt.
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Wie
hier verwendet, ist der Ausdruck „Zusammensetzung" dazu gedacht, ein
Produkt zu umfassen, das die spezifischen Inhaltsstoffe in spezifischen
Mengen umfaßt,
sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen
der spezifischen Inhaltsstoffen in spezifischen Mengen resultiert.
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Um
eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
herzustellen, wird eine Verbindung der Formel (I) als der wirksame
Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend herkömmlichen
pharmazeutischen Mischtechniken eng miteinander vermischt, wobei
der Träger
in Abhängigkeit von
der Form des zum Verabreichen erwünschten Präparats (z. B. oral oder parenteral)
eine große
Anzahl an Formen annehmen kann. Geeignete pharmazeutisch akzeptable
Träger
sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser
pharmazeutisch akzeptablen Träger
können
in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht
durch die American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society
of Great Britain, gefunden werden.
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Verfahren
zum Formulieren von pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden in
einer Vielzahl von Publikationen beschrieben, wie zum Beispiel Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes
1–3, herausgegeben
durch Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
Volumes 1–2,
herausgegeben durch Avis et al; und Pharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems. Volumes 1–2,
herausgegeben durch Lieberman et al; published by Marcel Dekker,
Inc.
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Vorzugsweise
liegt eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform,
wie zum Beispiel einer Tablette, Pille, Kapsel, Filmtablette, Gelkapsel,
Lutschtablette, Granulat, Pulver, sterilen parenteralen Lösung oder
Suspension, abgemessenes Aerosol oder Flüssigkeitsspray, Tropfen, Ampulle,
Autoinjektionsvorrichtung oder Suppositorium zur Verabreichung durch
orale, intranasale, sublinguale, intraoculare, transdermale, parenterale,
rektale, vaginale, Inhalation- oder Insufflationsmittel vor. Alternativ
kann die Zusammensetzung in einer Form vorhanden sein, die für einmal
wöchentliche
oder einmal monatliche Verabreichung geeignet ist oder die angepaßt sein
kann, um ein Präparat
zur intramuskulären
Injektion bereitzustellen.
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Beim
Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine feste
Dosierungsform zur oralen Verabreichung aufweist, wie zum Beispiel
einer Tablette, Pille, Kapsel, Filmtablette, Gelkapsel, Lutschtablette,
Granulat oder Pulver (wobei jedes sofortiges Freisetzung, zeitliches
Freisetzung und kontinuierliche Freisetzungsformulierungen einschließt), schließen geeignete
Träger
und Hilfsstoffe, ohne darauf begrenzt zu sein, Verdünnungsmittel,
Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel
und dergleichen ein. Falls gewünscht,
können
Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet, Gelatine-beschichtet,
Film-beschichtet oder enterisch beschichtet werden.
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Zum
Herstellen einer festen Dosierungsform wird der wirksame Hauptinhaltsstoff
mit einem pharmazeutischen Träger
(z. B. herkömmlichen
Tabletteninhaltsstoffen, wie zum Beispiel Verdünnungsmitteln, Bindemitteln,
Klebemitteln, Sprengmitteln, Schmiermitteln, Antiklebmitteln und
Gleitmitteln) gemischt. Lösungsmittel und
Geschmacksmittel können
einer kaubaren festen Dosierungsform zugegeben werden, um die Schmackhaftigkeit
der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können zur Erleichterung der
Identifizierung des Arzneimittels oder für ästhetische Zwecke Färbemittel
und Beschichtungen zugegeben oder auf der festen Dosierungsform
angewendet werden. Diese Träger
werden mit dem pharmazeutischen Wirkstoff formuliert, um eine akkurate,
entsprechende Dosis des pharmazeutischen Wirkstoffs mit einem pharmazeutischen
Freisetzungsprofil bereitzustellen.
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Beim
Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Flüssigkeitsdosierungsform aufweist,
können
zur oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung jedes der
nützlichen
pharmazeutischen Mittel oder Hilfsstoffe verwendet werden. Folglich
schließen
für flüssige Einheitsdosierungsformen,
wie zum Beispiel Suspensionen (z. B. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen)
und Lösungen,
geeignete Träger und
Zusatzstoffe, ohne darauf begrenzt zu sein, pharmazeutisch akzeptable
Vernetzungsmittel, Dispergierungsmittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel,
pH-kontrollierende
Mittel (z. B. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Geschmacksmittel,
Duftstoffe, Konservierungsmittel (z. B. zur Kontrolle des mikrobiellen
Wachstums usw.) ein, und ein flüssiges
Vehikel kann verwendet werden. Nicht alle der oben gelisteten Bestandteile
sind für
jede Flüssigdosierungsform
erforderlich. Die Flüssigformen,
in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zur oralen Verabreichung oder zur Injektion eingeschlossen werden
können
schließen ein,
ohne darauf begrenzt zu sein, wäßrige Lösungen,
geeignete aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte
Emulsionen mit genießbaren Ölen, wie
zum Beispiel Baumwollsamenöl,
Sesamöl,
Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie
Elixiere und ähnliche
pharmazeutische Vehikel.
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Biologische experimentelle
Beispiele
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Die
Wirksamkeit einer Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der
Vorbeugung oder Behandlung einer bipolaren Erkrankung wurde in den
nachfolgenden experimentellen Beispielen evaluiert, die dazu gedacht
sind, die Erfindung zu veranschaulichen, aber nicht zu begrenzen.
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Hippocampales
Kindled-Rattenmodell
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In
dem hippocampalen Kindling-Modell (Lothman E W, et al., Epilepsy
Res., 1988, 2(6) 367-79)
wurden adulten männlichen
Sprague-Dawley Ratten bipolare Elektroden operativ implantiert.
Die Anfallsauswertung wurde mittels der folgenden Stadien gemessen:
(1) Mund und Gesichtsbewegungen; (2) vorherige Symptome plus Kopfnicken;
(3) vorherige Symptome plus vorderer Extremitäten-Klonus; (4) vorherige Symptome plus
Aufzucht; und (5) vorherige Symptome plus Fallen.
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Anfallsauswertung
für hippocampales
Kindled-Rattenmodell
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Ein
Enantiomer der Formel (Ib) wurde intraperitoneal verabreicht, wobei
die Ergebnisse davon in Tabelle 1 angegeben werden.
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Der
berechnete ED50-Wert für die Reduktion des Anfalls
von 5 zu 3 oder weniger war ungefähr 22,5 mg/kg mit 95% Konfidenzintervall
von 12,5 bis 37,5 mg/kg.
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Elektrisch-Kindled-Rattenmodell
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Ein ähnlicher
Effekt wurde für
das Enantiomer der Formel (Ib) auch in dem elektrisch-Kindled-Rattenmodell
gefunden (Racine R., J. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281–294), das
ein alternatives Kindling-Modell ist. Die elektrische Stimulation
durch Kornealelektroden induziert einen Ablauf von Verhaltensanfällen die ähnlich zu
solchen sind, die beim hippocampalen Kindling erhalten werden.
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Adulte
männliche
Wistar-Ratten wurden für
4 Sekunden (8 mA; 60 Hz) über
Kornealelektroden für
ein Minimum von Stadium-5-Anfällen
elektrisch gekindled. Tieren, die zehn aufeinanderfolgenden Stadium-5-Anfälle zeigten,
wurde das Enantiomer der Formel (Ib) gegeben, um festzustellen,
ob die Verbindung die Anfälle reduzieren
oder ausheben kann.
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Eine
Stunde nach oraler Verabreichung wurden die % Anfallsaktivität als eine
kombinierte Anfallsaktivität
für jedes
Tier für
die Gesamtanzahl der Tiere pro Gruppe bewertet; % Schutz ist durch
subtrahieren der % Anfallsaktivität von 100% abgeleitet.
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Tabelle
2 listet Daten auf, die die Wirksamkeit eines oral verabreichten
Enantiomers der Formel (Ib) auf das Ausmaß der Stadium-5-Anfälle in dem
elektrisch-Kindled-Rattenmodell zeigen.
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Tabelle
2 Anti-Kindling
Effekte nach Formel (Ib) in elektrisch-Kindled-Ratten
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Zusammengenommen
zeigen diese Ergebnisse, daß ein
Enantiomer der Formel (Ib) potente anti-Kindling Effekte in sowohl
dem hippocampalen Kindled- und dem elektrisch-Kindled-Rattenmodell aufweist.