KR100568654B1 - 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 간질의 치료 및 예방에 효과적인 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005025922728-pct00177
식 중, Q는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R1은 수소, C1-6알킬(히드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환됨), C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알킬CO-, 포르밀, CF3CO- 또는 C1-6알킬SO2-이고, R2는 수소이거나, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO- 또는 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체; 또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, R4는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이거나, 2개의 R2기는 함께 포화되거나 불포화되고 -OH 또는 =O로 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
X는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노 또는 트리플루오로아세틸아미노이되, X가 수소인 경우 R2가 2-알콕시인 화합물은 제외되며, X가 할로겐인 경우 화합물 N-(7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드 및 N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드는 제외된다.
진경제, 벤즈아미드, 테트라히드로이소퀴놀린, 카르복스아미드

Description

치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도{Substituted Isoquinoline Derivatives and Their Use as Anticonvulsants}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서 그의 용도에 관한 것이다.
본원의 출원 당시에 공개되지 않은 국제 공개 제97/48683호(스미스클라인 비참)에서는 N-(7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드 및 N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드를 비롯한, 벤즈아미드 잔기에 2-알콕시 치환체가 있는 테트라히드로이소퀴놀리닐 벤즈아미드가 개시되어 있다.
이제 본 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 (Ⅰ)의 카르복스아미드 화합물이 진경 활성이 있으므로 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 진경제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS(후천성 면역 결핍증)와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 & 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, 다발경화증(MS) 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 밝혀 내었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 111999011484075-pct00001
식 중,
Q는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R1은 수소, C1-6알킬(히드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환됨), C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알킬CO-, 포르밀, CF3CO- 또는 C1-6알킬SO 2-이고,
R2는 수소, 히드록시이거나, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 아세톡시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO- 또는 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체; 또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, R4는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이거나,
2개의 R2기는 함께 포화되거나 불포화되고 -OH 또는 =O로 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
X는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노 또는 트리플루오로아세틸아미노이되,
X가 수소인 경우 R2가 2-알콕시인 화합물은 제외되며, X가 할로겐인 경우 화 합물 N-(7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드 및 N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드는 제외된다.
본 발명의 전형적인 화합물은 (테트라히드로이소퀴놀린-7-일)카르복스아미드, 특히 (테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드이다. 치환체 X가 수소가 아닌 경우 이것은 테트라히드로이소퀴놀린 잔기의 5, 6 또는 8 위치, 특히 5 위치에 있을 수 있다.
일반적으로, 고리계 Q는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 통상적으로 티오페닐 또는 3-이속사졸릴이다. 2개의 R2기가 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우 이것은 통상적으로 5 내지 7원 고리이고, Q는 나프탈렌 또는 인단 또는 인단온 고리계이거나, 또는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 5-디히드로벤조푸라닐일 수 있다.
화학식 (Ⅰ)에서, 알콕시 또는 아실과 같은 다른 잔기의 일부분인 알킬기를 비롯한 알킬기들은 직쇄 또는 분지쇄일 있다. R2에서 다른 잔기의 일부분인 페닐기를 비롯한 페닐기들은 임의로는 할로겐 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 적절한 C3-6시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 적절한 할로 치환체로는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모가 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 기는 화학식 (ⅠA) 및 (ⅠB)이다.
Figure 111999011484075-pct00002
Figure 111999011484075-pct00003
화학식 (Ⅰ)의 적절한 기의 예는 다음과 같다.
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 메탄술포닐이고,
R2는 수소이거나, 또는 하나 이상의 메틸, 에틸, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 시클로프로 필메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 요오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메틸디아지리닐, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 디메틸술파모일이거나, 또는
2개의 R2는 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜탄온 고리를 형성하고;
X는 수소, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 아미노, 트리플루오로아세틸아미노이다.
바람직한 군의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은
R1이 수소, 메틸, 메톡시에틸이고,
R2가 수소이거나, 또는 하나 이상의 메틸, n-부틸, t-부틸, 이소-프로필, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 페녹시, 아세틸, 니트로, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 피발로일, 트리플로오로메틸, 아지도, 트리플루오로메톡시이고,
X가 수소, 요오도, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로아세틸아미노인 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예는
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복 스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페녹시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-니트로벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2.3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노벤즈아미드,
N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디클로로벤즈아미드,
N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-요오도벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-브로모벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-니트로벤즈아미드,
N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-부틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-아세톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드,
N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디클로로-5-플루오로벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시벤즈 아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-피발로일벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아세톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로펜틸옥시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로프로필메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-나프타미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-나프탈렌-1-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조트리아졸-5-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-t-부틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-브로모-5-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메틸피라졸-3-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-t-부틸이속사졸-3-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메톡시이속사졸-5-카르 복스아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-n-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-n-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-요오도-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-t-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로필벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로필-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로폭시벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-3-메틸술포닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-메틸술포닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-이소-프로필벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로아세틸벤즈아미드,히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸-벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-n-프로필-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-부틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-메틸술포닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-옥소크로만-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐메톡시-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-히드록시-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-메틸-5-트리플루오로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드이다.
합성 시, 이들 화합물은 종종 염 형태, 예를 들어 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트이고, 이러한 염 형태도 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염은 제약상 허용 가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 화합물 및 그의 염은 용매 화합물, 예를 들어 수화물로서 얻을 수 있고, 이들도 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 열거된 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 특히 히드로클로라이드와, 그의 제약상 허용 가능한 용매 화합물, 특히 수화물은 본 발명의 바람직한 측면을 형성한다.
이러한 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 경구, 비경구, 설하, 비강, 직장, 국소 또는 경피 투여의 방식일 수 있다.
상기 장애를 치료하는데 유효한 양은 치료할 장애의 특징 및 심도와, 포유 동물의 체중 등의 일반적인 요인에 따라 다르다. 그러나, 단위 투여량은 보통 1 내지 1000 ㎎, 적절하게는 1 내지 500 ㎎의 활성 화합물, 예를 들어 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 ㎎과 같은 2 내지 400 ㎎ 범위 양의 활성 화합물을 포함할 것이다. 단위 투여량은 전체 1일 투여량이 보통 체중 70 ㎏의 성인 당 1 내지 1000 ㎎, 예를 들어 1 내지 500 ㎎의 범위, 즉 1일 당 약 0.01 내지 15 ㎎/㎏, 더욱 통상적으로 1일당 0.1 내지 6 ㎎/㎏, 예를 들어 1일 당 1 내지 6 ㎎/㎏의 범위이도록, 1일 당 1회 이상, 예를 들어 1일 당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 통상적으로 1일 당 1 내지 4회 투여될 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 설하를 비롯한 단위 경구 투여, 직장, 국소 또는 비경구(특히 정맥 내) 투여용 조성물과 같은 단위 투여 조성물의 형태로 투여되는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합시켜 제조되고, 경구 또는 비경구 투여용으로 적절하게조절되며, 이러한 것으로는 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 주사 가능하고 주입 가능한 용액, 또는 현탁액 또는 좌약 형태일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 조성물, 특히 성형된 경구용 조성물이 바람직한데, 그 이유는 이들이 일반적으로 사용하기에 더 편리하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적으로 단위 투여량으로 제공되고 통상적 인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 사용하기에 적절한 충전제로는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사 시약이 있다. 적절한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 전분 글리콜산나트륨과 같은 전분 유도체가 있다. 적절한 윤활제의 예에는 스테아르산 마그네슘이 포함된다. 제약상 허용 가능한 적절한 습윤제에는 라우릴 황산나트륨이 포함된다.
이들 고체 경구용 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적 방법으로 제조될 수 있다. 반복적인 블렌딩 조작은 다량의 충전제를 사용하여 이들 조성물 전체에 활성제를 분포시키는데 사용될 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 있어서 통상적인 것이다.
경구용 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형제로 재구성 하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예컨대, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아); 식용유를 포함할 수 있는 비수성 부형제(예컨대, 아몬드유, 분별 증류된 코코넛유, 글리세린의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜); 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 요구된다면, 통상적인 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 경구용 제형으로는 또한 통상적인 서방성 제형, 예를 들어 장용피가 있는 정제 또는 과립이 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물 및 멸균 부형제를 포함하는 유체 단위 투여형으로 제조된다. 부형제 및 농도에 의존적인 화합물은 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 비경구용 용액은 보통 화합물을 부형제 중에 용해시키고 필터를 이용하여 멸균시킨 후 적절한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 봉합시킴으로써 제조된다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 방부제 및 완충제도 또한 부형제 중에 용해시킨다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후 냉동시키고 물을 진공하에서 제거시킬 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 부형제에 현탁시키고 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 살균시킨 후 멸균 부형제 중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시키도록 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시킨다.
통상적인 실시와 마찬가지로, 조성물은 통상적으로 관련된 의약 치료에 사용하도록 기록되었거나 또는 인쇄된 지침서가 수반될 것이다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함(comprise)하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 진경제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS(후천성 면역 결핍증)와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 & 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, 다발경화증(MS) 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효하거나 또는 예방적량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 진경제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS(후천성 면역 결핍증)와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 & 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, 다발경화증(MS) 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 진경제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병(예를 들어, 헌팅톤 무도병), 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS(후천성 면역 결핍증)와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 & 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, 디발경화증(MS) 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병에 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료제로서, 구체적으로 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 진경제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS(후천성 면역 결핍증)와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 & 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, 다발경화증(MS) 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방을 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 요구된다면, R1A 또는 R2A기를 R1 또는 R2기로 전환시키거나, R1 또는 R2기를 또다른 R1 또는 R2기로 전환시키거나, 염 생성물을 유리 염기 또는 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키거나, 또는 유리 염기 생성물을 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 111999011484075-pct00004
Figure 111999011484075-pct00005
식 중,
R1A는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R1과 같거나, 또는 R1로 전환될 수 있는 기이고,
X는 제1항에서 정의된 바와 같고,
Q는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
Y는 Cl 또는 OH이고,
R2A기들은 독립적으로 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 R2와 같거나, 또는 R2로 전환될 수 있는 기들이다.
산 클로라이드인 화학식 (Ⅲ)의 화합물(Y=Cl)의 반응은 직접 히드로클로라이드염을 생성시킬 것이다. 적절한 용매로는 임의로는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하의 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄이 있다. 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 방향족산인 경우(Y=OH), 예를 들어 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 (디 메틸아미노프로필)-에틸-카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸의 혼합물의 성분들을 반응시키는 것과 같이, 방향족의 산과 아민을 축합시키는 통상적인 조건이 이용될 수 있다.
R1A 또는 R2A기의 R1 또는 R2기로의 전환은 통상적으로 상기 커플링 반응 동안, 또는 하기 방법에 의한 반응물의 제조 동안 보호기가 필요한 경우 일어난다. R1 또는 R2기의 또다른 기로의 상호전환은 통상적으로 화학식 (Ⅰ)의 한 화합물이 화학식 (Ⅰ)의 또다른 화합물의 직접적인 전구체로서 사용되는 경우나, 또는 더욱 복잡하거나 또는 반응성인 치환체를 합성 순서의 말단에 도입하는 것이 보다 용이한 경우에 일어난다.
X가 수소인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (Ⅳ)의 니트로-테트라히드로이소퀴놀린이다.
X가 수소인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ)의 니트로-테트라히드로이소퀴놀린을 화합물 R1AZ(여기서, Z는 할로겐, 특히 요오도와 같은 이탈기임) 또는 토실레이트와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 중간체를 얻고, 예를 들어 염화주석(Ⅱ) 및 HCl, 또는 수소 및 팔라듐/활성화 탄소 촉매를 사용하여 환원시켜 화학식 (Ⅱ)의 아미노-테트라히드로이소퀴놀린을 얻음으로써 제조될 수 있다.
Figure 111999011484075-pct00006
Figure 111999011484075-pct00007
목적하는 R1A기가 메틸인 경우, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 또한 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜 N-메틸기를 도입시킬 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 니트로-테트라히드로이소퀴놀린은 산성 조건하에서 문헌 [Stokker, Tet. Lett.,, 1996, 37, 5453]의 방법을 이용하여 N-(니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드 및 파라포름알데히드의 반응에 의해 얻은 2-트리플루오로아세틸-니트로-테트라히드로이소퀴놀린을 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. N-(니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드는 하기 설명에 예시된 바와 같이, 트리플루오로아세트산 무수물을 루티딘 및 니트로페네틸아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 즉시 사용할 수 있는 물질들로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 또한 하기 화학식 (Ⅵ)의 상응하는 아미노-이소퀴놀린(또는 그의 니트로-유사체)을 화합물 R1AZ(여기서, Z는 할로겐, 특히 요오도와 같은 이탈기임) 또는 토실레이트와 반응시켜 화학식 (Ⅶ)의 중간체를 얻고, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시키거나, 또는 수소 및 팔라듐/활성화 탄소 촉매를 사용하여 수소화하여 화학식 (Ⅱ)의 테트라히드로이소퀴놀린을 얻음으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물이 니트로-이소퀴놀린으로 치환되는 경우, 니트로기는 수소화 단계에서 아미노기로 전환된다.
Figure 111999011484075-pct00008
Figure 111999011484075-pct00009
목적하는 R1이 수소인 경우, 테트라히드로이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 N은 통상적으로 화학식 (Ⅰ)의 카르복스아미드를 형성하는 커플링 단계 전에, 예를 들어 t-부톡시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸에 의해 보호되는 것이 바람직하다. 이 화합물은 예를 들어 트리플루오로아세트산/염화메틸렌을 사용하는 표준 조건하에서 탈보호할 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 아미노/니트로-이소퀴놀린 및 사용되는 시약은 시판되고 있거나, 또는 문헌에 기재된 통상적인 방법을 이용하여 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.
치환체 X가 수소가 아닌 경우, 이것은 상기 어떠한 공정 동안이든지, 예를 들어 화학식 (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅶ)의 화합물의 방향족 고리의 통상적인 치환에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기 공정에서 시판되는 사용 가능한 출발물질상에 존재할 수 있다. 가장 적절하게는, 치환체 X는 X가 수소인 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 도입된다. 예를 들어, X가 할로겐인 경우 이것은 하기에 예시된 바와 같은 잔트마이어 (Sandmeyer) 화학을 이용하여 아미노기를 경유하여 도입시킬 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 통상적인 공정을 이용하여 시판되는 벤조산 또는 티오펜 카르복실산 유도체를 추가로 치환하거나, 또는 상응하는 치환된 벤질 알콜을 산화함으로써 제조될 수 있다. 이와 달리, 벤조산은 예를 들어, 아세테이트를 형성시키고, 아세토페논에 이어 목적하는 산으로 전환시킴으로써 상응하는 치환된 페놀로부터 제조될 수 있다.
상기 중간체가 신규 화합물이라면 이러한 것도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 설명 및 실시예에 의해 더 예시된다. 본 발명의 화합물의 유용성은 실시예에 뒤이은 약리 데이타에 의해 제시된다.
설명 1
N-2-(4-니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드
0 ℃에서, 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 트리플루오로아세트산 무수물의 용액 (10.6 ㎖)을 2,6-루티딘 (17.44 ㎖) 및 4-니트로페네틸아민 히드로클로라이드 (15.2 g, 75 밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하, 25 ℃에서 밤새 교반한 후 묽은 시트르산 (x2), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상 중 물질로 표제 화합물을 엷은 백색 황색 고체로서 얻었다 (19.04 g).
설명 2
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린
아세트산 (10 ㎖) 및 진한 H2SO4 (15 ㎖) 중 니트로 화합물 D1 (2.26 g, 9.15 밀리몰) 및 파라포름알데히드 (0.45 g, 14.4 밀리몰)를 문헌 [G.E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453]의 방법에 따라 25 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 마무리 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.17 g).
Figure 111999011484075-pct00010
설명 3
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실온에서, 트리플루오로아세트아미드 D2 (17.22 g, 63 밀리몰)을 10% 수성 메탄올 (660 ㎖) 중 탄산칼륨 (46.6 g)의 용액을 사용하여 가수분해하였다. 디클로로메탄으로 마무리 처리를 하여 표제 화합물을 얻었다 (11 g).
설명 4
2-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
80 ℃에서 2 시간 동안, 아민 D3 (2.08 g, 11.7 밀리몰)을 문헌 [G.M. Carrera and D.S. Garvey, J. Het. Chem., 1992, 29, 847]의 방법에 따라 88% 포름산 (3.45 ㎖) 및 37% 수성 포름알데히드 (5.88 ㎖)로 처리하였다. 10% 수산화나트륨으로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 오렌지색 고무를 얻었다 (2.3 g). 0 내지 3% 메탄올 - 에틸 아세테이트 중 키에젤겔 (Kiesegel) 60상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.7 g).
Figure 111999011484075-pct00011
설명 5
7-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
대기압에서 밤새 메탄올 (40 ㎖) 중 7-니트로 화합물 D4 (0.25 g, 1.3 밀리 몰)를 탄소상 10% 팔라듐 (100 ㎎) 상에서 수소화하였다. 촉매를 규조토의 패드로여과 제거하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (213 ㎎).
Figure 111999011484075-pct00012
설명 6
7-아미노-2-(t-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
25 ℃에서, 디옥산 중 10% 수성 수산화물 중의 디 t-부틸 디카르보네이트를 사용한 후, D5에 기재된 공정에 따라 촉매 접촉 수소화하여 설명 D3의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
설명 7
N-(2-t-부틸옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
실온에서 30 분 동안, 무수 DMF (25 ㎖) 중 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (214 ㎎, 1.3 밀리몰), 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드 (250 ㎎, 1.3 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (176 ㎎, 1.3 밀리몰)을 교반하였다. 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 N-boc 아민 D6 (300 ㎎, 1.21 밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 마무리 처리를 하여 핑크색 고무를 얻고 30% 아세테이트-헥산 중 키에젤겔 60상 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 조합하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.5 g).
Figure 111999011484075-pct00013
설명 8
7-니트로-2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 중 니트로 화합물 D3 (1.55 g, 8.7 밀리몰) 및 프로피온알데히드 (2.52 g, 43.5 밀리몰)를 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.28 g, 13.1 밀리몰) 및 빙초산 (0.6 ㎖, 9.0 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃에서 주말에 걸쳐 교반한 후 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 케이젤겔 60상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
설명 9
7-아미노-2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
50 ℃에서, 에탄올 (100 ㎖) 중 니트로 화합물 D8 (0.73 g, 3.32 밀리몰)을 가열하고 진한 HCl (10 ㎖) 중 염화주석 (Ⅱ) (2.52 g, 13.27 밀리몰)의 용액으로 처리하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 40% NaOH로 염기화하고 생성물을 추출하여 디클로로메탄을 생성하였다. 마무리 처리하여 10% 메탄올:디클로로메탄 중 키에젤겔 60상에서 크로마토그래피하여 점성의 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.26 g, 41%).
Figure 111999011484075-pct00014
설명 10
7-아미노-2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 8 및 9에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 D3 및 아세톤으로부터 전체 수율 10%의 표제 화합물을 제조하였다.
설명 11
7-아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 5 및 8에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 D3 및 아세트알데히드로부터 전체 수율 14%의 표제 화합물을 제조하였다.
설명 12
2-포르밀-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
50 ℃에서 15 분 동안, 아세트산 무수물 (1.4 ㎖) 및 포름산 (0.7 ㎖)의 혼합물을 교반하였다. 0 ℃까지 냉각한 후, 디클로로메탄 (30 ㎖) 중 D3 (1.78 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 g)의 용액을 첨가하고 25 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨, 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.4 g).
Figure 111999011484075-pct00015
설명 13
7-아미노-2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
화합물 D12 (2.3 g)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 5% Pd/C 촉매 (0.8 g)의 존재하에 수소를 사용하여 50 psi로 진탕하였다. 여과 및 증발시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g).
Figure 111999011484075-pct00016
설명 14
2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-니트로-테트라히드로이소퀴놀린 (5.0 g, 28.0 밀리몰)을 DMF (150 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 (2-브로모에톡시)-t-부틸-디메틸실란 (12.0 ㎖, 56.0 밀리몰)으로 처리하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였다. 50% 디에틸 에테르/석유 에테르로 용출하면서 SiO2를 경유하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.2 g, 44%).
Figure 111999011484075-pct00017
설명 15
7-아미노-2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
메탄올 (100 ㎖) 중 2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)화합물 D14 (2.88 g, 8.57 밀리몰) 및 10% Pd/C (0.5 g, 물 중 60% 페이스트)를 설명 5와 유사한 방법으로 수소화하여 표제 화합물을 얻었다 (2.62 g).
Figure 111999011484075-pct00178
설명 16
2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모- 4-에톡시벤즈아미드
트리에틸아민 (0.112 ㎖, 0.81 밀리몰) 및 3-브로모-4-에톡시벤조일 클로라이드 (193 ㎎, 0.73 밀리몰)를 디클로로메탄 (100 ㎖)에 교반하면서 용해시켰다. 이 혼합물에 D15 (204 ㎎, 0.67 밀리몰) 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 10% 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (123 ㎎, 35%).
Figure 111999011484075-pct00019
설명 17
7-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure 111999011484075-pct00020
설명 18
5-요오도-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
25 ℃에서 밤새 트리플산 (5 ㎖) 중 설명 3의 니트로 화합물 (750 ㎎, 3.9 밀리몰) 및 N-요오도숙신이미드 (1.13 g)를 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 조심스럽게 부은 후 에테르 (2x)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 2% 메탄올-디클로로메탄 중 키에젤겔 60상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (650 ㎎).
설명 19
7-아미노-5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
50 ℃에서, 에탄올 (20 ㎖) 중 니트로 화합물 D18 (650 ㎎, 2.14 밀리몰)의 용액을 진한 HCl (3 ㎖) 중 염화주석(Ⅱ) (1.42 g)의 용액으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수성 수산화나트륨으로 염기화하고 생성물을 추출하여 디클로로메탄을 생성하였다. 키에젤겔 60 (5% 메탄올-디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (428 ㎎, 73%)
설명 20
7-아미노-5-요오도-2-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (30 ㎖) 중 요오도아민 D19 (580 ㎎, 2.12 밀리몰)를 DMAP (20 ㎎) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (466 ㎎, 2.13 밀리몰)로 처리하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발건조시켰다. 키에젤겔 60 (2% 메탄올-디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (745 ㎎, 94%).
설명 21
5,7-디니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
진한 황산 (3 ㎖) 중 5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.0 g, 5.6 밀리몰)을 진한 질산 (1 ㎖)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 40% 수성 NaOH로 염기화하고 디클로로메탄으로 마무리 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.1 4 g).
설명 22
5,7-디니트로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
포름산 (5 ㎖) 및 파라포름알데히드 (7 ㎖) 중 아민 D21 (1.8 g)을 설명 2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.74 g, 91%).
Figure 111999011484075-pct00021
설명 23
5-아미노-7-니트로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 19와 유사한 방법으로 디니트로 화합물 D22 (1.7 g)을 염화주석 (Ⅱ) (5.42 g)으로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.6 g).
설명 24
5-트리플루오로아세틸아미노-7-니트로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디클로로메탄 (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 중 아민 D23 (0.5 g)을 트리플루오로아세트산 무수물 (1.1 당량)로 처리하고 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 마무리 처리한 후 3% 메탄올-디클로로메탄 중 키에젤겔 60상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (0.7 g, 96%).
Figure 111999011484075-pct00022
설명 25
7-아미노-5-트리플루오로아세틸아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
에탄올 (20 ㎖) 중 니트로 화합물 D24 (0.7 g, 2.28 밀리몰)를 10% Pd/C (70 ㎎)상에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고 진공에서 증발시켜 엷은 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.6 g, 93%).
설명 26
5-클로로-7-니트로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
0 ℃에서, 5M HCl (25 ㎖) 중 5-아미노 화합물 D23 (1.6 g, 7.7 밀리몰)을 물 (3 ㎖) 중 아질산나트륨 (0.55 g, 8.0 밀리몰)의 용액으로 5 분에 걸쳐 처리하였다. 차가운 용액을 5M HCl (25 ㎖) 중 염화구리(Ⅰ) (1.0 g, 10 밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 25 ℃에서 30 분 동안 혼합물을 교반한 후 40% NaOH로 염기화하였다. 디클로로메탄 (300 ㎖)으로 마무리 처리한 후 키에젤겔 60 (5% 메탄올:디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 62%).
Figure 111999011484075-pct00023
설명 27
7-아미노-5-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
에탄올 (70 ㎖) 및 진한 HCl (7 ㎖) 중 니트로 D26 (0.80 g, 3.5 밀리몰)을 50 ℃까지 가열하고 염화주석(Ⅱ) (2.66 g, 14 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 가열하고 냉각하였다. 설명 19에 기재된 것과 유사한 방법으로 마무리 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.48 g).
Figure 111999011484075-pct00024
제조예 1
3-브로모벤질 TBMS 에테르
디클로로메탄 (30 ㎖) 및 Et3N (4.2 ㎖, 0.03 몰) 중 3-브로모벤질 알콜 (5.00 g, 0.027 밀리몰)의 용액에 디클로로메탄 (28.0 ㎖) 중 1M 용액의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 적색 오일을 얻어 헥산 중 20% 에테르를 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 얻었다 (8.0 g).
제조예 2
3-피발로일벤질알콜 TBDMS 에테르
-78 ℃에서, n-부틸리튬 (2.80 ㎖, 7.00 밀리몰, 헥산 중 2.5M)을 무수 THF (10 ㎖) 중 제조예 1 TBDMS 에테르 (1.80 g, 6.0 밀리몰)의 용액에 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. -78 ℃에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에 유지시키고, THF (2 ㎖) 중 N,O-디메틸히드록시 피발로일 아미드 (0.86 g, 6.60 밀리몰)를 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 실온까지 가온하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 50 ㎖)로 추출하고 합해진 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 무색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (1.75 g).
Figure 111999011484075-pct00025
제조예 3
3-피발로일벤질알콜
제조예 2 (1.47 g, 4.80 밀리몰)의 에테르를 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고 진한 HCl (20 드롭)을 첨가하고 이 전체를 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 첨가하고 혼합물을 에테르 (2X50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.80 g).
Figure 111999011484075-pct00026
제조예 4
3-피발로일벤조산
3-피발로일벤질 알콜 (0.80 g, 4.16 밀리몰)을 디옥산 (20 ㎖)에 용해시켰다. 물 (5 ㎖)중 KOH (0.35 g, 6.30 밀리몰)의 용액에 이어 KMnO4 (1.45 g, 9.17 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 에테르로 추출하였다. 수상을 묽은 HCl로 산성화하고 에테르 (3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.80 g).
Figure 111999011484075-pct00027
제조예 5
3-트리플루오로아세틸벤조산
제조예 1, 2, 3 및 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 디에틸 트리플 루오로아세트아미드 및 3-브로모벤질 TBDMS 에테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00028
제조예 6
메틸 3-클로로-4-이소-프로폭시벤조에이트
DMF (45 ㎖) 중 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (5 g, 26.8 밀리몰)을 탄산칼륨 (7.41 g, 53.6 밀리몰), 2-요오도프로판 (3.85 ㎖, 40.2 밀리몰)으로 처리한 후 이어서 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (6.1 g).
제조예 7
3-클로로-4-이소-프로폭시벤조산
메틸 3-클로로-4-이소-프로폭시벤조에이트 (5.5 g, 24.1 밀리몰)를 메탄올 (80 ㎖) 중 1M NaOH (36 ㎖)를 사용하여 가수분해하였다. 에틸 아세테이트로 추출 및 마무리 처리를 하여 표제 화합물을 얻었다 (4.3 g).
Figure 111999011484075-pct00029
제조예 8
3-브로모-4-에톡시벤조산
표제 화합물을 공정 1과 유사한 방식으로 4-에톡시벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00030
제조예 9
3-브로모-4-에톡시벤조산
표제 화합물을 4-에톡시벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00031
제조예 10
3-시아노-4-이소-프로필벤조산
표제 화합물을 공정 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 4-이소-프로필벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00032
제조예 11
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산
표제 화합물을 공정 3 및 4와 유사한 방식으로 3-브로모-4-메톡시벤조산 및 트리플루오로아세트산 칼륨으로부터 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00033
제조예 12
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드
실온에서, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산을 클로로포름 중 옥살릴 클로라이드 및 DMF 처리[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] 한 후 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 13
메틸 3-브로모-4-이소-프로폭시벤조에이트
DMF (35 ㎖) 중 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트 (2.5 g, 10.8 밀리몰)를 탄산칼륨 (3.0 g, 21.6 밀리몰), 2-요오도프로판 (2.76 g, 21.6 밀리몰)으로 처리한 후 이어서 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (3.0 g).
Figure 111999011484075-pct00034
제조예 14
메틸 3-시아노-4-이소-프로폭시벤조에이트
N-메틸 피롤리돈 (50 ㎖) 중 메틸 3-브로모-4-이소-프로폭시벤조에이트 (2.0 g, 7.3 밀리몰) 및 시안화구리(Ⅰ)를 4 시간 동안 세게 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g).
Figure 111999011484075-pct00035
제조예 15
메틸 3,5 디클로로-4-에톡시벤조에이트
제조예 6과 유사한 방식으로 3,5-디클로로-4-히드록시벤조산 및 요오도에탄으로부터 69% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00036
제조예 16
3-메탄술포닐-4-이소-프로필벤조산
75 ℃에서, 3-클로로술포닐-4-이소-프로필벤조산 (2.62 g, 10 밀리몰) [공정 7 및 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-이소-프로필 벤조산으로부터 제조됨]을 물 (9 ㎖) 중 NaHCO3 (2.52 g, 30 밀리몰) 및 Na2SO3 (1.26 g, 10 밀리몰)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 브로모아세트산 (2.08 g, 15 밀리몰) 및 NaOH (0.60 g, 15 밀리몰)로 처리하였다. 온도를 105 ℃까지 상승시키고 혼합물을 24 시간 동안 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 pH 1로 산성화하여 생성된 침전물을 모으고 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.43 g, 59%).
Figure 111999011484075-pct00037
제조예 17
4-메틸-3-메탄술포닐벤조산
제조예 16과 유사한 방식으로 전체 30% 수율로 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00038
제조예 18
4-에틸-3-메탄술포닐벤조산
제조예 16과 유사한 방식으로 전체 44% 수율로 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00039
제조예 19
3-메탄술포닐-4-메톡시벤조산
제조예 16과 유사한 방식으로 전체 20% 수율로 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00040
제조예 20
4-에톡시-3-메탄술포닐벤조산
제조예 16과 유사한 방법으로 20% 수율로 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00041
제조예 21
3-클로로-4-에톡시벤조산
Figure 111999011484075-pct00042
제조예 22
4-이소-프로필옥시-3-트리플루오로메틸벤조산
DMF (25 ㎖) 중 메틸 3-브로모-4-이소-프로필옥시벤조에이트 (828 ㎎, 3.03 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 칼륨 (922 ㎎, 6.06 밀리몰), 요오드화구리(Ⅰ) (1.15 g, 6.06 밀리몰) 및 톨루엔 (50 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 가열환류로 약 50 ㎖의 증류액을 제거 [딘 (Dean) 및 스타르크 (Stark)]하면서 18 시간 동안 환류한 후 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O (100 ㎖) 및 H2O (100 ㎖)에 부었다. 2상 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 2상을 분리하고 수상을 Et2O (50 ㎖)로 더 추출하고 유기 추출물을 합하고, 포화된 수성 Na2S2O3, H2O, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 이것을 MeOH (약 20 ㎖)에 용해시키고 2M NaOH (2 ㎖, 4 밀리몰)로 처리하여 생성된 용액을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분배하였다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc 존재하에서 2M HCl로 pH 1까지 산성화하고 상을 분리하였다. 수상을 EtOAC로 더 추출하고 추출물을 합하고 H2O 및 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 증발건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (671 ㎎, 89%).
Figure 111999011484075-pct00043
제조예 23
4-에틸-3-트리플루오로메틸벤조산
메틸 4-에틸-3-브로모벤조에이트 (1.10 g, 4.52 밀리몰)로부터 제조예 22에 기재된 바와 같이 제조하고, 단리하여 백색 고체를 얻었다 (923 ㎎, 93%).
Figure 111999011484075-pct00044
제조예 24
4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤조산
메틸 3-브로모-4-n-프로필옥시벤조에이트 (1.43 g, 5.23 밀리몰)로부터 제조예 22에 기재된 바와 같이 제조하고 단리하여 백색 고체를 얻었다 (1.18 g, 91%).
Figure 111999011484075-pct00045
제조예 25
4-t-부틸-3-트리플루오로메틸벤조산
메틸 3-브로모-4-t-부틸벤조에이트 (2.46 g, 9.1 밀리몰)로부터 제조예 22에 기재된 바와 같이 제조하고, 단리하여 백색 고체를 얻었다 (1.55 g, 69%).
Figure 111999011484075-pct00046
제조예 26
4-옥소크로만-6-카르복실산
진한 황산 (20 ㎖) 중 3-(4-카르복시페녹시)프로피온산 (2.5 g) (문헌[J. Lichtenberger and R. Geyer. Bull. Soc. Chim. Fr., 1963 275]의 방법에 따라 제조됨)을 100 ℃까지 4 시간 동안 가열한 후 이어서 분쇄된 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g).
Figure 111999011484075-pct00047
제조예 27
3-브로모-4-이소-프로폭시벤조산
제조예 7과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00048
제조예 28
4-아지도벤조산
5 ℃에서, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 중 4-아미노벤조산 (2.00 g, 14.00 밀리몰)의 용액에 아질산나트륨 (3.50 g)을 일부분씩 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 아지드화나트륨 (3.79 g)을 일부분씩 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 더 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 냉수로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.66 g, 73%).
공정 1
5-브로모-2,4-디메톡시벤조산
클로로포름 (60 ㎖) 중 2,4-디메톡시벤조산 (4.0 g, 0.022 몰)의 용액에 클로로포름 (20 ㎖) 중 브롬 (1.13 ㎖, 0.022 몰)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 침전물을 여과제거하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다 (2.87 g).
공정 2
5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤조산
클로로포름 (100 ㎖) 중 2-메톡시-4-이소-프로필 벤조산 (7.0 g, 36.0 밀리몰)의 용액에 클로로포름 (20 ㎖) 중 브롬을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다 (9.27 g).
Figure 111999011484075-pct00049
공정 3
메틸 5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤조에이트
5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤조산 (9.268 g, 34.0 밀리몰)을 메탄올 (250 ㎖)에 용해시키고 진한 H2SO4 (2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고 유기층을 건조 (MgSO4)시켰다. 진공에서 농축하여 오일을 얻고 이것을 헥산 중 10% 에테르를 사용하여 실리카 겔상 바이오태그 (Biotage) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다 (5.5 g)
공정 4
2,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산
아르곤 분위기 하에서, DMF (25 ㎖) 및 톨루엔 (8 ㎖) 중 2,4-디메톡시-5-브로모벤조산 에틸 에스테르 (1.5 g, 5.4 밀리몰)를 트리플루오로아세트산 칼륨 (1.53 g, 10.1 밀리몰) 및 요오드화구리(Ⅰ) (2.1 g, 10.9 밀리몰)로 처리하였다. 물을 제거 (딘/스타르크)하면서 혼합물을 170 ℃까지 가열한 후 밤새 155 ℃에 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 및 물에 붓고 규조토로 여과하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 50 ℃에서, 1:1 에테르/가솔린을 사용하여 키에젤겔상 60 크로마토그래피하여 고체 (1.03 g)를 얻고 1:1 메탄올: 수성 NaOH (50 ㎖) 중에서 가수분해하였다. 마무리 처리를 하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1 g).
공정 5a
메틸 2-메톡시-5-시아노-4-이소-프로필벤조에이트
시안화구리(Ⅰ) (550 ㎎, 6 밀리몰)을 N-메틸-2-피롤리디논 (30 ㎖) 중 메틸 2-메톡시-5-브로모-4-이소-프로필벤조에이트 (861 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에서 교반하고 환류하에서 4 시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 얼음/물 및 에틸 아세테이트에 붓고 여과하였다. 유기상을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 증발시켜 얻은 조악한 갈색 고체를, 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:4)을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (523 ㎎).
Figure 111999011484075-pct00050
공정 5b
2-메톡시-5-시아노-4-이소-프로필벤조산
2N NaOH (1.25 ㎖)를 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 에스테르 P5a (490 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물로 용액을 희석하고 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서 수상을 2N HCl로 산성 화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (418 ㎎).
공정 6a
에틸 2-에톡시-4-이소-프로필-5-시아노벤조에이트
에틸 2-에톡시-4-이소-프로필-5-브로모벤조에이트 (1.2 g, 3.8 밀리몰)을 공정 5에 기재된 N-메틸-2-피롤리디논 (40 ㎖) 중 시안화구리(Ⅰ) (628 ㎎, 7.6 밀리몰)로 처리하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (400 ㎎).
Figure 111999011484075-pct00052
공정 6b
2-에톡시-4-이소-프로필-5-시아노벤조산
에스테르 P6a (370 ㎎, 1.41 밀리몰)을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 24 시간에 걸쳐 1N NaOH (2.1 ㎖, 2.1 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 진공하에서 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물인 산을 얻었다 (306 ㎎).
Figure 111999011484075-pct00053
공정 7
4-에톡시-2-메톡시-5-메틸술포닐벤조산
문헌 [M.W. Harrold et al., J. Med. Chem., 1989, 32 874]의 공정을 이용하여 4-에톡시-2-메톡시-5-클로로술포닐 벤조산을 49%의 수율로 얻었다. 이 공정은 문헌 [R.W. Brown, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974]의 방법에 따른 것으로서 19%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 111999011484075-pct00054
공정 8
4-이소-프로필-2-메톡시-5-메틸술포닐벤조산
문헌 [C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall. J. Org. Chem., 1956, 21, 265]의 공정과 유사한 방식으로 제조하여 중간체 5-클로로술포닐-4-이소프로필-2-메톡시벤조산을 얻고 공정 7의 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환하였다.
Figure 111999011484075-pct00055
실시예 1
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드 모노트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 함유하는 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 N-boc 아민 D7 (0.48 g, 1.22 밀리몰)을 25 ℃에서 18 시간 동안 유지시켰다. 진공에서 증 발시킨 후 에틸 아세테이트-에테르부터 잔류물을 결정화하여 엷은 백색 결정을 얻었다 (0.46 g, 92%). 융점 153 내지 155 ℃.
Figure 111999011484075-pct00056
실시예 2
N-(2-메틸-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
실시예 1의 화합물 (200 ㎎, 0.5 밀리몰), 98% 포름산 (0.4 ㎖) 및 수성 포름알데히드 (0.6 ㎖)를 설명 4의 공정에 따라 처리하였다. 메탄올-에틸 아세테이트 중 키에젤겔 60상에서 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트-에테르로부터 결정화하여 회백색 분말을 얻었다. 융점 138 내지 140 ℃.
Figure 111999011484075-pct00179
실시예 3
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드
트리에틸아민 (0.5 ㎖)을 함유하는 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 N-메틸 아민 D5를 벤질 클로라이드로 처리하고 혼합물을 25 ℃에서 18 시간 동안 유지시켰다. 보통의 마무리 처리를 하고 에틸 아세테이트:헥산 중의 구배를 이용하여 용출하면서 키에젤겔 60상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 모아 표제 화합물을 얻었다.
Figure 111999011484075-pct00058
다음의 실시예는 상기 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 4
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00059
실시예 5
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00060
실시예 6
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00061
실시예 7
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페녹시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00062
실시예 8
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-니트로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00063
실시예 9
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00064
실시예 10
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00065
실시예 11
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00066
실시예 12
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00068
실시예 13
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디클로로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00069
실시예 14
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-요오도벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00070
실시예 15
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-브로모벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00071
실시예 16
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00072
실시예 17
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-니트로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00073
실시예 18
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00074
실시예 19
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-부틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00075
실시예 20
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-아세톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00076
실시예 21
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00077
실시예 22
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00078
실시예 23
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00079
실시예 24
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸 벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00080
실시예 25
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00081
실시예 26
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00082
실시예 27
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디클로로-5-플루오로벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00083
실시예 28
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00084
실시예 29
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00085
실시예 30
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00086
실시예 31
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00087
실시예 32
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-피발로일벤즈아미드 히드로클로라이드
DMF (5 드롭)를 함유하는 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 5의 산 (200 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 옥살릴 클로라이드 (140 ㎎, 1.1 밀리몰)을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 진공에서 증발건조시켰다. 디클로로메탄 중 잔류물을 아민 D5 (162 ㎎, 1.0 밀리몰)으로 처리하고 25 ℃에서 밤새 유지시켰다. 실시예 2와 유사한 마무리 처리를 하여 표제 화합물 (110 ㎎)을 얻었다. 융점 197 내지 210 ℃ (메탄올:에테르로부터).
Figure 111999011484075-pct00088
실시예 33
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00089
실시예 34
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아세톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00090
실시예 35
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로펜틸옥시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00091
실시예 36
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로프로필메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00092
실시예 37
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00093
실시예 38
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-나프타미드
Figure 111999011484075-pct00094
실시예 39
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00095
실시예 40
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-나프탈렌-1-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00096
실시예 41
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00097
실시예 42
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00098
실시예 43
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00099
실시예 44
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조트리아졸-5-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00100
실시예 45
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00101
실시예 46
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00102
실시예 47
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00103
실시예 48
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00104
실시예 49
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00105
실시예 50
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00106
실시예 51
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00107
실시예 52
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00108
실시예 53
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00109
실시예 54
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00110
실시예 55
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00111
실시예 56
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-t-부틸벤즈아미드
25 ℃에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 중 아민 D5 (162 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 3-브로모-4-t-부틸벤조산 (257 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 (135 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (192 ㎎, 1.0 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 48 시간 동안 진탕한 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 10% 수성 NaHCO3 및 물에 이어 마지막으로 염수로 세 척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물 373 ㎎ (93% 수율)을 얻었다.
Figure 111999011484075-pct00112
실시예 57
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-브로모-5-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00113
실시예 58
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00115
실시예 59
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00116
실시예 60
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메틸피라졸-3-카 르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00117
실시예 61
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00118
실시예 62
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00119
실시예 63
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-t-부틸이속사졸-3-카르복스아미드
Figure 111999011484075-pct00120
실시예 64
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메톡시이속사졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00121
실시예 65
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)인돌린-2-카르복스아미드
설명 7의 공정과 유사한 방식으로 D5를 인돌-2-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 111999011484075-pct00122
실시예 66
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00123
실시예 67
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00124
실시예 68
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00125
실시예 69
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-n-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00126
실시예 70
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00127
실시예 71
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-n-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00128
실시예 72
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00129
실시예 73
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-요오도-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00130
실시예 74
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00131
실시예 75
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00132
실시예 76
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00133
실시예 77
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-t-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00134
실시예 78
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 D5를 4-메톡시 벤조일 클로라이드와 반응시켜 95% 수율의 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 111999011484075-pct00135
실시예 79
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00136
실시예 80
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로필벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00137
실시예 81
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00138
실시예 82
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로필-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00139
실시예 83
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00140
실시예 84
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로폭시벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00141
실시예 85
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00142
실시예 86
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-3-메틸술포닐벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00143
실시예 87
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-메틸술포닐벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00144
실시예 88
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-이소-프로필벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00145
실시예 89
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-메톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00146
실시예 90
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로아세틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00147
실시예 91
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸벤 즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00148
실시예 92
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00149
실시예 93
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00150
실시예 94
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00151
실시예 95
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00152
실시예 96
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-부틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00153
실시예 97
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00154
실시예 98
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00155
실시예 99
N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00156
실시예 100
N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시--3트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00157
실시예 101
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-메틸술포닐벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00158
실시예 102
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-옥소크로만-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 111999011484075-pct00159
실시예 103
N-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 3의 절차를 따라 7-아미노-2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.176 g)을 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 백색 고체로 단리하였다 (0.035 g).
Figure 111999011484075-pct00160
실시예 104
N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
화합물 D16 (115 ㎎, 0.22 밀리몰)을 교반시키면서 THF에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오리드 (THF 중 1M, 0.126 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 혼합물을 10% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키면서 SiO로 통과시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 석유 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다 (48 ㎎, 49%).
Figure 111999011484075-pct00161
실시예 105
N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드
설명 16 및 실시예 106과 유사한 방식으로 D15로부터 전체 40% 수율의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00162
실시예 106
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00163
실시예 107
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00164
실시예 108
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00165
실시예 109
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00166
실시예 110
N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00167
실시예 111
(a) N-(2-t-부틸옥시카르보닐-5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드
산 제조예 28의 산 및 아민 D6으로부터 표제 화합물을 81% 수율로 제조하였다.
(b) N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 91% 수율로 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00168
실시예 112
N-(2-메틸-5-트리플루오로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
설명 7과 유사한 공정을 이용하여 D25 (0.50 g) 및 3-브로모-4-메톡시벤조산 (0.63 g)으로부터 표제 화합물 (0.66 g)을 제조하였다.
Figure 111999011484075-pct00169
실시예 113
N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00170
실시예 114
N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드
Figure 111999011484075-pct00171
약리학적 데이터
1. 결합 분석 방법
국제 공개 제92/22293호(스미스클라인 비참)에는 특히 화합물 트랜스-(+)-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올(이하 화합물 A로 언급됨)을 비롯하여 진경 활성이 있는 화합물이 개시되어 있다. 국제 공개 제96/18650호(스미스클라인 비참)에 기재된 바와 같이 국제 공개 제92/22293호의 화합물이 쥐의 전뇌 조직으로부터 얻을 수 있는 신규 수용체에 결합된다는 것이 밝혀졌다. 신규 수용체 위치에 대한 시험 화합물의 친화성은 다음과 같이 평가하였다:
방법
전체 전뇌 조직을 쥐로부터 얻었다. 조직을 먼저 완충액(보통 50 mM 트리스(Tris)/HCl, pH 7.4)에서 균질화시켰다. 균질화된 조직을 원심분리로 세척하고 동일한 완충액으로 재현탁시킨 후 사용할 때까지 -70 ℃에서 저장하였다.
방사성 리간드 결합 분석을 수행하기 위해, 상기 준비된 조직의 분액(보통 단백질 1-2 ㎎/㎖ 농도)을 완충액에 용해된 [3H]-화합물 A의 분액과 혼합하였다. 혼합물 중의 [3H]-화합물 A의 최종 농도는 보통 20 nM이다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양시켰다. 이어서 조직에 결합된 [3H]-화합물 A를 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터로 여과시켜 결합되지 않은 [3H]-화합물 A로부터 분리하였다. 이어서 필터를 빙냉 완충액으로 신속히 씻었다. 액체 신틸레이션 칵테일을 필터에 첨가한 후 액체 신텔레이션 계수기에서 계수함으로써 필터에 걸린 조직에 결합된 방사능의 양을 측정하였다.
[3H]-화합물 A의 "특이적" 결합의 양을 측정하기 위해, [3H]-화합물 A 및 조 직을 방사능 표지되지 않은 화합물 A(보통 3 μM)의 존재하에서 함께 배양시는 평행 분석을 상기와 같이 수행하였다. 이 방사능 표지되지 않은 화합물 존재하에서 남아 있는[3H]-화합물 A의 결합 양을 "비특이적 결합"으로 정의하였다. [3H]-화합물 A양의 전체 결합의 양(즉, 방사능 표지되지 않은 화합물의 부재하에서 존재하는)에서 상기 양을 제하여 신규 위치에 대한 [3H]-화합물 A의 "특이적" 결합의 양을 얻었다.
신규 위치에 대한 시험 화합물의 결합 친화성은 일정 범위 농도의 시험할 화합물의 존재하에서 [3H]-화합물 A 및 조직을 함께 배양하여 평가할 수 있다. 시험 중에 화합물의 농도를 증가시켜 경쟁시킨 결과로서 특이적 [3H]-화합물 A의 결합 수준에서의 감소를 도식적으로 점을 이어, 그 결과 얻은 곡선의 비선형 회귀 분석을 pKi 값의 화합물의 친화성의 평가하는데 이용하였다.
결과
본 발명의 화합물은 이 시험에서 활성적이었다. 예를 들어, 실시예 1, 4, 5, 6, 7, 10 및 13은 pKi 값이 7 이상이었다.
2. MEST 시험
쥐의 최대 전기 충격 발작 임계 (MEST) 시험은 진경 특성의 가능성을 검출하는데 특히 민감하였다1. 이 모델에서, 진경제는 전기적으로 유도된 발작까지 임계값을 상승시킨 반면 경련 발현제는 발작 임계값을 저하시켰다.
생쥐 모델용 방법
생쥐(특정 실험을 받은 적이 없는 수컷, 영국 찰스 리버(Charles, River)사, CD-1 종, 25 내지 30 g)를 10 - 20 군으로 무작위로 배당하고, 다양한 투여 용량의 화합물(0.3 내지 300 ㎎/kg) 또는 부형제를 10 ㎖/kg의 투여 부피로 경구 또는 복강 내 투여하였다. 이어서 투여한지 30 또는 60 분 후에 쥐에 한번의 전기 충격(0.1 초, 50 Hz, 사인 파 형태)을 각막 전극을 통해 가하였다. 특정 처치 군의 쥐 중 50%에 긴장성 발작을 유도하는데 요구되는 평균 전류(CC50) 및 표준 오차를 딕슨 및 무드(Dixon and Mood)의 업 앤드 다운(up and down) 방법(1948)2으로 측정하였다. 부형제 처치 군 및 약물 처리 군들 사이의 통계적 비교는 리치필드와 윌콕손(Litchfield and Wilcoxon)의 방법(1943)3을 이용하여 행하였다.
대조군 동물의 CC50은 보통 14 - 18 mA이었다. 대조군의 첫 번째 동물에 16 mA의 전류를 가하였다. 긴장성 발작이 수반되지 않을 경우, 그 다음 쥐에 전류를 증가시킨다. 긴장성 발작이 일어나는 경우, 그 군의 모든 동물을 시험할 때까지 전류를 계속 감소시켰다.
충격 수준 0 내지 300 mA의 완전 가변성 조절을 하는 휴고 사크스 일렉트로닉 일정 전류 충격 발생기(Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator)를 이용하여 연구를 수행하였고, 보통 2 mA 단계를 사용하였다.
결과
본 발명의 화합물을 메틸 셀룰로스 중의 현탁액으로서 경구 경로에 의해 10 ㎎/㎏ 투여하고 투여 1 시간 후 시험된 본 발명의 화합물은 발작 임계값을 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, 실시예 4, 5, 6 및 7의 화합물은 각각 24%, 36%, 90% 및 23% 증가시켰다.
쥐 모델용 방법
수컷 쥐 (스프레그 다울리, 80 내지 150 g, 생후 6주)에서 최대 (긴장성 후지 신장) 전기 충격 발작에 대한 임계값을 일정 전류 (0.3초 기간, 5 내지 20 mA 단계에서 1 내지 300 mA)를 전달하는 휴고 사크스 일렉트로닉 자극기로 측정하였다. 절차는 상기 생쥐에 대해 요약된 절차와 유사하며 상세한 설명은 업톤 (Upton) 등4의 발간물에 기재된 바와 같다.
대조군과 비교한 각 군의 CC50의 감소 또는 증가 백분율을 계산하였다.
약물은 1% 메틸 셀룰로스에 현탁시켰다.
결과
실시예 48, 49, 51 및 67의 화합물을 2 ㎎/㎏의 투여량으로 2 시간째에 경구 투여하면 각각 389%, 325%, 545% 및 303%의 증가를 나타냈다.
참고 문헌
1. Loscher, W. and Schmidt, D.(1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M.(1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D. King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997). B.J.Pharmacol., 121, 1679-1686.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112005064121788-pct00180
    식 중,
    Q는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 옥소크로마닐, 인다닐 또는 인다노닐이고,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 메탄술포닐이고,
    R2는 수소이거나, 또는 메틸, 에틸, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 요오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메틸디아지리닐, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 디메틸술파모일이거나,
    2개의 R2기는 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜탄온 고리를 형성하고;
    n은 1 내지 3이고;
    X는 수소, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 아미노, 트리플루오로아세틸아미노이되,
    X가 수소인 경우 화합물 7-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 7-(2-브로모벤즈아미도)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 7-(2-플루오로벤즈아미도)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 R2가 2-알콕시인 화합물은 제외되며; X가 할로겐인 경우 화합물 N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드 및 N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠA)의 화합물.
    <화학식 ⅠA>
    Figure 112005025922728-pct00181
    식 중, R1, R2, n 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)4-페녹시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-니트로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2.3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노벤즈아미드,
    N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디클로로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-요오도벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-브로모벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-니트로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-부틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-아세톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,4-디메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-니트로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디클로로-5-플루오로벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-피발로일벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로펜틸옥시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-시클로프로필메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-나프타미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-나프탈렌-1-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조트리아졸-5-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-t-부틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-브로모-5-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메틸피라졸-3-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-t-부틸이속사졸-3-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메톡시이속사졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로필벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-n-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-n-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-요오도-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-3-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-t-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로필벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-프로필-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-프로폭시벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-3-메틸술포닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-메틸술포닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-이소-프로필벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-메틸술포닐-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-트리플루오로아세틸벤즈아미드,히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸-벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-n-프로필-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소-부틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-이소-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-메틸술포닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-옥소크로만-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-페닐메톡시-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-히드록시-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드,
    N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소-프로폭시벤즈아미드,
    N-(2-메톡시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-메틸-5-트리플루오로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(2-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠB)의 화합물.
    <화학식 ⅠB>
    Figure 112005025922728-pct00182
    식 중, R1, R2, n 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1 내지 3항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112005064121788-pct00183
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112005064121788-pct00184
    식 중,
    R1A는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R1과 같거나, 또는 R1로 전환될 수 있는 기이고,
    X는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Q 및 n은 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
    Y는 Cl 또는 OH이고,
    R2A기들은 독립적으로 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 R2와 같거나, 또는 R2로 전환될 수 있는 기들이다.
  10. 제9항에 있어서, R1A 또는 R2A기를 R1 또는 R2기로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, R1 또는 R2기를 또다른 R1 또는 R2기로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 염 생성물을 유리 염기 또는 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 유리 염기 생성물을 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제1 내지 3항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 진경제로 치료 가능하거나 예방 가능한 장애의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 장애가 간질인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 장애가 외상성 간질인 제약 조성물.
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