TWI243819B - Imidazopyridines derivatives useful as immune response modifiers - Google Patents
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- TWI243819B TWI243819B TW090130400A TW90130400A TWI243819B TW I243819 B TWI243819 B TW I243819B TW 090130400 A TW090130400 A TW 090130400A TW 90130400 A TW90130400 A TW 90130400A TW I243819 B TWI243819 B TW I243819B
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Description
1243819 A7 B7
["X"、發明説明( 發明範圍 本發明係關於1 -位置具經取代胺官能性的咪唑并峨σ定化 合物’及係關於含有此等化合物之醫藥組合物。本發明的 另一特點係關於這些化合物作為免疫調節劑,作為誘發動 物的細胞素生物合成和治療疾病(包括病毒和贅生疾病)之 使用。 發明背景 針對1 Η - _唾并[4,5 - c ] 4琳環系統的第一篇可信報導, Backman 等人,LOrg.Chem. 1 5, 1278-1284(1950)描述合成 j _ (6 -甲氧基-8-喹啉基)_2_甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉可以作 為抗瘧劑。之後,各式各樣經取代的1H-咪唑并[4,5-c]4 啉被報導。例如,Jain 等人,j,Med.Chem. 1 1 ? pp. 87-92 (1968),合成化合物i-[2-(4 -吡啶基)乙基]1 η-咪唑并 [4,5 - c ]喹啉是可利用的抗厥劑和心血管劑。此外, Baranov 等人,Chem.Abs. 85, 94362(1976)報導數種 2 _ 氧咪 。圭并[4,5-c]喹啉’而 Berenyi 等人,J.Heterocyclic Chem. 1 8,1 53 7-1540 (1981)曾報導某些2 -氧咪唑并[4,5 - c] 4:琳。 之後發現某些1 Η -咪唑并[4,5 - c ]喹啉-4 -胺及其1 -和2 -取 代的衍生物可以作為抗病毒劑、支氣管擴張劑和免疫調節 劑。這些特別述於美國專利案第4,689,338、4,698,348、 4,929,624、5,037,986、5,268,376、5,346,905 和 5,389,640號 ,茲將其中所述者全數列入參考。 作為免疫反應調節劑之經取代的1 Η - 1:7米唾并Ρ比σ定_ 4 -胺化 合物述於美國專利案第5,446,153、5,494,916和5,644,063號 I : _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1243819 發明説明( 。這些專利案中所述化合物的1-位置不具含胺的取代基 。某些於!-位置具有酿胺、續醯胺和脲官能性的ih•味 吐开[4,5-小##·4_ 胺述於pcT pubHeatiGn w〇 _7侧 、W0 00/76518和W0 00/76519。 除了想要辨認可作為免疫反應調節劑的化合物以外,對 於:由誘發細胞素生物合成或其他機構而具有調節免疫反 應旎力的化合物持續有需求存在。 發明概述 吾等發現一類新穎化合物可用 ^ 口物T用以誘發動物之細胞素生物 = ’本發明提出位置有經取代胺官能性的咪唾 二胺化:物。發現此化合物是細胞素生物合成之有 =(:其以式⑴定義’下文中更對其作更詳盡之定
其中,x、y、z、Ri、R2、R3 式(I)化合物因為施用於動物 成的能力及另可調節免疫反應 、尺4和Rs如此處所定義者。 ^ ’具有誘發細胞素生物合 所以可以作為免疫反應調
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節劑。此使得化合物可用以治療各 深合式各樣狀況,如:盥免 疫反應改變而引發的病毒疾病和腫瘤。 /、 本發明另提出含有免疫反應調節 K ^ ^ ^ ^ n即用化合物的醫藥組合物 ,及精由對動物施用式(1)化合物而 入# △成& H 另七動物之細胞素生物 合成、治療動物之病毒感染和/或 飞/σ療動物之贅生疾病的 方法。 此外’本發明提出本發明之化合 物和可用以合成這些化 合物之新穎中間產物的合成法。 一 發明詳述 如前述者,吾等發現到某些化合物會誘發動物的細胞素 生物合成和調節免疫反應。這樣的化合物以下面的式⑴表 示: ΝΚ
其中:X是伸烷基或伸烯基; Y 是-C0- ’ -CS-或-S〇2_ ; Z 是鍵,-〇-,-S-或-NR5-;
Rl是芳基’雜芳基’雜環基,Cl 2。烷基或C2-20烯 基,其中的各者可以未經取代或分別被選自如下的一 -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格公羞丁
1243819 A7 B7 五、發明説明(4 ) 或多個基團所取代: -烧基; -稀基; -芳基; -雜芳基; -雜環基; -經取代的環烷基; -0-烷基; -0-(院基)0_1_芳基; -0-(烧基)0_1_雜方基, -0-(烷基)04 -雜環基; -COOH ; -C0-0-烷基; -CO-烷基; -S(0)〇-2-烷基; -S(0)〇_2-(烷基)〇_!-芳基; -S(0)〇_2-(烷基)〇」-雜芳基; -S(0)G_2-(烷基)0^ -雜環基; -(烧基)G_1-N(R5)2, -(烷基 h-i-NRs-CO-O-烷基; -(烷基h-rNRyCO-烷基; -(烷基 h — i-NRs-CO-芳基; -(烷基h-i-NRyCO-雜芳基; -N 3, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(5 ) -鹵素; -鹵烷基; -_烧氧基; -C0-鹵烷基; -C0-鹵烷氧基; -N 0 2, -CN ; -0H ; -SH ;及烷基,烯基和雜環基,氧代; R2選自: -SL, -烧基; -稀基; -烷基-0-烷基; -烧基-S-烧基; -烧基-0-芳基; -烧基-S-芳基; -烧*基-0 -稀基, -烷基-S-烯基;和 -烷基或烯基,其被一或多種選自如下的取代基所取 代: -0H ; -鹵素; -N(R5)2 ; -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(6 ) -C〇-N(R5)2, -CS-N(R5)2 ; -S〇2_N(R5)2 ; -NRs-CO-Cuo 烷基; -NRs-CS-Cuo 烷基; -NR5-S〇2-Ci_i〇 炫基, -CO-Cbio 烷基; -CO-O-Cuo 烷基; -N3 ; -芳基; -雜芳基; -雜環基; -CO-芳基;及 -CO-雜芳基; r3和r4分別選自烷基,烯基,鹵素,烷氧基,胺基, 烷基胺基,二烷基胺基和烷基硫代;及 各個R5分別是Η或Cuo烷基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 化合物之製備 本發明之化合物可根據反應圖I製得,其中,R i、R2、 尺3、尺4、尺.5、乂、丫和2如前面之定義,]311是苯甲基,11, 是具1至4個碳原子的烧基、具1至4個碳原子的全氟烧基、 苯基或經_素或具1至4個礙原子的烷基取代的苯基。 反應圖I的步驟(1)中’式X的3 -胺基p比咬-2,4 -二石黃酸酯 I -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819
與式R! - Z - Y - N (Rs) - X - NH2的胺反應而得到式ΧΙ的3 _硝基_ 4 -胺基吡啶-2 -磺酸酯。因為存在的兩個磺酸酯基基本上被 置換,此反應得到可藉慣用技巧(如··管柱層析法)簡便分 離的產物混合物。此反應以在有三級胺(如··三乙胺)存在 日守,藉由將胺加至式X化合物於適當溶劑(如:二氯甲烷)之 溶液中進行為佳。至於磺酸酯基是相當易使用的離去基, 此反應可於降低溫度(Ot:)下進行以降低所不欲的2_胺化和 2,4-二胺化副產物的量。已經知道3_硝基吡啶_2,4_二磺酸 酯並可使用已知合成法簡便製得,此請參考等人 的美國專利案第5,446,153號及其中所列參考文獻。 反應圖I的步驟(2)中,式XI的3-硝基-4-胺基-吡啶_2_碏 酸酉旨與二苯甲胺反應,得到式χ„的2·二苯甲基胺基小硝 基吡啶-4-胺。此反應藉由使式χι化合物、二苯曱胺和三級 胺(如:三乙胺)於惰性溶劑(如:苯、甲苯或二甲苯)中合併 並加熱所得混合物而進行。 反應圖\的步驟(3)中,式XII的2-二苯甲基胺基-3-硝基吡 啶胺還原成胺基。此還原反應以使用NiB2(其於原處由 硼虱化鈉和氯化鎳水合物於甲醇中形成)進行為佳。此反應 以於常溫進行為佳。 反應圖I的步驟(4)中,式χΙΠ的2-二笨曱基胺基吡啶_ 3二4-二胺與羧酸或其對等物反應而得到式又乂的仁二苯甲基 胺基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶。羧酸的適當對等物包括正酯 和1,1 -二烷氧基烷基烷醯酯。選擇此羧酸或對等物,使得 其提供式XV化合物中所欲I取代基。例如,正甲酸三乙酯 -10-
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=提供r2是氫的化合物,而正戊酸三乙自旨將提叫是丁基 “上合物。此反應可以在無溶劑時進行或在惰性溶劑(如: 甲本)中進行。反應以足夠加熱以驅離任何醇或水(形成的 f應:產物)的情況進行。視情況地,可含括催化量的吡啶 氣化氯。 、或者’式XV化合物可以二步驟製得··⑷式細的二胺與 弋R2C(0)C1或R2C(0)Br的醯基鹵反應而得到式χιν化合物 和之後(b)環化。步驟(4句中,醯基齒加至二胺於惰性溶劑( ^乙如、吡°疋或一氣甲烷)之溶液中。此反應可於常溫進 行。步驟(4b)中,㈣存在時,步驟(4a)的產物於醇溶劑中 加熱。較佳情況中,有過量三乙胺存在或與氨的醇溶液加 熱時,步驟(4a)產物於乙醇中迴餾。或者,步驟(4b)可以藉 由使得步驟(4a)中的產物於吡啶中加熱而進行。如果步驟 於吡啶中進行,步驟(4b)可以藉由分析顯示步驟(4a)完 王之後’加熱反應混合物的方式進行。 、,反應圖I的步驟(5)中,式二苯甲基胺基_1Η·咪唑 并[4,5 - c ]吡啶被水解得到式!的4 _胺基_丨Η -咪唑并[4,5 _ c ] 吡啶。較佳情況中,有載於碳上的氫氧化鈀存在時,式χν 化合物於曱酸中加熱。使用慣用方法分離產物或其醫藥上 可接受的鹽。 -11 - 本’紙適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公 1243819 A7 B7 五、發明説明(9 )
反應圖I R· R,
-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) 本發明之化合物可根據反應圖Π製得,其中,Ri、R2、 R3、R4、R5、和X如前面之定義,Bn是苯甲基,B〇C是第 二丁氧基幾基’ W是〇或S。 反應圖II的步驟(1)中,式咪唑并[4,5^]吡啶 被移除,得到式π的i H _咪唑并[4,5 _ c ]吡啶。較佳情況中 ’式XVI化合物於適當溶劑(如:二氯甲烷)中之溶液以三氟 醋酸於常溫處理。式VXI化合物可藉反應圖I中所述合成法 製得。步驟(1)中,式X的2,4-二磺酸酯與式b〇C-NR5-X-NH2的胺反應。之後以前述方式進行步驟2-4,得到式χνι 化合物,其為式XV的次式。 反應圖II的步驟(2a)中,式II的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶與 式κ(0)α的酸醯氯或式Rl-C(0)0C(0)-Ri的酸酐反應, 知到式XVII的1 η -咪唑并[4,5 - c ]吡啶-1 -基醯胺,其為式J 的次式。此反應以在有鹼(如··三乙胺)存在時,將酸醯氯 或酸酐加至式11化合物於適當溶劑(如··二氯甲烷或乙腈)中 之溶液的方式進行為佳。此反應可於低溫((rc)或常溫進行 為佳。可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽 〇 反應圖II的步驟(2b)中,式II的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶與 式1-1^(: = 〇的異氰酸酯或與式Ri-n = C = S的異硫代氰酸 酯反應而得到式XVIII的1H_咪唑并[4,%c]吡啶基脲或 硫赚’其為式1的次式。較佳情況中,此反應藉由將異氰酸 酯或異硫代氰酸酯加至式Π化合物於低溫(〇 t )之適當溶劑 (如·二氯甲烷)中之溶液中的方式進行。可藉慣用方法分 1 .—冬 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819 A7 __ B7 五、發明説明(11 ) 離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽 反應圖11的步驟(2 c )中,式11的1 η -味峻并[4,5 - c ]被°定 與式Ri-S(0)2C1的磺醯氯或式的磺酸 酐反應,得到式XIX的1H-咪唑并[4,5_c]吡啶]-基磺醯胺 ’其為式I的次式。較佳情況中,此反應是在鹼(如··三乙 胺)存在時,將磺醯氯或磺酸酐加至式π化合物於適當溶劑( 如··二氣甲烧)之溶液中而進行。此反應可於低溫(〇。〇 )或 常溫進行。可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接森 之鹽。 又 反應圖11
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(12 ) 本發明之化合物可根據反應圖III製得,其中,Ri、r2、 R3、R4、R5和X如前面之定義。 反應圖III的步驟(1)中,式π的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶與 Sri_n(R5)S(0)2C1的胺基磺醯氯反應,得到式XXI的1H-咪唑并[4,5 - c ]吡啶-1 -基磺醯胺,其為式〗的次式。較佳情 況中’有鹼(如··三乙胺)存在時,胺基磺醯氯加至式π化合 物於適當溶劑(如·· 12—二氣乙烷)之溶液中。此反應可於 提高溫度進行,可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可 接受之鹽。 或者’式XXI的胺基磺醯胺可製自二步驟:(a)使式11的 1H-咪唾并[4,5-c]吡啶與磺醯氯反應而於原處形成式χχ的 胺基磺醯氣,和之後(b)使胺基磺醯氯與式— h的 胺反應。步驟(la)中,此反應可以在有丨當量4_(二甲基胺基 )p比淀存在時,藉由將磺醯氣於二氯甲烷中之溶液加至式工工 化合物溶液中進行。此反應以於低溫7 8它)進行為佳。視 情況地’完全添加之後,可以使反應混合物溫熱至常溫。 步驟(lb)中,含2當量ι^-ΝβΟΗ和2當量三乙胺之於二氣 曱烧中之溶液加至來自步驟(1 a)的反應混合物中。此反靡以 於低溫(-7 8 °C)進行為佳。可藉慣用方法分離產物或其醫藥 醫藥上可接受之鹽。 ' ” -15- ------- - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(13 反應圖111
Ri 本發明之化合物可根據反應圖iv製得,其中,其中,R ι 、&2、1^3、:^4、尺5和乂如前面之定義,30(:是第三丁氧基 罗炭基。 反應圖IV的步驟(1)中,式XXII的2,4-二羥基-3-硝基峨 σ定以慣用氯化劑氣化,得到式χχιπ的2,4 -二氯-3 -硝基叶匕 °定。較佳情況中,式ΧΧΙΙ化合物與磷氧化氯合併並加熱。 已經知道許多式ΧΧΠ的2,4 _二羥基_ 3 -硝基吡啶,其他者可 藉已知合成法簡便製得,此請參考,如:Lindstom等人的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(14 ) 〜一' -*一 美國專利案第5,446,153號及其中所列參考文獻。 反應圖IV的步驟⑺中,式XXIII^,n3n^ 與式B〇C-Nr5-X-NH2的胺反應,得到式灯岡2_氯_3_硝 基吡啶。較佳情況中,此反應係於有三級胺(如:三乙胺) 存在時,藉由將胺加至式XXIII化合物於適當溶劑(如: N,N-二甲替甲醯胺)之溶液中而進行。 反應圖的步驟(3)中,式灯㈣厂氯小石肖基峨咬與盼 反應而得到式XXV的3-硝基_2_苯氧基p比咬。齡與氯化納於 適當溶劑(如:甲醚一縮貳[乙二醇])反應而形成苯氧化物。 此苯氧化物之後於提高溫度與式χχιν化合物反應。 反應圖IV的步驟(4)中,式乂乂¥的3_硝基_2_苯氧基吡啶 被還原成式XXV:[的3_胺基_2_苯氧基吡啶。較佳情況中, 此還原反應使用慣用雜相氫化反應觸媒(如:載於碳上的鉑 或載於碳上的鈀)進行。,此反應可便利地於匕^設備上於 適當溶劑(如··異丙醇或甲笨)中進行。 反應圖IV的步驟(5)中,式χχνι的3_胺基苯氧基吡啶 與魏SiL或其對等物反應,得到式Σ V的4 _苯氧基_丨Η -咪唑并 [4,5-c]峻琳。羧酸的適當對等物包括正酯和二烷氧基 烷基烷醯酯。選擇此羧酸或對等物,使得其提供式1¥化合 物中所欲R2取代基。例如,正甲酸三乙酯將提供&是氫的 化合物’而正戊酸三乙酯將提供1是丁基的化合物。此反 應可以在無溶劑時進行或在惰性溶劑(如:甲苯)中進行。 反應以足夠加熱以驅離任何醇或水(形成的反應副產物)的 情況進行。視情況地,可含括催化量的吡啶氯化氫。 -17- 本紙張尺度適财S时標準(CNS) M規格(咖χ挪公羡) 1243819 A7 _ B7 ΐ、發明説明( 15 ) ^~~ ~~ ~ ^ 或者,步驟(5)的實施方式是(i)使式χχνι化合物與式 R2 C( 0) C1或R2 C( 0) Br的酿基鹵反應和之後(η )環化。階段 (i)中,醯基鹵加至式XXV化合物於惰性溶劑(如:乙腈、峨 啶或二氯甲烷)之溶液中。此反應可於常溫進行。階段中 ,階段(i)的產物於p比咬中加熱。 反應圖IV的步驟(6)中,移除式1¥化合物的b〇c基團,以 得到式V的4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5_c]喹啉。較佳情況中 ,式IV化合物於適當溶劑(如··二氯甲烷)中之溶液以三氟 醋酸或氫氣酸於低溫處理。 反應圖IV的步驟(7)中,使用反應圖π步驟(2c)的方法, 的4-苯氧基咪唑并奎啉轉化成式…的扣 笨氧基-1 Η -咪唾并[4,5 - c ] 4琳-1 -基續醯胺。 反應圖IV的步驟(8)中,式VI的4-苯氧基-1Η-咪唑并 [4,5 · c ]喹啉_基磺醯胺被轉化成式χιχ的4 _胺基]η _咪 唑f [4,5-c]喹啉-;!_基磺醯胺,其為的次式。此反應可 以稭由將式vi化合物和醋酸銨併於密封管中並加熱(約15〇 賴)而進行。可藉慣用方法分離此產物或其醫藥上可接受的 ^243819
Α7
本發明亦提出可作為合成式(I)化合物之中間產物的新賴 化合物。這些中間化合物具結構式(ΙΙχνΙ),下文中對其作 更洋細之描述。 一種類型的中間化合物具式(II): -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(17
其中:X是伸烷基或伸烯基; R2選自: -氫; -烧基; -稀基; -烷基-0-烷基; -院基-S-烧基; -烷基-0-芳基; -院基-S-芳基; -烧基-0-稀基; •烧》基· S -基,和 -烷基或烯基,其被一或多種選自如下的取代基 所取代: -0H ; -鹵素; -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -cs-n(r5)2 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(18 ) -S02-N(R5)2 ; -NRs-CO-Cbw 烷基; -NR^CS-Cuo 烷基; -NR5-S〇2-Ci_i〇 烧基, -CO-C^o 烷基; -CO-O-Cuo 烷基; -N3, -芳基; -雜芳基; -雜環基; -CO-芳基;及 -CO-雜芳基; R3和尺4分別選***基,稀基,鹵素,烧氧基,胺基 ’烧基胺基’二烧基胺基和烧基硫代;及 各個R5分別是Η或烷基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 另一類型的中間產物具式(III):
/-V -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(19 ) 其中:Q是N02或NH2 ; X是伸烷基或伸烯基; 胺基 R3和R4分別選***基,婦基,鹵素,烧氧基 ’烧基胺基’二烧基胺基和烧基硫代;及 R5分別是Η或Cbw烷基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 另一類型的中間產物具式(IV):
其中:X是伸烷基或伸烯基; R2選自: -氫; -烷基; -烯基; -烧基-0-烧基; -烧基-S-烧基; -烷基-0 -芳基; -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) -烧基-S-芳基; -烧基-0-婦基; -烷基-S-烯基;和 -烷基或烯基,其被一或多種選自如下的取代基所 取代: -0H ; -鹵素; -N(R5)2, -CO-N(R5)2 ; -CS-N(R5)2 -S〇2 -N(R5 )2, -N R 5 - C 0 - C i _ i q 烧基, -NR^CS-CVio 烷基; -NRs-SC^-Cuo 烷基; -CO-Cbw 烷基; -CO-O-Cuo 烷基; -N 3, -芳基; -雜方基, -雜壞基, -C0-芳基;及 -C0-雜芳基; R3和R4分別選自烷基,烯基,鹵素,烷氧基,胺基,烷 基胺基,二烷基胺基和烷基硫代;及 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(21 ) 各個R5分別是Η或烷基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 另一類型的中間產物具式(V):
其中:X是伸烷基或伸烯基; r2選自: -氫; -烧基; -細基; -烧基-0-烧基; -烧基烧基; -烧基-0-芳基; -炫基-S-芳基; -说基-0-稀基; -烷基-S-烯基;和 -烷基或烯基,其被一或多種選自如下的取代基所 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(22 ) 取代: -OH; -鹵素; -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -cs-n(r5)2 -so2-n(r5)2 ; •NRs-CO-Cbio 烷基; -NRs-CS-C^o 烷基; -NRs-SO^Cuo 烷基; -C Ο - C 1 _ 1 Q 烧基, -CO-O-CidG 烷基; -N3, -a- · -方基, -雜芳基; -雜壞基, -CO-芳基;及 -CO-雜芳基; R3和R4分別選自烷基,烯基,鹵素,烷氧基,胺基,烷 基胺基’二烧基胺基和烧基硫代;及 各個R5分別是Η或〇烷基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 另一類型的中間產物具式(VI): -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(23 )
(VI) 其中:X是伸烷基或伸烯基;
Ri是芳基,雜芳基,雜環基,Cuo烷基或C2_2〇烯 基,其中的各者可以未經取代或分別被選自如下的一 或多個基團所取代: -烧基; -稀基; -芳基; -雜芳基; -雜環基; -經取代的環烷基; -0-烷基; -0-(烧基)0_1_方基, -0 -(烧基)0 _ 1 -雜方基, -0-(烷基)〇」-雜環基; -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(24 ) -COOH ; -C0-0-烷基; -C0-烷基; -S(0)〇_2 -院基, -S(0)〇_2-(烧基)0-1-方基, -S(0)〇_2-(烧基)0-1_ 雜方基, -S(0)G_2-(烷基)〇」-雜環基; -(烧基)G_1_N(R5)2, -(烷基 ^-i-NRs-CO-O-烷基; -(烷基 U — i-NRs-CO-烷基; -(烷基 hd-NRs-CO-芳基; -(烷基hd-NRs-CO-雜芳基; -N3 ; -鹵素; -鹵烧基; -鹵烧氧基; -CO-鹵烷基; -CO-鹵烷氧基; -N〇2 ; -CN ; -OH ; -SH ;及烷基,烯基和雜環基,氧代; R2選自· -氫; -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(25 ) -烧基; -婦基; -烧基-0 _烧基; -烧基-S-烧基; -烧基-0-芳基; -烧基-S-芳基; -烧基-0 _稀基; -燒基-S-稀基;和 -烷基或烯基,其被一或多種選自如下的取代基所 取代: -0H ; -齒素, -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -cs-n(r5)2 -S02-N(R5)2 ; -NRs-CO-Cho 烷基; -NRs-CS-Cu。烷基; -NR5-S〇2-Ci_i〇 烧基, -C Ο - C 1 _ 1 Q 烧基, -CO-O-C^o 烷基; -N3 ; -芳基; -雜芳基; -28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 五、發明説明(26 A7 B7
-雜環基; -C0-芳基;及 -C0-雜芳基; 4素’烷氧基,胺基,烷 汉3和R4分別選自院基,稀基, 基胺基,二烷基胺基和烷基硫代; 各個R5分別是Η或Cuo燒基; 或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 此處所謂的,,烷基”、”烯基”包衽古Μ π 土 匕括直鏈和支鏈基團和環基 ’即,環烧基和環烯基。除非特別聲明,這此基團且κ20個t原子,職具2至2G個碳原子。較佳基團共具高至1Q 個石反原子。環狀基團可以是一環或客 衣次夕%,以具3至i 0個環碳 原子為佳。環狀基團的例子包括環丙基、環丙基甲基、環 戊基、環己基和金剛基。 〈 所謂”鹵烷基,,含括被一或多個函素原子取代的基團,包 括全氟基團。適當li烷基的例子有氣甲基、三氟甲基之類。 此處所謂”芳基”包括碳環狀芳環或環系統。芳基的例子 包括苯基、奈基、聯苯基,芴基和茚基。所謂”雜芳基,,包 括含有至少一個環雜原子(如:〇、s、N)的芳環或環系統 。適當雜芳基包括糠基、嘍嗯基、吡啶基、喹琳基、異峻 琳基、吲哚基、異啕哚基、***基、吡咯基、四唑基、口米 唾基、喊峻.基、噁唑基、噻唑基、苯並呋喃基、苯並硫代 苯基、咔唑基、苯並噁唑基、嘧啶基、苯並咪唑基、p奎嚼 琳基、苯並P塞唾基、莕唆基、異σ惡唾基、異嗓σ坐基、嗓吟 基、峻峻琳基..等。 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1243819 A7 B7 五、發明説明(27 ) ’’雜環基團’’包括含有至少一個環雜原子(如:0、S、N) 的非芳環或環系統及包括前述雜芳基之所有完全飽和及部 分飽和衍生物。雜環基的例子包括P比洛烧基、四氫咬喃基 、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊σ定基、17辰喚基、邊唾統基、味 σ坐烧基、異味σ坐烧基之類。 此芳基、雜芳基和雜環基可以未經取代或經一或多種取 代基取代,其取代基分別選自烷基、烷氧基、烷基硫代、 鹵烧基、_烧氧基、鹵院基硫代、鹵素、瑞基、經基、魏 基、氰基、羧基、曱醯基、芳基、芳氧基、芳基硫代基、 芳基烧氧基、芳基烧基硫代、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基 硫代、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基硫代、胺基、烷基胺基 、二烷基胺基、雜環基、雜環烷基、烷基羰基、烯基羰基 、烷氧基羰基、li烷基羰基、鹵烷氧基羰基、烷基硫代羰 基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基 、芳基硫代羰基、雜芳基硫代羰基、烷醯氧基、烷醯基硫 代、烧醯基胺基、芳基魏氧基、芳基魏基硫代、芳基胺基 石黃醯酸、烧基續酸基、芳基橫酸基、雜芳基橫醯基、芳基 二嗔基、芳基續醯基胺基、芳基續醯基胺基、芳基烧基石黃 酿胺基、烧基幾基胺基、鍵稀基幾基胺基、芳基魏基胺基 、芳基烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基烷基羰基 胺基、烧基續酿胺基、婦基續酸胺基、芳基續s盛胺基、芳 基烧基續酿胺基、雜芳基續酿胺基、雜芳基院基續酿胺基 、烧基胺基幾基胺基、婦基胺基魏基胺基、芳基胺基魏基 胺基、芳基烷基胺基羰基胺基、雜芳基胺基羰基胺基、雜 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 五、發明説明(28 ) 芳基烧基胺基幾基胺基和,在雜環基的例子中,氧基。任 何其他基團被稱為”經取代Ί,經視情況取代,,時,二些基 團可以被一或多個前述取代基所取代。 一土 某些取代基是一般較佳者。例如,較佳μ基團是_⑽ 和-S〇2- ; Ζ以鍵或_NR5_為佳;Ri基以燒基、芳基或 經取代的芳基為佳。較佳R2包括具】至4個碳原子的烧基(即 ’甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基和第三 丁基)、甲氧基乙基、乙氧泰甲基和乙氧基甲基。 甲基為佳。這些較佳取代基中的一或多者(若存在時)可以 任何組合存在於本發明之化合物中。 本發明含括此處所述化合物(其任何醫藥上可接受的形式) ,包括異構物(如:立體異構物和消旋異構物)、鹽、溶劑 化物、多晶形物之類。特別地,如果化合物具光活性,本 發明含括化合物消旋異構物中的各者及消旋異構物之消旋 混合物。 藥組合物和生物活性 本發明之醫藥組合物含有療效量的本發明前述化合物和 醫藥上可接受的載體。 所謂’f療效量π是指化合物量足以引發治療效果,如··誘 务細胞素、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然本發明之 醫藥組合物中的活性化合物實際用量隨著嫻於此技藝者已 知的因素(如:化合物的物理和化學本質、載體本質和所欲 摻雜方式)而改變,本發明之組合物含有足夠的活性成份使 得劑量約100毫微克/公斤施用此化合物的個體至約5〇毫克 -31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1243819
/公斤個體,以約1 〇微克/公斤個體至約5亳克/公斤個體 為佳。可以使用任何常用製劑形式,如:片劑、旋劑、^ 經腸調合物、糖漿、乳霜、軟膏、氣溶膠調合劑、經皮貼 片、經肌肉貼片之類。 本1¾明之化合物可以是療劑中的單一治療物形式施用, 或者本發明之化合物可以與彼此或與其他活性物劑(包括額 外免疫反應調節劑、抗病毒劑、抗生素··等)併用。 在根據下面進行的實驗中,本發明之化合物顯示可誘發 某些細胞素之製造。這些結果顯示化合物可以作為能夠調 節數種不同途徑中之免疫反應的免疫反應調節劑,使得它 們可用以治療數種失調狀況。 可以藉由施用根據本發明之化合物而誘發細胞素產製的 細胞素通常包括干擾素-a( α )和/或腫瘤壞死因子_ a(TNF-a)及某些白細胞介素(IL)。可藉本發明之化合物 引發生物合成的細胞素包括IFN_ α、TNF- a、11^ 1、it _ ό 、IL -1 〇和ι l -1 2及多種其他細胞素。在其他因素中,這必 和其他細胞素能夠抑制病毒製造和腫瘤細胞生長,使此化 合物可用以治療病毒疾病和腫瘤。據此,本發明提出一種 誘發動物中之細胞素生物合成的方法,包含:將有效量的 本發明之化合物或組合物施用於動物。 已經發現到:本發明的某些化合物具有在造血細胞(如: 含PDC2細胞(先質樹枝狀細胞類型2)的pBMC(末梢血液單 核細胞))中誘發IFN- α的較佳性質,且不會伴隨產製大量 抗炎性細胞素。 -32- 1243819 A7 B7 五、發明説明(30 ) 除了誘發細胞素之產製以外,本發明之化合物影響固有 免疫反應的其他特徵。例如,可以因為細胞素誘發而刺激 天然消滅細胞活性。此化合物亦可活化巨噬細胞,其亦刺 激氮氧化物分泌及製造額外細胞素。此外,化合物會引發 增生和B -淋巴細胞變異。 本發明之化合物亦具有所須免疫反應效果。例如,雖然 咸信未直接作用於T細胞或直接誘發τ細胞細胞素,間接誘 發Τ助手型1 (Thl)細胞素IFN_ 7之產製,τ助手型2(Th2)細 胞素IL-4、IL-5和IL-13之產製因施用這樣的化合物而被 抑制。此活性意謂化合物可用以治療希望Thl反應向上調整 和/或Th2反應向下調整的疾病。就本發明之化合物抑制 Th2免疫反應的能力觀之,預料此化合物可用以治療遺傳性 過敏疾病,如:遺傳性過敏皮膚炎、氣喘、過敏症、過敏 I*生鼻火,全身性狼瘡;作為細胞媒介免疫性的疫苗助劑; 可用以治療週期性的細菌疾病和衣原體。 ’ 此化合物的免疫反應調節作用使得它們可用以治療多種 狀況。因為它們誘發製造細胞素(如:IFN_a和/或TNF1 )的能力’此化合物特別可用以治療病毒疾病和腫瘤。此免 ,調節活性使得本發明之化合物可用以治療疾病,如··病 毒疾=(包括生殖器疣、單純疣;掌疣;6型肝炎;C型肝 炎,第I型和第II型單純病毒癌療;觸染性軟疲;天花,特 別是重症天花’· HIV; CMV; vzv,•鼻病毒;腺病毒;流行 性感冒;和副流行性感冒;上皮内瘤形成,如··子宮頸瘤 形成;人體乳頭瘤病毒(HPV)和相關瘤形成;黴菌疾病^ -33-
31 ) 五、發明説明( .^囷4、#菌屬和新型隱球菌屬疾病;贅生疾病,如 广基底細胞癌、髮狀細胞白血病、卡波希氏肉瘤、腎細胞 癌、鱗狀細胞癌;骨髓性白血病、多發 、非㈣邮淋巴瘤、皮㈣τ細胞淋巴瘤和其他癌症、;寄 生性疾病,如:卡氏肺囊蟲病、隱孢子蟲病、組織漿菌病 、弓蟲病、錐蟲病和利什曼病;及細菌感染,如:結核病 矛雞’、’“亥杯菌感染’但不在此限。可以使用本發明之化合 物治療的其他疾病或狀況包括光化性角化病·濕療·嗜伊 紅血球增多;血小板增多纟;痲瘋;多發性角化病; 〇mm=氏症候群;圓盤狀狼瘡;B〇wen氏症;B〇wen〇id丘 疹,簇狀禿髮,抑制手術後形成的瘢瘤和其他類型的手術 後疤痕。此外,這些化合物可以增進或刺激創傷(包括慢性 創傷)痊癒。這些化合物可用以治療抑制細胞媒介免疫性( 如·移植患者、癌症患者和HIV患者)之後的伺機性感染和 腫瘤。 有效誘發細胞素生物合成的化合物量是足以引發一或多 種細胞類型(如:單細胞、巨噬細胞、樹枝狀細胞和Β細胞) 製造一或多種細胞素(如:IFNi、TNF_ α、乩」、α·6、 IL-10和IL-12)的量,其使得細胞素含量高於背景含量。確 實量將根據此技藝已知的因素而定,但預計其量約1〇〇亳微 克/公斤至約5 0亳克/公斤,以約1 〇微克/公斤至約5亳 克/公斤為佳。本發明亦提出治療動物之病毒感染的方法 和治療動物之贅生疾病的方法,包含:將有效量之本發明 的化合物或組合物施用於動物。有效治療或抑制病毒感染 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公羞) 1243819
發明説明( 的量是會使得病毒感染的一或多種表徵(如:病毒損宝、; 毒載量、病毒製造速率和死亡率)比未經治療二二: 來得低的量。確實量將根據此技藝已知的因素而定、:但預 计其ϊ約10 0宅微克/公斤至約5 〇毫克/,\广 、 j毛兄/ A斤,以約10微克 /公斤至約5毫克/公斤為佳。有效治療贅生情況的化合物 量是會降低腫瘤尺寸或腫瘤中心數的量。同樣地,確實量 將根據此技藝已知的因素而定,但預計其量約100毫微 公斤至約50毫克/公斤,以約10微克/公斤至約5毫克/ 公斤為佳。 進一步以下列實例描述本發明,但此處的實例僅作說明 之用,不欲造成任何限制。 實例1 N-[4-(4-胺基-2-丁基^夕-二甲基-^-咪唑并^^-^吡 啶-1-基)丁基]苯曱醯胺
裝
訂
線 A階段 三乙胺(16.8毫升,123.8毫莫耳)加至4-羥基_ 5,6-二曱基_ 3 -石肖基- 2(1Η)-ρ比唆3同(7.6克’ 41.2毫莫耳)於二氯曱烧(2〇〇 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 —— _— B7 五、發明説明(33 ) 宅升)之懸浮液中。所得混合物於冰浴中冷卻。添加三氟醋 酸針(13.7亳升,82·5毫莫耳),反應混合物攪拌30分鐘。一 次添加單第三丁氧基羰基-1,4 -丁二胺(7.6克,41.2亳莫耳) ’使反應混合物溫熱至室溫。1小時之後,反應混合物以 1%碳酸鈉水溶液(2χ1〇〇毫升)清洗,以硫酸鈉乾燥,之後 於低壓濃縮’得到粗產物。此物質溶解於二氯甲烷中並載 於石夕膠層上。石夕膠層先以二氯甲烧沖提以移除一些雜質, 之後以2 - 5 %乙酸乙酯的二氯曱烷溶液沖提,以回收所欲產 物。合併此含產物的餾份,之後於低壓下濃縮,得到丨2克 4-({4-[(第三丁基羰基)胺基]丁基丨胺基>5,6_二甲基-3_ 石肖基说啶-2-基三氟甲磺酸酯,其為淡黃色油。 B階段 來自A階段的物質與三乙胺(2.5克,24.7毫莫耳)、二苯甲 胺(4·8克,24.7毫莫耳)和甲苯(150毫升)合併,之後迴餾加 熱4小時。此反應混合物以1 %碳酸鈉水溶液清洗,之後於 低壓濃縮得到粗產物。此物質溶解於二氣甲烷中並載於石夕 膠上。此矽膠以2 - 2 0 %乙酸乙酯的二氣甲烷溶液沖提。合 併含產物的餾份,之後於低壓濃縮,得到約丨3克4 2 _ (二 本曱基胺基)-5,6 -二甲基-3-硝基外匕°定-4 -基]胺基} 丁基胺 基曱酸第三丁酯。 C階段 硼氫化鈉(1.4克,36毫莫耳)緩慢加至氯化鎳水合物(2 9 克’ 12.3毫莫耳)的甲醇溶液中,所得混合物授拌3 〇分鐘。 來自Β階段的物質於甲醇中之溶液一次添加。緩慢添加爛氣 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(34 ) 化鈉直到泡沫無色。過濾此反應混合物。濾液於低壓濃縮 。所得渣質與二氯曱烷合併,過濾此混合物以移除鹽。濾 液於低壓濃縮,得到約丨2克4 - {[ 3 -胺基-2 -(二苯甲基胺基 )-5,6 -二甲基吡啶-4 -基]胺基} 丁基胺基甲酸第三丁酯。 D階段 戊酸氯(3毫升,2 4 · 7亳莫耳)加至來自C階段的物質於乙 腈(200毫升)中之溶液中。此反應混合物於常溫攪拌。反應 混合物於低壓下濃縮。渣質與乙醇和三乙胺(5克,4 9毫莫 耳)合併。反應混合物迴餾加熱一夜,之後於低壓濃縮。所 得渣質分佈於二氣甲烷和水之間。分離二氯甲烷層,之後 載於矽膠管柱上。此管柱以9 ·· 9 0 : 1乙酸乙酯:二氯甲烷 :甲醇沖提。合併含產物的餾份,之後於低壓濃縮,得到 6.5克4-[2 -丁基- 4- (二苯甲基胺基)-6,7·二甲基咪唑 并[4,5 - c p比咬-1 -基]丁基胺基甲酸第三丁酯,其為油狀物 〇 .E階段 二氟醋6^(16克,107¾莫耳)加至得自d階段的物質(6 5 克,1 1.4毫莫耳)於二氯甲烷(250毫升)之溶液中。所得混 合物攪拌一夜。添加氫氧化銨(5 0毫升)和水(1〇0毫升),所 得混合物攪拌3 0分鐘。各層分離’含水餾份以二氣甲院 (100毫升)卒取。合併有機餾份,以i %碳酸鈉水溶液清洗 ,以鹽水清洗並於低壓濃縮。潰質與甲醇(3 〇毫升)合併 攪拌30分鐘並過濾。濾液於低壓濃縮,所得渣質與1%碳酸 鈉水溶液合併並攪拌。此混合物以己烷萃取以移除有機雜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -37- 1243819 五 發明説明 35 A7 B7 ^含不溶性油的水層以二氯甲烧萃取。有機層與疏 口并,攪拌5分鐘並過濾。濾液於低壓濃縮得到固體,茈、、 體以甲笨再結晶,得到1克1-(4-胺基丁基)_2_丁基<,7固 甲基]H_咪唑并[4,5-c]咐啶-4-胺。 ,〜 F階段 三乙胺(0·07亳升,〇·5毫莫耳)加至1-(4-胺基丁基)_2、丁 基_ 6,7 - 一曱基-1 H -咪唑并[4,5 - c ]吡啶-4 -胺(1 50亳克, 〇·5笔莫耳)於二氯甲烷(150毫升)之溶液中。此反應混合物 於冰浴冷卻。添加苯甲醯氯(〇.〇7毫升,〇·5毫莫耳),自冰 冷移出反應混合物。此反應混合物以水清洗兩次,之後於 低壓濃縮。所得渣質以加壓層析法純化,沖提液是丨〇%甲 醇的二氣甲烷溶液,得到油狀棕色物質。此物質溶解於最 少量的異丙醇中,於攪拌時添加乙磺酸(55毫克,〇.5毫莫 耳)°此反應混合物於常溫攪拌約1小時,之後在砂浴中短 時間加熱直到其變得均勻。使此溶液冷卻至常溫,之後於 冰浴中驟冷。過濾分離所得沉澱物,得到1 1 1毫克N - [ 4 -(4 -胺基-2-丁基_6,7-二曱基-111-咪唑并[4,5-(:]吡啶-1-基 )丁基]苯曱醯胺,其為晶狀固體,熔點1 27 8-128.8dc。 分析:C23H31N50理論值 %c 70.20 ; %H 7.94 ; %N 17.80 ;實驗值:%C 69.82 ; %H 7.70 ; %N 17,68 實例2 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二曱基-111-0米吐并[4,5-(:]外匕 啶-1 ·基)丁基]曱磺醯胺 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
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發明説明(36 A7 B7
三甲胺(〇·07亳升,〇·5毫莫耳)加至1-(4-胺基丁基)·2-丁 土 6,7-—甲基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(150毫克, 〇·5亳莫耳)於二氣甲烷(16〇毫升)之溶液中。此反應混合物 於冰浴中冷卻。添加甲磺酸酐(9 〇毫克,〇 · 5毫莫耳),自冰 洛各出反應混合物。此反應混合物攪拌3 5分鐘。此反應混 3物以水清洗二次,於低壓濃縮,以小體積乙酸甲酯礙磨 。過濾分離所得晶狀固體,之後於从心沌—⑶乾燥設備中 乾燦’得到94毫克Ν-[4_(4 -胺基-2-丁基-6,7_二甲基-1Η-米σ坐并[4,5 - c]峨啶-1 _基)丁基]甲磺醯胺,熔點13〇-13〇.5 °C 分析:(:171^29乂〇28理論值 %C 55·56 ; %H 7.95 ; %N 19.06 ;實驗值:%C 55.37 ; %H 7.89 ; %N 18.03 實例3 N-[4-(4 -胺基-2 -丁基-6,7_二甲基-1H -咪σ坐并[4,5-c]叶匕 咬-1 -基)丁基]-4 - I笨續醯胺水合物 -39- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819
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三甲胺(0·07毫升,0.5毫莫耳)加至丨-㈠—胺基丁基)_2_ 丁 基_6,7 -一甲基_1H_咪唑并[4,5-c]吡啶_4_胺(150毫克, 〇·5毫莫耳)於二氣甲烷(15〇毫升)之溶液中。此反應混合物 於冰浴中冷卻。添加4_氟苯磺醯氯(113毫克,〇.5毫莫耳) ’自冰浴移出反應混合物。此反應混合物於常溫攪拌4 8小 時。此反應混合物以水(2x150毫升)清洗,之後於低壓濃縮 。所得渣質以乙酸曱酯再結晶,之後於Abderhalden乾燥設 備中乾燥,得到50毫克1[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲 基-1 Η -咪唑并[4,5 - c ]吡啶-1 -基)丁基]-4 -氟苯磺醯胺水合 物,熔點 133.1_133.7°C
分析:C22H30FN5O2S · H20 : %C 56·75 ; %H 6.93 ; %N 15·04 ;實驗值:%C 56.99 ; %H 6.58 ; %N 15.24 實例4 1^-[4_(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-〇]吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -40- 1243819 A7
啶-1-基)丁基]-N,-苯基脲
HN HN
D 苯基異氰酸酯(0·056毫升,0.5亳莫耳)加至b 其、It# k 瑕暴丁 _ 丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_4-胺(15〇 笔克,0.5亳莫耳)於二氯甲烷(15〇毫升)之經冷卻的溶液中 。移除冰浴。5分鐘之後形成白色沉澱物。使反應混合物攪 摔30分鐘’之後於低壓濃縮,得到灰白色晶狀固體。使用 少量二乙鱗將物質移至濾器中,過濾分離此物質,之後於 Abderhalden乾燥設備中乾燥,得到185毫克n-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1^1-咪唑并[4,5-(:]吡啶-卜基)丁基]-N’-苯基脲,溶點 195.8-196.8°C 分析:C23H32N60理論值 %c 67.62 ; %H 7.89 ; %N 20.57 ; 實驗值:%C 66.84 ; %Η 7·71 ; %N 20.54 實例5 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-〇]吡 啶-1 -基)丁基]-N,-苯基硫脲水合物 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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▲ 1243819 A7 B7 五、發明説明(39 )
D 使用實例4的方法,1-(4-胺基丁基)_2_ 丁基 ,/ -—一 甲基-1H-咪唾并[4,5-(:]峨°定-4-胺(1〇〇毫克,〇35毫莫耳)與 苯基異硫代氰酸酯(0.041毫升’ 〇_35亳莫耳)反應,得到^ 宅克1^-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-11*];-味唾并[4 5 c ]说σ定-1 -基)丁基]-N 苯基硫膽水合物,炼點1 6 〇 n 6〇. § °C 分析:C23H32N6S · H20 :理論值 %C 62.41 ; %H 7,74 ; %N 18.99 ;實驗值:%C 62.39 ; %H 7.47 ; %N 18.52。 實例6 N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7_ 二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡 .啶· 1 -基)丁基]-N,N -二甲基硫醯胺 NH,
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1243819五、發明説明(4〇 ) A7 B7
二乙胺(0.031毫升,〇·23毫莫耳)加至i-(4-胺基丁基)_2_ 丁基-6,7-二甲基-11^-咪唑并[4,5-〇]吡啶-4-胺(67亳克, 0.23亳莫耳)於二氯甲烷(45亳升)的溶液中。此反應混合物 於冰浴中冷卻。添加二甲基胺基磺醯氯(〇〇25毫升,〇·23亳 莫耳)。自冰浴移出此反應混合物。使反應混合物於常溫攙 拌約113小時。HPLC分析顯示反應未完全。於低壓移除二 氯甲烧。添加1,2 -二氣乙烷(5 0毫升),反應混合物加熱至 6 0 C。3小時之後,添加更多的二曱基胺基磺醯氣(2.5微升 )並持續加熱。2 2小時之後,反應溫度提高至迴餾,反應混 合物迴餾100小時。此反應混合物以水萃取兩次。所得潰質 自乙酸甲酯再結晶,得到1 〇毫克Ν,- [ 4 - ( 4 -胺基-2 - 丁基-6,7-二甲基-11^咪唑并[4,5-叫吡啶-1-基)丁基]-队1^二甲 基硫醯胺,熔點 129.5-131Ϊ:。Μ/Ζ = 397·1(Μ+Η)+。 實例7 Ν - [ 4 - (4 -胺基-2,6,7 -三甲基-1 Η -咪唑并[4,5 - c ]吡啶-1 - 基)丁基]曱磺醯胺
-43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明( A階段 5,6 -二甲基-3-硝基吡啶·2,4 -二醇(60·0克,326毫莫耳) 和***(600毫升)之混合物迴餾加熱2小時。此反應混 合物於低壓濃縮。所得渣質與乙酸乙酯(3 〇〇毫升)合併後過 濾、。滤液以碳酸氫鈉溶液清洗。各層分離,水層以乙酸乙 S旨萃取兩次。合併有機層,以硫酸鎂乾燥,之後於低壓濃 縮’得到棕色固體。此物質以層析法(矽膠,以6〇/4〇乙酸 乙酉曰/己燒沖提)純化,得到5 5克2,4 -二氯-5,6 -二甲基-3 _ 石肖基说σ定。 Β階段 4-胺基丁基胺基甲酸第三丁酯(6〇克,339毫莫耳)緩慢加 至2’4 - 一氣-5,6 - 一甲基-3-硝基ρ比咬(50克,226毫莫耳)、 無水Ν,Ν-一甲替甲醯胺(5 〇〇毫升)和三乙胺(5〇毫升,339 毫莫耳)之混合物中。使反應混合物攪拌一夜,之後於低壓 濃縮而得到油。此油溶解於乙酸乙酯中,之後以水清洗。 有機層以硫酸鎂乾燥,之後於低壓濃縮,得到黑色油。此 物質以官柱層析法(矽膠,以4〇/6〇乙酸乙酯/己烷沖提广純 化,得到64.5克4-(2-氣_5,6_二甲基-3-硝基吡啶基)丁 基胺基甲酸第二丁酯,其為亮橘色油,其於靜置後固化。 C階段 酚(18.50克,196亳莫耳)於曱醚一縮貳[乙二醇](5〇毫升) 中之溶液緩慢逐滴加至氫化鈉(8.28克6〇%於礦油中,2〇7毫 莫耳)於曱醚一縮貳[乙二醇](5〇毫升)中之經冷卻的((rc)懸 -44- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝 訂
線 1243819 A7 _____B7 五、發明説明(42 ) 浮液中。1小時之後,氣體散出。4 _(2 -氯_ 5,6 -二甲基 -3-硝基吡啶-4-基)丁基胺基甲酸第三丁酯(68.95克,185毫 莫耳)於甲醚一縮貳[乙二醇](2〇〇亳莫耳)中之溶液緩慢逐滴 加至反應〉合物。完全添加之後’反應混合物加熱迴鶴4小 日ΤΓ。反應kt*合物於低壓濃縮得到黑色油。此油溶解於乙酸 乙酯中,之後以1 N氫氧化鈉萃取,以移除過量酚。有機層 以硫酸鎂乾燥,之後於低壓濃縮。渣質藉層析法(矽膠,以 3 0/70乙酸乙酯/己烷沖提)純化,得到4〇67克4_(2,3_二 曱基-5 -硝基-6 -苯氧基吡啶-4 -基)胺基]丁基胺基甲酸第三 丁醋’其為橘色油。 D階段 4-(2,3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)胺基]丁基 胺基甲酸第三丁酯(9.17克,21.3毫莫耳)、甲苯(50毫升)、 異丙醇(5亳升)和5%載於碳上的鉑(7.0克)合併並在Parr設 備上維持於氫壓(50 psi,3 · 5公斤/平方公分)條件下一夜 。過濾移除觸媒,濾液於低壓濃縮。所得棕色油於高真空 乾燥,得到7 · 4 7克4 - [(3 -胺基-5,6 -二甲基-2 -苯氧基吡啶― 4-基)胺基]丁基胺基曱酸第三丁酯。 E階段 來自D階段的物質、正醋酸三乙酯(3.59毫升,1 9.58毫莫 耳)、無水甲苯(7 5毫升)和p比α定氯化氫(〇 ·75克)之混合物加 熱迴餾1小時,之後於低壓濃縮得到棕色油。此油溶解於乙 酸乙酯中,之後以水清洗兩次,以鹽水清洗,以硫酸鎂乾 燥,之後於低壓濃縮得到6.74克4-(2,6,7-三曱基-4-苯氧 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 ____ B7 五、發明説明(43 ) 基-1 Η -咪唑并[4,5 - C ]吡啶-1 -基)丁基胺基甲酸第三丁酯, 其為掠色油。 F階段 4-(2,6,7-三甲基-4-苯氧基-111-咪唑并[4,5-(:]吡啶-1-基)丁基胺基甲酸第三丁酯(6.70克,15.8亳莫耳)於二氯甲 烷(5 0亳升)中之溶液緩慢加至三氟醋酸(6 〇亳升)和二氯甲 烧(1〇〇毫升)之冷卻的(0 °C )混合物中。使此反應混合物溫 熱至常溫並靜置一夜。此反應混合物於低溫濃縮,得到棕 色油。此油溶解於二氯甲烷中,以5 %氫氧化鈉水溶液使此 溶液呈鹼性(pH 14)。分離各層,水層以二氯甲烷萃取。合 併有機層,於硫酸鎂上乾燥,於低壓濃縮,得到4.5〇克4 _ (2,6,7-二甲基-4-本氧基-111-味0坐弁[4,5-(}]?7比17定-1-基)丁 胺’其為棕色油。 G階段 來自F階段的物質、三乙胺(2 · 0毫升,14.6毫莫耳)和無水 乙腈(450毫升)之混合物受熱直到得到均勻溶液。甲磺酸酐 (2.54克,14.6毫莫耳)緩慢加至反應混合物。判斷此反應於 1 0分鐘之内反應完全。反應混合物於低壓濃縮,得到棕色 油。此油溶解於二氣曱烷中並以5 %氫氧化鈉水溶液清洗。 分離水層,之後以二氯曱烧萃取。合併有機層,以硫酸鎂 乾燥,於低.壓濃縮,得到棕色固體。此物質藉管柱層析法( 矽膠,以95/5二氣曱烷/甲醇沖提)純化,得到4.49克N-[4-(2,6,7-二曱基-4-本氧基-111-11米〇坐弁[4,5-0]外匕〇定-1-基 )丁基]曱磺醯胺,其為淡棕色固體。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819 A7 B7
五、發明説明(44 ) Η階段 Ν_[4_(2,6,7_三曱基-4_苯氧基_以_咪唾并[4 5_c]被 咬-丨-基)丁基]甲續醯胺(4.20克,10·4毫莫耳)和醋酸兹(42 克)合併,&密封f中於15(TC加熱36小日夺。使反應混合物 冷卻’之後使其溶解於氣仿中。此溶液以1〇%氫氧化納水 溶液清洗。分離水層,之後以氯仿萃取多次。合併有機層 ,以硫酸鎂乾燥,之後於低壓濃縮得到黃色油。此油溶二 於甲醇中並與1M氫氣酸的二***(10.4毫升)溶液合併。藉 過濾分離所得白色沉澱物並加以乾燥。固體溶解於水中, 溶液以碳酸鈉固體調整至pH 10。過濾分離所得白色沉殺物 ,以二***清洗,之後於真空爐中於8〇t乾燥,得到2⑻ 克N-[4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-1H-咪唑并[夂弘^峨咬-1-基)丁基]甲磺醯胺,熔點228-230X:。 为析· CmH^NsC^S ·理論值 %C 51.67 ; %η 7.12 ; 21.52 ;實驗值:%c 51·48 ; %H 6.95 ; %N 21.51。 實例8 N-{4-(4 -胺基- 2- (乙氧基曱基)-6,7 -二甲基味唾并 [4,5-c]^a定-1-基)丁基]曱石黃酿胺
-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 —__ _B7 一 五、發明説明(45 ) A階段 三乙胺(3.3亳升,23·7毫莫耳)加至心[(3_胺基-5,6-二甲 基-2-苯氧基吡啶基)胺基]丁基胺基甲酸第三丁酯(8.60 克,21 ·5宅莫耳)和無水二氯甲烷(2〇〇亳升)的冷卻(〇)混 合物中。添加乙氧基乙醯氯(2·76克,22 5毫莫耳)。一小時 之後’使反應混合物溫熱至常溫並擾拌2小時。使此反應混 合物於低壓濃縮,得到4 - ({ 3 -[(乙氧基乙醯基)胺基]-5,6 -二甲基-2-苯氧基吡啶_4 -基}胺基)丁基胺基甲酸第三丁酯 ,其為棕色油。此油與吡啶(丨30毫升)合併並加熱迴餾一夜 。此反應混合物於低壓縮,得到棕色油。此油溶解於二氯 甲烷中並以水清洗。有機層以硫酸鎂乾燥,之後於低壓濃 縮。渣質溶解於二***中,之後於低壓濃縮,得到8.21克 4·[2-(乙氧基甲基)_6,7_二甲基_4 -苯氧基-1Η-咪唑并 [4,5 - c ]吡啶-1 -基]丁基胺基甲酸第三丁酯。 Β階段 使用實例7的F階段之方法,來自Α階段的物質被水解, 得到5.76克4-[2-(乙氧基甲基)-6,7 -二甲基-4-苯氧基· 1 Η -咪唑并[4,5 - c ]吡啶-1 -基]丁 - 1 -胺,其為棕色油。 C階段 使用實例7的G階段之方法,4-[2-(乙氧基甲基)-6,7-二 甲基-4-苯氧基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-胺 (5.52克,15.0毫莫耳)與甲磺酸酐(2.74克,15.7亳莫耳)反應 ,得到6.26克〜{4-[2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-4-苯氧 基-1 Η -咪唑基[4,5 - c ]吡啶-1 -基]丁基}甲磺醯胺,其為稼 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
1243819 A7 B7 五、發明説明(46 ) 色固體。 D階段 使用實例7的Η階段之方法,Ν·{仁[2_(乙氧基曱基)_ 6,7-二甲基-4-苯氧基-1Η-咪唑基[4,5_c]吡啶基]丁基 }曱磺醯胺(5.86克,13.1毫莫耳)被胺化,得到158克ν_{二 (4 -胺基- 2- (乙氧基甲基)-6,7 -二甲基_1Η_咪唑并[4,5_c] 吡啶-1-基)丁基]曱磺醯胺,其為白色固體,熔點165_167它 〇
分析:Ci6H27N503 S :理論值 %c 52.01 ; 7.37 ; %N 18.95 ;實驗值·· %C 51.83 ; %H 7.39 ; %N 18.88。 實例9 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-11^-咪。坐并[4,5-(:]口比 淀-l -基)丁基]-4-[[2-(二甲基胺基)乙氧基](苯基)甲基]苯 甲醯胺
-49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819 A7
發明説明 A階段 氮環境下,4-(2-丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-1 Η-咪唑并 [4,5-c]吡啶-1 -基)丁 - 1 _胺(122毫克,〇·33毫莫耳)溶解於 一氣甲烧和三乙胺(0.093亳升,0.67毫莫耳)中。此溶液於冰 水中冷卻,4-[[2-(二甲基胺基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲醯 氯(106¾克,〇·33毫莫耳)溶解/糊化於二氯甲烷中並逐滴 添加。移開冰浴,反應物再攪拌16小時。反應物以1〇%碳 酸納水溶液冷卻。分離各相,含水部分以二氣甲烷萃取。 合併有機餾份,以水请洗,之後以鹽水清洗,以硫酸鈉乾 燥’傾析和蒸發,得到黃色油。藉加壓管柱層析法(矽膠, 92 · 8二氯曱烷/甲醇梯度至95 : 5二氯甲烷/甲醇)純化 ’得到101亳克N-[4-(2-丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-lH- 咪唑并[4,5-c]吡啶-l_基)丁基]_4-[[2-(二甲基胺基)乙氧 基](苯基)甲基]苯甲醯胺,其為淡黃色固體。HPLC定出此 產物純度為9 7 + %。 MS(CI) : 648(M+H) B階段 N-[4-(2•丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-lH-咪唑并[4,5- c]p比σ定-l-基)丁基]-4-[[2-(二曱基胺基)乙氧基](苯基)甲 基]苯曱醯胺(101毫克,〇·16毫莫耳)和醋酸銨(11克)和攪 拌子置於壓力管中。密封此管並於l5〇r加熱16小時。反應 物冷卻至室溫並以水稀釋。使用1 〇 %氫氧化鈉水溶液使得 所得霧狀含水混合物呈鹼性,以氯仿(3 X2 5毫升)萃取。合 併的有機餾份以水、鹽水清洗,以硫酸鈉乾燥,傾析並蒸 •50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 - —— _______ B7 五、發明説明(48 ) 發’得到黃色油。藉加壓管柱層析法(矽膠,9 5 : 5二氯甲 烧/甲醇梯度至9: 1二氯甲烷/甲醇,最終是94:5: 1二 氯曱烧/甲醇/三乙胺)純化,得到M毫克N_[4_(4-胺基· 2 -丁基-6,7_二甲基-1H-咪唑并[4,5-叫毗啶-1-基)丁基]- 4-[[2-(二曱基胺基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲醯胺,其為黃 色油。 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.5 Hz? 1H)? 7.76 (d,J=8.3 Hz,2H),7.43 (d,J=8.3, 2H), 7.37-7.31 (m,4H), 7.26-7.22 (m,1H),5.84 (bs,2H),5.52 (s,1H),4·22 (t,J=7.7 Hz,2H),3.49 (t,J=5.8 Hz,2H),3.29 (dd,J=6_4,12.4 Hz, 2H),2.76 (t,J=7.7 Hz,2H),2.58 (t,J=5.7 Hz,2H),2.32 (s, 3H),2.27 (s,3H),2.22 (s,6H),1.73-1.65 (m,4H),1.61-1.55 (m,2H),1.35 (sextet,J=7.4 Hz,2 H),0.86 (t,J=7.4 Hz,3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 153.0, 148.1, 145.4,142.0,138.6,133.5,128.23,127.4,127.3,127.1, 126.4, 126.1,124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29.3, 28.8, 26·1,26·0, 21.7, 21.0, 13·6, 12·2。 HRMS(CI) m/e 571·3763(Μ+Η),(C34H47N6〇2 的理論值是 571.3761,M+H) 〇 在人體細胞中之細胞素誘發作用 使用活體外人體血液細胞系統評估細胞素誘發作用。活 性係基於測定植入組織培養基中的干擾素(α )和腫瘤壞死 因子(α )(分別是IFN和TNF),此如Testerman等人, ’’Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod -51 - I____-~-— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1243819 A7 B7 五、發明説明(49 ) and S-27609 (免疫調節劑Imiquimod和S-27609誘發細胞 素之作用)’’,Journal of Leukocyte Biology,58,365-372(1995 年9月)中所述者。 用於培養的血液細胞製劑 以靜脈穿刺使得來自健康人體的全血進入EDTA真空容器 中。使用Histopaque®-1077,以密度梯度離心方式自全血分 離末梢血液單核細胞(PBMC)。此PBMC以Hank,s Balanced Salts Solution清洗兩次,之後在RPMI中懸浮至3-4x 106細 胞/毫升。此PBMC溶液加至含有含測試化合物之等體積 RPMI完全培養基的48槽平底無菌組織培養亚(Costar, Cambridge,ΜΑ 或 Becton Dickinson Labware,Lincoln Park, NJ)。 、 化合物製備 化合物溶解於二甲亞颯(DMSO)中。此DMSO濃度不超過 最終1 %濃度,以加至培養槽中。化合物的試驗濃度通常是 0.12至30 μΜ。 培養 試驗化合物以60 μΜ濃度加至含有全濃度RPMI的槽中, 將槽中濃度稀釋3倍。之後,PBMC懸浮液以等體積加至槽 中,使得試驗化合物濃度在所欲範圍内(0.12至30 μM)。 PBMC懸浮液最終濃度是1 .5-2x106細胞/毫升。此皿以無 菌塑膠片覆蓋,溫和地混合之後於3 7 °C在5 %二氧化碳環境 中培養1 8至2 4小時。 分離 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 _______ B7 五、發明説明(5〇 ) 培養之後’皿於1000 rpm(約2〇〇倍重力)於4它離心5分鐘 。以無菌聚丙烯移液管移出無細胞組織的上層清液並移至 無菌聚丙烯管中。樣品維持於_ 3 〇至_ 7 〇它直到分析為止。 藉ELISA分析樣品的干擾素(α )和腫瘤壞死因子(q )。 禮ELISA分析樣品的干擾素(和腫瘤壞死因子r Q、 使用 PBL Biomedical Laboratories,New Brunswick,NJ. 的 Human Multi-Species kit,藉 ELISA測定干擾素(α )濃度 ο
使用可得自 Genzyme,Cambridge,ΜΑ ; R & D Systems, Minneapolis, MN ;或 Pharmingen,San Diego,CA 的 ELISA 組’測定腫瘤壞死因子(α )。其結果以l〇-l 2升表示。 下面的附表列出發現各化合物之誘發干擾素最低濃度和 發現各化合物之誘發腫瘤壞死因子之最低濃度。” ”是指於 任何測試濃度未見誘發情況。 在人體細胞中之細胞素誘發作用 實例 最低有效濃度(μΜ) 編號 干擾素 腫瘤壞死因子 1 0.12 1.11 2 0.0046 0.01 3 0.01 0.37 4 0.12 0.37 5 0.01 0.12 6 0.01 0.01 7 0.37 * -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明(51
--—----- 1 u 已經以數個實施例說明本發前面 以使讀者更瞭解本發明,不欲對本發明造成任何=僅用 於此技藝者瞭解能更在不違本發 又制。嫻 作出許多變化。_,本發==圍的情況下 物和結構的確實細節,而是由 限於此處所述組合 卜面的申請專利範圍規範。
Claims (1)
- A8 B8 C8 30400號專利申請案 冲<申請專利範圍替換本(94年2月)pa 申請專利範圍 一種式(I)化合物(I) 其中,X是Cu伸烷基; Y 是-CO-,-CS-或-S〇2-, Z 是鍵,-Ο-或-NR5-, Ri是Ci_8院基;經C3-C7環院基院幾基、爷 氧基、噻吩基或苯基取代之^」烷基,其中該〇:3_7環 烧基可以氧及甲基取代;苯基;經一或多個以下基團 取代之苯基:鹵素,Ci_6烷氧基,氰基,鹵素。^烷 基’ Ci-6硫烧基’鹵素Ci-6烧乳基’ Ci 6烧石黃基,二 (Ci-6烷基)胺’及Ci·6烷羰基;吡啶基;經鹵素取代 之°比σ定基;邊吩基;聯苯基;峻淋基;或嗎P林美. R2係選自下列所組成之群組: -氫; -Ci.8烷基;及 -Ci-6烷基-O-Cu烷基; R 3係C 1 _ 6烧基, 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4係氫或Cu烷基;及 115係11或Ci_8烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,Y是-C0-。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,Y是-C0-而Z是鍵。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物,或其鹽,其中,R丨是 Cu烷基,苯基或經取代的苯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,丫是-CS-。 6.如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,Y是-CS-而 Z 是-NR5-。 7 . 如申請專利範圍第6項之化合物,其中,R 5是Η而R i是 苯基或經取代的苯基。 8 如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,Y是-S02- 〇 9.如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,Y是-S〇2 -而z是鍵。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之化合物,或其鹽,其中,Ri是 Ci_8烷基,苯基或經取代的苯基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物,或其鹽,其中,R 1是 Ci_8烷基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,丫是- -2- 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C81243819 S02-而 Z 是-NR5-。 13。 如申請專利範圍第12項之化合物,或其鹽,其中,I是 C丨-8烷基,苯基,或經取代苯基。 14。 如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,^是 Η ’ Ci_6烷基或Ci-6烷基-O-Ci-6烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,又是_ (CH2 ) 2 - 4 -。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物,或其鹽,其中,R 3和 R4為甲基’或r3是甲基及化4是氫。 17。如申請專利範圍第丨項之化合物,其係選自下列所組成 之群: ’ N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5_c] 吡啶-1 -基)丁基]苯曱醯胺; .[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45_(:] 吡啶-1-基)丁基]甲磺醯胺; 1[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45^] 叶匕咬-1 -基)丁基]-4 -氟苯續驢胺一水合物; >^-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45^ 吡啶-1 -基)丁基]-N,-苯基脲一水合物; Ν’-[4-(4 -胺基-2 -丁基-6,7 -二甲基-1H -口米嗤并[4 吡啶-1 -基)丁基]-N,N -二甲基硫醯胺; N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1^1-咪唾并[4,5_〇] 吡啶-1-基)丁基]-N,-苯基脲; N - [ 4 - (4 -胺基-2,6,7 -三甲基-1 Η -咪唑并[4,5 - c ]峨咬_ -3 - 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243819 - C8 D8 六、申請專利範圍 1 -基)丁基]甲磺醯胺; N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-(:] 吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基胺基)乙氧基](苯基)甲 基]苯甲醯胺;及 N-{4-(4 -胺基- 2- (乙氧基甲基)-6,7 -二甲基-1H -咪唑 并[4,5 - c ]吡啶-1 -基)丁基]甲磺醯胺; 或其醫藥上可接受的鹽。 1 8。一種用以誘發動物之細胞素生物合成之醫藥組合物,其 包含療效量之如申請專利範圍第1項之化合物和醫藥上 可接受的載體。 1 9 · 一種用以治療動物之病毒疾病之醫藥組合物,其包含療 效量之如申請專利範圍第9之化合物和醫藥上可接受的 載體。 2 0 · —種用以治療動物之贅生疾病之醫藥組合物,其包含療 效量之如申請專利範圍第1 7項之化合物和醫藥上可接受 的載體。 21. —種式(II)化合物,75536-940225.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐).A BCD 1243819 六、申請專利範圍 其中:X是Cm伸烷基; R2係選自由下列所組成之群組: -氫; -C 1 _ 8烧基,及 -Cu烷基-O-Ci-6烷基; R 3為C 1 _ 6烧基, R 4為鼠或C 1 _ 6烧基,及 R5為氫或Cb8烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 22. —種式(III)化合物,其中,BOC是第三丁氧羰基; Q 是 N02 或 NH2 ; X是<^_8伸烷基; R 3 c 1 · 6 烧基, 75536-940225.doc - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 - B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4是氫或Ci_6烧基;及 R5是Η或Cm烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 23. —種式(IV)化合物,其中,BOC是第三丁氧羰基; X是Cb8伸烷基; R2係選自下列所組成之群組: -氫; 烷基;及 烷基烷基; ^為匚“烷基; R4為氫或Ci_6烧基;及 R5為氫或CU8烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 24. —種式(V)化合物, 75536-940225.doc - 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍r/ (V) 其中,X是Ci_8伸烷基; r2係選自下列所組成之群組: -氫; -Ci_8烷基;及 烷基-O-Cid烷基; 尺3為(:1_6烷基; R4為氫或Cu烷基;及 R5為氫或Cu烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 2 5. —種式(VI)化合物, 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1243819 、申請專利範圍其中,XSCi-s伸烷基; RiSCu烷基;經C3-C7環烷基Cu烷羰基、苄 氧基、噻吩基或苯基取代之烷基,其中該C3-7環 烷基可以氧及甲基取代;苯基;經一或多個以下基團 取代之苯基:鹵素,(^_6烷氧基,氰基,鹵素 基,硫烷基,鹵素Cu烷氧基,Cb6烷磺基,二 (CU6烷基)胺,及0^-6烷羰基;吡啶基;經函素取代 之°比啶基;噻吩基;聯苯基:喹啉基;或嗎啉基; R2係選自下列所組成之群組: -氮; -C 1 _ 8院基,及 -Ci_6 院基- 0- Ci_6 院基; 反3為(:1.6烷基; R4為氫或Cu烷基;及 R5為氫或Ci_8烷基; -8 - 75536-940225.doc 本紙張尺度適财_家標準(CNS) M規格(2lG x 297 ) 1243819 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 或其醫藥上可接受之鹽 75536-940225.doc -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
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US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
CZ288182B6 (en) * | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
EP0894797A4 (en) * | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
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