JP2001515504A - 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用 - Google Patents

置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩（ここで、Ｑは一環式または二環式アリールあるいはヘテロアリール環であり；Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ3ＣＯ−またはＣ1-6アルキルＳＯ2−であり；Ｒ2は水素、ヒドロキシあるいはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、アセトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキルＳＯ2、(Ｃ1-4アルキル)2ＮＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)2ＮＣＯ−、(Ｃ1-4アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2から選択される３個までの置換基であるか；または−ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4アルキルであり；あるいは２個のＲ2が一緒になって飽和または不飽和であって、置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；およびＸは水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノまたはトリフルオロアセチルアミノである；ただし、Ｘが水素である場合、Ｒ2が２−アルコキシである化合物を除き、Ｘがハロゲンである場合、化合物：Ｎ−(７−ヨード−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドおよびＮ−(８−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドを除く）は、とりわけ、癲癇の治療および予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用 本発明は新規化合物、その製法およびその治療薬としての使用に関する。 ＷＯ９７／４８６８３（スミスクライン・ビーチャム）（この願書の出願時点 で未公開）は、ベンズアミド部分が２−アルコキシ置換基を有する、テトラヒド ロイソキノリニルベンズアミド化合物；例えば、Ｎ−(７−ヨード−２−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−ベンゾイル−２− メトキシベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ リン−５−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨー ド−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−ベンゾイル−２ −メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ ノリン−７−イル)−２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベン ズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ ル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−( ７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−２−メトキ シ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドおよびＮ−(８−フルオ ロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−４−ｔ −ブチル−２−メトキシベンズアミドを含む、化合物を開示する。 この度、意外にも、後記する式（Ｉ）で示されるカルボキシアミド化合物が抗 −痙攣活性を有することが見いだされ、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニ ック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コ カイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症 状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／ま たは予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマ ー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫観念性疾患 （ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠 症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレッ ト症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛 み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病な どの疾患においてニューロジステシアス（neurodysthesias）をもたらす不当な ニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮 性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｑは一環式または二環式アリールあるいはヘテロアリール環であり； Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されて いてもよい）、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、ホ ルミル、ＣＦ3ＣＯ−またはＣ1-6アルキルＳＯ2−であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシあるいはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3Ｏ−、Ｃ Ｆ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アル キルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シ クロアルキル−Ｃ1-4アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ −、アセトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニ ル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキルＳＯ2、(Ｃ1-4アルキル )2ＮＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)2ＮＣＯ−、(Ｃ1- 4 アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2から選択される３個までの置換基である か；または−ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4 は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4 アルキルであり；あるいは２個のＲ2が一緒になって飽和または不飽和であって 、置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を 形成し；および Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノまたはトリフ ルオロアセチルアミノを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する；ただし、Ｘが水素 である場合、Ｒ2が２−アルコキシである化合物を除き、Ｘがハロゲンである場 合、化合物：Ｎ−(７−ヨード−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ ノリン−５−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(７−ヨ ード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−ベンゾイル− ２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソ キノリン−７−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５− ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ− ４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオ ロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒ ドロイソキノリン−５−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジ リニルベンズアミドおよびＮ−(８−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テト ラヒドロイソキノリン−５−イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミ ドを除く。 本発明の化合物は、典型的には、（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カ ルボキシアミド、特に（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミドで ある。置換基Ｘが水素以外の基である場合、それはテトラヒドロイソキノリン部 分の５、６または８位にあってもよく、特に５位にあってもよい。 環系Ｑは、典型的には、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていて もよいフェニルアリールであり、典型的には、チオフェニルまたは３−イソオキ サゾリルである。２個のＲ2基が炭素環式環を形成する場合、この環は、典型的 には、５−７員環であり、Ｑはナフタレンまたはインダンもしくはインダノン環 系であるか、あるいは５−ジヒドロベンゾフラニルなどの二環式ヘテロアリール であってもよい。 式（Ｉ）において、アルコキシまたはアシルなどの他の部分の一部であるアル キル基を含むアルキル基は、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよい。Ｒ2の 、他の部分の一部であるフェニル基を含むフェニル基は、ハロゲン、Ｃ1-6アル キ ル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキルカルボニルより独立して選択される１ またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。適当なＣ3-6シクロアルキル 基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを 包含する。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含 する。 本発明の適当な一群の化合物は、式（１Ａ）： で示される化合物であり、もう一つ別の適当な一群の化合物は、式（ＩＢ）： で示される化合物である。 適当な一群の式（Ｉ）の化合物は、 水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ホル ミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルとしてのＲ1を 有し、 水素あるいは１またはそれ以上のメチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピ ル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ 、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオ ロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベ ンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、 トリフルオロアセチル、トリフルオロメチルジアジリニル、メタンスルホニル、 ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはジメチルスルファモイ ルとしてのＲ2を有するか、または ２個のＲ2基がベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成し 、 水素、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノまたはトリフルオロアセチ ルアミノとしてのＸを有するものである。 好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、 水素、メチルまたはメトキシエチルとしてのＲ1を有し、 水素あるいは１またはそれ以上のメチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−プ ロピル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、フェノキシ、アセ チル、ニトロ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ピバロイル、トリ フルオロメチル、アジドまたはトリフルオロメトキシとしてのＲ2を有し、 水素、ヨード、クロロ、ブロモまたはトリフルオロアセチルアミノとしてのＸ を有するものである。 式（Ｉ）の化合物は、例えば、 Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロチオフェン- ２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロ チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンズアミ ド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-t-ブチ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェノ キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ニトロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジク ロロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヨード ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ブロモ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチル ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ニトロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキ シベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-ブチ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-アセト キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフ ルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジフ ルオロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジメ トキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-フルオ ロ-４-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ- ３-ニトロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジ- トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジク ロロ-５-フルオロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロ-５-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４,５- トリメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフ ルオロメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ピバロ イルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-アセト キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロ ペンチルオキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロ プロピルメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ナフタ ミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-メチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-ナフタレン -１-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-tert-ブ トキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロ ポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンゾトリ アゾール-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-ベンゾトリ アゾール-６-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,３-ジヒ ドロベンゾフラン-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチル ベンズイミダゾール-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-tert-ブチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ブロモ- ５-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオ ロ-３-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-１-メチル ピラゾール-４-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフ ルオロメチルピラゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチル チアゾール-４-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-メチル イソキサゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-tert-ブ チルイソキサゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メトキ シイソキサゾール-５-カルボキシアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)インドール- ２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-n-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-n-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ヨード- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロポキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ- ３-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロ ポキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-tert-ブチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオ ロ-３-メチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-イソ-プロピルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-エチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロピル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル- ３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ-３-トリ フルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチル- ３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル- ３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニル-４-イソ-プロピルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニル-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフ ルオロアセチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-ペンタフルオロエチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブ ロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メ トキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ク ロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-ブチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-ブ チル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３- ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４- メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキ シ-３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-オキソ クロマン-６-カルボキシアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-ホルミル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メト キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニ ルメトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヒドロ キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -クロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４ -メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(５-ヨード-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-アジド ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ-(２-メチル-５-トリフルオロアセチルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイ ソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エチルベンズアミド である。 合成した場合、これらの化合物は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩 の形態であることも多く、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を 医薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩を溶媒和物、 例えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。 上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上 許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。 哺乳動物へのかかる化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、 局所または経皮投与経路であってもよい。 上記した疾患を治療する有効量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに 哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通 常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１ ０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごと き２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単位 用量を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５また は６回、より通常には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全用 量は、７０ｋｇの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ 、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には、０.１ないし ６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。 式（Ｉ）の化合物は、単位用量の舌下を含む経口、経直腸、局所または非経口 （特に静脈内）組成物などの単位用量組成物の形態にて投与することが極めて好 ましい。 かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適した ものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ 、復元性散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態 であってもよい。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に経 口組成物の形態のものが好ましい。 通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤の ごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤 をコーティングしてもよい。 使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ び澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は 、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤 剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造し てもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用して活性物質を組成物 中に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的 である。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当 なビヒクルで復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤は、沈殿 防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ ムゲルまたは水素添加食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ タンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例え ばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、 プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ 安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣 用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。経 口処方は、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒などの慣用的な除放性製剤 を包含する。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製 造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることがで きる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、フィルター滅菌し、ついで、適当なバ イアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造する 。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントをさらに ビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後組成物を凍 結し、減圧下で水分を除去することができる。 化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌された担体中に懸濁する前にエチレンオキシ ドに曝すことにより滅菌すること以外は同様の方法で非経口用懸濁液を製造する 。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めて本発明の化合物の均一 な分散を容易にする。 慣例として、通常、関連した医学的処置における手書きまたは印刷した使用説 明書を組成物に添付する。 したがって、本発明は、さらには、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および ／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチ ン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、 外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な 障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハン チントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、Ａ ＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコ レプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外 傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の 痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患におい てニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直 （痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供 する。 本発明はまた、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ 膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよ びベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、 癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン 病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病など の他の変性的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学 的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、 チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り 、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発 性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機 能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であ って、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の式（Ｉ） の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからな る方法を提供する。 本発明のさらなる態様において、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／ または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン 、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外 傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障 害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ ントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩ ＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレ プシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷 性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛 み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患において ニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（ 痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま たは予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、治療薬としての、特に、不安症、躁病、鬱 病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う 障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質 の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療お よび／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アル ツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、***病、強迫観 念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障 害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ト ューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾 患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニュー ロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活 性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ ＡＬＳ）の治療および／または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。 本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）： ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）について前記したＲ1またはＲ1に変換できる基であり、 Ｘは請求項１の記載と同意義である］ で示される化合物を、式（III）： ［式中、Ｑは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ2A 基は、独立して、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、またはＲ2に変換可能な基 を意味する］ で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｒ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基に 変換し、一のＲ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変換し、塩生成物を遊離塩 基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物を医薬上許 容される塩に変換してもよい。 酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）である式（III）の化合物の反応は、直接、塩酸塩を生 成するであろう。適当な溶媒は、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在 下、酢酸エチルまたはジクロロメタンを包含する。式（III）の化合物が芳香族 酸（Ｙ＝ＯＨ）である場合、かかる酸をアミンと縮合させるための慣用的条件を 用いてもよく、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、（ジメチル アミノプロピル）−エチル−カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの 混合物中の成分を反応させる。 Ｒ1AまたはＲ2A基のＲ1またはＲ2基への変換は、典型的には、上記したカップ リング反応の間に、または下記に示す操作により反応物を調製する間に、保護基 が必要とされる場合に行う。Ｒ1またはＲ2基の別の基への相互変換は、典型的に は、式（Ｉ）の一の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の中間前駆体として利用され る場合、または合成経路の最後にさらに複雑なもしくは反応性の置換基を導入す ることが容易である場合に行う。 Ｘが水素である式（II）の化合物は、式（IV）： で示されるニトロ-テトラヒドロイソキノリンを、化合物：Ｒ1AＺ（ここで、Ｚ は離脱基、例えば、ハロゲン、特にヨウ素またはトシレートである）と反応させ て式（Ｖ）： で示される中間体を得、それを、例えば、塩化錫（II）とＨＣｌまたは水素とパ ラジウム／活性炭触媒のいずれかを用いて還元し、式（II）のアミノ-テトラヒ ドロイソキノリンを得ることで調製してもよい。 意図するＲ1A基がメチルである場合、式（IV）の化合物をまた、ギ酸およびホ ルムアルデヒドと反応させてＮ-メチル基を導入してもよい。 式（IV）のニトロ-テトラヒドロイソキノリンは、Stokker、Tet.Lett.、1996 、37、5453の操作を利用して、酸性条件下、Ｎ-(ニトロフェニル)エチル-トリフ ルオロアセトアミドとパラホルムアミドの反応により得られた２-トリフルオロ アセチル-ニトロ-テトラヒドロイソキノリンを加水分解することで調製すること ができる。Ｎ-(ニトロフェニル)エチル-トリフルオロアセトアミドは、以下の記 載例に示されるように、無水トリフルオロ酢酸をルチジンおよびニトロフェネチ ルアミン塩酸塩と反応させることにより、容易に利用できる物質から調製するこ とができる。 式（II）の化合物は、式（VI）： ［式中、ＲNはＮＨ2またはＮＯ2を意味する］ で示される、対応するアミノ-イソキノリン（またはそのニトロ-アナログ）を、 化合物：Ｒ1AＺ（ここで、Ｚは離脱基、例えば、ハロゲン、特にヨウ素またはト シレートである）と反応させて、式（VII）： で示される中間体を得、それを、例えば、ホウ水素化ナトリウムを用いて還元す るか、または例えば、水素およびパラジウム／活性炭触媒を用いて水素添加し、 式（II）のテトラヒドロイソキノリンを得ることで調製してもよい。式（VII） の化合物の代わりにニトロ-イソキノリンを用いる場合、そのニトロ基を水素添 加工程にてアミノ基に変換する。 意図するＲ1が水素である場合、テトラヒドロイソキノリンまたはイソキノリ ンの窒素は、式（Ｉ）のカルボキシアミドを形成するカップリング工程の前に、 慣用的に、例えば、tert-ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルによ り保護されていることが好ましい。該化合物は、標準的条件下、例えばトリフル オロ酢酸／塩化メチレンを用いて脱保護することができる。 用いる式（VI）のアミノ／ニトロ-イソキノリンおよび試薬は商業上入手可能 であるか、または文献に記載の慣用的操作を用いて商業上入手可能な物質より調 製することができる。 置換基Ｘが水素以外の基である場合、その基は、例えば、式（IV）、（Ｖ）ま たは（VII）の化合物の芳香族環を慣用的に置換することで、上記したいずれか の操作の間に導入してもよく、あるいは上記した操作にて用いることのできる商 業上入手可能な出発物質に存在していてもよい。最適には、置換基ＸをＸが水素 である式（II）の化合物に購入する。例えば、ハロゲンとしてのＸは、以下の記 載例に示されるように、サンドマイヤー化学に従って、アミノ基を介して導入し てもよい。 式（III）の化合物は、市販の安息香酸またはチオフェンカルボン酸誘導体を 慣用的操作に従ってさらに置換することで、あるいは対応する置換ベンジルアル コールを酸化することで調製してもよい。別法として、安息香酸は、対応する置 換フェノールを、例えばアセテートを形成させ、アセトフェノンに変換し、つい で所望の酸に変換することで調製することもできる。 上記した中間体が新規化合物である場合、その化合物も本発明の一部を形成す る。 本発明の化合物の調製を以下の記載例および実施例でさらに詳しく説明する。 本発明の化合物の有用性を実施例の後の薬理学的データで示す。 記載例１ Ｎ-２-(４-ニトロフェニル)エチル-トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（１０.６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶 液を、０℃の２,６−ルチジン（１７.４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルア ミン・塩酸塩（１５.２ｇ；７５ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物をア ルゴン下で一夜２５℃で攪拌し、ついで希クエン酸（ｘ２）、ブラインで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相中の物質より、淡黄色固体として標記化合物 を得た（１９.０４ｇ）。 記載例２ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-２-トリフルオロアセチル-イソキノリン 酢酸（１０ｍｌ）および濃硫酸（１５ｍｌ）中のニトロ化合物Ｄ１（２.２６ ｇ；９.１５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０.４５ｇ；１４.４ミリ モル）を、Stokker.、Tet．Lett.、1996、37、5453の操作に従って、２５℃で２ ０時間攪拌した。後処理を行い、白色固体として標記化合物を得た（２.１７ｇ ）を得た。記載例３ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセトアミドＤ２（１７.２２ｇ；６３ミリモル）を炭酸カリウ ム（４６.６ｇ）の１０％水性エタノール（６６０ｍｌ）中溶液を用いて室温で 加水分解した。ジクロロメタンで後処理し、標記化合物を得た（１１ｇ）。 記載例４ ２-メチル-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン アミンＤ３（２.０８ｇ；１１.７ミリモル）を、G.M.CarreraおよびD.S.Garve y、J.Het.Chem.、1992、29、847の操作にしたがって、８８％ギ酸（３.４５ｍｌ ）および３７％水性ホルムアルデヒド（５.８８ｍｌ）と８０℃で２時間反応さ せた。１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、つづいて酢酸エチルで後処理し、 橙色ガム（２.３ｇ）を得た。キーセゲル（Kiesegel）６０上、０−３％メタノ ール−酢酸エチルのクロマトグラフィーに付し、橙色固体の標記化合物を得た（ １.７ｇ）。 記載例５ ７-アミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン メタノール（４０ｍｌ）中の７-ニトロ化合物Ｄ４（０.２５ｇ；１.３ミリモ ル）を、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）上、外界圧で一夜水素添加した 。 キーセゲル床を用いる濾過により触媒を除去し、真空下の蒸発に付して白色固体 の標記化合物を得た（２１３ｍｇ）。記載例６ ７-アミノ-２-(t-ブチルオキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノ リン 記載例３の化合物をジオキサン中１０％水性ヒドロキシド中のジ炭酸ジｔ-ブ チルで処理し、つづいてＤ５に記載の操作にしたがって接触水素添加を行い標記 化合物を得た。 記載例７ Ｎ-(２-t-ブチルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７- イル)-５-クロロチオフェン-２-カルボキシアミド 乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５-クロロチオフェン-２-カルボン酸（２１４ｍ ｇ；１.３ミリモル）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２５０ ｍｇ；１.３ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７６ｍｇ； １.３ミリモル）を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−bocアミンＤ６（３００ｍｇ； １.２１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を室温で １時間放置した。後処理を行って桃色ガムを得、そのガムを３０％酢酸エチル− ヘキサン中のキーセゲル６０上でクロマトグラフィーに付した。適当なフラクシ ョンを合し、灰白色固体の標記化合物を得た（０.５ｇ）。 記載例８ ７-ニトロ-２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン １,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中のニトロ化合物Ｄ３（１.５５ｇ、８. ７ミリモル）およびプロピオンアルデヒド（２.５２ｇ、４３.５ミリモル）をト リアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２８ｇ、１３.１ミリモル）および氷酢 酸（０.６ｍｌ、９.０ミリモル）と反応させた。混合物を２５℃で週末にわたっ て攪拌し、ついでジクロロエタン（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水 素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で蒸発させた。酢 酸エチル中のキーゼゲル６０上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た 。 記載例９ ７-アミノ-２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン エタノール（１００ｍｌ）中のニトロ化合物Ｄ８（０.７３ｇ、３.３２ミリモ ル）を５０℃に加熱し、塩化錫（II）（２.５２ｇ、１３.２７ミリモル）の濃塩 酸（１０ｍｌ）中溶液で処理し、攪拌を３時間続けた。混合物を４０％水酸化ナ トリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。後処理し、ついで １０％メタノール：ジクロロメタン中のキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィ ーに付し、粘性黄色油の標記化合物（０.２６ｇ；４１％）を得た。 記載例１０ ７-アミノ-２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 記載例８および９に記載されている方法と同様の方法により、Ｄ３およびアセ トンから全体として１０％収率で標記化合物を調製した。 記載例１１ ７-アミノ-２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 記載例５および８に記載されている方法と同様の方法により、Ｄ３およびアセ トアルデヒドから全体として１４％収率で標記化合物を調製した。 記載例１２ ２-ホルミル-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 無水酢酸（１.４ｍｌ）およびギ酸（０.７ｍｌ）の混合物を５０℃で１５分間 攪拌した。０℃に冷却した後、Ｄ３（１.７８ｇ）および４−ジメチルアミノピ リジン（０.１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を加え、攪拌を２５℃ で２時間続けた。反応混合物を水性炭酸カリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥 （硫酸マグネシウム）させた。真空下で蒸発させて標記化合物（２.４ｇ）を得 た。 記載例１３ ７-アミノ-２-ホルミル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 化合物Ｄ１２（２.３ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ 触媒（０.８ｇ）の存在下、水素と一緒に室温および５０psiで振盪した。濾過し 、ついで蒸発させて白色固体の標記化合物（１.６ｇ）を得た。 記載例１４ ２-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-７-ニトロ-１,２,３,４-テト ラヒドロイソキノリン ７-ニトロ-テトラヒドロイソキノリン（５.０ｇ；２８.０ミリモル）をＤＭＦ （１５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を(２-ブロモエトキシ)-tert-ブチル-ジメ チルシラン（１２.０ｍｌ；５６.０ミリモル）と反応させ、８０℃で一夜攪拌し た。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルを介し、５０ ％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付して精製 し、標記化合物（４.２ｇ；４４％）を得た。記載例１５ ７-アミノ-２-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-１,２,３,４-テト ラヒドロイソキノリン メタノール（１００ｍｌ）中の２-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ ル)化合物Ｄ１４(２.８８ｇ；８.５７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ ｇ、水中６０％ペースト）を記載例５と同様の方法にて水素添加し、標記化合物 （２.６２ｇ）を得た。 記載例１６ ２-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-１,２,３,４-テトラヒドロイ ソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４-エトキシベンズアミド トリエチルアミン（０.１１２ｍｌ；０.８１ミリモル）および３-ブロモ-４- エトキシベンゾイルクロリド（１９３ｍｇ；０.７３ミリモル）を攪拌しながら ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした。この混合液にＤ１５の化合物（２０ ４ｍｇ；０.６７ミリモル）を加えた。この混合物を一夜攪拌し、ついで真空下 で蒸発させた。得られた残渣をシリカ上の１０％メタノール：ジクロロメタンを 用いるクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２３ｍｇ；３５％）を得た 。記載例１７ ７-アミノ-２-(２-メトキシエチル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 記載例１８ ５-ヨード-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（５ｍｌ）中の記載例３のニ トロ化合物（７５０ｍｇ；３.９ミリモル）およびＮ-ヨードスクシンイミド（１ .１３ｇ）を２５℃で一夜攪拌した。その混合物を注意しながら飽和炭酸水素ナ トリウム中に注ぎ、ついでエーテル（２ｘ）に抽出した。合した有機抽出液をチ オ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で蒸発させ て残渣を得た。２％メタノール−ジクロロメタン中のキーゼルゲル６０上でクロ マトグラフィーに付し、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。 記載例１９ ７-アミノ-５-ヨード-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ニトロ化合物Ｄ１８（６５０ｍｇ、２.１４ミリモル）の５０℃でのエタノー ル（２０ｍｌ）中溶液を、塩化錫（II）（１.４２ｇ）の濃塩酸（３ｍｌ）中溶 液と反応させた。得られた黄色溶液を１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し 、生成物をジクロロメタンに抽出した。キーゼルゲル６０（５％メタノール−ジ クロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４２８ ｍｇ；７３％）を得た。 記載例２０ ７-アミノ-５-ヨード-２-(tert-ブトキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒド ロイソキノリン ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のヨードアミンＤ１９（５８０ｍｇ、２.１２ミリモル ）をＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびジ炭酸ジ-tert-ブチル（４６６ｍｇ、２.１３ ミリモル）と反応させ、その溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で 蒸発乾固させた。キーゼルゲル６０（２％メタノール−ジクロロメタン）上の クロマトグラフィーに付し、標記化合物（７４５ｍｇ；９４％）を得た。 記載例２１ ５,７-ジニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 濃硫酸（３ｍｌ）中の５-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１ .０ｇ、５.６ミリモル）を濃硝酸（１ｍｌ）で処理し、その混合物を室温で１時 間攪拌した。混合物を冷却し、４０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジク ロロメタンで後処理して標記化合物（１.１４ｇ）を得た。 記載例２２ ５,７-ジニトロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ギ酸（５ｍｌ）およびパラホルムアルデヒド（７ｍｌ）中のアミンＤ２１（１ .８ｇ）を記載例２と同様の方法にて反応させ、標記化合物（１.７４ｇ、９１％ ）を得た。 記載例２３ ５-アミノ-７-ニトロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ジニトロ化合物Ｄ２２（１.７ｇ）を記載例１９と同様の方法にて塩化錫（II ）（５.４２ｇ）を用いて還元し、標記化合物（０.６ｇ）を得た。 記載例２４ ５-トリフルオロアセチルアミノ-７-ニトロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒド ロイソキノリン ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１.５当量）中のアミ ンＤ２３（０.５ｇ）を無水トリフルオロ酢酸（１.１当量）で処理し、その混合 物を２５℃で３時間攪拌した。ジクロロメタンで後処理し、つづいて３％メタノ ール：ジクロロメタン中キーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付し、標記 化合物（０.７ｇ、９６％）を得た。 記載例２５ ７-アミノ-５-トリフルオロアセチルアミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒド ロイソキノリン エタノール（２０ｍｌ）中のニトロ化合物Ｄ２４（０.７ｇ、２.２８ミリモル ）を１０％ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）上で水素添加した。セライトを介する濾過によ り触媒を除去し、真空下で蒸発させて淡色固体の標記化合物（０.６ｇ、９３％ ）を得た。 記載例２６ ５-クロロ-７-ニトロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ５Ｍ塩酸（３ｍｌ）中の０℃での５−アミノ化合物Ｄ２３（１.６ｇ、７.７ミ リモル）を、亜硝酸ナトリウム（０.５５ｇ、８.０ミリモル）の水（３ｍｌ）中 溶液で５分間にわたって処理した。ついで、この***液を塩化銅（Ｉ）（１.０ ｇ、１０ミリモル）の５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）中溶液に徐々に添加した。混合物を ２５℃で３０分間攪拌し、ついで４０％水酸化ナトリウムで塩基性化した。ジク ロロメタン（３００ｍｌ）で後処理し、つづいてキーゼルゲル６０（５％メタノ ール：ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色固体の 標記化合物（１.１ｇ、６２％）を得た。記載例２７ ７-アミノ-５-クロロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン エタノール（７０ｍｌ）および濃塩酸（７ｍｌ）中のニトロＤ２６（０.８０ ｇ、３.５ミリモル）を５０℃に加熱し、塩化錫（II）（２.６６ｇ、１４ミリモ ル）を加えた。混合物を１５分間加熱して冷却した；記載例１９と同様に後処理 を行い、黄色油として標記化合物（０.４８ｇ）を得た。 調製例１ ３−ブロモベンジルＴＢＭＳエーテル ３-ブロモベンジルアルコール（５.００ｇ、０.０２７モル）のジクロロメタ ン（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４.２ｍｌ、０.０３モル）の溶液に、 ジクロロメタン（２８.０ｍｌ）中のtert-ブチノレジメチルシリルクロリドの１ Ｍ溶液を滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水（３０ｍｌ）を添加し た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて赤色油 を得、それをヘキサン中２０％エーテルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーで精製し、無色油（８.０ｇ）を得た。 調製例２ ３-ピバロイルベンジルアルコールＴＢＤＭＳエーテル ｎ−ブチルリチウム（２.８０ｍｌ、７.００ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ） を調製例１ＴＢＤＭＳエーテル（１.８０ｇ、６.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）中溶液に５分間にわたって−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を アルゴン下、−７８℃で１時間維持し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ,Ｏ-ジメチルヒ ドロキシピバロイルアミド（０.８６ｇ、６.６０ミリモル）を−７８℃で攪拌し ながら滴下した。得られた混合物を−７８℃で２.５時間攪拌し、塩化アンモニ ウム溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で 抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮して、無色 油の標記化合物（１.７５ｇ）を得た。 調製例３ ３-ピバロイルベンジルアルコール 調製例２のエーテル（１.４７ｇ、４.８０ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ ）に溶かし；濃塩酸（２０滴）を加え、全体を室温で４時間攪拌した。飽和炭酸 水素ナトリウム溶液を加え、混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有 機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて無色油の標記化合物（ ０.８０ｇ）を得た。 調製例４ ３-ピバロイル安息香酸 ３−ピバロイルベンジルアルコール（０.８０ｇ、４.１６ミリモル）をジオキ サン（２０ｍｌ）に溶かした。水酸化カリウム（０.３５ｇ、６.３０ミリモル） の水（５ｍｌ）中溶液を加え、つづいて過マンガン酸カリウム（１.４５ｇ、９. １７ミリモル）を加えた。混合物を室温で週末の間攪拌した。溶液をセライトを 介して濾過し、エーテルで抽出した。水相を希塩酸で酸性化し、エーテル（３ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮 し、白色固体の標記化合物（０.８０ｇ）を得た。 調製例５ ３-トリフルオロアセチル安息香酸 標記化合物を、調製例１、２、３および４に記載の方法と同様の方法を用いて 、ジエチルトリフルオロアセトアミドおよび３-ブロモベンジルＴＢＤＭＳエー テルより調製した。 調製例６ ３-クロロ-４-イソプロポキシ安息香酸メチル ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の３-クロロ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２ ６.８ミリモル）を、炭酸カリウム（７.４１ｇ、５３.６ミリモル）、２-ヨード プロパン（３.８５ｍｌ、４０.２ミリモル）で処理し、２５℃で１８時間攪拌し た。酢酸エチルで後処理し、標記化合物（６.１ｇ）を得た。 調製例７ ３-クロロ-４-イソプロポキシ安息香酸 ３-クロロ-４-イソ-プロポキシ安息香酸メチル（５.５ｇ、２４.１ミリモル） をメタノール（８０ｍｌ）中１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて加水分解した。酢酸 エチルで抽出および後処理をして、標記化合物（４.３ｇ）を得た。 調製例８ ３-ブロモ-４-エトキシ安息香酸 操作例１の方法と同様の方法にて４-エトキシ安息香酸から標記化合物を調製 した。 調製例９ ３-ブロモ-４-エチル安息香酸 ４-エチル安息香酸から標記化合物を調製した。 調製例１０ ３-シアノ-４-イソ-プロピル安息香酸 操作例５の方法と同様の方法にて４-イソ-プロピル安息香酸から標記化合物を 調製した。 調製例１１ ４-メチル-３-トリフルオロメチル安息香酸 操作例３および４の方法と同様の方法にて３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸お よびトリフルオロ酢酸カリウムから標記化合物を調製した。 調製例１２ 塩化４-メトキシ-３-トリフルオロメチルベンゾイル 標記化合物は、４-メトキシ-３-トリフルオロメチル安息香酸をクロロホルム 中、室温で塩化オキサリルおよびＤＭＦで処理し（D.Levin,Chem.Br.、1977、20 ］、つづいて真空下で蒸発させることで調製した。 調製例１３ ３-ブロモ-４-イソプロポキシ安息香酸メチル ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３-ブロモ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル（２.５ｇ、 １０.８ミリモル）を炭酸カリウム（３.０ｇ、２１.６ミリモル）、２-ヨードプ ロパン（２.７６ｇ、２１.６ミリモル）で処理し、ついで２５℃で４８時間攪拌 した。酢酸エチルで後処理し、標記化合物（３.０ｇ）を得た。 調製例１４ ３-シアノ-４-イソプロポキシ安息香酸メチル Ｎ-メチルピロリドン（５０ｍｌ）中の３-ブロモ-４-イソ-プロポキシ安息香 酸メチル（２.０ｇ、７.３ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）を、激しく攪拌し ながら４時間加熱した。酢酸エチルで後処理し、標記化合物（１.０ｇ）を得た 。 調製例１５ ３,５-ジクロロ-４-エトキシ安息香酸メチル 調製例６の方法と同様の方法にて３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシ安息香酸メチ ルおよびヨードエタンから６９％収率にて標記化合物を調製した。 調製例１６ ３-メタンスルホニル-４-イソプロピル安息香酸 ３-クロロスルホニル-４-イソ-プロピル安息香酸（２.６２ｇ、１０ミリモル ）（操作例７および８に記載の方法と同様の方法にて４-イソ-プロピル安息香酸 より製造］を、炭酸水素ナトリウム（２.５２ｇ、３０ミリモル）および亜硫酸 ナトリウム（１.２６ｇ、１０ミリモル）の水（９ｍｌ）中７５℃でのスラリー にゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌し、ついでブロモ酢酸（２.０８ｇ 、１５ミリモル）および水酸化ナトリウム（０.６０ｇ、１５ミリモル）で処理 した。温度を１０５℃にまで昇温させ、混合物を２４時間加熱還流した。その混 合物を冷却し、ｐＨ１にまで酸性化し、得られた沈殿物を集め、洗浄し、乾燥さ せて標記化合物（１.４３ｇ、５９％）を得た。 調製例１７ ４-メチル-３-メタンスルホニル安息香酸 調製例１６の方法と同様の方法にて全体として３０％収率して標記化合物を調 製した。 調製例１８ ４-エチル-３-メタンスルホニル安息香酸 調製例１６の方法と同様の方法にて全体として４４％収率して標記化合物を調 製した。 調製例１９ ３-メタンスルホニル-４-メトキシ安息香酸 調製例１６の方法と同様の方法にて全体として２０％収率して標記化合物を調 製した。 調製例２０ ４-エトキシ-３-メタンスルホニル安息香酸 調製例１６の方法と同様の方法にて全体として２０％収率して標記化合物を調 製した。 調製例２１ ３-クロロ-４-エトキシ安息香酸 調製例２２ ４-イソ-プロポキシ-３-トリフルオロメチル安息香酸 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３-ブロモ-４-イソ-プロピルオキシ安息香酸メチル（ ８２８ｍｇ；３.０３ミリモル）をトリフルオロ酢酸カリウム（９２２ｍｇ；６. ０６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１.１５ｇ；６.０６ミリモル）およびトルエ ン（５０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を１.５時間加熱還流し（Deanおよ びStark装置で約５０ｍｌの留出物が除去される）、つづいて１８時間還流して 冷却した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中 に注いだ。２相混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついでセライトを介して濾過 した。２相を分離し、水相をさらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出 し、有機抽出液を合し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、水、飽和ブラインで洗浄 し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で蒸発させて褐色油を得た。この油 をメタノール（約２０ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ；４ミリ モル）で処理し、得られた溶液を３時間還流温度で加熱した。揮発物を真空下で 除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。相を分離し、酢酸エチルの存在 下２Ｍ塩酸で水相をｐＨ１に酸性化し、相を分離した。水相をさらに酢酸エチル で抽出し、抽出液を合し、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム ）で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて白色固体の標記化合物（６７１ｍｇ；８ ９％）を得た。 調製例２３ ４-エチル-３-トリフルオロメチル安息香酸 調製例２２に記載されているように、４-エチル-３-ブロモ安息香酸（１.１０ ｇ；４.５２ミリモル）から標記化合物を調製し、白色固体として単離した（９ ２３ｍｇ；９３％）。 調製例２４ ４-ｎ-プロピルオキシ-３-トリフルオロメチル安息香酸 調製例２２に記載されているように、３-ブロモ-４-ｎ-プロピルオキシ安息香 酸（１.４３ｇ；５.２３ミリモル）から標記化合物を調製し、白色固体として単 離した（１.１８ｇ；９１％）。 調製例２５ ４-ｔ-ブチル-３-トリフルオロメチル安息香酸 調製例２２に記載されているように、３-ブロモ-４-ｔ-ブチル安息香酸（２. ４６ｇ；９.１ミリモル）から標記化合物を調製し、白色固体として単離した（ １.５５ｇ；６９％）。 調製例２６ ４-オキソクロマン-６-カルボン酸 濃硫酸（２０ｍｌ）中の３-(４-カルボキシフェノキシ)プロピオン酸（２.５ ｇ）［J.LichtenbergerおよびR.Geyer、Bull.Soc.Chim.Fr.、1963、275の方法に 従って調製］を１００℃に４時間加熱し、ついで砕氷上に注いだ。得られた沈殿 物を濾過し、真空下で乾燥させて標記化合物（１.６ｇ）を得た。 調製例２７ ３-ブロモ-４-イソ-プロポキシ安息香酸 調製例７の方法と同様の方法を用いて標記化合物を調製した。調製例２８ ４-アジド安息香酸 ４-アミノ安息香酸（２.００ｇ、１４.００ミリモル）の５℃でのトリフルオ ロ酢酸（１０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（３.５０ｇ）を滴下し、混合 物を３０分間攪拌した。ついでアジ化ナトリウム（３.７９ｇ）を少しずつ加え 、混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、白色固体が沈 殿した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（１.６６ｇ、７ ３％）を得た。 操作例１ ５-ブロモ-２,４-ジメトキシ安息香酸 ２,４-ジメトキシ安息香酸（４.０ｇ、０.０２２モル）のクロロホルム（６０ ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.１３ｍｌ、０.０２２ モル）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、沈殿物を濾過し、乾燥させて白色固 体の標記化合物（２.８７ｇ）を得た。 操作例２ ５-ブロモ-４-イソ-プロピル-２-メトキシ安息香酸 ２-メトキシ-４-イソ-プロピル安息香酸（７.０ｇ、３６.０ミリモル）のクロ ロホルム（１００ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.８ ６ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で一夜攪拌した。真空下で蒸発させて油状物 （９.２７ｇ）を得た。 操作例３ ５-ブロモ-４-イソ-プロピル-２-メトキシ安息香酸メチル ５-ブロモ-４-イソ-プロピル-２-メトキシ安息香酸（９.２６８ｇ、３４.０ミ リモル）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（２ｍｌ）を添加した。 混合物を５時間還流し、真空下で濃縮した。残りの物質を酢酸エチルおよび水に 溶かし、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させた。真空下で濃縮して油状物を 得、それをヘキサン中１０％エーテルを用いるシリカゲル上のBiotage Column C hromatographyに付して精製し、油状物（５.５ｇ）を得た。 操作例４ ２,４-ジメトキシ-５-トリフルオロメチル安息香酸 ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中アルゴン下にある２,４-ジメ トキシ-５-ブロモ安息香酸メチルエステル（１.５ｇ；５.４ミリモル）を、トリ フルオロ酢酸カリウム（１.５３ｇ；１０.１ミリモル）およびヨウ化銅（２.１ ｇ；１０.９ミリモル）で処理した。混合物を水を除去しながら（Dean／Stark） １７０℃に加熱し、ついで１５５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、エーテル と水中に分配し、キーゼルゲルを介して濾過した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウ ム）させ、真空下で濃縮して褐色固体を得た。エーテル／ペトロールを用いてキ ーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付して固体（１.０３ｇ）を得、それ をメタノール性：水性水酸化ナトリウム（１：１）（５０ｍｌ）を用い、５０℃ で加水分解した。後処理を行い、白色固体として標記化合物（１ｇ）を得た。 操作例５ａ ２-メトキシ-５-シアノ-４-イソ-プロピル安息香酸メチル シアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を、２-メトキシ-５-ブロモ-４ -イソ-プロピル安息香酸メチル（８６１ｍｇ）のＮ-メチル-２-ピロリジノン（ ３０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物をアルゴン下で攪拌し、４時間還流温度で 煮沸させた。混合物を冷却し、過剰量の氷／水および酢酸エチル中に注ぎ、濾過 した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ た。蒸発させて粗褐色固体を得、それを酢酸エチル／ｎ-ヘキサン（１：４）で 溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。生成物は白色固体として得られ た（５２３ｍｇ）。操作例５ｂ ２-メトキシ-５-シアノ-４-イソ-プロピル安息香酸 ２Ｎ水酸化ナトリウム（１.２５ｍｌ）をＰ５ａのメチルエステル（４９０ｍ ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。その溶液を室温で一夜攪拌し た。ついで、溶液を水で希釈し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水相 を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾 燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発乾固させて白色固体の生成物（４１８ｍｇ） を得た。 操作例６ａ ２-エトキシ-４-イソ-プロピル-５-シアノ安息香酸エチル ２-エトキシ-４-イソ-プロピル-５-ブロモ安息香酸エチル（１.２ｇ、３.８ミ リモル）を、操作例５に記載されるように、Ｎ-メチル-２-ピロリジノン（４０ ｍｌ）中のシアン化銅（Ｉ）（６８２ｍｇ、７.６ミリモル）で処理し、油状物 としての標記化合物（４００ｍｇ）を得た。 操作例６ｂ ２-エトキシ-４-イソ-プロピル-５-シアノ安息香酸 エステルＰ６ａ（３７０ｍｇ，１.４１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に 溶かし、２４時間にわたって１Ｎ水酸化ナトリウム（２.１ｍｌ、２.１ミリモル ）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相 を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾 燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させて標記酸（３０６ｍｇ）を得た。 操作例７ ４-エトキシ-２-メトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 M.W.Harroldら、J.Med.Chem.、1989、32、874の操作を用いて、４-エトキシ- ２-メトキシ-５-クロロスルホニル安息香酸を４９％収率にて調製した。この物 質をR.W.Brown.．J.Org.Chem.、1991、56、4974の方法に従って用い、１９％収 率にて標記化合物とした。 操作例８ ４-イソ-プロピル-２-メトキシ-５-メチルスルホニル安息香酸 この化合物は、C.Hansch、B.Schmidhalter、F.Reiter、W.Saltonstall、J.Org .Chem.、1956、21、265の方法と同様の方法により中間体である５-クロロスルホ ニル-４-イソプロピル-２-メトキシ安息香酸を得、それを操作例７の方法を用い て標記化合物に変換して調製した。実施例１ Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロチオフェン-２ -カルボキシアミド・モノトリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−boc アミンＤ７（０.４８ｇ；１.２２ミリモル）を２５℃で１８時間維持した。真空 下で蒸発させ、つづいて残渣を酢酸エチル−エーテルから結晶化させ、灰白色結 晶の標記化合物（０.４６ｇ；９２％）を得た。融点１５３−５℃。 実施例２ Ｎ-(２-メチル-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロチオフェン-２- カルボキシアミド 実施例１の化合物（２００ｍｇ；０.５ミリモル）、９８％ギ酸（０.４ｍｌ） および水性ホルムアルデヒド（０.６ｍｌ）を、記載例４の操作に従って処理し た。キーゼルゲル６０上、メタノール−酢酸エチルでクロマトグラフィーに付し 、つづいて酢酸エチル−エーテルから結晶化し、灰白色粉末として標記化合物を 得た。融点１３８−４０℃。 実施例３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンズアミド トリエチルアミン（０.５ｍｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ− メチルアミンＤ５を塩化ベンゾイルで処理し、その混合物を２５℃で１８時間維 持した。通常の後処理に付して生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサンの勾配 溶出によりキーゼルゲル上のクロマトグラフィーに付した。適当なフラクション を合して標記化合物を得た。 以下の実施例を前記した方法と同様の操作を用いて行った。 実施例４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロベ ンズアミド 実施例５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-t-ブチル ベンズアミド 実施例６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プロ ポキシベンズアミド実施例７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェノキ シベンズアミド 実施例８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ニトロベ ンズアミド 実施例９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニル ベンズアミド 実施例１０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチルベ ンズアミド実施例１１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオロ ベンズアミド 実施例１２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノベ ンズアミド 実施例１３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジク ロロベンズアミド 実施例１４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヨードベ ンズアミド実施例１５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ブロモベ ンズアミド 実施例１６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチルベ ンズアミド 実施例１７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ニトロベ ンズアミド 実施例１８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキシ ベンズアミド 実施例１９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-ブチル ベンズアミド 実施例２０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-アセトキ シベンズアミド 実施例２１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフル オロメチルベンズアミド 実施例２２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジフル オロベンズアミド 実施例２３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジメト キシベンズアミド 実施例２４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-フルオロ- ４-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例２５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ-３ -ニトロベンズアミド 実施例２６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジ-ト リフルオロメチルベンズアミド実施例２７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジクロ ロ-５-フルオロベンズアミド 実施例２８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオロ- ５-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例２９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -メトキシベンズアミド 実施例３０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４,５-ト リメトキシベンズアミド実施例３１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフル オロメトキシベンズアミド 実施例３２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ピバロイ ルベンズアミド ＤＭＦ（５滴）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製例５の酸（２００ ｍｇ、１.０ミリモル）および塩化オキサリル（１４０ｍｇ、１.１ミリモル）を ２５℃で１時間攪拌し、ついで真空下で蒸発乾固させた。ジクロロメタン中の残 渣をアミンＤ５（１６２ｍｇ、１.０ミリモル）と反応させ、２５℃に一夜維持 した。実施例２と同様に後処理し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。融点１９ ７−２０１℃（メタノール：エーテルから）。 実施例３３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -イソ-プロポキシベンズアミド実施例３４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-アセトキ シベンズアミド 実施例３５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロペ ンチルオキシベンズアミド 実施例３６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロプ ロピルメトキシベンズアミド 実施例３７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-メトキシベンズアミド 実施例３８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ナフタミ ド 実施例３９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -メチルベンズアミド 実施例４０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-ナフタレン- １-カルボキシアミド 実施例４１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-メトキシベンズアミド 実施例４２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-tert-ブト キシベンズアミド 実施例４３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロポ キシベンズアミド 実施例４４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンゾトリア ゾール-５-カルボキシアミド 実施例４５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンゾトリア ゾール-６-カルボキシアミド 実施例４６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,３-ジヒド ロベンゾフラン-５-カルボキシアミド 実施例４７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチルベ ンズイミダゾール-５-カルボキシアミド 実施例４８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ-４ -イソ-プロポキシベンズアミド 実施例４９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -エトキシベンズアミド 実施例５０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ-４ -エトキシベンズアミド 実施例５１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ- ３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例５２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジクロ ロ-４-メトキシベンズアミド実施例５３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-エトキシベンズアミド 実施例５４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジクロ ロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド 実施例５５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチルス ルホニルベンズアミド 実施例５６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -tert-ブチルベンズアミド アミンＤ５（１６２ｍｇ；１.０ミリモル）および３−ブロモ−４−tert−ブ チル安息香酸（２５７ｍｇ；１.０ミリモル）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（７ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ；１. ０ミリモル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ ミド（１９２ｍｇ；１.０ミリモル）と２５℃で反応させた。混合物を４８時間 振盪させ、その生成物をジクロロメタンに抽出し、１０％水性炭酸水素ナトリウ ム、水、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真 空下で蒸発させて標記化合物（３７３ｍｇ）を９３％収率で得た。 実施例５７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ブロモ-５ -メトキシベンズアミド 実施例５８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオロ- ３-メトキシベンズアミド・塩酸塩実施例５９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-１-メチルピ ラゾール-４-カルボキシアミド 実施例６０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフル オロメチルピラゾール-３-カルボキシアミド 実施例６１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチルチ アゾール-４-カルボキシアミド 実施例６２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-メチルイ ソキサゾール-３-カルボキシアミド 実施例６３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-tert-ブチ ルイソキサゾール-３-カルボキシアミド 実施例６４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メトキシ イソキサゾール-５-カルボキシアミド・塩酸塩 実施例６５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)インドール-２ -カルボキシアミド Ｄ５を、記載例７の操作と同様の方法にて、インドール−２−カルボン酸と反 応させることで標記化合物に変換した。実施例６６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩 実施例６７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩 実施例６８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオロ- ４-メトキシベンズアミド 実施例６９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -n-プロポキシベンズアミド 実施例７０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -エトキシベンズアミド 実施例７１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -n-プロポキシベンズアミド 実施例７２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -エチルベンズアミド実施例７３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ヨード-４ -メトキシベンズアミド 実施例７４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プロ ポキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例７５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ-３ -メトキシベンズアミド 実施例７６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロポ キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例７７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ-４ -tert-ブチルベンズアミド・塩酸塩 実施例７８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ ベンズアミド・塩酸塩 Ｄ５を、実施例３に記載の方法と同様の方法にて、塩化４-メトキシベンゾイ ルと反応させることにより、標記化合物に変換した。 実施例７９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオロ -３-メチルベンズアミド・塩酸塩実施例８０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ-４ -イソ-プロピルベンズアミド 実施例８１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -エチルベンズアミド・塩酸塩 実施例８２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プロ ピル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 実施例８３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル-３ -トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 実施例８４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -イソ-プロポキシベンズアミド・塩酸塩 実施例８５ Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ-３-トリフ ルオロメチルベンズアミド 実施例８６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチル-３ -メチルスルホニルベンズアミド 実施例８７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル-３ -メチルスルホニルベンズアミド 実施例８８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチルス ルホニル-４-イソ-プロピルベンズアミド 実施例８９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチルス ルホニル-４-メトキシベンズアミド 実施例９０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフル オロアセチルベンズアミド・塩酸塩 実施例９１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ- ３-ペンタフルオロエチルベンズアミド・塩酸塩 実施例９２ Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロ モ-４-エトキシベンズアミド 実施例９３ Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メト キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例９４ Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロ ロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド 実施例９５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ-４ -イソ-ブチルベンズアミド・塩酸塩 実施例９６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-ブチ ル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 実施例９７ Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４ -エトキシベンズアミド 実施例９８ Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ- ３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例９９ Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブ ロモ-４-エトキシベンズアミド 実施例１００ Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メ トキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド実施例１０１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキシ- ３-メチルスルホニルベンズアミド 実施例１０２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-オキソク ロマン-６-カルボキシアミド・塩酸塩 実施例１０３ Ｎ-(２-ホルミル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド ７−アミノ−２−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.１ ７６ｇ）を、実施例３の操作に従って、塩化４-メトキシ-３-トリフルオロメチ ルベンゾイルと反応させることで標記化合物に変換した。この生成物を白色固体 （０.０３５ｇ）として単離した。実施例１０４ Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-エトキシベンズアミド 化合物Ｄ１６（１１５ｍｇ、０.２２ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦに溶か し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；０.２１６ミリモル）を 添加した。反応物を一夜攪拌し、その混合物をシリカゲルを介して１０％メタノ ール−ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。 石油エーテルでトリチュレーションし、標記化合物（４８ｍｇ；４９％）を得た 。 実施例１０５ Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-エチルベンズアミド 標記化合物を、Ｄ１５より、記載例１６および実施例１０６に記載の方法と同 様の方法にて全収率４０％にて調製した。 実施例１０６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニル メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例１０７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヒドロキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例１０８ Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３- ブロモ-４-イソ-プロポキシベンズアミド 実施例１０９ Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３- クロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド実施例１１０ Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４- メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド 実施例１１１ （ａ）Ｎ-(２-ｔ-ブチルオキシカルボニル-５-ヨード-１,２,３,４-テトラヒド ロイソキノリン-７-イル)-４-アジドベンズアミド 標記化合物を調製例２８の酸およびＤ６のアミンより収率８１％で調製した。 （ｂ）Ｎ-(５-ヨード-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ア ジドベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩 標記化合物を実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて上記化合物より収率 ９１％にて調製した。 実施例１１２ Ｎ-(２-メチル-５-トリフルオロアセチルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソ キノリン-７-イル)-３-ブロモ-４-メトキシベンズアミド 標記化合物（０.６６ｇ）を、Ｄ２５（０.５０ｇ）および３-ブロモ-４-メト キシ安息香酸（０.６３ｇ）から記載例７の方法と同様の操作に従って調製した 。 実施例１１３ Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-エトキシベンズアミド 実施例１１４ Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-エチルベンズアミド 薬理学的データ １．結合アッセイ法 ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、抗痙攣薬活性を有する化 合物、とりわけ、トランス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベン ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９２／２２２ ９３の化合物は、ＷＯ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されるよ うに、ラット前脳組織から得られる新規レセプターに結合することがわかってい る。試験化合物のその新規レセプター部位に対するアフィニティーを次のように 評価する。 方法 全前脳組織をラットから得る。最初に、組織をバッファー（通常、５０ｍＭト リス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を 遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再び懸濁させ、使用するまで−７０℃ で貯蔵する。 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織のアリ コート（通常、１〜２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶かした ［3Ｈ］−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［3Ｈ］−化合物Ａの最 終濃度は、通常、２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションす る。ついで、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルターでの濾過により、組織結 合［3Ｈ］−化合物Ａを未結合［3Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィル ターを氷冷バッファーで速やかに洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフ ィルターに添加し、つづいて、液体シンチレーションカウンターで計数すること により、フィルター上にトラップされた組織結合の放射活性量を測定する。 ［3Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、未標識化合物Ａ（ 通常、３μＭ）の存在下で［3Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベー ションするパラレルアッセイを行う。この未標識化合物の存在下で残っている［3 Ｈ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［3Ｈ］−化 合物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下での結合量）から差し引いて 、［3Ｈ］−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合量を得る。 一連の濃度の試験すべき化合物の存在下で、［3Ｈ］−化合物Ａおよび組織を 一緒にインキュベーションすることにより、試験化合物の新規部位への結合アフ ィニティーを評価することができる。試験下にある化合物の濃度を上昇させるこ とによる競合の結果として特異的［3Ｈ］−化合物Ａの結合レベルの低下をグラ フにプロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化 合物のアフィニティーの評価を行う。 結果 本発明の化合物はこの試験において活性であった。例えば、実施例１、４、５ 、６、７、１０および１３の化合物は７よりも大きいｐＫｉ値を示した。 ２.ＭＥＳＴ試験 齧歯動物における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、潜在的な抗 痙攣薬特性を検出する場合に特に高感度である1。この実験において、抗痙攣薬 は、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣薬（proconvu lsants）は痙攣閾値を低下させる。 マウス実験の方法 マウス（無処理の雄、英国，Charles River，ＣＤ−１系統、体重２５〜３０ ｇ）を無作為に一群１０〜２０匹の群に分け、種々の投与量の化合物（０.３〜 ３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹腔内 投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を介してマウスに電気 ショック（０.１秒、５０Hz、正弦波形）を１回与える。特定の処理群における ５０％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ50）および標 準偏差を、DixonおよびMood（1948）の「アップ・アンド・ダウン」法2により決 定する。LitchfieldおよびWilcoxon（1949）の方法３を用いてビヒクル群および 薬剤処理群の統計学的比較を行う。 対照動物において、ＣＣ50は、通常、１４〜１８ｍＡである。それゆえ、対照 群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、次 のマウスに対して電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、 群のすべての動物を試験するまでその操作を行う。 研究は、通常、０〜３００ｍＡのショックレベルで、２ｍＡ刻みで全体として 可変的に制御される、Hugo Sachs Elecrtonik Constant Current Shock Generat orを使用して行われる。 結果 本発明の化合物をメチルセルロース中の懸濁液として経口経路により１０ｍｇ ／ｋｇで投与し、投与の１時間後に試験し、発作閾値の上昇を示した。例えば、 実施例４、５、６および７の化合物は、各々、２４％、３６％、９０％および２ ３％の増加を示した。 ラット実験の方法 雄ラット（Sprague Dawley、体重８０−１５０ｇ、６週齢）における最大（緊 張性後脚伸長）電気ショック痙攣閾値を、一定電流（０.３秒間；１−３００ｍ Ａを５−２０ｍＡ刻みで流す）を流す、Hugo Sachs Electronik刺激装置で測定 した。その操作はマウスについて記載されている操作と同様であり、詳細はUpto nら4により開示されているとおりである。 各群を対照と比較した場合のＣＣ50の増加または減少％を算定する。 薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。 結果 ２ｍｇ／ｋｇ経口投与の投与量で、２時間後、実施例４８、４９、５１および ６７の化合物は、各々、３８９％、３２５％、５４５％および３０３％の増加を 示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 217/02 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウォード，ロバート・ウィリアム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 エドワーズ，ピーター・デイビッド イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ 【要約の続き】 −メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベン ズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒド ロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−５−トリ フルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(７− ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５ −イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジア ジリニルベンズアミドおよびＮ−(８−フルオロ−２− メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５ −イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド を除く）は、とりわけ、癲癇の治療および予防に有用で ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｑは一環式または二環式アリールあるいはヘテロアリール環であり； Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されて いてもよい）、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、ホ ルミル、ＣＦ3ＣＯ−またはＣ1-6アルキルＳＯ2−であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシあるいはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3Ｏ−、Ｃ Ｆ3Ｓ−、ＣＦ3ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＯ−、Ｃ1-6アル キルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＯ−Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シク ロアルキル−Ｃ1-4アルキルＯ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ− 、アセトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル −Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキルＳＯ2、(Ｃ1-4アルキル)2 ＮＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1-4アルキル)2ＮＣＯ−、(Ｃ1-4 アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ2から選択される３個までの置換基であるか ；または−ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4 は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4ア ルキルであり；あるいは２個のＲ2が一緒になって飽和または不飽和であって、 置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形 成し；および Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノまたはトリフ ルオロアセチルアミノを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩；ただし、Ｘが水素である場合 、Ｒ2が２−アルコキシである化合物を除き、Ｘがハロゲンである場合、化合物 ： Ｎ−(７−ヨード−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシ ベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル)−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−４−トリフ ルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ−(５−ヨード−１,２,３,４−テト ラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジ アジリニルベンズアミド、Ｎ−(７−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ ノリン−５−イル)−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベン ズアミドおよびＮ−(８−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリン−５−イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドを除く。 ２．式（１Ａ）または（１Ｂ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、請求項１の記載と同意義である］ で示される化合物。 ３． Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロチオフェン- ２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-クロロ チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンズアミ ド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-t-ブチ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェノ キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ニトロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジク ロロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヨード ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ブロモ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチル ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ニトロ ベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキ シベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-ブチ ルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-アセト キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフ ルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジフ ルオロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４-ジメ トキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-フルオ ロ-４-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ- ３-ニトロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジ- トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,４-ジク ロロ-５-フルオロベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロ-５-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,４,５- トリメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフ ルオロメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ピバロ イルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-アセト キシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロ ペンチルオキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-シクロ プロピルメトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ナフタ ミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-メチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-ナフタレン -１-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-tert-ブ トキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロ ポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ベンゾトリ アゾール-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-ベンゾトリ アゾール-６-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２,３-ジヒ ドロベンゾフラン-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチル ベンズイミダゾール-５-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３,５-ジク ロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-tert-ブチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-ブロモ- ５-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオ ロ-３-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-１-メチル ピラゾール-４-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-トリフ ルオロメチルピラゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-２-メチル チアゾール-４-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-メチル イソキサゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-５-tert-ブ チルイソキサゾール-３-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メトキ シイソキサゾール-５-カルボキシアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)インドール- ２-カルボキシアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-プロピルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-フルオ ロ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-n-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-n-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ヨード- ４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロポキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-クロロ- ３-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-n-プロ ポキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-tert-ブチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フルオ ロ-３-メチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-クロロ- ４-イソ-プロピルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-エチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-プ ロピル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル- ３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-プロポキシベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキシ-３-トリ フルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メチル- ３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エチル- ３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニル-４-イソ-プロピルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-メチル スルホニル-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-トリフ ルオロアセチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-ペンタフルオロエチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブ ロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メ トキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-ｎ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ク ロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-シアノ- ４-イソ-ブチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-イソ-ブ チル-３-トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３-ブロモ- ４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メトキ シ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３- ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-イソ-プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４- メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-エトキ シ-３-メチルスルホニルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-オキソ クロマン-６-カルボキシアミド・塩酸塩、 Ｎ-(２-ホルミル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-メト キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-ヒドロキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-フェニ ルメトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-ヒドロ キシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -ブロモ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-３ -クロロ-４-イソ-プロポキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メトキシエチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４ -メトキシ-３-トリフルオロメチルベンズアミド、 Ｎ-(５-ヨード-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-４-アジド ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ-(２-メチル-５-トリフルオロアセチルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロイ ソキノリン-７-イル)-３-ブロモ-４-メトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エトキシベンズアミド、 Ｎ-(２-メチル-５-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)- ３-ブロモ-４-エチルベンズアミド からなる群より選択される化合物。 ４．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血ま たは神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジ アゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの 抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病 、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡 眠障害（日周期リオム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例 えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、 特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ Ｍ Ｓ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたら す不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならび に筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用の医薬組成物であっ て、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され る塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 ５．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血ま たは神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジ アゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの 抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病 、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡 眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例 えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、 特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもた らす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全なら びに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、請求 項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もし くは溶媒和物を有効量または予防量にてその治療および／または予防を必要とす る患者に投与することからなる方法。 ６．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血ま たは神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジ アゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの 抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病 、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾病、***病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡 眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例 えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、 特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ Ｍ Ｓ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたら す不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならび に筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用医薬の製造における 、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される 塩もしくは溶媒和物の使用。 ７．請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の製法であって、 式（II）： ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）について前記したＲ1またはＲ1に変換できる基であり、 Ｘは請求項１の記載と同意義である］ で示される化合物を、式（III）：［式中、Ｑは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ2A 基は、独立して、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、またはＲ2に変換可能な基 を意味する］ で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｒ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基に 変換し、一のＲ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変換し、塩生成物を遊離塩 基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物を医薬上許 容される塩に変換してもよい、ことからなる方法。
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