TW555694B - Tetrahydroisoquinolinyl amides, their preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Description
555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(/ ) 本發明係關於新穎的化合物,彼之製法、及作為治療 藥劑之用途。 在本案申請時尚未公告之WO 97/48683 (SmithKlune Beec^am)中揭示四氫異喳啉基苄醯胺,其中苄醯胺部份含 氧基取代基,化合物包括:碘1甲基-1,2,3,4-四 氮異峻琳-5-基)-5-苄醯基-2-甲氧基苄醯胺、乂(7_碘-I,2,3,孓四氫異喹啉-5-基)-5-苄醯基-2-甲氧基苄醯胺、^^ (5_11,2,3,4-四氫異喳啉丨基>5碲醯基冬甲氧基苄醯 胺、N-(5-琪_1,2,3,4,氫異喹啉冬基)冬甲氧基冰三氟甲 基二啤基节S盛胺、N_(5-碘_1,2,3,4,四氫異喳啉-7-基)-2-甲 氧基-5-三氟甲基二啡基苄醯胺、N_(7-碘义^,‘四氫異喹 啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二畊基苄醯胺及N-(8-氟-2_ 甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉_5_基)-4-第三丁基-2_甲氧基苄醯 胺。 、頃經訝異地發現下列式(I)之醯胺化合物具有抗痙攣的 ,活性,且因此咸信可用於治療及/或預防焦慮、躁狂、憂 鬱、恐懼障礙及/或攻擊症、與蛛網膜下腔出血或神經休 克相關之疾病、停止濫用例如古柯鹼、尼古丁、酒精及苯 並二氮雜箪等物質相關之效應、可用抗痙攣劑治療及/或 預防之疾病例如癲癇包括創傷後癲癇、巴金森氏症、精神 病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿爾茲海莫氏症及其他變性 疾病例如哈丁頓氏舞蹈病、精神***症、強迫觀念及強迫 行為之疾病(OCD)、與AIDS相關的神經系統缺陷、睡眠 障礙(包括晝夜節律障礙、失眠&發作性睡眠)、抽搐(例如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'X 297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 功694 A7
(}^(16诅丁011_6氏徵候群)、外傷性腦損傷、耳鳴、神 經痛尤其是三叉神經痛、,神經病性痛、牙痛、癌症痛、在 例如糖尿病、多發性硬化(MS)及運動神經原病的疾病中 從神經失調引起的不當神經活性、共濟失調、肌肉僵硬 (痙攣)、顳頷關節機能障礙及肌萎縮性脊髓側索硬化 (ALS) 〇 據此,本發明提供式⑴之化合物或其藥學上可被接受 之鹽類:
Ο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Q為單環或二環芳基或雜芳基環, R1為氫、垸基(視需要經羥基或Cm烷氧基取代)、Cl_6 烯基、Ci-6決基、C1-6烷基CO-、甲醯基、cf3co-或 Cu 燒基 so2-, R2為氫、羥基或至多三個選自鹵素、N02、CN、N3、‘ CF3CK CF3S-、CF3CCK 三氟甲基二畊基、CV6烷 基、CK6晞基、(^6玦基、C16全I烷基、c>6環烷 基、c3_6環烷基(^成基、Ci6燒基〇、C16挽基CCK C>6環烷基〇_、C%環烷基⑺、c36環烷基(^4燒基 〇-、C3.6環烷scM燒基co、苯基、笨氧基、苄氧 本紙張尺用中CNS ) Λ4規格( 、11 555694
五、發明説明(彡) 基、苄醯基、苯基CM烷基、cl6烷基s_、Ci6烷基 S〇r、(CM烷基)2NS02-、(CM燒基)NHSOr、(CM燒 基)2NCO-、(CM烷基)NHCO-或〇〇胃2之取代基; 或-NR3R4其中R3為氩或〔14垸基,且R4為氯、烷 基、甲酿基、_C02CM烷基或-COCM烷基; 或兩個R2基一起形成一個碳環,其為飽和或不飽和 且未經取代或被_〇H或==〇取代;且 X為氫、鹵素、烷氧基、cK6烷基、胺基或三氟乙醯胺 基; 但當X為氫時不包括化合物其中圯為厶烷氧基,且當χ為 鹵素時不包括化合物N-(7-碘-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-5-千醯基-2-甲氧基苄醯胺、N-(7善},2,3,4-四氫異喳 琳-5-基)-5-节錄-2-甲氧基节酿胺、邮鲁⑶义四氫 異喳琳-7-基)-5,蠢基1甲氧基料胺、n_(5_^],2,3,4-四氫異+林-7·基)_2_甲氧基+三氣甲基二啤基节麟、n_ (5养1,2,3,4-四氫異+林-7_基)-2•甲氧基三氟甲基二啡 基?酿胺、N-(7_备1,2,3,^四氫異峻u舟2_甲氧基j 二氟甲基二啡基苄醯胺及N_(卜氟-2_甲基4,2,3,4_四氫異口奎 啉-5-基)-4-第三丁基-2-甲氧基苄醯胺。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口本發明化合物的典型為(四氫異峻淋;基)酿胺類,尤 其疋(四氫異喹啉-7-基)苄醯胺,當取代基χ不是氫時,其 可在二氫異+林部份之5、6或8位置,尤其是在位置;:、 、^衰系統Qit常為視需要經取代之絲或視需要經取代 〈雜芳基,通常為齡基或3_異,錄,#兩觚2基形成 〜5‘ 氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格 (210x297公簸) 555694 A7 _______ 137 五、發明説明(么) 一個碳環時,此通常為5-7員環,且Q可為萘或茚或茚酮 環系統或二環雜芳基例如5-二氫苯並呋喃基或3-(4-第三丁 基異号嗤基)。 在式(I)中的烷基,包括是其他部份例如烷氧基或醯基 的一部分之烷基,可為直鏈或支鏈,苯基包括R2其他部份 的一部分之苯基,可視需要被一或多個獨立地選自卣素或 ^1_6彡元基、Ck燒氧基或基談基的取代基取代。 合適的c3_6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環 己基,合適的鹵素取代基包括氟、氣、碘及溴。 一組合適的本發明化合物為式(IA)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 且另一組合適的本發明化合物為式(IB)化合物
合適的式(I)化合物具有 R1為氫、甲基、乙基、丙基、羥乙基、甲氧基乙基、甲總 基、乙醯基、三氟乙醯基或甲基磺醯基, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〜6〜 本紙張尺巧用巾關家料(CNS) (297公赴) 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(彡) R2為氫或一或多個甲基、乙基、正丁基、異丙基、異丁 基、第三丁基、苯革、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、環丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、 環丙基甲氧基、胺基、乙酸胺基、硝基、疊氮基、 氰基、·溴、氯、氟、碘、乙醯基、戊醯基、異丁醯 基、苄醯基、碘苄醯基、三氟甲基、全氟乙基、三 氟甲氧基、三氟乙醯基、三氟甲基二啡基、甲基磺 醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、二甲基胺磺 酉盤基; 或兩個R2基形成苯、環戊烷或環戊酮環; X為氫、氯、溴、碘、氟、胺基、三氟乙醯胺基。 較佳的式(I)化合物具有 R1為氫、甲基、甲氧基乙基, R2為氫或一或多個甲基、正丁基、第三丁基、異丙基、苯 基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、乙醯 , 基、硝基、氰基、溴、氯、氟、蛾、戊驢基、三氟 甲基、疊氮基、三氟甲氧基, X為氫、破、氣、溴或三氟乙酿胺基。 式⑴化合物之實例為: N-(l,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-5-氣雀吩-2-S蠢胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉_7_基)各氣苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-第三丁基苄醯胺 〜7〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 137 五、發明説明(厶) N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-異丙氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-苯氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-硝基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-苯基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-甲基苄醯胺 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氟苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)各氰基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉;基)-3,4-二氯苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異口查淋-7-基)-4-破卡S蠢胺 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-溴苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)各硝基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-乙氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-正丁基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-乙醯氧基苄醯胺 ,N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹琳-7-基)各三氟甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2,4-二氟苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基>3,4-二甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基>2-氟-4-三氟甲基苄酸 胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-4-鼠-3-硝基卞臨胺 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3,5-二-三氟甲基氯苄 醯胺 N-(2-甲基_1,2,3,4_四氣異峻淋-7-基)-2,4-二鼠-5-氣卞酸胺 〜8〜 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X297公尨) 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(7 ) N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氟-5-三氟甲基苄醯 胺 , N-(2-甲基·1,2,3,4-四氮異口查淋-7-基)-3-澳-4-甲乳基卡醒月安 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,4,5·三甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-戊醯基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-異丙氧基苄醯 胺 泎(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-乙醯氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-環戊氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7·基)-4-環丙基甲氧基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)各氰基-4-甲氧基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-萘醯胺 ,N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異。奎淋-7-基)-备-1-驢胺 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基)_4_第三丁氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-正丙氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異。查淋-7-基)苯並二嗅-5-@备月安 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)苯並***-6-醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-醯胺 ,9〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公笕) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 五、發明説明(p) N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-2-甲基苯並咪唑-5-醯 胺 , N-(2_甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氯-4-異丙氧基苄醯 胺 ^^-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-3->臭-4-乙乳基卞6蠢胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基>3-氯斗乙氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基 节酸胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二氣-4-甲氧基苄 醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氣異峻淋-7-基)-3,5-二鼠-4-乙乳基卞 醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二氯-4-異丙氧基· 苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲基磺醯基苄醯胺 ,N-(2-甲基-1,2,3,4_四氫異喹啉-7-基)各溴-4-第三丁基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-溴-5-甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-氟-3-甲氧基苄醯胺 鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-甲基·1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)小甲基吡唑-4-醯胺 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異峻淋-7-基)-4-三氣甲基0比吐-3-酿 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-甲基噻唑-4-醯胺 〜10〜 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公楚) 555694
五、發明説明(f) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉冬基)_5_甲基異气唑j醯胺 N-(2_甲基-1,2,3,4-四氫十奎啉-7-基)-5-第三丁基異号唾_3_醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氣異σ查琳-7_基)-3-甲氧基異气峻酸 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異口奎淋-7-基)丐卜朶-2-g盘胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四風共峻淋_7-基)-3->臭-4-異丙基节g盛胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異咬淋-7-基)-3-氰基-4-異丙基节酿 胺鹽酸鹽N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3_氟-4-甲氧基节龜胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3-氰基冰正丙基节酿 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異+林-7-基)-3-氰基-4-乙氧基节酉蠢 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3-溴-4-正丙氧基节酿 胺 皿 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠兴p奎淋-7-基)-3->臭-4-乙基节g蠢胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3-破-4-甲氧基节g蠢胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-4-異丙基-3-三氟甲基 节酿胺 N-(2_甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-4-氯-3-甲氧基节醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異咬淋-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 〜11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K1 137 五、發明説明(π ) N-(2-甲基_1,2,3,4_四氫異喹啉-7-基)-3-氯-4-第三丁基苄醯 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲氧基苄醯胺鹽酸 鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基苄醯胺鹽 酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喳啉-7-基)-3-氯-4-異丙基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)各氰基-4-乙基苄醯胺 鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-異丙基-3-三氟甲基 苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苄 醯胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)各氰基-4-異丙氧基苄 醯胺鹽酸鹽 ,N-(l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)_4_甲氧基-3-三氟甲基苄醯月I N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲基-3-甲基磺醯基 节龜胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-乙基-3-甲基磺醯基 节驢胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異σ奎淋-7-基)-3-甲基績酿基-4-異丙 基节S盛胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲基磺醯基斗甲氧 基节S蠢胺 〜12' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(Μ ) >^-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3-三氟乙酿基节醯胺 鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基 苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氩異峻淋-7-基)-3-溴-4-乙氧基节酉盛 胺 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氯-4-異丙氧基苄 醯胺 . N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮矢σ奎淋-7-基)-3-氣基-4-異丁基节酸 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異禮淋-7-基)_4_異丁基_3_三氟甲基 苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-乙基-1,2,3,4-四氣兴σ查淋-7-基)-3->臭-4_乙氧基节酿胺 ,Ν-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異+林-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基 节酸胺 N_(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-3-溴-4-乙氧基苄酿 胺 N-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異α查淋-7-基)·4-甲氧基-3-三敦甲 基苄醯胺 叫2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-甲基磺酿 基苄醯胺 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異a查淋-7-基)-4-氧色滿基-6-酿胺鹽 〜13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公处) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(A> ) 酸鹽 N-(2_甲醯基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 N-(2-羥乙基-1,2,3,4_四氩異喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苄醯 胺 N-(2-羥乙基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基)-3-溴斗乙基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-苯基甲氧基-3-三氟 甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-羥基-3-三氟甲基苄 醯胺 . N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴斗異丙氧 基苄醯胺 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氫異喳淋-7-基)-3-氯斗異丙氧 基千S蠢胺 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)斗甲氧基-3-三 , 氟甲基苄醯胺 N-(5-碘-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-疊氮基苄醯胺三氟醋 酸鹽 N-(2-甲基-5-三氟乙醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苄醯胺 N-(2-甲基-5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苄 醯胺 N-(2-甲基-5-氯-1,2,3,4-四氮異峻淋-7-基)-3->臭-4-乙基卞酉蠢 胺 〜14' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 B7 五 、發明説明( 經濟部中央梂举扃負工消費合作社印製 當合成時,這些化合物通常為鹽的形式,例如鹽酸 鹽或二氟醋酸鹽,且此種鹽類也形成本發明之一部分,這 些鹽類可用於製備藥學上可被接受之鹽類,化合物及其鹽 類可得到為溶劑化物,例如水合物,且也形成本發明之一 部分。 又 上述化合物及其藥學上可被接受之鹽類,尤其是鹽 酸鹽,及藥學上可被接受之溶劑化物,尤其是水合物,形 成本發明之較佳方面。 口、將這些化合物用藥至哺乳動物時,可用口服、不經 腸迢、舌下、鼻劑、直腸劑、局部或經皮方式用藥。 、可有效治療上述疾病之量決定於一般的因子,例如 被治療疾病之本質及嚴重度與哺乳動物之體重但是一個 單位劑量通常含1至1_毫克騎性化合物,適宜別至 5〇〇毫克,例如在2至4〇〇毫克的範圍,例如2、5、1〇、 2〇、3〇、4〇、5〇、100、2〇〇、3〇0及4〇〇毫克,通常每天用 樂-或多次的單位劑量,例如—天用藥丨、2、3、4 次,更經常為-天用藥㈤次,如此對於%公斤的成乂 每天的總劑量通常在1至_毫克,例如α500毫克豆 係在約_至15毫克/公斤/天之範圍,更經常為01至6毫 克/公斤/天,例如1至6毫克/公斤/天。 式(I)化合物較宜以單位劑量組成物之劑量口服用藥,包括舌下、直腸片早位 是靜脈)組成物。、直知、局孩不經腸道(尤其这些組成物储轉混製備,且適宜概供口服或 -15〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、發明説明(^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 粒劑=樂’例如為片劑、膠囊或口服液製劑、粉劑、 浮液之3、可再魏之關、可注射及灌流的溶液或懸 物,因j,’. 口服用藥組成物較宜為特定形狀之口服組成 ,、爲其對一般用途更方便。 含慣用藥之片槪膠囊通常以單位継存在,且 5滑劑劑例如黏著劑、填充劑、稀釋劑、片化劑、 中熟1的二^片3、、香料及濕化劑,可根據此項技藝 素甘ϋ去將片劑包衣,合適使用之填充劑包括纖維 粉、' ϋι礼糖及其他類似試劑,合適的分解劑包括殿 細:、、、命、土吡咯烷酮及澱粉衍生物例如澱粉羥基乙酸 接口 ϊ的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂,合適的藥學上可被 接文t濕化劑包括硫酸月翻旨納。 被 慣用服組成物可經由混合、填充、片劑化等 散至使用tur使用ΐ複摻混操作,以便將活性劑分 項技藝中慣用之操作。 然為此 、 服液組製劑可以為例如水性或油性懸浮液溶 化液、糖襞或關之形式,或可存在為乾的產品 用前用水或其他合適的媒劑再重組,此種液體” 〈添加物例如懸浮劑,例如山梨糖醇、糖槳、’甲 羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或 虱可艮用<脂肪;乳化劑例如㈣脂、單油酸山梨一 ,、或***膠;非水性的媒劑(可包括可食用的油。 如口仁油、分餘的椰子油、油性醋類例如甘油脂醋類丙 令紙恨尺度通用中國國家標準(CNS ) Λ4規格^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 555694 A7 B7 五、發明説明(/.Γ) 二,或乙醇;防腐劑例如對_羥基苯〒酸甲酯或丙酯或山 梨酸,且必要時可用習知的香料或染料,口服調製物也可 含習知的長效調製物,例如含有腸溶包衣之片劑。 、,於不經腸道用藥,製備含此化合物及無菌媒劑之 流體單位劑量形式,決定於媒劑及濃度,化合物可為懸浮 或落解,製備不經腸道的溶液通常是將化合物溶解在媒劑 中,、填入適當的小玻璃瓶或瓿前先無菌過濾並密封,適宜 將辅劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑也溶解在媒劑 中,為了增強安定性,填入小玻璃瓶後可冷凍組成物並在 真空下將水去除。 實質上用相同的方法製備不經腸道的懸浮液,但是 化合物是懸浮而不是轉在媒射,且騎在無菌媒劑前 先暴露在環氧乙燒中殺菌,在組成物中適宜含表面活性劑 或濕化货彳,使促進本發明化合物之均勻分散。 在一般行醫時,此組合物通常附隨手窝或印刷的 • 明供醫學治療使用。 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、據此,本發明還提供一種藥學組成物供用於治療及/ 或預防焦慮、躁狂、憂鬱、恐懼障礙及/或攻擊症、與蛛 網膜下腔出血或神經休克相關之疾病、停止濫用例如古柯 鹼、尼古丁、酒精及苯並二氮雜萆等物質相關之效應、可 用k痙牵劑冶療及/或預防之疾病例如癲癇包括創傷後癲 ,、巴金森氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿爾 茲海莫氏症及其他變性疾病例如哈丁頓氏舞蹈病、精神二 裂症、強迫觀念及強迫行為之疾病(0CD)、與AIDS=關刀 〜17' --——
Γ靖先閱讀背面之注意事項再填寫本百C 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS) Λ4規則21GX 297公处) 555694 A7 B7 五 、發明説明(Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的神經系統缺陷、睡眠障礙(包括晝夜節律障礙、失眠& 發作性睡眠)、抽搐(例如以1以如1&丁01^如氏徵候群)、外 傷性腦損傷、耳鳴、雜痛尤其是三叉神軸、神經病性 痛、牙痛、癌症痛、在例如糖尿病、多發性硬化(MS)及 運動神經原病的疾病中從神經失調引起的不當神經活性、 共濟失調、肌肉僵硬(痙攣)、顧頷關節機能障礙及肌萎縮 性脊髓側索硬化(ALS),其中含式⑴化合物或其藥學上可 被接受之鹽類或溶劑化物,以及藥學上可被接受之載劑。 本發明也提供一種方法供治療及/或預防焦慮、躁 狂、憂鬱、恐懼障礙及/或攻擊症、與蛛網膜下腔出血或 神經休克相關之疾病、停止;:監用例如古柯驗、尼古丁、酒 精及苯並二氮雜箪等物質相關之效應、可用抗痙攣劑治療 及/或預防之疾病例如癲癇包括創傷後癲癇、巴金森氏 症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿爾茲海莫氏症及 其他變性疾病例如哈丁頓氏舞蹈病、精神***症、強迫觀 念及強迫行為之疾病(OCD)、與AIDS相關的神經系統缺 陷、睡眠障礙(包括晝夜節律障礙、失眠&發作性睡眠)、 抽搐(例如Giles de laTourette氏徵候群)、外傷性腦損傷、 耳鳴、神經痛尤其是三叉神經痛、神經病性痛、牙痛、癌 症痛、在例如糖尿病、多發性硬化(MS)及運動神經原病 的疾病中從神經失調引起的不當神經活性、共濟失調、肌 肉僵硬(痙攣)、顳頷關節機能障礙及肌萎縮性脊髓側索硬 化(ALS),其中包括將有效或預防劑量的式(!)化合物或其 藥學上可被接受之鹽類或溶劑化物用藥至需要的患者。 〜18〜 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS ) Λ4規祐(2丨〇 X 297公处) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 禮· 555694 A7 B7 五、發明説明(Q) 麵濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 、、本發明的另一方面是提供式①化合物或其藥學上可 被接受之鹽類或溶劑化却製造藥劑的用途,供治療及/或 預防焦慮、躁狂、憂鬱、恐懼障礙及/或攻擊症、與蛛網 膜下腔出血或神經休克相關之疾病、停止濫用例如古柯 鹼、、尼古丁、酒精及苯並二氮雜箪等物質相關之效應、可 用抗痙攣勤療及/或獅之疾病例如麵包括創傷後瘤 癇、巴金森氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿爾 茲海莫氏症及其他變性疾病例如哈丁頓氏舞蹈病、精神分 裂症、強迫觀念及強迫行為之疾病(〇CD)、與八1]:^相關 的神經系統缺陷、睡眠障礙(包括晝夜節律障礙、失眠& 毛作性睡眠)、抽搐(例如Giles de la Tourette氏徵候群)、外 知性知彳貝知、耳鳴、神經痛尤其是三叉神經痛、神經病性 痛、牙痛、癌症痛、在例如糖尿病、多發性硬化(Ms)及 運動神經原病的疾病中從神經失調引起的不當神經活性 共濟失調、肌肉僵硬(痙攣)、顳頷關節機能障礙及肌萎縮 性脊髓側索硬化(ALS)。 本發明的再一方面是提供式⑴化合物或其藥學上可 被接受之鹽類或溶劑化物作為藥劑的用途,供治療及/或 預防焦慮、躁狂、憂誊、恐懼障礙及/或攻擊症、與蛛網 膜下腔出血或神經休克相關之疾病、停止濫用例如古柯 驗、尼古丁、酒精及苯並二氮雜革等物質相關之效應、可 用抗痙攣劑治療及/或預防之疾病例如癲癇包括創傷後癲 癇、巴金森氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿爾 茲海莫氏症及其他變性疾病例如哈丁頓氏舞蹈病、精神分 Λ9- 、久通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公处) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 555694 A7 I五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 —_______ 發明説明(W) — 裂症、強迫觀念及強迫行為之疾病(〇CD)、與AIDS相關 的神經系統缺陷、睡眠陣礙(包括晝夜節律障礙、失眠& 發作性睡眠)、抽搐(例如GilesdelaTourette氏徵候群)、外 "^性私相傷、耳鳴、神經痛尤其是三叉神經痛、神經病性 痛、牙痛、癌症痛、在例如糖尿病、多發性硬化(MS)及 運動神經原病的疾病中從神經失調引起的不當神經活性、 共濟失調、肌肉僵硬(痙攣)、顳頷關節機能障礙及肌萎縮 性脊髓側索硬化(ALS)。 本發明的又一方面是式(I)化合物之製法,其中包括 使式(II)化合物
其中R1%同於式(I)定義之R1或為可轉化成ri之基團且X 相同於根據申請專利範圍第1項之定義, 與式(III)化合物反應 COY ♦ > • Q 、 « I \ · % · r2A 其中Q相同於式(I)之定義,Y為Cl或0H,且112~皮此獨立 地相同於式⑴定義之R2或為可轉化成R2之基團,且其中需 要將R1A4R2/^轉化成R1或R2基,將一個R1或R2基轉化成 另一個R1或R2基,將鹽產物轉化成自由態鹼或另一種藥學 帆、 (ill) % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 20 本紙張尺度適用中國國家標導(CNS ) Λ4規格(210X 297公錶) 555694 A7 B7 五、發明説明(β ) 上可被接^:之驗,或將自由驗轉錢藥學上可 之鹽類。 安文 醒基氣(YC1)之邮以匕合物反應將直接導致鹽酸 鹽,合適的溶劑包括醋酸乙醋或二氯甲垸,視需要在驗例 如三乙胺的存在下進行,當式(111)化合物為芳族酸(Y=0H) 時,可以使用縮合此酸類與胺類之慣用情形,例如使組份 在(二甲胺基丙基)-乙基碳化二亞胺/經基苯並***混合物 及合適的溶劑例如二甲基甲醯胺中反應。 將R1A4R2A*轉化成R1或R2基通常發生在上述偶合反 應或用下述步驟製備反應物的過程中需要保護基時,將一 個R1或R2基内部轉化成另一個R1或R2基,通常發生在當使 用一種式(I)化合物作為另一種式⑴化合物之中間前驅物, 或當其較容易在合成序列結束後引入更複雜或反應性的取 代基。 其中X為氫的式(II)化合物可從式(IV)的硝基四氫異喹 啉製備,
-NO, -、 (IV) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 經由與化合物RjAZ反應,其中Z為釋離基例如素,尤其 是碘或甲苯磺酸鹽,得到式(V)之中間物
/餐十、、 (V)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
準(CNS ) Λ4規格(210X297公你) 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(>/ ) 用硝基-異喹啉替代時,在氫化步驟中將硝基轉化成胺 基。 當所要的R1為氫時,較宜在形成式⑴醯胺的偶合步 驟前,將四氫異喳啉或異喹啉的N用慣用的方法保護,例 如用第二丁氧$灰基或二氟乙酸基,化合物可在標準的情形 下去除保護,例如使用三氟醋酸/二氯甲烷。 式(VI)的胺基/硝基-異峻琳及使用之試劑,可得自商 業化供應,或可用文獻中揭示的慣用方法從商業化供應的 原料製備。 當取代基X不是氩時,其可在上述任何步驟引入,例 如經由習知的將式(IV)、(V)或(VII)化合物之芳族環取代 反應,或可預先存在上述步驟中使用的商業化供應起始物 質,最宜將取代基X引入式(II)化合物其中X為氫,例如當 X為_素時,可使用在下列钦述中說明的Sandmeyer化學 經由胺基引入。 , 製備式(ΠΙ)化合物可用習知的方法進一步取代商業化 供應的苯甲酸或魂吩叛酸衍生物,或經由氧化相對應經取 代的苄醇類,苯甲酸類可從相對應經取代的酚類製備,例 如經由形成醋酸酯,轉化成乙醯苯且隨後轉化成所需的 酸。 當上述的中間物為新穎的化合物時,其有形成本發 明之一部分。 本發明化合物之製備進一步用下列的敘述及實例說 明,本發明化合物之用途以實例後的藥理數據顯示。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) A4規格(210X 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 B7 五、發明説明( 敘述1 Ν_2-(4·硝基苯基)乙基三氟乙酿胺 將二氟醋酸纤(10.6毫升)在二氣甲垸(100毫升)中之溶 液逐滴添加至2,6-盧剔啶(17.4毫升)及4-硝基苯乙基胺鹽酸 鹽(15.2克,75毫莫耳)在〇°C的攪拌溶液中,使混合物=25 °C及氬氣壓下攪拌過夜,然後用稀檸檬酸(χ2)、鹽水清洗 並經由NajO4乾燥,在有機層中的物質得到標題^匕合^之 淡黃色固體(19.04克)。 敘述2 7-硝基-1,2,3,4-四氩-2_三氟乙醯基異喳啉 根據G.E· Stokker.,Tet· Lett” 1996, 37, 5453 的步驟, 將在醋酸(10毫升)及濃H2S04(15毫升)中的硝基化合物,
Dl(2.26克,9.15毫莫耳)及聚甲駿(〇·45克,14.4毫莫耳)在 25 C下4見掉20小時,處理後得到標題化合物之白色固體 (2.17克)。 ^-NMR (CDC13): δ 3.1〇(2H5 m)5 3.92 (2H, m)5 4.85+4.92 (2H,2xs),7.38 (1H,t),8·10 (2H,m); m/z (EI):274 (M+) 敘述3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·硝基-1,2,3,4_四氫異喳啉 使用碳酸鉀(46.6克)在10%水性甲醇(660毫升)中的溶 液在室溫下水解三氟乙醯胺D2(17.22克,63毫莫耳),用 二氯甲烷處理後得到標題化合物(11克)。 -24- 555694 經濟、那中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ----------—______________ 五、發明説明(〇 ) 敘述4 2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氮異p奎淋 根據G.M. Carrera及D.S· Garvey,J. Het· Chem·,1992, 29,847之步驟,將胺〇3(2.08克,11.7毫莫耳)用88%甲酸 (3.45毫升)及37%水性甲醛(5.88毫升)在8〇°C下處理2小 時,用10%氫氧化#3驗化,然後用酷酸乙g旨處理,得到橙 色膠質(2.3克),在矽膠60用0-3%甲醇-醋酸乙酯層析,得 到標題化合物之橙色固體(1.7克)。 m/z (CI): 193 (MH+) 敘述5 7-胺基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉 在大氣壓力下,用10%Pd/C(l〇〇毫克)氫化在甲醇 (40毫升)中的7_硝基化合物D4(0.25克,1.3毫莫耳),經由 矽藻土過滤去除觸媒,在真空下蒸發後得到標題化合物之 , 白色固體(213毫克)。 m/z (CI): 163 (MH+) 敘述6 7-胺基:(第三丁氧基羰基)-i,2,3,4-四氫異喳啉 標題化合物是從敘述D3之化合物製備,使用在1〇% 水性鼠氧化物中的二碳酸二第三丁 g旨在二号虎及2Yc下, 並根據製備D5所敘述之步驟進行觸媒氫化反應。 〜25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公雄) (请先閱讀背面之泣意事項真填寫本買)
、1T 4Ρ! 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(w) 敘述7 N-(2-第二丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫異峻琳-7-基)-5-氯ρ塞吩-2-醯胺 將5-氯嘧吩-2-羧酸(214毫克,1.3毫莫耳)、乙基二甲 基胺基丙基碳化二亞胺(250毫克,1.3毫莫耳)及丨_羥基苯 並***(176毫克,1.3毫莫耳)在無水DMF (25毫升)的室溫 下攪拌30分鐘,加入N-boc胺D6 (300毫克,1.21毫莫耳)在 二氯甲烷(5毫升)中之溶液並使混合物保持在室溫下過 夜,處理後得到粉紅色膠質,在矽膠6〇上用3〇%醋酸乙酯 -己^元層析,結合適當的落離份後得到標題化合物之灰色 固體(〇·5克)。 lH-NMR (400MHz, CDC13): 5 1.51(9¾ s)5 2.82 (2¾ t)5 3.65 (2H,t),4.56 (2H,s),6.95及7.37 (2H,ABq),7.12 (1H,d),7.28 (lH,s),7.46(lH,br)。 , 敘述8 7-硝基-2-正丙基-1,2,3,4-四氫異峻淋 硝基化合物D3(1.55克,8.7毫莫耳)及丙醛(2.52克, 43.5毫莫耳)在丨,2_二氯乙烷(50毫升)中加入三乙醯氧基氫 石朋化鈉(0·28克,13.1毫莫耳)及冰醋酸(0.6毫升,9.0毫莫 耳),使混合物在25°C下攪拌歷經週末,然後用二氣甲烷 (5〇毫升)稀釋,用飽和的NaHC〇3清洗混合物,乾燥 並在真空下蒸發,在矽膠60上用醋酸乙酯層析後 得到標題化合物。 〜26' 本紙張尺見格(210χ 297公垃) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(义) ~— 敘述9 7-胺基-2-正丙基-1,2,3,4-四氮異u奎琳 將在乙醇(100毫升)中的硝基化合物D8 (〇·73克,3.32 毫莫耳)加熱至50°C並加入氯化錫(II) (2.52克,13.27毫莫 耳)在濃HC1 (10毫升)的溶液,攪拌3小時,用4〇% NaOH 將混合物鹼化並將產物萃取至二氯甲烷中,處理並在矽膠 60上用10%甲醇:二氯甲烷層析後得到標題化合物之黏狀 黃色油(0.26克,41%)。 ιη/ζ(ΑΡΓ): 191(MH+, 80%) 敘述10 7-胺基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喳啉 使用類似於敘述8及9揭示之方法,從D3及丙酮以 10%的總產率製備標題化合物。 , 敘述11 7-胺基乙基-1,2,3,4_四氫異喹啉 使用類似於敘述5及8揭示之方法,從D3及乙醛以 14%的總產率製備標題化合物。 敘述12 2-甲醯基-I硝基_ι,2,3,4-四氫異噎啉 將醋酸肝(1.4毫升)及甲酸(0.7毫升)之混合物在50°C 下攪拌15分鐘,冷卻至〇°c後,加入D3(l·78克)及4-二甲 〜27〜 &適用中國國家標準(CNS ) Λ4規;( 21GX 297公处) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 555694 A7 B7 五、發明説明卜7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二甲基矽燒(1Z0毫升,56.0毫莫耳)並在80°c下攪拌過 夜,使混合物冷卻至室溫並在真空下去除溶劑,經由 以管柱層析法純化,用50%***/石油醚溶離後得到標題 化合物(4.2克,44%)。 !H.NMR (250MHz, CDC13): δ 0.00 (6Η5 s)? 0.83 (9Η5 s)5 2.66 (2Η,t,J=6Hz),2·79 (2Η,t,J=6Hz),2.90 (2Η,t,J=6Hz),3.71 (2H,s),3·77 (2H,t,J=6Hz),7·16 (1H,d,J=9Hz),7.82 (1H,d, J=2Hz),7·89 (1H,dd,J=9, 2Hz)。 ’ 敘述15 胺基-2_(2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙基y,2,3,4·四氫異 類似於敛述5之方法,將2-(2-第三丁基二甲基石夕燒氧 基乙基)化合物DM (2.88克,8·57毫莫耳)及10% Pd/C (〇 5 克,60%在水中的糊漿)在甲醇(100毫升)中氫化,得到標 題化合物(2.62克)。 w W-NMR (250MHz,CDC13): 5 0·00 (6H,s),〇·83 (9H,s),2.61 (2H,t,J=6Hz),2·71 (4H,s,訊號重疊),3.55 (2H,s),3·7’7 (2H t,J=6Hz),6.27 (1H,d,J=2Hz),6·43 (1H,d,J=8Hz),6.80 (in d5 J=8Hz) 〇 ’ 敘述16 2-(2-弟二丁基一甲基石夕乳基乙基)-l,2,3,4-四氮異峻琳一? 基-3-溴斗乙氧基苄醯胺 ' ^ 〜29〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
II
I 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格 555694 Λ7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將三乙胺(0·112毫升,0.81亳莫耳)及孓溴乙氧美 醯基氯(193毫克,0·73毫莫耳)在攪拌下溶解在二氯甲^、 (1〇〇毫升),在此混合物中加入化合物D15 (204毫克〇"°67 毫莫耳),使混合物攪拌過夜,然後在真空下蒸發所得 的殘留物在矽膠上用10%甲醇:二氣甲烷經由層析法純 化,得到標題化合物(123毫克,35%)。 ' ^-NMR (250MHz,CDC13): (5 0·0 (6H,s),〇·82 (9H,s),1·42 (3Η,t,J=7Hz),2·80 (2Η,t,J=5Hz),2.91 (2Η,t,J=:5Hz), 2.95 (2H,t,J=4Hz),3.81 (2H,s),3.87 (2H,t,J=6Hz),4.08 (2H,q J=7Hz),6·84 (1H,d,J=9Hz),7.00 (1H,d,J=8Hz),7·29 (2H,d J=8Hz),7.33 (1H,s),7.77 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.00 (1H, d, ’ J=2Hz) 〇 敘述17 7-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氩異喹啉 ^-NMR (250MHz,CDC13): 5 2·74 (6H,m),3.38 (3H,s), 3.60 (4H,m),3.20-3.70 (2H,br),6·37 (1H,s),6.50 (1H,dd,J=8, 2Hz),6.88 (1H,d,J=8Hz)。 敘述18 5-碘-7-硝基-1,2,3,4-四氫異+林 將敘述3的硝基化合物(750毫克,3·9毫莫耳)及 琥亞胺(U3克)添加至三氟甲基磺酸(5毫升)並在25°C 下撥摔過夜,將混合物小心地倒入飽和的1^^^03中,然 '30〜 (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁}
訂 本紙張尺度適用中國國家標率( 經濟部中矣槔,準扃負工消費合作社印餐 555694 A7 五、發明説明(θ) 後萃取至***(2次),合併的有機萃取液用硫代硫酸鈉水 溶液清洗,乾燥(MgS04)並在真空下蒸發後得到殘留物, 在矽膠60上用2%甲醇-二氯甲烷層析後得到標題化合物 (650毫克)。 敘述19 7-胺基-5-琪-1,2,3,4-四氫異峻琳 硝基化合物D18 (650毫克,2.14毫莫耳)在乙醇(2〇毫 升)的溶液在50 C下加入氯化錫(Π) (1.42克)在濃HC1 (3毫 升)之落液,所得的黃色溶液用1〇%氫氧化鈉水溶液鹼 化,將產物萃取至二氯甲烷中,在矽膠6〇上快速層析(5% 甲醇-二氯甲燒)後得到標題化合物(428毫克,73%)。 敘述20 7-胺基破冬(第三丁氧基羰基 > 丨,2,3,4,氫異喳啉 • 將在DMF (3〇毫升)中的碘基胺D19 (580毫克,2.12毫 莫耳)加入DMAP (20毫克)及二碳酸二第三丁酯(466毫克, 2.13毫莫耳),使溶液在室溫下攪拌過夜,在真空下將反 應混合物瘵乾,在矽膠60上層析(2%甲醇-二氣甲烷)後得 到標題化合物(745毫克,94%)。 敘述21 5,7-一硝基-1,2,3,4-四氫異唆琳 將在;辰硫酸(3 φ升)中的5_硝基_丨,2,3,4_四氫異喹啉 〜31〜 中國國家標準(CNS ) Μ規格( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明 (1·〇克,5·6*莫耳)加入濃硝酸(1毫升),使混合物在室溫 下攪拌1小時,使混合物冷卻,用40%NaOH水溶液鹼化, 用二氯甲烷處理後得到標題化合物(114克)。 敘述22 5,7-一硝基-2-甲基-i,2,3,4-四氫異喹啉 類似於敘述2之方法,使在甲酸(5毫升)中的胺D21 (1.8克)與聚甲醛(7毫升)反應,得到標題化合物(174克, 91%) 〇 c iH-NMR (CDC13): δ 2.51 (3H,s),2·75 (2H,t),3.27 (2H,t), 3·75 (2H,s),8.16 (1H,d,J=2Hz),8.66 (1H,d,J=2Hz),m/z (Cl): 238.1 (MH+, 1〇〇〇/o) 〇 敘述23 5-胺基-7-硝基-2-甲基-i,2,3,4_四氫異喹淋 , 類似於敘述19之方法,用氯化錫(II)還原二硝基化合 物D22(l·7克),得到標題化合物(〇6克)。 敘述24 5-三氟乙酸基胺基-7-硝基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異咬淋 在二氯甲燒(10毫升)中的胺Dr (〇·5克)及三乙胺(15 當量)加入三氟醋酸酐(u當量)並使混合物在25t下攪拌3 小時,用二氣甲烷處理後,在矽膠60上用3%甲醇:二氯甲 燒層析,得到標題化合物(0.7克,96%)。 〜32〜 本紙張尺度適用中國國家“·( CNS ) M規格(""^°x 297公楚) f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁」 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 五、發明説明(w) m/z (Cl): 304 (MH+, 80%) 敘述25 * 7-胺基三氟乙醯基胺基-2-甲基-1,2,3,4_四氫異喹啉 將在乙醇(20毫升)中的硝基化合物]2)24 (〇·7克,2.28 毫莫耳)用10% Pd/C (70毫克)氫化,經由矽藻土過濾去除 觸媒,在真空下悉發後传到標題化合物之乳白色固體(〇·6 克,93%)。 · 敘述26 5-氯-7-硝基甲基-ΐ,2,3,φ·四氫異噎啉 將在5莫耳濃度HC1 (25毫升)中的5-胺基化合物D23 (1·6克,7·7毫莫耳)在Q°C下加人亞硝酸轉·55克,8〇毫莫 在水(3毫升)中的溶液歷時5分鐘,然後將冷卻的溶液緩 ^添加至氣化銅(Ι)(1·〇克,1〇毫莫耳)在5莫耳濃度肥(25 ,*升)中的溶液,使混合物在25°C下攪拌30分鐘,然後用 40/〇NaOH驗化,用二氣甲垸(3〇〇毫升)處理,然後在石夕膠 60上經由快速層析法(5%甲醇:二氯甲垸)純化後得到標題 化合物(1.1克,62%)之黃色固體。 H-NMR (CDC13): (5 2·32 (3H,s),2·61 (2H,t),2·79 (2H,t), 3.57 (2H,s),7.96 (1H,d,h2HZ),8.G8 (1H,cU=2Hz)。 敘述27 7-胺基氯-2-甲基—1,2,3,4-四氫異峻淋 〜33〜 :紙張尺度適用中國國6票準(CNS)A4^^2l〇x^^y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 B7 r— ~" 五、發明説明(> ) 將硝基化合物D26 (0.80克,3.5毫莫耳)在乙醇(7〇毫 升)及濃HC1 (7毫升)中加熱至5〇t;並加入氣化锡(π) (2 66 克,14¾莫耳),使混合物加熱15分鐘後冷卻,相同於敘 述19揭示的方法處理,得到標題化合物之黃色油(0.48 克)。 iH-NMR (CDC13)·· (5 2·42 (3H,s),2.64 (2H,m),2.77 (2H,m), 3·45 (2H,d),6.27 (1H,d,J=2Hz),6·59 (1H,d,J=2Hz)。 製備1 3-溴苄基TBMS醚 在3-溴苄基醇(5.00克,0.027莫耳)於二氯甲烷(3〇毫 升)及EhN (4.2毫升,〇·〇3莫耳)的溶液中加入第三丁基二 甲基矽烷基氯在二氯甲烷中的1莫耳濃度溶液(3〇毫升), 有機層用鹽水清洗,乾燥(Na2S04)並蒸發後得到紅色的 油,在矽膠上用20%在己烷中的***快速層析純化後得到 無色的油(8.0克)。 製備2 ,3 -特戊據基苄基醇TBDMS醚 將正丁基鋰(2.80毫升,7·00毫莫耳,2·5莫耳濃度於 己烷中)在-78°C下緩慢添加至製備1的TBDMS醚(1.80克, 6·〇毫莫耳)在無水THF (10毫升)之溶液歷時5分鐘,使反應 混合物維持在氬氣壓及-7 8 °C歷時1小時,然後在攪拌及-78°C下逐滴加入在THF(2毫升)中的Ν,α二甲基羥基特戊 - 34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) A4規枱(210X 297公烚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 Μ Β7 五、發明説明(Β ) 醯胺(0.86克,6.60毫莫耳),使所得的混合物在-78°c下攪 拌2.5小時,用NH4C1溶味使停止反應並溫熱至室溫,用乙 醚萃取混合物(2x50毫升),合併的有機層經乾燥(Na2S〇4) 並在真空下濃縮後得到無色的油(1.75克)。 m/z(APr):307(MH+,8%)製備 3-特戊ΐί基千基醇 將製備2的醚(1.47克,4.80毫莫耳)溶解在甲醇(25毫 升),加入濃HC1 (20滴)並使整個反應物在室溫下攪拌4小 時,加入飽和的NaHC03溶液並用***萃取混合物(2x5〇毫 升),有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮後得到無色 的油(0.80克)。 m/z(API+): 193(MH+, 17%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備4銳 3-特苯甲酸 將3-特戊醯基苄基醇(0.80克,4.16毫莫耳)溶解在二 嘮虎(20毫升),依序加入Κ〇Η(0·35克,6·30毫莫耳)在水(5 毫升)的溶液及ΚΜη〇4(1·45克,9.17毫莫耳),使混合物在 室溫下攪拌歷經週末,經由矽藻土過濾溶液並用乙_萃 取,用稀HC1將水層酸化並用乙酸萃取(3χ5〇毫升),有機 層經由硫鎂:乾燥並在真芝下濃縮後得到白色固體之標題 化合物(0.80克)。 本紙张尺度適用中國國家標導(CNS ) Λ4規格(210X 297公炝) Φ 555694 A7 B7 五、發明説明(w) 製備8 3-溴-4-乙氧基苯甲酸 類似於步驟1之方法,從4-乙氧基苯甲酸製備標題化 合物(4·3克)。 iH-NMR (DMSO-d6): 5 1·45 (3Η,t,J=7Hz),4.26 (2Η,q, J=7Hz),7.26 (1H,d,J=9Hz),7·98 (1H,dd,J=2, 9Hz),8.12 (lH,d,J=2Hz)。 ’ ’ 製備9 3-溴-4-乙基苯甲酸 從4-乙基苯甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (3Η, t? J=7Hz)5 2.78 (2H, q, J=7Hz),7.50 (1H,d,J=8Hz),7·90 (1H,dd,J=2, 8Hz),8.07 (1H,d,J=8Hz)。 . 製備10 3-氣基-4-異丙基苯甲酸 類似於步驟5之方法,從4-異丙基苯甲酸製備標題化 合物。 iH-NMR (DMSO-d6): 51·〇7 (6H,d,J=7Hz),3·13 (1H,m,重 疊),7.48 (1H,d,J=7Hz),7.96 (1H,dd,J=2, 8Hz),8.00 (1H,d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=2Hz) 〇 〜37' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 555694 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 kl '——--— ______五、發明説明(从) 製備11 4-甲氧基-3-三氟甲基苯〒酸 類似於步驟3及4之方法,從3-溴-4-甲氧基苯甲酸及 三氟醋酸鉀製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6): 5 3.78 (3H? s)5 7.18 (1H, d? J-9Hz), 7.90 (1H,d,J=2Hz),8·〇〇 (ih,dd,J=2, 9Hz),12.70-13.10 (1H, br,可交換)。 製備12 4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醯基氯. 在氯仿中及室溫下,從4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸 及草St基氣與DMF反應[D· Levin,Chem· Br·,1977, 20],隨 後在真空下蒸發,製備標題化合物。 製備13 、3-溴-4-異丙氧基苯甲酸甲酯 將在DMF(35毫升)中的3-溴-4-#至基苯甲酸甲酿(2 5 克,1〇_8毫莫耳)加入碳酸钾(3.0克,21.6毫莫耳)、 烷(2.76克,2L6毫莫耳)並在25°C下攪拌48小時,用醋'酸 乙酯處理後得到標題化合物(3.0克)。 iH-NMR (250MHz,CDC13): (5 1·41 (6H,d,J=7Hz),3.89 (3H s),4·66 (1H,m),6.90 (1H,d,J=8Hz),7·93 (1H,dd,J=8, 8.22(lH,d,J=2Hz)。 Z ’ 3 8〜 本紙張尺度相巾關家標導 (CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂 #· 功694 A7 B7 五 、發明説明(37 ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印¾ 製備14 3-氰基-4-異丙氧基苯甲蜂甲酉旨 將在N-甲基晚咯烷酮(50毫升)中的3-溴_冬異丙氧基笨 甲酸甲醋(2.0克,7.3毫莫耳)及氰化銅①在激烈迴流下加 熱4小時,用醋酸乙酯處理後得到標題化合物(1〇克)。 H-NMR (250MHz9 CDC13): δ 1.56 (6H? d, J=7Hz), 4.05 (3H, s),4.88 (1H,m),7·13 (1H,d,J=8Hz),8·31 (1H,dd,2Hz), &38(lH,d,J=2Hz)。 ’ 製備15 3,5-二氯-‘乙氧基苯甲酸甲酯 類似於製備6之方法,從3,5-二氯-4-羥基苯甲酸及碘 化乙烷在69%產率下製備標題化合物。 H-NMR (250MHz,CDC13): 51 ·47 (3H,t,J=7Hz),3·91 (3H, s),4.16 (2H,q,J=7Hz),7.96 (2H,s)。 製備16 3-甲基磺醯基_4_異丙基苯甲酸 ,將氯續驢基-4-異丙基苯甲酸(2.62克,1〇毫莫耳) [,似於步驟7及8揭示的方法,從4-異丙基苯甲酸製備]緩 慢添加至NaHC03(2.52克,30毫莫耳)及Na2C〇3 (1.26克, 1〇笔莫耳)在水(9毫升)的75°C稠漿中,使混合物攪拌1小 時,然後加入溴化醋酸(2.08克,15毫莫耳)及NaOH(0.60 克,15毫莫耳),將溫度提昇至105°c並使混合物在迴流下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
(CNS ) A4規格(2丨0X 297公炝) 137__555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(β ) 加熱24小時,使混合物冷卻,酸化至pH 1並收集所得的沈 澱物,清洗並乾燥後得到標題化合物(1.43克,59%)。 iH-NMR (250MHz,丙酮-d6): 51.24 (6H,d,J=7Hz), 3·13 (3H,s),3.88 (1H,m),7·72 (1H,d,J=7Hz),8·15 (1H,dd, J=7Hz),8.52 (1H,d,J=2Hz)。 製備17 4_甲基-3-甲基磺醯基苯甲酸 類似於製備16之方法,在30%產率下製備標題化合 物。 W-NMR (250MHz,丙酮-d6): 5 2.57 (3H,s),2·99 (3H,s), 7.39 (1H,d,J=7Hz),7.97 (1H,dd,J=7, 2Hz),8.39 (1H,d, J=2Hz) 〇 製備18 .4-乙基-3-甲基磺醯基苯甲酸 類似於製備16之方法,在44%產率下製備標題化合 物。 iH-NMR (250MHz,丙酉同-d6): 5 1·22 (3H,t,J=7Hz),(3H, s), 3.05 (2H,q,J=7Hz),3.12 (3H,s),7.57 (1H,d,Jwhz),8.13 (1H,dd,J=7, 2Hz),8·51 (1H,d,J=2Hz)。 製備19 3-甲基橫酿基-4-甲氧基苯甲酸 40〜 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X297公炝) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 五、發明説明(外) 類似於製備16之方法,在20%產率下製備標題化合 物。 iH-NMR (250MHZ,丙酮-d6): 5 3·00 (3H,s),3·89 (3H,s) 7·17 (1H,d,J=7Hz),8·06 (1H,dd,J=7, 2Hz),8.31 (1H d J=2Hz) 〇 5 製備20 4-乙氧基-3-甲基磺醯基苯甲酸 類似於製備16之方法,在20%產率下製備標題化合 物。 ^-NMR (250MHz,丙酮-d6): (Π·44 (3H,t,仁7Hz),(3H,s), 4.35 (2H,q,>7Ηζ),7·40 (1H,d,J=7Hz),8.20 (lH,dd,J’=7,’ 2Hz),8.37(lH,d,J=2Hz)。 ’ ’ ’ 製備21 ,3-氯-4-乙氧基苯甲酸 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (3H? t, J=7Hz)? 4.20 (2H, q? J=7Hz),7·22 (1H,d,J=7Hz),7.87 (2H,m)。 ’ ’ 製備22 4-異丙氧基-3-三氟甲基苯甲酸 將在DMF(25ct:升)的3-溴-4-異丙氧基苯甲酸甲g旨(mg ΐ克,3.03¾莫耳)中加入三氟醋酸钾(922毫克,6.06毫莫 耳)、破化銅(1)(1.15克,6.06毫莫耳)及甲苯(5〇毫升),所 〜41〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X 297公趋) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Μ 五、發明説明( 得的混合物在迴流下加熱1 ·5小時(用Dean and Stark去除約 5〇毫升的蒸餾物),迴流18小時後冷卻,將混合物倒入 Etp (1〇〇毫升)及水(100毫升),兩相混合物在室溫下檀拌 〇.5小時,然後經由矽藻土過濾,將兩相分離,用Et2〇 (50 毫升)萃取水相,將有機層合併併用飽和的Na2S203、 · %0、飽和的鹽水清洗,乾燥(MgS04)並在真空下蒸發後 传到标色的油,將其落解在MeOH (約20毫升)並加入2莫 耳濃度Na〇H(2毫升,4毫莫耳),所得的溶液在迴流下加 熱3小時,在真空下將揮發物去除,使殘留物分佈在 EtOAc及氏0中,將液層分離,在EtOAc存在下用2莫耳濃 度HC1將水層酸化至pH 1並將液層分離,再用Et〇Ac萃取 水層,將萃取液合併,用H2〇、飽和的鹽水清洗,乾燥 (MgS04)及在真空下蒸乾後得到標題化合物之白色固體 (671 毫克,89%)。 ^H-NMR (250MHz, (CD3)2CO): δ 1.02 (6Η? d? J=6Hz)? 4.53-,4.63 (1Η? m)5 7.01 (1Η, d5 J=9Hz)5 7.85-7.88 (2H5 m)? m/z (ΑΡΙ):205_0[Μ_Ρή。 ’ ’ 製備23 4-乙基-3-三氟甲基苯甲酸 根據製備U揭示之方法,從4_乙基各溪苯甲酸甲酿 (1·10克,4.52*莫耳)製備並分離為白色固體(923毫克, 93%) ° 〜42〜 酬家料(CNS ) λ7^Ύ21()χ297公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、\s 口 555694 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(¥/) ^-NMR (250MHz, (CD3)2CO): δ 0.98 (3Η? t5 J-7Hz)? 2.60 (2Η,q,J=7Hz),7.36 (1Η,d,J=8Hz),7·89及7·93 (1Η,m),7·96 (1Η,br s),m/z (API): 217.1 [Μ-Η]。 製備24 4-正丙氧基-3-三氟甲基苯甲酸 根據製備22揭不之方法,從3->臭-4-正丙氧基苯甲酸 甲酯(1.43克,5.23毫莫耳)製備並分離為白色固體(118 克,91%)。 'H-NMR (250MHz, (CD3)2SO): 5 1.09 (3H515 J-7Hz)? 1.79- 1.93 (2H,m),4.26 (2H,t,J=6Hz),7·45 (1H,d,J=9Hz),8.19 (1H,d,J=2Hz),8.25及8·28 (1H,dd,J=9, 2Hz),m/z (API): 203.1 [M-C02H] 〇 製備25 .4-第三丁基-3-三氟甲基苯甲酸 根據製備22揭示之方法,從3-溴-4-丁基苯甲酸甲酯 (2.46克,9.1毫莫耳)製備並分離為白色固體(I·%克, 69%)。 Ή-NMR (250MHz,(CD3)2SO): 5 1.42 (9H,s),7.86-7.90 (1H, m),8.09-8.13 (1H,m),8·23 (1H,d,J=2Hz),m/z (API): 245.1 [M-H] 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規栳(210x 297公处) 555694 A7 ___________^ 五、發明説明(W) ~— 將固體過濾,用冷水清洗並乾燥後得到標題化合物(1.66 克,73%)。 步驟1 5-溴-2,4_二甲氧基苯甲酸 在2,4_二甲氧基苯甲酸(4·〇克,〇.〇22莫耳)於氯仿⑽ 毫升)的溶液中逐滴加入在氯仿(2〇毫升)中的溴(1.13毫 升,0.022莫耳),在室溫下攪拌過夜後,將沈澱物過濾並 乾燥後得到標題化合物之白色固體(2.87克)。 步驟2 5-溴-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸 在2-甲氧基-4-異丙基苯甲酸(7.0克,36.0毫莫耳)於氯 仿(100毫升)的溶液中逐滴加入在氯仿(20毫升)中的溴(1.86 毫升),使反應在室溫下攪拌過夜,在真空下蒸發後得到 , 標題化合物之油(9.27克)。 m/z (CI): 275, 273 (ΜΗ+,70%) 步驟3 5-溴-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5->臭-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸(9.268克,34.0毫莫 耳)溶解在甲醇(250毫升)並加入濃1128〇4(2毫升),使混合 物迴流5小時並在真空下濃縮,將殘留的物質溶解在錯酸 乙酯及水中,將有機層乾燥(MgS04),在真空下濃縮後得 45〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規祐(2丨0x297公处) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1i 555694 Μ Β7 五、發明説明(叫) 到油,在矽膠上用在己垸中的1 〇%***經由Biotage Column Chromatographyil行純化後得到油(5.5克)。 步驟4 2.4- 二甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸 在氬氣壓下,將在DMF (25毫升)及甲苯(8毫升)中的 2.4- 二甲氧基-5-溴苯甲酸甲g旨(1_5克,5.4毫莫耳)加入三氟 醋酸鉀(1.53克,10.1毫莫耳)及碘化銅(1)(2.1克,1〇·9毫莫 耳),使混合物在170°C下加熱並去除水(J)ean/ Stark),然 後在155°C下加熱過夜,使混合物冷卻,倒入***及水中 並經由矽藻土過濾,將有機層乾燥(Na2S〇4)並在真空細濃 縮後得到棕色的固體,在矽膠60上用1:1***/石油醚層析 後得到固體(1.03克),在50°C下用1甲醇:NaOH水溶液(50 毫升)將其水解,處理後得到標題化合物之白色固體(1 克)。 步驟5a 2-甲氧基-5-氰基-4-異丙基苯甲酸甲酯 將氰化銅(I) (550毫克,6毫莫耳)添加至2-甲氧基-5-溴-4-異丙基苯甲酸甲酯(86丨毫克)在N-甲基吡咯燒酮(3〇 毫升)中的溶液,使混合物在氬氣壓下攪拌並在迴流下煮 /弗4小時,使混合物冷卻,倒入過量的冰/水及醋酸乙醋中 並過濾,將有機層分離,用水、鹽水清洗並乾燥 (MgS〇4),蒸發後得到粗的棕色固體,在矽膠上用醋酸乙 46' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公烚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明Ur) 酯/正己烷(1:4)層析純化,得到白色固體之產物(523毫 克)。 ^-NMR (250MHz, CDC13): 5 1.33 (6H? d, J=7Hz), 3.38 (1H, sep,J=7Hz),3·89 (3H,s),3·98 (3H,s),6.91 (1H,s),8.08 (1H, s) ; m/z (ΑΡΓ): 234 (MH+,30%)。 步驟5b 2-甲氧基-5-夜基-4-異丙基苯甲酸 將2當量濃度NaOH (1.25毫升)添加至甲g旨P5a (490毫 克)在甲醇(10毫升)中的溶液,使溶液在室溫下攪拌過夜, 然後用水稀釋溶液,在真空下濃縮並用酷酸乙酯清洗,然 後用2當量濃度HC1將水層酸化並用醋酸乙酯萃取,用鹽 水清洗萃取液,乾燥(MgS04)並蒸乾後得到白色固體之產 物(418毫克)。 lH-NMR(250MHz? CDC13): (5 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1¾ ,seP,J=7Hz),4·14 (3H,s),7.00 (1H,s),8·41 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 220 (MH+,100〇/〇)。 步驟6a 2-乙氧基-4-異丙基-5-氯基苯甲酸乙酉旨 根據步驟5之揭示,將2-乙氧基-4-異丙基_5_溴苯甲酸 乙醋(1.2克,3.8毫莫耳)用在N-甲基-2-吡洛垸酮(4〇毫升)中 的氰化銅(1)(682毫克,7.6毫莫耳)處理,得到標題化合物 之油(400毫克)。 〜4 7〜 本紙張尺度適用中國國家標举(CNS ) Λ4現格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、-口 祕·
V V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 _ B7 五、發明説明uw W-NMR (250MHz,CDC13): 5 U2 (6H,d,J=7Hz),1·30 (3H, t,J=7Hz),1.84 (3H,U=7Hz),3·17 (1H,sep,J=7Hz),3.99 (2H,q,J=9Hz),4.16 (2H,q,J==7Hz),6_69 (1H,s),7.86 (1H, s) ; m/z (ΑΡΓ): 262 (MH+,100%)。 步驟6b 2-乙氧基斗異丙基-5-氰基苯甲酸 將酯P6a (370毫克,1 ·41毫莫耳)溶解在甲醇(5毫升) 並加入1當量濃度NaOH(2·1毫升,2.1毫莫耳)歷時24小 時,在真空下將溶液濃縮,用水稀釋並用醋酸乙酯清洗, 然後用2當量濃度HC1將水層酸化並用醋酸乙醋萃取,用 鹽水清洗萃取液,乾燥(MgS04)並蒸乾後得到標題化合物 之酸(306毫克)。 ^-NMR (250MHz? CDC13): δ 1.39 (3Η? d, J=7Hz)5 1.66 (3Η, t,J=7Hz),3.47 (1Η,sep,J=7Hz),4.46 (2Η,q,J=7Hz),7·03 ,(1H, s)5 8.47 (1H, s) ; m/z (ΑΡΓ): 234 (MH+, 100%) 〇 步驟7 4-乙氧基-2-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸 使用 M.W. Harrold et al” J· Med· Chem” 1989, 32 874 之步驟,在49%產率下製備4_乙氧基_2-甲氧基_5_氯磺醯基 苯甲酸,根據R.W· Brown,J. 〇rg. Chem.,1991,56, 4974的 方法,用此在19%產率下製備標題化合物。 (H-NMR^DMSO-cy: (5 1.3〇 (3H,t),3.10 (3H,s),3·83 (3H,s), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i '發明説明U;7) 4·24 (2H,q),6.73 (1H,s),8·07 (1H,s)。 步驟8 4- 異丙基-2-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸 類似於C. Hansch,B. Schmidhalter,F. Reiter,W. Saltonstall,J· Org. Chem·,1956, 21,265之步驟得到中間物 5- 氣磺醯基-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸,使用步驟7之方法 將其轉化成標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6): 5 1.30 (6H, d)5 3.21 (3H, s), 3.80 (1H, m),3·94 (3H,s),7.26 (1H,s),8·19 (1H,s)。 實例1 Ν-(1,2,3,4·四氫異口查口林-7-基)_5-氯口塞吩-2-酿胺單三氟醋酸 鹽 將N-boc胺D7 (0.48克,1.22毫莫耳)在含三氟醋酸(2 , 毫升)的二氯甲烷(25毫升)中在25°C下保持18小時,在真空 下蒸發後,使殘留物從醋酸乙酯-乙酸中再結晶,得到木巧 題化合物之灰色晶體(0.46克,92。/。),溶點i53-5°C。 々-NMR (400MHz,DMSO-d6): ά 2.96 (2H,t),3.38 (2H,t) 4·29 (2H,s),7·23 (1H,d),7·28 (1H,d,ABq),7.51 (1H,dd)’ 7.63 (1H,d),7.90 (1H,d,ABq),9·01 (2H,br,s),10.33 (1H, 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s) ; m/z (Cl): 293 100%)。 ’ 〜49, 本紙恨尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公处) 555694 Μ -- - 五、發明説明(#) 實例2 N_(2-甲基],2,3,4-四氫寻喳啉-7-基)-5-氯噻吩-2-g盛胺 根據敘述4之步驟處理實例1化合物(2〇〇毫克,ο』毫 莫耳)、98%甲酸(0.4毫升)及甲酸水溶液(0.6毫升),在石夕膠 60上用甲醇-醋酸乙酯層析,然後從醋酸乙酯_乙駿中再結 晶,得到標題化合物之灰色粉末,溶點138-40°G。 W-NMR (250MHz,CDC13): 5 2.46 (3H,s),2·69 (2H,t),2.89 (2H,t),3·54 (2H,s),6.93及7.37 (2H,ABq),7·07 (1H,d),7.25 (1H,dd),7.34 (1H,d),7·63 (1H,br,s) ; m/z (Cl): 307 _+,100%) 〇 實例3 N-(2-甲基-i,2,3,4-四氫異峻啉-7-基)千醯胺 將N-甲基胺D5在含三乙胺(0.5毫升)的二氯甲烷(25毫 升)中加入苯甲醯基氯並使混合物在25。〇下保持18小時, , 正常處理後得到產物,在矽膠60上用醋酸乙酯-己烷梯度 A離層析,將適當的溶離份合併後得到標題化合物。 ^-NMR (250MHz, CDC13): ά 2.46 (3Η? s)? 2.69 (2Η, t)? 2.91 (2Η,t),3·58 (2Η,s),7·10 (1Η,d),7·30 (1Η,dd),7.40-7.60 (4H,重疊m),7 75 (1H,br s),7·87 (2H,m)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0^ -5 適一 3 I錄 必··· 一本 一標 一家 國 I國
s N 一題 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 kl B7 87104135 五、發明説明(#) 下列實例係使用類似於前述的方法製備。 實例4 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉_7_基)-3-氯苄醯胺 ^-NMR (250MHz, CDC13): 5 2.46 (3H, s)? 2.68 (2H, t)5 2.90 (2H,t),3.57 (2H,s),7.10 (1H, d),7.29 (1H,dd,與CHC13重 疊),7·39 (1H,s),7·42 (1H,d),7·52 (1H,m),7·73 (1H,m), 7·83 (2H,m)。 實例5 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-第三丁基苄醯胺 lH-NMR (250MHz, CDC13): (5 1.34 (9¾ s)? 2.44 (3¾ s)5 2.68 (2H,t),2.89 (2H,t),3.55 (2H,s),7.07 (1H,d),7·29 (1H,dd, 與CHC13訊號重疊),7.38-7.53 (3H,m,重疊的訊號),7.75-7.90(3H,m,重疊的訊號)。 、 實例6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異η查淋-7-基)-4-異丙基卡§藍胺 !H-NMR (250MHz5 CDC13): 5 1.38 (6H5 d)? 2.46 (3H? s)? 2.69 (2¾ t),2.90 (2H,t),3.58 (2¾ s),4·64 (1H,七重峰),6·94 (2H, m),7.09 (1H,d),7.23-7.34 (1H,m,與CHC13訊號重疊),7.42 (1H,s),7·70 (1H,br s),7.81 (2H,m) ; m/z (Cl): 325 (MH+, 100%)。 51 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公趁) 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(夂。) 實例7 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫義喹啉-7-基)-4-苯氧基苄醯胺 iH-NMR (250MHz,CDC13): 5 2.46 (3H,s),2.69 (2H,t),2.91 (2H,t),3·59 (2H,s), 7.00-7.50 (10H,重疊m),7·72 (1H,br s), 7·83 (2H,m)。 實例8 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳琳-7-基)-4-硝基苄醯胺 'H-NMR (CDC13): 5 2.45 (3H? s)? 2.70 (2H? m)5 2.90 (2H, m)? 3.60 (2H,s),7·10 (2H,dd),7.25 (1H,dd),7.40 (1H,d),8.00 (2H,dd),8·35 (2H,dd),7.80 (1H,s) ; m/z (Cl): 312 (MH+, 70%) 〇 實例9 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-苯基苄醯胺 ,'H-NMR (CDCI3): 5 2.45 (3H? s)? 2.70 (2H? m)5 2.90 (2H? m)? 3.60 (2H,s),6.30 (1H,d),6.50 (1H,dd),6.90 (1H,dd),7.10 (1H,d),7.40 (2H,m),7.60 (1H,dd),7.70 (1H,dd),7.80 (1H, s),7.90 (1H,d),8.05 (1H,s) ; m/z (Cl): 343 (MH+,90%)。 實例10 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲基苄醯胺 W-NMR (CDC13): (5 2.43 (3H,s),2.47 (3H,s),2.70 (2H,t), 2.90 (2H,t),3.60 (2H,s),7.05 (1H,dd),7·30 (1H,m),7.35 '52' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公趋) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U/ ) (2H,m),7.45 (1H,s),7.65 (3H,m) ; m/z (CI): 281 (MH+, 90%)。 實例11 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氟苄醯胺 "H-NMR (CDC13): δ 2.50 (3H,s),2·75 (2H,t),2.90 (2H,t), 3.65 (2H,s),7·10 (1H,dd),7·28 (2H,m),7.40 (2H, m),7·60 (2H,m),7.75 (1H,s) ; m/z (Cl): 285 (MH+,100%)。 實例12 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氰基苄醯胺 ^-NMR (CDC13): 5 2.47 (3H? s)? 2.70 (2H? t)5 2.90 (2H? t)? 3.60 (2H,s),7.12 (1H,dd),7.30 (1H,m),7.40 (1H,s),7.65 (1H,dt),7.80 (2H,m),8.10 (1H,d),8·15 (1H,s) ; m/z (Cl): 292 (MH+) 〇 實例13 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,4-二氯苄醯胺 W-NMR (CDC13): δ 2.50 (3H,s),2.80 (2H,t),2·90 (2H,t), 3.70 (2H,s),7.10 (1H,d),7.30 (1H,dd),7.40 (1H,s),7.55 (1H,d),7.70 (1H,dd),8.00 (2H,m) ; m/z (Cl): 335 (MH+)。 實例14 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-碘苄醯胺 〜53. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 555694 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(θ) 'H-NMR (CDC13): 5 2.47 (3H5 s)5 2.71 (2H51), 2.89 (2H51)? 3.58 (2H,s),7.10 (1H,d),7.30 (1H,m),7.43 (1H,s),7.60及 7·85 (4H,ABq),7_82 (1H,s) ; m/z (Cl): 393 (MH+, 100%)。 實例15 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-溴苄醯胺 ^-NMR (CDCI3): 5 2.47 (3H5 s)5 2.71 (2H? t)? 2.89 (2H? t)? 3.60 (2H,s),7.10 (1H,d),7.30 (1H,m),7·43 (1H,s),7.64及 7.74 (4H? ABq)? 7.70 (1H? s) ; m/z (Cl): 347, 345 (MH+, 100%)。 實例16 N-(2-甲基· 1,2,3,4-四氫異哇啉-7-基)-4-甲基苄醯胺 iH-NMR (CDC13): 5 2·44 (3H,s),2·48 (3H,s),2·75 (2H,t), 、2·90 (2H,t),3·63 (2H,s),7·10 (1H,d),7.28及7·78 (4H,ABq), 7.30 (1Η,m),7_44 (1Η,s),7.74 (1Η,m) ; m/z (CI): 281·2 (MH+,100%)〇 實例17 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-硝基苄醯胺 lH-NMR (CDCI3): δ 2.48 (3Η, s)? 2.71 (2H? t), 2.92 (2H, t), 3·61 (2H,s),7.13 (1H,d),7·34 (1H,dd),7·42 (1H,s),7.71 (1H,t),8·00 (1H,d),8·26 (1H,d),8.40 (1H,d),8.70 (1H,t); 〜54' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 555694 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(B) m/z (Cl): 312.1 (MH+,100%)。 實例18 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-乙氧基苄醯胺 lH-NMR (CDC13): 5 1.46 (3H, m\ 2.47 (3H, s)9 2.71 (2H, t)? 2.90 (2H,t),3.61 (2H,s),4·11 (2H,m),7·14 (1H,d),7.30 (1H, m),7·49 (1H,s),7·68 (1H,s),7·82 (2H,d),8.10 (3H,m); m/z(CI): 311.2 (MH+,100%)。 實例19 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-正丁基苄醯胺 ^-NMR (CDCI3): (5 0.93 (3H? t), 1.25-1.48 (2H? m), 1.52- % L70 (2H,m),2.51 (3H,s),2·66 (2H,m),2.80 (2H,t),2.95 (2H,t),3.69 (2H,s),7.12 (1H,d),7.20 (1H,d),7·29 (2H,d), 7·32 (1H,m),7.47 (1H,s),7.78 (2H,d),7·93 (1H,d) ; m/z , (Cl): 323.2 (MH+, 100%) 〇 實例20 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-乙醯氧基苄醯胺 lH-NMR (CDCI3): 5 2.33 (3H? s)? 2.48 (3H, s)3 2.71 (2H? t)? 2·91 (2H,t),3.61 (2H,s),7.10 (1H,d),7·16 (1H,d),7·23 (1H, m),7.32-7.45 (2H,m),7.52 (1H,t),7.83 (1H,d),7.94 (1H, s) ; m/z (Cl): 325.2 (MH+,100%)。 〜55 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公趋) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(如) 實例21 N-(2_甲基-1,2,3,4_四氮義峻淋-7-基)-3-三氣甲基卡8盛胺 'H-NMR (CDCI3): 5 2.48 (3¾ s)? 2.73 (2H? t)5 2.92 (2H? t)? 3.62 (2H,s),7.11 (1H,d),7.32 (1H,d),7.42 (1H,s),7·63 (1H, t),7.75-7.91 (2H,m),8.07 (1H,t),8.12 (1H,s) ; m/z (Cl): 335.1 (MH+,100%)。 實例22 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氯異口奎淋_7-基)-2,4-二氣卞龜胺 W-NMR (CDC13): 5 2·47 (3H,s),2.71 (2H,t),2·92 (2H,t), 3.61 (2H,s),6.95 (1H,m),7.00-7.18 (2H,m),7.32 (1H,dd), 7·44 (1H,s),8.14-8.36 (2H,m) ; m/z (Cl): 303.1 (MH+, 100%)。 實例23 ,N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,4-二甲氧基苄醯胺 m/z (Cl): 327.2 (MH+,100%)。 實例24 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-氟-4-三氟甲基苄醯 胺 iH-NMR (CDC13): 5 2·47 (3H,s),2·70 (2H,t),2·92 (2H,t), 3.61 (2H,s),7.11 (1H,d),7.35 (1H,dd),7·45 (2H,s),7·50 (lH,s),7.59(lH,d),8.20-8.40 (2H,brm) ; m/z (Cl): 353.1 〜56' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(灯) (MH+,100%)。 實例25 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4·氯-3-硝基苄醯胺 iH-NMR (CDC13): δ 2·48 (3H,s),2·72 (2H,t),2·94 (2H,t), 3.60 (2Η,s),7·10 (1Η,d),7·32 (1Η,d),7·38 (1Η,s),7·67 (1Η, d),7.95-8.13 (2H,br m),8·38 (1H,d) ; m/z (Cl): 348 (MH+, 33%),346.1 (MH+,100%)。 實例26 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二-三氟甲基苄醯 胺 ^-NMR (CDC13): δ 2.52 (3H? s\ 2.78 (2H? t)? 2.94 (2H, t)? 3.66 (2H,s),7.14 (1H,d),7.36 (1H,d),7·42 (1H,s),7.94 (1H, m),8·04 (1H,s),8.32 (2H,s) ; m/z (Cl): 403.1 (MH+, , 100%)。 實例27 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2,4-二氣-5-氟苄醯胺 lH-NMR (CDCI3): (5 2.47 (3H? s)? 2.70 (2H? t)? 2.91 (2H51), 3.60 (2H,s),7.11 (1H,d),7.25 (1H,d),7·38 (1H,s),7.52 (1H, dd),7.62 (1H,dd),7.90 (1H,brs) ; m/z (Cl): 353.0 (MH+, 100%)。 〜57〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(jU) 、 實例28 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫果喹啉-7-基)-3-氟-5-三氟甲基苄醯 胺 W-NMR (CDC13): 5 2·49 (3H,s),2.73 (2H,t),2·91 (2H,t), 3·62 (2H,s),7·13 (1H,d),7.32 (1H,dd),7·40 (1H,s),7.50 (1H,d),7.80 (1H,m),7.90 (1H,s),8.02 (1H,s) ; m/z (Cl): 353.1 (MH+,100%)。 實例29 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-3->臭-4-甲氧基卡S&月安 W-NMR (CDC13): 5 2·47 (3H,s),2.71 (2H,t),2·91 (2H,t), 3·60 (2H,s),3.97 (3H,s),6·96 (1H,d),7·10 (1H,d),7.29 (1H, m),7·40 (1H,s),7.67 (1H,s),7·84 (1H,dd),8.02 (1H,s), 8.05 (1H,d) ; m/z (Cl): 377, 375 (MH+,30%)。 , 實例30 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3,4,5-三甲氧基苄醯胺 iH-NMR (CDC13): 5 2·42 (3H,s),2·66 (2H,t),2.88 (2H,t), 3.55 (2H,s),3.83 (3H,s),3·86 (6H,s),7·00 (1H,s),7·05 (1H, d),7.19 (1H,s),7·26 (1H,d),7·34 (1H,s),7·68 (1H,s),7.94 (1H,s) ; m/z (Cl): 357.2 (MH+,100%)。 實例31 · N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基苄醯胺 5 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準(〔化)八4規輅(210'/:297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 ΚΊ _______Β7 _____ 五、發明説明(Χ7) · W-NMR (CDC13): 5 2·47 (3Η,s), 2·70 (2Η,t),2.91 (2Η,t), 3.60 (2H,s),7.10 (1H,d),7.25 (1H,m),7·32 (2H,d),7.40 (1H,s),7.74 (1H,s),7.90 (2H,d) ; m/z (Cl): 351.1 (MH+, 100%) 〇 實例32 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異u奎p林-7-基)-3-特戊酿基千g盛胺鹽 酸鹽 將製備5的酸(200,毫克1.0毫莫耳)及草醯基氯(140毫 克,U毫莫耳)在含DMF(5滴)的二氯甲烷(10毫升)及25°C 下攪拌1小時,然後在真空下蒸乾,在二氯甲烷中的殘留 物用胺D5(162毫克,1 .〇毫莫耳)處理並保持在25°C下過 夜,類似於實例2之處理後得到標題化合物(11〇毫克),熔 點197-201°C(從甲醇:***)。 W-NMR (自由態驗,250MHz,CDC13): 51.38 (9H,s),2.45 ,(3H,s),2.68 (2H,t),2.89 (2H,t),3.55 (2H,s),7·08 (1H,d), 7.30 (1H,d),7.40 (1H,s),7.49 (1H,t),7.83 (1H,d)5 7·95 (1H, d),8.08 (1H,s),8.14 (1H,s) ; m/z (Cl): 351.2 (MH+, 100%) 〇 實例33 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-溴-4-異丙氧基节酸 胺 iH-NMR (CDC1J 5 1·42 (6H,d,J=6Hz),2.47 (3H,s),2.71 〜59' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X 297公总) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 五 _I_______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明(π) (2Η,t,J=6Hz),2.91 (2Η,t,J=6Hz),3·60 (2Η,s),4.67 (1Η,dt, J=6Hz),6.96 (1H,d,J=9Hz),7.10 (1H,d,J=8Hz),7·30 (1H, m),7.40 (1H,d,J=2Hz),7·71 (1H,s),7.80 (1H,dd,J=2及 9Hz),8.05 (1H,d,J=2Hz)。 實例34 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉·7-基)-4-乙醯氧基苄醯胺 W-NMR (CDC13): δ 2.34 (3H,s),2·48 (3H,s),2·73 (2H,t, J=6Hz),2.92 (2H,t,J=6Hz),3·62 (2H,s),7·11 (1H,d,J=8Hz), 7·21 (2H,m),7·31 (1H,m),7·43 (1H,s),7.75 (1H,s),7.88 (2H,m) ; m/z (Cl): 325 (MH+,100%)。 實例35 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-環戊氧基苄醯胺 "H-NMR (CDC13): δ 1.56-1.68 (2H,bm),1.74-1.97 (6H,bm), , 2·61 (3H,s),2.95 (4H,m),3.79 (2H,s),4·81 (1H,m),6.38 (1H,s),6·54 (1H,dd,J=2及8Hz),6.85 (2H,m),6·93 (2H,d, J=8Hz),7.95 (2H,d,J=8Hz) ; m/z (Cl): 349 (MH+,20%)。 實例36 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-環戊基甲氧基苄醯 胺 !H-NMR (CDC13): (5 0.36 (2H, m)5 0.66 (2H? m)? 1.28 (1H, m)? 2·44 (3H,s), 2.81 (2H,t,J=6Hz),2.89 (2H,t,J=6Hz),3·51 60' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明( (2H,s),3·86 (2H,m),6.34 (1H,d,J=2Hz),6.50 (1H,dd,J=2 及8Hz),6·92 (2H,m),7.06 (1H,d,J=8Hz),7.31 (1H,dd,J=2 及8Hz),7·82 (1H,m),8.00 (1H,m) ; m/z (Cl): 337 (MH+, 100%) 〇 實例37 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苄醯 胺 ^-NMR (CDC13): 5 2.47 (3H? s)? 2.70 (2H? t? J=6Hz)? 2.91 (2H,t,J=6Hz),3.59 (2H,s),4.02 (3H,s),7.09 (2H,t,J=8Hz), 7.29 (1H,dd,J=2及8Hz),7.39 (1H,d,J=2Hz),7.80 (1H,s), 8.10 (2H,m) ; m/z (Cl): 322 (MH+,100%)。 實例38 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉_7·•基)-2-萘醯胺 ,iH-NMR (CDC13): δ 2·50 (3H,s),2.75 (2H,t,J=6Hz),2·94 (2H,t,J=6Hz),3·65 (2H,s),7.13 (1H,d,J=8Hz),7.38 (1H,dd, J=2&8Hz),7.50(lH,d,J=2Hz),7.56-7.22 (3H,bm),7.88-8.07 (4H,bm),8·38 (1H,s) ; m/z (Cl): 317 (MH+,100%)。 實例39 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-甲基苄醯胺 lH-NMR (CDCI3): (5 2.47 (6H5 bs), 2.71 (2H? t? J=6Hz)? 2.91 (2H,t,J=6Hz),3.60 (2H,s),7.10 (1H,d,J=8Hz),7.23-7.39 61〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 555694 A7 B7 五、發明説明(“) (2H,bm),7.42 (lH,s),7·70 (2H,dd,J=2及8Ηζ),8·02 (1H,d, J=2Hz) ; m/z (Cl): 359, 361 (MH+,100%)。 實例40 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異口奎琳-7-基)-蔡-1-¾胺 'H-NMR (CDC13): (5 2.50 (3H5 s)? 2.75 (2H? t5 J=6Hz), 2.92 (2H,t,J=6Hz),3.66 (2H,s),7.12 (1H,d,J=8Hz),7.35 (1H,d, J=8Hz),7.45-7.70 (5H,m),7·75 (1H,d,J=8Hz),7.90 (1H,m), 7.96 (1H,d,J=7Hz),8.36 (1H,d,J=8Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 317.2 (MH+,100%)。 實例41 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苄醯胺 ^NMR (CDC13): 5 2·47 (3H,s),2.70 (2H,t,J=6Hz),2.91 (2H,t,J=6Hz),3.59 (2H,s),3.97 (3H,s),6.99 (1H,d,J=9Hz), , 7.09 (1H,d,J=8Hz),7.32 (1H,dd,J=2及8Hz),7.40 (1H,s), 7.79 (2H,m),7.90 (1H,d,J=2Hz)。 實例42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-第三丁氧基苄醯胺 ^-NMR (CDCI3): (5 1.41 (9H? s), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H? t5 J=6Hz),2·91 (2H,t,J=6Hz),3.61 (2H,s),7.03-7.12 (3H,bm), 7.30 (1H,dd,J=2及8Hz),7.43 (1H,d,J=2Hz),7·68 (1H,s), 7.79 (2H,d,J=9Hz) ; m/z (Cl): 339 (MH+,100%)。 62' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210 X 297公趁) 555694 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(έ/) 實例43 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氫馬喹啉-7-基)-4-正丙氧基苄醯胺 'H-NMR (CDCI3): (5 1.01 (3¾ t, J=7Hz)? 1.83 (2H? m)5 2.87 (3H,s),3.19 (2H,m),3·44 (2H,t,JN7Hz),3.61 (2H,s),3.87 (2H,m),4.40 (2H,s),6·93 (2H,d),7.09 (1H,d),7·51 (1H,dd, J=8, 2Hz),7·61 (1H,d),7.92 (2H,d),8.39 (1H,s)。 實例44 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-苯並***-5-醯胺 m/z(CI):308 (MH+,65%)。 實例45 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)_苯並***-6-醯胺 ^-NMR (CDC13): 5 2.48 (3H,s),2·72 (2H,t,J=6Hz),2.93 (2H,t,J=6Hz),3·62 (2H,s),7·13 (1H,d,J=8Hz),.7.34 (1H,dd, , J=2及8Hz),7.45 (1H,d,J=2Hz),7.88 (1H,s),7·97 (1H,dd, J=2及8Hz),8.22 (1H,d,J=2Hz),8.56 (1H,d,J=2Hz),9.15 (1H,s) ; m/z (Cl): 322 (MH_,100%)。 實例46 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異峻淋-7-基)_2,3-二氮苯並嗅喃-5_ 醯胺 ^-NMR (CDCI3): 5 2.48 (3H, s)? 2.73 (2H51, J=6Hz), 2.91 (2H,t,J=6Hz),3.27 (2H,t,J=9Hz),3·62 (2H,s),4.66 (2H,t, 63 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T % 555694 五、發明説明(β) J=9Hz),6.83 (1Η,d,J=8Hz),7.08 (1Η,d,J=8Hz),7·28 (1Η, ' dd,J=2及8Hz),7·42 (1H,s),7.64 (1H,d,J=8Hz),7·76 (2H, m) ; m/z (Cl): 309 (MH+,100%)。 實例47 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-甲基苯並咪唑-5-醯 胺 ^-NMR (drMe〇H): 5 2.51 (3H,s),2.61 (3H,s),2·92 (2H,t, J=6Hz),2.96 (2H,t,J=6Hz),3·69 (2H,s),7.14 (1H,d,J=9Hz), 7.47 (3H,m),7·56 (1H,d,J=8Hz),7:80 (2H,dd,J=2及8Hz), 8·10 (1H,s) ; m/z(CI): 321 (MH+,100%)。 實洌48 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氣-4-異丙氧基苄醯 胺 ,'H-NMR (CDC13): 5 1.42 (6H? d5 J=6Hz)? 2.49 (3H? s)? 2.74 (2H,t,J=6Hz),2.92 (2H,t,J=6Hz),3.63 (2H,s),4·67 (1H,五 重峰,J=6Hz),6·98 (1H,d,J=9Hz),7.09 (1H,d,J=8Hz),7.28 (1H,dd,J=2及8Hz),7.40 (1H,d,J=2Hz),7.67-7.81 (2H,bm), 7.88 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (Cl): 359 (MH+,100%)。 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例49 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苄醯胺 ^-NMR (CDCI3): 5 1.51 (3H? t? J=7Hz)5 2.49 (3H, s)5 2.74 〜64' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公楚) 555694 A7 B7___ 五、發明説明(θ) (2Η,t,J=6Hz),2·92 (2Η,t,J=6Hz),3·62 (2Η,s),4·17 (2Η,q, J=7Hz),6.93 (1H,d,J=9Hz),7.09 (1H,d,J=8Hz),7·28 (1H, dd,J=2及8Hz),7·39 (1H,d,J=2Hz),7.71 (1H,s),7.80 (1H, dd,J=2及9Hz),8.05 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (Cl): 389, 391 (MH+, 100%) 〇 實例50 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基>3-氯-4-乙氧基苄醯胺 W-NMR (CDC13): 5 1·51 (3H,t,J=7Hz),2·49 (3H,s),2.74 (2H,t,J=6Hz),2·92 (2H,t,J=6Hz),3.62 (2H,s),4·18 (2H,q, J=7Hz),6.96 (1H,d,J=9Hz),7.09 (1H,d,J=8Hz),7·31 (1H, dd,J=2及8Hz),7·39 (1H,d,J=2Hz),7·76 (2H,m),7.89 (1H,d, J=2Hz) ; m/z (Cl): 345 (MH+,100%) 〇 實例51 • N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基 苄醯胺 ^-NMR (CDC13): (5 2.48 (3H? s)? 2.72 (2H, t5 J=6Hz)? 2.92 (2H,t,J=6Hz),3·60 (2H,s),3·98 (3H,s),7.09 (2H,m),7.32 (1H,dd,J=2及8Hz),7.41 (1H,d,J=2Hz),7·83 (1H,s),8.07 (2H,m) ; m/z (Cl): 365 (MH+,100%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例52 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二氣-4-甲氧基苄 醯胺 65 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公趁) 555694 A7 五、發明説明Uc) ^-NMR (CDC13): 5 2.46 (3H? s)? 2.69 (2H? t, J=6Hz)? 2.90 (2H,t,JN6Hz),3.57 (2H,s),3.96 (3H,s),7·09 (1H,d,J=8Hz), 7.30 (1H,dd,J=2及8Hz),7.34 (1H,d,J二2Hz),7·81 (2H,s), 7.89 (1H,s) ; m/z (Cl): 365 (MH+,100%)。 實例53 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二氣-4-乙氧基苄 醯胺 ^-NMR (CDCI3): (5 1.49 (3H? t? J=7Hz)5 2.46 (3H? s)5 2.69 (2H,t,J=7Hz),2.90 (2H,t,J=6Hz),3·56 (2H,s),4·17 (2H,q, J=7Hz),7.09 (1H,d,J=8Hz),7·29 (1H,dd,J=2及8Hz),7.32 (1H,s),7·80 (2H,s),7·86 (1H,s) ; m/z (Cl): 379 (MH+, 100%) 〇 實例54 , 怵(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,5-二氯-4-異丙氧基 节龜胺 ^-NMR (CDCI3): ά 1.39 (6H? d? J=6Hz)? 2.47 (3H, s)5 2.70 (2H,t,J=6Hz),2.91 (2H, t,J=6Hz),3.59 (2H,s),4·72 (1H,五 重峰,J=6Hz),7·10 (1H,d,J=8Hz),7.30 (1H,dd,J=2及8Hz), 7·36 (1H,s),7·76 (1H,d,J=2Hz),7.80 (2H,s)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例55 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異峻琳-7-基)-3-甲基續驢基卞驢月矣 66' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X29*7公趁) 555694 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(“) ^-NMR (CDCI3): 5 2.48 (3¾ s)? 2.71 (2H, t5 J=6Hz)5 2.92 (2H,t,J=6Hz),3_12 (3H,s),3·60 (2H,s),7·12 (1H,d,J=8Hz), 7.35 (1H,dd,J=2及8Hz),7.42 (1H,s),7.73 (1H,t,J=8Hz), 8·05 (1H,s),8.11 (1H,d,J=8Hz),8.22 (1H,d,J=8Hz),8.40 (1H,s) ; m/z (Cl): 345 (MH+,100%) 〇 實例56 N-(2_甲基-1,2,3,4_四氫異峻淋-7-基)-3-溴-4_第三丁基节g蠢 胺 將胺D5 (162毫克,1.0毫莫耳)及3-溴-4-第三丁基苯 甲酸(25 7耄克,1 ·〇毫莫耳)在無水n,N-二甲基甲酿胺(7毫 升)的溶液中,在25°C下加入1-羥基苯並***(135毫克, 1.0¾莫耳)及1-(3-一甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(192毫 克,1.0¾莫耳),使混合物搖動48小時後,將產物萃取至 一甲纟元,用10% NaHC〇3水落液、水及鹽水清洗,有機 . 層經由MSS〇4乾燥並在真空下蒸發後得到373毫克之標題 化合物,產率為93%。 Ή-NMR (CDC13)·· 5 1.54 (9H,s),2·47 (3H,s),2.71 (2H,t, J二6Hz),2.91 (2H,t,J=6Hz),3.60 (2H,s),7.10 (1H,d,J=8Hz), 7.31 (1H,dd,J=2 及 8Hz),7.41 (1H,d,J=2Hz),7·54 (1H,d,’ J二8Hz),7.72 (2H,m),8·06 (1H,d,J=2Hz)。 實例57 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基)-2-溴-5-甲氧基节酿胺 〜67〜 國國家標隼(CNS ) Μ規格(210x297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 五、發明説明(“) lH-NMR (CDCI3): ά 2.47 (3H5 s), 2.70 (2H, t, J=6Hz), 2.91 (2H,t,J=6Hz),3.61 (2H,s),3·83 (3H,s),6.88 (1H,dd),7.11 (1H,d,J=8Hz),7.21 (1H,d),7·31 (1H,dd,J=2及8Hz),7.44 (1H,d),7·50 (1H,d),7·71 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 375.0 _+,100%)。 實例58 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-氟-3-甲氧基苄醯胺 鹽酸鹽 ^-NMR (自由態鹼CDC13): 5 2·53 (3H,s),2·76 (2H,t, J=6Hz),2.97 (2H,t,J=6Hz),3.63 (2H,s),4·01 (3H,s),7.16 (1H,dd,J=6, 2Hz),7.21 (1H,d),7.32-7.50 (3H,m),7.64 (1H, dd,J=6, 2Hz),8.00 (1H,brs) ; m/z (ΑΡΓ》315.1 (MH+, 100%) 〇 . 實例59 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氯異峻淋-7-基)-1-甲基咐*也-4-§蠢胺 lH-NMR (250MHz5 CDC13): (5 2.30 (3H, s)3 2.53 (2H, m)5 3·40 (2H,s),3.78 (3H,s),6.91 (1H,d,J=8Hz),7·11 (1H,m), 7.21 (1H,d),7.20 (1H,brs),7.46 (1H,br),7.68 (1H,s),7.76 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 271 (MH+,100%)。 實例60 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氣異p奎淋-7-基)-4-二氣甲基p比吨-3-驢 胺 '68〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公趁) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 B7 五、發明説明(‘7) ^-NMR (250MHz? d6-DMSO): 5 2.41 (3H5 s), 2.81-2.85 (4H? m),7·13 (1H,d,J=8Hz),7.46 (2H,m),8.64 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ):325 (ΜΗ+,100%)。 實例61 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-甲基噻唑-4-醯胺 ^-NMR (250MHz? CDC13): 5 2.47 (3¾ s)? 2.67-2.76 (5¾ m)? 2_89 (2H,m),3·60 (2H, s),7·10 (1H,d,J=8Hz),7·40 (1H,dd, J=8, 2Hz),7·49 (1H,brs),8.02 (1H,br),9.12 (1H,br) ; m/z (ΑΡΓ):288 (ΜΗ+,100%)。 實例62 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-5-甲基異噚唑-3-醯胺 ^-NMR (250MHz,CDC13): δ 2·46 (3H,s),2.51 (3H,m), 2.68 (2Η,m),2.90 (2Η,m),3·58 (2Η,s),6.51 (1Η,s),7·10 • (1H,d,J=8Hz),7.33 (1H,dd,J=8, 2Hz),7·41 (1H,brs),8.47 (1H,brs) ; m/z (API+): 272 (MH+,100%)。 實例63 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-5-第三丁基異噚唑-3-醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (250MHz? CDC13): 5 1.38 (9H5 s)5 2.46 (3H? s)? 2.66-2.71 (2H,m),2·89 (2H,m),3.59 (2H,s),6·48 (1H,s), 7.10 (1H,d,J=8Hz),7.30 (2H,brd,J=8Hz),7.41 (1H,brs),8.43 '69' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公势) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 B7 五、發明説明(以) (1H,brs) ; m/z (ΑΡΓ): 314 (MH+,100%)。 實例64 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲氧基異唠唑-5-醯 胺鹽酸鹽 iH-NMR (250MHz,DMS〇-d6): (5 特別是2·81 (3H, brs),3.88 (3H,s),7.00 (1H,s),7·16 (2H,d,J=8Hz),7.52 (2H,m) ; m/z (ΑΡΓ):288 (ΜΗ+,100%)。 實例65 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳琳-7-基)吲哚-2-S盛胺 類似於敘述7之步驟,經由與吲哚-2-羧酸反應而將 D5轉化成標題化合物。 ^-NMR (d6-DMSO): 5 2.84 (3H? s)5 3.07 (2H? t? J=6Hz), 3.29 (2H,t,J=6Hz),3·97 (2H,s),5.01 (1H,m),7.53 (2H,m),7.70 ’ (2H,m),8·08 (4H,m),9·90 (1H,brs) ; m/z (ΑΡΓ): 306 (MH+,100%)。 實例66 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-異丙基苄醯胺 鹽酸鹽 iH-NMR (自由態鹼,CDC13): 51.26 (6H,d,J=7Hz),2.48 (3H,s),2.75 (2H,m),2.90 (2H,m),3.41 (1H,sep,J=7Hz), 3·62 (2H,s),7.09 (1H,d,J=8Hz),7.31 (2H,dd,J=8, 2Hz), 70' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公处) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 B7 經濟、那中央榡準局員工消費合作衽印製 五、發明説明(6?) 7.37 (2H,m), 7·76 (1H,dd,J=8, 2Hz),7.90 (1H,br*s),8.02 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ)·· 387, 389 (MH+,100%)。 實例67 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異+林-7-基)-3-氰基-4-異丙基节酸 胺鹽酸鹽 W-NMR (自由態鹼,CDC13): 51.25 (6H,d,J=7Hz),2.37 (3H,s),2·60 (2H,m),2.80 (2H,m),3.45 (1H,sep,J=7Hz), 3.62 (2H,s),7.00 (1H,d,J=8Hz),7·25 (2H,m),7·41 (1H,d), 7.97 (1H,dd,J=8, 2Hz),8.03 (1H,d,· J=2Hz),8.10 (1H,brs); m/z (API) 334 (MH+,100%)。 實例68 Ν-(2·甲基_1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氟斗甲氧基苄醯胺 W-NMR (250MHz,CDC13): (5 2·48 (3H,s),2.73 (2H,t, J=6Hz),2.92 (2H,t,J=6Hz),3.61 (2H,s),3·96 (3H,s)5 7·〇5 (2H,m),7·30 (1H,dd,J=6, 2Hz),7·40 (1H,s),7·63 (2H,d), 7.80 (1H,d) ; m/z (ΑΡΓ): 315.2 (MH+,100%)。 實例69 N-(2_甲基-1,2,3,4_四鼠異0奎v林-7-基)-3-散基_4_正丙氧基节 醯胺 !H-NMR (250MHz , CDC13): 51.10 (3H, t? J=8Hz)5 i .92 (2h m)? 2.47 (3H, s), 2.70 (2¾ t5 J=6Hz), 2.90 (2¾ t5 J-6Hz), 3 5g -lb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Λ張尺度相中H國家標準(CNS )Λ4規枱(210X 297公趁) 555694 555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明(π) (2H,s),4·10 (2H,t,J=8Hz),7.02 (1H,d),7·09 (1H,d),7.33 (1H,dd,J=6, 2Hz),7·38 (1H,s),8.02 (1H,s),8·08 (2H,m); m/z (API+): 350.2 (MH+,100%)。 實例70 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苄醯 胺 iH-NMR (250MHz,CDC13): 5 1.53 (3H,t,J=8Hz),2.49 (3H, s),2·74 (2H,t,J=6Hz),2·92 (2H,t,J二6Hz),3·62 (2H,s),4.23 (2H,q,J=8Hz),7.04 (1H,d),7.10 (1H,d),7·32 (1H,dd,J=6, 2Hz),7.40 (1H,d),7·92 (1H,s),8.09 (2H,m) ; m/z (ΑΡΓ): 336.2 (MH+,100%)。 實例71 N-(2-甲基-1,2,3,4-四風異峻琳-7-基)-3->臭-4-正丙氧基卞酉藍 •胺 iH-NMR (250MHz,CDC13): 51.10 (3H,t,J=8Hz),1.90 (2H, m),2.46 (3H,s),2·69 (2H,t,J=6Hz),2·90 (2H,t,J=6Hz),3.58 (2H,s),4.05 (2H,t,J=8Hz),6·93 (1H,d),7.09 (1H,d),7.30 (1H,dd,J=6, 2Hz),7.39 (1H,d),7.72 (1H,s),7·80 (1H,dd, J=6, 2Hz),8.05 (1H,d) ; m/z (ΑΡΓ): 403.1 (MH+,100%)。 實例72 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-溴-4-乙基苄醯胺 〜72〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公浚) 555694 Α7 Β7 五、發明説明(77 ) 'H-NMR (250MHz, CDC13): 5 1.26 (3H515 J=8Hz), 2.46 (3H5 s),2.69 (2H,t,J=6Hz),2·82 (2H,q,J=8Hz),2·90 (2H,t, J=6Hz),3·59 (2H,s),7·10 (1H,d),7·28 (1H,dd,J=6, 2Hz), 7·34 (1H,d),7.41 (1H,d),7·74 (2H,dd),8.03 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 373.1 (MH+, 100%) 〇 實例73 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-碘-4-甲氧基苄醯胺 ^-NMR (250MHz, CDC13): 5 2.50 (3H? s)? 2.79 (2H, t5 J=6Hz),2·93 (2H, t,J=6Hz),3.64 (2H,s),3·94 (3H,s), 6.85 (1H,d),7.21 (1H,d),7.08 (1H,d),7.34 (1H,dd,J=6, 2Hz), 7.38 (1H,d),7.89 (1H,dd),8.12 (1H,s),8·29 (1H,d) ; m/z (API) 423.0 (MH+,100%) 〇 實例74 ' N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-異丙氧基-3-三氟甲 基节S备胺 W-NMR (250MHz,CDC13): (5 1·39 (6H,d,J=8Hz),2.48 (3H, s),2·70 (2H,t,J=6Hz),2·87 (2H,t,J=6Hz),3·54 (2H,s),4.72 (1H,m),7.06 (2H,t),7.30 (1H,dd,J=6, 2Hz),7·37 (1H,s), 8.03 (3H,m) ; m/z (ΑΡΓ): 393.2 (MH+,100%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例75 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氣異α查淋-7-基)-4-氯-3-甲氧基卞胺 〜73〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公趋) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 B7 五、發明説明( ]H-NMR (250MHz, CDC13): 5 2.47 (3H? s)5 2.70 (2H, t? J=6Hz),2·88 (2H,t,J=6Hz),3.59 (2H,s),3.98 (3H,s),7.11 (1H,d),7.21 (1H,d),7.30 (2H,m),7·40 (1H,d),7·45 (1H,d), 7·75 (1H,s) ; m/z (API+): 33U (MH+,100%)。 實例76 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 【H-NMR (250MHz,CDC13): 51.08 (3H,t,J=8Hz),1.86 (2H, m),2.46 (3H,s),2·70 (2H,t,J=6Hz),2·90 (2H,t,J=6Hz),3.58 (2H,s),4.08 (2H,t,J=8Hz),7.07 (2H,m),7.29 (1H,dd,J=6, 2Hz),7.41 (1H,d),7·97 (1H,s),8.03 (1H,d),8.07 (1H,s); m/z (ΑΡΓ)·· 393.2 (MH+,100%)。 實例77 ’ N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)各氯斗第三丁基苄醯 胺鹽酸鹽 ^-NMR (250MHz,DMS〇-d6): 5 特別是 1.68 (9H,s),7.36 (1H,d,J=8Hz),7.77 (3H,m),8.00 (1H,dd,J=8, 2Ηζ),8·11 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (API)· 357 (MH+,100%)。 實例78 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲氧基苄醯胺鹽酸 鹽 '74' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公楚·) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(a ) 類似於實例3之方法,經由與4-甲氧基苯甲醯基氯反 應,在95%產率下將D5轉化成標題化合物。 'H-NMR (d2〇): 5 3.13 (3H, s)3 3.25 (2H? brs), 3.68 (2H? brs), 3.69 (3H,s),4·48 (2H,brs),7·15 (2H,d,J=9Hz),7.35-7.50 (3H,m),7·90 (2H,d,J=9Hz)。 實例79 N-(2-甲基-;i,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基苄醯胺鹽 酸鹽 W-NMR (自由態鹼,CDC13): 5 2.34 (3H,s),2·46 (3H,s), 2·69 (2H,t,J=6Hz),2.90 (2H,t,>6Ηζ),3·58 (2H,s),7.08 (2H,m),7.30 (1H,dd),7·40 (1H,d),7.60-7.80 (2H,m),7·74 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 299.2 (MH+,100%) 〇 實例80 N-(2-甲基-1,2,3,4_四氮異峻淋-7-基)-3•氯-4-異丙基节g盛胺 W-NMR (自由態鹼,250MHz,CDC13): (Π·40 (6H,d, J=7Hz),2.59 (3H,s),2·82 (2H,m),3·03 (2H,m),3.58 (1H, sep,J=7Hz),3.71 (2H,s),7·23 (1H,d,J=8Hz),7·42 (1H,dd, J=8, 2Hz),7·53 (2H,m),7.82 (2H,m),7·96 (1H,d5 J=2Hz); m/z (API)· 343, 345 (MH+,100, 50%)。 實例81 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氰基-4-乙基苄醯胺 鹽酸鹽 〜75, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公趋) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
555694 五、發明説明(汴) iH-NMR (自由態鹼,250MHz,CDC13): 5 1.31 (3H,t, J=8Hz),2·43 (3H,s),2·66,(2Η,m),2.90 (4H,m),3.55 (2H,s), 7.09 (1H,d,J=8Hz),7.28 (2H,dd,>8, 2Hz),7.36 (1H,brs), 7·44 (1H,d,J=8Hz),7.86 (1H,brs),8.00 (1H,dd,J=8, 2Hz), 8.09 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 320 (MH+,100%)。 實例82 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異唼啉-7_基)-4-異丙基-3-三氟甲基 苄醯胺鹽酸鹽 ^-NMR (自由態鹼,250MHz,CDC13): (5 特別是 1.38 (6H,d, J=6Hz),2.32 (3H,s),2.57 (2H,m),2.76 (2H,m),3·25 (1H,m), 3.45 (2H,s),6.95 (1H,d,J=8Hz),7.16 (1H,brd,J=8Hz),7.26 (1H,brs),7.43 (1H,d,J=8Hz),7.72 (1H,bfs),7·84 (1H,d, J=8Hz),7·93 (1H,brs) ; m/z (ΑΡΓ): 377 (MH+,100%)。 ' 實例83 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-4-乙基-3-二氣甲基卡 醯胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (自由態鹼,250MHz,CDC13): 5 特別是1·25 (3H,t, J=8Hz),2·46 (3H,s),2·68 (2H,m),2·90 (2H,m),3.58 (2H, brs),7.10 (1Η,d,J=8Hz),7.30 (1Η,dd,J=8, 2Ηζ),7·47 (1Η,d, J=8Hz),7.40 (1H,brs),7·78 (1H,brs),7.97 (1H,dd),8.08 (1H, brs) ; m/z (API·): 361 (ΜΗ' 100%)。 '76' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 555694 A7 B7 五、發明説明(γ) 實例84 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氰基-4-異丙氧基苄 醯胺鹽酸鹽 ^-NMR (250MHz? CDC13): ά 1.45 (6Η? d? J=8Hz)? 2.47 (3Η? s),2.70 (2Η,t,J=6Hz),2·91 (2Η,t,J=6Hz),3·59 (2Η,s),4·75 (1H,m),7.04 (1H,d),7.10 (1H,d),7.29 (1H,dd,J=6, 2Hz), 7.37 (1H,d),7.71 (1H,s),8.05 (2H,m) ; m/z (ΑΡΓ): 350.2 (MH+,100%)。 實例85 N-(l,2,3,4-四氫異喹琳-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苄醯胺 ^-NMR (250MHz, CDC13): 5 2.65 (2H, t5 J=6Hz)? 3.00 (2H, J二6Hz),3.85 (3H,s),3·89 (2H,s),6.95 (2H,d),7.17 (1H,dd, J=6, 2Hz),7·25 (1H,s),7·57 (1H,s),7·93 (2H,m) ; m/z (API) 351.1 (MH+,100%)。 實例86 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲基-3-甲基磺醯基 苄醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lH-NMR (CDC13): 5 2.48 (3H5 s)? 2.71 (2H? t? J=7Hz), 2.80 (3H,s),2.92 (2H,t,J=7Hz),3.15 (3H,s),3.61 (2H,s),7.13 (2H,d),7.35 (1H,dd),7·43 (1H,s),7·52 (1H,d),7·93 (1H,s), 8.14 (1H? dd)? 8.45 (1H5 d) ; m/z (ΑΡΓ): 359.2 (MH+, 100%) 〇 '77' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X297公釐) 555694 kl B7 五、發明説明) 實例87 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳淋-7-基)斗乙基-3-甲基磺醯基 苄醯胺 lH-NMR (CDC13): 5 1.49 (3¾ t? J-8Hz)5 2.59 (3H? s)5 2.81 (2H,t,J=7Hz),3.03 (2H,t,J=7Hz),3·27 (5H,m),3·71 (2H,s), 7.23 (2H,d),7.46 (1H,dd),7.54 (1H,d),7.69 (1H,d),8.04 (1H? s)? 8.29 (1¾ dd)5 8.55 (1H, d) ; m/z (ΑΡΓ): 373.2 (MH+,100%)。 實例88 N_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲基磺醯基-4_異丙 基千S盛胺 ^-NMR (CDCI3): (5 1.27 (6¾ d5 J=8Hz)? 2.37 (3H? s)? 2.60 (2H,t,J=7Hz),2.81 (2H,t,J=7Hz),3.06 (3H,s),3·46 (2H,s), • 3·85 (1H,m),7.00 (2H,d),7·26 (1H,dd),7.31 (1H,d),7.57 , (1H,d),8.10 (1H, dd),8.21 (1H,s),8·37 (1H,d) ; m/z (ΑΡΓ): 387.2 (MH+,100%)。 實例89 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-甲基磺醯基-4-甲氧 基苄醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDCI3): ά 2.31 (3H? s)5 2.54 (2H, t? J=7Hz), 2.75 (2H,t,J=7Hz),3.09 (3H,s), 3.42 (2H,s),3.87 (3H,s),6.95 (2H,m),7.12 (1H,s),7·21 (1H,d),8.08 (2H,m),8·23 (1H, 〜7 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 555694 五、發明説明(77 ) dd) ; m/z (ΑΡΓ): 375.2 (MH+,100%)。 實例90 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-三氟乙醯基苄醯胺 鹽酸鹽 W-NMR(自由態驗,CDC13): 52.47 (3H,s),2.46 (3H,s), 2·77 (2H,t,J=6Hz),2·94 (2H,t,J=6Hz),3.63 (2H,s),7·13 (1H,d,J=6Hz),7·45 (1H,d,J=6Hz),7.54 (1H,t,J=6Hz),7.81 (1H,d,J=6Hz),7.97 (1H,d,J=6Hz),8.20 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 363.2 (MH+,60%)。 實例91 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基 节酸胺鹽酸鹽 iH-NMR (自由態鹼,250MHz,CDC13): 5 2.46 (3H,s),2.70 ' (2H,m),2.90 (2H,m),3.59 (2H,s),3·94 (3H,s),7.10 (2H,m), 7.30 (1H,dd,J=8, 2Hz),7·39 (1H,brs),7·73 (1H,brs),8.01 (1H,d,J=2Hz),8.06 (1H,dd,J=9, 2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 415 (MH+,100%)。 實例92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氣異峻淋-7-基)-3-'/臭-4-乙乳基卞酉备 胺 !H-NMR (CDC13): ά 0.95 (3H515 J=7Hz), 1.51 (3H51, J=7Hz)? 〜79' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X 297公釐) 555694 A7 B7 五、發明説明(7<P) 1·62 (2H,m),2.47 (2H,t,J=8Hz),2·72 (2H,t,J=6Hz),2.88 (2H,t,J=6Hz),3.61 (2H,s),4·17 (2H,q,J=7Hz),6.92 (1H,d, J=9Hz),7.07 (1H,d,J=8Hz),7.26 (1H,dd,J=8, 2Hz),7.39 (1H,d,J=2Hz),7.72 (1H,brs),7·79 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.04 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 417, 419 (MH+,95%)。 實例93 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 'H-NMR (CDC13): 5 0.96 (3H? t? J=7Hz)? 1.61 (2H, m)5 2.47 (2H,t,J=8Hz),2·73 (2H,t,J=6Hz),2.88 (2H,t,J=6Hz),3.62 (2H,s),3·98 (3H,s),7.08 (2H,m),7.30 (1H,m),7.41 (1H,d, J=2Hz),7·76 (1H,brs),8.05 (2H,m) ; m/z (ΑΡΓ): 393 (MH+,100%)。 ’ 實例94 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-氯-4-異丙氧基苄 醯胺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (CDC13): 5 0·95 (3H,t, J=7Hz),1.42 (6H,d,J=6Hz), 1.62 (2H,m),2·48 (2H,t,J=8Hz),2·73 (2H,t,J=6Hz),2.88 (2H,t,J=6Hz),3.63 (2H,s),4·66 (1H,sept,J=6Hz),6.98 (1H, d,J=9Hz),7.08 (1H,d,J=8Hz),7·26 (1H,m),7·41 (1H,d, J=2Hz),7_65 (1H, brs),7·73 (1H,dd,J=9, 2Hz),7·87 (1H,d, J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 387 (MH+,100%)。 80, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公趁) 555694 A7 B7 五、發明説明(7?) 實例95 N-(2-甲基_1,2,3,4_四氫異喹啉-7-基)-3·氰基斗異丁基苄醯 胺鹽酸鹽 iH-NMR (250MHz,DMSO-d6): 5 特別是0.95 (6H,d,J=7Hz), 1.99 (1H,sep,J=7Hz),2.77 (2H,brs),7.26 (1H,d,J=8Hz), 7.65 (3H,m),8.21 (1H,dd,J=8, 2Hz),8.41 (1H,d,J=8Hz); m/z (API+): 348 (MH+,100%)。 實例96 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)斗異丁基-3-三氟甲基 节酸胺鹽酸鹽 ^-NMR (250MHz,DMSO-d6): 5 特別是 1.01 (6H,d, J=6.5Hz),2·09 (1H,sep,J=6.5Hz),7.35 (1H,d,J=8Hz),7.75 (3H,m),8·32 (1H,d,J=8Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 391 (MH+, 100%)。 實例97 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-乙基-1,2,3,4-四氩異喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苄醯胺 W-NMR (CDC13): δ 1.20 (3H,t,J=7Hz),1.51 (3H,t,J=7Hz), 2.61 (2H,q,J=7Hz),2.76 (2H,m),2·90 (2H,m),3·64 (2H,s), 4.16 (2H,q,J=7Hz),6.91 (1H,d,J=9Hz),7.07 (1H,d,J=8Hz), 7.26 (1H,m),7.40 (1H,d,J=2Hz),7.79 (2H,m),8·05 (1H,d, J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 403, 405 (MH+,65%)。 81 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公处) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 555694 五、發明説明(π) 實例98 N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異峻淋-7-基)-4-甲氧基-3-二氟甲基 苄醯胺 lH-NMR (CDC13): (5 1.21 (3H? t, J=7Hz), 2.65 (2H? q5 J=7Hz)? 2.80 (2H,d,J=6Hz),2·92 (2H,t,J=6Hz),3.67 (2H,s),3.97 (3H,s),7.07 (2H,m),7.30 (1H,m),7.41 (1H,d,J=2Hz),7.89 (1H,brs),8.06 (2H,m) ; m/z (ΑΡΓ): 379 (MH+,100%)。 實例99 N-(2-異丙基-1,2,3,4-四氮異峻琳-7-基)-3->臭-4-乙氧基下驢 胺 'H-NMR (CDCI3): ά 1.13 (6H? d? J=7Hz)5 1.51 (3H, t, J=7Hz)? 2.84 (5H,m),3.71 (2H,s),4.16 (2H,q,J=7Hz),6.91 (1H,d, J=9Hz),7.06 (1H,d,J=8Hz),7.25 (1H,m),7·42 (1H,d, J=2Hz),7.78 (2H,m),8.04 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 419 , (MH+,100%)。 實例100 N-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 W-NMR (CDC13): 51.13 (6H,d,J=7Hz),2.84 (5H,m),3.72 (2H,s),3·97 (3H,s),7·07 (2H,m),7·26 (1H,m),7.43 (1H,d, J=2Hz)5 7.83 (1H? brs)? 8.04 (2H5 m) ; m/z (ΑΡΓ): 393 (MH+,100%)。 〜82 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規枱(210X 297公趋) ------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 555694 經濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明(?/) 實例101 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳淋-7-基)-4-乙氧基各甲基續醯 基苄醯胺 lH-NMR (CDCI3): δ 1.52 (3Η, t5 J=8Hz)? 2.46 (3H5 s\ 2.69 (2H,t,J=7Hz),2·90 (2H,t,J=7Hz),3·26 (3H,s),3.57 (2H,s), 4.27 (2H,q,J=7Hz),7·09 (2H,dd),7.36 (1H,dd),7·42 (1H,s), 7·83 (1H,brs),8·12 (1H,s),8·20 (1H,dd),8.37 (1H,d) ; m/z (ΑΠ,: 389.2 (MH+,100%)。 實例102 N-(2_甲基-1,2,3,4-四氣異σ奎淋-7-基)-4-氧色滿-6-3¾胺鹽酸 鹽 lH-NMR (d6-DMSO): δ 2.63 (3¾ f d)? 3.02 (2H? t? J=7Hz)? 3.14 (2H,brm),3.60 (2H,brm),4·54 (2H,brs),4.77 (2H,d, J=7Hz),7.25 (1H,m),7·31 (1H,d,J=8Hz),7·44 (2H,d, J=6Hz),8.20 (1H,dd,J=8, 2Hz),8.59 (1H,d,J=2Hz),10.31 (1H,s),10.95 (1H,brs) ; m/z (ΑΡΓ): 337.4 (MH+,100%)。 實例103 N_(2-甲醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉_7-基)斗甲氧基各三氟甲 基卡S盛胺 、根據貫例3之步驟,經由與4-甲氧基三氟曱基苯甲 ,基氯反應而將7_胺基_2_甲基·⑵料氫異+林叫76 )轉化成標題化合物,產物以白色固體分離㈣35克)。 〜83
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 555694 Α? Β7 f、發明说明(p) e-NMR (d6-DMSO)·· δ 2·80 (2H,m),3·65 (2H,寬t),4.00 (3H,s),4.59 (2H,d),7·17.(1Η,d,J=8Hz),7.45 (1H,d,J=8Hz), 7.60 (2H,m),8·26 (3H,m),10.30 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 379 (MH+) 〇 實例104 N-(2-#空基乙基-l,2,3,4·四氫異α奎琳《7-基)_3_澳冰乙氧基节 醯胺 將化合物D16(115毫克,0.22毫莫耳)在攪拌下溶解在ΤΗρ 並加入四丁基氟化銨(1莫耳濃度於丁HF中,0.216毫莫 耳),將反應揽掉過夜並經由SiO用10%甲醇:二甲、)完溶離 以管柱層析法純化混合物,用石油醚碾製後得到標題化合 物(48毫克,49%)。 θ ^-NMR (250MHz? CDC13): 5 1.51 (3H? t, J=7Hz)5 2.77 (2H t J=5Hz),2.90 (4H,m,重璺的訊號),3.74 (4H,m,重叠的, .號),4.17 (2H,q,J=7Hz),6·93 (1H,d,J=l〇Hz),7.10 (1H,d J=8Hz),7.36 (1H,dd,J=8, 2 Hz),7·48 (1H,d,J=2Hz),7 87 (1H,dd,J=9, 2Hz),7·97 (1H,s),8_08 (1H,d,J=2Hz)。 實例105 N-(2-J^基乙基-1,2,3,4_四氫異α查淋-7-基)-3-漠-4_乙基节酉危 胺 職 類似於敛述16及實例106的方法,在40%總居座τα D15製備標題化合物。 ~ 84〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公炝) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
J— I Jm, 555694 A7 B7 五、發明説明u>) W-NMR(250MHz,CDC13): 52.77 (10H,m,重疊的訊號), 3.68 (5H,m,重疊的訊號),7·08 (1H,d,J=8Hz),7.30 (2H,m, 重疊的訊號),7·48 (1H,d,J=2Hz),7·75 (1H,dd,J=8, 2 Hz), 8.02 (1H,d,J=2Hz),8.17 (1H,s)。 實例106 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氩異喳啉-7-基)-4-苯基甲氧基-3-三氟 甲基苄醯胺 'H-NMR (CDC13): ά 2.50 (3H? s)? 2.75 (2¾ t, J=6Hz)? 2.94 (2H,t,J=6Hz),3.64 (2H,s),7.10 (2H,d,J=8Hz),7.30-7.60 (7H,m,重疊的訊號),7.70 (1H,brs),8.04 (1H,dd,J=8, 2Hz), 8.10 (1H,d,J=2Hz) ; m/z (Cl): 441.2 (MH+,100%)。 實例107 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-羥基-3-三氟甲基苄 ' 醯胺 m/z (CI): 351 · 1 (MH+,100%) 實例108 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四鼠異峻淋-7-基)-3->臭-4-異丙氧 基节S藍胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (250MHz,CDC13): 5 1.41 (6H,d,J=6Hz),2.75 (4H, t,重疊,J=6Hz),2·83 (2H,d,J=5Hz),3·39 (3H,s),3.61 (4H, t,重疊,J=6Hz),4·64 (1H,m),6.91 (1H,d,J=9Hz),7.01 (1H, 〜85 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公趁) 555694 B7 五、發明説明(抑) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d,J=8Hz),7.20 (1H,dd,J=8, 2Hz),7.29 (1H,d,J=2Hz),7.80 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.07 (1H,d,J=2Hz),8·10 (1H,s) ; m/z (ΑΡΓ): 447, 449 (MH+,90%)。 實例109 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-氯-4-異丙氧 基苄醯胺 iH-NMR (250MHz,CDC13): (5 1.41 (6H,d,J=6Hz),2.75 (4H, t,重疊,J=6Hz),2·83 (2H,d,J=5Hz),3·39 (3H,s),3.61 (4H, t,重疊,J=5Hz),4.64 (1H,m),6.94 (1H,d,J=9Hz),7.01 (1H, d,J=8Hz),7.20 (1H,d,J=8Hz),7.30 (1H,s),7·75 (1H,dd, J=9, 2Hz),7.90 (1H,d,JN2Hz) ; m/z (ΑΡΓ): 403, 405 (MH+) 〇 實例110 ' N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氫異哇啉-7-基)-4-甲氧基-3-三 氟甲基苄醯胺 W-NMR (250MHz,CDC13): δ 2.75 (4H,m),2.85 (2H,d, J二5Hz),3·39 (3H,s),3.61 (4H,t,重疊),3.96 (3H,s),7·04 (2H,m),7·25 (1H,d,J=10Hz),7·35 (1H,s),8.07 (3H,m); m/z (API)· 409 (MH+,100%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X 297公趁) 555694 A7 B7 五、發明説明(K) 實例111 物 從製備28的酸及胺〇6在81%產率下製備標 題化合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (啊(5善1,2,3,4_四氫異麵;基)|疊氮_ 醋酸鹽 使用類似於實例1之方法,在91%產率下製備標題化 合物。 m/z (CI): 420 (MH+,100%) 實例112 N普甲基-5-三氟乙驢胺基-1,2,3,4-四氫異喹琳-7-基)-3-溴-4-甲氧基苄醯胺 使用類似於敘述7之方法,從D25 (〇.5〇克)及3-溴-4-甲氧基苯甲酸(0·63克)製備標題化合物(0.66克)。 m/z(CI):486,488 (MH+,90〇/〇) 實例113 N-(2-甲基-5-氯-1,2,3,4_四氫異喹琳;基)各溴|乙氧基苄 醯胺 m/Z(CI):425 (MiT,預期的同位素型態) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555694 A7 B7 五、發明説明( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例114N_(2-甲基-5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苄醯 胺 使用類似於敘述7之方法,從D25 (0.50克)及3-溴-4-甲氧基苯甲酸(0.63克)製備標題化合物(〇·66克)。 'H-NMR (CDC13): 5 L25 (3¾ t? J=7Hz)? 2.48 (3H5 s)? 2.70^ 3.00 (6H,m,重疊的訊號),3.59 (2H,s),7·29 (1H,d,J=2Hz), 7.33 (1H,d,J=7Hz),7.51 (1H,d,J=2Hz),7.71 (1H,dd,J二7, 2Hz),7·83 (1H,brs),8·01 (1H, d,J=2Hz) ; m/z (Cl): 409 (MH+,預期的同位素型態)。 藥理數據 1 ·結合測試法 W〇92/2293(SmithKline Beecham)揭示具有抗痙攣活 性之化合物,包括尤其是化合物反式-(+)4-乙醯基_4S-(4-氟苄醯基胺基)-3,4-二氫-2,2-二甲基-2Η-1-苯並哌喃-3R-醇 (以下稱為化合物Α),頃經發現WO 92/2293之化合物與可 得自大鼠前腦組織之異常受體結合,如同揭示在w〇 96/l865〇(SmithKline Beecham),測試化合物對異常受體部 位之親和力評定如下。 方法 大氣得雜鑛腦輯,將組織先在緩衝液(通常 為50¾莫耳濃度三羥甲胺基曱烷句中勻化,勻 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS ) A4規格(21 〇 X 297公趁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555694 A7 B7 丨丨 丨画__~ — — ----------- _ ___ 五、發明説明(<57) 化後的組織經由離心清洗並再度懸浮在相同的緩衝液中, 然後儲存在-70°C下直到使用。 為了進行放射性配位體結合測試,將上述製備之組 織部份(通常濃度為1-2毫克蛋白質/毫升)與溶解在緩衝液 中的[3H]-化合物A邵份混合,[3H]-化合物A在混合物中的 取終;辰度通#為20¾微莫耳濃度,使混合物在室溫下培養 1小時,然後經由Whatman GF/B玻璃纖維濾紙過滤,使結 合至組織的[3H]-化合物A與沒有結合的[3Η]-化合物a分 離,快速用冰冷的緩衝液清洗濾紙,將液體閃爍計數劑添 加至濾紙中,隨後在液體閃爍計數器中計數濾紙上與組織 結合的放射性量。 為了測定[3办化合物A的,,特定,,結合量,如同上述 進行平行測試其中[3H]-化合物A及組織在未標示的化合物 A(通常為3微莫耳濃度)存在下一起培養,在此未標示的化 合物存在下,[3H]-化合物A的結合量稱為,,非特定,,結合, ,將此量從[3H]-化合物A總結和量(也就是在沒有未標示的 化合物存在下的量)扣除,得到[3H]-化合物a與異常部位 之”特定”結合量。 a 估计測试化合物對異常部位之結合親和力可經由將 [3H]-化合物A與組織在濃度範圍内的測試化合物存在下一 起培養,將測試中經由增加化合物的濃度而導致特定 PH]-化合物A結合之下降值繪圖,使用所得曲線之非線性 回歸分析可提供化合物親和力估計值pKi。 89' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公趫) 、\st» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 555694 A7 B7 __ 五、發明説明(找) 結果 本發明化合物在測試中具有活性,例如實例1、4、 5、6、7、10及13的化合物所得之pKi值大於7。 2· MEST測試 在鴦齒類動物中的最大電擊癲癇發作(MEST)恕限值 測試對於偵測潛在的抗痙攣劑性質特別敏感1,在此模式 中,抗痙攣劑提南電子引發性瘤癇發作的恕限值而助瘦攣 劑降低癲癇發作的恕限值。 小白鼠模式之方法 隨意指定每組1〇-2〇隻的小白鼠(純雄性,Charles River,U.K. CD-I種,25-30克),並以1〇毫升/公斤劑量體積 經由口服或腹膜内用藥不同劑量的化合物(⑽^⑻毫克/公 斤)或媒劑,在用藥30或60分鐘後經由角膜電極進行單次 電擊(0.1秒,50Hz,正玄波型),在特定處理組中使 5(^(CC%)小白鼠引發強制性癲癇發作所需的平均電流及 標準偏差是經由Dixon與Mood的,,起伏,,法(I948)2測定,媒 劑及藥劑處理組之統計比較是使用Lichfielwwilc_ 方法(1949)3。 在對照組動物中的%通常為M-18毫安培,因此在 對照組中的第一隻動物受到的電流為16毫安培,如果沒有 造成強制性癲癇發作,增加下一隻小白鼠之電流,如= 生強制性癲癇發作,則將電流降低,如此直到組内的動^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〜90〜 555694 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(巧) 都經測試。 使用 Hugo Sachs Ekctronik Constant Current Shock Generator進行研究,電擊的總變化控制範圍為〇至3〇〇毫安 培,通常使用2毫安培之變化量。 結果 * 本發明化合物在10毫克/公斤的劑量下,以在甲基纖 維素中的懸浮液口服用藥1小時後顯示增加癲癇發作之恕 限值,例如實例4、5、6及7的化合物各顯示增加24%、 36%、90%及23%。 大白鼠模式之方法 在雄性大白鼠(Sprague Dawley,80-150克,6週大)的 最大(強制性後肢牽伸)電擊癲癇發作之恕限值是經*Hug〇 Sachs ElectiOnik模擬器測定,其可輸送固定電流(歷時〇3 ' 秒,從1-300毫安培,5-20毫安培之變化量),與上述小白 β;〜中敘述之步驟類似,且詳細敛述係由Upt〇n et al揭示4。 計算各組與對照組比較之C(:5g增加或降低百分比。 藥劑是懸浮在1°/。的甲基纖維素中。 結果 在2毫克/公斤的劑量下,口服用藥2小時後,實例 48、49、51及67的化合物各顯示增力口Mg%、325%、545% 及303%。 〜91 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(210X 297公趁) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-丁 ‘I I : _ 555694 Μ Β7 五、發明説明( 參考文獻 1. Loscher, W. And Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181 2· Dixon,W.J. and Mood,A.M· (1948). J. Amer. Stat. Assn” 43, 109-126 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F. (1949). Pharmacol, exp. Ther.,96,99-113 4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D. Cooper, M.L· Evans,H.J. Herdon,P.D. King,Α·Μ· Ray,T.O. Stean, W.N. Chan? J.M. Evans and M.Thompson. (1997). B.J· Pharmacol·,121,1679-1686 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 92 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規袼(210X 297公釐)
Claims (1)
- 二、 Λ* 六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 專利申請案第87104135號 ROC Patent Appln. No.87104135 修正後無劃線之申請.專利範圍中文修正本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Encl.d) (民國92年8月曰送呈) (Submitted on August yV, 2003) L一種式(I)之化合物或其藥學上可被接受之鹽類 10NHCO- (I) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中 Q為單環或二環芳基或雜芳基環選自喧吩、苯並三嗅、 本並吱喃、苯並味嗤、σ比ϋ坐、嗔u坐、異$ ϋ坐、,1 色滿基, R1為氫、Cw烷基(視需要經羥基或Cm烷氧基取代)、 Cl-6稀基、Ci_6快基、Ci-6烧基CO-、曱醜基 CF3C〇^ Cw 烷基 so2-, R為氫或至多三個選自鹵素、N〇2、CN、n3、cf3〇、 CF3S、CF3CCK三氟甲基二畊基、Ci-6烷基、Cl.6 烯基、Cw炔基、Cw全氟烷基、C3_6環烷基、c3-6環 烷基Cw烷基、Cw烷基Ο-、Cw烷基CO-、(:3_6環 烷基0、C3.6環烷基CO-、C3-6環烷基Cm烷基0-、 C3-6環烷基Cm烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、 苄醯基、苯基Cw烷基、Cu烷基S·、Cw烷基S02-、(CM 烷基)2NS02-、(Cm 烷基)NHS02-、(Cw 烷 基)2NCO-、(CM烷基)NHCO-或CONH2之取代基; -93 - -—---------- 本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4 規格(210x297 公釐) 87091B-接 1 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555694 申清專利範圍 或七R3r4其中R3為氫或CM烷基,且R4為氫、Cm 燒基、曱酿基、-CC^Cm烷基或—coCm烷基; 或兩個R2基一起形成一個碳環,其為飽和或不飽和 且未經取代或被-OH或=〇取代;且 5 X為氫、齒素、C〗·6烷氧基、(:w烷基、胺基或三氟乙 醯胺基; 2但s X為氫、鹵素或Cw烷基時不包括化合物其中 為2-燒氧基,且當X為鹵素時不包括化合物^^口-块一 2甲基+2,3,4-四氫異喳咁-5-基)-5-苄醯基-2-甲氧基苄醯 10 脸 μ… 峨_ι,2,3,4-四氫異喳唯_5-基)_5-午醯基-2_甲氧 基下醯胺、Ν-(5-碘-1,2,3,4-四氫異嵝咁-7_基)_5_苄醯基_ 甲氧基苄醯胺、Ν-(5-碘-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-2-甲 氧基-4-三氟甲基二畊基苄醯胺、^(^碘-^‘四氫異 15 喳啡基)_2-甲氧基-5-三氟甲基二畊基苄醯胺、斗(7- 碘j,2,3,4-四氫異喳啡_5_基)_2_甲氧基-5_三氟甲基二畊 基下醯胺及N-(8-氟-2-甲基_ 1,2,3,4-四氫異喳啩-5-基)·4-第二丁基-2-甲氧基苄醯胺,且 其具一先決條件:Ν-(2-曱基-mi四氫異喳啉彳_基> 2〇 3’4’5-二甲氧基节醯胺除外。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其藥學上可被 接雙之鹽類,其中Q為噻吩基或苯基。 3·根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可被 接受之鹽類,其係選自包括: Ν〆1,2,3,4·四氫異喳啉-7-基)-5_氣噻吩-2-醯胺 本紙張規格⑽χ297 ‘--555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-5-氯噻吩-2-醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-氣苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-第三丁基苄醯胺 5 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-異丙氧基苄醯胺 N_(2-曱基-1,2,3,4-四氮異0奎°林-7-基)-4-苯氧基卞酿胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁_7_基)-4-硝基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-苯基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-3-甲基卞酿胺 10 N-(2-甲基_1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-氟苄醯胺 言 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-氰基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3,4-二氯苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-碘苄醯胺 N-(2_曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-溴苄醯胺 15 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-甲基苄醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異4咁-7-基)-3-硝基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-乙氧基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-正丁基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-2-乙醯氧基苄醯胺 20 N-(2-甲基-1,2,3,4_四氫異喳咁-7-基)-3-三氟甲基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-2,4-二氟苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3,4-二甲氧基苄醯 胺 1^-(2-曱基-1,2,3,4-四氮異*1奎咐-7-基)-2_氟_4-三1甲基卞 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-氣-3·硝基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4_四氫異喳啉-7-基)-3,5-二-三氟甲基氯 苄醯胺 5 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-2,4-二氯-5-氟苄醯 胺 N-(2_甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7_基)_3_氟-5-三氟甲基苄 醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-曱氧基苄醯 10 胺 N_(2-曱基-1,2,3,4_四氫異喳咁-7-基)-4-三氟甲氧基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-戊醯基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-異丙氧基苄 15 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 Ν-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-乙醯氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-環戊氧基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-環丙基甲氧基苄 醯胺 20 N-(2-曱基_1,2,3,4-四氮異咬咐-7-基)-3-氰基-4-甲氧基午 醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-2-萘醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-溴-4-甲基苄醯胺 N-(2_曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-萘-1-醯胺 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氳異喳啉-7-基)-3-氣-4-甲氧基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氳異喳咁-7-基)-4-第三丁氧基苄醯 胺 5 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4_正丙氧基苄醯胺 Ν·(2-曱基_1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)苯並***-5-醯胺 Ν-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)苯並***-6-醯胺 Ν_(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-2,3-二氫苯並呋喃· 5-醯胺 10 Ν_(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異啥咐-7-基)-2-甲基苯並口米〇坐_5_ 醯胺 1^_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉_7-基)-3-氯-4-異丙氧基苄 醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四戴^異σ奎咐-7-基)-3- >臭-4-乙氧基午酿 15 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異啥咐_7_基)-3-氣-4-乙氧基卞酿 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-曱氧基-3-三氟曱 基辛醢胺 20 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3,5-二氣-4-甲氧基 苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3,5-二氣-4-乙氧基 苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉_7_基)-3,5-二氣-4-異丙氧 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基辛酿胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-甲基磺醯基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-第三丁基苄 5 醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-2-溴-5-甲氧基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4•氟-3-甲氧基苄醯 胺鹽酸鹽 10 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異奎咐-7-基)-1 -甲基11比ϋ坐-4-酿胺 Ν-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁_7_基)-4_三氟甲基吡唑-3- 醯胺 Ν_(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)_2-曱基噻唑-4-醯胺 Ν-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-5-曱基異噚唑-3-醯 15 胺 义(2-甲基-1,2,3,4-四氫異4啉-7-基)-5-第三丁基異畤唑· 3-醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-甲氧基異畤唑-5-醯胺鹽酸鹽 20 N_(2-曱基-1,2,3,4_四氫異喳咁-7_基)吲哚-2-醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-溴_4_異丙基苄醯 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-3氣基-4-異丙基卞 醯胺鹽酸鹽 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-氟-4-甲氧基苄醯 胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氮異ϋ奎π林-7-基)-3-乳基-4-正丙基卞 醯胺 5 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異σ奎咐-7-基)-3 -氮基-4-乙氧基卞 醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4·四氫異喳啡-7-基>3-溴-4-正丙氧基苄 醯胺 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-乙基苄醯胺 10 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氮異峰〇林-7-基)·3_埃_4_甲氧基卞酿 胺 t Ν-(2-甲基-1,2,3,4·四氫異喳咁_7_基)-4-異丙基-3-三氟曱 基午醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氳異喳啉-7-基)-4-氯-3-甲氧基苄醯 15 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟 甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氳異喳咁-7-基)-3-氣_4_第三丁基苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺鹽酸鹽 20 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基苄醯胺鹽 酸鹽 Ν-(2-甲基-1,2,3,4-四氳異喳啉-7-基)-4-氟-3-甲基苄醯胺 鹽酸鹽 N-(2-甲基_ 1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-3-氣-4-異丙基午酿 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-氰基-4-乙基苄醯 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-異丙基-3-三氟曱 5 基苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基 苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)_3_氰基-4-異丙氧基 苄醯胺鹽酸鹽 10 N-(l,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苄醯 胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四鼠異σ奎σ林-7-基)-4-甲基-3-甲基酿 基午醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-乙基-3-甲基磺醯 15 基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四風異啥口林-7-基)-3 -甲基酿基-4-異 丙基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4·四鼠異咬11林-7-基)-3 -曱基酿基-4-曱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tj 氧基苄醯胺 20 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-三氟乙醯基苄醯 胺鹽酸鹽 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙 基苄醯胺鹽酸鹽 N-(2-正丙基_1,2,3,4_四氮異^奎咐-7_基)_3->臭_4_乙氧基卞 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯胺 N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟 甲基苄醯胺 N-(2-正丙基-1,2,3,4_四氫異喳啉-7-基)-3-氣-4-異丙氧基 5 苄醯胺 Ν·(2-甲基-1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-3 -氰基_4_異丁基卞 醯胺鹽酸鹽 N-(2_曱基-1,2,3,4-四氮異啥啡-7-基)-4_異丁基_3_三敦曱 基苄醯胺鹽酸鹽 10 N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-3-溴_4_乙氧基苄醯 胺 11 N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲 基苄醯胺 N-(2-異丙基-1,2,3,4-四氮異〇奎13林-7-基)-3- >臭-4-乙氧基卞 15 醯胺 N-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4·曱氧基-3-三氟 甲基苄醯胺 N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)-4-乙氧基-3-曱基磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯基苄醯胺 20 N-(2甲基-1,2,3,4_四灸異啥咐-7-基)-4-氧色滿基-6-酿胺 鹽酸鹽 N-(2-曱酿基-1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-4-甲氧基-3-二氣 甲基苄醯胺 N-(2-經乙基_ 1,2,3,4-四風異啥咐-7-基)-3_ >臭-4-乙氧基午 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯胺 N-(2-羥乙基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-乙基苄醯 胺 N-(2-甲基_1,2,3,4_四氮異口奎林-7-基)-4-苯基甲氧基-3-二 5 氟曱基苄醯胺 N-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-羥基-3-三氟甲基 苄醯胺 Ν·(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四氮異啥咐-7-基)-3->臭-4-異丙 氧基+醢胺 10 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4_四氮異σ奎咐-7-基)-3-氣-4-異丙 氧基苄醯胺 N-(2-甲氧基乙基-1,2,3,4-四風異啥。林-7-基)-4-甲氧基-3_ 三氟甲基午醯胺 N-(5-碘-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-4-疊氮基苄醯胺三氟 15 醋酸鹽 N-(2-曱基-5-三氟乙醯胺基-1,2,3,4-四氫異喳啉_7_基)-3-溴-4-甲氧基苄醯胺 N-(2-曱基-5-氣-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基)_3_溴-4-乙氧基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 言, 苄醯胺 20 N-(2-曱基-5-氣-1,2,3,4-四氫異喳咁-7-基)-3-溴-4-乙基苄 6盘胺。 4. 一種供治療及/或預防與痙攣有關之疾病的醫藥組合物, 其係含根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物或 其藥學上可被接受之鹽類,以及藥學上可被接受之載 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 劑。 5.根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物或其藥學 上可被接受之鹽類,其係用於製造供治療及/或預防與 痙攣有關之疾病的藥物。 5 6·—種製備根據申請專利範圍第1至3項任一項之式(I)化 合物或其藥學上可被接受之鹽類的方法,其中包括使式 (II)化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中R1A相同於申請專利範圍第1項所定義之R1或為 可轉化成R1之基團且X相同於根據申請專利範圍第1 項之定義, 與式(III)化合物反應 15 COY 邋 \ • Q · 、、··〆 (ιπ) r2A 20 其中Q相同於申請專利範圍第1項之定義,Y為Cl或 OH,且R2A彼此獨立地相同於申請專利範圍第1項所 定義之R2或為可轉化成R2之基團,且其中需要將R1A 或R2a基轉化成R1或R2基,將一個R1或R2基轉化成 另一個R1或R2基,將鹽產物轉化成自由態鹼或另一種 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 555694 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 藥學上可被接受之鹽類,或將自由態鹼轉化成藥學上可 被接受之鹽類。 -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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