SK7142003A3 - Substituted imidazopyridines - Google Patents
Substituted imidazopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- SK7142003A3 SK7142003A3 SK714-2003A SK7142003A SK7142003A3 SK 7142003 A3 SK7142003 A3 SK 7142003A3 SK 7142003 A SK7142003 A SK 7142003A SK 7142003 A3 SK7142003 A3 SK 7142003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- alkenyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Tento vynález sa týka zlúčenín imidazopyridínu, ktoré majú funkčnú skupinu substituovaného amínu v polohe 1, a farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto zlúčeniny. Ďalšia stránka tohto vynálezu sa týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov, na vyvolanie cytokínov u živočíchov a pri liečbe chorôb, vrátane vírusových a nádorových ochorení.The present invention relates to imidazopyridine compounds having a substituted amine functionality at the 1-position, and pharmaceutical compositions containing such compounds. Another aspect of the invention relates to the use of these compounds as immunomodulators, for inducing cytokines in animals and in the treatment of diseases, including viral and tumor diseases.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Prvá spoľahlivá štúdia lŕf-imidazo[4,5-c]chinolínového cyklického systému od Backmana a kol., J. Qrg. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuje syntézuThe first reliable study of the 1H-imidazo [4,5-c] quinoline cyclic system by Backman et al., J. Qrg. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describes synthesis
1- (6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolínu na jeho možné použitie ako prostriedku proti malárii. Neskôr boli publikované syntézy rozličných substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad Jain a kol., J. Med, Chem. 11, s. 87-92 (1968) syntetizovali zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín ako možný prostriedok proti kŕčom a kardiovaskulárny prostriedok. Aj Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) publikovali niekoľko 2-oxo imidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) publikovali určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.1- (6-methoxy-8-quinolinyl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] quinoline for its possible use as an anti-malaria agent. Later, syntheses of various substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolines have been reported. For example, Jain et al., J. Med. Chem. 11, p. 87-92 (1968) synthesized 1- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1H-imidazo [4,5-c] quinoline as a possible antispasmodic and cardiovascular agent. Also Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) published several 2-oxo imidazo [4,5-c] quinolines and Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) reported certain 2-oxoimidazo [4,5-c] quinolines.
Neskôr sa zistilo, že určité l/í-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- aLater it was found that certain 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines and their 1-
2- substituované deriváty je možné použiť ako antivírusové prostriedky, bronchodilatanty a imunomodulátory. Tieto sú opísané okrem iného v patentoch USA č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640, ktoré sú tu všetky zaradené ako odkazy.2-substituted derivatives can be used as antiviral agents, bronchodilators and immunomodulators. These are described, inter alia, in U.S. Pat. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 and 5,389,640, all of which are incorporated herein by reference.
Zlúčeniny substituovaného l/f-imidazopyridín-4-amínu sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, ako je opísané v patentoch USA č. 5,446,153; 5,494,916 a 5,644,063. Zlúčeniny opísané v týchto patentoch nemajú substituent obsahujúci amín v polohe 1. Určité l//-imidazo[4,5-c]chi2 nolín-4-amíny, ktoré majú amidovú, sulfónamídovú alebo močovinovú funkčnú skupinu v polohe 1, sú opísané v publikáciách PCT WO 00/76505, WOThe substituted 1H-imidazopyridin-4-amine compounds may be useful as immune response modifiers as described in U.S. Pat. 5,446,153; 5,494,916 and 5,644,063. The compounds disclosed in these patents have no amine-containing substituent at the 1-position. Certain 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines having an amide, sulfonamide or urea functionality at the 1-position are described in publications. PCT WO 00/76505; WO
00/76518 a WO 00/76519.00/76518 and WO 00/76519.
Napriek týmto nedávnym objavom zlúčenín, ktoré sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, existuje stále potreba zlúčenín, ktoré by mali schopnosť modulovať imunitnú odozvu vyvolaním biosyntézy cytokínov alebo inými mechanizmami.Despite these recent discoveries of compounds that can be used as immune response modifiers, there is still a need for compounds that would have the ability to modulate the immune response by inducing cytokine biosynthesis or other mechanisms.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Objavili sme novú skupinu zlúčenín, ktoré sa môžu využiť na vyvolanie biosyntézy cytokínov u živočíchov. Tento vynález teda opisuje zlúčeniny imidazopyridín-4-amínu, ktoré majú funkčnú skupinu substituovaného amínu v polohe 1. Zlúčeniny, u ktorých sa zistilo, že sa môžu využiť pri indukcii bio syntézy cytokínov, sú definované vzorcom (I), ktoré je v ďalšom opísaný podrobnejšie. Vzorec (I) je takýto:We have discovered a new class of compounds that can be used to induce cytokine biosynthesis in animals. Accordingly, the present invention provides compounds of the imidazopyridin-4-amine having a substituted amine functionality at the 1-position. Compounds which have been found to be useful in inducing bio-synthesis of cytokines are defined by Formula (I), which is described below. detail. The formula (I) is as follows:
v ktorom X, Y, Z, Ri, R2, Rj, R4 a Rs sú tu definované.wherein X, Y, Z, R 1, R 2 , R 1, R 4 and R 5 are as defined herein.
Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy vďaka ich schopnosti vyvolať biosyntézu cytokínov a ináč modulovať imunitnú odozvu pri ich podávaní živočíchom. Toto robí tieto zlúčeniny použiteľnými pri liečbe rozličných chorobných stavov, ako sú vírusové ochorenia a tumory, ktoré reagujú na takéto zmeny imunitnej odozvy.The compounds of formula (I) may be useful as immune response modifiers due to their ability to induce cytokine biosynthesis and otherwise modulate the immune response when administered to animals. This makes these compounds useful in the treatment of various disease states, such as viral diseases and tumors, that respond to such changes in the immune response.
Vynález ďalej opisuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odozvu a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínov u ži vočícha, liečbu vírusovej infekcie u živočícha a/alebo liečbu nádorového ochorenia u živočícha podaním zlúčehiny so vzorcom (I) tomuto živočíchovi.The invention further provides pharmaceutical compositions comprising immune response modifying compounds and methods for inducing cytokine biosynthesis in an animal, treating a viral infection in an animal, and / or treating a cancer in an animal by administering a compound of formula (I) to the animal.
Okrem toho tento vynález opisuje spôsoby syntézy zlúčenín tohto vynálezu.In addition, the present invention provides methods of synthesizing the compounds of the present invention.
Podrobný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Ako sa už spomenulo, objavili sme, že určité zlúčeniny vyvolávajú biosyntézu cytokínov a modifikujú imunitnú odozvu u živočíchov. Takéto zlúčeniny sú vyjadrené vzorcom (I) nižšie.As already mentioned, we have found that certain compounds induce cytokine biosynthesis and modify the immune response in animals. Such compounds are represented by Formula (I) below.
(I) v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;(I) wherein: X is alkylene or alkenylene;
Y je -CO-, -CS- alebo -SO2-;Y is -CO-, -CS- or -SO 2 -;
Z je väzba, -0-, -S- alebo -NR.5-;Z is a bond, -O-, -S- or -NR 5 -;
Rt je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1.20 alkyl alebo C2.20 alkenyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej:R t is aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C1-20 alkyl or C2.20 alkenyl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of:
-alkyl;alkyl;
-alkenyl;-alkenyl;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-substituovaný cykloalkyl;-substituted cycloalkyl;
-O-alkyl;-O-alkyl;
-O-(alkyl)0-i-aryl;-O- (alkyl) O -aryl;
-0-(alkyl)o-i-heteroaryl;-0- (alkyl) o-i-heteroaryl;
-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl;-0- (alkyl) o-i-heterocyclyl;
-COOH;COOH;
-CO-O-alkyl;-CO-O-alkyl;
-CO-alkyl;-CO-alkyl;
-S(O)0-2-alkyl;-S (O) 0-2 -alkyl;
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl;-S (0) o-2- (alkyl) o-i-aryl;
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl;-S (0) o-2 - (alkyl) heteroaryl et al;
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl;-S (0) o-2 - (alkyl) -heterocyclyl et al;
-(alkyl)0.i-N(R5)2;- (alkyl) 0-1 N (R 5 ) 2 ;
-(alkyl)o.]-NR5-CO-0-alkyl;- (alkyl) o] -NR 5 -CO-O-alkyl;
-(alkyl)0-i-NR5-CO-alkyl;- (alkyl) O -NR 5 -CO-alkyl;
-(alkyl)o.i-NRs-CO-aryl;- (alkyl) OH in-NR-CO-aryl;
-(alkyl)o-i-NR5-CO-heteroaryl;- (alkyl) et al -NR 5 -CO-heteroaryl;
-Ν3;-Ν 3 ;
-halogén;-halogen;
-halogénalkyl;-haloalkyl;
-halogénalkoxy;-haloalkoxy;
-CO-halogénalkyl;-CO-haloalkyl;
-CO-halogénalkoxy;-CO-haloalkoxy;
-NO2;-NO 2 ;
-CN;-CN;
-OH;OH;
-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;SH; and in the case of alkyl, alkenyl and heterocyclyl oxo;
R2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:R 2 is selected from the group consisting of:
-vodík;-hydrogen;
-alkyl;alkyl;
-alkenyl;-alkenyl;
-alkyl-O-alkyl;-alkyl-O-alkyl;
-alkyl-S-alkyl; .alkyl-S-alkyl; .
-alkyl-O-aryl;-alkyl-O-aryl;
-alkyl-S-aryl;-alkyl-S-aryl;
-alkyl-O-alkenyl;-alkyl-O-alkenyl;
-alkyl-S-alkenyl; a-alkyl-S-alkenyl; and
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl or alkenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
-OH;OH;
-halogén;-halogen;
-N(R5)2;-N (R 5 ) 2 ;
-CO-N(R5)2;-CO-N (R 5 ) 2 ;
-CS-N(Rs)2;-CS-N (R) 2;
-SO2-N(R5)2;-SO 2 -N (R 5 ) 2 ;
-NR5-CO-C1.10 alkyl;-NR 5 -CO-C 1-10 alkyl;
-NR5-CS-C1.10 alkyl;-NR 5 -C 5 -C 1-10 alkyl;
-NR5-S02-Ci-io alkyl;-NR 5 -SO 2 -C 1-10 alkyl;
-CO-Cj.io alkyl;-CO- C 1-10 alkyl;
-CO-O-Ci-io alkyl;-CO-O-C 1-10 alkyl;
-N3;-N 3 ;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-CO-aryl; a-CO-aryl; and
-CO-heteroaryl;CO-heteroaryl;
R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo Cj-io alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Príprava zlúčenínPreparation of compounds
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy I, kde R], R2, R3, R4, Rs, X, Y a Z sú definované vyššie, Bn je benzyl a R' je alkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo alkylom s jedným až štyrmi atómami uhlíka.The compounds of the invention can be prepared according to Reaction Scheme I wherein R], R 2, R 3, R 4, R s, X, Y and Z are as defined above, Bn is benzyl and R 'is alkyl of one to four carbon atoms, C1 -C4 perfluoroalkyl, phenyl or phenyl substituted by halogen or C1 -C4 alkyl.
V kroku (1) reakčnej schémy I sa nechá reagovať 3-nitropyridín-2,4disulfonát, ktorý má vzorec X, s amínom so vzorcom Ri-Z-Y-N(R5)-X-NH2 za vzniku 3-nitro-4-aminopyridín-2-sulfonátu so vzorcom XI. Kvôli prítomnosti dvoch sulfonátových skupín, ktorý by sa v zásade mohli odstrániť, môže reakcia dať zmes produktov, ktoré sa môžu ľahko separovať pomocou bežných techník, ako je stĺpcová chromatografia. Reakciu sa výhodne uskutoční pridaním amínu k roztoku zlúčeniny so vzorcom X vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, za prítomnosti terciárneho amínu, ako je trietylamín. Keďže sulfonátová skupina je pomerne ľahko odchádzajúcou skupinou, reakcia sa môže uskutočniť pri zníženej teplote (0 °C), aby sa znížilo množstvo nežiaducich vedľajších 2-amino a 2,4-diamino produktov. 3-Nitropyridín-2,4-disulfonáty sú známe a môžu sa jednoducho pripraviť pomocou známych syntetických metód, pozri napríklad Lindstom a kol., patent USA č. 5,446,153 a odkazy v ňom uvedené.In step (1) of Reaction Scheme I, a 3-nitropyridine-2,4-disulfonate having the formula X is reacted with an amine of the formula R 1 -ZYN (R 5) -X-NH 2 to give 3-nitro-4-aminopyridine-2 of the sulfonate of formula XI. Due to the presence of two sulfonate groups which could in principle be removed, the reaction may give a mixture of products that can be readily separated by conventional techniques such as column chromatography. The reaction is preferably carried out by adding an amine to a solution of a compound of formula X in a suitable solvent such as dichloromethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine. Since the sulfonate group is a relatively easily leaving group, the reaction can be carried out at a reduced temperature (0 ° C) to reduce the amount of unwanted 2-amino and 2,4-diamino by-products. 3-Nitropyridine-2,4-disulfonates are known and can be readily prepared by known synthetic methods, see, for example, Lindst, et al., U.S. Pat. No. 5,446,153 and references cited therein.
V kroku (2) reakčnej schémy I sa 3-nitro-4-aminopyridín-2-sulfonát so vzorcom XI nechá reagovať s benzylamínom za vzniku 2-dibenzylamino-3nitropyridín-4-amínu so vzorcom XII. Reakcia sa uskutočni zmiešaním zlúčeniny so vzorcom XI, dibenzylamínu a terciárneho amínu, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, a zohriatím vzniknutej zmesi.In step (2) of Reaction Scheme I, the 3-nitro-4-aminopyridine-2-sulfonate of formula XI is reacted with benzylamine to give the 2-dibenzylamino-3-nitropyridin-4-amine of formula XII. The reaction is carried out by mixing the compound of formula XI, dibenzylamine and a tertiary amine such as triethylamine in an inert solvent such as benzene, toluene or xylene and heating the resulting mixture.
V kroku (3) reakčnej schémy I sa nitro skupina 2-benzylamino-3nitropyridín-4-amínu so vzorcom XII zredukuje na aminoskupinu. Redukcia sa výhodne vykoná pomocou NiB2, ktorý sa vytvára in situ z bórhydridu sodného a hydrátu chloridu nikelnatého v metanole. Reakcia sa výhodne uskutoční pri teplote okolia.In step (3) of Reaction Scheme I, the nitro group of 2-benzylamino-3-nitropyridin-4-amine of formula XII is reduced to the amino group. The reduction is preferably carried out using NiB 2 which is formed in situ from sodium borohydride and nickel chloride hydrate in methanol. The reaction is preferably carried out at ambient temperature.
V kroku (4) reakčnej schémy I sa 2-dibenzylaminopyridín-3,4-diamín so vzorcom XIII nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 4-dibenzylamino-lí/-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom XV. K vhodným ekvivalentom karboxylovej kyseliny patria ortoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent sa zvolí tak, že poskytne požadovaný substituent R2 v zlúčenine so vzorcom XV. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, v ktorej R2 je vodík, a trietylortoacetát poskytne zlúčeninu, v ktorej R2 je metyl. Reakcia môže prebehnúť v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén. Reakcia sa uskutoční za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil alkohol alebo voda, ktoré vzniká ako vedľajší produkt reakcie. Môže sa tiež prípadne použiť katalyzátor, ako je pyridínhydrochlorid.In step (4) of Reaction Scheme I, 2-dibenzylaminopyridine-3,4-diamine of formula XIII is reacted with a carboxylic acid or equivalent to give 4-dibenzylamino-1 H -imidazo [4,5- c] pyridine of formula XV . Suitable carboxylic acid equivalents include orthoesters and 1,1-dialkoxyalkylalkanoates. The carboxylic acid or equivalent is selected to provide the desired R 2 substituent in the compound of Formula XV. For example, triethyl orthoformate provides a compound wherein R 2 is hydrogen, and triethyl orthoacetate provides a compound wherein R 2 is methyl. The reaction may be carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent such as toluene. The reaction is carried out with sufficient heating to remove the alcohol or water that is formed as a by-product of the reaction. A catalyst such as pyridine hydrochloride can also optionally be used.
Zlúčenina so vzorcom XV sa môže tiež pripraviť v dvoch krokoch, (a) reakciou diamínu so vzorcom XIII s acylhalogenidom so vzorcom R2C(O)C1 alebo R2C(O)Br za vzniku zlúčeniny so vzorcom XIV a potom (b) cyklizáciou. V kroku (4a) sa pridá acylhalogenid k roztoku diamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pyridín alebo dichlórmetán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote okolia. V kroku (4b) sa produkt z kroku (4a) zahrieva v alkoholovom rozpúšťadle za prítomnosti zásady. Produkt z kroku (4a) sa výhodne zahrieva pod refluxom v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo sa zahrieva s metanolovým roztokom amoniaku. Krok (4b) sa môže tiež uskutočniť zahrievaním produktu z kroku (4a) v pyridíne. Ak by sa krok (4a) vykonal v pyridíne, krok (4b) sa môže vykonať zahrievaním reakčnej zmesi po tom, čo analýza ukáže, že krok (4a) je skončený.A compound of formula XV can also be prepared in two steps, (a) by reacting a diamine of formula XIII with an acyl halide of formula R 2 C (O) Cl or R 2 C (O) Br to form a compound of formula XIV and then (b) by cyclization. In step (4a), the acyl halide is added to a solution of the diamine in an inert solvent such as acetonitrile, pyridine or dichloromethane. The reaction may be carried out at ambient temperature. In step (4b), the product of step (4a) is heated in an alcoholic solvent in the presence of a base. The product of step (4a) is preferably heated under reflux in ethanol in the presence of excess triethylamine or heated with methanolic ammonia solution. Step (4b) can also be carried out by heating the product of step (4a) in pyridine. If step (4a) was carried out in pyridine, step (4b) may be carried out by heating the reaction mixture after analysis shows that step (4a) is complete.
V kroku (5) reakčnej schémy I sa 4-dibenzylamino-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom XV hydrogénolyzuje za vzniku 4-amino-l//-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom I. Zlúčenina so vzorcom XV sa výhodne zahrieva v kyseline mravčej v prítomnosti hydroxidu paládia na uhlíku. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (5) of Reaction Scheme I, 4-dibenzylamino-1 H -imidazo [4,5- c] pyridine of formula XV is hydrogenolyzed to give 4-amino-1 H -imidazo [4,5- c] pyridine with The compound of formula XV is preferably heated in formic acid in the presence of palladium hydroxide on carbon. The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
Reakčná schéma IReaction Scheme I
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy II, kde Ri, R2, R3, R4, R5 a X sú definované vyššie, Bn je benzyl, BOC je terc-butoxykarbonyl a W je O alebo S.Compounds of the invention can be prepared according to Reaction Scheme II wherein R 1, R 2 , R 3, R 4 , R 5 and X are as defined above, Bn is benzyl, BOC is tert-butoxycarbonyl, and W is O or S.
V kroku (1) reakčnej schémy II sa skupiny chrániace amíny 1/7-imid- azo[4,5-c]pyridínu so vzorcom XVI odstránia za vzniku l/7-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom II. Na roztok zlúčeniny so vzorcom XVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, sa výhodne pôsobí kyselinou trifluórmetánsulfónovou pri teplote okolia. Zlúčeniny so vzorcom XVI sa môžu pripraviť pomocou metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme I. V kroku (1) sa 2,4-disulfonát so vzorcom X nechá reagovať s amínom so vzorcom BOC-NR5-X-NH2. Kroky 2 - 4 sa potom vykonajú tak, ako je opísané vyššie, čo poskytne zlúčeninu so vzorcom XVI, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu XV.In step (1) of Reaction Scheme II, the amine protecting groups of 1/7-imidazo [4,5-c] pyridine of formula XVI are removed to give 1, 7-imidazo [4,5-c] pyridine of formula II. A solution of the compound of formula XVI in a suitable solvent such as dichloromethane is preferably treated with trifluoromethanesulfonic acid at ambient temperature. Compounds of formula XVI can be prepared using the synthesis method described in Reaction Scheme I. In step (1), the 2,4-disulfonate of formula X is reacted with an amine of formula BOC-NR 5 -X-NH 2. Steps 2-4 are then performed as described above to give a compound of formula XVI, which is one of formulas corresponding to formula XV.
V kroku (2a) reakčnej schémy II sa l/f-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať s chloridom kyseliny so vzorcom Ri-C(O)Cl alebo s anhydridom kyseliny so vzorcom Ri-C(O)OC(0)-Ri za vzniku 1 J7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-ylamidu so vzorcom XVII, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočniť pri zníženej teplote (0 °C) alebo pri teplote okolia. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (2a) of Reaction Scheme II, 1 H -imidazo [4,5- c] pyridine of formula II is reacted with an acid chloride of formula R 1 -C (O) Cl or an acid anhydride of formula R 1 -C (O OC (O) -R 1 to give 17-imidazo [4,5-c] pyridin-1-ylamide of formula XVII, which is one of the formulas corresponding to formula I. The reaction is preferably carried out by adding an acid chloride or an acid anhydride to the of a compound of formula II in a suitable solvent such as dichloromethane or acetonitrile in the presence of a base such as triethylamine. The reaction can be carried out at reduced temperature (0 ° C) or at ambient temperature. The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
V kroku (2b) reakčnej schémy II sa 177-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať s izokyanátom so vzorcom R]-N=C=O alebo s izotiokyanátom so vzorcom Ri-N=C=S za vzniku l//-imidazo[4,5-c]pyridin-lylmočoviny alebo tiomočoviny so vzorcom XVIII, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním izokyanátu alebo izotiokyanátu k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri zníženej teplote (0 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (2b) of Reaction Scheme II, the 177-imidazo [4,5-c] pyridine of formula II is reacted with an isocyanate of formula R 1 -N = C = O or an isothiocyanate of formula R 1 -N = C = S to the formation of 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-lylurea or thiourea of formula XVIII, which is one of the formulas corresponding to formula I. The reaction is preferably carried out by adding an isocyanate or isothiocyanate to a solution of a compound of formula II in a suitable solvent, such as dichloromethane at reduced temperature (0 ° C). The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
V kroku (2c) reakčnej schémy II sa 1//-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať so sulfonylchloridom so vzorcom Ri-S(O)2C1 alebo sulfónanhydridom so vzorcom Ri-S(O)2OS(O)2-Ri za vzniku 177-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylsulfónamidu so vzorcom XIX, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Táto reakcia sa výhodne uskutoční pridaním sulfonylchloridu alebo sulfónanhydridu k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže vykonať pri zníženej teplote (0 °C) alebo pri teplote okolia. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (2c) of Reaction Scheme II, 1 H -imidazo [4,5- c] pyridine of formula II is reacted with a sulfonyl chloride of formula R 1 -S (O) 2 Cl or a sulfonate anhydride of formula R 1 -S (O) 2 OS (O) 2 -Ri to give 177-imidazo [4,5-c] pyridin-1-ylsulfonamide of formula XIX which is one of formulas corresponding to formula I. This reaction is preferably carried out by adding sulfonyl chloride or sulfonanhydride to a solution of the compound. of Formula II in a suitable solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine. The reaction may be carried out at reduced temperature (0 ° C) or ambient temperature. The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
Reakčná schéma IIReaction Scheme II
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy III, kde Rj, R2, R3, R4, R5 a X sú definované vyššie.Compounds of the invention can be prepared according to Reaction Scheme III wherein R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5 and X are as defined above.
V kroku (1) reakčnej schémy III sa IH-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať so sulfamoylchloridom so vzorcom Ri-N(R5)S(O)2C1 za vzniku l//-imidazo[4,5-c]pyridin-lylsulfamidu so vzorcom XXI, ktorý je jed12 ným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Sulfamoylchlorid sa výhodne pridá k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočniť pri zvýšenej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (1) of Reaction Scheme III, 1H-imidazo [4,5-c] pyridine of formula II is reacted with sulfamoyl chloride of formula R 1 -N (R 5) S (O) 2 Cl to give 1 H -imidazo [4] 5-c] pyridin-lylsulfamide of formula XXI, which is one of the formulas corresponding to formula I. Preferably, sulfamoyl chloride is added to a solution of a compound of formula II in a suitable solvent such as 1,2-dichloroethane in the presence of a base such as is triethylamine. The reaction may be carried out at elevated temperature. The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
Sulfamid so vzorcom XXI sa môže tiež pripraviť v dvoch krokoch, (a) reakciou l//-imidazo[4,5-c]pyridínu, ktorý má vzorec II, so sulfurylchloridom, aby in situ vznikol sulfamoylchlorid so vzorcom XX, a potom (b) reakciou sulfamoylchloridu s amínom so vzorcom Ri-N(R5)H. V kroku (la) sa reakcia uskutoční pridaním roztoku sulfurylchloridu v dichlórmetáne k roztoku zlúčeniny so vzorcom II v prítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia sa výhodne uskutoční pri zníženej teplote (-78 °C). Po skončení pridávania je prípadne možné nechať reakčnú zmes ohriať na teplotu okolia. V kroku (lb) sa roztok obsahujúci 2 ekvivalenty R]-N(Rs)H a 2 ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne pridá k reakčnej zmesi z kroku (la). Reakcia sa výhodne uskutoční pri zníženej teplote (-78 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.The sulfamide of formula XXI can also be prepared in two steps, (a) reacting the 1H-imidazo [4,5-c] pyridine of formula II with sulfuryl chloride to in situ form the sulfamoyl chloride of formula XX, and then ( b) reacting the sulfamoyl chloride with an amine of the formula R 1 -N (R 5) H. In step (1a), the reaction is carried out by adding a solution of sulfuryl chloride in dichloromethane to a solution of the compound of formula II in the presence of 1 equivalent of 4- (dimethylamino) pyridine. The reaction is preferably carried out at a reduced temperature (-78 ° C). Optionally, after the addition is complete, the reaction mixture may be allowed to warm to ambient temperature. In step (1b), a solution containing 2 equivalents of R 1 -N (R 5) H and 2 equivalents of triethylamine in dichloromethane is added to the reaction mixture of step (1a). The reaction is preferably carried out at a reduced temperature (-78 ° C). The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
Reakčná schéma IIIReaction Scheme III
R.R.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy IV, kde Ri, R2, R3, R4, R5 a X sú definované vyššie a BOC je ŕerc-butoxykarbonyl.Compounds of the invention can be prepared according to Reaction Scheme IV wherein R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5 and X are as defined above and BOC is tert-butoxycarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy IV sa 2,4-dihydroxy-3-nitropyridín so vzorcom XXII chlóruje pomocou bežných chlórovacích činidiel za vzniku 2,4dichlór-3-nitropyridínu so vzorcom XXIII. Zlúčenina so vzorcom XXII sa výhodne zmieša s oxychloridom fosforečným a zahrieva sa. Mnohé 2,4-dihydroxy-3-nitropyridíny so vzorcom XXII sú známe a iné sa dajú jednoducho pripraviť pomocou známych metód syntézy, pozri napríklad Lindstom a kol., patent USA č. 5,446,153 a odkazy v ňom uvedené.In step (1) of Reaction Scheme IV, 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine of formula XXII is chlorinated with conventional chlorinating agents to give 2,4-dichloro-3-nitropyridine of formula XXIII. The compound of formula XXII is preferably mixed with phosphorus oxychloride and heated. Many 2,4-dihydroxy-3-nitropyridines of formula XXII are known and others can be readily prepared by known synthesis methods, see, for example, Lindst, et al., U.S. Pat. No. 5,446,153 and references cited therein.
V kroku (2) reakčnej schémy IV sa 2,4-dichlór-3-nitropyridín so vzorcomIn step (2) of Reaction Scheme IV, 2,4-dichloro-3-nitropyridine of the formula
XXIII nechá reagovať s amínom so vzorcom BOC-NR5-X-NH2 za vzniku 2-chlór-3-nitropyridínu so vzorcom XXIV. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním amínu k roztoku zlúčeniny so vzorcom XXIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti terciárneho amínu, ako je trimetylamín.XXIII is reacted with an amine of formula BOC-NR 5 -X-NH 2 to give 2-chloro-3-nitropyridine of formula XXIV. The reaction is preferably carried out by adding an amine to a solution of a compound of formula XXIII in a suitable solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide in the presence of a tertiary amine such as trimethylamine.
V kroku (3) reakčnej schémy IV sa 2-chlór-3-nitropyridín so vzorcomIn step (3) of Reaction Scheme IV, 2-chloro-3-nitropyridine of the formula
XXIV nechá reagovať s fenolom za vzniku 3-nitro-2-fenoxypyridínu so vzorcom XXV. Fenol sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je diglym, pričom vznikne fenoxid. Fenoxid sa potom nechá reagovať pri zvýšenej teplote so zlúčeninou so vzorcom XXIV.XXIV is reacted with phenol to give 3-nitro-2-phenoxypyridine of formula XXV. The phenol is reacted with sodium hydride in a suitable solvent such as diglyme to form the phenoxide. The phenoxide is then reacted at elevated temperature with a compound of formula XXIV.
V kroku (4) reakčnej schémy IV sa 3-nitro-2-fenoxypyridín so vzorcomIn step (4) of Reaction Scheme IV, the 3-nitro-2-phenoxypyridine is of the formula
XXV zredukuje za vzniku 3-amino-2-fenoxypyridínu so vzorcom XXVI. Re-XXV is reduced to give 3-amino-2-phenoxypyridine of formula XXVI. re-
I dukcia sa výhodne vykoná pomocou bežného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora, ako je platina na uhlíku alebo paládium na uhlíku. Reakcia sa môže pohodlne vykonať v Parrovom prístroji vo vhodnom rozpúšťadle, ako je izopropylalkohol alebo toluén.The induction is preferably carried out using a conventional heterogeneous hydrogenation catalyst such as platinum on carbon or palladium on carbon. The reaction may conveniently be carried out in a Parr apparatus in a suitable solvent such as isopropyl alcohol or toluene.
V kroku (5) reakčnej schémy IV sa 3-amino-2-fenoxypyridín so vzorcomIn step (5) of Reaction Scheme IV, the 3-amino-2-phenoxypyridine is of the formula
XXVI nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 4-fenoxy-l H-imidazo[4,5-c]chinolínu so vzorcom IV. K vhodným ekvivalentom karboxylovej kyseliny patria ortoestery a 1,1-diaIkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent sa zvolí tak, že poskytne požadova- ný substituent R2 v zlúčenine so vzorcom IV. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, v ktorej R2 je vodík, a trimetylortovalerát poskytne zlúčeninu, v ktorej R2 je butyl. Reakcia môže prebehnúť v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén. Reakcia sa uskutoční za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil alkohol alebo voda, ktoré vzniká ako vedľajší produkt reakcie. Môže sa tiež prípadne použiť katalyzátor, ako je pyridínhydrochlorid.XXVI is reacted with a carboxylic acid or equivalent to give 4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] quinoline of formula IV. Suitable carboxylic acid equivalents include orthoesters and 1,1-diakoxyalkylalkanoates. The carboxylic acid or equivalent is selected to provide the desired R 2 substituent in the compound of Formula IV. For example, triethyl orthoformate provides a compound wherein R 2 is hydrogen, and trimethyl orthovalerate provides a compound wherein R 2 is butyl. The reaction may be carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent such as toluene. The reaction is carried out with sufficient heating to remove the alcohol or water that is formed as a by-product of the reaction. A catalyst such as pyridine hydrochloride can also optionally be used.
Krok (5) sa tiež môže vykonať (a) reakciou zlúčeniny so vzorcom XXVI s acylhalogenidom so vzorcom R2C(O)C1 alebo R2C(O)Br a potom (b) cyklizáciou. V časti (i) sa pridá acylhalogenid k roztoku zlúčeniny so vzorcom XXV v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pyridín alebo dichlórmetán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote okolia. V časti (ii) sa produkt z časti (i) zahrieva v pyridíne.Step (5) can also be carried out by (a) reacting a compound of formula XXVI with an acyl halide of formula R 2 C (O) Cl or R 2 C (O) Br and then (b) cyclization. In part (i), an acyl halide is added to a solution of a compound of formula XXV in an inert solvent such as acetonitrile, pyridine or dichloromethane. The reaction may be carried out at ambient temperature. In part (ii), the product of part (i) is heated in pyridine.
V kroku (6) reakčnej schémy IV sa odstráni BOC skupina zo zlúčeniny so vzorcom IV za vzniku 4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu so vzorcom V. Na roztok zlúčeniny so vzorcom IV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, sa pôsobí kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou pri zníženej teplote.In step (6) of Reaction Scheme IV, the BOC group is removed from the compound of Formula IV to give 4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] quinoline of Formula V. To a solution of the compound of Formula IV in a suitable solvent, such as dichloromethane is treated with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid at reduced temperature.
V kroku (7) reakčnej schémy IV sa 4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]chinolín so vzorcom V premení na 4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-lylsulfónamid so vzorcom VI pomocou metódy z kroku (2c) reakčnej schémy II.In step (7) of Reaction Scheme IV, 4-phenoxy-17 H -imidazo [4,5- c] quinoline of formula V is converted to 4-phenoxy-17 H -imidazo [4,5- c] quinolin-lylsulfonamide of formula VI using the method of step (2c) of Reaction Scheme II.
V kroku (8) reakčnej schémy IV sa 4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lylsulfónamid so vzorcom VI aminuje za vzniku 4-amino-l/7-imidazo[4,5-cjchinolin-lylsulfónamidu so vzorcom XIX, ktorý je jedným zo vzorcov zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa môže vykonať zmiešaním zlúčeniny so vzorcom VI s octanom amónnym v zatavenej trubici a zahriatím (~ 150 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.In step (8) of Reaction Scheme IV, the 4-phenoxy-1 H -imidazo [4,5- c] quinolin-1-ylsulfonamide of formula VI is aminated to give 4-amino-1 H -imidazo [4,5- c] quinoline- The reaction can be carried out by mixing the compound of formula VI with ammonium acetate in a sealed tube and heating (~ 150 ° C). The product or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated by conventional methods.
Reakčná schéma IVReaction Scheme IV
Tento vynález tiež opisuje nové zlúčeniny, ktoré sa uplatnia ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín so vzorcom I. Tieto medziprodukty majú štruktúrne vzorce (II) - (VI), ktoré sú podrobnejšie opísané nižšie.The present invention also discloses novel compounds which are useful as intermediates in the synthesis of compounds of formula I. These intermediates have the structural formulas (II) - (VI), which are described in more detail below.
Jedna trieda zlúčenín medziproduktov má vzorec (II):One class of intermediate compounds has the formula (II):
v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;wherein: X is alkylene or alkenylene;
R 2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:R 2 is selected from the group consisting of:
-vodík;-hydrogen;
-alkyl;alkyl;
-alkenyl;-alkenyl;
-alkyl-O-alkyl;-alkyl-O-alkyl;
-alkyl-S-alkyl;alkyl-S-alkyl;
-alkyl-O-aryl;-alkyl-O-aryl;
-alkyl-S-aryl;-alkyl-S-aryl;
-alkyl-O-alkenyl;-alkyl-O-alkenyl;
-alkyl-S-alkenyl; a-alkyl-S-alkenyl; and
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl or alkenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
-OH;OH;
-halogén;-halogen;
-N(R5)2;-N (R 5 ) 2 ;
-CO-N(R5)2;-CO-N (R 5 ) 2 ;
-CS-N(R5)2;-CS-N (R 5 ) 2 ;
-SO2-N(R5)2;-SO 2 -N (R 5 ) 2 ;
-NR5-CO-Cmo alkyl;-NR 5 -CO-C 1-10 alkyl;
-NR5-CS-C].io alkyl;-NR 5 -CS-C 1-10 alkyl;
-NR5-S02-Ci-io alkyl;-NR 5 -SO 2 -C 1-10 alkyl;
-CO-Ci-io alkyl;-CO-C 1-10 alkyl;
-CO-O-Ci-io alkyl;-CO-O-C 1-10 alkyl;
-N3;-N 3 ;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-CO-aryl; a-CO-aryl; and
-CO-heteroaryl;CO-heteroaryl;
R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1.1 o alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec III:Another class of intermediates has the formula III:
(III) v ktorom: Q je NO2 alebo NH2;(III) wherein: Q is NO 2 or NH 2 ;
X je alkylén alebo alkenylén;X is alkylene or alkenylene;
R-3 a R-4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé Rs je nezávisle H alebo C[.io alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (IV):Another class of intermediates has the formula (IV):
(IV) v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;(IV) wherein: X is alkylene or alkenylene;
R-2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:R-2 is selected from the group consisting of:
-vodík;-hydrogen;
fF
-alkyl;alkyl;
-alkenyl;-alkenyl;
-alkyl-O-alkyl;-alkyl-O-alkyl;
-alkyl-S-alkyl;alkyl-S-alkyl;
-alkyl-O-aryl;-alkyl-O-aryl;
-alkyl-S-aryl;-alkyl-S-aryl;
-alkyl-O-alkenyl;-alkyl-O-alkenyl;
-alkyl-S-alkenyl; a-alkyl-S-alkenyl; and
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl or alkenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
-OH;OH;
-halogén;-halogen;
-N(R5)2;-N (R 5 ) 2 ;
-CO-N(R5)2;-CO-N (R 5 ) 2 ;
-CS-N(R5)2;-CS-N (R 5 ) 2 ;
-SO2-N(R5)2;-SO 2 -N (R 5 ) 2 ;
-NR5-CO-Ci.10 alkyl;-NR 5 -CO-C 1. 10 alkyl;
-NRs-CS-Cpio alkyl;-NR 5 -C 5 -C 10 alkyl;
-NR5-S02-Ci-io alkyl;-NR 5 -SO 2 -C 1-10 alkyl;
-CO-Cmo alkyl;-CO-C 1-10 alkyl;
-CO-O-Ci-io alkyl;-CO-O-C 1-10 alkyl;
-N3;-N 3 ;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-CO-aryl; a-CO-aryl; and
-CO-heteroaryl;CO-heteroaryl;
R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1 -1 o alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (V):Another class of intermediates has the formula (V):
(V)(IN)
-NR5-SO2-Ct-io alkyl;-NR5-SO2-C1-10 alkyl;
-CO-Ci-io alkyl;-CO-C 1-10 alkyl;
-CO-O-Ci-io alkyl;-CO-O-C 1-10 alkyl;
-N3;-N 3 ;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-CO-aryl; a-CO-aryl; and
-CO-heteroaryl;CO-heteroaryl;
R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1 _io alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (VI):Another class of intermediates has the formula (VI):
(VI)(VI)
-(alkyl)0.i-N(R5)2;- (alkyl) 0-1 N (R 5 ) 2 ;
-(alkyl)0.i-NR5-CO-O-alkyl;- (alkyl) O, -NR 5 -CO-O-alkyl;
-(alkyl)0-i-NR5-CO-alkyl;- (alkyl) O -NR 5 -CO-alkyl;
-(alkyl)o-i-NR5-CO-aryl;- (alkyl) et al -NR 5 -CO-aryl;
-(alkyl)o-i-NR5-CO-heteroaryl;- (alkyl) and -NR 5 -CO-heteroaryl;
-N3;-N 3 ;
-halogén;-halogen;
-halogénalkyl;-haloalkyl;
-halogénalkoxy;-haloalkoxy;
-CO-halogénalkyl;-CO-haloalkyl;
-CO-halogénalkoxy;-CO-haloalkoxy;
-NO2;-NO 2 ;
-CN;-CN;
-OH;OH;
-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;SH; and in the case of alkyl, alkenyl and heterocyclyl oxo;
R2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:R 2 is selected from the group consisting of:
-vodík;-hydrogen;
-alkyl;alkyl;
-alkenyl;-alkenyl;
-alkyl-O-alkyl;-alkyl-O-alkyl;
-alkyl-S-alkyl;alkyl-S-alkyl;
-alkyl-O-aryl;-alkyl-O-aryl;
-alkyl-S-aryl;-alkyl-S-aryl;
-alkyl-O-alkenyl;-alkyl-O-alkenyl;
-alkyl-S-alkenyl; a-alkyl-S-alkenyl; and
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl or alkenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
-OH;OH;
-halogén;-halogen;
-N(R5)2;-N (R 5 ) 2 ;
-CO-N(R5)2;-CO-N (R 5 ) 2 ;
-CS-N(R5)2;-CS-N (R 5 ) 2 ;
-SO2-N(R5)2;-SO 2 -N (R 5 ) 2 ;
-NRs-CO-Ci-κ) alkyl;-NR 5 -CO-C 1-6 alkyl;
-NR5-CS-C1.10 alkyl;-NR 5 -C 5 -C 1-10 alkyl;
-NR5-S02-Ci-io alkyl;-NR 5 -SO 2 -C 1-10 alkyl;
-CO-Ci-10 alkyl;-CO-C 1-10 alkyl;
-CO-O-Ci-io alkyl;-CO-O-C 1-10 alkyl;
-N3;-N 3 ;
-aryl;aryl;
-heteroaryl;-heteroaryl;
-heterocyklyl;-heterocyclyl;
-CO-aryl; a-CO-aryl; and
-CO-heteroaryl;CO-heteroaryl;
R-3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo Ci-io alkyl;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and alkylthio; and each R 5 is independently H or C 1-10 alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a predpona „alk-„ ,ako sa tu používajú, zahrňujú skupiny s priamymi aj rozvetvenými reťazcami a cyklické skupiny, t. j. cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je uvedené inak, tieto skupiny obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujú 2 až 20 atómov uhlíka. Výhodné skupiny majú celkovo až do 10 atómov uhlíka. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú 3 až 10 atómov uhlíka v cykle. Medzi príklady cyklických skupín patria cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.The terms "alkyl", "alkenyl" and the prefix "alk-" as used herein include both straight and branched chain groups and cyclic groups, i. j. cycloalkyl and cycloalkenyl. Unless otherwise stated, these groups contain 1 to 20 carbon atoms, alkenyl groups contain 2 to 20 carbon atoms. Preferred groups have a total of up to 10 carbon atoms. The cyclic groups may be monocyclic or polycyclic and preferably have 3 to 10 carbon atoms per cycle. Examples of cyclic groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl and adamantyl.
Výraz „halogénalkyl“ zahrňuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, vrátane perfluórovaných skupín. To isté platí aj pre skupiny obsahujúce predponu „halogén-,,. Príkladmi vhodných halogénalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.The term "haloalkyl" includes groups that are substituted with one or more halogen atoms, including perfluorinated groups. The same applies to groups containing the prefix "halogen -". Examples of suitable haloalkyl groups are chloromethyl, trifluoromethyl and the like.
Výraz „aryl“ v zmysle, v ktorom sa tu používa, zahrňuje karbocyklické aromatické kruhy alebo cyklické systémy. K príkladom arylových skupín patria fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl. Výraz „heteroaryl“ zahrňuje aromatické kruhy alebo cyklické systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm (napr. O, S, N) v cykle. K vhodným heteroarylovým skupinám patria furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, benzfuranyl, benztiopentyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benztiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, izotiazolyl, purinyl, chinazolinyl a tak podobne.The term "aryl" as used herein includes carbocyclic aromatic rings or cyclic systems. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl and indenyl. The term "heteroaryl" includes aromatic rings or cyclic systems containing at least one heteroatom (e.g., O, S, N) in a cycle. Suitable heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzfuranyl, benzthiopentyl, benzazolyl, benzazolyl, pyridoxinyl, pyroxyl, benzoxazolyl, pyrimidyl, benzoxazolyl, pyrido, , isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, quinazolinyl and the like.
„Heterocyklyl“ zahrňuje nearomatické kruhy alebo cyklické systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm (napr. O, S, N) v cykle a zahrňujú všetky úplne nasýtené a čiastočne nenasýtené deriváty vyššie uvedených heteroarylových skupín. K príkladom heterocyklických skupín patria pyrolidiny 1, tet27 rahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a imidazolidinyl."Heterocyclyl" includes non-aromatic rings or cyclic systems that contain at least one heteroatom (e.g., O, S, N) in a cycle and include all fully saturated and partially unsaturated derivatives of the above heteroaryl groups. Examples of heterocyclic groups include pyrrolidines 1, tet27 rahydrofuranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl and imidazolidinyl.
Arylové, heteroarylová a heterocyklické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, halogénälkyl, halogénalkoxy, halogénalkyltio, halogén, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, aryltio, arylalkoxy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryltio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxykarbonyl, alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroaryltiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio, alkanoylamino, arylkarbonyloxy, arylkarbonyltio, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonyíamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino a v prípade heterocyklylu oxo. Ak akékoľvek iné skupiny sú označené ako „substituované“ alebo „prípadne substituované“, potom tieto skupiny môžu tiež byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vymenovanými vyššie.The aryl, heteroaryl and heterocyclic groups may be unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, carboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyclyl, heterocycloalkyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, haloalkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl alkanoyloxy, alkanoylthio, alkanoylamino, arylcarbonyloxy, arylcarbonylthio, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylcarbonylamino, alkenylcarbonyl amino, arylcarbonylamino, arylalkylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroarylalkylcarbonylamino, alkylsulphonylamino, alkenylsulphonylamino, arylsulphonylamino, arylalkylsulphonylamino, heteroarylsulphonylamino, heteroarylalkylsulphonylamino, alkylaminocarbonyarbonylamino, alkenylaminocinonylamino, alkenylaminocinonylamino, arylalkylsulphonylamino, arylalkylsulphonylamino, arylalkylcarbonylamino, arylalkylcarbonylamino, If any other groups are designated as "substituted" or "optionally substituted", then these groups may also be substituted by one or more of the substituents listed above.
Určité substituenty sú spravidla výhodné. Napríklad k výhodným skupinám Y patria -CO- a -SO2-; Z je výhodne väzba alebo -NR5-; a Ri je výhodne C1.4 alkyl, aryl alebo substituovaný aryl. K výhodným skupinám R2 patria alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka (t. j. metyl, etyl, propyl, izopropyl, nbutyl, sefc-butyl, izobutyl, a terc-butyl), metoxyetyl, etoxymetyl a cyklopropylmetyl. R3 a R4 sú výhodne metyly. V zlúčeninách tohto vynálezu môže byť prítomných, ak sú prítomné, jeden alebo viac týchto výhodných substituentov v ľubovoľnej kombinácii.Certain substituents are generally preferred. For example, preferred groups Y include -CO- and -SO 2 -; Z is preferably a bond or -NR 5 -; and R 1 is preferably C 1-4 alkyl, aryl or substituted aryl. Preferred R 2 groups include C 1 -C 4 alkyl groups (i.e., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, and tert-butyl), methoxyethyl, ethoxymethyl, and cyclopropylmethyl. R3 and R4 are preferably methyl. One or more of these preferred substituents in any combination may be present, if present, in the compounds of the invention.
Tento vynález zahrňuje tu opísané zlúčeniny v akejkoľvek z ich farmaceutický prijateľných foriem, vrátane izomérov, ako sú diastereoizoméry a enantioméry, solí, solvátov, polymorfných foriem a podobne. Najmä ak je zlúčenina opticky aktívna, vynález výslovne zahrňuje každý z enantiomérov zlúčeniny, ako aj racemické zmesi enantiomérov. ,The present invention includes the compounds described herein in any of their pharmaceutically acceptable forms, including isomers such as diastereomers and enantiomers, salts, solvates, polymorphic forms, and the like. In particular, if the compound is optically active, the invention expressly encompasses each of the enantiomers of the compound as well as racemic mixtures of enantiomers. .
Farmaceutické prípravky a biologická aktivitaPharmaceutical preparations and biological activity
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo niektorej zo zlúčenín tohto vynálezu, ktoré sú opísané vyššie, s farmaceutický prijateľným nosičom.The pharmaceutical compositions of the invention comprise a therapeutically effective amount of any of the compounds of the invention described above with a pharmaceutically acceptable carrier.
Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená také množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na vyvolanie terapeutického účinku, ako je indukcia cytokínov, antitumorová aktivita a/alebo antivírusová aktivita. Aj keď sa presné množstvo aktívnej zlúčeniny použité vo farmaceutickom prípravku podľa tohto vynálezu bude meniť podľa okolností, ktoré sú známe odborníkom v problematike, ako je fyzikálny a chemický charakter zlúčeniny, charakter nosiča a zamýšľaný režim podávania, predpokladá sa, že prípravky tohto vynálezu budú obsahovať dostatok aktívnej zložky na to, aby subjekt dostal dávku asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny. Môže sa použiť akákoľvek z foriem podávania, ako sú tablety, pastilky, parenterálne prípravky, sirupy, krémy, masti, aerosólové prípravky, trandermálne náplasti, transmukózne náplasti a podobne. .The term "therapeutically effective amount" means that amount of a compound sufficient to produce a therapeutic effect, such as cytokine induction, anti-tumor activity, and / or antiviral activity. Although the exact amount of active compound used in the pharmaceutical composition of the invention will vary according to circumstances known to those skilled in the art, such as the physical and chemical nature of the compound, the nature of the carrier and the intended mode of administration, the compositions of the invention are contemplated sufficient active ingredient to provide the subject with a dose of about 100 ng / kg to about 50 mg / kg, preferably about 10 µg / kg to about 5 mg / kg of the compound. Any form of administration such as tablets, lozenges, parenteral preparations, syrups, creams, ointments, aerosol preparations, trandermal patches, transmucosal patches and the like can be used. .
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môže podávať ako samostatné terapeutické činidlá v liečebnom režime alebo sa môžu zlúčeniny tieto vynálezu podávať v kombinácii s jednou alebo s viacerými inými látkami, vrátane ďalších modifikátorov imunitnej odozvy, antivírusových látok, antibiotík atď.The compounds of the invention may be administered as separate therapeutic agents in a treatment regimen or the compounds of the invention may be administered in combination with one or more other agents, including other immune response modifiers, antiviral agents, antibiotics, and the like.
V experimentoch vykonaných v zhode so skúškami vysvetlenými nižšie sa ukázalo, že zlúčeniny tohto vynálezu vyvolávajú tvorbu určitých cytokínov. Tieto výsledky ukazujú, že tieto zlúčeniny sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, ktoré môžu modulovať imunitnú odozvu mnohými rozličnými spôsobmi, čo ich robí použiteľnými pri liečbe radu ochorení.In experiments performed in accordance with the assays explained below, the compounds of the invention have been shown to induce the production of certain cytokines. These results show that these compounds can be used as immune response modifiers that can modulate the immune response in a number of different ways, making them useful in the treatment of a variety of diseases.
K cytokínom, ktorých tvorba sa môže vyvolať podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu, všeobecne patria interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor-α nekrózy tumorov (TNF-a), ako aj určité interleukíny (IL). K cytokínom, ktorých biósyntéza sa môže vyvolať zlúčeninami tohto vynálezu, patria IFN-α, TNF-a, IL1, IL-6, IL-10 a IL-12 a mnoho iných cytokínov. Okrem iných účinkov môžu tieto a iné cytokíny inhibovať tvorbu vírusu a rast rakovinových buniek, čo robí tieto zlúčeniny použiteľnými pri liečbe vírusových ochorení a tumorov. Vynález preto poskytuje metódu vyvolania biosyntézy cytokínov u živočícha, ktorá pozostáva z podania živočíchovi účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa tohto vynálezu.Cytokines that can be induced by administration of the compounds of this invention generally include interferon-α (IFN-α) and / or tumor necrosis factor-α (TNF-α), as well as certain interleukins (IL). Cytokines whose biosynthesis can be induced by the compounds of the invention include IFN-α, TNF-α, IL1, IL-6, IL-10 and IL-12 and many other cytokines. Among other effects, these and other cytokines can inhibit virus production and cancer cell growth, making these compounds useful in the treatment of viral diseases and tumors. The invention therefore provides a method for inducing cytokine biosynthesis in an animal comprising administering to the animal an effective amount of a compound or composition of the invention.
Zistilo sa, že určité zlúčeniny tohto vynálezu prednostne vyvolávajú expresiu IFN-α v populácii hematopoietických buniek, ako sú PBMC (mononukleárne bunky periférnej krvi) obsahujúce bunky pDC2 (prekurzorové dendritické bunky-typ 2), bez sprievodnej tvorby významnej hladiny zápalových cytokínov.It has been found that certain compounds of the invention preferentially induce IFN-α expression in a hematopoietic cell population, such as PBMCs (peripheral blood mononuclear cells) containing pDC2 cells (precursor dendritic cells type 2), without accompanying the formation of significant levels of inflammatory cytokines.
Okrem schopnosti vyvolať tvorbu cytokínov ovplyvňujú zlúčeniny tohto vynálezu aj iné stránky prirodzenej imunitnej odozvy. Napríklad sa môže stimulovať prirodzená aktivita T lymfocytov, čo je efekt, ktorý môže byť vyvolaný cytokínmi. Tieto zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, ktoré ďalej stimulujú vylučovanie oxidu dusičného a tvorbu ďalších cytokínov. Zlúčeniny môžu ďalej spôsobovať množenie a diferenciáciu B-lymfocytov.In addition to the ability to induce cytokine production, the compounds of the invention also affect other aspects of the innate immune response. For example, the natural activity of T lymphocytes can be stimulated, an effect that can be induced by cytokines. These compounds may also activate macrophages, which further stimulate nitric oxide secretion and production of other cytokines. Furthermore, the compounds may cause B cell proliferation and differentiation.
Zlúčeniny tohto vynálezu majú tiež účinok na získanú imunitnú odozvu. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá ich nejaký priamy účinok na T bunky alebo priama indukcia cytokínov T buniek, pri podaní týchto zlúčenín sa tvorba cytokínu T helper typu 1 (Thl) IFN-γ vyvolá nepriamo a tvorba cytokínov T helper typu 2 (Th2) IL-4, IL-5 a IL-13 sa inhibuje. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú prospešné pri liečbe ochorení, pri ktorých sa vyžaduje regulácia zvyšovaním odozvy Thl a/alebo regulácia znižovaním odozvy Th2. Vzhľadom na schopnosť zlúčenín tohto vynálezu inhibovať imunitnú odozvu Th2, očakáva sa, že tieto zlúčeniny budú prospešné pri liečbe atopických ochorení, ako je napr.The compounds of the invention also have an effect on the acquired immune response. For example, although they are not expected to have any direct effect on T cells or direct induction of T cell cytokines, administration of these compounds induces the formation of T type 1 (Th1) IFN-γ cytokine indirectly and T type 2 (Th2) IL -4, IL-5 and IL-13 are inhibited. This activity means that the compounds are useful in the treatment of diseases in which regulation by increasing Th1 response and / or regulation by decreasing Th2 response is required. In view of the ability of the compounds of the invention to inhibit the Th2 immune response, these compounds are expected to be of benefit in the treatment of atopic diseases such as e.g.
atopická dermatitída, astma, alergia, alergická nádcha; systémový lupus erythematosus; ako vakcínový adjuvant pre imunitu sprostredkovanú bunkami; a prípadne ako liečivo proti recidivujúcim plesňovým ochoreniam a chlamýdiám.atopic dermatitis, asthma, allergy, allergic rhinitis; systemic lupus erythematosus; as a vaccine adjuvant for cell-mediated immunity; and optionally as a medicament against recurrent fungal diseases and chlamydia.
Účinky zlúčenín modifikujúce imunitnú odozvu ich robia prospešnými v liečbe širokej palety chorobných stavov. Vďaka ich schopnosti vyvolať tvorbu cytokínov, ako sú IFN-α a/alebo TNF-α, sú tieto zlúčeniny prospešné najmä pri liečbe vírusových ochorení a tumorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny tohto vynálezu sú prospešné pri liečbe chorôb, ako sú, ale neobmedzujú sa len na ne, vírusové ochorenia vrátane genitálnych bradavíc; bežné bradavice; plantáme bradavice; hepatitída typu B; hepatitída typu C; vírus herpes simplex typu I a typu II; kontagiózne moluskum; variola, najmä ich ťažká forma; HIV; CMV; VZV; rinovírus; adenovírus; koronavírus; chrípka a parainfluenza; intraepitelové neoplázie, ako je cervikálna intraepitelová neoplázia; ľudský papilomavírus (HPV) a súvisiace neoplázie; plesňové ochorenia, napr. kandida, aspergillus a kryptokoková meningitída; nádorové ochorenia, napr. bazocelulárny karcinóm, vlasovo-bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, karcinóm renálnych buniek, karcinóm skvamóznych buniek, myelogénna leukémia, mnohopočetný myelóm, melanóm, Nehodgkinov lymfóm, lymfóm kožných T-buniek a iné rakovinné ochorenia; parazitárne ochorenia, napr. pneumocystóza väziva, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia a leišmanióza; a bakteriálne infekcie, napr. tuberkulóza a vtáčia mykobaktéria. K ďalším ochoreniam alebo chorobným stavom, ktoré je možné liečiť pomocou zlúčenín tohto vynálezu, patrí aktinická keratóza; ekzém; eozinofília; esenciálna trombocytémia, lepróza; skleróza multiplex; Ommenov syndróm; diskoidný lupus; Bowenova choroba; bowenoidná papulóza; ložisková alopécia; inhibícia tvorby keloidov po chirurgických zákrokoch a iných typov pooperačných jaziev. Okrem toho by mohli tieto zlúčeniny zlepšiť alebo stimulovať hojenie rán vrátane chronických poranení. Zlúčeniny môžu byť prospešné pri liečbe oportúnnych infekcií a tumorov, ktoré sa vyskytujú po potlačení imunity sprostredkovanej bunkami, napríklad u pacientov s transplantátmi, s rakovinou a s HIV.The immune response modifying compounds of the compounds make them useful in the treatment of a wide variety of disease states. Because of their ability to induce the production of cytokines such as IFN-α and / or TNF-α, these compounds are particularly useful in the treatment of viral diseases and tumors. This immunomodulatory activity suggests that the compounds of the invention are useful in the treatment of diseases such as, but not limited to, viral diseases including genital warts; common warts; plantame warts; hepatitis B; hepatitis C; herpes simplex virus type I and type II; contagious moluskum; variola, in particular their heavy form; HIV; CMV; VZV; rhinovirus; adenovirus; coronavirus; influenza and parainfluenza; intraepithelial neoplasia such as cervical intraepithelial neoplasia; human papillomavirus (HPV) and associated neoplasia; fungal diseases, e.g. candida, aspergillus, and cryptococcal meningitis; cancer, e.g. basocellular carcinoma, hair-cell leukemia, Kaposi's sarcoma, renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, myelogenous leukemia, multiple myeloma, melanoma, Nehodgkin's lymphoma, skin T-cell lymphoma and other cancerous diseases; parasitic diseases, e.g. connective tissue pneumocystosis, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, trypanosome infection, and leishmaniasis; and bacterial infections, e.g. tuberculosis and avian mycobacteria. Other diseases or conditions that can be treated with the compounds of the invention include actinic keratosis; eczema; eosinophilia; essential thrombocythemia, leprosy; multiple sclerosis; Ommen's syndrome; discoid lupus; Bowen's disease; bowenoid papulosis; bearing alopecia; inhibition of keloid formation after surgery and other types of postoperative scars. In addition, these compounds could improve or stimulate wound healing, including chronic wounds. The compounds may be useful in the treatment of opportunistic infections and tumors that occur after suppression of cell-mediated immunity, for example in transplant patients, cancer and HIV.
Množstvo zlúčeniny spôsobilé vyvolať biosyntézu cytokínov je množstvo, ktoré je dostatočné na to, aby spôsobilo, že jeden alebo viac typov buniek, ako sú monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky, vytvorí určité množstvo jedného alebo viacerých cytokínov, ako sú napríklad IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a 1L-12, ktoré je zvýšené nad úroveň pozadia takýchto cytokínov. Presné množstvo sa bude meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočícha a spôsob liečby nádorového ochorenia u živočícha, ktorý zahrňuje podanie živočíchovi účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa tohto vynálezu. Množstvo účinné pri liečbe alebo inhibícii vírusovej infekcie je také množstvo, ktoré spôsobí zmiernenie jedného alebo viacerých prejavov vírusovej infekcie, ako sú vírusové ložiská, rozsah vírusovej infekcie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo sa bude meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné pri liečbe nádorového ochorenia je také množstvo, ktoré spôsobí zmenšenie veľkosti tumoru alebo počtu nádorových ložísk. Presné množstvo sa bude opäť meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.The amount of compound capable of inducing cytokine biosynthesis is an amount sufficient to cause one or more cell types, such as monocytes, macrophages, dendritic cells, and B cells, to produce a certain amount of one or more cytokines, such as IFN -α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 and IL-12, which is elevated above the background level of such cytokines. The exact amount will vary depending on factors known in the art, but is expected to be a dose of about 100 ng / kg to about 50 mg / kg, preferably about 10 µg / kg to about 5 mg / kg. The invention also provides a method of treating a viral infection in an animal and a method of treating a cancer in an animal, comprising administering to the animal an effective amount of a compound or composition of the invention. An amount effective in treating or inhibiting a viral infection is that amount which will alleviate one or more manifestations of the viral infection, such as viral foci, the extent of the viral infection, the rate of viral formation, and mortality compared to untreated control animals. The exact amount will vary depending on factors known in the art, but is expected to be a dose of about 100 ng / kg to about 50 mg / kg, preferably about 10 µg / kg to about 5 mg / kg. The amount of compound effective in the treatment of cancer is that amount which causes a reduction in the size of the tumor or the number of tumor foci. The exact amount will again vary depending on factors known in the art, but is expected to be a dose of about 100 ng / kg to about 50 mg / kg, preferably about 10 µg / kg to about 5 mg / kg.
Príklady uskutočnení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vynález je ďalej charakterizovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie sú nijakým spôsobom obmedzujúce.The invention is further characterized by the following examples, which are given by way of illustration and not by way of limitation.
Príklad 1 JV-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]benzamidEXAMPLE 1 J N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-l // - imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] benzamide
Časť APart A
K suspenzii 4-hydroxy-5,6-dimetyl-3-nitro-2(lH)-pyridónu (7,6 g, 41,2 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal trietylamín (16,8 ml, 123,8 mmol). Získaná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pridala kyselina trifluórmetánsulfónová (13,7 ml, 82,5 mmol) a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Pridalo sa naraz celé množstvo mono-/erc-butylkarbonyl-l,4-butyldiamínu (7,6 g, 41,2 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes preprala vodným 1% roztokom uhličitanu sodného (2 x 100 ml), vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo surový produkt. Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne a naniesol sa na vrstvu silikagélu. Silikagél sa najprv eluoval dichlórmetánom, aby sa odstránili nejaké nečistoty, a potom 2-5% etylacetátom v dichlórmetáne, aby sa získal požadovaný produkt. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 12 g 4-({4-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]butyl}amino)-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-2-yltrifluórmetánsuIfonátu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.To a suspension of 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-2 (1H) -pyridone (7.6 g, 41.2 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added triethylamine (16.8 mL, 123, 8 mmol). The resulting mixture was cooled in an ice bath. Trifluoromethanesulfonic acid (13.7 mL, 82.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. The whole amount of mono- tert -butylcarbonyl-1,4-butyldiamine (7.6 g, 41.2 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature. After 1 hour, the reaction mixture was washed with aqueous 1% sodium carbonate solution (2 x 100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to give the crude product. This material was dissolved in dichloromethane and loaded onto a silica gel layer. The silica gel was eluted first with dichloromethane to remove any impurities, and then with 2-5% ethyl acetate in dichloromethane to obtain the desired product. Product containing fractions were combined and then concentrated under reduced pressure to give 12 g of 4 - ({4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] butyl} amino) -5,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-yltrifluoromethanesulfonate in in the form of a pale yellow oil.
Časť BPart B
Materiál z časti A sa zmiešal s trietylamínom (2,5 g, 24,7 mmol), dibenzylamínom (4,8 g, 24,7 mmol) a toluénom (150 ml) a potom sa 4 hodiny zahrieval pod refluxom. Reakčná zmes sa preprala vodným 1% roztokom uhličitanu sodného a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo surový produkt. Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne a naniesol sa na silikagél.The material from Part A was mixed with triethylamine (2.5 g, 24.7 mmol), dibenzylamine (4.8 g, 24.7 mmol) and toluene (150 mL) and then heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was washed with aqueous 1% sodium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure to give the crude product. This material was dissolved in dichloromethane and loaded onto silica gel.
Silikagél sa eluoval 2-20% etylacetátom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo ~13 g rerc-butyl-4-{[2-(dibenzylamino)-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-2-yl]aminojbutylkarbamátu.The silica gel was eluted with 2-20% ethyl acetate in dichloromethane. Product containing fractions were combined and then concentrated under reduced pressure to give ~ 13 g of tert-butyl 4 - {[2- (dibenzylamino) -5,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-yl] aminobutylcarbamate.
Časť CPart C
K roztoku hydrátu chloridu nikelnatého (2,9 g, 12,3 mmol) v metanole sa pomaly pridal bórhydrid sodný (1,4 g, 36 mmol) a získaná zmes sa 30 minút miešala. Pridalo sa naraz celé množstvo roztoku materiálu z časti B v metanole. Pridával sa pomaly bórhydrid sodný, až kým sa pena neodfarbila. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom a zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránila soľ. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo ~12 g ferc-butyl-4-{[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimetylpyridin-4-yl]amino}butylkarbamátu.To a solution of nickel chloride hydrate (2.9 g, 12.3 mmol) in methanol was slowly added sodium borohydride (1.4 g, 36 mmol) and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. A whole amount of a solution of the material from Part B in methanol was added at once. Sodium borohydride was added slowly until the foam turned discolored. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was mixed with dichloromethane and the mixture was filtered to remove the salt. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give ~ 12 g of tert-butyl 4 - {[3-amino-2- (dibenzylamino) -5,6-dimethylpyridin-4-yl] amino} butylcarbamate.
Časť DPart D
K roztoku materiálu z časti C v acetonitrile (200 ml) sa pridal valerylchlorid (3 ml, 24,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia. Zvyšok sa zmiešal s etanolom a trietylamínom (5 g, 49 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa pretrepal s dichlórmetánom a vodou. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a potom sa naniesla na stĺpec silikagélu. Stĺpec sa eluoval zmesou etylacetát : dichlórmetán : metanol v pomere 9 : 90 : 1. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom skoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 6,5 g terc-butyl-4-[2-butyl-4-(dibenzylamino)-6,7-dimetyl-12Z-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butylkarbamátu ako olejovitú kvapalinu.To a solution of the material from Part C in acetonitrile (200 mL) was added valeryl chloride (3 mL, 24.7 mmol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature. The residue was treated with ethanol and triethylamine (5 g, 49 mmol). The reaction mixture was heated at reflux overnight and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained was shaken with dichloromethane and water. The dichloromethane layer was separated and then loaded onto a silica gel column. The column was eluted with 9: 90: 1 ethyl acetate: dichloromethane: methanol. The fractions containing the product were combined and then concentrated under reduced pressure to give 6.5 g of tert-butyl 4- [2-butyl-4- (dibenzylamino). 12,7-Dimethyl-12Z-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl] butylcarbamate as an oil.
Časť EOften
K roztoku materiálu z časti D (6,5 g, 11,4 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) sa pridala kyselina trifluórmetánsulfónová (16 g, 107 mmol). Získaná zmes sa miešala cez noc. Pridal sa hydroxid amónny (50 ml) a voda (100 ml) a výsledná zmes sa 30 minút miešala. Vrstvy sa oddelili a vodná frakcia sa extra34 hovala dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa spojili, preprali vodným 1% roztokom uhličitanu sodného, preprali sa soľným roztokom a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmiešal s metanolom (30 ml), miešal sa 30 minút a prefiltroval sa. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa zmiešal s vodným 1% roztokom uhličitanu sodného a premiešal sa. Zmes sa extrahovala hexánom, aby sa odstránili organické nečistoty. Vodná vrstva obsahovala nerozpustnú olejovitú zložku, ktorá sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa zmiešala so síranom horečnatým, 5 minút sa miešala a prefiltrovala sa. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo tuhú látku, ktorá sa prekryštalizovala z toluénu, čím sa získal 1 g l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu.To a solution of the material from Part D (6.5 g, 11.4 mmol) in dichloromethane (250 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (16 g, 107 mmol). The resulting mixture was stirred overnight. Ammonium hydroxide (50 mL) and water (100 mL) were added and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous fraction was extracted with dichloromethane (100 mL). The organic fractions were combined, washed with aqueous 1% sodium carbonate solution, washed with brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with methanol (30 mL), stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was mixed with aqueous 1% sodium carbonate solution and mixed. The mixture was extracted with hexane to remove organic impurities. The aqueous layer contained an insoluble oily component which was extracted with dichloromethane. The organic layer was mixed with magnesium sulfate, stirred for 5 minutes and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid which was recrystallized from toluene to give 1 g of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5] c] pyridin-4-amine.
Časť CPart C
K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-177-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa benzoylchlorid (0,07 ml, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa preprala dvakrát vodou a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil flash chromatografiou eluovaním 10% metanolom v dichlórmetáne, čo poskytlo olejovitý hnedý materiál. Tento materiál sa rozpustil v minimálnom množstve izopropanolu a potom sa za miešania pridala kyselina etánsulfónová (55 mg, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala asi 1 hodinu pri teplote okolia a potom sa rýchlo zohriala na pieskovom kúpeli, až kým sa nestala homogénnou. Roztok sa nechal vychladnúť na teplotu okolia a potom sa schladil v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa oddelila filtráciou, čo poskytlo 111 mg V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme kryštalickej tuhej látky, b. t.To a solution of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-177-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine (150 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (150 mL) triethylamine (0.07 mL, 0.5 mmol) was added. The reaction mixture was cooled in an ice bath. Benzoyl chloride (0.07 mL, 0.5 mmol) was added and the reaction mixture was removed from the ice bath. The reaction mixture was washed twice with water and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography eluting with 10% methanol in dichloromethane to give an oily brown material. This material was dissolved in a minimum amount of isopropanol and then ethanesulfonic acid (55 mg, 0.5 mmol) was added with stirring. The reaction mixture was stirred for about 1 hour at ambient temperature and then heated rapidly in a sand bath until it became homogeneous. The solution was allowed to cool to ambient temperature and then cooled in an ice bath. The resulting precipitate was collected by filtration to give 111 mg of N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] benzamide in the form of a crystalline solid, b. t.
127,8 - 128,8 °C.127.8-128.8 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C23H31N5O: 70,20 %C; 7,94 %H; 17,80 %N; Nájdené: 69,82 %C; 7,70 %H; 17,68 %N.Analysis: Calculated for C 23 H 31 N 5 O: 70.20% C; H, 7.94; 17.80% N; Found: 69.82% C; H, 7.70; N, 17.68.
Príklad 2Example 2
AL[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid 1 NH.AL [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] methanesulfonamide 1 NH.
K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l//'-imidazo[4,5-e]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (160 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa anhydrid kyseliny metánsulfónovej (90 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa miešala 35 minút. Reakčná zmes sa preprala trikrát vodou, zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku a rozotrela sa s minimálnym objemom metylacetátu. Výsledná kryštalická tuhá látka sa oddelila filtráciou a potom sa vysušila v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 94 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu, b. t. 130 - 130,5 °C.To a solution of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-e] pyridin-4-amine (150 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane ( 160 mL) was added triethylamine (0.07 mL, 0.5 mmol). The reaction mixture was cooled in an ice bath. Methanesulfonic anhydride (90 mg, 0.5 mmol) was added and the reaction mixture was removed from the ice bath. The reaction mixture was stirred for 35 minutes. The reaction mixture was washed three times with water, concentrated under reduced pressure and triturated with a minimum volume of methyl acetate. The resulting crystalline solid was collected by filtration and then dried in an Abderhalden dryer to give 94 mg of N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5- c] pyridin-1-yl) butyl] methanesulfonamide, b. t. 130-130.5 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C17H29N5O2S: 55,56 %C; 7,95 %H; 19,06 %N; Nájdené: 55,37 %C; 7,89 %H; 18,03 %N.Analysis: Calculated for C 17 H 29 N 5 O 2 S: 55.56% C; H, 7.95; 19.06% N; Found: C, 55.37; H, 7.89; N, 18.03.
Príklad 3Example 3
A-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]4-fluórbenzénsulfónamid hydrátN- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] 4-fluorobenzenesulfonamide hydrate
K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa fluórbenzénsulfonylchlorid (113 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa miešala 48 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa preprala vodou (2 x 150 ml) a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval z metylacetátu a potom sa vysušil v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 50 mg hydrátu A-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//'-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]4-fluórbenzénsulfónamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 133,1 - 133,7 °C.To a solution of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine (150 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (150 triethylamine (0.07 ml, 0.5 mmol) was added. The reaction mixture was cooled in an ice bath. Fluorobenzenesulfonyl chloride (113 mg, 0.5 mmol) was added and the reaction mixture was removed from the ice bath. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 48 hours. The reaction mixture was washed with water (2 x 150 mL) and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained was recrystallized from methyl acetate and then dried in an Abderhalden dryer to give 50 mg of N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5] hydrate). -c] pyridin-1-yl) butyl] 4-fluorobenzenesulfonamide as a white crystalline solid; b. t. 133.1-133.7 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C22H30FN5O2S ’ H2O: 56,75 %C; 6,93 %H; 15,04 %N; Nájdené: 56,99 %C; 6,58 %H; 15,24 %N.Analysis: Calculated for C 22 H 30 FN 5 O 2 S · H 2 O: 56.75% C; H, 6.93; 15.04% N; Found: C, 56.99; H, 6.58; N, 15.24.
Príklad 4 .V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-Aľ'-fenylmočovinaExample 4 N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-l / 7-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] -N & apos phenylurea
K schladenému roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-llf-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal fenylizokyanát (0,056 ml, 0,5 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil. Po 5 minútach vznikla biela zrazenina. Reakčná zmes sa nechal miešať 30 minút a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo sivobielu kryštalickú tuhú látku. Tento materiál sa oddelil filtráciou s použitím malého množstva dietyléteru potrebného na prenesenie materiálu na filter a potom sa vysušil v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 185 mg ?/-[4-(4-amino-2-butyl·6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-N'-fenylmočoviny, b. t. 195,8 - 196,8 °C.To a cooled solution of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-11H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine (150 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (150 mL) Phenylisocyanate (0.056 mL, 0.5 mmol) was added. The ice bath was removed. After 5 minutes a white precipitate formed. The reaction mixture was allowed to stir for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure to give an off-white crystalline solid. This material was collected by filtration using a small amount of diethyl ether to transfer the material to the filter and then dried in an Abderhalden dryer to give 185 mg of N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl- 1 H -imidazo [4,5- c] pyridin-1-yl) butyl] -N'-phenylurea, b. t. 195.8-196.8 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C23H32N6O: 67,62 %C; 7,89 %H; 20,57 %N;Analysis: Calculated for C 23 H 32 N 6 O: 67.62% C; H, 7.89; N, 20.57;
Nájdené: 66,84 %C; 7,71 %H; 20,54 %N.Found: C, 66.84; H, 7.71; N, 20.54.
Príklad 5Example 5
Ar-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-N'-fenyltiomočovina hydrát N - [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-l // - imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] -N'-phenyl thiourea hydrate
Pomocou metódy z príkladu 4 sa nechal reagovať 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dímetyl-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amín (100 mg, 0,35 mmol) s fenvlizotiokyanátom (0,041 ml, 0,35 mmol), čo poskytlo 97 mg hydrátu M-[4-(4amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-N'-fenyltiomočoviny ako bielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 160,0 - 160,8 °C.Using the method of Example 4, 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine (100 mg, 0.35) was reacted mmol) with phenisisothiocyanate (0.041 mL, 0.35 mmol) to give 97 mg of N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-1) hydrate. -yl) butyl] -N'-phenylthiourea as a white crystalline solid, b. t. 160.0-160.8 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C23H32N6S: 62,41 %C; 7,74 %H; 18,99 %N;Analysis: Calculated for C 23 H 32 N 6 S: 62.41% C; H, 7.74; 18.99% N;
Nájdené: 62,39 %C; 7,47 %H; 18,52 %N.Found: C, 62.39; H, 7.47; N, 18.52.
Príklad 6 ?7'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-V>?/-dimetylsulfamidExample 6? 7 '- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] -V>? / - dimethylsulfamide
K roztoku 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (67 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pridal trietylamín (0,031 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa schladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa dimetylsulfamoylchlorid (0,025 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa nechala miešať -113 hodín pri teplote okolia. Analýza pomocou HPLC ukázala, že reakcia úplne neprebehla. Pri zníženom tlaku sa odstránil dichlórmetán. Pridal sa 1,2-dichlóretán (50 ml) a reakčná zmes sa zohriala na 60 °C. Po 3 hodinách sa pridal ďalší dimetylsulfamoylchlorid (2,5 μΐ) a pokračovalo sa v zahrievaní. Po 22 hodinách sa reakčná teplota zvýšila tak, že vznikol reflux, a reakčná zmes sa 100 hodín zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa extrahovala dvakrát vodou. Vodné frakcie sa spojili a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval z metylacetátu, čo poskytlo 10 mg 7^'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lff-imid.azo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-Y,A'-dimetylsulfamidu ako sivobielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 129,5 - 131 °C. M/Z 397,1 (M+H)+.To a solution of 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine (67 mg, 0.23 mmol) in dichloromethane (45 mL) was added triethylamine (0.031 mL, 0.23 mmol). The reaction mixture was cooled in an ice bath. Dimethylsulfamoyl chloride (0.025 mL, 0.23 mmol) was added. The reaction mixture was removed from the ice bath. The reaction mixture was allowed to stir for 11113 hours at ambient temperature. Analysis by HPLC showed that the reaction was not complete. Dichloromethane was removed under reduced pressure. 1,2-Dichloroethane (50 mL) was added and the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 3 hours, additional dimethylsulfamoyl chloride (2.5 μΐ) was added and heating continued. After 22 hours, the reaction temperature was raised to reflux, and the reaction mixture was heated under reflux for 100 hours. The reaction mixture was extracted twice with water. The aqueous fractions were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from methyl acetate to give 10 mg of 7 '- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) (butyl) -Y, N'-dimethylsulfamide as an off-white crystalline solid, mp 129.5-131 ° C. M / Z 397.1 (M + H) < + >.
Príklad 7Example 7
N-[4-(4-amino-2,6,7-trimetyl-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidN- [4- (4-amino-2,6,7-trimethyl-l / f-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] methanesulfonamide
Časť APart A
Zmes 5,6-dimetyl-3-nitropyridín-2,4-diolu (60,0 g, 326 mmol) a oxychloridu fosforečného (600 ml) sa zahrievala 2 hodiny pod refluxom. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa zmiešal s etylacetátom (300 ml) a prefiltroval sa. Filtrát sa prepral vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú tuhú látku. Tento materiál sa prečistil chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 60/40), čo poskytlo 55 g 2,4-dichlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridínu.A mixture of 5,6-dimethyl-3-nitropyridine-2,4-diol (60.0 g, 326 mmol) and phosphorus oxychloride (600 mL) was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was mixed with ethyl acetate (300 mL) and filtered. The filtrate was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried with magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give a brown solid. This material was purified by chromatography (silica gel eluted with ethyl acetate / hexane 60/40) to give 55 g of 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine.
Časť BPart B
K zmesi 2,4-dichlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridínu (50 g, 226 mmol), bezvodého N,N-dimetylformamidu (500 ml) a trietylamínu (50 ml, 339 mmol) sa pomaly pridal rerc-butyl-4-aminobutylkarbamát (60 g, 339 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala olejovitá kvapalina. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustila v etylacetáte a potom sa preprala vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala tmavá olejovitá kvapalina. Tento materiál sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 40/60), čo poskytlo 64,5 g /erc-butyl-4-(2-chlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-l-yl)butylkarbamátu ako svetlooranžovú olejovitú kvapalinu, ktorá státím tuhla.To a mixture of 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine (50 g, 226 mmol), anhydrous N, N-dimethylformamide (500 mL) and triethylamine (50 mL, 339 mmol) was slowly added tert-butyl 4-Aminobutylcarbamate (60 g, 339 mmol). The reaction mixture was allowed to stir overnight and then concentrated under reduced pressure to give an oily liquid. The oily liquid was dissolved in ethyl acetate and then washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give a dark oily liquid. This material was purified by column chromatography (silica gel eluted with ethyl acetate / hexane 40/60) to give 64.5 g of tert-butyl-4- (2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-1-yl) butylcarbamate as a light orange oil which solidified on standing.
Časť CPart C
K ochladenej (0 °C) suspenzii hydridu sodného (8,28 g 60% roztokp v minerálnom oleji, 207 mmol) v diglyme (50 ml) sa pomaly po kvapkách pridal roztok fenolu (18,50 g, 196 mmol) v diglyme (50 ml). Po 1 hodine ustal vývoj plynu. K reakčnej zmesi sa pridal pomaly po kvapkách roztok ŕerc-butyl-4-(2-chlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-l-yl)butyikarbamátu (68,95 g, 185 mmol) v diglyme (200 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes 4 hodiny zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo čiernu olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v etylacetáte a potom sa extrahoval IN roztokom hydroxidu sodného, aby sa odstránil prebytočný fenol. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 30/70), čo poskytlo 40,67 g íerc-butyl-4-[(2,3-dimetyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-l-yl)amino]butylkarbamátu ako oranžovú olejovitú kvapalinu.To a cooled (0 ° C) suspension of sodium hydride (8.28 g 60% solution in mineral oil, 207 mmol) in diglyme (50 mL) was slowly added dropwise a solution of phenol (18.50 g, 196 mmol) in diglyme ( 50 ml). Gas evolution ceased after 1 hour. To the reaction mixture was slowly added dropwise a solution of tert-butyl 4- (2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-1-yl) butyicarbamate (68.95 g, 185 mmol) in diglyme (200 mL). . After the addition was complete, the reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a black oil. This oil was dissolved in ethyl acetate and then extracted with 1 N sodium hydroxide solution to remove excess phenol. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography (silica gel eluted with ethyl acetate / hexane 30/70) to give 40.67 g of tert-butyl-4 - [(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-1-yl) amino] butylcarbamate as an orange oil.
Časť DPart D
Zmiešal sa ŕerc-butyl-4-[(2,3-dimetyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-l-yl)aminojbutylkarbamát (9,17 g, 21,3 mmol), toluén (50 ml), izopropanol (5 ml) a 5% platina na uhlíku (7,0 g) a zmes sa udržiavala v Parrovom prístroji pod pretlakom vodíka (50 psi, 3,5 kg/cm2) cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát'sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Získaná hnedá olejovitá kvapalina sa vysušila vo vysokom vákuu, čo poskytlo 7,47 g /erc-butyl-4-[(3-amino-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu.Tert -Butyl 4 - [(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-1-yl) amino] butylbutylcarbamate (9.17 g, 21.3 mmol), toluene (50 mL), isopropanol (5 mL) were combined. ml) and 5% platinum on carbon (7.0 g) and the mixture was kept in a Parr apparatus under 50 psi (3.5 kg / cm 2 ) of hydrogen overnight. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting brown oil was dried under high vacuum to give 7.47 g of tert-butyl 4 - [(3-amino-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridin-4-yl) amino] butylcarbamate.
Časť EOften
Zmes materiálu z časti D, trietylortoacetátu (3,59 ml, 19,58 mmol), bezvodého toluénu (75 ml) a pyridínhydrochloridu (0,75 g) sa 1 hodinu zahrievala pod refluxom a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v etylacetáte a potom sa prepral vodou (2x), prepral sa soľným roztokom, vysušil sa nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 6,74 g terc-butyl-4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylkarbamátu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.A mixture of Part D material, triethyl orthoacetate (3.59 mL, 19.58 mmol), anhydrous toluene (75 mL) and pyridine hydrochloride (0.75 g) was heated under reflux for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to give a brown an oily liquid. This oil was dissolved in ethyl acetate and then washed with water (2x), washed with brine, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give 6.74 g of tert-butyl-4- (2,6, 7-trimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butylcarbamate as a brown oil.
Časť FPart F
K schladenej (0 °C) zmesi kyseliny trifluóroctovej (60 ml) a dichlórmetánu (100 ml) sa pomaly pridal roztok /erc-butyl-4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylkarbamátu (6,70 g, 15,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia a nechala sa stáť cez noc. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa zalkalizoval (na pH 14) vodným 5% roztokom hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 4,50 g 4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l#-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylamínu ako hnedú olejovitú kvapalinu.To a cooled (0 ° C) mixture of trifluoroacetic acid (60 mL) and dichloromethane (100 mL) was slowly added a solution of tert-butyl-4- (2,6,7-trimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [ 4,5-c] pyridin-1-yl) butylcarbamate (6.70 g, 15.8 mmol) in dichloromethane (50 mL). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and allowed to stand overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This oil was dissolved in dichloromethane and the solution basified (to pH 14) with aqueous 5% sodium hydroxide solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give 4.50 g of 4- (2,6,7-trimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridine). 1-yl) butylamine as a brown oil.
Časť GPart G
Zmes materiálu z časti F, trietylamínu (2,0 ml, 14,6 mmol) a bezvodého acetonitrilu (450 ml) sa zohrievala, kým sa nezískal homogénny roztok. K reakčnej zmesi sa pomaly pridal anhydrid kyseliny metánsulfónovej (2,54 g, 14,6 mmol). Reakcia sa považovala za skončenú po 10 minútach. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a prepral sa vodným 5% roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddelila a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento materiál sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou dichlórmetán/metanol 95/5), čo poskytlo 4,49 g /7-(4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-1 /7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu ako svetlohnedú tuhú látku.A mixture of Part F material, triethylamine (2.0 mL, 14.6 mmol) and anhydrous acetonitrile (450 mL) was heated until a homogeneous solution was obtained. Methanesulfonic anhydride (2.54 g, 14.6 mmol) was added slowly to the reaction mixture. The reaction was considered complete after 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This oil was dissolved in dichloromethane and washed with aqueous 5% sodium hydroxide solution. The aqueous layer was separated and then extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This material was purified by column chromatography (silica gel eluting with dichloromethane / methanol 95/5) to give 4.49 g / 7- (4- (2,6,7-trimethyl-4-phenoxy-1/7-imidazo [4]). 5-c] pyridin-1-yl) butyl] methanesulfonamide as a light brown solid.
Časť HPart H
N-[4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid (4,20 g, 10,4 mmol) a octan amónny (42 g) sa zmiešali a potom sa zahrievali 36 hodín v zatavenej trubici pri 150 °C. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a potom sa rozpustila v chloroforme. Roztok sa extrahoval vodným 10% roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddelila a potom sa extrahovala viackrát chloroformom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo žltú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v metanole a zmiešal sa s IM kyselinou chlorovodíkovou v etyléteri (10,4 ml). Získaná biela zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa. Tuhá látka sa rozpustila vo vode a pH roztoku sa pomocou tuhého uhličitanu sodného upravilo na 10. Získaná biela zrazenina sa oddelila filtráciou, preprala sa dietyléterom a potom sa vysušila vo vákuovej sušiarni pri 80 °C, čo poskytlo 2,00 g N-[4-(4-amino-2,6,7-trimetyl-177-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu, b. t. 228 - 230 °C.N- [4- (2,6,7-trimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] methanesulfonamide (4.20 g, 10.4 mmol) and ammonium acetate (42 g) were mixed and then heated in a sealed tube at 150 ° C for 36 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then dissolved in chloroform. The solution was extracted with aqueous 10% sodium hydroxide solution. The aqueous layer was separated and then extracted several times with chloroform. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. This oil was dissolved in methanol and treated with 1M hydrochloric acid in ethyl ether (10.4 mL). The resulting white precipitate was collected by filtration and dried. The solid was dissolved in water and the pH of the solution was adjusted to 10 with solid sodium carbonate. The white precipitate obtained was collected by filtration, washed with diethyl ether and then dried in a vacuum oven at 80 ° C to give 2.00 g of N- [4]. - (4-amino-2,6,7-trimethyl-177-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] methanesulfonamide, b. t. Mp 228-230 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C14H23N5O2S: 51,67 %C; 7,12 %H; 21,52 %N; Nájdené: 51,48 %C; 6,95 %H; 21,51 %N.Analysis: Calculated for C 14 H 23 N 5 O 2 S: 51.67% C; 7.12% H; N, 21.52; Found: C, 51.48; H, 6.95; N, 21.51.
Príklad 8Example 8
V-{4-[4-amino-2-(etoxymetyl)-6,7-dímetyl-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyljmetánsulfónamidN- {4- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-17 / -imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl] butyljmetánsulfónamid
Časť APart A
K schladenej zmesi (O °C) /erc-butyl-4-[(3-amino-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu (8,60 g, 21,5 mmol) a bezvodého dichlórmetánu (200 ml) sa pridal trietylamín (3,3 ml, 23,7 mmol). Pridal sa etoxyacetylchlorid (2,76 g, 22,5 mmol). Po 1 hodine sa nechala reakčná zmes ohriať na teplotu okolia a 2 hodiny sa miešala. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo /erc-butyl-4-({3-[(etoxyacetyl)amino]-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl}amino)butylkarbamát ako hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa zmiešal s pyridínom (130 ml) a zahrieval sa pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a prepral sa vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a potom sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 8,21 g íerc-butyl-4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butylkarbamátu.To the cooled (0 ° C) / tert-butyl 4 - [(3-amino-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridin-4-yl) amino] butylcarbamate mixture (8.60 g, 21.5 mmol) and Anhydrous dichloromethane (200 mL) was added triethylamine (3.3 mL, 23.7 mmol). Ethoxyacetyl chloride (2.76 g, 22.5 mmol) was added. After 1 hour, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4 - ({3 - [(ethoxyacetyl) amino] -5,6-dimethyl-2-phenoxypyridin-4-yl} amino) butylcarbamate as a brown oil. This oil was mixed with pyridine (130 mL) and heated under reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. This oil was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether and then concentrated under reduced pressure to give 8.21 g of tert-butyl-4- [2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy-1 H -imidazo [4], 5-c] pyridin-l-yl] butylcarbamate.
Časť BPart B
Pomocou metódy z časti F príkladu 7 sa materiál z časti A hydrolyzoval, čím sa získalo 5,76 g 4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-lŕ/'-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]bután-l-amínu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.Using the method of Part F of Example 7, the material of Part A was hydrolyzed to give 5.76 g of 4- [2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5- c] pyridin-1-yl] butan-1-amine as a brown oil.
Časť CPart C
Pomocou metódy z časti G príkladu 7 sa 4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]bután-l-amín (5,52 g, 15,0 nimol) nechal reagovať s anhydridom kyseliny metánsulfónovej (2,74 g, 15,7 mmol), čo poskytlo 6,26 g N-{4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/7imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyl}metánsulfónamidu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.Using the method of Part G of Example 7, 4- [2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy-1 H -imidazo [4,5- c] pyridin-1-yl] butan-1-amine (5.52 g, 15.0 µmol) was reacted with methanesulfonic anhydride (2.74 g, 15.7 mmol) to give 6.26 g of N- {4- [2- (ethoxymethyl) -6,7] -dimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl] butyl} methanesulfonamide as a brown oil.
Časť DPart D
Pomocou všeobecnej metódy z časti H príkladu 7 sa 2vr-{4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yljbutyljmetánsulfónamid (5,86 g, 13,1 mmol) aminoval, čo poskytlo 1,58 g N-{4-[4-amino-2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-l/7’-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyl}metánsulfónamidu ako bielu tuhú látku, b. t. 165 - 167 °C.Using the general method of Part H of Example 7, 2 V N - {4- [2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy-l // - imidazo [4,5-c] pyridin--yljbutyljmetánsulfónamid ( 5.86 g (13.1 mmol) was aminated to give 1.58 g of N- {4- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5] -c] pyridin-1-yl] butyl} methanesulfonamide as a white solid, mp 165-167 ° C.
Analýza: Vypočítané pre C16H27N5O3S: 52,01 %C; 7,37 %H; 18,95 %N;Analysis: Calculated for C 16 H 27 N 5 O 3 S: 52.01% C; H, 7.37; 18.95% N;
Nájdené: 51,83 %C; 7,39 %H; 18,88 %N.>Found: C, 51.83; H, 7.39; 18.88% N.>
Príklad 9Example 9
V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamidN- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-l // - imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] -4 - [[2- (dimethylamino) ethoxy] (phenyl) methyl] benzamide
Časť APart A
4-(2-butyl-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)bután-l-amín (122 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne a trietylamíne (0,093 ml, 0,67 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil vo vodnoľadovom kúpeli a 4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzoylchlorid (106 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil/rozmiešal v dichlórmetáne a pridal sa po kvapkách. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala ďalších 16 hodín. Reakcia sa zastavila vodným 10% roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, preprali vodou a potom soľným roztokom, vysušili sa nad (Na2SO4), dekantovali sa a odparili, čím sa získala žltá olejovitá kvapalina. Čistenie stĺpcovou flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol v pomere 92 : 8 s gradientom k pomeru dichlórmetán/metanol 95 : 5) poskytlo 101 mg V-[4-(2-butyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid ako bledožltú tuhú látku. Čistota produktu sa stanovila HPLC na >97%.4- (2-Butyl-6,7-dimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butan-1-amine (122 mg, 0.33 mmol) dissolved in dichloromethane and triethylamine (0.093 mL, 0.67 mmol) under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled in a water bath and 4 - [[2- (dimethylamino) ethoxy] (phenyl) methyl] benzoyl chloride (106 mg, 0.33 mmol) was dissolved / stirred in dichloromethane and added dropwise. The ice bath was removed and the reaction stirred for an additional 16 hours. The reaction was quenched with aqueous 10% sodium carbonate solution. The phases were separated and the aqueous fraction was extracted with dichloromethane. The organic fractions were combined, washed with water and then brine, dried over (Na 2 SO 4 ), decanted and evaporated to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 92: 8 with a gradient to dichloromethane / methanol 95: 5) afforded 101 mg of N- [4- (2-butyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy- 17 H -imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] -4 - [[2- (dimethylamino) ethoxy] (phenyl) methyl] benzamide as a pale yellow solid. The purity of the product was determined to be > 97% by HPLC.
MS(CI): 648 (M+H).MS (CI): 648 (M + H);
Časť BPart B
Do tlakovej trubice sa spolu s miešačom pridal V-[4-(2-butyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-lH’-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yI)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid (101 mg, 0,16 mmol) a octan amónny (1,1 g). Trubica sa zatavila a zahrievala sa 16 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpustila sa vo vode. Vzniknutá kalná vodná zmes sa zalkalizovala vodným 10% roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické frakcie sa preprali vodou a potom soľným roztokom, vysušili sa (Na2SO4), dekantovali sa a odparili, čo poskytlo žltú olejovitú kvapalinu. Čistenie stĺpcovou flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol v pomere 95:5 s gradientom k pomeru dichlórmetán/metanol 9:1a nakoniec dichlórmetán/metanol/trietylamín v pomere 94 : 5 : 1) poskytlo 14 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid ako žltú olejovitú látku.N - [4- (2-Butyl) -6,7-dimethyl-4-phenoxy-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] -4 was added to the pressure tube with a mixer. - [[2- (dimethylamino) ethoxy] (phenyl) methyl] benzamide (101 mg, 0.16 mmol) and ammonium acetate (1.1 g). The tube was sealed and heated at 150 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and dissolved in water. The resulting cloudy cloudy mixture was basified with aqueous 10% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (3 x 25 mL). The combined organic fractions were washed with water and then brine, dried (Na 2 SO 4 ), decanted and evaporated to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 95: 5 with a gradient to dichloromethane / methanol 9: 1 and finally dichloromethane / methanol / triethylamine 94: 5: 1) gave 14 mg of N- [4- (4- amino-2-butyl-6,7-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) butyl] -4 - [[2- (dimethylamino) ethoxy] (phenyl) methyl] benzamide as a yellow oil.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ = 8,41 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, IH), 5,84 (široký singlet, 2H), 5,52 (s, IH), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 6,4 Hz, 12,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = Ί,Ί Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,611,55 (m, 2H), 1,35 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H);1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.84 (broad singlet, 2H), 5, 52 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.7Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 6.4) Hz, 12.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 0.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.611.55 (m, 2H), 1.35 (sextet, J = 7) 4 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 165,9, 153,0, 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, 127,3, 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, 21,0, 13,6, 12,2. 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.9, 153.0, 148.1, 145.4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.23, 127.4 , 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29 , 3, 28.8, 26.1, 26.0, 21.7, 21.0, 13.6, 12.2.
HRMS (Cl) m/e 571,3763 (M+H), 571,3761 vypoč. pre C34H47N6O2,HRMS (CI) m / e 571.3763 (M + H), 571.3761 calcd. for C34H47N6O2,
M+H).M + H).
INDUKCIA CYTOKÍNOV V ĽUDSKÝCH BUNKÁCHINDUCTION OF CYTOKINS IN HUMAN CELLS
Na posúdenie indukcie cytokínov sa používa sústava ľudských krvných buniek in vitro. Aktivita je založená na meraní interferónu (a) a faktoru nekrózy tumorov (a) (IFN, resp. TNF) vylučovaných do kultivačného média, ako to opisuje Testerman a kol. v práci „Indukcia cytokínov imunomodulátormi imiquimod a S-27609 (Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609)“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september 1995).A set of human blood cells in vitro is used to assess cytokine induction. Activity is based on measurement of interferon (a) and tumor necrosis factor (a) (IFN and TNF, respectively) secreted into the culture medium, as described by Testerman et al. in "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September 1995).
Príprava krvných buniek na kultúruPreparation of blood cells for culture
Úplná krv sa získa venepunkciou od zdravých darcov do zásobníka EDTA vacutainer. Mononukleárne bunky periferálnej krvi (PBMC) sa separujú od úplnej krvi odstredením s gradientom hustoty pomocou Histopaque®-1077. PBMC sa premyjú dvakrát Hankovým vyváženým soľným roztokom a potom sa suspendujú v úplnom RPMI na hustotu 3 - 4 x 106 buniek/ml. Suspenzia PBMC sa nanesie na 48 jamkových sterilných tkanivových kultivačných misiek s plochým dnom (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcich rovnaké objemy úplného média RPMI so skúšobnou zlúčeninou. ,Whole blood is obtained by venipuncture from healthy donors into the EDTA vacutainer reservoir. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are separated from whole blood by density gradient centrifugation using Histopaque®-1077. The PBMCs were washed twice with Hank's balanced salt solution and then suspended in complete RPMI to a density of 3-4 x 10 6 cells / ml. The PBMC suspension is plated on 48 well sterile flat bottom tissue culture plates (Costar, Cambridge, MA, or Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) containing equal volumes of complete RPMI test compound medium. .
Príprava zlúčenínPreparation of compounds
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO). Na pridávanie do kultivačných jamiek by koncentrácie DMSO nemali presiahnuť konečnú koncentráciu 1 %. Zlúčeniny sa vo všeobecnosti skúšajú pri koncentráciách v rozsahu od 0,12 do 30 μΜ.Compounds are dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO). For addition to culture wells, DMSO concentrations should not exceed a final concentration of 1%. Compounds are generally tested at concentrations ranging from 0.12 to 30 μΜ.
Inkubáciaincubation
Do prvej jamky obsahujúcej úplný RPMI sa pridá roztok skúšobnej zlúčeniny pri koncentrácii 60 μΜ a do ďalších jamiek sa pripraví séria 3-násobných zriedení. Do jamiek sa potom pridá v rovnakom objeme suspenzia PBMC, čím sa dosiahne koncentrácie skúšobných zlúčenín v požadovanom rozsahu (0,12 až 30 μΜ). Konečná koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 106 buniek/ml. Misky sa prikryjú sterilnými plastovými viečkami, zľahka sa premiešajú a potom sa inkubujú 18 až 24 hodín pri 3 7 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.A solution of the test compound at a concentration of 60 μΜ is added to the first well containing complete RPMI, and a series of 3-fold dilutions are prepared into the next wells. PBMC suspension is then added to the wells in an equal volume to give test compound concentrations in the desired range (0.12 to 30 μΜ). The final concentration of PBMC suspension is 1.5 - 2 x 10 6 cells / ml. The plates are covered with sterile plastic lids, mixed gently and then incubated for 18-24 hours at 37 ° C in a 5% carbon dioxide atmosphere.
Separáciaseparation
Po inkubácii sa misky odstredia 5-10 minút pri 4 °C a pri 1 000 otáčkach za minútu (~ 200 x g). Kultúrový supernatant bez buniek sa odoberie sterilnou polypropylénovou pipetou a prenesie sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Až do analýzy sa vzorky uchovávajú pri -30 až -70 °C. Vzorky sa analyzujú na interferón (a) na faktor nekrózy tumorov (a) metódou ELISA.After incubation, the plates are centrifuged for 5-10 minutes at 4 ° C and 1000 rpm (~ 200 x g). The cell-free culture supernatant is collected with a sterile polypropylene pipette and transferred to sterile polypropylene tubes. Samples are stored at -30 to -70 ° C until analysis. Samples are analyzed for interferon (a) for tumor necrosis factor (a) by ELISA.
Analýza interferónu (a) na faktora nekrózy tumorov (a) metódou ELISATumor necrosis factor (a) analysis of interferon (a) by ELISA
Koncentrácia interferónu (a) sa stanoví metódou ELISA pomocou Ľudskej multidruhovej súpravy od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml. ,The concentration of interferon (a) was determined by ELISA using the Human Multispecific Kit from PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Results are expressed in pg / ml. .
Koncentrácia faktora nekrózy tumorov (a) (TNF) sa stanoví pomocou súpravy ELISA, ktorú dodáva Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml.Tumor necrosis factor (a) (TNF) concentration is determined using an ELISA kit supplied by Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; or Pharmingen, San Diego, CA. Results are expressed in pg / ml.
V tabuľke uvedenej nižšie je uvedená najnižšia koncentrácia, pre ktorú sa pozorovala indukcia interferónu, a najnižšia koncentrácia, pre ktorú sa pozorovala indukcia faktora nekrózy tumorov pre každú zlúčeninu. Hviezdička naznačuje, že sa nepozorovala žiadna indukcia pri žiadnej zo skúšaných koncentrácií.The table below shows the lowest concentration for which interferon induction was observed and the lowest concentration for which tumor necrosis factor induction was observed for each compound. The asterisk indicates that no induction was observed at any of the concentrations tested.
Tento vynález je opísaný s odkazmi na niekoľko jeho praktických uskutočnení. Predchádzajúci podrobný opis a príklady sú uvedené iba na objasnenie a pochopenie a rozumie sa, že nie sú jeho žiadnym zbytočným obmedzením. Pre odborníkov v problematike bude jasné, že je možné urobiť veľa zmien v opísaných praktických uskutočneniach bez odchýlenia sa od zmyslu a oblasti tohto vynálezu. Oblasť vynálezu sa teda nesmie obmedzovať presnými podrobnosťami o prípravkoch a štruktúrach, ktoré sú tu opísané, ale skôr znením patentových nárokov, ktoré nasledujú.The present invention is described with reference to several practical embodiments thereof. The foregoing detailed description and examples are provided for clarity and understanding only and are not to be construed as undue limitations thereof. It will be clear to those skilled in the art that many changes can be made to the described practical embodiments without departing from the spirit and scope of the invention. Thus, the scope of the invention should not be limited by the precise details of the compositions and structures described herein, but rather by the wording of the claims that follow.
Claims (34)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25422800P | 2000-12-08 | 2000-12-08 | |
PCT/US2001/046915 WO2002046194A2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK7142003A3 true SK7142003A3 (en) | 2003-10-07 |
Family
ID=22963437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK714-2003A SK7142003A3 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1343783A2 (en) |
JP (1) | JP2004525868A (en) |
KR (1) | KR20030070048A (en) |
CN (1) | CN1249062C (en) |
AR (1) | AR035670A1 (en) |
AU (2) | AU3954702A (en) |
BR (1) | BR0116034A (en) |
CA (1) | CA2431040A1 (en) |
CZ (1) | CZ20031593A3 (en) |
EE (1) | EE200300273A (en) |
HK (1) | HK1063466A1 (en) |
HR (1) | HRP20030465A2 (en) |
HU (1) | HUP0600592A2 (en) |
IL (1) | IL155885A0 (en) |
MX (1) | MXPA03005013A (en) |
NO (1) | NO20032453L (en) |
NZ (1) | NZ526085A (en) |
PL (1) | PL365739A1 (en) |
RU (1) | RU2294934C2 (en) |
SK (1) | SK7142003A3 (en) |
TW (1) | TWI243819B (en) |
UA (1) | UA74593C2 (en) |
WO (1) | WO2002046194A2 (en) |
ZA (1) | ZA200305238B (en) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (en) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Imidazonaphthyridines and use thereof to induce the biosynthesis of cytokines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
AU2003233519A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
EP2269632B1 (en) | 2002-08-15 | 2014-01-01 | 3M Innovative Properties Co. | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
NZ540826A (en) | 2002-12-20 | 2008-07-31 | 3M Innovative Properties Co | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
CA2518282C (en) | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
EP1617871A4 (en) | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
WO2004110991A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
BRPI0412902A (en) | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | oxime-substituted imidazo-containing compounds |
CA2536249A1 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
ES2406730T3 (en) | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolines substituted with aryloxy and arylalkylenoxy |
CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
RU2412942C2 (en) | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Oxy-substituted imidazoquinolines, capable of modulating biosynthesis of cytokines |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
EP1682544A4 (en) | 2003-11-14 | 2009-05-06 | 3M Innovative Properties Co | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
AU2004291101A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
WO2005055932A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
AU2004312510A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
AU2004312508A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
JP5543068B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] cyclic compound |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
BRPI0616338A2 (en) * | 2005-09-23 | 2011-06-14 | Coley Pharm Group Inc | Method for 1h-imidazo [4,5-c] pyridines and analogs thereof |
CN100344325C (en) * | 2005-10-17 | 2007-10-24 | 华南师范大学 | Medicine for treating cervical cancer and preparation method and application thereof |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
WO2009034411A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Perharidines as cdk inhibitors |
CN112587671A (en) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | Targeted immunotherapy for cancer |
CN105814052B (en) * | 2013-12-09 | 2018-01-12 | Ucb生物制药私人有限公司 | Imidazopyridine derivatives as TNF active regulators |
CN114716555A (en) | 2014-01-10 | 2022-07-08 | 博笛生物科技有限公司 | Compounds and compositions for targeting EGFR expressing tumors |
AU2015286043B2 (en) | 2014-07-09 | 2020-08-20 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Anti-PD-L1 combinations for treating tumors |
CN105233291A (en) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | Combined therapy composition and combined therapy method for treating cancers |
CN112587672A (en) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | anti-PD-L1 conjugates for the treatment of tumors |
CN115350279A (en) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | anti-HER 2 combinations for the treatment of tumors |
CN115252792A (en) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | anti-EGFR combinations for the treatment of tumors |
CN115554406A (en) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | anti-CD 20 combinations for the treatment of tumors |
CN108794467A (en) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2- amino-quinoline derivatives |
MX2019015744A (en) | 2017-06-23 | 2020-02-20 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
CZ288182B6 (en) * | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
EP0894797A4 (en) * | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
UA67760C2 (en) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Imidazonaphthyridines and use thereof to induce the biosynthesis of cytokines |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
-
2001
- 2001-06-12 UA UA2003042937A patent/UA74593C2/en unknown
- 2001-12-06 CZ CZ20031593A patent/CZ20031593A3/en unknown
- 2001-12-06 AU AU3954702A patent/AU3954702A/en active Pending
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007533A patent/KR20030070048A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CN CNB018198570A patent/CN1249062C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046915 patent/WO2002046194A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 IL IL15588501A patent/IL155885A0/en unknown
- 2001-12-06 AU AU2002239547A patent/AU2002239547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 PL PL01365739A patent/PL365739A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CA CA002431040A patent/CA2431040A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 SK SK714-2003A patent/SK7142003A3/en unknown
- 2001-12-06 MX MXPA03005013A patent/MXPA03005013A/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 NZ NZ526085A patent/NZ526085A/en unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116648/04A patent/RU2294934C2/en active
- 2001-12-06 BR BR0116034-6A patent/BR0116034A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 EP EP01987315A patent/EP1343783A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 HU HU0600592A patent/HUP0600592A2/en unknown
- 2001-12-06 JP JP2002547931A patent/JP2004525868A/en active Pending
- 2001-12-06 EE EEP200300273A patent/EE200300273A/en unknown
- 2001-12-07 TW TW090130400A patent/TWI243819B/en active
- 2001-12-10 AR ARP010105732A patent/AR035670A1/en unknown
-
2003
- 2003-05-28 NO NO20032453A patent/NO20032453L/en not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030465A patent/HRP20030465A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-07-07 ZA ZA200305238A patent/ZA200305238B/en unknown
-
2004
- 2004-08-18 HK HK04106187A patent/HK1063466A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2003116648A (en) | 2005-02-10 |
AU3954702A (en) | 2002-06-18 |
MXPA03005013A (en) | 2003-09-05 |
NO20032453D0 (en) | 2003-05-28 |
RU2294934C2 (en) | 2007-03-10 |
ZA200305238B (en) | 2004-08-27 |
HK1063466A1 (en) | 2004-12-31 |
WO2002046194A3 (en) | 2003-02-06 |
TWI243819B (en) | 2005-11-21 |
NO20032453L (en) | 2003-07-16 |
JP2004525868A (en) | 2004-08-26 |
UA74593C2 (en) | 2006-01-16 |
HUP0600592A2 (en) | 2006-11-28 |
AU2002239547B2 (en) | 2006-11-30 |
CZ20031593A3 (en) | 2004-01-14 |
EE200300273A (en) | 2004-02-16 |
PL365739A1 (en) | 2005-01-10 |
CN1249062C (en) | 2006-04-05 |
EP1343783A2 (en) | 2003-09-17 |
CN1478090A (en) | 2004-02-25 |
CA2431040A1 (en) | 2002-06-13 |
AR035670A1 (en) | 2004-06-23 |
HRP20030465A2 (en) | 2004-06-30 |
IL155885A0 (en) | 2003-12-23 |
WO2002046194A2 (en) | 2002-06-13 |
NZ526085A (en) | 2004-12-24 |
BR0116034A (en) | 2004-08-03 |
KR20030070048A (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK7142003A3 (en) | Substituted imidazopyridines | |
US20020107262A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
US6545017B1 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
US6525064B1 (en) | Sulfonamido substituted imidazopyridines | |
US6545016B1 (en) | Amide substituted imidazopyridines | |
AU2002239547A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
US6656938B2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
US6660735B2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |