JP2001521026A - 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用 - Google Patents

置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用

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JP2001521026A JP2000517948A JP2000517948A JP2001521026A JP 2001521026 A JP2001521026 A JP 2001521026A JP 2000517948 A JP2000517948 A JP 2000517948A JP 2000517948 A JP2000517948 A JP 2000517948A JP 2001521026 A JP2001521026 A JP 2001521026A
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methyl
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マービン・トンプソン
ジョン・デイビッド・ハーリング
ピーター・デイビッド・エドワーズ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規化合物、その製法およびその治療薬としての使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ＵＳ−Ａ−４０２２９００(Ｍａｒｉｏｎ)、ＦＲ−Ａ−２００４７４８（Ｍａ
ｒｉｏｎ）およびＤＥ−Ａ−２１０１６９１（Ｍａｒｉｏｎ）は、２，４，５−
トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−５−イル）ベンズアミドとして表すこともできる、抗−高血圧および抗−血管
拡張特性を有する、化合物５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド）−
２−メチル１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを含む、ベンズアミド
−テトラヒドロイソキノリンを開示している。 ＷＯ９７／４８６８３は、後記の式（Ｉ）のベンズアミド化合物は、抗痙攣作
用を有すると開示し、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外
傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障
害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ
ントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤ
Ｓに伴う神経学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシ
ーを含む）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳
傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、
糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニュ
ーロジステシアス（neurodysthesias）をもたらす不当なニューロン活性、運動 失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）
の治療および／または予防に有用であると考えられる。
【０００３】
【化５】 ［式中、ｎおよびｐは独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
し５であり； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルＯ−であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニル、ＣＦ 3 、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル
、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキル
ＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣ Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4 アルキル−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキルＳＯ2−、（Ｃ1-4アルキル）2 ＮＳＯ2−または（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＳＯ2−であり； Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキ
ニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ シ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または−ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は
水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニルまたはＣ1-6アルキニルである
。］
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、異なるカルボキシアミドが抗痙攣作用を有するという知見に基づい
ており、したがって、前記の治療に有用であると考えられる。
【０００５】 本発明は、第１の態様に従って、式（Ｉａ）：
【化６】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4アル
キルＯ−であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1- 6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＦ3ＳＯ2−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル −、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6 アルキルＳＯ2−、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＳＯ2、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＳＯ2、
（Ｃ1-4アルキル）2ＮＣＯ−、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2で
あり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シ
クロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または −ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
Ｃ1-4アルキルであり；あるいは Ｒ2およびＲ3は、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
かまたはカルボニル基またはヒドロキシル基で置換されている炭素環式環を形成
し；また Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】 本発明は、第２の態様にしたがって、式（Ｉｂ）：
【化７】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2は、Ｃ2-6ペルフルオロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＣＯ−、（Ｃ1-4 アルキル）ＮＨＣＯ−；ＣＦ3ＳＯ2−またはＣＯＮＨ2であり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シ
クロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または −ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】 本発明は、第３の態様にしたがって、式（Ｉｃ）：
【化８】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
かまたはカルボニル基またはヒドロキシ基で置換されている炭素環式環を形成し
；また、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】 本発明は、第４の態様にしたがって、式（Ｉｄ）：
【化９】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1- 6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ3ＳＯ2−、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−
、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3 -6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオ キシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6ア ルキルＳＯ2−、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＳＯ2、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＳＯ2、（
Ｃ1-4アルキル）2ＮＣＯ−、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＣＯ−；またはＣＯＮＨ2で
あり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シ
クロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または −ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
Ｃ1-4アルキルであるか；または Ｒ2およびＲ3は、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
かまたはカルボニル基またはヒドロキシ基で置換されている炭素環式環を形成し
；また Ｒ4は、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されているＣ1-6アルキル、 ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】 本発明の化合物は、Ｎ−テトラヒドロイソキノリニルカルボキシアミド、典型
的には、Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）カルボキシアミド、Ｎ−
（テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルボキシアミド、Ｎ−（テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）カルボキシアミドまたはＮ−（テトラヒドロイソキ
ノリン−８−イル）カルボキシアミド、とりわけ、Ｎ−（テトラヒドロイソキノ
リン−７−イル）カルボキシアミドであってもよく、最も適当には、Ｎ−（テト
ラヒドロイソキノリン−５−イル）カルボキシアミド；またはＮ−ジヒドロイソ
インドリルカルボキシアミド、典型的にはＮ−（ジヒドロイソインドール−４−
イル）カルボキシアミド；またはＮ−テトラヒドロベンズアゼピニルカルボキシ
アミド、典型的には、Ｎ−（テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−８−イル）カ
ルボキシアミドである。
【００１０】 カルボキシアミド部分は、ベンズアミドであってもよい。Ｒ2およびＲ3が炭素
環式環を形成する場合、この環は、典型的には、５−７員環であり、カルボキシ
アミド部分はナフタレンカルボキシアミドまたはインダンまたはインダノンカル
ボキシアミドであってもよい。 式（Ｉａ）（Ｉｂ）（Ｉｃ）または（Ｉｄ）において、Ｒ1アルコキシ基は典 型的には直鎖アルキル基を基礎としているが、一般に、アルキル基は直鎖または
分岐鎖のいずれであってもよい。芳香族環、例えば式（Ｉ）中の二環式複素環部
分の芳香族環、およびＲ2およびＲ3の、他の部分の一部であるフェニル基を含む
フェニル基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキ ルカルボニルより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されて
もよい。 適当なＣ3-6シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チルおよびシクロヘキシルを包含する。 適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。
【００１１】 適当な式（Ｉａ）の化合物群は、 シクロプロピルメトキシとしてのＲ1を有し； 水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブ
チロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、メタンス
ルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルフ
ァモイルまたはペルフルオロエチルとしてのＲ2を有し； 水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル
；メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、
クロロまたはアジドとしてのＲ3を有するか；または Ｒ2およびＲ3は、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
し； 水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル
またはメタンスルホニルとしてのＲ4を有する。
【００１２】 適当な式（Ｉｂ）の化合物群は、 メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシクロプロピルメトキシとしての
Ｒ1を有し； メタンスルホニルまたはペルフルオロエチルとしてのＲ2を有し； 水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル
；メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、
クロロまたはアジドとしてのＲ3を有し； 水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル
またはメタンスルホニルとしてのＲ4を有する。
【００１３】 適当な式（Ｉｃ）の化合物群は、 メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシクロプロピルメトキシとしての
Ｒ1を有し； Ｒ2およびＲ3は、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
し； 水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル
またはメタンスルホニルとしてのＲ4を有する。
【００１４】 適当な式（Ｉｄ）の化合物群は、 メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシクロプロピルメトキシとしての
Ｒ1を有し； 水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブ
チロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、メタンス
ルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルフ
ァモイルまたはペルフルオロエチルとしてのＲ2を有し； 水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル
；メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、
クロロまたはアジドとしてのＲ3を有するか；または、 Ｒ2およびＲ3は、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
し； アセチル、トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルとしてのＲ4を有す る。
【００１５】 式（Ｉａ）ないし（Ｉｄ）の化合物の例を、後記する実施例に記載する。 さらに、本発明は、以下に記載する新規な式（Ｉ）の化合物： Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
５−イソ−ブチロイル−２−メトキシ−４−−イソ−プロポキシ−ベンズアミド
、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
５−アセチル−２−メトキシ−４−イソ−プロピル−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
５−シアノ−２−メトキシ−４−イソ−プロピル−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２−エトキシ−４−イソ−プロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２−ｎ−プロポキシ−４−イソ−プロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズア
ミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２−イソ−プロポキシ−４−イソ−プロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズ
アミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２−ｎ−ブトキシ−４−イソ−プロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミ
ド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
５−シアノ−２−エトキシ−４−イソ−プロピル−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
４−エトキシ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
４−ｎ−ブトキシ−２−メトキシ−５−シアノベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
４−エトキシ−２−メトキシ−５−シアノベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２，４−ジメトキシ−５−シアノベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２−メトキシ−４−イソ−プロポキシ−５−シアノベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−
２，４−ジエトキシ−５−ブロモベンズアミド、 を提供する。
【００１６】 合成した場合、これらの化合物は、典型的には、塩酸塩またはトリフルオロ酢
酸塩などの塩の形態であることも多く、かかる塩もまた本発明の一部を形成する
。かかる塩を医薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩
を溶媒和物、例えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する
。 上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上
許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。 哺乳動物へのかかる化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、
または経皮投与経路であってもよい。
【００１７】 上記した疾患を治療する有効量は、治療すべき疾患の性質および重篤度ならび
に哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、
通常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、
１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのご
とき２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単
位用量を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５ま
たは６回、より通常には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全
用量は、７０ｋｇの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍ
ｇ、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には、０.１ない
し６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【００１８】 式（Ｉ）の化合物は、単位用量組成物の形状、例えば単位用量の経口用（舌下
を含む）、経鼻用、経直腸用、局所または非経口（特に静脈内）用組成物にて投
与することが極めて好ましい。 かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適した
ものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ
、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の
形態であってもよい。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特
に経口組成物の形態のものが好ましい。 通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、慣用的賦形
剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレ
ーバーおよび湿潤剤を含有する。当該分野において公知の方法により錠剤をコー
ティングしてもよい。 使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ
び澱粉グリコール酸ナトリウムのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は
、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤
剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤化などの慣用的方法により製造
してもよい。繰返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用した組成物の隅々にま
で活性物質を分配することもできる。勿論、かかる操作は当該分野において慣用
である。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当
なビヒクルで復元される乾燥生成物として提供してもよい。かかる液体製剤は、
沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ
タンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落
花生油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、プロピレ
ングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣用的なフ
レーバーまたは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。経口処方は
、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒などの慣用的な除放性製剤を包含す
る。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製
造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることがで
きる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、滅菌濾過し、次いで適当なバイアルま
たはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造する。有利に
は、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントもまた、ビヒクルに
溶解することができる。安定性を強化するために、バイアルに入れた後組成物を
凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。 非経口用懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒクルで懸濁す
る前にエチレンオキシドに曝して滅菌することを除いては、同様の方法で調製す
る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めることで、本発明の化
合物の均質な分散を容易にする。 慣例として、通常、関連した医学的処置における手書きまたは印刷した使用説
明書を組成物に添付する。 したがって、本発明は、さらには、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および
／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチ
ン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、
外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な
障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハン
チントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩ
ＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプ
シーを含む）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性
脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み
、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニ
ューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙
直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／また
は予防用の医薬組成物であって、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩
もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明はさらに、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学
的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チ
ック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、
神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性
硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシア
スをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能
不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であっ
て、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の本発明のの
化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる
方法を提供する。 本発明のさらなる態様において、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外
傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障
害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ
ントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤ
Ｓに伴う神経学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシ
ーを含む）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳
傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、
糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニュ
ーロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直
）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または
予防用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、治療薬としての、特に、不安症、躁病、鬱
病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う
障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質
の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療お
よび／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アル
ツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫神
経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、
不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−
レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性
の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン
病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、
運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬ
Ｓ）の治療および／または予防するための、本発明の化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】 本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ
）の化合物の製法であって、式（II）：
【化１０】 （II） ［式中、ｎおよびｐは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の記載と
同じであり、Ｒ4Aは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）に記載のＲ 4 またはＲ4に変換可能な基を意味する］ で示される化合物を、式（III）：
【化１１】 ［式中、ＹはＣlまたはＯＨであり、Ｒ1A、Ｒ2AおおびＲ3Aは、各々、式（Ｉａ ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）に記載のＲ1、Ｒ2およびＲ3であるか、 またはＲ1、Ｒ2およびＲ3に変換可能な基を意味する］ で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3AまたはＲ4A基をＲ1 、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基に変換し、あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基をもう一つ別 のＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基に変換し、塩酸塩の生成物を遊離塩基または別の医
薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変
換する、ことからなる方法を提供する。
【００２０】 塩化ベンゾイル誘導体（Ｙ＝Ｃl）である式（III）の化合物の反応で直接塩酸
塩が得られるであろう。適当な溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包
含する。式（III）の化合物が安息香酸誘導体（Ｙ=ＯＨ）である場合、芳香族酸
をアミンと縮合させる慣用的条件、例えば、(ジメチルアミノプロピル)エチルカ
ルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物の成分をジメチルホ
ルムアミドなどの適当な溶媒中で反応させる条件を用いる。
【００２１】 Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3AまたはＲ4A基のＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基への変換は、典型
的には、上記したカップリング反応の間または下記の操作により反応体を調製す
る間に保護基を必要とする場合に生じる。あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基の別の
基への相互変換は、典型的には、ある式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（
Ｉｄ）の化合物を別の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物
の直前の前駆体として用いる場合に、または合成経路の最終段階でより複雑また
は反応的な置換基を導入することが容易である場合に生じる。
【００２２】 式（II）の化合物は、式（IV）：
【化１２】 （IV） ［式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン、特にブロモ、またはメタンスルホニル
を意味する］ で示される化合物より調製することができる。すなわち、式（IV）の化合物をＲ 4A ＮＨ2基と反応させ、ここでＲ4Aは上記したＲ4と同じであるか、またはＮ−保
護基であり、式（Ｖ）：
【化１３】 （Ｖ） で示される化合物を得、次に、例えば水素／パラジウムを用いて還元し、式（II
）の化合物を得る。
【００２３】 また、式（VI）：
【化１４】 （VI） で示される化合物を、例えば、典型的にはテトラヒドロフラン中、水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて直接還元して式（II）の化合物を得るか、あるいは式（
II）の化合物は、典型的には水素／パラジウムを用いて水素添加し、つづいて再
び適宜、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する二段階操作にて得ること
ができる。
【００２４】 式（Ｖ）または（VI）のＲ4Aがアルケニルまたはアルキニルである場合、ＮＯ 2 の還元用試薬は、Ｒ4A基に影響を及ぼさないでＮＯ2を選択的に還元するように
選択しなければならない。より適当には、式（Ｖ）または（VI）のＲ4Aは、常法
により反応中の適当な時点で除去され、所望のＲ4基と置き換えられる、Ｎ-保護
基である。
【００２５】 式（IV）および（VI）の化合物および用いられる試薬は市販されており、ある
いは文献に記載の、以下に説明するような慣用的操作を用いて市販されている材
料より製造することができる。
【００２６】 さらに詳しくは、ｎが１であってｐが２であるか、ｎが２であってｐが１であ
る式（II）の化合物はテトラヒドロイソキノリンであり、式（VII）：
【化１５】 （VII） で示される対応する不飽和化合物を、化合物Ｒ4AＺ（ここでＺは脱離基、例えば
ハロゲン、特にヨウ素またはトシレートである）と反応させて、式（VIII）：
【化１６】 （VIII） で示される中間体を得、その中間体を、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて式
（II）の化合物に還元することで調製することができる。別法として、式（VIII
）の化合物を、例えば、５０ｐｓｉの水素下、酢酸／硫酸の溶液中、酸化パラジ
ウム触媒を用いて水素化することができる。
【００２７】 別の経路は、式（IX）：
【化１７】 （IX） の前駆体からのものであり、その前駆体を好ましくはトシレートとしてのＲ4AＺ
と反応させ、式（Ｘ）：
【化１８】 （Ｘ） の中間体を得、ついでそれを上記した条件下で水素添加し、式（II）の化合物を
調製することができる。
【００２８】 Ｒ4Aが水素である場合、式（II）の化合物は、式（VII）または（IX）の化合 物を、上記した試薬を用いて直接水素添加することで得ることができる。ＮＨは
、例えば、カルボキシアミドを形成する前に、Ｒ4Aｔ−ブトキシカルボニルを形
成することで慣用的に保護し、ついで標準的条件下、例えばトリフルオロ酢酸／
塩化メチレンを用いて脱保護することができる。
【００２９】 式（VII）および（IX）の化合物および使用される試薬は市販されているか、 あるいは文献に記載されている慣用的操作を用いて市販の材料より調製すること
ができる。
【００３０】 ｎが１であって、ｐが１である式（II）の化合物はアミノジヒドロイソキノリ
ンである。かかる化合物は、脱離基、例えばブロモをメチル基に形成させ、アミ
ンＲ4AＮＨ2と反応させて飽和複素環式環を形成させ、つづいてニトロ基を還元 することにより、式（XI）：
【化１９】 （XI） の化合物より調製することができる。例えば、式（XI）の化合物を、光源および
／または過安息香酸ｔ−ブチルなどのラジカル開始剤の存在下でＮ−ブロモスク
シンイミド／四塩化炭素と一緒に還流することで、式（XII）：
【化２０】 （XII） の化合物を形成することができる。生成物（XII）を塩化メチレン中Ｒ4AＮＨ2と
反応させて、式（XIII）：
【化２１】 （XIII） の化合物を得ることができる。
【００３１】 この化合物を、エタノール中、水素およびパラジウム触媒で還元して式（II）
のアミノイソインドールに変換することができる。この反応経路は米国特許第５
４３６２５９号に開示の方法に基づいている。 ｎが１であって、ｐが１である式（VI）の化合物を介して式（II）のジヒドロ
イソインドリンに至る別の経路を、W舩jenら、Biomed.Lett. 1994，4(2)，371お
よびKnefeliら、Arch.Pharm. 1989，322，419に見出すことができる。
【００３２】 ｎとｐの合計が４である式（II）の化合物はアミノテトラヒドロベンズアゼピ
ンである。かかる化合物は、式（XIV）：
【化２２】 （XIV） ［式中、Ｒ7はＣ1-4アルキル、典型的には、メチルまたはエチルである］ で示される化合物を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でジボランと反応
させ、式（XV）：
【化２３】 （XV） の化合物を得ることで調製することができる。
【００３３】 さらに、ピリジン中で塩化メタンスルホニルと反応させ、式（XVI）：
【化２４】 （XVI） で示される化合物、すなわち、Ｘがメタンスルホニル（ＯＭｓ）である化合物を
得る。この化合物をジメチルホルムアミドなどの溶媒中でＲ4AＮＨ2と反応させ 、アミノ−テトラヒドロベンズアゼピンに関する適当なｎ／ｐ値を有する式（Ｖ
）の化合物を得る。
【００３４】 この反応において、Ｒ4Aは、適当には、所望のＲ4基と容易に置換することの できるベンジルなどの保護基である。さらに、酢酸中で水素およびパラジウム触
媒と反応させて、ＮＯ2基をＮＨ2に変換し、式（II）の化合物を得る。式（Ｖ）
のＲ4A基がベンジルである場合、その場合、対応する式（II）の化合物はＲ4水 素基を有し、それを出発点として一般的な相互変換により別のＲ4基のために用 いることができる。この反応スキームは、式（II）のアミノテトラヒドロベンズ
アゼピン（ｎが１であって、ｐが３またはその逆）の調製に言及し、それを詳し
く開示する、欧州特許公開第０００２６２４号の開示、あるいはR.M. DeMarinis
ら、J.Med.Chem.，1984，27，918（ｎ＝ｐ＝２の化合物に関する）の記載に基づ
くものである。
【００３５】 ｎが１であって、ｐが３である式（II）のベンズアゼピンに至る別の経路がA.
I.Meyersら、Tetrahedron 1993，49，1807に記載されている。 式（III）の化合物は、下記の調製例および操作例に記載する方法に類似する 方法により、慣用的操作を用いて市販の安息香酸誘導体をさらに置換して調製す
ることができる。適当な出発物質は２,４−ジメトキシ安息香酸、２−メトキシ −４−アミノ安息香酸および２−メトキシ−４−クロロ安息香酸である。
【００３６】 本発明の化合物の調製を以下の実施例を用いて説明する。実施例の前にある記
載例および調製例は、実施例にてカップリングさせて本発明の新規な化合物を生
成する式（II）および（III）の前駆体化合物の合成を示す。その後の操作例は 、記載例および調製例の化合物とカップリングさせ、本発明の範囲内にある付加
的な化合物を得ることのできる、式（II）および（III）のさらなる化合物の合 成を示す。本発明の化合物の有用性を実施例の後の薬理学的データで示す。
【００３７】 （実施例） 記載例１ N-２-(4-ニトロフェニル)エチル-トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（１０.６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶 液を２,６-ルチジン（１７.４４ｍｌ）および４-ニトロフェネチルアミン塩酸塩
（１５.２ｇ；７５ミリモル）の攪拌溶液に０ーCで滴下した。混合物をアルゴン 下２５ーCで一夜攪拌し、ついで希クエン酸（ｘ２）、ブラインで洗浄し、Ｎa2Ｓ
O4で乾燥させた。有機相中にある標記化合物を淡黄色固体として得た（１９.０ ４ｇ）。
【００３８】 記載例２ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-２-トリフルオロアセチル-イソキノリン ニトロ化合物Ｄ１（２.２６ｇ；９.１５ミリモル）およびパラホルムアミド（
０.４５ｇ；１４.４ミリモル）を、G.E.Stokker.，Tet.Lett.，1996，37，5453 の操作に従って、酢酸（１０ｍｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍｌ）中２５ーCで２
０時間攪拌した。後処理を行い、標記化合物を白色固体（２.１７ｇ）として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣDＣl3）：３.１０（２Ｈ,ｍ）、 ３.９２（２Ｈ,ｍ）、 ４.8５+
４.９２（２Ｈ,２ｘｓ）、７.３８（１Ｈ,ｔ）、８.１０（２Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（
ＥＩ）：２７４（Ｍ+）。
【００３９】 記載例３ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセトアミドＤ２（１７.２２ｇ；６３ミリモル）を炭酸カリウ ム（４６.６ｇ）の１０%水性メタノール（６６０ｍｌ）中溶液を用いて室温で加
水分解した。ジクロロメタンで後処理し、標記化合物（１１ｇ）を得た。
【００４０】 記載例４ ２-メチル-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン アミンＤ３（２.０８ｇ；１１.７ミリモル）を、G.M.CarreraおよびD.S.Garve
y、J.Het.Chem.，1992，29，847の操作に従って、８８%ギ酸（３.４５ｍｌ）お よび３７%水性ホルムアルデヒド（５.８８ｍｌ）と８０ーＣで２時間反応させた 。１０%水酸化ナトリウムで塩基性にし、つづいて酢酸エチルで後処理し、橙色 ガム（２.３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（キーゼゲル６０、０−３％メタ ノール−酢酸エチル）に付し、橙色固体の標記化合物（１.７ｇ）を得た。. ｍ／ｚ（ＣＩ）：１９３（ＭＨ+）。
【００４１】 記載例５ ７-アミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン メタノール（４０ｍｌ）中の７-ニトロ化合物Ｄ４（０.２５ｇ；１.３ミリモ ル）を、１０%パラジウム／炭素（１００ｍｇ）上、外界圧で一夜水素添加した 。キーゼルガーのパッドを介して濾過して触媒を取り除き、真空下で蒸発させて
白色固体の標記化合物を得た（２１３ｍｇ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ）：１６３（ＭＨ+）。
【００４２】 記載例６ ５-アミノ-２-メチルイソキノリニウムヨーダイド ５-アミノイソキノリン（１４.４g、１００ミリモル）のアセトン（３００ｍ ｌ）中溶液に、ヨードメタン（１４.４ｍｌ）を添加した。その溶液を軽く攪拌 し、ついで２時間放置させた。黄色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥さ
せて標記化合物を黄色固体（１８.８ｇ）として得た。
【００４３】 記載例７ ５-アミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ５-アミノ-２-メチルイソキノリニウムヨーダイド（１８.８ｇ、６５ミリモル
）のメタノール（１.５Ｌ）および水（６０ｍｌ）中氷***液に、ホウ水素化ナ トリウム（１７.８ｇ、０.４７モル）を２時間にわたって少しずつ加えた。つい
でその混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を水およびジクロ
ロメタンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮
して標記化合物（８.８７ｇ）を得た。
【００４４】 記載例８ ５-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ５-アミノイソキノリン（１０ｇ、６９ミリモル）の氷酢酸（１５０ｍｌ）お よび濃硫酸（１ｍｌ）中溶液を、酸化白金（１ｇ）上５５ｐｓｉで２０時間、水
素添加した。ついで、真空下で酢酸を除去し、残渣を飽和水性炭酸カリウム（１
００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させて真空下で濃縮し、標記化合物（６.４５ｇ）を得た。
【００４５】 記載例９ ５-アミノ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノ リン ５-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（６.４５ｇ、４４ミリモ ル）の１,４-ジオキサン（２５０ｍｌ）中氷***液を３Ｍ水酸化ナトリウム（１
４.７ｍｌ、４４ミリモル）およびジ炭酸ジ-tert-ブチル（９.５７ｍｌ、４４ミ
リモル）と反応させ、その溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（４００
ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮して褐色油を得、それを固化させ、エタノール／ペテロールから再
結晶し、標記化合物を白色結晶性固体として得た（５.１ｇ）。
【００４６】 記載例１０ ５-アミノ-２-[２-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-１,２,３,４-テト ラヒドロイソキノリン1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）: ０.１０（６Ｈ,ｓ）、０.９０（９Ｈ,ｓ）、２.８５ （２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、３.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈz）、３.４１（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈz）、４.１４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈz）、４.２０（２Ｈ,ｓ）、６.４９（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.０４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８
Ｈz）。
【００４７】 記載例１１ ８-アミノ-２-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン A.I.MeyersおよびR.Hutchings、Tetrahedron 1993，49，1807−20の操作に従 って、ベンズアゼピン-１-オンを調製し、 H.Maedaら、Chem.Pharm.Bull.，1988，36，190−201の操作に従って、ニトロ化 した。記載例４および５に記載されている方法と同様の方法にて、ラクタンをボ
ラン／ＴＨＦで標準的還元に付し、つづいてＮ-メチル化および水素化分解に付 し、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）: １.７２（２Ｈ,ｍ）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.７６ （２Ｈ,ｍ）、２.９８（２Ｈ,ｍ）、３.５０（２Ｈ, ｂｒ、ｅｘ）、３.７１（ ２Ｈ,ｓ）、６.４４−６.５５（２Ｈ,ｍ）、６.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）．
【００４８】 調製例１ ５-ブロモ-２,４-ジメトキシ安息香酸 ２,４-ジメトキシ安息香酸（４.０ｇ、０.０２２モル）のクロロホルム（６０
ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.１３ｍｌ、０.０２２
モル）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、沈殿物を濾過し、乾燥させて標記化
合物を白色固体（２.８７ｇ）として得た。
【００４９】 調製例２ ５-ブロモ-４-イソプロピル-２-メトキシ安息香酸 ２-メトキシ-４-イソプロピル安息香酸（７.０ｇ、３６.０ミリモル）のクロ ロホルム（１００ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.８ ６ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で一夜攪拌した。真空下で蒸発させて油状物
を得た（９.２７ｇ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ）：２７５、２７３（ＭＨ+；７０%）。
【００５０】 調製例３ ５-ブロモ-４-イソプロピル-２-メトキシ安息香酸メチル ５-ブロモ-４-イソプロピル-２-メトキシ安息香酸（９.２６８ｇ、３４.０ミ リモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、濃Ｈ2ＳO4（２ｍｌ）を加えた 。混合物を５時間還流し、真空下で濃縮した。残りの物質を酢酸エチルおよび水
に溶かし、有機層を乾燥（MgＳO4）させた。真空下で濃縮して油状物を得、それ
をヘキサン中１０％エーテルを用いるシリカゲル上のバイオテージ・カラム・ク
ロマトグラフィー（Biotage Column Chromatography）に付して精製した。油（ ５.５ｇ）を得た。
【００５１】 調製例４ ２,４-ジメトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 アルゴン下、ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の２,４-ジメト
キシ-５-ブロモ安息香酸メチルエステル（１.５ｇ；５.４ミリモル）をトリフル
オロ酢酸カリウム（１.５３ｇ；１０.１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２. １ｇ、１０.９ミリモル）で処理した。混合物を水を除去（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒ ｋ）しながら１７０ーＣに加熱し、ついで１５５℃で一夜加熱した。混合物を冷 却し、エーテルおよび水中に注ぎ、キーゼルガーを介して濾過した。有機層を乾
燥（Ｎa2ＳO4）させ、真空下で濃縮して褐色固体を得た。クロマトグラフィー（
キーゼルゲル６０、エーテル／ペトロール１：１）に付して白色固体（１.０３ ｇ）を得、それをメタノール性ＮaＯＨ：水性ＮaＯＨ（１：１）（５０ｍｌ）中
、５０ーＣで加水分解した。後処理に付し、標記化合物を白色固体（１ｇ）とし て得た。
【００５２】 調製例５ａ ２-メトキシ-５-シアノ-４-イソプロピル安息香酸メチル シアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を２-メトキシ-５-ブロモ-４- イソプロピル安息香酸メチル（８６１ｍｇ）のＮ-メチル-２-ピロリジノン（３ ０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物をアルゴン下で攪拌し、還流温度下で４時間煮
沸した。混合物を冷却し、過剰量の氷／水および酢酸エチル中に注いで濾過した
。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgＳO4）させた。蒸発に付し
て粗褐色固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を白色固体（５２３ｍ
ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）: １.３３（６Ｈ,ｄ,Ｊ=７Ｈz）、３.３８
（１Ｈ,ｓｅｐ,Ｊ=７Ｈz）、３.８９（３Ｈ,ｓ）、３.９８（３Ｈ,ｓ）、６.９ １（１Ｈ,ｓ）、８.０８（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２３４（ＭＨ+、３ ０%）。
【００５３】 調製例５ｂ ２-メトキシ-５-シアノ-４-イソプロピル安息香酸 ２Ｎ ＮaＯＨ（１.２５ｍｌ）をメチルエステル５ａ（４９０ｍｇ）のメタノ ール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その溶液を室温で一夜攪拌した。ついで、該
溶液を水で希釈し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣl
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgＳO4 ）させ、蒸発乾固して白色固体としての生成物（４１８ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）: １.３５（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４ ３（１Ｈ,ｓｅｐ,Ｊ＝７Ｈz）、４.１４（３Ｈ,ｓ）、７.００（１Ｈ,ｓ）、８.
４１（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２２０（ＭＨ+、１００%）。
【００５４】 調製例６ （ａ）２-エトキシ-４-イソプロピル-５-シアノ安息香酸エチル ２-エトキシ-４-イソプロピル-５-ブロモ安息香酸エチル（１.２ｇ、３.８ミ リモル）をシアン化銅（Ｉ）（６８２ｍｇ、７.６ミリモル）と、調製例５に記 載されるようにＮ-メチル-２-ピロリジノン（４０ｍｌ）中で反応させ、標記化 合物を油状物（４００ｍｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）: １.１２（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、１.３ ０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.８４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、３.１７（１Ｈ,sep
,Ｊ＝７Ｈz）、３.９９（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝９Ｈz）、４.１６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）
、６.６９（１Ｈ,ｓ）、７.８６（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２６２（Ｍ Ｈ+、１００%）。
【００５５】 （ｂ）２-エトキシ-４-イソプロピル-５-シアノ安息香酸 エステル６ａ（３７０ｍｇ、１.４１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶 かし、２４時間にわたって１Ｎ ＮaＯＨ（２.１ｍｌ、２.１ミリモル）を加えた
。その溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｎ
ＨＣlで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液をブラインで洗浄し、乾
燥（MgＳO4）し、蒸発させて所望の酸（３０６ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz，ＣＤＣl3）: １.３９（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、１.６ ６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４７（１Ｈ,sep,Ｊ＝７Ｈz）、４.４６（２Ｈ,ｑ
,Ｊ＝７Ｈz）、７.０３（１Ｈ,ｓ）、８.４７（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２３４（MＨ+、１００%）。
【００５６】 調製例７ （ａ）２-メトキシ-４-イソプロピル-５-ペンタフルオロエチル安息香酸メチル ２-メトキシ-４-イソプロピル-５-ヨード安息香酸メチル（３３４ｍｇ、１ミ リモル）をトルエン（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合液に溶かした
。ペンタフルオロプロピオン酸カリウム（３００ｍｇ、１.５ミリモル）および ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ、２ミリモル）を加え、混合物を油浴中１４５℃で
加熱した。ディーン・アンド・スターク装置を用いて蒸留トルエンを集め、約８
ｍｌを除去した。ついで、油浴温度を１６０℃に上げ、その温度を５時間維持し
た。混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を
水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgＳO4）させた。蒸発操作に付し、所望の生成物
を黄色固体（３３５ｍｇ）として得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２７（１００%、ＭＨ+）。
【００５７】 （ｂ）２-メトキシ-４-イソプロピル-５-ペンタフルオロエチル安息香酸 １Ｎ ＮaＯＨ（１.２５ｍｌ）を調製例７ａ（４００ｍｇ、１.２２ミリモル）
の溶液に加えた。この溶液を室温で一夜攪拌し、水で希釈し、真空下で濃縮した
。２Ｎ ＨＣlを用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて後処理を行い、標記化合物
を灰白色固体（２３２ｍｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）； １.２５（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、３.３
９（１Ｈ,sep,Ｊ＝７Ｈz）、４.１０（３Ｈ,ｓ）、７.０６（１Ｈ,ｂｒｓ）、８
.３２（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１３（１００%、ＭＨ+）。
【００５８】 調製例８ ５-メトキシ-１-インダノン-６-カルボン酸 D.S.FullertonおよびC.M.Chen、Syn.Commun.，1976，6，217の操作に従って５
-メトキシインダン-６-カルボン酸［ＥＰ００２０３０１（1981）（Ciba-Geigy ）に記載の方法により調製］を三酸化クロム−無水酢酸で酸化して化合物を調製
した。
【００５９】 調製例９ ４-エトキシ-２-メトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 M.W.Harroldら、J.Med.Chem.，1989，32，874の操作に従って、４-エトキシ- ２-メトキシ-５-クロロスルホニル安息香酸を収率４９％で調製した。この化合 物をR.W.Brown、J.Org.Chem.，1991，56，4974に記載の方法に従って使用し、標
記化合物を収率１９％で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO）: １.３０（３Ｈ,ｔ）、３.１０（３Ｈ,ｓ）、３.８３（ ３Ｈ,ｓ）、４.２４（２Ｈ, ｑ）、６.７３（１Ｈ,ｓ）、８.０７（１Ｈ,ｓ）。
【００６０】 調製例１０ ４-イソプロピル-２-メトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 C.Hansch、B.Schmidhalter、F.Reiter、W.Saltonstall、J.Org.Chem.、1956、
21、265に記載の方法と同様の方法にて中間体の５-クロロスルホニル-４-イソプ
ロピル-２-メトキシ安息香酸を得、それを調製例９の方法を用いて標記化合物に
変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO）: １.３０（６Ｈ, d）、３.２１（３Ｈ,ｓ）、３.８０（ １Ｈ,ｍ）、３.９４（３Ｈ,ｓ）、７.２６（１Ｈ,ｓ）、８.１９（１Ｈ,ｓ）。
【００６１】 調製例１１ ２,４-ジメトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 調製例９に記載の方法に従って、５-クロロスルホニル-２,４-ジメトキシ安息
香酸を収率８７％で調製した。この化合物を直ちに使用し、標記化合物を収率６
２％で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO）: ３.１７（３Ｈ,ｓ）、３.９４（３Ｈ,ｓ）、４.０３（ ３Ｈ,ｓ）、６.８４（１Ｈ,ｓ）、８.１６（１Ｈ,ｓ）。
【００６２】 調製例１２ ２-メトキシ-４-メチル-５-メチルスルホニル安息香酸 標記化合物を調製例９に記載の方法と同様にして収率３９％で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO）: ２.６４（３Ｈ,ｓ）、３.１６（３Ｈ,ｓ）、３.８８（ ３Ｈ,ｓ）、７.２０（１Ｈ,ｓ）、８.１７（１Ｈ,ｓ）。
【００６３】 調製例１３ ４-エチル-２-エトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 クロロスルホン酸（９ｍｌ）の冷却攪拌溶液に、２-エトキシ-４-エチル安息 香酸（１.５５ｇ、７.９９ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと加え、発熱
を制限した。ついで反応混合物を室温で７時間攪拌し、注意して粉砕氷上に注い
だ。沈殿した淡黄色固体を濾過し、真空下で乾燥し、５-クロロスルホニル-２- エトキシ-４-エチル安息香酸を収率７９%で得た。これを調製例９の方法と同様 にして用い、標記化合物を収率５２%で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 ＤMＳO）： １.０６（３Ｈ,ｔ）、１.１５（３Ｈ,ｔ）、２.８
０（２Ｈ, ｑ）、３.００（３Ｈ,ｓ）、４.０３（２Ｈ,ｑ）、６.９９（１Ｈ,ｓ
）、７.９７（１Ｈ,ｓ）。
【００６４】 調製例１４ ２,４-ジエトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 ５-ブロモ-２,４-ジエトキシ安息香酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸カリ
ウムおよびヨウ化銅（Ｉ）と反応させ、つづいて操作例４１と同様にして通常の
操作により加水分解し、標記化合物を全収率８０％で調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２７９（ＭＨ+；１００%）。
【００６５】 調製例１５ ２-エトキシ-４-エチル-５-フルオロ安息香酸 （ａ）メチル ２-エトキシ-４-エチル-５-フルオロ安息香酸 ２-エトキシ-４-エチル安息香酸メチル（２２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で氷冷しながら、二フッ化キセノン（３５０ｍｇ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。約１時間経過後、氷浴を取り
外し、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムで希
釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgＳO4）させた。溶媒を蒸発
させて油状物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン（最初は１：８で、次に１：４
）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。フルオロ化合物を油状物
（６５ｍｇ）として得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２２７（ＭＨ+、１００%）。
【００６６】 （ｂ）２-エトキシ-４-エチル-５-フルオロ安息香酸 上記製造のメチルエステル（６５ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、１
M ＮaＯＨ（０.３４ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で２日間放置し、水で希釈
し、真空下で濃縮した。水性混合物を酢酸エチルで洗浄し、ついで２M ＨＣlで 酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgＳO4）
し、真空下で蒸発させた。ｎ−ヘキサンを用いてトリチュレートし、酸を白色固
体（３０ｍｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）: １.２５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Ｈz）、１.
５５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、２.７２（２Ｈ,ｍ）、４.３５（２Ｈ,ｍ）、６.８
５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz）、７.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈz）。
【００６７】 調製例１６ ２,４-ジエトキシベンゾニトリル アルゴン下、−７８℃での、２,４-ジフルオロベンゾニトリル（２０ｇ、０. １４モル）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、カリウムエトキシド（２６.５ｇ、０.３２モ
ル）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を２５℃で一夜攪拌した。反応混合物を
エーテルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）し
、真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体（２６.２５ｇ、９６%）として得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：１９２（ＭＨ+；１００%）。
【００６８】 調製例１７ ２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンゾニトリル ２,４-ジエトキシベンゾニトリル（２６.２５ｇ、０.１４モル）のクロロホル
ム中溶液に、臭素（７.０９ｍｌ、０.１４モル）のクロロホルム（７５ｍｌ）中
溶液を加えた。その溶液を２５℃で一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化
合物を黄色固体（３６.６ｇ、９９%）として得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２７２（ＭＨ+；９０%）。
【００６９】 調製例１８ ２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンズアルデヒド アルゴン下、２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンゾニトリル（３５ｇ、０.１３ モル）の乾燥トルエン（７００ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１.５ Ｍ溶液、８６ｍｌ、０.１３モル）を滴下した。ついで反応物を２５ーＣで４時間
攪拌した。２M ＨＣl（１５０ｍｌ）を注意して加え、つづいて３０分間激しく 攪拌した。水（５００ｍｌ）で希釈した後、二相を分離し、水層をジエチルエー
テル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を真空下で濃縮し、標記化合
物を黄色油（３４.１ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）: １.４６（６Ｈ,ｍ）、４.０９（４Ｈ,ｍ）、６.４３ （１Ｈ,ｓ）、８.００（１Ｈ,ｓ）、１０.２７（１Ｈ,ｓ）。
【００７０】 調製例１９ ２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンジルアルコール アルゴン下、−７８℃での２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンズアルデヒド（３
４.１ｇ、０.１３モル）のトルエン（１リットル）中溶液に、ＤＩＢＡＬ（トル
エン中１.５Ｍ溶液、９２ｍｌ）を加えた。ついで、混合物を２時間にわたって ２５℃に加温した。水（４００ｍｌ）を攪拌しながら徐々に加えた。ついで層を
分離し、有機相を濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物（３４ｇ、９９%）を得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： １.４４（６Ｈ,ｍ）、４.０５（４Ｈ,ｍ）、４.６０
（２Ｈ,ｓ）、６.４６（１Ｈ,ｓ）、７.４０（１Ｈ,ｓ）。
【００７１】 調製例２０ ２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンジルアルコール-tert-ブチルジメチルシリルエ
ーテル ２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンジルアルコール（３４ｇ、０.１２モル）の ジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４０ｍｌ）を、つ
づいてtert-ブチルジメチルシリルクロリド（２０.７６ｇ、０.１４モル）を加 えた。該溶液を２５℃で一夜攪拌し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、
飽和水性ＮaＨＣO3で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）させ、真空下で濃縮した。残渣 を１０％ジエチルエーテル：６０-８０ー石油エーテルを用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体（２５.８８ｇ、５４%）として
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： ０.１１（６Ｈ,ｓ）、０.９４（９Ｈ,ｓ）、１.４２
（６Ｈ,ｍ）、４.０４（４Ｈ,ｍ）、４.６４（２Ｈ,ｓ）、６.４１（１Ｈ,ｓ） 、７.５３（１Ｈ,ｓ）。
【００７２】 調製例２１ ２,４-ジエトキシ-５-トリフルオロアセチル-ベンジルアルコール-tert-ブチル ジメチルシリルエーテル アルゴン下、−７８℃での２,４-ジエトキシ-５-ブロモベンジルアルコール-t
ert-ブチルジメチルシリルエーテル（４ｇ、１０.３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中 溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液、４.１２ｍｌ、１０.３ ミリモル）を２分間にわたって滴下した。−７８℃で３０分経過した後、Ｎ,Ｎ-
ジエチルアミノ-トリフルオロアセトアミド（１.６ｍｌ、１１.３ミリモル）を １分間にわたって滴下した。攪拌を１時間続け、−７８℃で飽和塩化アンモニウ
ム（３０ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温にまで加温し、ジエチルエ
ーテルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）し、
真空下で濃縮した。残渣をショートパッドシリカゲルを介して濾過し、２０％ジ
エチルエーテル：６０−８０ー石油エーテルで溶出し、標記化合物を白色固体（ ３.６２ｇ、８７%）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： ０.１０（６Ｈ,ｓ）、０.９４（９Ｈ,ｓ）、１.４３
（６Ｈ,ｍ）、４.１０（４Ｈ,ｍ）、４.６５（２Ｈ,ｓ）、６.４３（１Ｈ,ｓ） 、７.８９（１Ｈ,ｓ）。
【００７３】 以下の調製例２２ないし２８に記載の化合物を、調製例２、３、１６ないし２
１ならびに操作例１０と同様の方法にて調製した。
【００７４】 調製例２２ ２,４-ジエトキシ-５-アセチル-安息香酸メチル1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： １.４０（６Ｈ,ｍ）、２.６０（３Ｈ,ｓ）、３.８５
（３Ｈ,ｓ）、４.１７（４Ｈ,ｍ）、６.４１（１Ｈ,ｓ）、８.４２（１Ｈ,ｓ） 。
【００７５】 調製例２３ ２,４-ジエトキシ-５-アセチル安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-ｄ6）： １.５４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.６２（３Ｈ, ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、２.６１（３Ｈ,ｓ）、４.４１（４Ｈ,ｍ）、６.８５（１Ｈ,ｓ
）、８.３０（１Ｈ,ｓ）。
【００７６】 調製例２４ ２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ-５-ブロモベンジルアルコール1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： １.３８（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、２.１０（１Ｈ,ｔ,
Ｊ＝７Ｈz）、３.８４（３Ｈ,ｓ）、４.５３（３Ｈ,ｍ）、６.５０（１Ｈ,ｓ） 、７.４２（１Ｈ,ｓ）。
【００７７】 調製例２５ ２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ-５-ブロモベンジルアルコール-tert-ブチ ルジメチルシリルエーテル1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： ０.０２（６Ｈ,ｓ）、０.９１（９Ｈ,ｓ）、１.３３
（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、４.４９（１Ｈ,ｍ）、４.６４（
２Ｈ,ｓ）、６.４５（１Ｈ,ｓ）、７.５３（１Ｈ,ｓ）。
【００７８】 調製例２６ ２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ-５-トリフルオロアセチルベンジルアルコ ール-tert-ブチルジメチルシリルエーテル1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）： ０.０１（６Ｈ,ｓ）、０.９３（９Ｈ,ｓ）、１.１８
（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、４.６４（３Ｈ,ｍ）、６.３９（
１Ｈ,ｓ）、７.８６（１Ｈ,ｓ）。
【００７９】 調製例２７ ２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ-５-トリフルオロアセチルベンジルアルコ ール-メチルエーテル1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、３.３９（３Ｈ,ｓ）、３.９
１（３Ｈ,ｓ）、４.４１（２Ｈ,ｓ）、４.７０（１Ｈ,ｍ）、６.４２（１Ｈ,ｓ ）、７.７３（１Ｈ,ｓ）。
【００８０】 調製例２８ ２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ-５-トリフルオロアセチル安息香酸 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+；８０%）。
【００８１】 調製例２９ ２,４ ジエトキシ-５-ピバロイル安息香酸 操作例３７ないし４０に記載の方法と同様の方法にて、５-ブロモ-２,４-ジエ
トキシベンジルアルコールより調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２９５.２（ＭＨ+；１００%）。
【００８２】 調製例３０ ２-メトキシ-４-イソプロピル-５-トリフルオロメチルスルホニル安息香酸 操作例３５および３６に記載の方法と同様の方法にて、トリフルオロメタンチ
オール酸銅（Ｉ）と反応させ、つづいて過マンガン酸塩を用いて酸化して調製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz ＣＤＣl3）： １.３３（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、４.０ ０（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７Ｈz）、４.１７（３Ｈ,ｓ）、７.１８（１Ｈ,ｓ）、８.８３
（１Ｈ,ｓ）。
【００８３】 調製例３１ ５-クロロ-２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ安息香酸 操作例２に記載の方法と同様の方法にて調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２４７.１、 ２４５.１（ＭＨ+；３０%、１００%）。
【００８４】 調製例３２ ５-シアノ-２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ安息香酸 調製例５に記載の方法と同様の方法にて調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz ＣＤＣl3）：１.４６（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz）、４.１０
（３Ｈ,ｓ）、４.７５（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝６Ｈz）、６.５２（１Ｈ,ｓ）、８.３７（
１Ｈ,ｓ）。
【００８５】 調製例３３ ５-シアノ-４-エチル-２-ｎ-プロピルオキシ安息香酸 調製例５に記載の方法と同様の方法にて調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２３４.１（ＭＨ+；５０%）。
【００８６】 調製例３４ ５-アセチル-２-メトキシ-４-イソプロピルオキシ安息香酸 操作例３７ないし４０に記載の方法と同様の方法にて調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２５３.１（ＭＨ+；５０%）。
【００８７】 調製例３５ ４-エチル-２-メトキシ-５-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）： １.２５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Ｈz）、２
.７１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz）、２.８６（３Ｈ,ｓ）、３.１３（３Ｈ,ｓ）、 ４.１０（３Ｈ,ｓ）、６.９４（１Ｈ,ｓ）、７.９８（１Ｈ,ｓ）。
【００８８】 調製例３６ ３-ブロモ-４-エトキシ安息香酸 標記化合物を調製例１に記載の方法と同様の方法にて４-エトキシ安息香酸よ り調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-Ｄ6）： １.４５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、４.２６（２Ｈ, ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、７.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.９８（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝２
、９Ｈz）、８.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）。
【００８９】 調製例３７ ４-メトキシ-３-トリフルオロメチル安息香酸 標記化合物を調製例１４に記載の方法と同様の方法にて３-ブロモ-４-メトキ シ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムより調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-Ｄ6）： ３.７８（３Ｈ,ｓ）、７.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
z）、７.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、８.００（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝２、９Ｈz）、
１２.７０−１３.１０（１Ｈ,ｂｒ,交換可能）。
【００９０】 調製例３８ ４-メトキシ-３-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド 標記化合物を４-メトキシ-３-トリフルオロメチル安息香酸を塩化オキサリル およびＤＭＦとクロロホルム中室温で反応させ［D.Levin、Chem.Br.，1977，20 ］、つづいて真空下で蒸発させることで調製した。
【００９１】 調製例３９ ３-ブロモ-４-イソプロピル安息香酸 標記化合物を４-イソプロピル安息香酸より調製した。
【００９２】 調製例４０ ３-アセチル-４-エトキシ安息香酸 操作例３７ないし４０に記載の方法と同様の方法にて調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MＨz、ＣＤＣl3）： １.５３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、２.６
５（３Ｈ,ｓ）、４.２３（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、７.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz ）、８.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８、２Ｈz）、８.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）。
【００９３】 調製例４１ ３-クロロ-４-エトキシ安息香酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-Ｄ6）： １.３９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、４.２０（２Ｈ, ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、７.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.８７（２Ｈ,ｍ）。
【００９４】 操作例１ ４-アジド-５-ヨード-２-メトキシ安息香酸 ５℃の４-アミノ-５-ヨード-２-メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１.０２ミリ
モル）のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（２８３ｍｇ
、４.１ミリモル）を少しずつ加え、その混合物を３０分間攪拌した。アジ化ナ トリウム（２００ｍｇ、３.０７ミリモル）を少しずつ添加し、その混合物を０ ℃でさらに３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、黄色固体が沈殿した。固体
を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（２７４ｍｇ、８４%）を得た 。
【００９５】 操作例２ ４,５-ジクロロ-２-メトキシ安息香酸 ４-クロロ-２-メトキシ安息香酸（１.０ｇ、５.３６ミリモル）のトリフルオ ロ酢酸（７ｍｌ）中氷***液に、内部温度を１０℃より下に維持しながら、Ｎ- クロロモルホリン（０.６７ｇ、５.５ミリモル）を滴下した。室温で一夜攪拌し
た後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を再びメタノ
ールより再結晶し、標記化合物を白色固体（２００ｍｇ）として得た。
【００９６】 操作例３ ５-クロロ-２,４-ジメトキシ安息香酸 標記化合物を操作例２と同様の方法にて２,４-ジメトキシ安息香酸（１.３ｇ ）より調製した。粗生成物をメタノールより再結晶し、標記化合物を白色固体（
１.３ｇ）として得た。
【００９７】 操作例４ (５-ブロモ-２-メトキシベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチルシラン ５-ブロモ-２-メトキシベンジルアルコール（１.０ｇ、４.６ミリモル）およ びイミダゾール（４７０ｍｇ、７.０１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液 に、塩化tert-ブチルジメチルシリル（１.０４ｇ、６.９１ミリモル）を加えた 。その混合物を４時間攪拌し、水（１００ｍｌ）上に注ぎ、エーテル（３ｘ３０
ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、淡黄色油を得た。これ
をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５%エーテル／ペトロール）に付して精製し、 標記化合物（１.４６ｇ、９６%）を無色油として得た。
【００９８】 操作例５ (５-トリフルオロアセチル-２-メトキシベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチル シラン −７８℃での５-ブロモ-２-メトキシベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチルシ
ラン（１.０ｇ、３.０２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ｎ-ＢuＬi（ ペンタン中１.６Ｍ溶液、２.２６ｍｌ、３.６２ミリモル）を１０分間にわたっ て滴下した。その溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、明黄色溶液を得た。Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）中のＮ,Ｎ-ジエチルトリフルオロアセトアミド（５６１ｍｇ、３
.３２ミリモル）を３０分間にわたって滴下し、その溶液を−７８℃でさらに１ 時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）を加え、混合物を室温にま
で加温し、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１０ｍｌ
）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５%エーテル／ペトロ ール）に付して精製し、標記化合物（０.９９ｇ、９４%）を白色固体として得た
。
【００９９】 操作例６ (Ｅ,Ｚ)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェ
ニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシム (５-トリフルオロアセチル-２-メトキシベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチ ルシラン（１.０ｇ、２.８７ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４０ｍ
ｇ、３.４４ミリモル）、ピリジン（１８ｍｌ）およびエタノール（９ｍｌ）の 混合物を４時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をクロ
マトグラフィー（ＳiＯ2、２０%エーテル／ペトロール）に付して精製し、約３ ：２の分離できない（Ｅ,Ｚ)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチ
ル)-４-メトキシフェニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシムの異性体混
合物（１.０２ｇ、９８%）を無色油として得た。
【０１００】 操作例７ (Ｅ,Ｚ)-(４-トルエンスルホニル)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキ シメチル)-４-メトキシフェニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシム ０℃での(Ｅ,Ｚ)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メ
トキシフェニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシム（１.０ｇ、２.７５ ミリモル）、トリエチルアミン（３４０ｍｇ、３.３６ミリモル）、ＤＭＡＰ（ ３１ｍｇ、０.２５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、塩化トシ ル（６２７ｍｇ、３.２９ミリモル）を少しずつ加えた。その混合物を室温で１ 時間攪拌し、ついで水（１０ｍｌ）上に注いだ。層を分離し、水相をジクロロメ
タン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎa2ＳO4）し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、
２０%エーテル／ペトロール）に付して精製し、分離できない(Ｅ,Ｚ)-(４-トル エンスルホニル)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メト
キシフェニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシム（１.３９ｇ、９８%） の混合物を無色油として得た。
【０１０１】 操作例８ ３-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-３
-トリフルオロメチルジアジリジン (Ｅ,Ｚ)(４-トルエンスルホニル)-１-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキ
シメチル)-４-メトキシフェニル]-２,２,２-トリフルオロエタノンオキシム（５
１７ｍｇ、１ミリモル）のエーテル（５ｍｌ）中溶液を、ボンベ中、室温で４時
間、液体ＮＨ3（１５ｍｌ）と一緒に攪拌した。ついでその混合物を濾過し、固 体をエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー
（ＳiＯ2、２０%エーテル／ペトロール）に付して精製し、標記化合物（３５０ ｍｇ、９７%）を淡黄色固体として得た。
【０１０２】 操作例９ ３-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-３
-トリフルオロメチル-３Ｈ-ジアジリン ３-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-
３-トリフルオロメチルジアジリジン（２００ｍｇ、０.５５ミリモル）および新
たに調製したＡg2O（２５５ｍｇ、１.１ミリモル）のエーテル（３ｍｌ）中混合
物を２４時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発
させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、１０%エーテル／ペトロ ール）に付して精製し、標記化合物（１８７ｍｇ、９４%）を無色油として得た 。
【０１０３】 操作例１０ ２-メトキシ-５-(３-トリフルオロメチル-３Ｈ-ジアジリン-３-イル)安息香酸 ３-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-
３-トリフルオロメチル-３Ｈ-ジアジリン（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）のメ
タノール（５ｍｌ）中溶液を濃塩酸（２滴）と一緒に２０分間攪拌した。その溶
液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ
５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をジオキサン（３ｍｌ）および水性水酸化カリウム（０.２ Ｍ溶液、２.５ｍｌ）に溶かし、過マンガン酸カリウム（９８ｍｇ、０.６２ミリ
モル）を加え、混合物を４時間攪拌した。その混合物をセライトパッドを介して
濾過し、水で洗浄した。濾液をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。水相をｐ
Ｈ１にし、エーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、これらの抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物（７７ｍｇ、７２%）を灰白色 固体として得た。
【０１０４】 操作例１１ ５-クロロ-２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド ５-クロロ-２,４-ジメトキシ安息香酸（６.４ｇ）のジクロロメタン（２５０ ｍｌ）中溶液を塩化チオニル（３０ｍｌ）で処理し、その混合物を還流温度で１
８時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、標記化合物を白色固体（６.６ ｇ）として得た。
【０１０５】 操作例１２ ５-クロロ-２,４-ジメトキシ-N-[２-(tert-ブトキシカルボニル)-１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-５-イル)ベンズアミド ５-アミノ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキ ノリン（１ｇ、４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリエチルア
ミン（３ｍｌ）中溶液に、５-クロロ-２,４-ジメトキシベンゾイルクロリド（１
.０３ｇ、４.４ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をジ
クロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／
ペトロールから再結晶し、標記化合物を無色結晶性固体として得た（１.３ｇ） 。
【０１０６】 操作例１３ ５-クロロ-２-メトキシ-４-メチル安息香酸 標記化合物を操作例２と同様の方法にて２-メトキシ-４-メチル安息香酸（３.
０ｇ、０.０１８モル）より調製した。その粗生成物をクロマトトロン（ＳiＯ2 、ヘキサン中１０%酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物を白色固体（０.４
０ｇ）として得た。
【０１０７】 操作例１４ ５-アミノ-２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 記載例６および記載例７に記載の方法と同様の方法を用い、５-アミノイソキ ノリンをヨードエタンと反応させ、つづいてホウ水素化ナトリウムで還元するこ
とで標記化合物を得た。
【０１０８】 操作例１５ ５-アミノ-２-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 記載例６および記載例７に記載の方法と同様の方法を用い、５-アミノイソキ ノリンをヨードプロパンと反応させ、つづいてホウ水素化ナトリウムで還元して
標記化合物を調製した。
【０１０９】 操作例１６ ４-ベンジルオキシ-５-クロロ-２-メトキシ安息香酸 塩素（５.１ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）中溶液を、４-ベンジルオキシ-２-メト
キシ安息香酸メチル（１０ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）中溶液に、温度を２０−２５
℃に維持しながら滴下した。その混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた
粗生成物をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁させて１０%水性水酸化ナトリウム （１６ｍｌ）で処理した。混合物を一夜加熱還流し、ついで真空下で濃縮した。
残渣を過剰量の５M ＨＣlで処理し、ジクロロメタンに抽出した。抽出液を硫酸 ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得、それをエタノールから
結晶化させて標記化合物（６.３ｇ）を得た。
【０１１０】 操作例１７ ４-ヒドロキシ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル ４-アミノ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル（１５ｇ、８２.７ミリモル）
を硫酸（２５％溶液、８０ｍｌ）に溶かした。溶液を氷浴中で冷却し、温度を５
℃より下に維持しながら、飽和亜硝酸ナトリウム溶液（８.５７ｇ、１２４ミリ モル）を用いてジアゾ化した。そのジアゾニウム溶液を沸騰硫酸（３%溶液、１ リットル）中にゆっくりと注ぎ、混合物をさらに５分間加熱した。ついで、その
混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色固体（９.７ｇ）を得た。
【０１１１】 操作例１８ ４-エトキシ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル アルゴン下、４-ヒドロキシ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル（４.１７ｇ
、２２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（６.３３ｇ、 ４.６ミリモル）を、つづいてヨードエタン（７.１５ｇ、４.６ミリモル）を加 えた。混合物をアルゴン下５０℃で１２時間加熱した。冷却して、混合物を大過
剰量の水中に注ぎ、エーテルで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物を褐色油（４.８ｇ）として得た。
【０１１２】 操作例１９ ５-クロロ-４-エトキシ-２-メトキシ安息香酸 トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を氷浴にて冷却した。ついで、４-エトキシ-２
-メトキシ- 安息香酸メチルエステル（４.８５ｇ、２３ミリモル）をゆっくりと
添加した。ついで、反応温度を１０℃より下に維持しながら、Ｎ-クロロモルホ リン（３.６４ｇ、２９.９ミリモル）を滴下した。氷浴を除去し、混合物をアル
ゴン下室温で１２時間攪拌した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃
縮して褐色油を得、それをエーテルおよび６０／８０ペトロールでトリチュレー
トした。得られた褐色固体を６０／８０ペトロールから再結晶し、エーテルに溶
かし、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下で濃縮し、メチルエステルを淡黄色固体（０.９ｇ）として得 た。このエステル（０.９ｇ、３.６ミリモル）、メタノール（２２ｍｌ）および
水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、２Ｍ）の混合物を一夜７０ーＣに加熱した。 冷却後、混合物をｐＨ６−７まで酸性にし、溶媒を真空下で除去した。残渣をエ
タノールに溶かし、無機固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を
淡褐色固体として得た（０.４４ｇ）。
【０１１３】 操作例２０ ５-ブロモ-２-メトキシ-４-メチル安息香酸 標記化合物を調製例１と同様の方法にて２-メトキシ-４-メチル安息香酸（３.
０ｇ、０.０１８モル）より調製した。粗生成物をジクロロメタンから再結晶し 、標記化合物を白色固体（０.９９ｇ）として得た。
【０１１４】 操作例２１ [４-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-３-メトキシフェニル]-フェ ニルメタノール −７８℃での２-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-５-ブロモアニ
ソール（５００ｍｇ、１.５１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ｎ-Ｂ
uＬi（ペンタン中１.６Ｍ溶液、１.１３ｍｌ、１.８１ミリモル）を加え、混合 物を−７８℃で１時間攪拌した。ベンズアルデヒド（１７６ｍｇ、１.６６ミリ モル）を加え、その混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を
加え、混合物をエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水（１０
ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）し、減圧下で蒸発さ
せた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５０%エーテル／ペトロー ル）に付して精製し、標記化合物を無色油（３０３ｍｇ、５６%）として得た。
【０１１５】 操作例２２ [５-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-フェ ニルメタノール 標記化合物を操作例２１と同様の方法にて２-(tert-ブチルジメチルシラニル オキシメチル)-４-ブロモアニソール（５００ｍｇ、１.５１ミリモル）より調製
した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５０%エーテル／ペトロール） に付して精製し、標記化合物を無色油（６３%）として得た。
【０１１６】 操作例２３ ４-ベンゾイル-２-メトキシ安息香酸 ４-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-３-メトキシフェニル]-フェ
ニルメタノール（２００ｍｇ、０.５６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を ５Ｎ ＨＣl（５ｍｌ）と共に１時間攪拌した。その混合物を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム（１０ｍｌ）上に注ぎ、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した
有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳO4）させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサン（
４ｍｌ）およびＫＯＨ（０.２Ｍ溶液、５.６ｍｌ）に溶かし、過マンガン酸カリ
ウム（２６６ｍｇ、１.６８ミリモル）を加え、混合物を４時間攪拌した。混合 物をセライトパッドを介して濾過し、水で洗浄した。濾液をエーテル（２ｘ１０
ｍｌ）で抽出し、水相をｐＨ１にし、エーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。こ
れらの抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標記化合物を
白色泡沫体（１０２ｍｇ、７１%）として得た。
【０１１７】 操作例２４ ５-ベンゾイル-２-メトキシ安息香酸 標記化合物を操作例２３と同様の方法にて［５-(tert-ブチルジメチルシラニ ルオキシメチル)-４-メトキシフェニル]-フェニルメタノール（２００ｍｇ、０.
５６ミリモル）より調製した。標記化合物を白色泡沫体として得た（７４%）。
【０１１８】 操作例２５ ３-ニトロ-N-メチルフタルイミド ３-ニトロフタルイミド（アルドリッチ）（１.７８ｇ、０.０１モル）の乾燥 Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、水素化ナトリ
ウム（油中８０％分散液、０.３６ｇ、０.０１２モル）の乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌
し、ついでヨードメタン（０.７５ｍｌ、０.０１２モル）と反応させた。一夜攪
拌した後、反応物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した
。合した抽出液を水で、つづいてブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、得られた沈殿物を濾過により取
り出し、水で洗浄した。真空デシゲーター中、シリカゲルで乾燥させた後、標記
化合物を黄色固体として得た（１.６４ｇ）。
【０１１９】 操作例２６ ４-アミノ-２,３-ジヒドロ-２-メチル-１Ｈ-イソインドール ３-ニトロ-Ｎ-メチルフタルイミド（０.５８ｇ、２.８ミリモル）の乾燥テト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウ
ム（０.６４ｇ、１６.８ミリモル）の攪拌懸濁液に滴下した。この混合物を室温
で２時間攪拌し、ついで緩やかに還流しながら２.５時間加熱した。湿ったジエ チルエーテルを加え、つづいて最小量の水を加え、反応物をクエンチした。沈殿
したアルミニウム塩を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物
を褐色油（４００ｍｇ）として得た。
【０１２０】 操作例２７ ６-アミノ-３-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン R.M.DeMarinisら、J.Med.Chem.，1984，27、918に従って調製した、９-アミノ
-６-クロロ-３-メチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０
.１９０ｇ、０.９０ミリモル）をメタノール中１０% 酢酸（５０ｍｌ）に溶かし
、１０%Ｐd／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を、水素／大気圧下、室温で４
時間攪拌し、ついでキーゼルガーを介して濾過し、真空下で蒸発させた。残りの
物質をジクロロメタンおよび５% ＮaＨＣO3溶液に溶かし、有機層をブラインで 洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）し、真空下で蒸発させて標記化合物を無色油として得
た（１３３ｍｇ）。
【０１２１】 操作例２８ ６-アミノ-２-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキ ノリン ６-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（０.７４ｇ；５ミリモル ）の５Ｍ−ＮaＯＨ（１ｍｌ）含有の１,４-ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を５ ℃で攪拌し、ジ炭酸ジ-ｔ-ブチル（１.０９ｇ；５ミリモル）で処理した。室温 で２０分経過した後、その生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層にて褐色ガム状
物を得、それを、キーゼルガー６０上、５％メタノール：ジクロロメタンのクロ
マトグラフィーに付した。標記化合物を淡色ガム状物（０.５５ｇ）として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.４９（９Ｈ,ｓ）、２.７４（２Ｈ,ｔ）、３.６０ （４Ｈ,ｂｒ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、６.４７（１Ｈ,ｄ）、６.５５（１Ｈ,ｄ ｄ）、 ６.９０（１Ｈ,ｄ）。
【０１２２】 操作例２９ ３-tert-ブチル-フェニルアセテート ３-tert-ブチルフェノール（２５.２５ｇ、０.１６８０モル）、無水酢酸（３
４.３１ｇ、０.３３６モル）および酢酸ナトリウム（１３.７８ｇ、０.１６８０
モル）の混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水（２００ｍｌ
）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、アセテート化合物を油状物l（３３.３３
ｇ）として得た。
【０１２３】 操作例３０ ４-tert-ブチル-２-ヒドロキシアセトフェノン 操作例２９のアセテート（３３.２３ｇ、０.１７３モル）およびＡlＣl3（２ ５.６１ｇ、０.１９２モル）の混合物を予め１２０℃に加熱した油浴中に入れ、
機械を用いて攪拌した。ついで、油浴の温度を１６５℃に上げ、その温度を４５
分間維持し、１２０℃に冷却した。次に、水を反応混合物に滴下し（４ｘ２５０
ｍｌ）、生成物を水蒸気蒸留した（浴温度１９０−２００℃）。蒸留物をエーテ
ルで抽出し、合した有機抽出疫を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、
４-tert-ブチル-２-ヒドロキシアセトフェノンを油状物（１８.０５ｇ）として 得た。
【０１２４】 操作例３１ ４-tert-ブチル-２-メトキシアセトフェノン ４-tert-ブチル-２-ヒドロキシアセトフェノン（１２.６５ｇ）、炭酸カリウ ム（１３.１４ｇ）および硫酸ジメチル（８.９９ｍｌ）のアセトン（２００ｍｌ
）中懸濁液を４８時間還流した。冷却後、その混合物を濾過した。ついで溶媒を
真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、ブラインで洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色油（１２.０５ｇ）を得た 。
【０１２５】 操作例３２ ４-tert-ブチル-２-メトキシ安息香酸 操作例３１のアセトフェノン（１１.０ｇ、５３ミリモル）を、水酸化ナトリ ウム（２８.６８ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１８２ｍｌ、１２%ｗ／ｗ）およ
び水（７０ｍｌ）の溶液に８０ーＣで攪拌しながら加えた。１.２５時間加熱した
後、混合物を０ーＣに冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（４１.１ｇ）の水（１７
０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を１５分間攪拌し、ついで濃塩酸（４５ｍｌ）
で酸性（ｐH１）にした。酢酸エチルで抽出し、標記化合物を白色固体（８.９ｇ
）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-ｄ6）：１.３０（９Ｈ,ｓ）、３.８５（３Ｈ,ｓ）、６.９ ６−７.１２（２Ｈ,ｍ）、７.６０（１Ｈ,ｄ）、１２.３０−１２.６０（１Ｈ, ｂｒ）。
【０１２６】 操作例３３ ４-ｎ-ブチル-２-メトキシ安息香酸 ４-ブロモ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル（３.０ｇ、０.０１２２モル ）、塩化リチウム（１.５６ｇ）、テトラブチル錫（４.５１ｇ）およびビス（ト
リフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリド（２１４ｍｇ、０.３ミリモル ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。ついで、溶媒を真空下で除去し、残
渣をジクロロメタンに溶かした。黒色固体を濾過で取り除き、濾液を真空下で濃
縮し、黄色油を得た。その油状物をヘキサン中１０％エーテルを用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（Biotage）に付して精製し、無色油（１.６３
ｇ）を得た。上記した４-ｎ-ブチル-２-メトキシ安息香酸メチルエステルの一部
（１.５０ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（２N、３０ｍｌ）を含むメタノール（３
５ｍｌ）に溶かした。混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、ｐＨが約５になる
まで希塩酸を加えた。次に溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、油
状物（１.０２ｇ）を得た。
【０１２７】 操作例３４ ４-ｎ-ブチル-２-メトキシ-５ クロロ安息香酸 ４-ｎ-ブチル-２-メトキシ安息香酸（０.５ｇ；２.９ミリモル）およびＮ-クロ ロモルホリン（３５６ｍｇ；２.９ミリモル）を操作例１９に記載の方法と同様 の方法にて処理し、標記化合物を白色固体（０.４ｇ）として得た。
【０１２８】 操作例３５ メチル-４-イソプロピル-２-メトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 メチル-５-ブロモ-４-イソプロピル-２-メトキシ安息香酸（５.４３ｇ、０.０
１８９モル）、トリフルオロ酢酸カリウム（５.７５ｇ、０.０３７８モル）およ
びヨウ化銅（Ｉ）（７.９２ｇ、０.０４２モル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）および
トルエン（３０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、１７０℃に加熱し、水（ディー
ン−スターク・トラップ）を除去し、ついで一夜１５５℃に加熱した。冷却し、
真空下で濃縮した後、混合物をエーテル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）
中に注いだ。キーゼルガーを介して濾過した後、有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）させた。真空下で濃縮し、 黄褐色固体（４.８５ｇ）を得た。
【０１２９】 操作例３６ ４-イソプロピル-２-メトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 メチル-４-イソプロピル-２-メトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸を、水
酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１００ｍｌ）含有のメタノール（１００ｍｌ）に溶
かした。混合物を室温で一夜攪拌し、ｐＨが約５になるまで希塩酸を加えた。溶
媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製固体を得、それをジクロロ
メタンおよびヘキサンから再結晶し、固体（２.５９ｇ）を得た。
【０１３０】 操作例３７ ５-ピバロイル-２-メトキシ安息香酸 ５-ピバロイル-２-メトキシベンジルアルコール（１.１９ｇ、５.３５ミリモ ル）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。ＫＯＨ（０.４４９ｇ、８.０２５ミ
リモル）の水（５ｍｌ）中溶液を加え、つづいてＫＭnO4（１.６９ｇ、１０.７ ミリモル）を加えた。混合物を室温で週末にわたって攪拌した。溶液をセライト
を介して濾過し、エーテルで抽出した。水相を希塩酸で酸性にし、エーテル（３
ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮
し、標記化合物を白色固体（１.０６ｇ）として得た。
【０１３１】 操作例３８ ５-ピバロイル-２-メトキシベンジルアルコール ５-ピバロイル-２-メトキシベンジルＴＢＤMＳエーテル（１.８ｇ、５.３５ミ
リモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（２０滴）を加え、全体を
室温で４時間攪拌した。飽和ＮaＨＣO3溶液を加え、混合物をエーテル（２ｘ１ ００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、
標記化合物を無色油（１.１９ｇ）として得た。
【０１３２】 操作例３９ ５-ピバロイル-２-メトキシベンジルＴＢＤMＳエーテル ｎ-ブチルリチウム（１１.４３ｍｌ、０.０１８３モル、ヘキサン中１.６M） を、５-ブロモ-２-メトキシベンジルＴＢＤMＳエーテルのテトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で４５分間にわたってゆっくりと添加した。反応
混合物をアルゴン下に−７８℃で１時間維持した。ついで、Ｎ,O-ジメチルヒド ロキシピバロイルアミド（２.４３ｇ、０.０１６７モル）を−７８℃で攪拌しな
がら滴下した。得られた混合物を−７８℃で２.５時間攪拌し、ＮＨ4Ｃl溶液で クエンチし、室温に加温した。混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合
した有機物を乾燥（Ｎa2ＳO4）させ、真空下で濃縮して油状物を得た。その油状
物をヘキサン中５％エーテルを用いるシリカゲル上のバイオテージ（Biotage） カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を無色油（２.９５ｇ） として得た。
【０１３３】 操作例４０ ５-ブロモ-２-メトキシベンジルＴＢMＳエーテル ５-ブロモ-２-メトキシベンジルアルコール（２０.８７ｇ、０.０９６モル） のジクロロメタン（３００ｍｌ）およびＥt3Ｎ（２０.９０ｍｌ、０.１５モル）
中溶液に、塩化tert-ブチルジメチルシリル（１５.９４ｇ、０.１０モル）を滴 下した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水（３００ｍｌ）を加えた。有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳO4）させ、蒸発させて白色固体を得た。標記
化合物をヘキサン中２０％エーテルを用いるシリカゲル上の乾燥フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体（２０.１ｇ）を得た。
【０１３４】 操作例４１ ２,４-ジメトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 アルゴン下、ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の２,４-ジメト
キシ-５-ブロモ安息香酸メチルエステル（１.５ｇ；５.４ミリモル）をトリフル
オロ酢酸カリウム（１.５３ｇ；１０.１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２. １ｇ、１０.９ミリモル）と反応させた。混合物を水（ディーン／スターク）を 除去しながら１７０ーＣに加熱し、ついで１５５ーＣで一夜加熱した。混合物を冷
却し、エーテルおよび水に注ぎ、キーゼルガーを介して濾過した。有機層を乾燥
（Ｎa2ＳO4）させ、真空下で濃縮して褐色固体を得た。エーテル／ペトロール（
１：１）を用いるキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付して白色固体（
１.０３g）を得、それをメタノール性：水性ＮaＯＨ（１：１）（５０ｍｌ）中 、５０ーＣで加水分解した。後処理を行い、標記化合物を白色固体（１ｇ）とし て得た。
【０１３５】 参考例１ N-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-５-ブロモ-２,４-ジメト キシベンズアミド・トリフルオロアセテート 実施例４の方法と同様の方法を用いて記載例９のアミンおよび調製例１の酸か
ら調製した。得られた生成物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いて室温
で１２時間脱保護し、真空下で蒸発させて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００MＨz、ＣＤＣl3＋MeＯＨ-ｄ4）：２.９９（２Ｈ,ｔ,ＨOＤの
重複）、３.４８（２Ｈ,ｔ）、４.００（３Ｈ,ｓ）、４.１１（３Ｈ,ｓ）、４. ３４（２Ｈ,ｓ）、６.５８（１Ｈ,ｓ）、７.０２（１Ｈ,ｄ）、７.２７−７.３ ６（１Ｈ,ｍ,ＣＨＣl3の重複）、７.７５（１Ｈ,ｄ）、８.３８（１Ｈ,ｓ）。
【０１３６】 参考例２ N-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-４-tert-ブチル-２-メト キシベンズアミド塩酸塩1 Ｈ ＮＭＲ（ＤMＳO-ｄ6）：１.３１（９Ｈ,ｓ）、２.９７（２Ｈ,ｍ）、３.３ ７（２Ｈ,ｍ）、３.４４（２Ｈ,ｍ）、４.０６（３Ｈ,ｓ）、４.３１（２Ｈ,ｍ ）、７.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.１６（２Ｈ,ｍ）、７.２８（１Ｈ,ｍ）
、７.８４（２Ｈ,ｍ）、９.５５（２Ｈ,ｂｒｓ）、９.８３（１Ｈ,ｓ）。ｍ／ｚ
（ＣＩ）：３３９（ＭＨ+；８０%）。
【０１３７】 実施例１ Ｎ−(２−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)− ５−ブロモ−２,４−ジメトキシベンズアミド ０℃での参考例１からのＮ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−
イル)−５−ブロモ−２,４−ジメトキシベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（３
１５ｍｇ；０.６２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液にト リエチルアミン（８７μＬ、０.６２ミリモル）を添加した。無水酢酸（６０μ Ｌ；１当量）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水、食塩水で洗
浄し、乾燥させた後、真空蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶して、標
記化合物を白色固体として得た（２０１ｍｇ；７５％）。
【０１３８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3、２５０ＭＨz）：［比率約１.４：１の回転異性体混合
物］δ：２.２０（３Ｈ，ｓ）、２.７５および２.８２（２Ｈ，２×ｔ）、３.７
２および３.９２（２Ｈ，２×ｔ）、３.９９（３Ｈ，ｓ）、４.１０（３Ｈ，ｓ ）、４.６６および４.７８（２Ｈ，２×ｓ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、６.９３お
よび７.０３（１Ｈ，２×ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｍ ＣＨＣl3と重複）、７.７８
および８.１３（１Ｈ，２×ｄ）、８.４８（１Ｈ，ｓ）、９.３８および９.５４
（１Ｈ，２×ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４３３（ＭＨ+，Ｂr79，１００％
）；４３５（ＭＨ+，Ｂr81，９４％）。
【０１３９】 実施例２ Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン
−５−イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド 実施例１の方法と同様の方法を用いて参考例２から製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：［比率約１.４：１の回転異性体混
合物］１.３８（９Ｈ，ｓ）、２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.９０および３.９８（２
Ｈ，２×ｔ）、４.０８および４.０９（３Ｈ，２×ｓ）、４.７９および４.８３
（２Ｈ，２×ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.３
０（１Ｈ，ｔ ＣＨＣl3により重複）、７.９３および８.１０（１Ｈ，２×ｄ） 、８.２４（１Ｈ，ｄｄ）、９.６５および９.７２（１Ｈ，２×ｂｒ.ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４５７（ＭＮa+；１１％）、４３５（ＭＨ+；１００％）
。
【０１４０】 実施例３ Ｎ−(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−
イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド 実施例１の方法と同様の方法を用い、トリエチルアミンを含有するジクロロメ
タン中のメタンスルホニルクロリドを用いて参考例１から製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz；ＣＤＣl3）δ：１.３７（９Ｈ，ｓ）、２.８７（ ３Ｈ，ｓ）、２.９２（２Ｈ，ｔ）、３.６３（２Ｈ，ｔ）、４.０９（３Ｈ，ｓ ）、４.４９（２Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.１
９（１Ｈ，ｄｄ）、７.２８（１Ｈ，ｔ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１ Ｈ，ｄ）、９.７１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１７（ＭＨ+；１
００％）。
【０１４１】 実施例４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−３ −メトキシナフタレン−２−カルボキシアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸（
２０２ｍｇ；１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ；
１ミリモル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド・塩酸塩（１９２ｍｇ；１ミリモル）を２５℃で４０分間攪拌した。記載例
７のアミン（１６２ｍｇ；１ミリモル）を添加し、混合物を２５℃に一夜維持し
た。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥さ
せた（Ｎa2ＳＯ4）。真空蒸発させ、次いで、メタノール−エーテルでトリチュ レートして、標記化合物を得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４７（ＭＨ+；１００％）。
【０１４２】 上記記載例、調製例および実施例において記載した方法と同様の方法を用いて
、以下の実施例５−９を製造する。
【０１４３】 実施例５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−６ −メトキシ−インダン−５−カルボキシアミド・塩酸塩 ５−アミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＤ７を６ −メトキシ−インダン−５−カルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開EP-A-0020301
−チバ・ガイギー（Ciba Geigy）を参照のこと）とカップリングさせることによ
り製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：２.１１（２Ｈ，ｍ）、２.４８（３
Ｈ，ｓ）、２.８３（８Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.０２（３Ｈ，ｓ） 、６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８Ｈz）、８.１５（２Ｈ，ｍ）、９.７７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（Ａ
ＰＩ+）：３３７（ＭＨ+）。
【０１４４】 実施例６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−６ −メトキシ−インダン−５−カルボキシアミド・塩酸塩 ７−アミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＤ５から 出発する以外は、実施例５におけると同様に製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：２.１１（２Ｈ，ｍ）、２.４６（３
Ｈ，ｓ）、２.６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、２.９０（６Ｈ，ｍ）、３.６０（
２Ｈ，ｓ）、４.０１（３Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８Ｈz）、７.３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈz）、７.４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１Ｈz）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、９.８０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ+）：３３７（ＭＨ+）。
【０１４５】 実施例７ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −メトキシ−１−インダノン−６−カルボキシアミド・塩酸塩 ５−メトキシ−インダン−１−オン−６−カルボン酸Ｐ８から出発する以外は
、実施例５におけると同様に製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７２（６
Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.１３（３Ｈ，ｓ） 、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０７（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８Ｈz）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.７０（１Ｈ，ｓ）、９. ４５（１Ｈ，ｂｒ.）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５１（ＭＨ+）。
【０１４６】 実施例８ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −イソブチロイル−２−メトキシ−４−イソプロポキシベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.１５（６Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、 １.５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｍ）
、２.８３（２Ｈ，ｍ）、３.４５（１Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｍ）、３.９４
（３Ｈ，ｓ）、４.９０（１Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ， ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８
.５８（１Ｈ，ｓ）、９.２８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４２５（
ＭＨ+；１００％）。
【０１４７】 実施例９ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −アセチル−２−メトキシ−４−イソプロピルベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.２７（６Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、 ２.４９（３Ｈ，ｓ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、２.８０（４Ｈ，ｍ）、３.６１（
２Ｈ，ｓ）、３.８５（１Ｈ，ｍ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０５（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８. １３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.６７（１Ｈ，ｓ）、９.６４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ
）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８１（ＭＨ+）。
【０１４８】 実施例１０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −シアノ−２−メトキシ−４−イソプロピルベンズアミド・塩酸塩 実施例４の方法と同様の方法を用いて、記載例７のアミンから収率５０％で遊
離塩基を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：１.４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz） 、２.８３（４Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈz）、３.６ ７（２Ｈ，ｓ）、４.１９（３Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５）、７.
２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.５ Ｈz）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈ
z）、９.５２（１Ｈ，ｂｒ.）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６４（ＭＨ+；１００％ ）。
【０１４９】 上記記載例、調製例および実施例において記載した方法と同様の方法を用いて
、以下の実施例１１−１５を製造した。
【０１５０】 実施例１１ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２９（６Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.５９（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７５（２Ｈ，ｍ）、２.８３（２
Ｈ，ｍ）、３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.３８（２Ｈ，q，Ｊ
＝７Ｈz）、６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０６（１Ｈ，ｓ）、７.２０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.５９（１Ｈ，
ｓ）、９.４４（１Ｈ，ｂｒ.）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４２１（ＭＨ+）。
【０１５１】 実施例１２ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −ｎ−プロポキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズアミド・
塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、
１.２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.９８（２Ｈ，ｍ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）
、２.７４（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.６１
（２Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、６.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈz）、７.０６（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.９０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.５８（１Ｈ，ｓ）、９.４１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／
ｚ（ＡＰＩ+）：４３５（ＭＨ+；８０％）。
【０１５２】 実施例１３ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −イソプロポキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズアミド・
塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、
１.５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｍ）
、２.８３（２Ｈ，ｍ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.６１（１Ｈ，ｓ）、４.９３
（１Ｈ，ｍ）、６.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０７（１Ｈ，ｓ）、７.２
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.５８（１Ｈ
，ｓ）、９.４１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４３５（ＭＨ+）。
【０１５３】 実施例１４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −ｎ−ブトキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズアミド・塩
酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、
１.３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.５１（２Ｈ，ｍ）、１.９１（２Ｈ，ｍ）
、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７５（２Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、３.４１
（１Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、６.８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０６（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８Ｈz）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.５８（１Ｈ，ｓ）、９.４１（ １Ｈ，ｂｒ.ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４４９（ＭＨ+）。
【０１５４】 実施例１５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −シクロプロピルメトキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズ
アミド・塩酸塩 ５−アミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＤ７を２ −シクロプロピルメトキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチル安息香
酸とカップリングさせることにより製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：０.４８（２Ｈ，ｍ）、０.７５（２
Ｈ，ｍ）、１.２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.３１（１Ｈ，ｍ）、２.４５（
３Ｈ，ｓ）、２.７１（２Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、３.４０（１Ｈ，ｍ ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、６.８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.０１（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７
.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.６１（１Ｈ，ｓ）、９.６１（１Ｈ，ｂｒ. ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４４７（ＭＨ+）。
【０１５５】 実施例１６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −シアノ−２−エトキシ−４−イソプロピルベンズアミド・塩酸塩 Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol 1, p.286に記載 されている方法と同様の方法を用いて調製例６ｂの酸を酸塩化物に変換し、実施
例４の方法と同様の方法を用いてアミンＤ７とカップリングさせて、標記化合物
を収率６０％で得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.４１（６Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈz ）、１.２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７. ０６（１Ｈ，ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.５Ｈz）、７.４１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、９.６０（１Ｈ，ｓ）、１０
.６９（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７８（ＭＨ+，３８％）、７５５ （２ＭＨ+，１００％）。
【０１５６】 上記記載例、調製例および実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、以下の
実施例１７−２０を製造した。
【０１５７】 実施例１７ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４７（３ Ｈ，ｓ）、２.７８（４Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｓ）、４.０５（３Ｈ，ｓ） 、４.１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５０（１Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈz）、８.４８（１Ｈ，ｓ）、９.５２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４２０（ＭＨ+）。
【０１５８】 実施例１８ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−イソプロピル−５−ペンタフルオロエチルベンズアミド・塩酸
塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.３２（６Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈz ）、７.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、７.３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５， ７.５Ｈz）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、７. ９７（１Ｈ，ｓ）、９.８２（１Ｈ，ｓ）、１０.８０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ ｚ（ＡＰＩ+）：４５７（ＭＨ+，１００％）。
【０１５９】 実施例１９ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４ −エトキシ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４８（３ Ｈ，ｓ）、２.７７（４Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.１０（３Ｈ，ｓ） 、４.２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５６（１Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈz）、８.５７（１Ｈ，ｓ）、９.６４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４０９（ＭＨ+；１００％）。
【０１６０】 実施例２０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２,
４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：２.４６（３Ｈ，ｓ）
、２.６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、２.９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、３.６ ０（２Ｈ，ｓ）、３.９９（３Ｈ，ｓ）、４.１２（３Ｈ，ｓ）、６.５７（１Ｈ ，ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz）、８.５４（１Ｈ，ｓ）、９.４３（１Ｈ，ｂｒｓ); ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９５（ＭＨ+；１００％）。
【０１６１】 実施例２１ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４ −ｎ−ブトキシ−２−メトキシ−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：１.０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７.５Ｈz）、１.５０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.８５（２Ｈ，ｍ）
、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７７（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.
１０−４.１５（５Ｈ，ｍ）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈz）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈz）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、９.３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９
４（ＭＨ+，３９４）。
【０１６２】 実施例２２ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４ −エトキシ−２−メトキシ−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.４０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈz）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、２.５５−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.７０ −２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、４.３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz
）、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、６.９２（１Ｈ，ｓ）、７.１３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.５Ｈz）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、８. １２（１Ｈ，ｓ）、９.５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+ ，１００％)
【０１６３】 実施例２３ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジメトキシ−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ２.４９（３Ｈ，ｓ）、２
.８０（４Ｈ，ｓ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、４.１４（３
Ｈ，ｓ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７.２１（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、８.５６（１Ｈ，ｓ
）、９.３０（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５２（ＭＨ+，１００％） 。
【０１６４】 実施例２４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−イソプロポキシ−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：１.４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６Ｈz）、２.４７（２Ｈ，ｓ）、２.７７（３Ｈ，ｂｒ）、３.６０（２Ｈ，ｓ
）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、４.７４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈz）、６.５２（
１Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７.５，７.５Ｈz）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈz）、８.５５（１Ｈ，ｓ）
、９.３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８０（ＭＨ+，１００％）
。
【０１６５】 実施例２５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−ブロモベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）［遊離塩基］δ：１.５２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７ ４（２Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ ，ｓｑ，Ｊ＝７Ｈz）、４.２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５１（１Ｈ，ｓ）
、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.９ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、９.４０（１Ｈ，ｂｒｓ） ；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４３５、４３３（ＭＨ+；８０％）。
【０１６６】 実施例２６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −アセチル−２,４−ジエトキシベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ＣＤＣl3）δ：１.５５（６Ｈ，ｍ）、２.４９（３Ｈ ，ｓ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）、２.７８（４Ｈ，ｍ）、３.６３（２Ｈ，ｓ）、 ４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、４.３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.４９ （１Ｈ，ｓ）、６.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈz）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、８.７６（１Ｈ，ｓ）、９.２２（１ Ｈ，ｂｒ.ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）３９７（ＭＨ+，１００％）。
【０１６７】 実施例２７ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４ −エトキシ−２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５６（３Ｈ，ｔ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２
.８８（４Ｈ，ｓ）、３.１８（３Ｈ，ｓ）、３.５９（２Ｈ，ｓ）、４.１１（３
Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、６.５５（１Ｈ，ｓ）、６.８３（１Ｈ，ｄ） 、７.１７（１Ｈ，ｔ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、８.８８（１Ｈ，ｓ）、９.２９
（１Ｈ，ｓ)
【０１６８】 実施例２８ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４ −イソプロピル−２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.３７（６Ｈ，ｄ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２
.７７（４Ｈ，ｍ）、３.１２（３Ｈ，ｓ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.００（１
Ｈ，ｍ）、４.１５（３Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、７.１１（１Ｈ，ｓ） 、７.２１（１Ｈ，ｔ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、８.９４（１Ｈ，ｓ）、９.４２
（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１７.１（ＭＨ+；９２％）。
【０１６９】 実施例２９ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジメトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７８（４Ｈ，ｓ）、３
.１８（３Ｈ，ｓ）、３.５９（２Ｈ，ｓ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、４.１４（３
Ｈ，ｓ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｔ） 、８.１０（１Ｈ，ｄ）、８.９１（１Ｈ，ｓ）、９.２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ （ＡＰＩ+）：４０５.１（ＭＨ+；１００％)
【０１７０】 実施例３０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−メチル−５−メチルスルホニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７８（７Ｈ，ｍ）、３
.０９（３Ｈ，ｓ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、６.８８（１
Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ）、８.１０（１Ｈ，ｄ） 、８.３０（１Ｈ，ｓ）、９.４１（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８９.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１７１】 実施例３１ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−エチル−５−メチルスルホニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.３７（３Ｈ，ｔ）、１.６１（３Ｈ，ｔ）、２
.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、２.８１（２Ｈ，ｔ）、３.１１（５
Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｑ）、６.８９（１Ｈ，ｄ） 、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ）、７.９７（１Ｈ，ｄ）、８.９４
（１Ｈ，ｓ）、９.２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１７.１（ＭＨ+，
１００％）。
【０１７２】 実施例３２ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −シアノ−２−エトキシ−４−メチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５５（３Ｈ，ｔ）、２.４４（３Ｈ，ｓ）、２
.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７３（２Ｈ，ｔ）、２.８３（２Ｈ，ｔ）、３.６１（２
Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｓ） 、７.２０（１Ｈ，ｔ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）、９.４９
（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１７３】 実施例３３ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −シアノ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.６２（３Ｈ，ｓ）、２
.７８（４Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.１２（３Ｈ，ｓ）、６.８８（１
Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ）、８.０８（１Ｈ，ｄ） 、８.５８（１Ｈ，ｓ）、９.４６（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３６.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１７４】 実施例３４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ １.５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈz）、１.６０（３Ｈ Ｈ2Ｏにより不明瞭，ｔ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.
７５（４Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、 ４.３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５０（１Ｈ，ｓ）、６.８９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.５Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.５Ｈz）、７.９２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、８.５６（１Ｈ，ｓ）、９.２１（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／
ｚ（ＡＰＩ+）：３８０（ＭＨ+，１００％）。
【０１７５】 実施例３５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−エチル−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈz）、１.５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.９０−３.１０（５Ｈ，ｍ）、４.
４０−４.５５（３Ｈ，ｍ）、４.６５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈz）、７.２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz）、７.４０−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.１７（１Ｈ，ｓ）、９.９０（１Ｈ，ｓ）、１１.００（
１Ｈ，ｂｒ ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６４（ＭＨ+，１００％）。
【０１７６】 実施例３６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−エチル−５−シアノベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈz）、２.８０（５Ｈ，ｍ）、３.６５（１Ｈ，ｂｒ）、４.０１（３Ｈ，ｓ）、
４.２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５.５，７.５ＭＨz）、４.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 約１５Ｈz）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.６ ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、９.８０（１Ｈ，ｓ）、１ ０.９（１Ｈ，ｂｒ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０（ＭＨ+，１００％）。
【０１７７】 実施例３７ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−エチル−５−ブロモベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈz）、１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈz）
、２.８１（３Ｈ，ｓ）、２.９６（２Ｈ，ｂｒ）、４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７ Ｈz）、４.３０（２Ｈ，ｂｒ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.１３（ １Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz
）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、９.６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１９/
４１７（ＭＨ+，９５／１００％）。
【０１７８】 実施例３８ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −アセチル−２−エトキシ−４−エチルベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：０.９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈz）、１.２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.３８（３Ｈ，ｓ）、４.０５−４.
２０（３Ｈ，ｍ）、４.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈz）、６.８８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７.５Ｈz）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５，約７.
５Ｈz）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、９.５３（ １Ｈ，ｓ）、１０.７７（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８１（ＭＨ+， １００％）。
【０１７９】 実施例３９ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−エチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈz）、１.２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.５０−２.７５（５Ｈ，ｍ）、３.
５０（１Ｈ，ｂｒ）、４.１０（３Ｈ，ｍ）、４.３０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５
Ｈz）、６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.１２(２Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.８２（１Ｈ，ｓ）、９.５５（１Ｈ，ｓ）、１０.７（１
Ｈ，ｂｒ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４０７（ＭＨ+，１００％)
【０１８０】 実施例４０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−エチル−５−フルオロベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：１,２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈz
）、１.５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝約７Ｈz）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７６（６Ｈ
，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.８５（２
Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝約７.５Ｈz）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈz）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝約７.５Ｈz）、９.６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５７（ＭＨ+，１００％)
【０１８１】 実施例４１ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −ブロモ−２−エトキシ−４−メチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５９（３Ｈ，ｔ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２
.６０（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｔ）、２.８２（２Ｈ，ｔ）、３.６１（２
Ｈ，ｓ）、４.３７（２Ｈ，ｑ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｓ） 、７.２１（１Ｈ，ｔ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）、８.５９（１Ｈ，ｓ）、９.３３
（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４０３.０（Ｍ+，１００％)
【０１８２】 実施例４２ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −クロロ−２−エトキシ−４−エチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２６（３Ｈ，ｔ）、１.５５（３Ｈ，ｔ）、２
.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７８（６Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２
Ｈ，ｑ）、６.８７（２Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｔ）、７.９８（１Ｈ，ｄ） 、８.２８（１Ｈ，ｓ）、９.５２（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７３.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１８３】 実施例４３ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −クロロ−２−エトキシ−４−メチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５４（３Ｈ，ｔ）、２.４２（３Ｈ，ｓ）、２
.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｔ）、２.８４（２Ｈ，ｔ）、３.６１（２
Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、６.８７（２Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｔ） 、７.９８（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｓ）、９.５１（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５９.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１８４】 実施例４４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５８（３Ｈ，ｔ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２
.５３（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｔ）、２.８４（２Ｈ，ｔ）、３.６１（２
Ｈ，ｓ）、４.３６（２Ｈ，ｑ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｓ） 、７.２１（１Ｈ，ｔ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）、８.６０（１Ｈ，ｓ）、９.４４
（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９３.１（ＭＨ+；１００％）。
【０１８５】 実施例４５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −クロロ−２−エトキシ−４−イソプロピルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２７（６Ｈ，ｄ）、１.５６（３Ｈ，ｔ）、２
.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｔ）、２.８４（２Ｈ，ｔ）、３.４３（１
Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.３２（２Ｈ，ｑ）、６.８８（１Ｈ，ｄ） 、６.９３（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｔ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）、８.２８
（１Ｈ，ｓ）、９.５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８７.２（ＭＨ+；
１００％）。
【０１８６】 実施例４６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−イソプロポキシ−５−トリフルオロアセチルベンズアミド・塩
酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ＣＤＣl3）δ：１.４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz）、２.
４８（３Ｈ，ｓ）、２.７５（４Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.１２（３ Ｈ，ｓ）、４.７９（１Ｈ，ｍ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝６Ｈz）、７.１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
z）、９.３０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４５１（ＭＨ+；１００ ％）。
【０１８７】 実施例４７ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基 ＣＤＣl3）δ：１.５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.
５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（２Ｈ，ｍ）、 ２.８０（２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）
、４.３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５５（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈz）、８.５７（１Ｈ，ｓ）、９.３２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+） ４２３（ＭＨ+；１００％）。
【０１８８】 実施例４８ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−トリフルオロアセチル−ベンズアミド・塩酸塩 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.４５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、２.９０（３Ｈ，ｓ）、３.０３（４Ｈ，ｂｒｓ）、 ３.７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、４.３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、４.４２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７
.３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、８.１８（ １Ｈ，ｓ）、９.６０（１Ｈ，ｓ）、１０.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ+）４５１（ＭＨ+；１００％）。
【０１８９】 実施例４９ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −シアノ−４−エチル−２−ｎ−プロポキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.３４（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.９７（２Ｈ，ｍ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.７４（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、３.６２（２Ｈ，ｓ
）、４.２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，
ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、８.５９（１Ｈ，ｓ）、９.
３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７８.２（ＭＨ+；１００％）。
【０１９０】 実施例５０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −ｎ−ブトキシ−５−シアノ−４−エチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.３４（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.５１（２Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｍ）、２.４８（
３Ｈ，ｓ）、２.７８（４Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz）、３.６２
（２Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.９
６（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｔ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、８.５８（１Ｈ ，ｓ）、９.３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９２.２（ＭＨ+；１００
％）。
【０１９１】 実施例５１ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２ −ｎ−ブトキシ−５−シアノ−４−エチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.３４（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.６４（２Ｈ，ｍ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）、２.４７（
３Ｈ，ｓ）、２.６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.９１（４Ｈ，ｍ）、３.６０
（２Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、６.９（１Ｈ，ｓ）、７.１０
（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈz）、７.４５（１Ｈ，ｄ） 、８.５５（１Ｈ，ｓ）、９.７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９２.２
（ＭＨ+；８０％）。
【０１９２】 実施例５２ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −エトキシ−５−シアノ−４−イソプロポキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.１９−１.２５（９Ｈ，ｍ）、２.７１（
３Ｈ，ｓ）、２.８８（２Ｈ，ｂｒ）、４.１８（４Ｈ，ｂｒｍ）、４.９１（１ Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈz）、６.７４（１Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈz）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈz）、７.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
z）、７.８７（１Ｈ，ｓ）、９.３９（１Ｈ，ｓ）、１０.７０（１Ｈ，ｂｒ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９４（ＭＨ+；１００％）。
【０１９３】 実施例５３ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５ −ジメチルアミノカルボニル−４−エチル−２−メトキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、２.４８（３ Ｈ，ｓ）、２.７４（６Ｈ，ｍ）、２.８８（２Ｈ，ｓ）、３.１３（３Ｈ，ｓ） 、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz
）、６.９２（１Ｈ，ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８.１３（２Ｈ，
ｍ）、９.６７（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９６（ＭＨ+；１００ ％）。
【０１９４】 実施例５４ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−ピバロイルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２３（９Ｈ，ｓ）、１.４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈz）、１.５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（ ２Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.０８（２Ｈ，ｑ ，Ｊ＝７Ｈz）、４.３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.４９（１Ｈ，ｓ）、６. ８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、７.９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、９.４３（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）；ｍ／
ｚ（ＡＰＩ+）４３９（ＭＨ+；８０％）。
【０１９５】 実施例５５ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２,
４−ジエトキシ−５−イソブチロイルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０.９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.２９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.７８−３.６ ０（８Ｈ，ｍ）、４.２０（６Ｈ，ｍ）、６.６９（１Ｈ，ｓ）、６.９１（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、７.４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈz）、７.９９（１Ｈ，ｓ）、９.４５（１Ｈ，ｓ）、１０.６７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）４２５（ＭＨ+；９０％）。
【０１９６】 実施例５６ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２ −メトキシ−４−イソプロピル−５−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミ
ド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、２.９８−３.
１０（４Ｈ，ｍ）、３.２３（１Ｈ，ｂｒ）、３.４５（１Ｈ，ｂｒ）、３.６９ （１Ｈ，ｂｒ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、 ４.２１（３Ｈ，ｓ）、４.５８（１Ｈ
，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.２１（１Ｈ，ｓ）、７.３３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈz）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.９７（１Ｈ
，ｓ）、９.２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３.２０（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ + ）：４７１（ＭＨ+；１００％）。
【０１９７】 実施例５７ Ｎ−(２−ヒドロキシエチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−
イル)−５−ブロモ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、２.７４（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz）、２.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、２.８８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈz）、３.７３（４Ｈ，ｍ）、 ４.０７（３Ｈ，ｓ）、４.１８（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.５２（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、 ７.２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.４９ （１Ｈ，ｓ）、９.５１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４４９、４５１（Ｍ
Ｈ+；８０％）。
【０１９８】 実施例５８ Ｎ−(２−ヒドロキシエチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−
イル)−５−クロロ−２−メトキシ−４−イソプロポキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz）、２.７４（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz）、２.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、２.９０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈz）、３.７０（４Ｈ，ｍ）、 ４.０６（３Ｈ，ｓ）、４.６２（１Ｈ， ｍ）、６.５８（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.２１（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.３２（１Ｈ，ｓ）、
９.５２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１９、４２１（ＭＨ+）。
【０１９９】 実施例５９ Ｎ−(２−ヒドロキシエチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−
イル)−５−アセチル−２,４−ジエトキシベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.５８（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.５９（３Ｈ，ｓ）、３.２
３（１Ｈ，ｂｒ）、２.７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz）、２.６９−２.９２（４Ｈ
，ｍ）、３.７５（４Ｈ，ｍ）、 ４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、４.３４（ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.４８（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz
）、 ７.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、８.
７５（１Ｈ，ｓ）、９.２０（１Ｈ，ｂｒｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４２７（ＭＨ+；１００％）。
【０２００】 実施例６０ Ｎ−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４ −ヒドロキシメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.３５（３Ｈ，ｓ）、２.５９（２Ｈ，ｔ ）、２.７８（２Ｈ，ｔ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈz）、５.３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、７.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、 ７.４６（３Ｈ，ｍ）、７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、１０.０７（１Ｈ，ｓ
）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）２９７.１（ＭＨ+；７０％）。
【０２０１】 実施例６１ Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アミノベン ズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７１（２Ｈ，ｍ）、３.０８（２Ｈ，ｍ ）、３.９８（２Ｈ，ｍ）、５.２４（２Ｈ，ｍ）、６.６４（１Ｈ，ｍ）、７.０
３（４Ｈ，ｍ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）、９.９８（１Ｈ，ｓ); ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）２６８（ＭＨ+；１００％）。
【０２０２】 実施例６２ Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−トリフルオ ロメチルジアジリニルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、３.１４（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、４.０１（２Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）
、７.２０−７.６０（４Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）
、７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６１（ＭＨ+ ；８０％）。
【０２０３】 実施例６３ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.８１（２Ｈ，ｍ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）、２
.８９（２Ｈ，ｍ）、３.１２（２Ｈ，ｍ）、３.９２（２Ｈ，ｓ）、３.９８（３
Ｈ，ｓ）、７.００−７.１５（２Ｈ，ｍ）、７.４３−７.５５（２Ｈ，ｍ）、８
.０２（１Ｈ，ｓ）、８.０７−８.１８(２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７ ９（ＭＨ+；１００％）。
【０２０４】 実施例６４ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−シアノ−４−メトキシ−ベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.７８（２Ｈ，ｍ）、２.３５（３Ｈ，ｓ）、２
.８８（２Ｈ，ｍ）、３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.８６（２Ｈ，ｓ）、４.０２（３
Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）
、７.３８−７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.０８−８.１ ７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３６（ＭＨ+；１００％）。
【０２０５】 実施例６５ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−クロロ−４−エトキシ−ベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.８２（２ Ｈ，ｍ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.８７（２Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｍ） 、３.９６（２Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.９３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈz）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）、７.８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
，２Ｈz）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz）、８.３４（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ
（ＡＰＩ+）：３５９（ＭＨ+；１００％）。
【０２０６】 実施例６６ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−ブロモ−４−エトキシ−ベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.７７（２ Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.８７（２Ｈ，ｍ）、３.０７（２Ｈ，ｍ） 、３.８６（２Ｈ，ｓ）、４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz）、６.９４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.３８−７.４７（２Ｈ， ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）、８.０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４０５、４０３（ＭＨ+；１０ ０％）。
【０２０７】 実施例６７ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−アセチル−４−エトキシ−ベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.７７（２ Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、２.８７（２Ｈ，ｍ） 、３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、４.２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz
）、７.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７. ４２−７.５２（２Ｈ，ｍ）、８.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）、８.２１
（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６７.２（ＭＨ+；１００％）。
【０２０８】 実施例６８ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−シアノ−４−エチル−ベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、１.８０（２ Ｈ，ｍ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７Ｈz）、３.１１（２Ｈ，ｍ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.３９−７.４９（２Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
，２Ｈz）、８.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）；８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈz）、８.４２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３４.２（ＭＨ+； １００％）。
【０２０９】 実施例６９ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−ブロモ−４−イソプロピルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.７７（２ Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｍ） 、３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.８４（２Ｈ，ｓ）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz
）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.４０−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.７ ９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）、８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz）；８.０８
（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４０３、４０１（ＭＨ+；１００％）。
【０２１０】 実施例７０ Ｎ−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−
８−イル)−３−アセチル−４−イソプロピルベンズアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈz）、１.７９（２ Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.６３（３Ｈ，ｓ）、２.８８（２Ｈ，ｍ） 、３.０９（２Ｈ，ｍ）、３.４９（２Ｈ，ｍ）、３.８８（２Ｈ，ｓ）、７.１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.３９−７.６０（３Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８，２Ｈz）、７.９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６５（ＭＨ+；１００％）。
【０２１１】 薬理学的データ １．結合アッセイ法 ＰＣＴ出願公開WO 92/22293（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beec
ham））には、抗痙攣活性を有する化合物、とりわけ、トランス−(＋)−６−ア セチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａと記す）が開
示されている。ＰＣＴ出願公開WO 92/22293の化合物は、ＰＣＴ出願公開WO 96/1
8650（スミスクライン・ビーチャム）に記載されるように、ラット前脳組織から
得られる新規レセプターに結合することが分かっている。試験化合物のその新規
レセプター部位に対するアフィニティーを次のように評価する。
【０２１２】 方法 全前脳組織をラットから得る。最初に、組織をバッファー（通常、５０ｍＭト
リス／ＨＣl、ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を遠
心分離により洗浄し、同じバフッファーに再び懸濁させ、次いで、使用するまで
−７０℃で貯蔵する。
【０２１３】 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のように調製した組織のアリ
コート（通常、蛋白質１−２ｍｇ／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶解した[3Ｈ
]−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の[3Ｈ]−化合物Ａの最終濃度は
、通常、２０ｎＭである。該混合物を室温で１時間インキュベートする。次いで
、ワットマン（Ｗhatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介して濾過すること
により、組織結合[3Ｈ]−化合物を未結合[3Ｈ]−化合物Ａと分離する。次いで、
フィルターを氷冷バッファーで迅速に洗浄する。該フィルターに液体シンチレー
ション液を添加し、次いで、液体シンチレーションカウンターで計数することに
より、フィルター上にトラップされた組織結合の放射活性量を測定する。
【０２１４】 [3Ｈ]−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、上記に従って、非標 識化合物Ａ（通常、３μＭ）の存在下で[3Ｈ]−化合物Ａおよび組織を一緒にイ ンキュベートするパラレルアッセイを行う。この非標識化合物の存在下で残存す
る[3Ｈ]−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を[3Ｈ]−化
合物Ａ全結合量（すなわち、非標識化合物の不在下での結合量）から差し引いて
、[3Ｈ]−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合の量を得る。
【０２１５】 一連の濃度の試験しようとする化合物の存在下で、[3Ｈ]−化合物Ａおよび組 織を一緒にインキュベートすることにより、試験化合物の新規部位への結合アフ
ィニティーを評価することができる。試験下の化合物の濃度を増加させることに
よる競争の結果として特異的[3Ｈ]−化合物Ａの結合レベルの低下をグラフにプ ロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化合物ア
フィニティーの評価を行う。
【０２１６】 結果 本発明の化合物は、ｐＫｉ値が６よりも大きく、この試験において活性であっ
た。例えば、実施例４−６、９−１２、１４−２８、４５−５１、５５−６０の
化合物は、７よりも大きいｐＫｉ値を示した。
【０２１７】 ２．ＭＥＳＴ試験 齧歯動物における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、潜在的な抗
痙攣特性を検出する場合に特に高感度である1。この実験において、抗痙攣薬は 、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、一方、前痙攣薬（proc
onvulsants）は、痙攣閾値を低下させる。
【０２１８】 マウス実験の方法 マウス（ナイーブ雄性、英国、チャールズ・リバー（Ｃharles Ｒiver）、Ｃ Ｄ−１系統、２５−３０ｇ）を無作為に１０−２０匹の群に分け、種々の投与量
の化合物（０.３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの用量 で経口または腹腔内投与する。次いで、投与の３０分後または６０分後に、角膜
電極を介してマウスに電気ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波形）を１回与え
る。特定の処理群における５０％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平
均電流（ＣＣ50）および標準偏差をDixonおよびMood (1948) の「アップ・アン ド・ダウン」法2により決定する。Litchfield and Wilcoxon (1949) の方法3を 用いてビヒクル処置群と薬物処理群との間の統計学的比較を行う。
【０２１９】 対照動物において、ＣＣ50は、通常、１４−１８ｍＡである。したがって、対
照群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、
次のマウスに対して電流を増加する。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、
この群の全ての動物を試験するまでその操作を行う。
【０２２０】 研究は、通常、０ないし３００ｍＡのショックレベルで、２ｍＡ刻みで全体と
して可変的に制御される、Ｈugo Ｓachs Ｅlectronik Ｃonstant Ｃurrent Ｓho
ck Ｇeneratorを用いて行われる。
【０２２１】 ラット実験の方法 雄性ラット（スプラーギュ・ドーリィ（Ｓprague Ｄawley）、８０−１５０ｇ
、６週齢）における最大（緊張性後脚伸展）電気ショック痙攣閾値を、一定電流
（０.３秒間；１−３００ｍＡを５−２０ｍＡ刻みで流す）を流す、Ｈugo Ｓach
s Ｅlectronik 刺激装置で測定した。その操作は、マウスについて記載されてい
る操作と同様であり、詳細は、Upton et al.4により開示されているとおりであ る。
【０２２２】 各群を対照と比較した場合のＣＣ50の増加または減少％を算定する。 薬物を１％メチルセルロースに懸濁する。
【０２２３】 参考文献 １．Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181 ２．Dixon, W. J. and Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109
-126 ３．Litchfield, J. T. and Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther
., 96, 99-113 ４．N. Upton, T. P. Blackburn, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chan, J. Ｍ. Ev
ans and M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686
【０２２４】 ラットＭＥＳＴの結果 本発明の化合物をメチルセルロース中懸濁液として経口経路により投与し、投
与の１時間後に試験し、痙攣閾値の上昇を示す。例えば、実施例１０、１１、１
６、１７および２３の生成物は、２ｍｇ／ｋｇの経口投与量で試験した場合、統
計学的に有意な増大（各々、１５２、９２、３３６、４０３および１０７％）を
示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 マービン・トンプソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョン・デイビッド・ハーリング イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ピーター・デイビッド・エドワーズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C034 AB07 AB10 4C086 AA01 AA03 BC30 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZA94

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉａ）： 【化１】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
    し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4アル
    キルＯ−であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1- 6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＦ3ＳＯ2−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル −、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、 Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6 アルキルＳＯ2−、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＳＯ2、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＳＯ2、
    （Ｃ1-4アルキル）2ＮＣＯ−、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2で
    あり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
    アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シ
    クロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、
    フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または −ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
    Ｃ1-4アルキルであり；あるいは Ｒ2およびＲ3は、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
    かまたはカルボニル基またはヒドロキシル基で置換されている炭素環式環を形成
    し； Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素またはシクロプロピルメトキシであり； Ｒ2が水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イ ソ−ブチロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、メ
    タンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチル
    スルファモイル、ＣＦ3ＳＯ2−、シアノまたはペルフルオロエチルであり； Ｒ3が水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フ ェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾ
    イル、クロロまたはアジドであるか；または Ｒ2およびＲ3が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
    し； Ｒ4が水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカル ボニルまたはメタンスルホニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉｂ）： 【化２】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
    し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
    ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2は、ＣＦ3ＳＯ2−、Ｃ2-6ペルフルオロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＣ
    Ｏ−、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2であり； Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
    アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シク
    ロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または− ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
    Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシ クロプロピルメトキシであり； Ｒ2がＣＦ3ＳＯ2−、メタンスルホニルまたはペルフルオロエチルであり； Ｒ3が水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フ ェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾ
    イル、クロロまたはアジドであり； Ｒ4が水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカル ボニルまたはメタンスルホニルである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉｃ）： 【化３】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
    し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
    ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
    かまたはカルボニル基またはヒドロキシル基で置換されている炭素環式環を形成
    し； Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、 Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシ クロプロピルメトキシであり； Ｒ2およびＲ3が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
    し； Ｒ4が水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、トリフルオロメチルカル ボニルまたはメタンスルホニルである、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉｄ）： 【化４】 ［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ない
    し５であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−またはＣ3-6シク
    ロアルキルＣ1-4アルキルＯ−であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1- 6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、ＣＦ3ＳＯ2−、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−
    、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3 -6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオ キシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6ア ルキルＳＯ2−、（Ｃ1-4アルキル）2ＮＳＯ2、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＳＯ2、（
    Ｃ1-4アルキル）2ＮＣＯ−、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨＣＯ−；またはＣＯＮＨ2で
    あり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、トリフルオロメチルジアジリニ ル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシ
    アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シク
    ロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−または− ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキル）であり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯ
    Ｃ1-4アルキルであるか；または Ｒ2およびＲ3は、一緒になって不飽和または飽和であって、置換されていない
    かまたはカルボニル基またはヒドロキシル基で置換されている炭素環式環を形成
    し； Ｒ4は、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されているＣ1-6アルキル、 ホルミル、Ｃ1-6アルキルＣＯ、Ｃ1-6アルキルＳＯ2またはＣＦ3ＣＯ−である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはシ クロプロピルメトキシであり； Ｒ2が水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、Ｃ Ｆ3ＳＯ2−、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
    ニル、ジメチルスルファモイル、シアノまたはペルフルオロエチルであり； Ｒ3が水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フ ェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾ
    イル、クロロまたはアジドであるか；または、 Ｒ2およびＲ3が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成
    し； Ｒ4がアセチル、トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルである、請求 項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 後記する実施例のいずれか１つに記載した、前記の請求項の
    いずれか１つに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 実質的に実施例のいずれか１つに記載の前記した式（Ｉ）
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、
    クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコール
    およびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含
    む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキン
    ソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病
    などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
    学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、
    チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
    、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
    性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
    アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
    能不全および／または筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の処置および／または予防に
    用いるための医薬組成物であって、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容される担
    体とからなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、
    クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコール
    およびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含
    む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキン
    ソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病
    などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
    学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、
    チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
    、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
    性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
    アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
    能不全および／または筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の処置および／または予防法
    であって、その処置および／または予防を必要とする患者に有効量または予防量
    の請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬上許容さ
    れる塩または溶媒和物を投与してなる方法。
  13. 【請求項１３】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、
    クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコール
    およびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含
    む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキン
    ソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病
    などの他の変性的疾病、***病、強迫神経障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
    学的欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、
    チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
    、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
    性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
    アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
    能不全および／または筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の処置および／または予防用
    の医薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物また
    はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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