TWI236469B - Diamine compound with condensed-ring groups - Google Patents

Diamine compound with condensed-ring groups Download PDF

Info

Publication number
TWI236469B
TWI236469B TW091114324A TW91114324A TWI236469B TW I236469 B TWI236469 B TW I236469B TW 091114324 A TW091114324 A TW 091114324A TW 91114324 A TW91114324 A TW 91114324A TW I236469 B TWI236469 B TW I236469B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
yield
synthesis
title compound
nmr
methyl
Prior art date
Application number
TW091114324A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuhiko Kodama
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Application granted granted Critical
Publication of TWI236469B publication Critical patent/TWI236469B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1236469 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係關於具有細胞接著抑制作用及細胞浸潤抑制作 用’而在做為抗氣喘劑、抗過敏劑、抗風濕症、抗動脈硬 化劑及抗炎症劑等上有用之新穎環狀二胺化合物以及含有 彼等之醫藥。 背景技術 在各種炎症性疾病中，觀察到白血球對於炎症部位之浸 潤。例如，氣喘患者中嗜酸性球對於支氣管之浸潤 (Ohkawara Y· et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol· 12，4-12 (1995)) ’動脈硬化症中巨噬細胞及τ細胞對於血管之浸潤 (Sakai A. et Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 17, 310-316 ( 1997))，異位性皮膚炎患者（Wakita η· et ai j. Cutan. Pathol· 21，33-39 ( 1994))及接觸性皮膚炎患者（Sat〇h τ et al，Eur· J· Immunol· 27，85-91 ( 1997))中 T細胞及嗜酸性球 對於皮膚之浸潤，以及慢性關節風濕症患者中各種白血球 對於關節滑膜之浸潤（Tak PP. et al.，cHn. ImmunQl Immunopathol. 77，236-242 ( 1995))等 〇 此等白血球之浸潤，係由炎症局部處所產生之細胞激素 (cytokine)、化學增活素（chemokin)、脂肪及補體等引起 (Albelda SM et al·，FASEB J. 8，504-5 12 ( 1994))。活性化 血流中之白血球以及被相同活性化之血管内皮細胞藉由所 謂滾動（rolling)及拘束（tethering)之相互作用，與血管内皮 細胞接著。之後’移居血管内皮以及浸濁至炎症部位 (Springer TA et al.，Annu. Rev. Physiol. 57, 827-872 (1995)) 〇 在該 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明·（ 2 ) 一" 一 k 中之白m球與血管内皮細胞接著方面，被細胞激素等 刺/放而在細胞表面表現之免疫球蛋白家族（IC及 VCAM 1等）’遠擇素家族（E-選擇素等），整合蛋白等（LFA-1及VLA 4等）以及CD44等各種細胞接著分子扮演著重要角 色（臨床免疫，30, Suppl· 18 ( 1998))，曾有人指出病態與細 胞接著分子之表現亢進具關聯性。 因此^能夠抑制經由細胞接著分子接著之藥劑被認為在 做為支氣官性氣喘、皮膚炎、鼻炎及結膜炎等過敏疾病， 慢性關節風濕症、腎炎、炎症性腸疾病、糖尿病及動脈硬 化症等自體免疫疾病以及慢性炎症性疾病等之預防藥及治 療藥上有效。事實上，對抗LFAel、Mac]及vla_4等白血 球側之細胞接著分子之抗體，或者對抗成為其之配位子之 血1内皮細胞側之ICAM-1、VCAM-1、P-選擇素、E -選擇素 等之抗體，在各種動物病態模型中可以抑制白血球對於炎 症部位之浸潤。舉例言之，曾報告對抗VCAM-1及為其之受 體之VL A-4之中和抗體在糖尿病自然發病之N〇D小鼠模型 中’可以延遲其之發病（Michie SA. et al Ciirr. Top.
Microbiol. Immunol. 231，65-83 ( 1998))。又，對抗 VLA-4 或ICAM-1及其之對應受體LFA-1之抗體在土撥鼠或小鼠過 敏性結膜炎模型中可以抑制嗜酸性球之浸潤（Ebihara et al.， Current Eye Res. 19, 20-25 ( 1999) ^ Whitcup SM et al. Clin
Immunol. 93，107-1 13 ( 1999))，對抗 VCAM-1 之單株抗體在 小鼠D S S誘導性大腸炎模型中可以抑制白血球浸潤以及延遲 大腸炎之發病（Soriano A et al.，Lab. Invest. 80，1541-1551 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 _ B7____ 五、發明説明（3 ) ( 2000))。再者，抗VLA-4抗體及抗CD44抗體在小鼠膠原誘 導性關節炎模型中，可以抑制其之發病（Zeidler A. et al.
Autoimmunity 2 1, 24 5-252 ( 1 995))。又，在缺損此等細胞 接著分子之小鼠中，與炎症模型之試驗同樣地，可以觀察 到會抑制白血球對於炎症組織之浸潤（Bendjelloul F. et al. Clin. Exp. Immunol. 119，57-63 ( 2000)，Wolyniec WW.et al· Am. J· Respir. Cell Mol. Biol. 18，777-785 ( 1998)， Bullard DC. Et al. J· Immunol. 157，3 1 53-3 1 58 ( 1996))。 但是’在使用抗體類之開發方面，由於抗體為胜肽性高 分子’所以被認為不僅經口投與困難，而且可能有因抗原 性而產生過敏反應等副作用之問題點。 相對於此，曾報告以經口投與為目的之各種低分子細胞 接著抑制作用化合物。雖然已有苯并嘧吩衍生物（Boschelli DH. Et al·，J· Med. Chem. 38，4597-4614 ( 1995))，莕衍生 物（特開平10- 147568號公報），羥苄酸衍生物（特開平10-182550號公報），木脂素類（特開平1〇-67656號公報），2-取 代笨并噻唑衍生物（特開2000-086641號公報），縮合吡畊化 合物（特開2000-3 19277號公報）以及2,6-二烷基-4-矽烷基-酚 (特表2000-509070號公報）等，但未必能充分達成目的。在 特開平9-143075號公報及特開平n—92282號公報記載之環狀 二胺化合物未顯示充分的細胞接著抑制作用，而期望進一 步提高活性。 因此，本發明之目的為提供一種具有細胞接著及細胞浸 潤抑制作用，並進而具有優異抗氣喘作用、抗過敏作用、 —-8-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7
抗風濕作用、抗動脈硬化作用及抗炎症作用之物質。 發明之揭示 、 蓉於上述實情’為了得到抑制細胞接著及細胞浸潤之物 質’進行深人研究之結果發現通式⑴表示之化合物具有優 細胞接著及細胞浸潤抑制作用，在做為抗過敏劑，抗 氣而劏、抗風濕劑' 抗動脈硬化劑及抗炎症劑等上有用’ '而完成本發明。 亦即，本發明提供一種通式（1}表示之環狀二胺化合物， 其之酸附加鹽或彼等之水合物： R1
[式中，R1及R2分別表示氫原子或曱氧基，R2為氫原子時， R1表示甲氧基’ R2為甲氧基時，R1表示氫原子；A表示氧原 子、硫原子、CH=CH、CH=N或NR3 (其中R3表示氫原子、 低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧低碳烷基、芳基或芳 基低碳烷基）；B表示氮原子、CH或CR4 (其中R4表示氫原 子、低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧基低碳烷基、芳 基或芳基低碳烷基）；m表示1或2之數；以及η表示卜5之 數]。 又，本發明提供一種醫藥，其含有做為有效成分之上述 之環狀二胺化合物、其之酸加成鹽或彼等之水合物。.
-9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1236469
發明説明 再者，本發明提供一種醫藥組合物，其含有上述之環狀 二胺化合物、其之酸加成鹽或彼等之水合物以及醫藥上容 許之載體。 再者，本發明提供一種上述之環狀二胺化合物、其之酸 加成鹽或彼等之水合物在醫藥製造上之用途。 更進一步而言，本發明提供一種細胞接著及/或細胞浸潤 引起之疾病之處置方法，其之特徵為將上述環狀二胺化合 物、其之酸加成鹽或彼等之水合物之有效量投給有需要之 患者。 實施發明之最佳形態 在通式（1)中，R3及R4表示之低碳烷基為Cl-c6烷基，例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基 '正戊基及正己基等，尤其是以曱基、乙基、正丙基及 異丙基等為特佳。 做為羥低碳烷基者’為羥基-C2-C6烷基，例如2-羥基乙 基、2-羥基-1·甲基乙基、2-羥基_1，1_二甲基乙基、3-羥基丙 基、3-羥基-2-甲基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基及6-羥基 己基等，尤其以2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基及3-羥基丙基等為較佳。 做為低碳烷氧基低碳烷基者，為Cl-C6-烷氧基_c「c6-烷 基，例如2-甲氧乙基、2-甲氧基-1-曱基乙基、2-甲氧基-l，l-二甲基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-2-甲基丙基、4-甲氧 基丁基、5-曱氧基戊基、6-甲氧基己基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1,1-二甲基乙基、3 -乙氧基 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1236469 五、發明説明（6 丙基乙氧基-2-甲基丙基、4_乙氧基丁基、％乙氧戊基、 6-乙乳己基、2_丙氧乙基、2_丙氧基甲基乙基、丙氧基 -U-二甲基乙基、3-丙氧丙基、3_丙氧_2·甲基丙基、4_丙氧 丁基、5-丙氧戊基、6_甲氧己基、2_丁氧乙基、2_ 丁氧]-甲 基乙基、2-丁氧-二甲基乙基、3_ 丁氧丙基、％ 丁氧_2-甲 f丙基、4-丁氧丁基、5-丁氧戊基、6_ 丁氧己基、2_戊氧乙 戊氧基-甲基乙基、2_戊氡-u•二甲基乙基、3_戊氧 ，基^戊氧-2-甲基丙基、4_戊氧丁基、5.戊氧戍基、6•戊 乳己土、2-己氧乙基、2_己氧基]•曱基乙基、上己氧基 :甲基乙基、3-己氧丙基、3_己氧_2_甲基丙基、4_己氧丁 土 5_己氧戊基及6_己氧己基’尤其以2-曱氧乙基、2_甲氧 基-1-甲基乙基、2_甲氧基甲基乙基、3_甲氧基丙 Ϊα 2乙：氧基乙基、2_乙氧基甲基乙基、2.乙氧基心-二 基，基、3_乙氧丙基、2_丙氧乙基、2-丙氧小甲基乙基、 2-丙氧-1，1-二甲基乙基及3-丙氧丙基等為較佳。 做為方基者，為C6_Ci()芳基，例如笨基。做為芳基低炉 基者，為C6-C10芳基Cl-c0烷基，例如苯乙基及苄基等: 做為R1R4者，以氫原子、基或苯 氫原子、甲基或笨基為更佳。 巧衧乜，以 通式（I)中，
A B 所示之骨架，以從茶 唑、苯并吟唑、吲嗓 喳啉、喹唑啉、苯并咪唑、笨并塞 苯并嘧吩及笨并呋喃中選出之3 = 本紙張尺度適财關轉準(CNS) A4規格(21〇: -11 - I236469 A7
為較佳。 以1〜3之數為特 又’ n為1〜5之數，以1〜4之數為較佳 佳。 做為本發明化合物（1)之酸加成鹽，若為藥學上容坪之 鹽，將無特殊限制，例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘= 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等礦酸之酸加成鹽；苄酸鹽、甲砝^ 鹽、乙磺酸鹽、笨磺酸鹽、對甲笨磺酸鹽、草酸鹽、順丁 烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽及醋酸鹽 等有機酸之酸加成鹽。 又，本發明化合物（丨）可以溶媒合物（以水合物為代表）之 化心存在’ 3玄/谷媒合物亦被包含在本發明之中。 本發明化合物（1)，可以依照下式之A法或B法製造。 [A法]
A H2C—CH2 七x + HN NH B Π \ , /、 h2c^ch2)
⑴ [式中，X表示函素原子、院續醯氧基或芳基續酿氧基；以 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469
Μ ’ R，A’ B，喊„如同上述]。 亦即，藉由將化合物⑺與環狀二胺⑺缩… 月化合物（1)。在通式 。，知到本發 或溴原子為較佳。又 不之南素原子以氣原子 為較佳；做為芳碏醯教美去 ^虱暴者，以甲磺醯氧基 化合物（2)與環狀二胺（ 土為車乂侄。 基甲醯胺(〇剛、：甲二二5反應，例如姉-二甲 山 一甲基亞砜（DMSO)及乙腈等溶媒之中， ^ ； Π77 1¾ ο 中所使用之化合物（2),例如可以依照下述反應式而製 〇 於厌酉文鉀等鹼存在下，II由於〇〜工⑻。。（較佳於室溫)攪拌！ 小時至數曰（更佳攪拌5小時）而進行。 造
Β -CH2^-COOR5
Me〇、 Me〇〆 R1 (6)
A •CH2hrCH0
A B
-CH -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 -- —____Β7 __—_ 五、發明説明（9 ) [式中，R5表示氫原子或低碳烷基；以及R丨，R2，A，B，η 及X如同上述]。 亦即，將羧酸或其之酯體（4)或醛體（5)用氫化鋰鋁等還 原劑還原，形成醇體（6)，接下來使其與硫醯氯等鹵化劑或 甲磺醯氣及對甲苯磺醯氣等磺醯化劑反應而得到化合物 (2卜 又，醇體（6)亦可藉由將終端烯烴進行氫硼化反應’繼而 付諸於氧化反應而得到。 再者，具有喹唑啉骨架之化合物（2)可以依照下述之反應 式製造。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱） 1236469 A7 _________B7 五、發明説明（1Q ) [式中，R1，R2 ’ A，B，π^η如同上述]。 亦即’使羧酸（4)與環狀二胺（3)縮合，然後藉由將得到 之醯胺體（7)還原’得到本發明化合物（1)。 魏酸（4)與環狀二胺（3)之縮合反應，例如在甲苯、笨、 二氣甲烷、氯仿、四氫呋喃（丁HF)、二哼烷及乙腈等溶媒 中，用4-(二甲胺基）吡啶做為觸媒，以及使用環己基碳化 二亞胺或1-乙基-3-( 3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺·鹽酸鹽 (水溶性碳化二亞胺·鹽酸鹽）等脫水劑，在至回流溫度 下，較佳在室溫下，進行1小時至數日之反應，較佳進行一 夜之反應。又，胺體（7)之還原反應，例如在THF或*** 中用氫化鋰鋁等還原劑，在〇°C至回流溫度下，較佳在室溫 下，進行1小時至數日之反應，較佳進行6小時之反應。 本發明化合物（1)雖可藉由上述方法得到，但如^有需要 枯，可用再結aa去及管柱層析法等通常之精製手段精製。 又需要時，可以藉由一般方法做成上述所期望之鹽或溶 合物。本發明化合物（1)具有不對稱碳之場合，本發明含有 全部之立體異構物。 如此得到之本發明化合物（1)，其之鹽或溶媒合物顯示後 述實施例所示之優異細胞接著抑制作用，在做為包含人類 之動物之細胞接著或細胞浸潤引起之疾病’例如氣喘、過 敏、風濕症、動脈硬化症及炎症等之治療或預防用醫 有用。 本發明之醫藥，為以上述化合物⑴ '其之鹽或其之溶媒 合物作為有效成分者，其之投與形態無特殊限定，可視治 -15-
1236469 A7
=目的適當的選擇，例如為口服劑、注射劑、栓劑、軟客 别、吸入劑、點眼劑、點鼻劑及貼附劑之任_者，^ 專投與形態之組合物…藉由添加藥學上容許之二體， 以及以本技藝人士公知慣甩之製劑方法製造。 調製口服用固形製劑之場合，可以在；；明化 力二形：夫並於需要時添加黏合劑、崩散劑、潤滑劑、 矯味劑及❹㈣後，#由_般方Μ 位劑、散劑及膠囊劑等。作為此等添加劑 如為一般使用者’舉例言ι做為職形劑者例 土、微晶纖維素…等。做二二:：、:“㈣、白陶 馮黏合劑者，例如為水、乙 :、丙酵、單糖裝、葡萄糖液、戮粉液 :維素、μ丙基纖維素、經丙基殺粉、甲基纖維辛= 二、：勝、侧及聚乙缔術酮等，<故為崩散； 二:乾燥殿粉、㈣酸鈉…旨粉末、碳酸氫鈉、 :二十—基硫酸納、硬脂酸單甘油酷及乳糖等，作為 ’例如為精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂及聚乙二 2 ’做為橋味劑者’例如為白糖、燈皮、檸檬酸及酒石 矯 製 劑 納 膠 。、服用，夜劑之場合，可在本發明化合物（1)中添加 二w、、k衝劑、安定化劑及矯臭劑#，並藉由一般方法 造内服液劑、㈣劑及㈣j等。在該場合，做為橋味 t例如為香草素等，⑻為緩衝劑者，例如為檸檬酸 等仏為安定化劑者，例如為西黃耆膠、***膠及明
A7 B7 1236469 五、發明説明（12 等。 調製注射劑之場合，可在本發明化 劑、緩衝劑、安定化劑、等：⑴中添加PH調節 藉由-般方法势迭皮了 及局部麻醉劑等，以及 八> υ杜 衣1"皮下肌肉及靜脈内注射劑。做為卞尸 5 2ρΗ值調節劑及緩衝劑者，例如 為〇穷 礎酸鈉等。做為安定化劑者，例如為、乙酸鈉及 代經乙酸及硫代乳酸等 ^ < n EDTA、硫 普魯卡因—HC1)及鹽酸利多卡例如為鹽酸 等。做為等張劑者例如為氣化納及葡萄糖等。㈣lne HC1) 調製栓劑之場合，可在本發明化合 之樂I南丨用恭挪 （）宁力入業界公知 酸=Γ:Γ聚乙二醇、羊毛脂、可可脂及三脂肪 =二 需要可於加入界面活性劑如Τ·η (丑、彔商‘）等後，藉由一般方法製造。 了製軟膏劑之場合’如需要可在本發明化合物⑴中加入 基劑、安定化劑、濕潤劑及保存劑等，以及藉由—般方法 混合及製劑化。做為基劑者，例如為流動石壤、白色凡士 林、晒密壤、十八石炭醇及石職等。做為保存劑者，例如為 對羥基苄酸"旨、對羥基芊酸乙酯及對羥基苄酸丙酯等。 除上述者以外，可以藉由一般方法做成吸入劑、點眼劑 及點鼻劑。 本發明之醫藥之投與量雖然隨年齡、體重、症狀、投與 形態及投與次數等而異，通常對於成人而言，本發明化合 物（1)之每日劑量以hiOOOmg，單次或分成數次經口投與或 非經口投與為較佳。 /' 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 1236469 A7 B7 五、發明説明（13 ) 實施例 下文雖列舉實施例說明本發明，但本發明並不限於此。 製造例1 5,6,7-三甲氧莕-2-甲腈之合成
在氬氣流及-78°C下，將2.0M二異丙胺化鋰（2.55mL)滴入 無水THF (5mL)中，並攪拌30分鐘。繼而滴入3-氰基丙醛之 二甲縮醛（ 672mg)之無水THF (5mL)溶液，並在-78°C下搜拌 1小時。然後滴入3,4,5-三曱氧芊醛（i.0g)之無水thF (5mL) 溶液。於室溫下攪拌1小時後，將飽和氣化銨水溶液加入反 應溶液中，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨 及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物溶於 甲醇（6mL)中，慢慢加入硫酸（lniL)並於100°C攪拌1小時。 在0 C下用4M-KOH水溶液調成弱鹼性，用氣仿萃取，將有 機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 3 1 : 1)精製、得到標題化合物。 產量：847mg ( 68.3% ) 製造例2 5,6,7-三甲氧莕-2-羧酸之合成
將上述之5,6,7-三甲氧莕-2-甲腈（5.8g)溶於乙醇（4〇mL) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（14 ) 中，加入氫氧化鉀（11.2g)之水（10mL)溶液並在回流下攪拌 1小時。冷卻後I留去溶媒，將殘餘物溶於水中，用乙洗2 次後，將水層用稀鹽酸中和，繼而用乙酸乙酯萃取，用飽 和食鹽水及水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後將溶媒餾去，得 到標題化合物。 產量：5.2g (85%) ·， 丨1 卜NMR (400MHz，CDC 13) (5 ·♦ 4· 〇〇 (s, 3H) , 4· 〇2 (s’ ：川），4. 0 6 (s, 3H)，7. 〇8 (s，1H)，8· 〇〇 (dcl, J-8. 8Hz, 1. 7Hz) , 8. 12 (d, 1H, J 8. 8Hz), 8. 5 5 ((I，1H，J'l. 5Hz) ’ 製造例3 2-羥甲基-5,6,7-三甲氧荅之合成
在氣氣流及冰冷下’將氫化經纟g ( 579mg)加至無水thf (40mL)中，繼而滴入5,6,7-三曱氧萘-2-羧酸（4.0g)之無水 THF (40mL)溶液，並於室溫攪拌4小時。將***（15〇mL)加 入反應溶液中’加入硫酸鈉1 0水合物並搜拌1 5分鐘。將反 應溶液過濾及將濾液濃縮’然後將殘餘物用矽膠管柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1 : 2)精製，得到標題化合物。 產量3.8g (理論量） MI-MMR (400N4IIZ, CDC Ι3) δ ： 3. 97 (s, 6H) , 4. 〇4 (S* 3,0 2 (cl, 2H, J-5. 6Hz) ,6.93 (s, 1H), ((Ul. ill, J:-8. 6Hz， 1. 7HZ)， 7. 6 6 (s, 1H) 8 · 〇，《（d，Μ I, J = 8 . 6 H z ) -19-
1236469 A7 B7 五 、發明説明（15 ) 製造例4 h氣甲基-5,6,7-三甲氧莕之合成
將2-經甲基-5,6,7·三甲氧莕（781mg)溶於氣仿（6mL)中， 滴入硫醯氯（56 lmL)並在室溫下攪拌5小時後…注入冰水 中’加入碳酸氫鈉以將pH值調成8，用乙酸乙酯萃取，用飽 和食鹽水及水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得 到標題化合物。 產量：608mg (73%) Ή-NMR (4 00 MHz, CDC 13) <5:3. 96 (s, 3 Η) , 3. 97 (s，3 Η)，4 . 0 3 ( s，3 Η)，4 · 7 1 ( s，2 Η) , 6 . 2 9 ( s , 】Η), 7. 36 (del, 1 Η, J = 8 . 6 Η ζ , 1. 5 Η ζ ) 實施例1 Ν，Ν’-貳[(5,6,7-三甲氧莕-2-基）曱基]六氫吡畊之合成 OMe
I：^〇r〇^00c：I OMe 將2-氣曱基- 5,6,7-三甲氧莕（418mg)及六氫吡畊（63mg)溶 於DMF (10mL)中，加入碳酸鉀（207mg)並在室溫下授拌5小 時。減壓濃縮後，將氣仿加入殘餘物中，用飽和食鹽水洗 淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠營 柱層析（氯仿：曱醇=40 : 1)精製，得到為游離鹼之標題化 合物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（16 ) 產量：109mg (27%) 'H —NMR (鹽醆鹽，400 MHz，DMS〇一dfi) δ:3· 3 5 (s , 8 Η ),3. 8 9 (s，6Η)，3· 9 4 (s，6Η)，3. 9 9 (s, 6Η) , 4· 2 9 (s, 4 Η) , 7. 1 1 (s, 2 Η) , 7. 5 6 (cl, 2 Η, J = 1 0. 2 Hz) , 7 . 9 5 ( s，2 Η)，7. 9 6 (d，2 Η，J = 1 0 · 2 Η ζ ) m/ ζ (Ε I ) : 5 4 6 [Μ4] 、實施例2 Ν，Ν’-貳[(5,6,7-三甲氧萘-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之合成
將2-氯甲基-5,6,7-三甲氧莕（ 607mg)及高碳六氫吡畊 (108mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：314mg (51%) 'H — NMR (鹽酸鹽，4 0 OMH z , DMS〇一 clfi) (5 : 2· 3 0 (q u i η t· 2II, J 二 6. 8 Hz) , 3. 4 0 ( t , 4 H, J=6· 8Hz) , 3. 7 1 (s，4 II) , 3 . 8 9 ( s , 6 H) , 3. 9 3 ( s , 6 H) , 3 . 9 .9 ( s , (3[[)，4. 4 2 (s，4H)，7. 1 1 (s, 2H)，7. 5，8. ..(d cl，2H, J = 8. 8 Η ζ, 1 . 7'Hz), 7. 9 6 (d, 2H, J 二 8. 8Hz) , 7. 9 8 (cl, 2 H, J 二 1 . 7 Η z) m/z (El) :5 6 0 [ΜΊ 製造例5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
線 1236469 A7 B7 五、發明説明（17 ) 6,7,8-三甲氧莕-2-甲腈之合成
OMe 將2,3,4-三曱氧苄醛（9.8g)與3-氰基丙醛之二甲縮醛 (6.35mL)在與製造例1同樣的條件下處理，得到標題化合 物0 產量：5.94g (49%) 製造例6 6,7,8-三甲氧萘-2-羧酸之合成
MeO^Y^^C02H OMe 將6,7,8-三甲氧萘-2-甲腈（2.34g)以與製造例2同樣之方法 處理，得到標題化合物。 產量：2.3g (91%) 'Η - NM R ( 4 0 0 ΜΗ z，C D C 1 3) (5 : 3 . 9 9 ( s，3 Η) , 4. 0 2 (s, 3Η)，4. 1 2 (s，3Η)，6· 9 9 (s, 1 Η) , 7. 7 4 (d, 1 Η, J 二 8. 4 Hz) , 8. 0 4 (cl cl, 1 H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz ).8. 9 1 (cl, 1 H, J 二 1. 8 Hz) 製造例7 2-羥曱基-6,7,8-三甲氧莕之合成
OMe 將6,7,8-三甲氧莕-2-羧酸（5.7g)以與製造例3同樣之方式處 理，得到標題化合物 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（18 ) 產量：5.2g (96%) 'Η - N M R (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5:3. 9 7 ( s，3 H)，3 · 97 (s , 3 H)，4. 0 6 ( s，3 H)，4 · 8 3 (cl, 2 H，J = 5 · 9 H z ) 6. 9 5 (s, 1 H)，7 . 41 (cl d, 1 H, J = 8 . 4 Hz, 1· 8 H z ) 7. 6 9 (cl ci, 1 I-L J 二 8. 4 H z , 1. 8H z) , 8. 0 1 ( s , 1 H) 製造例8 、2-氣曱基-6,7,8-三曱氧莕之合成
將2-羥甲基-6,7,8-三甲氧莕（ 656mg)以與製造例4同樣之方 式處理，得到標題化合物。 產量：508mg (76%) 丨Η - NM R ( 4 0 0 ΜΗ z，CDC13) (5:3. 9 7 (s , 6H), 4· 06 (s, 3H)，4. 8 8(s, 2 Η) , 6. 9 5 (s, 1 Η)，7. 4 1 (dd， 1 H, J 二 8· 4Ηζ，1· 8Ηζ) , 7. 6 9 (dd，1 Η, J = 8. 4Ηζ, 1 . 8 Η ζ ) ' 實施例3 Ν,Nf-貳[(6,7,8-三甲氧萘-2-基）甲基]六氫吡畊之合成
線
γ OMe OMe 將2-氣甲基-6,7,8-三甲氧莕（ 226mg)及六氫吡畊（37mg)以 與實施例1同樣的方式反應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：214mg (92%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（19 ) Ή - N M R (4 0 0 MHz, C D C I 3) δ : 2 . 53 (b r , 8 H) , 3. 4 9 ( s . 4 H)，3 . 9 6 (s , , 1 2H) , 4. 0 5 ( s，61-1)，6. 9 3( s，2 H)，7. 4 1 (d d，2 H，J 二 8 . 2 H z，1 . 6 H z )，7. 6 3 (d, 2 H, J 二 8. 2Hz)，7. 9 1 (b r，2 H) 神 .. m/z (El) :5 4 6 [Mf] ， ' . 實施例4 、N，N’-貳[(6,7,8-三甲氧莕-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之合成
將2-氯甲基-6,7,8-三甲氧莕（ 222mg)及高碳六氫吡畊 (42mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題 化合物。 產量：168mg (72%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) δ : 1 · 8 6 (b r , 2 Η)，2 . 7 7 ( t , 4 11, J 二 5· 9Hz) , 2. 8 2 ( t, 4H, J = 5. 9Hz) , 3. 8 2 (s , 4H)，3. 9 6 (s, 12 H)，4. 0 4 (s, 6 H) , 6. 93 (s，2H)，7. 4 7 (cl cl, 2H, J = 8. 4Hz, 1. 5Hz) , 7. 6 4 (d, 2 H，J 二 8 . 3 Hz) , 7 · 9 1 ( b r，2 H) m/ z (El) : 5 6 0 [IVH 製造例9 5,6,7-三曱氧茶-2-曱醛之合成
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1236469 A7 ___B7 五、發明説明（20 ) 將2-羥甲基·5,6,7-三甲氧萘（3.78g)溶於二氣甲烷（1〇〇mL) 中，加入吡錠二鉻酸鹽（8.6 1 g)並在室溫下攪拌4小時。過濾 反應液後’將不溶物用氣仿充分洗淨，將濾液合併及減壓 濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用2M鹽酸、水及飽和 食鹽水依序洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將殘餘 物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 3 — 1 :丨）精製，然 後k乙酸乙S曰-己烧中再結晶’得到標題化合物。 產量：3.24g (86%) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5 : 4 . 0 1 ( s , 3 Η) , 4 . 0 2 (s, 3H) , 4. 05 Cs, 3H) , 7. 10 (s, 1 H) , 7. 82 (d d 1H· J = S* 7H" ^ 6HZ)^ 8· 15 1H, 7Hz)； 8 . 1 9 (cl, 1 H, J = 1 . 5 H z ) , 1 〇 . l i ( s > χ H) 製造例10 5,6,7-三甲氧-2-乙烯基莕之合成
在氬氣流下’將曱基三苯基鐫溴化物（2.gg)懸浮於無水 THF (10mL)中，在-20°C下滴入1.7M第三丁基鋰之己烷溶液 (3.3mL)及在室溫下攪拌1小時後，再冷卻至_2yc ,然後滴 入5,6,7-三甲氧莕-2-曱醛（l.26g)之無水THF (30mL)溶液， 並在室溫攪拌一夜。將溶媒餾去後，在殘餘物中加入水， 用乙酸乙S旨萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用石夕膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 8)精製，得到標題化合物。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1236469 A7 ________B7 五、發明説明（21 ) " 產量 1.15g (93%) Ή-NMR (4 0 OMHz, C D C 1 3) (5·: 3. 93 (s, 3 Η) , 3. 98 (s. 3M) , 4. Ο 4 (s, 3Η) , 5. 3 1 (cl, 1 Η, J = 1 0. 9Hz ).5. 85 (cl. 1Η, J = i7. 6Hz) , 6. 83 (dd, 1H, J = 1 7 . 5 H z，1 0 · 7 H z )，6 . 9 0 ( s , i H)，7 · 5 1 (d cl，1 H, J 二 8‘ 7 Hz，7. 5 9 (s，1H)，8· 0 1 (d，1H，J = 8· 6Hz) 、製造例11 2-(2-羥乙基）-5,6,7-三曱氧萘之合成
在氬氣流下，將5,6,7-三甲氧-2-乙烯基莕（1.215g)溶於無 水THF ( 10mL)溶液中，在〇。〇下滴入1M硼烷四氫呋喃溶液 (4.7mL)，並在室溫下攪拌2小時。在0°c下加入水（4mL)， 然後加入4M氫氧化鈉水溶液（UmL)。於0°C在反應溶液中 加入31%過氧化氫水溶液（05nlL)，並在50°C下攪拌50分 鐘。繼而德去溶媒，在殘餘物中加入水並用乙酸乙酯萃 取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1 : 8)精製，得到標題化合物。 產量：1.03g (83.5%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 1 3) (5:2. 02 (br, 1 Η) , 2. 9 5 (cl，1 Η，J 二 6 · 6 Η ζ )，3 . 8 7 ( t，2 Η，J = 6 · 6 Η ζ )，3 . 9 3 (s，3⑴，3. 9 5 (s，3Η)，4.〇2(s，3H)，6.88( s，Π 1)，7 . 2 Ο (cl cl，1 Η，J = 8 · 5 Η ζ，1. 7 Η ζ )，7 . 5 Ο (s, 1Η)，7. 9 7 (cl，1Η，J = 8. 6Ηζ) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（22 製造例12 2-(2-甲磺醯氧乙基）-5,6,7-三甲氧莕之合成
將2-(2-^乙基）-5,6,7-二曱氧奈（1.26g)溶於咐咬（5mL) 中，在0°C下加入曱磺醯氯（715mg)並在室溫下攪拌2小時。 將反應溶液用鹽酸調成酸性，用乙酸乙酯萃取，然後用水 及飽和食鹽水洗淨後將溶媒顧去。將殘餘物用夕膠管柱層 析（乙酸乙酯：己烷=1 : 5)精製，得到標題化合物。 產量：1.55g (95%) Ή - N M R (4 Ο Ο ΜΗ z，C D C 1 3) δ : 2 · 8 4 ( s , 3 Η)，3 . 18 (t, 2 Η, J = 6· 9Ηζ)，3· 9 6 (s，3Η) , 3. 9 7 (s，3Η)， 4. Ο 4 (s, 3 Η), 4. 4 9 ( t, 2Η, J = 6. 9Ηζ), 6. 9 Ο (s, 1 Η) . 7. 22 (dd, 1 Η, J 二 9· 4Ηζ, 1· 2Ηζ) , 7· 5 4 (s, 1 Η) , 8. 0 0 (cl, 1Η, J = 8. 6 Hz) . 實施例5 Ν，Ν·-貳[2-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）乙基]六氫吡畊之合成
將2-(2-曱磺醯氧乙基）-5,6,7-三甲氧苯（ 374mg)及六氫吡 畊（43mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（23 ) 產量：65mg (23%) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) δ : 2. 6 4 - 2. 7 4 (m, 1 2H )，2。8 9 - 3. 0 0 (m，4H)，3· 9 6 (s，6H)，3· 9 6 (s’ GH), 4. 0 3 (s, 6H) , 6. 8 9 (s, 2H) 7. 2 3 (dd, 2H, J=8. 6 JI z, 1. 6Hz)，7. 5 0 (s，2H)，7. 9 6 (d，2H, J = 8 , 6 H z ) m/z (E l) :5 7 4 [M1] 實施例ό N，N，-貳[2-( 5,6,7-三甲氧莕-2-基）乙基]高碳六氫吡畊之合成
將2-(2-甲磺醯氧乙基）-5,6,7-三曱氧莕（ 225mg)及高碳六 氫吡畊（52mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：58mg ( 33% ) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) δ : 1. 7 9 - 1. 8 2 (m, 2 Η), 2 . 7 5 - 2 · 8 5 (m，1 6 Η)，3 . 8 4 ( s，6 Η) , 3 · 8 5 ( s，6 Η)，3. 9 3 (s，6H)，6. 79(s，2H)，7. ll(dd，2H, J 二 8. 6Hz，1. 5IU)，7. 40(s，2H),7. 86(cI，2H, J = 8 . 6 H z ) m/ z (El) :5 8 8 [M'] 製造例1 3 6,7,8-三甲氧萘-2-曱醛之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（24 ) 將2-羥基-6,7,8-三甲氧萘（4.41 g)以與製造例9同樣之方式 處理，得到標題化合物。 產量：3.33g (77%) 丨 Η - N M R ( 4 Ο Ο ΜΗ z，C D C 1 3) (5 : 3 · 9 9 ( s，3 Η)，4 . 0 2 (s，3Η)，4. 1 3 (s，3Η)，6. 9 9 (s，1Η)，7. 7 5 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz), 7. 8 7 (del, 1 H, J = 8. 8Hz/l.. 8Hz 、），8 . 5 5 (cl，1 H，J = 1 · 8 H z )，1 0 · 1 1 ( s , i h) 製造例14 6,7,8-三甲氧-2-乙烯基萘之合成
將6,7,8-三曱氧莕-2-曱醛（1.23g)以與製造例10同樣之方式 處理，得到標題化合物。 產量：985mg (80%) . Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) δ : 3. 9 7 (s, 6HX； 4. 06 (s，3 H) , 5 . 2 8 (cl, ]. H, J = 8 . 9 H z ) , 5. 8 3 (cl, 1 H, J = 8. 9 Hz) , 6. 8 2 - 6. 9 3 (m, 1H) , 6. 93 (s, 1H)， 7. 5 5 (del, 1H, J 二 8· 4 H z, 1. 8 Hz) , 7. 6 4 (d, 1H, J = 8. 4 II z ) ? 7 . 9 5 ( b r , 1 H)， 製造例1 5 2-(2-羥乙基）-6,7,8-三甲氧萘之合成
將6,7,8-三甲氧-2-乙烯基莕（ 735mg)以與製造例1同樣之方 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（25 ) 式處理，得到標題化合物。 產量：668mg ( 85%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) (5:3. 02 ( t, 2 H, J = 6. 6 Η ζ )，3 . 9 3 ( t，2 Η，J. — 6 . 6 Η ζ )，3 . 9 7 ( s / 6 Η) , 4. 0 5 (s，3Η) · 6. 93 (s，1Η), 7. 28 (dd, 1Η，J = 8. 3
Hz, 1 . 7 Hz) , 7 . 65 (cl, 1 H，J = 8 . 3 Hz) , 7 · 8 8 (b r， ' 1 H) 製造例1 6 2-(2-甲磺醯氧乙基）-6,7,8-三甲氧莕之合成
將2-(2-羥乙基）-6,7,8-三甲氧莕（ 668mg)以與製造例12同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：922mg (理論量） Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) δ : 3. 2 1 ( t, 2 H, J = 6. 8
Hz)，2. 9 7 (s, 6H) , 4. 0 1 (s, 8 H) , 4. 5 0 ( t, 2H, J = 2. 8 Hz) ； 6. 9 3 (s, 1 H) , 7. 2 7 (d d, 1H, J = 8. 4
Hz, 1. 7 Hz)，7. 6 6 (d, 1H, J=8. 4 Hz) , 7. 8 8 (br, 1 H) 實施例7 N，N’-貳[2-( 6,7,8-三甲氧莕-2-基）乙基]六氫吡畊之合成
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（26 ) 將2-(2-甲磺醯氧乙基>6,7,心三甲氧荅（23Omg)及六氫吡 口井（29mg)以與實施例i同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：13mg ( 7%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 1 3) (5:2. 63 (br, 8 Η) , 2. 7 Ο (t，4Η’ J = 6. 8Ηζ)，2. 9 5 (t，4Η，J = 6. 8Ηζ) , 3· ' 5 7 (b 1' 4Η)，3· 9 6 (s，1 2Η) , 4· Ο 5 (s，βΗ) , 6. 9 2 (s, 2Η) , 7. 2 4 (del, 2 Η, J = 8. 3Ηζ, 1. 7ΗΖ) , 7. 62 (d, 2Η, J=8. 3Hz), 7. 84 (d, 2Η, J = l. 7Hz) m/z (El) :5 7 4 [Μ4] 實施例8 >^’-戴[2-(6,7,8-三甲氧莕-2-基）乙基]高碳六氫吡畊之合成
將2-(2-甲磺醯氧乙基）-6,7,8-三曱氧莕（164mg)及高碳六 氫吡畊（24mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：7 9 m g ( 5 6 % ) Ή-NMR (4 Ο 0 MHz, C D C 1 3) (5:1. 90 (b r , 2H), 2. 8 2-2. 9 8 (m, 1 6H) , 3. 9 6 (s, 1 2H) , 4. 0 5 (s, 6H), 6. 9 2 ( s , 2 II) , 7. 2 4 (d d , 2 H, J = 8 . 4 Η z , 1. 6Hz), 7. 6 ] (d, 2 11，J = 8. 4Hz) , 7. 8 5 (s, 2H) m/ z (El) :5 8 8 [ΜΊ 製造例1 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（27 3-( 5,6,7-三甲氧莕-2-基）丙烯酸乙酯之合成
在氬氣蒙氣下，將55%氫氧化鈉（241 mg)懸浮於THF (2.5mL)中，滴入二乙基膦酸乙酸乙醋（i.23g)之THF溶液 (5mL)並攪拌30分鐘。繼而滴入5,6,7-三甲氧萘-2-甲醛 (1.23g)之THF溶液（10mL)滴入並在-10°C下攪拌30分鐘及在 室溫下攪拌1小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用2M鹽 酸、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃 縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 2)精 製，得到標題化合物。 產量：1.79g (理論量） Ή - N M R ( 4 Ο Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) (5:1. 3 5 ( t, 3Η，J = 7. 1 Ηζ) , 3. 9 8 (s, 6 Η) , 4. Ο 4 (s, 3 Η) , 4. 2 4 (q, 2Η, J 二 7 . 1 Η ζ)，6. 5 3 (cl, 1 Η, J = 1 6. ΐΗζ)，6. 96 (s， 1Η) , 7. 5 5 (d，1Η，J =8· 8Ηζ) , 7. 7 8 (s，1Η)，7. 8 Ο (cl, 1 Η，J = 1 6 · 1 Η ζ ) , 8. Ο 3 (d, 1 Η, J = 8. 8 Η ζ ) 製造例1 8 3-(5,6,7-三曱氧莕-2-基）丙酸乙酯之合成
將3-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）丙烯酸乙酯（1.7〇8)溶於甲醇 (20mL)之中，加入10%鈀/碳（510mg)並在氫氣蒙氣及室溫 下攪拌2.5小時，將反應溶液過濾後，將濾液濃縮，得到標 i紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（28 ) 題化合物。 產量：1.28g (81%) fH — NM R ( 4 Ο Ο ΜΗ z，C D C 1 3) (5 : 1. 2 3 ( t，3 H, J = 7. 2
Hz), 2. 68 ([，2 H, J = 7. 8 Η z ) , 3. 0 7 ( t, 2 H, J = 7. 8 Hz) · 3. 9 5 (s，3H)·，3. 9 6 (s, 3 H)，4. 0 3 (s, 3H ).4. 13 (q，2 H, 1 = 7. 1Hz) , 6. 8 9 (s，1 H) 7. 2 1 ' (cl cl, 1 H, J 二 8. 6 H z, 1· 6Hz) , 7. 50(s，1 H) , 7. 9 6 (d, 1H，J = 8. 5Hz) 製造例1 9 2-(3-羥丙基）-5,6,7-三甲氧莕之合成
將3·( 5，6,7-三甲氧莕-2-基）丙酸乙酯（1.28g)以與製造例3 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.13g (理論量） 'H-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5:1. 55 (s , 1 Η) , 1. 93 -2. 0 0 (m，2 Η) , 2. 8 4 ( t, 2H, J = 7. 6 Hz), '3. 71( cl d, 2H, J = 6. 3 H z, 2. 0Hz) , 3. 9 6 (s, 3 H) , 3. 9 7 (s，3H)，4. 04 (s, 3H) 6. 89 (s, 1 H)，7. 2 2 (d d, 1H，J 二 8. 6II z, .1. 7 Hz) , 7. 4 9 (s, 1 H)，7. 9 6 (d, 1 II, J 二 8 . 5 II z ) 製造例20 2-(3-甲磺醯氧丙基）-5,6,7-三甲.氧莕之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（29 ) 將2-(3-羥丙基）-5,6,7-三甲氧莕（1.26g)以與製造例12同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.55g (95%)
丨H-NMR (4 Ο OMH z，CDC 1 3) (5 : 2· 1 6 (q u i i'，f，2H，J
二 7. 8 Hz)，2. 9 0 (t，2H，J = 7· 8Hz)，3. ’ 0〇 (s, 3H )，3. 9 7 (s’ 6H)，4· 0 5 (s，3H) , 4· 2 5 ( t, 3H, J = 7. 8 Hz) , 6. 9 3 (s, 1 H) , 7. 2 4 (del, 1 H, J =^=8. 4Hz, 1. 7Hz)，7. 6 3 (d, 1H, J=8. 4Hz) , 7. 8 3 (d, 1H, J 二 1 · 7 H z ) 實施例9 N，Nf-貳[3-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）丙基]六氫吡畊之合成
將2-(3-曱磺醯氧丙基）-5,6,7-三甲氧萘（213mg)及六氫吡 畊（26mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：152mg (84%) Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ : 1. 8 5 — 1. 9 3 (m, 4H), 2. 4 Ο ( I:, 4 Μ, J = 7. 6 Hz), 2. 4 9 (b r, 8 Η) , 2. 7 5 ( t , 4 Η, J=7. 6 Μ ζ) , 3. 95 (s, 1 2Η) , 4. 〇3 (s, 6 Η) 6 . 8 8 ( s , 2 Η)，7. 2 0 (cl cl, 2 Η, J = 8. 5 Η ζ，1. 5 Η ζ ), 7. -I (5 ((丨，2 II) 7. 9 4 (cl, 2 Η, J = 8. 5 Η ζ ) ητ/ ζ (I: I ) : Ο Ο 2 [ΜΊ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 實施例1 〇 Ν，Ν^貳[3-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）丙基]高碳六氫吡畊之合成
將2-(3-甲磺醯氧丙基）-5,6,7-三甲氧莕（213mg)及高碳六 氫吡畊（30mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：155mg (84%) Ή-NMR (4 0 OMHz, CDC 13) δ : 1. 7 8 - 1. 9 0 (m, 6 Η)， 2 . 5 3 ( t, 4 Η, J = 7 . 4 Η ζ )，2 · 6 9 - 2. 7 7 (m，1 2 Η)， 3 · 9 5 ( s，1 2 Η)，4 . 0 3 ( s，6 Η)，6 · 8 7 ( s，2 Η) 7 · 2 〇 (cl cl, 2 Η, J = 8 . 6 Η ζ，1 · 6 Η ζ ) , 7 · 4 6 ( s，2 Η)，7 . 9 4 (d , 2 Η, J =8· 6Η ζ) m/z (Ε I ) : 6 1 6 [Μ4] ν; 製造例2 1 ^ ’ 3-(6,7,8-三甲氧莕-2-基）丙烯酸乙酯之合成
Me Me
將6,7,8-三甲氧莕-2-甲醛（ 98 5mg)及二乙基膦酸乙酸乙酯 (1.05mL)以與製造例17同樣之方式處理，得到標題化合 物。 產量：1.33g (理論量） 'H-NMR (4 0 OMHz, C D C I 3) 5:1. 36 ( t , 3 H, J = 7. 0 Hz) , 3. 9 7 (s, ；Ui) , 3. 9 9 (s, 3H) , 4. 0 7 (s, 3 Η), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（31 ) 4 . 2 9 ( q，2 H，J 二 7 · 0 H z )，6 . 5 2 (cl, 1 H, J 二 1 5 . 8 Η ζ), 6. 9 4 (s , 1 Η) , 7. 58 (dd，1 Η, J = 1 2. 6Ηζ, 1 .
7 Η ζ )，7 . 6 7 (cl，1 Η, J = 1 2 · 6 Η ζ )，7 · 8 4 (cl，1 Η，J 二 1 5 . 8 Hz) , 8 · 1 5 (b r，1 Η) 製造例22 3-( 6,7,8-三甲氧莕-2-基）丙酸乙酯之合成
〇Me 將3-(6,7,8-三甲氧莕-2-基）丙烯酸乙酯（1.33§)以與製造例 1 8同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.04g (82%) 丨 Η - NMR (400 MHz，CDC13) (5:1. 25 (t，3H, J = 7. 1
Hz)· 2. 7 0 ( t , 2 H, J = 7· 6Hz)，3. 10 ( t’，2 H·，J = 7. Ί '
6 H z )，3 . 9 6 ( s , 3 H)，3 . 9 7 ( s , 3 H)，4’·. ’0 4 ( s，3 H )，4 .卜4 (q，2 H, J = 7 . 1 H z )，6. 9 2 ( s , 1 H) , 7. 2 6 (d cl，1 H，J ~ 8 . 3 H z，1. 7 H z ) , 7 . 6 2 (d , 1 H, J = 1 2 . 6 Hz)，7. 8 4 (b r, 1 H) 製造例23 2-(3-羥丙基）-6,7,8-三甲氧萘之合成
將3-(6,7,8-三曱氧莕-2-基）丙酸乙酯（1.04g)以與製造例3 同樣之方式處理，得到標題化合物。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公奢) 1236469 A7 B7 五、發明説明（32 ) 產量：860mg ( 95% )
fH-NMR (4 0 0MHz, CDC ] 3) 5:1, 98 (qu i n t, 2 H, J -8. 1Hz)，2. 86 (t，2H, J = 8. 1Hz), 3· 66 - 3. 74 (m, 2H)，3· 9 6 (s，3,H)，3. 97(s，3H),4. 〇5(s， 3H) · 6. 9 3 (s, 1H)，7. 26 (dd，1H，J = 8. 3Hz, 1. 7 Hz)，7. 6 2 (d，1H，J = 8. 3Hz)，7. 8 4 (b i*, 1H) 製造例24 2-(3-甲磺醯氧丙基卜6,7,8-三甲氧萘之合成
OMs OMe 將2-(3-羥丙基）-6,7,8-三甲氧莕（720〇^)以與製造例12同 樣之方式處理，仔到標題化合物。 產量：922mg (理論量） - NMR (4 0 0MHz，CDC 1 3) δ : 2. 16 (quint, 2 H, J =7· 2Hz) ， 2. 8 4 (s， 3H) ， 2· 9 0 (t， 2H, 丁=7· 2Hz ),3. 9 7 (s, 6 H) ,4. 05(s, 3H),4. 26(t, 2H, J = 7, 2Hz)，6. 93 (s, 1H)，7. 2 3 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 1. 7 Hz) ? 7. 6 4 (c!, 1 H, J = 8. 6Hz) , 7. 8 3 (b r, 1H) 實施例1 1 N，Nf -貳[3-( 6,7,8-三甲氧萘-2-基）丙基]高碳六氫吡畊之合成
將2-(3-甲磺醯氧丙基）-6,7,8-三曱氧萘（47911^)及高破六
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（33 ) 氫吡畊（67mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離驗 之標題化合物。 產量：282mg (69%) Ή-NMR (4 0 OMMz, CDC 13) δ : 1. 8 2 - 1. 9 6 (m> 6H) ^ 2 . 5 7 ( t，4 H，J = 7 · 6 Hz) , 2. 7 2 - 2. 8 2 (m, 1 2 H), 3 . 9 6 ( s , 6 H)，3 . 9 6 ( s，6 H)，4. 0 4 ( s，6 H) , 6 . 9 ' 2 (s, 2H)，7. 2 4 (dd, 2H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) , 7. 6 1 (cl, 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 8 1 (s, 2H) m/z (El) :616 [M4] 製造例25 2-甲基-5,6,7-三甲氧喹啉之合成 OMe
MeO^^N^ Me 將3,4,5-三甲氧笨胺（3.1g)之6N鹽酸（20mL)溶液加溫至 100°C，慢慢滴入巴豆醛（i.5mL)，將其以原樣攪拌3.5小 時。冷卻後將反應液用***洗淨，將水層用碳酸鉀溶液調 成驗性。用乙酸乙酯萃取後，將有機層用水及飽和食鹽水 洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，將殘餘物用石夕 膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 2—1 :丨）精製，得到標題 化合物。 產量：1.98g (50%) Ή-NMR (4 0 OMH z, CDC 1 3) (5:2. 69 (s, 3 Η) , 3. 97 (s , 3 Η)，3. 9 9 (s，3 Η)，4. 05(s, 3Η)，7. I5(cl, I Η, J 二 8 . 3 1 U ) , 7 . ι 9 ( s，η)，8 . 2 4 (cl，1 Η，J 二 8 . 3 II ζ ) . -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2ΐ〇χ 297公爱) 1236469 A7 B7 五、發明説明（ 製造例26 5，6,7-三甲氧喹啉-2-曱醛之合成
將二氧化破（980mg)懸浮於二呤烷（12mL)與水（〇 5mL)么 混合溶媒中，加溫至45°C，慢慢滴入2-曱基-5,6,7-三曱氧嗱 啉（1.97g)之二嘮烷（3mL)溶液，加溫至1〇5。(：並攪拌L5小 時。冷卻後過濾不溶物後將溶液濃縮，用矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物。 產量：1.40g (67%) 丨Η - N M R (4 Ο Ο ΜΗ z，C D C 13) δ : 4 · 0 4 ( s，3 Η) , 4 · 〇 <5 (s，3Η)，4· 0 8 (s, 3Η) , 7· 3 8 (s, 1Η)，7· 9 1 (d, 1Η，J=8· 6Hz)，8· 51 (dt, 1Η，J = 8· 6Hz, 〇. 3ΗΖ )，1 0 . 1 8 (d，1 H, J = 〇 . 7 Η z ) 製造例27 2-羥曱基-5，6,7-三曱氧喹啉之合成
在甲醇（30mL)與THF (30mL)之混合溶媒中，於冰冷下力α 入氫硼化鈉（41811^)，繼而加入5,6,7-三甲氧唆琳_2-甲酪 (2 · 14g)並在室溫下攢;拌1小時。將反應液減壓濃縮後，將殘 餘物用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨 後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，將殘餘物用石夕膠管 柱層析（氯仿：甲醇=30 : 1)精製，得到標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（35 ) 產量·· 1.45g (理論量） Ή-NMR (4 0 OMHz, CDC13) (5:3. 98 (s, 3H), 4. 02 (s，3 Η)，4. 07 (s’ 3H)，4. 28 (br，1H)，4. 87(s, 2 H) , 7 . 16 (cl, 1 H, J = 8 . 6 H z ) , 7 . 2 3 ( s , 1 H) , 8 . 3 3 ( ci, 1H，J = 8 · 6 Hz) 製造例28 ' 2-氣甲基-5,6,7-三甲氧喹啉之合成
在2-羥甲基-5,6,7-三甲氧喹啉（1.45g)之二氯甲烷（15mL) 溶液中，於冰冷下加入硫醯氣（1.7mL)並在室溫下攪拌30分 鐘。減壓濃縮後，加入碳酸奸水溶液並調成鹼性。用乙鱗 萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1 : 2)精製，得到標題化合物。 產量：1.34g (88%) Ή-NMR (4 0 OMIIz, CDC 13) δ : 3. 9 9 (s, 3 Η) , 4. 0 1 (s, 3 11) , 4. 0 6 (s, 3 Η) , 4. 7 9 (s, 2 Η) , 7. 2 3 (s, 1 Η)，7. 45 (cl，1Η，J 二 8· 6 Hz) , 8. 3 9 (d, 1 Η, J = 8. 6 Η ζ ) 實施例1 2
Ν，Ν’-貳[(5,6,7-三甲氧喳啉-2-基）甲基]六氫吡畊之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（36 ) 將2-氯甲基-5,6,7-三甲氧喹啉（ 400mg)及六氫吡畊（65mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題化合 物。 產量：400mg ( 97% ) 1 f-I - N M R (4 Ο Ο Μ Η ζ , C D C 13) δ : 3 . 7 7 ( b r , 8 Η) , 3 . 8 Ο (s，4 Η)，3. 97 (s, 6Η)，3· 99 (s，6Η)，4: 05 (s， 、6 Η) . 7. 2 4 (s, 2 Η) , 7. 4 8 (cl, 2 Η, J = 8. 5Ηζ) , 8. 3 1 (cl，2 Η，J = 8. 5 Η ζ ) m/z (Ε I ) : 5 4 8 [Μ4] 實施例13 Ν，Ν、貳[(5,6,7-三甲氧喹啉-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之合 成
將2-氣甲基-5,6,7-三甲氧喹啉（40〇111§)及高碳六氫吡畊 ( 765mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為"政離鹼之標 題化合物。 產量：331mg (78%) - NMR (4 Ο Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ : 1. 8 8 (b r , 2 Η) , 2 . 7 5 - 2 · 7 9 (m，8 Η)，3 · 9 5 ( s , 4 Η)，3 · 9 7 ( s，6 Η) , 3 . 9 9 (s，6Η) , 4. Ο 6 (s，6Η)，7· 2 2 (s, 2Η) , 7. 5 6 ( d，2 Η，J — 8 . 5 Μ ζ ) , 8. 32 (cl，2 Η, J = 8 . 5 Η ζ ) ηι/ ζ (Ε I ) : 5 6 2 [ίνΓ] -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（37 製造例29 2-甲基-6,7,8-三甲氧喹啉之合成
將2,3,4-三甲氧苯胺（5.2g)以與製造例25同樣之方式處 理，得到標題化合物。 產量：4.2g (67%) δ ： 2. 7 3 (s, 3H), 3. 97 3H) , 4. 1 7 (s, 3H) , 6. 8 3 (s, J = 8· 4 Hz), 7. 88 (d, 1H, J = 8. H-NMR (4 0 OMHz, CDC 13) (s，3H)，4. 0 3 (s，3H),政 1H)，7· 18 (cl, 1 H, J = 8 . 4] 4 Hz) 製造例30 6,7,8-三曱氧喹啉-2-甲醛之合成
將2-甲基-6,7,8-三甲氧喹啉（4.2g)以與製造例26同樣之方 式處理，得到標題化合物。 產量：2.37g (51%) Ή-NMR (4 0 OMHz, CDC13) δ : 4. 04 (s, 3H), 4. 08 (s，3H)，4· 2 3 (s. 3H)，6· 9 4 (s，1H) , 7. 9 6 (d, III，.1 ~ 8 . 3 H z)，8. 13 (cl t , 1 H, J = 8 . 3Hz^0. 5Hz ),10. 1 7 (s, 1 H) 製造例3 1 2-氣甲基-6,7,8-三甲氧喹啉之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（38 ) OMe 將6,7,8-三甲氧喹啉-2-甲醛（ 742mg)以與製造例27及製造 例28同樣之方式處理，得到標題化合物。 ΝΜ^Γ^Ο^ΙΗ C D C 1 3) δ ： 3 . 9 9 (s, 3 Η) , 4. 04 (s，3 Η)，4 . 1 8 ( s，3 Η)，4 . 8 6 ( s，2 Η)，6 · 8 7 ( s， 1H) , 7. 5 3 (cl, 1H, J,= 8. 4Hz) , 8. 0 4 (d, 1 H, J = 8. 4 H z ) 實施例14 N,N--^5,6,7-Xf A4$m；2-&) 甲基]六氫叶k畊之合成
d OMe OMe 將2-氣甲基- 6,7,8-三甲氧44( 336mg)及六氫p比p井（54mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題化合 物。 6 3 (b r, 8Η) ,3.8 3 (s, 6 Η) , 4. 1 6 (s, 產量：330mg(理論暈） /、 1Η - NMR (4 0 0 Μη ζ , CD C 1 3) <5.2. 8 (s, 4Η)，3. 9 7 (s，6Η) ’ 4· 0 2Η) 7. 54 (d, 2Η，J 二 8· 4Hz)，7· 9 6Η)，6. 8 5 (s， 6 (cl. 2 Η, J =8. 4 Hz) m/z (El) :5 4 8 [ΜΊ 實施例1 5 Ν，Ν、貳[(6,7,8-三甲氧喳啉-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之合 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（39
將2-氣甲基-6,7,8-三甲氧喹啉（ 350mg)及高碳六氫吨喷 (65mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題 化合物。 產量：241 mg ( 66% ) - N M R ( 4 Ο Ο ΜΗ z，C D C 1 3) δ : 1 · 8 6 (b r，2 Η) , 2 . 8 2 (br，4H)，2· 87 (t，4H, J = 5· 9Hz)，3· 97(s, 4 H)，4. 0 1 (s，6H) , 4. 0 3 (s，6H) , 4. 1 6 (s, 6H), 6. 85 (s，2H)，7. 6 2 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 7.9 7 (d, 2 H, J = 8. 4 Hz) m / z (El) : 5 6 2 [Mf] 製造例32 N-(6-甲醯基-3,4,5-三曱氧苯基）氣乙醯胺之合成
將6-硝基-253,4-三甲氧芊醛（4.(^)溶於甲醇（4〇1^)及丁肝 (20mL)中’加入10 %纪/碳並在氫氣蒙氣及室溫下擾拌5小 時。餾去溶媒後，將溶液減壓濃縮，將殘餘物用矽膠管柱 層析（乙酸乙醋：己烧=1 : 4—>1 : 3)精製，得到6 -胺基· 2,3,4-三甲氧芊醛3.1§。將其立即溶於二氣甲烷（35〇1!〇中， 加入三乙胺（4.2mL)。於冰冷下滴入氣代乙醯氣（i.78mL)， 並在室溫下授拌一夜。將反應液用氣仿萃取後，用水及飽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（40 ) 和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，用矽 膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 4—1: 3)精製，得到標題 化合物。 產量：2.74g ( 58%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC13) (5:3. 85 (s, 3H), 3. 98 (s，3 H)，4. 0 4 ( s，3 H)，4 . 1 8 ( s , 2 H) , 8 · 2 3 ( s， 、1 H)，10. 2 4 (s, 1 H). 製造例33 2-氣甲基-5,6,7-三甲氧-1，3-喹唑啉之合成
將N-(6 -甲醯基- 3,4,5-三甲氧苯基）氣乙醯胺（3.36g)溶於以 氨氣飽和之甲醇（60mL)及THF ( 1 OmL)中，在室溫下搜掉$ 小時。減壓濃縮後，將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙g旨： 己烷=1 : 3 — 1 : 2)精製，得到標題化合物。 產量：1.32g (42%) H 一 NMR (4〇〇MHz，CDC13) δ··3· 9 8 (s, 3 Η), 4. 〇 4 (s，3 Η)，4 . 1 5 ( s，3 Η)，4 · 8 5 ( s，2 Η)，7 · 14 ( s , 1 Η) , 9. 4 6 (s, 1 Η) 實施例1 6 Ν，Ν，-貳[(5,6,7-三甲氧-1，3-4唑啉-2-基）甲基]高碳六氫吨 畊之合成
-45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（41 ) 將2-氣甲基-5,6,7-三甲氧-1,3-喹唑啉（ 250mg)及六氫说_ (40mg)以與實施例1同樣之方式反應’得到為游離鹼之標題 化合物。 l^Nh!《2r4g〇(Q6&0)z，CDCl.v)(5:2.6 8(bi'8H)，3·8 C) “，4H)，3. 8 9 (s，6H) , 3. 9 4 (s，6H)，4. 〇5 (s， 6H)，7. 0 7 (s，2H)，，9. 3 8 (s, 2 Η) m/z (El) :5 5 0 [ΜΊ 實施例1 7 N，N，-貳[(5,6,7-三甲氧-1,3-4唑啉-2-基）曱基]高碳六氫口比 畊之合成
將2_氣甲基-5,6,7·三甲氧-1，3-4唑啉（ 280mg)及高碳六氫 吡畊（52mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之 標題化合物。 年CDC13) (5:1. 9 1 (br，2H)，2· 9 2-3. 0 1 (m，8H)，3.96(s, 6H)，4. 02(s，6H)，4· 0 7 (s，4 H)，4. 13(s，6H)，7. 13(s，2H)，9.45( s，2H) m/z (El) : 5 G 4 [M4] 製造例34 -46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（42 ) 3-(3,4,5 -二曱氧本基）-2 -疊氛丙烤酸甲醋之合成
將3,4,5-三甲氧芊醛（ 992mg)及疊氮乙酸甲酯（2.91g)溶於 無水甲醇（2mL)中，在氬氣流及〇。(：下，經2小時滴入鈉 ( 5 82mg)之無水曱醇溶液（10niL)。將反應溶液攪拌30分鐘 後減壓濃縮，在殘餘物中加入水，濾取析出之結晶，然後 水洗乾燦’得到標題化合物。 產量：1.2g (81%) 製造例35 5，6,7-三甲氧吲哚-2-羧酸曱酯之合成
在三口燒瓶中裝入二曱苯（15mL)並於回流下攪拌·，繼而 經3小時滴入3-(3,4,5-三甲氧笨基）-2-疊氮基丙烯酸甲酯 (1.2g)之二甲苯溶液（30mL)，回流1小時及減壓濃縮後。在 殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水洗 淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用石夕膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 3)精製，得到標題化合物。 產量：960mg ( 88%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) (5:3. 90 (s, 3 Η) 〇 ν* » 〇. 9 3 (s . Γ3 Η) . 4 ： 0 7 ( s , 3 I I) , 6 . 8 2 ( s , 1 Η) , 7 . ! 〇 (d J Η, J = 2. 3 Μ ζ) , 8. 88 (br，1 Η) 製造例36 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ^ —- 1236469 A7 B7 五、發明説明（43 ) 5，6,7-三甲氧啕哚-2-羧酸之合成
將5,6,7-三甲氧4丨哚-2-羧酸曱酯（700mg)溶於曱醇（13mL) 中，加入粉末狀氫氧化鉀（450mg)，並在回流下攪拌3小 時。放冷後減壓濃縮，在殘餘物中加入水以溶解之，將水 層用***洗淨。然後用稀鹽酸中和水層，濾取析出之結晶 及乾燥，得到標題化合物。 產量·· 604mg (92%) 1Η - N M R (4 Ο Ο Μ Η ζ , C D C 1 3) (5:3. 90 ( s , 3 Η)，3 · 93 (s，3H)，4. 07 (s, 3Η)，6· 85(s, 1Η), 7· 13(s, 1 Η) , 9. 7 9 ( b r , 1 Η) 製造例37 N，Nf-貳（5,6,7-三甲氧啕哚-2-羰基）六氫吡畊之合成
將5,6,7-三甲氧吲嗓-2-叛酸（300mg)及六氫叶匕畊（52mg)溶 於二氯甲烷（5mL)，加入水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽（232mg) 及4-(二甲胺基）吡啶（10mg)並於室溫攪拌一夜。將反應液 注入水中，用氣仿萃取，用稀鹽酸，稀氫氧化鈉水溶液， 水及飽和食鹽水依次洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)精 製，得到標題化合物。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（44 ) 產量：3 1 Omg (理論量） 實施例1 8 Ν，Ν^貳[(5,6,7-三甲氧吲哚-2-基）甲基]六氫吡畊之合成
將Ν,Ν、貳（5,6,7-三甲氧㈤哚-2-羰基）六氫吡畊（148mg)溶 於THF (5mL)，於冰冷下慢慢加入氫化鋰鋁（lOmg)。讓該 混合物回到室溫並攪拌6小時，加入硫酸鈉10水合物。過濾 後，將濾液減壓濃縮，然後用矽膠管柱層析（氣仿：甲醇 =20 : 1)精製，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：107mg (79%) Ή-NMR (4 Ο OMH z, CDC 1 3) δ : 2. 5 1 (br，8H)，3· 6 3 (?. 4 ID , 3. 8 8 (s, 6 Η) , 3. 9 Ο (s，6 Η) , 4, 0.7 (s, 6 11) , G. 2 4 (s, 2Η)，6. 7 6 (s，2Η)，8. 4*4 (s, 2Η) m/ ζ : 5 2 4 [Μ1] 製造例3 8 Ν，Ν^貳（5,6,7-三甲氧啕哚-2-羰基）高碳六氫吡畊之合成
線
將5,6,7-三甲氧吲哚-2-羧酸（300mg)及高碳六氫吡畊 (60mg)以與製造例37同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：309mg (92%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297今釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（45 ) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C I 3) (5:3. 9 0 (s, 3 Η) , 3. 93 (s, 3 Η) , 4. Ο 7 (s, 3 Η) , 6. 8 2 (s, 1 Η) , 7. 10 (s, 1 Η) , 8. 8 8 (b r，1 Η) 實施例1 9 Ν，Ν^貳（5,6,7-三甲氧吲哚-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之合成
將N，Nf -武（5,6,7-三甲氧丨嗓-2-魏基）高碳六氫ρ比17井148mg 以與實施例1 8同樣之方式處理，得到為游離鹼之標題化合 物。 產量：59mg ( 21%) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) δ : l. 83 (b r , 2 Η) , 2· 7 5 (b r. 4 Η) , 2. 78 (t, 4 Η, J = 5. 9Ηζ), 3. 78 (s, 4Η) , 3. 8 8 (s，6Η)，3. 9 0 (s，6Η) , 4. 0 6 (s, 6 Η), 6· 2 3 (s，2Η)，6. 76(s，2H),8.91(br，2H) m/z (Ε I) ：5 3 8 [Μ4] 製造例39 3-(2，3，4-三甲氧苯基）-2 -疊氮基丙稀酸甲醋之合成
將2,3,4-三甲氧苄醛（6.1 g)以與製造例34同樣之方法處 理，得到標題化合物。 產量：8.05g (88%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（46 ) 製造例40 4.5.6- 三甲氧啕哚-2-羧酸甲酯之合成 Η 〇Me 將3-(2，3,4-三曱氧苯基）-2-疊氮基丙烯酸甲酯（8.0g)以與 製造例3 5同樣之方法處理，得到標題化合物。 、產量·· 5.74g (80%) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 13) (5:3. 87 (s, 3 H) , 3. 90 (s· 3H)，3. 9 2 (s，3H)，4· 1 2 (s, 3H)，6. 5 9 (cl, IH, J^O. 6Hz) , 7. 28 (del, 1 H, J = 2. 2Hz, 0. 6Hz )，8. 7 8 (b r，1 H) 製造例4 1 4.5.6- 三甲氧啕哚-2-羧酸之合成
將4,5,6-三甲氧吲哚-2羧酸甲酯（ 700mg)以與製造例36同 樣之方法處理，得到標題化合物。 產量：592mg (89%) Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) δ : 3. 6 9 (s , 3 Η) , 3. 80 (s, 3 Η) , 4. 0 0 (s, 3 Η) , 6. 6 4 (s, 1 Η) , 7. 0 5 (d, 1 H, J 二 2. 3 Μ ζ ) , 1 1 . 5 7 (b r , 1 Η) 製造例42 Ν，Ν’-武（4,5,6-三甲氧^丨嗓-2-幾基）六氫ρ比喷之合成 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（47
將4,5,6-二甲氧吲嗓_2叛酸（290mg)及六氫p比呼（50mg)以 與製造例37同樣之方法反應，得到標題化合物。 產量：160mg ( 53% ) 實施例20 i N，N’-武[(4,5,6-三曱氧吲哚-2-基）甲基]六氫吡畊之合成
將N，N’-貳（4,5,6-三甲氧⑼哚-2-羰基）六氫吡畊（100mg)以 與實施例1 8同樣之方法處理，得到為游離鹼基之標題化合 物。 產量：36mg (38%) 'Η - N M R ( 4 0 0 Μ H z , C D C I 3) δ : 2. 5 8 ( b r > 8 Η) , 3 . 6 1 (s、4Η)，3. 6 6 (s，6Η)，3. 8 8 (s, 6Η)，4· 0 9 (s， 6 Η)，6 . 3 8 ( s，2 Η) , 6 . 6 1 ( s , 2 Η)，8 . 4 0 (b r , 2 Η) m/z (Ε I ) : 5 2 4 [Μ+] 製造例43
Ν，Ν -武（4,5,6 - 一甲氧朵-2-幾基）高碳六氫ρ比Ρ井之合成 將4,5,6-二甲氧㈣嗓-2-羧酸（290mg)及高碳六氫吡_ (58mg)以與製造例37同樣之方法處理，得到標題化合物。 -52- 1236469 A7 B7 五、發明説明（48 ) 產量·· 182mg (58%) 實施例2 1 1^^-貳[(4,5,6-二甲氧吲哚_2_基）甲基]高碳六氫吡畊之合 成
將1^^-武（4,5,6-二曱氧吲嗓-2-羰基）高碳六氫;1比畊17〇111§ 以與實施例18同樣之方式處理，得到為游離鹼基之標題化 合物。 產量：78mg (48°/〇) Ή-NMR (4 0 0MHz, CD 6 (b r, 4 Η) , 2. 8 0 (t, Η)，3· 8 6 (s，6Η)，3· CDC 13) δ ·· ι· 8 3 (b r, 2 Η) , 2. 7 (t, 4 Η, 1 = 5. 9Ηζ), 3. 79 (s, 4 3· 8 8 (s, 6 Η) , 4.0 8 (s, 6 Η)， 6· 3 7 (s’ 2 Η) , 6. 6 5 (s, 2 Η)，9· 2 1 (b r, 2 Η) m/z (El) :5 3 8 [Mf] 製造例44 N-甲基-4,5,6-三甲氧吲哚_2_羧酸甲酯之合成
將3-(2,3,4·三甲氧苯基卜2-疊氮基丙烯酸甲酯（ 799mg)， 第三丁氧化鉀（ 438mg)，18-Crown-6 (71mg)溶於無水笨 (60mL)中並攪拌15分鐘。繼而，加入甲基碘（0.28mL)並攪 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7
五、發明説明（49 拌一夜。在反應液中加 匕 △酿 八求及用& Θ欠乙酯萃取，將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨，用益皮疏酸為c* μ r 用I水¥ Θ文鎂乾燥後減壓濃縮， 得到標題化合物。 產量：768mg (91%) 'H-NMR (4 0 0 MHZ> CDC1,) 5:3. 8? (s, 3 Η) , 3. 89 (s. 3Η) , 3. 9 5 (s, 3F-0 . 4. 〇1 (s, 3H) , 4.. 12 (s, 3H)，6. 5 0 (s，1H)，7. 3 6 (s，1H) 製造例45 N-甲基-4,5,6-三甲氧吲哚羧酸之合成
將N-甲基-4,5,6-二甲氧吲哚羧酸甲酯（19〇mg)以與製造 例3 6同樣地處理，得到標題化合物。 產量：134mg (78%) 丨H-NMR (4 0 0MHz，CDC 13) δ : 3· 8 7 (s，3H)，3· 9 6 (s, 3 Μ) , 4. 02 (s, 3H), 4. 14(s, 3H), 6. 49 (s, l H) . 7. 5 1 (s, 1H) 製造例46 Ν，Ν·-貳（1-甲基-4,5,6-三曱氧啕哚_2-羰基）六氫吡喷之合成
MeO OMe 將N-甲基-4,5,6-二甲氧口引嗓-2 -竣酸（200mg)及六氫π比口井 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（50 ) (35mg)以與製造例37同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：200mg ( 93% ) Ή - N M R (4 0 0 MHz, C D C 1 3) (5:3. 8 1 ( s , 6 H)，3.87 (s，6 卜[)，3 · 8 9 ( b r，8 H)，3 . 9 5 ( s , 6 H)，4 . 0 9 ( s , 6 FO . 6 . S 3 ( s , 2 H) , 6 . 6 9 ( s , 2 H) 實施例22 、N，N’-貳[(1-甲基-4,5,6-三甲氧基吲哚-2-基）甲基]六氫吡畊 之合成
將N，N'-貳（1-曱基-4,5,6-三甲氧㈣哚-2-羰基）六氫吡哜 145mg以與實施例18同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：94mg (68%) 丨H - NMR (4 0 0 ΜΗ z，C DC 1 3) (5 : 2 . 4 4 (b r , 8 Η) , 3. 5 6 (s，4 Η)，3. 7 1 (s, 6 Η) , 3. 8 6 (s, 6 Η) , 3. 9 3 (s, 6 Η) , 4. 0 8 (s，6Η)，6· 3 7 (s, 2Η) , 6· 5 2 (s, 2Η) mXz (Ε I ) : 5 5 2 [Mf] 製造例47 Ν,Ν’-貳[(1-甲基-4,5,6-三甲氧基啕哚-2-羰基）高碳六氫吡畊 之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（51 ) 將N-甲基- 4,5,6-三甲氧基4丨嗓-2-竣酸（130mg)及高碳六氫 叶匕畊（24mg)以與製造例37同樣之方式反應，得到標題化合 物。 產量：165mg (理論量） 'H-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) : 2. 06 (b r, 2 Η) , 3. 7 5 (s，6Η) . 3. 86 (s，6Η)，3. 93 (s，6Η)，3: 82-4. 0 0 (m, 4H) , 4. 0 7 (br, 4H) , 6. 5 0 (s, 2H) , 6. 6 9 (b r，2 H) 實施例23 N，N、貳[(1-甲基-4,5,6-三甲氧基蚓哚-2-基）高碳六氫吡畊之 合成
將N，N’-貳（1-甲基-4,5,6-三甲氧基啕哚-2-羰基）高碳六氫 吡畊145mg以與實施例1 8同樣之方式處理，得到標題化合 物。 產量：107mg (79%) 'H-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5:1. 7 6 (b r , 2 H) , 2 . 6 3 (s，4H) , 2. 7 0 ( t, 4 H, J 二 5· 9Hz), 3. 6 7 (s, 4H )，3. 74 (s，6H)，3. 8 6 (s, 6 H)，3. 9 3 (s, 6 H)，4. 0 9 (s，G H)，6. 3 4(s，2H)，6. 52(s, 2H) m/z (E I ) : 5 6 6 [ΜΊ 製造例48 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（52 ) 1-苯基-4,5,6-三甲氧基啕哚-2-羧酸甲酯之合成
將4,5,6-三曱氧基啕哚羧酸甲酯（ 533nig),溴化苯 (0.22mL)，氧化銅（64mg)及氫氧化鉀（ 336mg)懸浮於無水 DMF ( 10mL)中，以及於氬氣流下回流攪拌6小時。冷卻後 將反應液溶於水（100mL)及經矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙 醋萃取’用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。將殘餘物溶於甲醇（2〇mL)及氣仿（2〇mL)，加入 水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽（192mg)及少量n，N-二甲胺基吡啶 並於室溫攪拌一夜。減壓濃縮後，在殘餘物中加入水，用 乙酸乙醋萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠製備用TLC (乙酸 乙酯：己烷=1 : 3)精製，得到標題化合物。 產量：220mg ( 35%) 丨H-NMR (4 0 OMHz，CDC 1 3) (5 : 3. 7 5 (s, 3H)，3. 7 6 (s，3 Η)，3 . 8 7 ( s，3 Η)，4 . 1 6 ( s，3 Η)，6 . 2 0 ( s , 1 Η)，7 . 3 0 - 7. 5 5 (m, 5 Η)，7 . 6 0 (s，1 Η) 製造例49 1-苯基-4,5,6-三甲氧吲哚-2-羧酸之合成
本紙張尺度適用中國國名標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（53 ) 將1-苯基-4,5,6-三甲氧 <嗓-2-叛酸甲酯（280mg)溶於乙醇 (5mL)，加入1〇%氫氧化鉀水溶液（2mL)並於回流下攪拌30 分鐘。冷卻後減壓濃縮，將殘餘物溶於水中，以及用乙驗 洗淨。繼而將水層用鹽酸調成酸性以及用乙酸乙酯萃取， 將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減 壓濃縮，得到標題化合物。 產量：193mg (72%) •H-NivIR (4 0 0 MHz，CDC 13) δ : 3. 7 5 (s，3H)，3· 8 7 (s . 3 Η)，4 · 1 6 ( s，3 Η)，6 . 1 9 ( s，1 Η)，7 · 2 9 - 7 · 3 5 (m, 2Η) , 7. 4 4-7. 5 5 (m, 3 Η) 7 . 6 0 ( s，1 Η) 製造例50 队>1’-貳（1-苯基-4,5,6-三甲氧4丨哚-2-羰基）高碳六氫吡畊之 合成
將1-苯基-4,5，6-三甲氧啕哚-2-羧酸（91 mg)及高碳六氫吡 啩（14mg)以與製造例37同樣之方式反應’得到標題化合 物。 產量：100mg (99%) Ή-NM R ( 4 0 0 ΜΗ ζ , 5 - 3 . 6 5 (b ι，8 Η) 4 . 1 〇 ( s，6 Η)，6 . 、。ι 5 1 (b r, 2 Η), 3 " C D C 13) <5:1* ….，J … 3. 79 (s, 6Η) - 3· 88 (^. 6Η), ο ΤΤΛ a 7 8 (s, 2 Η) 7 - 【8 ( s，2 Η)，b· ，’ ·、 2 — 7 . 5 4 (rn, I 0 ΓΙ) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（54 實施例24 N，N，-武[(1 -笨基-4,5,6-三甲氧巧1嗓基）甲基]高碳六氫毗 畊之合成
將N，N’ -武（丨-苯基-4,5,6-三甲氧4哚_2_越基）高碳六氫吡 啡（99mg)以與實施例18同樣之方式處理，得到為游離鹼之 標題化合物。 產量：81mg ( 84%) |H-NMR (4 0 0 MHz，CDC。（5 : 1· 5 1 (br, 2H) 2· 3 8 (s，4Η)，2. 44 (t，4H，J = 6. 1Hz)，3· 4 5 (s, 4Η )，3. 7 5 (s，6H)，3· 8 7 (s，6H)，4. 1 3 (s, 6H) , 6· 3 5 (s, 2If), 7. 52 (s, 2H), 7. 36 — 7. 49 (m 1 0 H) m/z (El) : 6 9 0 [Mf] :· 製造例5 1 2-羥甲基-1-甲基·4,5,6-三甲氧啕哚之合成
Me
MeOv^^N ^ 〇H
MeO OMe 將1-甲基-4,5,6-三甲氧啕哚-2-羧酸甲酯（1.17g)於氬氣流 下，溶於無水THF，於0°C滴入1Μ氫化二異丙基鋁之甲苯溶 液（13.2mL)並將其攪拌1小時。將反應液用***稀釋，加入 硫酸鈉10水合物，然後攪拌1小時。將混合液過濾及將濾液 濃縮後，用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 2->1 : 1)精 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
装 訂
線 1236469 A7 B7
製’仔到標題化合物。 產量：861mg (78%) Ή-NMR (4 0 OMHz, CDC 1 3) δ : 3. 3 6 (s, 3 Η) ,3.89 (s. 3 Η)，3. 90 (s，3 Η) , 4. 06 (s，3 Η)，4 · 7 9 ( k S， 2Η)，6· 3 1 (d，1Η，J 二 2. 3 Hz) , 6. 7 8 (s, 1 Η) , 8 3 9 (b r，1 Η) 製造例52 1-甲基·4,5,6-三甲氧啕嗓-2 -甲駿之合成
Me
MeCk/^N Ο OMe 將2-羥甲基小甲基-4,5,6-三甲氧吲哚（861111§)溶於笨 (50mL)，加入活性二氧化錳（8.7g)並於室溫攪拌2小時。將 反應液過濾及將濾液漢縮後’將殘餘物用石夕膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 2)精製，得到標題化合物。 產量：769mg (90%) 1Η - N M R ( 4 0 0 ΜΗ z，C D C 1 3) δ : 3 · 8 0 ( s , 3 Η)，3 , 9 2 (s , 3 Η)，3 . 9 5 ( s，3 Η)，4 · 0 6 ( s , 3 Η) , 6. 5 9 (s , 1Η)，7. 7 0 (s，1Η)，1 0. 3 0 (s，1Η) 製造例53 3-(1-甲基-4,5,6-三曱氧4丨嗓）丙稀酸乙S旨之合成 |V1e /r-C〇2Et
MeO^^ OMe 令1-曱基-4,5,6-三曱氧啕哚-2-曱醛（ 250mg)與二乙基膦峻 基乙酸乙酯（0.3mL)以與製造例1 7同樣之方式反應，得到標 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（56 ) 題化合物。 產量：254mg (83%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) ^:1. 3 4 ( t, 3 H，J = 7. 1
Hz)，3. 7 6 (s, 3H) , 3. 8 6 (s, 3 H) , 3. 9 4 (s, 3H), 4. 1 0 (s，3H)，4. 2 7 (q，2 H，J = 7 . 1 H z ) ;·· 6 . 4 0 (cl, 1 H， J 二 1 5 . 8 Hz) , 6 . 4 7 ( s , 1 H) ， 7 . 0 1 ( s， 1 H) ， 7 · ‘ 7 3 (cl, 1 H, J 二 1 5. 8 Hz) 製造例5 4 3-( 1-甲基-4,5,6-三甲氧啕哚）丙酸乙酯之合成
將3-(1-曱基-4,5,6-三甲氧啕哚）丙烯酸乙酯（25411^)以與 製造例1 8同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：250mg (98%) Ή - N M R ( 4 0 0 ΜΗ ζ , C D C 1 3) (5:1. 2 8 ( t， 3 Η， J = 7. 1 Η ζ )，2 . 7 5(t，2 Η，J = 6 · 1 Η ζ )，3. 0 4 ( t，2 Η，J = 6. ΙΗζ)，3. 6 2 (s, 3 Η) , 3. 8 6 (s, 3 Η)，3. 9 2 (s, 3 Η )，4. 〇 7 (s，3 Η)，4. 1 7 (Q，2 Η, J = 7. ΙΗζ), 6. 27 (s，1 Η)，6. 5 0 (s，1Η) 製造例5 5 2-(3-羥丙基）-1-曱基-4,5,6-三甲氧吲哚之合成
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（57 ) 將3-(1-甲基-4,5,6-三甲氧4丨嗓）丙酸乙酯（160mg)以與製 造例1 9同樣的方式處理，得到標題化合物。 產量：160mg (71%)。
'H-NMR (4 0 OMHz, C D C 1 3) (5:1. 98 (quint, 2 H, J 二 7 . 6 Η z )，2 . 8 2 ( t，2 H，J 二 7 · 6 Η z )，3 . 6 1 ( s，3 Η )，3 . 7 8 ( I:，2 H，J 二 7 . 6 H z )，3 · 8 6 ( s，3 H)，3 . 9 2 、（s, 3H)，4· 0 8 (s，3H)，6. 2 9 (s，1H) , 6. 5 0 (s， 1 H) 製造例56 2-( 3-甲磺醯氧丙基）-1-甲基-4,5,6-三甲氧吲哚之合成
將2-(3-羥丙基）-1-甲基-4,5,6-三甲氧㈣哚（160mg)以與製 造例20同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：147mg (72%) Ή - N M R (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5:2. 19 (quint, *2 H, J =6 . 0 H z )，2 . 8 6 ( t，2 H，J = 6 . 0 H z )，3 .. 0 1 ( s , 3 H )，3. 6 1 (s，3H)，3. 8 6 (s, 3H) , 3. 9 3 (s, 3H)，4· 0 8 ( s，3 H)，4. 3 4 ( t，2 H，J = 6 · 0 H z)，6〆· 3 〇 (s，1 H) , 6 . 5 1 ( s , 1H) 實施例25 N，N、貳[3-(1-甲基-4,5,6-三甲氧啕哚-2-基）丙基]六氫吡畊 之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（58
將2-(3-甲磺醯氧丙基）-1-甲基-4,5,6-三甲氧啕哚（16〇11^) 及六氫吡畊（1 7mg)以與實施例1同樣的方式反應，.得到為游 離鹼之標題化合物。 產量：91mg (75%) Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ : 1. 86-1. 9 9 (m, 4H), 2. 4 7 ( t , 4H, J = 7. 0 Hz) , 2. 50(br, 8H), 2. 73( t，4H，J = 7. 0 Hz)，3. 6 0 (s, 6 H)，3. 8 6 (s, 6 H)， 3. 9 2 (s，6H)，4. 08(s，6H)，6. 28 (s，·2Η)，6· 5 0 (s, 2H) m/z (E I ) : 6 0 8 [ΜΊ 實施例26 N，N’-貳[3-( 1-曱基-4,5,6-三甲氧啕哚-2-基）丙基]高碳六氫 吡畊之合成
將2-(3 -甲磺醯氧丙基）-1-甲基-4,5,6-三曱氧啕哚（130mg) 及高碳六氫吡畊（1 8mg)以與實施例1同樣的方式反應，得到 為游離鹼之標題化合物。 產量：43mg (38%) Ή-NMR (4 0 0 MMZ, C D C 1 3) δ : 1. 8 2 - 1. 9 8 (m，· 6Η)， 2. 64 ((:，411，J 二 7. 0 Hz) , 2. 7 3 ( t, ^7. 0Hz 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（59 ) )，2. 7 8 (br，8H)，3· 6 0 (s，6H)，3. 8 6 (s，6H)， 3. 9 2 (s，6H)，4. 08 (s，6H)，6. 27 (s，2H)，6. 5 0 (s, 2 Η) m/ ζ (Ε I ) : 6 2 2 [MfJ 製造例57 、2-硝基-3,4,5-三甲氧芊酸甲酯之合成 M e C〇 2 Me ΜθΟ^^Τ^ν°2 OMe 將3,4,5-三甲氧芊酸甲酯（13.0g)溶於無水乙酸（60mL)，於 -1 〇°C慢慢滴入發煙硝酸：濃硝酸（1 ·· 20)之混合液（9mL)， 並於冰冷下攪拌3小時。餾去無水乙酸，加入水及碳酸鉀水 溶液並於室溫攪拌40分鐘後，用乙酸乙酯萃取，將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 2)精製， 得到標題化合物。 產量：7.34g (47%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) δ : 3. 88 (s, 3 Η) , 3. 95 (s, 3 Η) , 3. 96(s, 3H), 3. 97 (s, 3H), 7. 28(s, 1 H) 製造例58 2-硝基-3，4,5-三甲氧苄酸之合成
Me0^r^C02H ττ
MeO NO 2 OMe -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（) 將2-硝基-3,4,5-三甲氧苄酸甲酯（6.9g)以與製造例2‘同樣之 方式處理，得到標題化合物。 產量：5.9g (90%) 'Η - N M R (4 0 0 MHz, C D C 1 3) (5:3. 9 6 (s, 3 H) , 3 · 97 (s，3H)，4. 0 0 (s，3H)，7. 3 5 (s, 1 H) 製造例59 、N-乙氧羰基-2-硝基-3,4,5-三甲氧笨胺之合成 M NO 2 OMe 將2-硝基-3,4,5-三曱氧芊酸（4.7g)溶於無水苯（70mL)中， 加入三乙胺（2.56mL)及二苯基磷醯胺（4.1 5mL)並於回流下 攪拌2小時。在反應液中加入無水乙醇（l40mL)，然後於回 流下攪拌一夜。減壓濃縮後，用乙酸乙酯萃取，將有機層 用稀鹽酸、碳酸鉀水溶液、水及飽和食鹽水洗淨以及用無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 4—1 : 3)精製，得到標題化合物。 產量：2.8g (54%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) 5:1.44 (t, 3H, J = 7. 1 Hz). 3 . 8 8 ( s , 3 H) , 3 . 9 5 ( s , 3 H) , 4 . 0 3 ( s , 3 H), 4. 44 (Q, 2H, J = 7. 1Hz) ,7.94 (s, 1 H) 製造例60 2-硝基-3，4,5-三甲氧苯胺之合成 Μβ〇γγΝΗ2 〇Me -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（61 ) " " _— 將乙氧羰基硝基-3,4,5-三甲氧苯胺基（2 8g)以與製造 例49同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：2.05g (92%) Ή-NMr (4 0 0MHz, CDCI3) 5：3. 79 (s, 3 H) , 3. 8? (s· 3H) , 3. 9 9 (s, 3H) , 5. 2 8 (br, 2H) , 5. 9 7 (s 1H) , 、製造例01 1，2-二胺基·3,4,5·三甲氧笨之合成 ΜβΟ^Γχ^ΝΗ2 χι
MeO^T^NH2 OMe 將2-硝基-3,4,5-三甲氧苯胺（913mg)以與製造例18同樣之 方式處理’得到標題化合物。 產量：675mg ( 85%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) (5:3. 78 (s, 3H) , 3. 8 1 (s, 3H)，3· 9 0 (s，3H)，6. 1 3 (s，1H) 製造例62 1，2-二芊氧乙醯胺基-3,4,5-三甲氧苯之合成
將1,2-二胺基-3,4,5-三甲氧苯（ 675mg)及三乙胺（1.4mL)溶 於無水二氣曱烷（25mL)，於冰冷下加入芊氧乙烯基氣 (1.34mL)，並將其攪拌4小時。將反應液用氣仿萃取，將有 機層用稀鹽酸，碳酸鉀水溶液，水及飽和食鹽水洗淨以及 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董Γ 1236469 A7
用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 析（乙酸乙酯：己烷=2 : 3->1 產量：1.4g (85%) 濃縮。將殘餘物甩珍膠管柱層 • 1)精製’得到標題化合物。 :2· 8 5 (s，3Η)，3· 8 6 99 (s, 2Η), 4. 10 (s, 丨H-NMR (4 0 0MHz，CDC13) δ (s，3H)，3· 8 7 (s，3H)，3· 2Η) . 4. 61 (s, 4H) , 7. 28-^7. 42 (m, ! 〇 H) v 8. 38 (b r，1 H)，9 . 3 6 (b r，1 H) 製造例63 2-羥甲基-4,5,6-三甲氧苯并咪唑之合成
OMe 將1，2-二苄氧乙醯胺-3,4,5-三甲氧笨（19§)溶於二曱苯 (30mL)，加入對曱苯磺酸丨水合物（2 〇g)並於回流下攪拌3 小時。冷卻&，在反應液中加人以氨飽和之甲醇以形成均 一之溶液後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠短管柱仿： 醇=1〇: 1)粗精製後，用矽膠管柱層析（氣仿：曱醇=15 : 1 10 · 1)精製’付到標題化合物。 產量：425mg (46%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, CDC 13) (5 : 3. 6 3 (s, 3 Η) ,3.79 (s . 3 Η) , 4 . 17 (b r , 3 Η) , 4. 5 6-4. 64 (mv 2 Η) , 5 . 56 (br，1Η)，6· 69 (br，1Η) , ι2· “ (b，r: ιΗ) 製造例64 2-氣甲基-4,5,6-三甲氧苯并咪唑之合成
OMe
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 >、發明説明（63 ) 將2-羥甲基-4,5,6-三甲氧苯并咪唑（ 398mg)以與製造例4同 樣的方式處理，得到標題化合物。 產量：465mg (95%) 丨Η — NMR (4 0 0MHz, CDC 13) (5 ： 3. 9 1 (s, 3Η) , 3. 9 4 (s，3H)，4· 17 (s，3H) , 5· 16 (s, 2H) , 7. 〇〇 (s， 1 Η) 實施例27
N，Nf-貳[(4,5,6-三甲氧苯并咪唑-2-基）甲基]六氫吡畊之合成 將2-氣曱基-4,5,6-三曱氧笨并咪唑（ 250mg)及六氫，比呼 (34mg)，以與實施例1同樣的方式反應，得到為游離驗之才竿 題化合物。 產量：183mg (87%) «Η-NMR (400MHz, CDC13) δ : 2. 61 (br, 8H), 3. 8 0 (s, 4H) , 3· 8 3 (b r, 3H)，4. 09 (br，3 H) , 4. 30 (b r, 3H)，6. 6 5 (b r, 1H)，6 · 9 6 (b r, 1H)，9 · 4 1 (b r , 2H) m/z (El) ：5 4 0 [ΜΊ 實施例28 N，N’-貳[(4,5,6-三甲氧苯并咪唑-2-基）甲基]高碳六氫吡井之 合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 _______ Β7 五、發明説明（64 ) 將2-氣曱基-4,5,6-三曱氧苯并咪唑（2〇〇mg)及高碳六氫吡 畊（30mg)，以與實施例1同樣的方式反應，得到.為游離鹼之 標題化合物。 產量：1 OOmg ( 62% ) m/z (El) ： 540 [Ml+] 製造例05 、2 -弟二丁基·一甲碎烧氣甲基- 4,5,6 -三甲氧苯并啼唾之合成
將2*°逢曱基-4,5,6-三曱氧苯并咪唑（35411^)溶於無水〇1^ (2mL)，於冰冷下加入第三丁基二甲基氣矽烷（27〇mg)及咪 唑（45mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水，用 乙酸乙酯卒取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨以及用無 水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮。將殘餘物用石夕膠製備用TLC (氣仿··甲醇=12 : 1)精製，得到標題化合物。 產量：5 17mg ( 99% ) Μ[ —NMR (4 0 0MHz, CDC 13) ά : 0. 0 5 (s, 6H)，0· 8 6 (s，9 Η) , 3. 7 4 (s, 3 Η) , 3. 7 4 (s, 3 Η) , 4. 0 6 (b r, 3Η)，4. 8 0 (s，2Η)，6. 6 4 (b r, 1Η) 製造例66 2 -第三丁基二甲矽烷氧甲基-1-甲基-4,5，6-三甲氧苯并味唑 及2-第三丁基二甲基矽烷氧曱基曱基-5,6,7_三甲氧笨并 咪唑之混合物之合成
Me Me
OMe -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（65
將2-第三丁基二甲矽烷氧甲基-4,5,6-三甲氧苯并咪唑 (517mg)溶於無水DMF中，於冰冷下加入氫化鈉（87mg)及碘 甲烷（0.2 8mL)並於室溫攪拌1小時。在反應液中加入水，用 乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨以及用無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠製備用TLC (氣仿：甲醇=12 : 1)精製，得到樣題化合物。 產量：471mg (87%)
製造例67 2-羥甲基-N甲基-4,5，.6-三甲氧笨并咪唑之合成
OMe 裝 訂
線 將2-第三丁基二甲矽烷氧甲基-1-甲基-4,5,6-三甲氧苯并咪 唑及2-第三丁基二甲矽烷氧甲基-1-曱基·5,6,7-三甲氧苯并 咪唑之混合物（471mg)溶於乙酸（5mL)，水（2.5mL)及THF (2.5mL)之混合溶媒中，並於90 °C攪拌2小時。在反應液中 加入飽和食鹽水，用碳酸鉀水溶液調成鹼性後，用乙酸乙 酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨以及用無水硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠製備用TLC (氣仿：曱醇 =1 3 : 1)精製，得到標題化合物。 產量：130mg (40%) 'H-NMR (4 0 0 MHz, CDC 13) (5:3. 73 (s, 3 Η) 3 87 (s，3Η)，3· 90 (s，3Η)，4. 27 (s, 3Η)，4 8 6 (s, 2 Η)，6 . 3 6 ( s , 1 [-[) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董） 1236469 A7 B7 五、發明説明（66 ) 製造例68 2-羥甲基-1-曱基-5,6,7-三甲氧苯并咪唑之合成
藉由製造例67之矽膠製備用TLC，單離異構體之標題化合 物。 . 產量·· 79mg (24%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) (5:3. 8 8 (s, 3 H) ,3.89 (s , 3 H)，3 . 9 9 ( s , 3 H)，4 · 0 0 ( s , 3 H)，4 · 8 1 ( s , 2H) , G. 9 2 (s, 1 H) 製造例69 2-氯甲基-1-甲基-5，6,7-三甲氧苯并咪唑之合成 ?Me Me Μ yCl 將2-羥甲基-1-甲基-5,6,7-三甲氧苯并咪唑（79mg)以與製 造例4同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 37mg (45%) Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) δ : 3. 9 0 (s, 3 Η) , 3. 91 (s, 3H)，4. 0 4 (s, 3H)，4. 0 5 (s，3H)，4. 7 8 (s, 2 H)，6. 9 7 ( s，1 H) 實施例29 N，Nf-貳[(1-曱基-5,6,7-三曱氧基苯并咪唑-2-基）曱基]高碳 六氫说畊之合成 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）
線 1236469 A7 B7 五 發明説明（67 )
使2·氣曱基-1-曱基- 5,6,7-二甲氧苯并咪唑（39mg)及高碳 六氫吡畊（7mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離 鹼之標題化合物。 產量：30mg (75%)
Ή-NMR (4 0 0 MHZ, CDC13) a ： 1. 81 (quin t, 2H, J 〜5 . 9 H z )，2 . 6 9 ( s，4 H)，2 · 7 6 ( t，4 h, J = 5 . 9 H z )’ 3· 8 2 (s，6H)，3. 8 8 (s’ 4H)，3· 9〇 (.s，6H)，4· 〇 4 (s，1 2H) , 6. 9 5 (s, 2H) (El) : 5 6 8 [M 丨] 製造例70 ' 2-氣甲基-1-甲基-4,5,6-三甲氧基苯并咪唾之合成
Me ΘΟγ^ν^α
MeO^y^N OMe 將2-經甲基-1-曱基- 4,5,6-二曱氧基笨并σ米吐（mmg)以與 製造例4同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：155mg (97%) 丨 Π-Ν MR (4 0 0 MHz, CD Cl :,) δ (s，3H)，4. 0 2 (s，3Ι-Γ)，4. 2 H)，6 . 8 0 ( s , 1 H) 9 2 (s，3 Η)，4. 0 0 s，3Η)，5· 2 3 (s， 實施例30 -72· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（68 ) N，N’-貳[(1-甲基-4,5，6-三甲氧基苯并咪唑-2-基）甲基]六氫 叶匕_之合成
將2-氣甲基-1-曱基-4,5,6-三甲氧基苯并咪唑（75111§)及六 氫吡畊（10mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：44mg (73%)。 | Η - N M R (4 0 0 Μ H z，C D C 1 3) 6 · 2 . 5 0 ( s，8 Η) , 3 . 7 6 (s’ 4 Η) , 3. 7 9 (s, 6 Η)，3. 8 7 (s, 6 Η) , 3. 93 (s, 6 Η)，4 · 2 7 ( s，6 Η)，6 · 5 Ο ( s，2 Η) m/z (Ε I ) ： 5 4 4 [Μ1] 實施例3 1 Ν，Ν^貳[(1-甲基-4,5,6-三甲氧基笨并咪唑-2-基）甲基]高碳 六氫批啡之合成
將2-氣甲基-1-甲基-4,5,6-三甲氧基苯并咪唑（75mg)及高 碳六氫吡畊（11 mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游 離鹼之標題化合物。 產量·· 6 7 m g (理論量） 1Π - N M R ( 4 Ο Ο Μ H z，C D C 1 3) δ : 1. 7 8 (quint, 2 H，J 二 5 . (5 H z )，2 . 6 6 ( 4 H)，2 . 7 5 ( t，4 H, J = 5 · 6 H z 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（69 ) ).3 . 8 1 ( s，6 H) , 3 · 8 6 ( s，4 H) , 3. 8 6 ( s , 6 H) , 3 · 9 3 (s，6If)，4. 2 9 (s，’ 6 H)，6. 5 0 (s，2H) m/^ (El) :5 6 8 [Mf] 製造例7 1 4,5,6-三甲氧苯胺替草酸乙酯之合成
N Η C02Et 將3,4,5-三甲氧苯胺（3.0g)及三乙胺（4.5mL)溶於二氣曱烷 (10mL)，於冰冷下滴入氣乙醛酸乙s旨（1.89mL)並擾拌2小 時。在反應液中加入1M鹽酸以及用二氣f烷萃取，將有機 層用水及飽和食鹽水洗淨以及用無水硫酸鎂乾.燥後減壓濃 縮’得到標題化合物。 產量：4.53g (97%) Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) (5:1. 4 1 ( t, 3 H, J = 7. 2 Hz)，3· 80 (s，3 Η) , 3. 8 4 (s, 6 Η) , 4. 3 9 (α, 2Η， ]—7 . 2 Η ζ ) , 6 . 9 3 ( s , 2 Η) 製造例72 (3,4,5-三甲氧苯胺）硫酮基乙酸乙酯之合成
將3,4,5-三甲氧笨胺替草酸乙酯（3.0g)溶於苯（20mL)中， 然後添加2,4-貳（4-甲氧苯基）-1，3-二硫雜-2,4-二磷丁環_2,4_ 二硫化物（2.14g)。將反應液於80 °C攪掉1小時，然後加入 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 一 1236469 A7 B7 明説明（Μ ) 水。用乙酸乙酯萃取後，將有機層用水及飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將殘餘物用矽膠管柱 層析（乙酸乙酯：己院=1 : 4)精製，得到標題化合物。 產量：2.30g (72%) ，h-NMR (4 0 0MHz, CDC 1 3) δ : 1. 43 ( t, 3Η,.. J = 7. 2 Ηζ) , 3. 8 4 (s, 3Η) , 3. 8 5 (s, 6 Η) , 4. 4.2 "(q, 2 Η, j ：=： 7 . 2 Η ζ) ,7. 3 8 (s, 2Η) 製造例7 3 2-乙氧幾基-5,6,7_三甲氧苯并。塞。坐之合成
將（3,4,5-三甲氧笨胺）硫嗣基乙酸乙龍（2〇4幻溶於氣仿 (1〇mL)，於-20t滴入漠（0.3mL)。將混合物以原樣搜拌 時後，於室溫再擾拌3小時。在反應混合物由 σ初f加入水及用二 氯甲炫萃取’將有機層用水及飽和食鹽水、、杰 ^ ^ 用水硫 酸鍈乾燥後減壓濃縮。將殘餘物用石夕膠其4 夕g柱層析（乙酸乙 g旨：己烧=1 · 9)精製’得到標題化合物。 產量：1.39g (69%) 丨 j [一 N M R (4 0 0 Μ H z，C D C 1 〇 6 : 1 · 4 8 Γ f* q u τ 1 3 ° vt, 3H, J = 7. 1 Η z )，3 . 9 5 ( s，3 Η)，3 · 9 6 ( s，3 Η)，4」〇 ( s 3 H) 4. 5 3 (Q, 2 H, J = 7, i H z) , 7· 47 (s, 製造例7 4 2-羥甲基-5，6,7-三甲氧苯并噻唑之合成
-75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公I) 1236469 A7
將2-乙氧碳基·5,6,7-三甲氧苯并噻唑（i.〇4g)溶於甲醇 (3〇mL) ’於冰冷下添加氫硼化鈉（331mg)並於室溫攪拌2小 時。然後添加氫硼化鈉（1〇〇mg)並攪拌2小時。將混合物減 麈濃縮’將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷=1 : i) 精製，得到標題化合物。 產量：854mg (95%) 十[-NMR (4 0 0MHz，CDC 13) (5 : 3. 9 0 (s, 3H) , 3. 9 1 (s，3 H) ’ 4. 〇 5 ( s，3 H)，5 . 0 1 (s , 2 H) , 7 · 1 9 (s， 1 H) 製造例7 5 2一氯甲基-5,6,7-三曱氧苯并噹唑之合成
將2-經甲基-5,6,7-三甲氧苯并嘧唑（62〇mg)以與製造例4同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：563mg ( 85%) 丨Η-NMR (4 0 0MHz，CDC 1 3) δ : 3. 8 5 ( s，3 Η)，3 . 87 (s，3H)，4. 〇 0 (s, 3H) , 4. 8 2 (s, 2H) , 7. 2 0 (s, 1 Η) 實施例3 2 Ν,Ν’-貳[(5,6,7-三甲氧苯并噻唑-2-基）甲基]六氫吡畊之合成
_ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469
五、發明説明（72 ) 將2-氣甲基-5,6,7-三甲氧苯并4唑（ 365mg)及六氫冰4 (58mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題 化合物。 產量：123mg (33%)。 iH-NMR (4 0 0 MHz，CDCi3) δ : 2. 7 4 (br, 8H)，3. 9 2 (s，6H)，3. 9 3 (s，6H)，4. 〇 7 (s’ 6H)，7· 2 5 (S’ 2 Η) m/z (E I ) : 5 6 Ο [M丨] 實施例33 N，Nf-貳[(5,6,7-三甲氧苯并噻唑-2-基）甲基]高碳六氫毗畊之 合成
將2-氣甲基-5,6,7-三甲氧苯并噻唑（ 200mg)及高碳六氫11比 畊（37mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：89mg (42%)。 'H-NMR (4 0 OMHz，CDC 1 3) δ : 1. 9 1 - 1· 9 4 加，2H)， 2 . 9 3 - 2 . 9 7 (m, 8 Η) , 3 · 9 2 ( s，6 Η)，3 · 9 3 ( s，6 Η )，4 Ο 8 (s，4 H)，4. 09(s, 6H)’ 7. 24(s，2Η) m/z (E f) :5 7 4 [Mf] 製造例76 5,6,7-三甲氧笨并嘧唑-2-甲醛之合成 ' -77- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（73
將草醯氯（0.78mL)溶於二氣曱烷（10mL)，於-78°C滴入 DMSO ( i.49mL)並攪拌30分鐘。於-78°C滴入2-羥甲基-5,6,7-三甲氧苯并噻唑（1.53§)之二氣甲烷（1〇1111〇溶液後攪 拌1小時，加入三乙胺（6.46mL)並升溫至室溫。在混合物中 加入氣化銨水溶液後，用二氣甲烷萃取，用飽和食鹽水洗 淨有機層及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用 矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 9)精製，得到標題化合 物。 產量：1.46g (96%) Ή-NMR (4 0 0MHz, CDC 13) δ : 3. 98 (s, 3 H) , 3. 99 (s’ 3H) , 4. 1 0 (s, 3H)，7. 4 4 (s, 1H)，l〇· 〇 8 (s, 1 H) 製造例77 3-( 5，6,7-三曱氧苯并噻唑-2-基）丙烯酸乙酯之合成
將5,6,7-三曱氧苯并嘍唑-2-曱醛（95 1mg)以與製造例17同 樣之方式處理’彳于到標題化合物。 產量：908mg (75%) 'H-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) δ : 1. 36 (t, 3H，j = 7. λ Hz) , 3 . 9 4 ( s，3 H) , 3 . 9 6 ( s，3 H) , 4 · 08 (s ? 3 h), 4 . 3 0 ( ri. 2 I I, J = 7 . 1 H z )，6 . 7 6 (cl, 1 H，J — 1 5 g ^ z )，7 . 3 2 ( s , H [)，7 . 8 1 (cl,丄 H，J = 1 5 . 9 H z ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説明（74 ) 製造例78 3-( 5,6,7-三甲氧笨并噻唑-2-基）丙酸乙酯之合成
將3-( 5,6,7-三甲氧苯并噻唑-2-基）丙烯酸乙酯（ 908mg)以 與製造例1 8同樣之方式處理，得到標題化合物。. 產量：660mg (72%) 製造例79 2-(3-羥丙基）-5,6,7-三甲氧苯并p塞唑之合成
將3-(5,6,7-三曱氧苯并噻唑-2-基）丙酸乙酯（660mg)以與 製造例1 9同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：420mg (73%) ° 'f-[ - N M R ( 4 Ο Ο Μ Η ζ , C D C 1 3) δ : 2, 0 1-2. Ο 7 (m, 2 Η)， 3· J3(t:, 2 Η, J-7. 2Ηζ) , 3. 7 1 (t, 2 Η, J = 5. 8Ηζ )，3. 8 3 (s，3Η)，3. 85(s，3H)，3.98(s，3H)7. 1 6 (s，1 Η) 製造例80 2-(3-溴丙基）-5，6,7-三甲氧苯并，塞唑之合成
將2-(3-羥基丙基）-5,6,7-三甲氧苯并4唑（ 388mg)溶於二 氣甲烷（5mL)，於室溫添加四溴化碳（590mg)及三苯膦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469
(431mg)並激烈㈣1小時。加人水及用二氣甲炫萃取，將 有機層用飽和食鹽水洗淨，用二氣甲烷萃取及用無水硫醆 鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽醪管柱層析（乙醆乙 酯：己烷=1 : 9)精製，得到標題化合物。 產量：328mg (66%)
1Η - N M R (4 0 0 MHz, 3. 1 6 ( t, 2H，J = 7 ),3. 8 4 (s, 3H)， 18 (s, 1 H) 實施例3 4 C 1 3) δ : 2 · 3 2-2. 3 8 . (tti, 2 H)
[z) ’ 3. 45 “，2H, J = 6. 5Hz 3. 85 (s, 3H)，3· 98 7S 3H) , 7 裝 N，N’-貳[3-( 5,6,7-三甲氧笨并噻唑_2•基）丙基]六氫吡畊之合 成 OMe 訂
線
MeO 將2-(3-溴丙基）'-5,6,7-三甲氧苯并，塞唑（32811^)及六氫吡 畊（39mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：61mg (23%)。 1Η - N M R (4 0 0MHz, C D C 1 5:2. 0 3 - 2 · 0 7 (m，4 H), 2. 4 5 - 2. 4 8 (m，1 2 H)，3. 10 (t, 4H, J = 7· 6Hz)， 3 . 9 1 ( s，6 H)，3 . 9 3 ( s，6 H)，4 . 0 6 ( s，6 H)，7 . 2 5 (s，2H) rn / z (E I ) :616 [Mf] -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（76 ) 實施例3 5 队1^-武[3-(5,6,7-三甲氧苯并魂嗤-2-基）丙基]高碳六氫17比口井 之合成
將2-(3->臭丙基）-5,6,7-三甲氧苯并η塞吐（444mg)及高碳六 氫吡畊（64mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：84mg (21%)。 'Fl-NMR (4 0 OMHz, C D C 1 ,) (5:1. 8 2 - 1. 9 3 (m, 2H), 2. 0 0-2. 12 (m, 4 H)，2 . 6 4 ( t, 4 H，J = 7. 2 H z ) , 2. 7 5~2. 7 7 (m, 8 H) ,3. 10(t,4H, J = 7. 4Hz),3. 9 1 (s , 6 H) ,3. 93(s, 6H),4. 06(s,6 H) 7. 2 5 (s, 2 H) m/z (E [ ) :6 3 0 [Mf] 製造例8 1 苄氧乙酸（6’-硝基-2，，3’，4、三甲氧苯基）酯之合成
將6-硝基-2,3,4-三甲氧酚（l.25g)及三乙胺（1.12mL)溶於二 氣曱烷（20mL)，於冰冷下滴入芏氧乙醯氣（i.imL)並將其授 拌2小時。將反應液用氣仿萃取，用水及飽和食鹽水洗淨及 用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 B7
:4)精製，得到標題化合物。 析（乙酸乙酯：己烷=1 : 產量：1.38g (66.5%)。 製造例82 2-羥甲基-5,6,7-三甲氧苯并嘮唑之合成
醇（40mL)，加入10%鈀/碳（56〇mg)，於氫氣蒙氣及室溫下 攪拌7小時後，將反應液過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶於 二甲苯（50mL)，加入對甲笨磺酸一水合物（35〇mg)並於回 流下攪拌1小時。減壓濃縮後，在殘餘物中加入水及用乙酸 乙醋萃取，用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥 後’減壓濃縮。將殘餘物用矽膠製備用TLC (氣仿：甲醇 =1 〇 : 1)精製，得到標題化合物。 產量：126mg ( 12%) 製造例83 2-氯甲基-5，6,7 -三甲氧苯并4唾之合成
將2-羥甲基-5,6,7-三甲氧苯并呤唑（1 i4mg)以與製造例4同 樣之方式處理’付到標題化合物。 產量：95mg (83%)。 實施例36 N，N、貳[(5,6,7·三曱氧苯并嘮唑-2-基）甲基]六氫吡畊之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 1236469 A7 B7 五、發明説明（78
將2-氯甲基- 5,6,7 -三曱氧苯并崎°坐（156mg)及六氫叶!：_ (23mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題 化合物。 產量：1 35mg ( 95% )。 Ή-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) 5:2. 74 (b r, 8 Η) , 3. 8 6 (s, 4 Η) , 3. 8 9 (s, 6 Η) , 3. 8 9 (s, 6H)，4. 2 0 (s， 6H)，6. 8 9 (s, 2 H) m/z :5 2 8 [MfJ 實施例37 N，Nf-貳[(5,6,7-三甲氧苯并咩唑-2-基）甲基]高碳六氫吡畊之 合成
將2-氣曱基-5,6,7-三甲氧苯并哼唑（152111§)及高碳六氫吡 畊（28mg)以與實施例1同樣之方式反應，得到為游離鹼之標 題化合物。 產量：121mg ( 81%)。 1Η - N M R ( 4 0 0 M I t ζ , C D C 1 3) δ : 1. 8 7 (quint, 2 Η), 2· 8 5 - 2. 9 7 (m，8Η)，3. 89 (s，6Η)，3. 89 (s，6Η )，4 · 0 0 ( s，4 ⑴，4 . 2 0 ( s，6 Η)，6 . 9 0 ( s，2 Η)
m/ ζ : 5 4 2 [MrJ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1236469 A7 B7 五、發明説明（79 製造例84 2-(3,4,5-三甲氧笨氧基）乙醯乙酸乙酯之合成
將3,4,5-三甲氧酚（5.83g)溶於DMF (60mL)，並於冰冷下 加入第三丁氧化鉀（3.55g)。繼而加入2-氣乙醯基〜乙酸乙酯 (4.46mL)並於室溫攪拌3小時。將反應液過熱至80°C並攪拌 2小時。放冷後，在反應液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將 有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烧=丨：^ 精製，得到標題化合物。 產量：5.3g (54%) 製造例85 3-甲基-4,5,6-三甲氧苯并呋喃-2-羧酸乙酯之合成
加入水’用乙酸乙g旨萃取， 於冰冷下，將2-(3,4,5-三甲氧笨氧基）乙醯乙酸乙醋（5 慢慢滴入濃鹽酸(10mL)中，並將其攪拌1小時。在反應液中 用水及飽和食鹽水洗淨以 無水硫酸鎂後，減壓濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯及己疒中 再結晶’得到標題化合物。 產量：3.2g (64%) 製造例86 3 -甲基- 4,5，6 -三曱氧笨并吱喃-2 -竣酸之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297兮釐) ' —-------— _ 1236469 A7 B7 五、發明説明（80 )
將3-甲基-4,5,6-三甲氧苯并呋喃-2_羧酸乙酯（ 500mg)以與 製造例2同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 411mg (91%) 製造例8 7 N，Nf-貳（3-甲基-4,5,6-三甲氧笨并呋喃-2-羰基）六氫吡畊之 合成
將3-甲基-4,5,6-三甲氧苯并呋喃-2-羧酸（ 300mg)及六氫吡 畊（49mg)以與製造例37同樣之方式反應，得到標題化合 才勿。 · 產量：151mg (47%)。 實施例3 8 N，N，-貳[(3-甲基-4,5,6-三甲氧苯并呋喃-2-基）曱基]六氫吡 _之合成
將N，N，-貳（3 -甲基-4,5,6-三甲氧苯并吱喃-2·魏基）六氫17比 畊（93mg)以與實施例1 8同樣之方式處理，得到為游離驗之 標題化合物。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1236469 A7 B7 五、發明説明（81 產量：65mg (74〇/°) ° m/ z : 554 [ M+ ]。 製造例88 N，N’-貳（3 -曱基-4,5，6-二甲氧笨并呋喃-2-羰基）高碳六氫吡 畊之合成
將3-曱基-4,5,6-三甲氧苯并呋喃-2·羧酸（n7mg)及高碳六 氫吡畊（20mg)以與製造例37同樣之方式反應，得到標題化 合物。 產量：117mg ( 98% )。 實施例3 9 N，N’-貳[(3-甲基-4,5,6-三甲氧笨并呋喃基）甲基]高碳六 氫吡畊之合成
將N，N’-貳（3-甲基-4,5,6-三曱氧笨并呋喃-2-羰基）高石炭六 氫吡畊（117mg)以與實施例18同樣之方式反應，得到為游離 鹼之標題化合物。 產量：82mg (72%) ° Ή-NMR (4 0 0MHz, C D C 1 3) (5:1. 7 8 - 1. 8 7 (m, 2 Η) 2. 2 9 (s, 311) , 2. 7 5 - 2. 8 2 (m，8 Η) , 3. 7 0 (s, 4 Η )· 3. 8 6 (s, 6 Η) , 3. 8 7 (s, 6Η) , 3. 9 8 (s, 6Η) , β -86-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1236469 A7 _ B7 五、發明説明（82 ) " ~ 7 6 ( s , 2 Ff) m/z :5 6 8 [M^] 製造例8 9 4,5,6-三甲氧苯并魂吩-2-羧酸乙酯之合成
OMe ' 將6-硝基·2,3,4·三甲氧芊醛（1.6g)溶於DMF ( 15mL)並添加 碳酸鉀（1.28g)。於冰冷下滴入硫代羥乙酸甲酯（〇 68rnL)並 攪拌40分鐘。繼而將混合物在室溫攪拌4小時。在混合物中 加入水’用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨及 用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物。 產量：1.22g (64%) 1Η - NM R ( 4 0 0 ΜΗ z , C D C 13) δ : 3 . 9 1 ( s，3Ή)，3 · 9 2 (s，3Η)，3· 9 5 (s，3Η)，4. 0 7 (s，3Η)，7. 0 4 (s， 1 H)，8. 0 1 (s，1 H) 製造例90 2-羥曱基-4,5,6-三甲氧笨并嚷吩之合成 OMe 將4,5,6-三甲氧苯并噻吩羧酸乙酯（550mg)以與製造例3 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 602mg (理論量）。 Ή - NM R ( 4 0 〇 MM z , C D C 1 3) (5:1. 90 ( b r , 1 H) / 3 . 8 3 (s. 3H)，3. 8 4 (s，3H) , 3· 9 5 (s，3H)’ :. 4. 8 0 (d, 2H. J =「)· l.Hz)，6. 9 7 (s，.1H)，7· 1 7 (s，1H) -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) " '""""" 1236469 A7 B7 五、發明説明（83 ) 實施例4 0 N，N，-貳[(4,5,6-三甲氧苯并噻吩·2·基）甲基]六氫吡4.1合成
MeO OMe
將2 -經甲基-4,5,6-三甲氧苯并違吩（374mg)以與製造4同樣 之方式反應，然後在未將得到之2-氯曱基-4,5,6-三甲軋苯并 口塞吩單離下，與六氫吡畊（63mg)以與實施例1同樣之方式反 應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：1 7mg ( 2°/〇)。 Η - N M R ( 4 0 〇 Μ H z，C D C I 3) (5 : 2 · 5 7 (b r , 8 H) , 3 · 7 5 ( s，4 Η)，3 . 8 9 (s，6 Η)，3 · 9 0 (s，6 Η)，4 · 〇 2 ( s , 6H)，7. 02 (s，2H)/7. 15 (s，2H) m/z (E I ) : 5 5 8 [iMf] 實施例4 1 N，N匕貳[(4,5,6-三曱氧苯并噻吩-2-基）甲基]高碳六氮毗畊之 合成
將2-羥曱基-5,6,7-三甲氧笨并噻吩（i.i5g)以與製造4同樣 之方式處理，然後在未將得到之2_氣曱基·4,5,6·三曱氧笨并 嘧吩單離下，立即與高碳六氫吡畊（226mg)以與實施例^ β 樣之方式反應，得到為游離鹼之標題化合物。 同 -88-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1236469
產量：24 2mg (9%)。
'f ( ~ N M R (4 Ο Ο MHz, CDC 1 2. 7 5 — 2. 8 2 (m, 8 Η)，3. )，3. 9 0 (s，6H) , 4. 〇 2 3) δ : 1· 8 1 - 1. 8 3 (m, 2 Η), 8 8 (s, 4Η) , 3. 8 9 (s, 6Η (s，6Η)，7· Ο 3 (s，2Η)，7· 1 4 (s, 2 Η) m/z (Ε I ) : 5 7 2 [Mf] 試驗例
(細胞接著抑制作用） 參考羅絲（Ross)等人之方法（j Bi〇l Chem，267，8537_ 裝 訂
線 8543 ( 1992))而進行。亦即，將來自人類臍帶靜脈之血管内 皮細胞（HUVEC)在48穴平皿中培養至匯集後，添加il_i/3 或TNFa 。添加5小時後，添加用PKH2 (大日本製藥公司製） 螢光標識之U937 (為來自人類單核球及組織球之細胞），每 穴添加IX 106個細胞。於室溫靜置丨小時後，洗出未接著之 U937 ’用l%Triton X-100溶解細胞，然後測定殘存之螢光 強度（激起波長485 nm，測定波長53〇疆）。HUVEC係在 EGM-2 (三光純藥）中培養，U937係在含1〇%FCS之 RPMI1640中培養。對於HUVEC之藥物之添加係在ILM/5或 TNFa添加時進行；對於U937則是在細胞接著試驗之24小 時之前進行。抑制活性，用[100-(c_B)/(Α-Β) χ 1〇〇 (%)] 計算出，其中Α=(未添加藥物時，U937對於IL-1 /3或TNF a 所刺激之HUVEC之接著細胞數），B=(未添加藥物時，U937 對於無刺激之HUVEC之接著細胞數）以及C=(添加藥物時， U937對於IL-1 0或TNF a所刺激之HUVEC之接著細胞數）。 __ -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1236469 A7 B7 五、發明説^明（85 ) 將其之4爹果示於表1中。同時評價做為對照化合物之特開平 9-143 075號公報之試驗化合物1及特開平1 1-92382號公報之 狄拉在 I ( dilazep)。 表1 各化合物在1 μΜ下細胞接著之抑制活性 實施例 抑制率(％) TNF α刺激 IL-/3刺激 6 69 57 32 52 54 33 79 64 41 27 52 試驗化合物1 Dilazep 5 10 12 0 下文顯示具體的製劑例 製劑例1 (膠囊劑） N，Nf_貳[2-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）乙基]高碳六氫吡畊 30mg 微結晶纖維素 乳糖 30mg 57mg 硬脂酸鎂 全量 3mg 120mg 將上述成分藉由一般方法混合後，充填至明膠夥囊中， 得到膠囊劑。 製劑例2 (錠劑） N，N-^[2-(5,6,7-二甲氧奈-2-基）乙基]高碳六氯p比p并 澱粉 澱粉（漿糊用澱粉） 30mg 44mg 5.6mg -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
1236469 A7 B7 五、發明説明（86 ) 硬脂酸鎂 0.4mg 羧甲基纖維素鈣 20mg 全量 lOOmg 將上述成分藉由一般方法混合後，得到錠劑。 製劑例3 (注射劑） 將队；^-貳[2-(5,6,7-三甲氧萘-2-基）乙基]高碳六氫吡畊 (lOOmg)及氯化鈉（900mg)溶於約80mL之注射用蒸餾水中， 繼而在得到之溶液中加入注射用蒸餾水，以使總量成為 100mL。將其無菌過濾及分注於10支遮光安親中後，密封， 得到無菌之注射劑。 產業上之利用可能性 本發明化合物（1)具有優異的細胞接著及細胞浸潤之抑制 作用，在做為過敏、氣喘、風濕症、動脈硬化症及炎症等 之預防或治療用醫藥上有用。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

1種表不為通式（1)之環狀二胺化合物、其酸加成鹽或 波等之水合物：
[式中，R及R2分別表示氫原子或甲氧基，R2為氫原子 時W表示甲氧基，甲氧基時，Rl表示氫原子；A 表不氧原子、硫原子、CH=CH、ch=：^nr3 (其中^表 示氫原子、CVC0烷基、經基烷基、Ci_C6烷氧基_ CrC6烧基、C6-Cl。芳基或CpCio芳基烧基）；絲 :氮原子、CH或CR4 (其中V表示氫原子、Ci<6烷基、 L基-c2-c6烷基、cvc6烷氧基-Ci_c6烷基、C6-CiG芳基或 C6 c10芳基-Ci-C0烷基）；m表示i或2之數；以及n表示 1〜5之數]。 如申請專利範圍第丨項之環狀二胺化合物、其酸加成鹽 或彼等之水合物，其中通式（1)中之
:分具有從萘”奎啉、喳唑啉、苯并咪唑、苯并嘧唑、 苯并号坐51木苯并p塞吩及苯并吱喃中選出之骨架。 一種用於預防或治療細胞接著及/或細胞浸潤引起之疾
-醫藥組合物，其含有如申請專利範圍第i 狀二胺化合物、其酸加成_赤处從 >A 义2項之環 上 to - 了们和固罘1或2項夕 一胺化合物、其酸加成鹽或彼等之水合物以、之 容許之載體。 及醫藥 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，A過鉍 #山 /、甲该疾病為 、軋％、炎症、風濕症及動脈硬化症 病。 τ堤出之 •種如申請專利範圍第1或2項之環狀二胺化合物、1 6力°成鹽或彼等之水合物之用途，其係供醫藥萝造用/、 .如申請專利範圍第5項之用途’其中該醫藥係被用於 防或治療細胞接著及/或細胞浸潤引起之疾病。 7·請專利範圍第6項之用途’其中該疾二從過敏 軋喘、炎症、風濕症及動脈硬化症中選出之疾病 從 疾 酸 預 m 裴 η -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
TW091114324A 2001-06-29 2002-06-28 Diamine compound with condensed-ring groups TWI236469B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/893,696 US6632810B2 (en) 2001-06-29 2001-06-29 Cyclic diamine compound with condensed-ring groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI236469B true TWI236469B (en) 2005-07-21

Family

ID=25401921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091114324A TWI236469B (en) 2001-06-29 2002-06-28 Diamine compound with condensed-ring groups

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6632810B2 (zh)
EP (1) EP1400510B1 (zh)
JP (1) JP4225894B2 (zh)
KR (1) KR100860692B1 (zh)
CN (1) CN1281585C (zh)
AT (1) ATE478046T1 (zh)
CA (1) CA2451452C (zh)
DE (1) DE60237367D1 (zh)
HK (1) HK1065306A1 (zh)
TW (1) TWI236469B (zh)
WO (1) WO2003002532A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
CA2497829A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method to treat allergic rhinitis
WO2004032930A1 (ja) * 2002-10-11 2004-04-22 Kowa Co., Ltd. 癌の処置方法
EP1646615B1 (en) * 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1670739A4 (en) * 2003-10-08 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DIAMINES AND DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS
US7700595B2 (en) 2005-03-01 2010-04-20 Wyeth Llc Cinnoline compounds
MX2008010671A (es) * 2006-02-21 2008-10-01 Amgen Inc Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
CN104428293B (zh) 2012-06-11 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
WO2019195063A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3808921B2 (ja) 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤
BR9709189A (pt) 1996-04-30 1999-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Método de inibiç o de molécula-1 de ades o de células vasculares e tratamento de doenças inflamátorias crônicas com 2,6-dialquil-4-silil-fenóis
US6686353B1 (en) * 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP3577183B2 (ja) 1996-06-17 2004-10-13 花王株式会社 動脈硬化症予防・治療剤
US6340682B1 (en) * 1996-08-23 2002-01-22 Kowa Co., Ltd. Diamide compound and drugs containing the same
JPH10147568A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Mitsui Chem Inc ナフタレン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JPH10182550A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc ヒドロキシ安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JP4139453B2 (ja) 1997-09-24 2008-08-27 興和株式会社 細胞接着阻害剤
ATE372320T1 (de) * 1998-02-19 2007-09-15 Kowa Co Cyclische amidderivate
JP2000086641A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6472386B1 (en) 2001-06-29 2002-10-29 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 5-membered ring groups
US6552188B2 (en) 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
US6509329B1 (en) 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US6432957B1 (en) 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2003002532A1 (ja) 2004-10-14
US20030060461A1 (en) 2003-03-27
US20040058913A1 (en) 2004-03-25
EP1400510A4 (en) 2005-01-26
KR20040015270A (ko) 2004-02-18
ATE478046T1 (de) 2010-09-15
JP4225894B2 (ja) 2009-02-18
CA2451452A1 (en) 2003-01-09
WO2003002532A1 (en) 2003-01-09
EP1400510B1 (en) 2010-08-18
CN1281585C (zh) 2006-10-25
EP1400510A1 (en) 2004-03-24
US7135473B2 (en) 2006-11-14
HK1065306A1 (en) 2005-02-18
CN1599717A (zh) 2005-03-23
KR100860692B1 (ko) 2008-09-26
US6632810B2 (en) 2003-10-14
CA2451452C (en) 2010-08-10
DE60237367D1 (de) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW322478B (zh)
CN100396668C (zh) 非-咪唑芳氧基哌啶
TWI336699B (en) Stat3/5 activation inhibitor
CN108697715A (zh) 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
JP5287257B2 (ja) アシルグアニジン誘導体
TW201004939A (en) Novel compounds
TW200916440A (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
US6734203B2 (en) Fused imidazolium derivatives
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
TW200822924A (en) Pyrazoline compounds
US5607961A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
JP2009516712A (ja) 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法
TWI236469B (en) Diamine compound with condensed-ring groups
JPH03209372A (ja) クラス３抗不整脈剤
TW200806625A (en) Therapeutic compounds
JP2005538968A (ja) アリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン及び良性及び悪性の腫瘍疾患を治療するためのその使用
JP2005519965A (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
TW200831074A (en) Diaryl ether derivatives and uses thereof
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
TW490465B (en) Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
TWI303246B (en) Fused ring nk1 antagonists
TW200418823A (en) Novel compounds
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
JP4292738B2 (ja) インドール誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees