PL192116B1 - Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny - Google Patents

Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny

Info

Publication number
PL192116B1
PL192116B1 PL335676A PL33567698A PL192116B1 PL 192116 B1 PL192116 B1 PL 192116B1 PL 335676 A PL335676 A PL 335676A PL 33567698 A PL33567698 A PL 33567698A PL 192116 B1 PL192116 B1 PL 192116B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrahydroisoquinolinyl
methyl
bromo
disorders
trifluoromethylbenzamide
Prior art date
Application number
PL335676A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335676A1 (en
Inventor
Mervyn Thompson
Robert William Ward
Peter David Edwards
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9705619.6A external-priority patent/GB9705619D0/en
Priority claimed from GBGB9726695.1A external-priority patent/GB9726695D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL335676A1 publication Critical patent/PL335676A1/xx
Publication of PL192116B1 publication Critical patent/PL192116B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pochodne izochinoliny o wzorze ogólnym (I), (IA) i (IB): PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne izochinoliny, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Z międzynarodowego opisu zgłoszeniowego nr WO 97/48683 (Smith Kline Beecham), nieopublikowanego w dacie zarejestrowania niniejszego zgłoszenia, są znane benzamidy tetrahydroizochinolinylowe, w których ugrupowanie benzamidowe ma podstawnik 2-alkoksylowy, włącznie z takimi związkami, jak N-(7-jodo-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-5)-5-benzoilo-2-metoksybenzamid, N-(7-jodo-1,2,3,4-tetra-hydroizochinolinylo-5)-5-benzoilo-2-metoksybenzamid, N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-5)-5-benzoilo-2-metoksybenzamid, N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochino-linylo-7)-5-benzoilo-2-metoksybenzamid, N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metoksy-4-trifluorometylodiazyrynylobenzamid, N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metoksy-5-trifluorometylodiazyrynylobenzamid, N-(7-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-5)-2-metoksy-5-trifluorometylodiazyrynylobenzamid i N-(8-fluoro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-5)-4-t-butylo-2-metoksybenzamid.
Niespodziewanie ustalono, że związki karboksamidowe, które można ogólnie przedstawić wzorem (I) wykazują aktywność przeciwdrgawkową i stąd uważa się, że mogą być one użyteczne przy leczeniu i ewentualnie profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i ewentualnie agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i ewentualnie można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowoszczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
Przedmiotem wynalazku są pochodne izochinoliny wybrane z grupy obejmującej:
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)benzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjanobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dichlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-jodobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-bromobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-difluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-fluoro-4-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-nitrobenzamid,
PL 192 116 B1
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-ditrifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-dichloro-5-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-5-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4,5-trimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-piwaloilobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopentyloksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopropylometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-naftamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-naftaleno-1-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotriazolo-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotiazolo-6-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,3-ditetrahydrobenzofurano-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylobenzimidazolo-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-bromo-5-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metoksybenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-1-metylopirazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometylopirazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylotiazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-metyloizoksazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-tert-butyloizoksazolo-3-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metoksyizoksazolo-5-karboksamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-indolo-2-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropylobenzamidu, N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-jodo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksy-3-trifluorometylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-tert-butylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksybenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metylobenzamidu, N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropylobenzamid,
PL 192 116 B1 chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropoksybenzamidu, N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-izopropylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluoroacetylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-pięciofluoroetylobenzamidu, N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izobutylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izobutylo-3-trifluorometylobenzamidu, N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksy-3-metylosulfonylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-oksochromano-6-karboksamidu, N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylometoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-hydroksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid, trifluorooctan N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-azydobenzamidu, N-(2-metylo-5-trifluoroacetyloamino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do stosowania przy leczeniu i/lub profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną izochinoliny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej izochinoliny określonej powyżej, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można
PL 192 116 B1 im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynnoś ci stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
Wymienione powyżej związki można przedstawić ogólnym wzorem (I):
w którym Q oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, naftyl, benzyl, benzotriazolil, benzotiazolil, benzofuranyl, benzimidazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil lub oksochromanyl,
R1 oznacza wodór, metyl, etyl, propyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, formyl, trifluoroacetyl, 2
R2 oznacza wodór, lub jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej metyl, etyl, n-butyl, izopropyl, izobutyl, tert-butyl, fenyl, metoksy, etoksy, izopropoksy, trifluorometyl, perfluoroetyl, trifluorometoksy, metanosulfonyl, lub kiedy dwie grupy R2 tworzą razem pierścień benzenowy to Q oznacza naftyl,
X oznacza wodór, chlor, jod lub grupę trifluoroacetyloaminow ą , przy czym jeżeli X oznacza wodór, to wynalazek nie obejmuje następujących związków:
7-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina,
7-(2-bromobenzamido)-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina,
7-(2-fluorobenzamido)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina oraz związków, w których R2 oznacza 2-alkoksy, oraz przy czym jeżeli X oznacza chlorowiec, to wynalazek nie obejmuje następujących związków: N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinylo-7)-2-metoksy-4-trifluorometylodiazirynylo-benzamid oraz N-(5-jodo-1,2,3,4-tetra-hydroizochinoli-nylo-7)-2-metoksy-5-trifluorometylodiazirynylobenzamid.
Opisane związki można również bliżej przedstawić ogólnymi wzorami (IA) lub (IB):
PL 192 116 B1 w których R1, R2 i X mają powyż ej okre ś lone znaczenie.
Związki według niniejszego wynalazku należą do grupy (tetrahydroizochinolinylo-7)karboksamidów, a zwłaszcza (tetrahydroizochinolinylo-7)benzamidów. Jeżeli podstawnik X nie jest wodorem, to może znajdować się w położeniu 5, 6 albo 8 ugrupowania tetrahydroizochinolinowego, a zwłaszcza w położeniu 5.
We wzorze (I) grupy alkilowe, włącznie z grupami alkilowymi, które stanowią część innych ugrupowań, takich jak alkoksyl albo acyl, mogą być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Grupy fenylowe, włącznie z grupami fenylowymi, które stanowią część innych ugrupowań, w R2 mogą być ewentualnie podstawione jednym albo więcej niż jednym podstawnikiem wybranym niezależnie z grupy podstawników obejmującej chlorowiec albo C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl albo C1-6-alkilokarbonyl.
Do odpowiednich grup C3-6-cykloalkilowych należy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Do odpowiednich podstawników chlorowcowych należy fluor, chlor, jod i brom.
Poniżej przedstawiono pochodne izochinoliny według wynalazku:
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)benzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjanobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dichlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-jodobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-bromobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-difluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-fluoro-4-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-ditrifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-dichloro-5-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-5-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4,5-trimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-piwaloilobenzamid.
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopentyloksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopropylometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-naftamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-naftaleno-1-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksybenzamid,
PL 192 116 B1
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotriazolo-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotiazolo-6-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,3-ditetrahydrobenzofurano-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylobenzimidazolo-5-karboksamid,
N- (2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-bromo-5-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metoksybenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-1-metylopirazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometylopirazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylotiazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-metyloizoksazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-tert-butyloizoksazolo-3-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metoksyizoksazolo-5-karboksamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-indolo-2-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropylobenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-jodo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksy-3-trifluorometylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-tert-butylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksybenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metylobenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropoksybenzamidu,
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-izopropylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluoroacetylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-pięciofluoroetylobenzamidu,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izobutylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izobutylo-3-trifluorometylobenzamidu,
N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
PL 192 116 B1
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksy-3-metylosulfonylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-oksochromano-6-karboksamidu, N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylometoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-hydroksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid, trifluorooctan N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-azydobenzamidu, N-(2-metylo-5-trifluoroacetyloamino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid.
Podawanie powyższych związków ssakom może odbywać się drogą podawania doustnego, pozajelitowego, podjęzykowego, donosowego, doodbytniczego, miejscowego i przezskórnego.
Ilość skuteczna do leczenia opisanych wyżej zaburzeń zależy od zwykłych czynników, takich jak natura i ostrość leczonych zaburzeń i ciężar ciała ssaka. Jednak dawka jednostkowa zawiera normalnie od 1 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg, na przykład ilość od 2 do 400 mg, taką jak 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 i 400 mg związku czynnego. Dawki jednostkowe podaje się normalnie jeden albo więcej razy dziennie, na przykład 1, 2, 3, 4, 5 albo 6 razy dziennie, a zwłaszcza od 1 do 4 razy dziennie, tak że całkowita dawka dzienna wynosi normalnie na przykład dla osobnika o ciężarze ciała 70 kg od 1 do 100 mg, na przykład od 1 do 500 mg, to jest w granicach w przybliżeniu od 0,01 do 15 mg/kg/dzień, a zwłaszcza od 0,1 do 6 mg/kg/dzień, na przykład od 1 do 6 mg/kg/dzień.
Bardzo korzystnie związki według wynalazku podaje się w postaci kompozycji dawki jednostkowej, takiej jak doustna dawka jednostkowa, włącznie z kompozycją podjęzykową, doodbytniczą, domiejscową albo pozajelitową (zwłaszcza dożylną).
Takie kompozycje otrzymuje się przez zmieszanie i odpowiednie przystosowanie do podawania doustnego albo pozajelitowego i jako takie mogą mieć one postać tabletek, kapsułek, doustnych preparatów ciekłych, proszków, granulek, kołaczyków, proszków odnawialnych, roztworów do zastrzyków i infuzji albo zawiesin, albo czopków. Korzystne są kompozycje podawane doustnie, a zwłaszcza uformowane kompozycje doustne, ponieważ są one bardziej dogodne w ogólnym użyciu.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego występują zwykle w postaci dawek jednostkowych i zawierają konwencjonalne rozczynniki, takie jak spoiwa, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki do tabletkowania, środki poślizgowe, środki rozpulchniające, barwniki, środki zapachowe i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi w tej dziedzinie. Do odpowiednich wypełniaczy należy celuloza, mannit, laktoza i inne podobne środki. Do odpowiednich środków rozpulchniających należy skrobia, poliwinylopirolidon i pochodne skrobi, takie jak glikolan sodowo-skrobiowy. Do odpowiednich środków poślizgowych należy na przykład stearynian magnezowy. Do odpowiednich farmaceutycznie akceptowalnych środków zwilżających należy laurylosiarczan sodowy.
Takie stałe kompozycje doustne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami mieszania składników, tabletkowania, itp. Powtarzane operacje mieszania składników można stosować do rozprowadzenia środka czynnego w tych kompozycjach, stosując duże ilości wypełniacza. Takie kompozycje są oczywiście kompozycjami konwencjonalnymi w tej dziedzinie.
Ciekłe preparaty doustne mogą mieć na przykład postać wodnych albo olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów, albo mogą mieć postać suchego produktu do rekonstytucji przed użyciem za pomocą wody albo innego odpowiedniego nośnika. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawieszające, na przykład sorbit, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, stearynian glinowy albo uwodornione oleje jadalne, środki emulgujące, na przykład lecytynę, jednooleinian sorbitanu albo gumę arabską, nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy albo alkohol etylowy, środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu albo propylu albo kwas sorbowy i, jeżeli jest to pożądane, konwencjonalne środki zapachowe albo barwiące. Kompozycje doustne mogą obejmować
PL 192 116 B1 także konwencjonalne kompozycje z przedłużonym wydzielaniem, takie jak tabletki albo kapsułki, które mają osłonkę jelitową.
W przypadku podawania pozajelitowego otrzymuje się ciekłe postacie dawek jednostkowych zawierające związek i sterylny nośnik. Związek można albo zawieszać, albo rozpuszczać w zależności od nośnika i stężenia. Roztwory pozajelitowe otrzymuje się normalnie przez rozpuszczenie związku w noś niku i sterylizację na filtrze przed wprowadzeniem do odpowiedniej fiolki albo ampułki i zamknię ciem. W nośniku rozpuszcza się także korzystnie środki wspomagające, takie jak środek do miejscowego znieczulenia, środki konserwujące i środki buforujące. Celem zwiększenia trwałości kompozycję można zamrażać po napełnieniu fiolki i usunięciu wody pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zawiesiny pozajelitowe otrzymuje się w zasadzie w taki sam sposób, z tym, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczania i sterylizacji przez wystawienie na działanie tlenku etylenu przed zawieszeniem w sterylnym nośniku. W kompozycji jest zawarty korzystnie środek powierzchniowo czynny albo środek zwilżający celem ułatwienia jednorodnego rozprowadzenia związku według wynalazku.
W powszechnej praktyce do kompozycji są zwykle dołączone pisemne albo drukowane wskazówki co do stosowania przy odnośnym leczeniu.
Zatem zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano kompozycję farmaceutyczną do stosowania przy zapobieganiu i ewentualnie leczeniu lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i ewentualnie agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i ewentualnie można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), która zawiera związki według wynalazku.
Opisane powyżej związki można stosować w leczeniu i ewentualnie profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i ewentualnie agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z naduż ywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburze ń , które dają się leczyć i ewentualnie można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenia czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), polegający na podawaniu cierpiącemu pacjentowi w potrzebie skutecznej albo zapobiegawczej ilości związków według wynalazku.
W dalszym aspekcie wynalazku opracowano zastosowanie zwią zków wedł ug wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i ewentualnie agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i ewentualnie można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami
PL 192 116 B1 rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
Powyższe związki mogą być wytwarzane sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze (II):
w którym R1A oznacza R1, a znaczenie R1 i X okreś lone zostało powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w którym Q ma powyżej określone znaczenie a Y oznacza Cl lub OH, a grupy R2A oznaczają niezależnie R2, i mają znaczenie określone powyżej,
1A 2A 1 2 przy czym w miarę potrzeby przekształca się grupę R1A lub R2A w grupę R1 lub R2, przekształca się jedną grupę R1 lub R2 w inną grupę R1 lub R2. Produkt w postaci soli można przekształcać w wolną zasadę albo w inną farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo przekształcać produkt w postaci wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Otrzymane związki mają często postać soli, takiej jak chlorowodorek albo trifluorooctan. Takie sole można wykorzystać przy wytwarzaniu soli farmaceutycznie akceptowalnych. Związki i ich sole można otrzymać w postaci solwatów takich jak wodziany.
Reakcja związku o wzorze (III), który jest chlorkiem kwasowym (Y = Cl), prowadzi bezpośrednio do soli chlorowodorkowej. Do odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu albo dichlorometan, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina. Jeżeli związek o wzorze (III) jest kwasem aromatycznym (Y = OH), to można stosować konwencjonalne warunki kondensacji takich kwasów z aminami, na Przykład reakcję składników w mieszaninie (dimetyloaminopropylo)etylokarbodiimid/hydroksybenzotriazol w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.
Przekształcenia grupy R1A albo R2A w grupę R1 albo R2 prowadzi się typowo wtedy, gdy w czasie powyższej reakcji sprzęgania albo w czasie otrzymywania odczynników drogą opisanego niżej postępowania konieczna jest grupa zabezpieczająca. Wzajemne przekształcenie jednej z grup R1 albo R2 w inną prowadzi się typowo wtedy, gdy jeden ze związków o wzorze (I) stosuje się jako pośredni prekursor innego związku o wzorze (I) albo wtedy, gdy łatwiej jest wprowadzić bardziej złożony albo reaktywny podstawnik na końcu sekwencji syntez.
PL 192 116 B1
Związki o wzorze (II), w których X oznacza wodór, można otrzymać z nitrotetrahydroizochinoliny o wzorze (IV):
1A drogą reakcji ze związkiem o wzorze R1AZ, w którym Z jest grupą opuszczającą, taką jak chlorowiec, a zwłaszcza grupą jodową, albo tozylan, w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze (V):
który można redukować stosując na przykład albo chlorek cyny(II) i HCl, albo wodór i katalizator palladowy na węglu aktywnym i otrzymując aminotetrahydroizochinolinę o wzorze (II).
Jeżeli docelowa grupa R1A jest metylem, to celem wprowadzenia grupy N-metylowej związek o wzorze (IV) moż na takż e poddać reakcji z kwasem mrówkowym i formaldehydem.
Nitrotetrahydroizochinolinę o wzorze (IV) można otrzymać drogą hydrolizy 2-trifluoroacetylonitro-tetra-tetrahydroizochinoliny otrzymanej drogą reakcji N-(nitrofenylo)etylotrifluoroacetamidu i paraformaldehydu w warunkach kwaśnych, stosując postępowanie podane przez Stokkera, Tet, Lett., 1996, 37, 5453. N-(Nitrofenylo)-etylotrifluoroacetamidy można otrzymać z łatwo dostępnych materiałów drogą reakcji bezwodnika trifluorooctowego z lutydyną i chlorowodorkiem nitrofenetyloaminy, jak przedstawiono niżej w opisach.
Związki o wzorze (II) można otrzymać także z odpowiedniej aminoizochinoliny (albo jej analogu nitrowego) o wzorze (VI):
w którym RN oznacza NH2 albo NO2 drogą reakcji ze związkiem o wzorze R1AZ, w którym Z jest grupą opuszczającą, taką jak chlorowiec, a zwłaszcza grupą jodową, albo tozylanem, w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze (VII):
który można redukować, stosując na przykład borowodorek sodowy, albo uwodorniać, stosując na przykład wodór i katalizator palladowy na węglu aktywnym, i otrzymując tetrahydroizochinolinę o wzorze (II). Gdy związek o wzorze (VII) zastępuje się nitroizochinoliną, to grupa nitrowa przekształca się w etapie uwodorniania w grupę aminową .
Jeżeli docelowym podstawnikiem R1 jest wodór, to N-tetrahydroizochinoliny albo izochinoliny zabezpiecza się korzystnie w konwencjonalny sposób przed etapem sprzęgania, w którym tworzy karboksamid o wzorze (I), na przykład tert-butoksykarbonyl albo trifluoroacetyl. Związek można odprotonować w standardowych warunkach stosując na przykład kwas trifluorooctowy/chlorek metylenu.
PL 192 116 B1
Amino/nitroizochinoliny o wzorach (VI) i stosowane odczynniki są dostępne w handlu albo można je otrzymać z dostępnych w handlu materiałów stosując konwencjonalne sposoby postępowania opisane w literaturze.
Jeżeli podstawnik X jest inny niż wodór, to można go wprowadzić w czasie któregokolwiek podanego wyżej postępowania, na przykład drogą konwencjonalnego podstawienia aromatycznego pierścienia związków o wzorze (IV), (V) albo (VII) albo może być on obecny w dostępnych w handlu materiałach wyjściowych, użytecznych w wyżej opisanych procedurach. Najkorzystniej wprowadza się podstawnik X do związku o wzorze (II), w którym X jest wodorem. Na przykład X jako chlorowiec można wprowadzać poprzez grupę aminową stosując reakcję Sandmeyera, jak przedstawiono niżej w opisach.
Związki o wzorze (III) można otrzymać przez dalsze podstawienie dostępnego w handlu kwasu benzoesowego albo kwasu tiofenokarboksylowego stosując konwencjonalne sposoby postępowania albo drogą utleniania odpowiednich podstawionych alkoholi benzylowych. Kwasy benzoesowe można otrzymywać alternatywnie z odpowiednich podstawionych fenoli, na przykład drogą tworzenia octanu, przekształcenia w acetofenon, a następnie w pożądany kwas.
Otrzymywanie związków według niniejszego wynalazku jest zilustrowane dalej za pomocą następujących opisów i przykładów. Użyteczność związków według wynalazku jest pokazana za pomocą Danych Farmakologicznych, następujących po przykładach.
Opis 1
N-2-(Nitrofenylo)etylotrifluoroacetamid
Roztwór bezwodnika trifluorooctowego (10,6 ml) w dichlorometanie (100 ml) dodano po kropli do mieszanego roztworu 2,6-lutydyny (17,44 ml) i chlorowodorku 4-nitrofenetyloaminy (15,2 g, 75 mmola) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C w ciągu nocy w atmosferze argonu, a następnie przemyto ją rozcieńczonym kwasem cytrynowym (x 2) i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Materiał w fazie organicznej dał związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (19,04 g).
Opis 2
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoroacetylo-izochinolina
Związek nitrowy D1 (2,26 g, 9,15 mmola), paraformaldehyd (0,45 g, 14,4 mmola) w kwasie octowym (10 ml) i H2SO4 (15 ml) mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 20 godzin zgodnie z postępowaniem opisanym przez G. E. Stokkera, Tet, Lett., 1996, 37, 5453. Obróbka dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (2,17 g).
1H NMR (CDCl3) δ: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M+).
Opis 3
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Trifluoroacetamid D2 (17,22 g, 63 mmole) poddawano hydrolizie w temperaturze pokojowej stosując roztwór węglanu potasowego (46,6 g) w 10% wodnym metanolu (660 ml). Obróbka za pomocą dichlorometanu dała związek tytułowy (11 g).
Opis 4
2-Metylo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Aminę D3 (2,08 g, 11,7 mmola) traktowano 88% kwasem mrówkowym (3,45 ml) i 37% wodnym formaldehydem (5,88 ml) w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin stosując postępowanie podane przez G.M. Carrera i D.S. Garvey, J. Het. Chem., 1992, 29, 847. Zalkalizowanie za pomocą 10% wodorotlenku sodowego, a następnie obróbka za pomocą octanu etylu, dała pomarańczową gumę (2,3 g). Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w 0-3% metanolu-octanie etylu dała związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej (1,7 g).
m/z (CI): 193 (MH+).
Opis 5
7-Amino-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek 7-nitrowy D4 (0,25 g, 1,3 mmola) w metanolu (40 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu (100 mg) w ciągu nocy pod ciśnieniem atmosferycznym. Następnie katalizator usunięto przez filtrację przez warstwę ziemi okrzemkowej, a odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (213 mg).
m/z (CI): 163 (MH+).
PL 192 116 B1
Opis 6
7-Amino-2-(t-butyloksykarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek tytułowy otrzymywano ze związku z opisu D3 stosując diwęglan di-t-butylu w 10% wodnym wodorotlenku w dioksanie w temperaturze 25°C, a następnie uwodornianie katalityczne zgodnie z postę powaniem opisanym dla D5.
Opis 7
N-(2-t-Butyloksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid
Kwas 5-chlorotiofeno-2-karboksylowy (214 mg, 1,3 mmola), etylodimetyloaminopropylokarbodiimid (250 mg, 1,3 mmola) i 1-hydroksybenzotriazol (176 mg, 1,3 mmola) w suchym DMF (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie dodano roztwór N-boc-aminy D6 (300 mg, 1,21 mmola) w dichlorometanie (5 ml) i całość utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Obróbka dała różową gumę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w 30% octanie etylu/heksanie. Połączenie właściwych frakcji dało związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (0,5 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,65 (2H, t), 4,56 (2H, s), 6,95 i 7,37 (2H, ABq), 7,12 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,46 (1H, szeroki sygnał).
Opis 8
7-Nitro-2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek nitrowy D3 (1,55 g, 8,7 mmola) i aldehyd propionowy (2,52 g, 43,5 mmola) w 1,2-dichloroetanie (50 ml) traktowano triacetoksyborowodorkiem sodowym (0,28 g,13,1 mmola) i lodowatym kwasem octowym (0,6 ml, 9,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C w ciągu weekendu, a następnie rozcieńczono dichlorometanem (50 ml). Z kolei mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w octanie etylu dała związek tytułowy.
Opis 9
7-Amino-2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek nitrowy D8 (0,73 g, 3,32 mmola) w etanolu (100 ml) ogrzano do temperatury 50°C i potraktowano roztworem chlorku cyny(II) (2,52 g, 13,27 mmola) w stężonym kwasie octowym (10 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą 40% NaOH i ekstrahowano produkt za pomocą dichlorometanu. Obróbka i chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w 10% metanolu/dichlorometanie dała związek tytułowy w postaci gęstego żółtego oleju (0,26 g, wydajność 41%).
m/z (API+): 191 (MH+, 80%).
Opis 10
7-Amino-2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek tytułowy otrzymywano z D3 i acetonu z ogólną wydajnością 10% stosując sposób podobny do sposobu opisanego w opisie 8 i 9.
Opis 11
7-Amino-2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek tytułowy otrzymywano z ogólną wydajnością 14% z D3 i acetaldehydu stosując sposób podobny do sposobu opisanego w opisie 5 i 8.
Opis 12
2-Formylo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Mieszaninę bezwodnika octowego (1,4 ml) i kwasu mrówkowego (0,7 ml) mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C dodano roztwór D3 (1,78 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,1 g) w dichlorometanie (30 ml) i kontynuowano mieszanie w temperaturze 25°C w cią gu 2 godzin. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wę glanu potasowego, wodą i solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (2,4 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 3,0 (2H, m), 3,72 (t) i 3,88 (t) (razem 2H), 4,68 (t) i 4,80 (t) (razem 2H), 7,28-7,40 (1H, m), 8,04 (2H, m), 8,22 (s) i 8,30 (s) (razem 1H), m/z (API+): 207 (MH+, 80%).
Opis 13
7-Amino-2-formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek D12 (2,3 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml) i całość wstrząsano w temperaturze pokojowej z wodorem pod ciśnieniem 50 funtów na cal kwadratowy w obecności katalizatora 5% Pd/C (0,8 g). Filtracja i odparowanie dały wtedy związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,6 g).
PL 192 116 B1 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 2,55 (t) i 2,59 (t) (razem 2H), 3,56 (2H, t), 3,39 (s) i 3,41 (s) (razem 2H), 6,35-6,45 (2H, m), 6,79 (1H, d), 8,15 (s) i 8,18 (s) (razem 1H), m/z (API+): 177 (MH+).
Opis 14
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
7-Nitro-tetrahydroizochinolinę (5,0 g, 28,0 mmola) rozpuszczono w DMF (150 ml). Roztwór traktowano za pomocą (2-bromoetoksy)-tert-butylo-dimetylosilanu (12,0 ml, 56,0 mmola) i mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej przez SiO2, eluując za pomocą 50% eteru dietylowego/eteru naftowego, dało związek tytułowy (4,2 g, wydajność 44%).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 2,66 (2H, t, J=6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, s), 3,77 (2H, t, J=6 Hz), 7,16 (1H, d, J=9 Hz), 7,82 (1H, d, J=2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=9,2 Hz).
Opis 15
7-Amino-2-(2-tert-butylodimetylosililoksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
2-(2-tert-Butylodimetylosililoksyetylowy związek D14 (2,88 g, 8,57 mmola) i 10% Pd/C (0,5 g, 60% pasta w wodzie) w metanolu (100 ml) uwodorniano w sposób podobny do sposobu z opisu 5 otrzymując związek tytułowy (2,62 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 2,61 (2H, t, J=6 Hz), 2,71 (4H, s, sygnały nakładające się), 3,55 (2H, s), 3,77 (2H, t, J=6 Hz), 6,27 (1H, d, J=2 Hz), 6,43 (1H, d, J=8 Hz), 6,80 (1H, d, J=8 Hz).
Opis 16
2-(2-tert-Butylodimetylosililoksyetylo)-1,2,3,4-tetra-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid
Trietyloaminę (0,112 ml, 0,81 mmola) i chlorek 3-bromo-4-etoksybenzoilu (193 mg, 0,73 mmola) rozpuszczono mieszając w dichlorometanie (100 ml). Do tej mieszaniny dodano związek D15 (204 mg, 0,67 mmola), mieszano całość w ciągu nocy, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% metanolu/dichlorometanu otrzymując związek tytułowy (123 mg, wydajność 35%).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 0,0 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 2,80 (2H, t, J=5 Hz), 2,91 (2H, t, J=5 Hz), 2,95 (2H, t, J=4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,87 (2H, t, J=6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 6,84 (1H, d, J=9 Hz), 7,00 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J=9,2 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz).
Opis 17
7-Amino-2-(2-metoksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,74 (6H, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (4H, m), 3,20-3,70 (2H, szeroki sygnał), 6,37 (1H, s), 6,50 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz).
Opis 18
5-Jodo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek nitrowy z opisu 3 (750 mg, 3,9 mmola) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (1,13 g) w kwasie tryflinowym (5 ml) mieszano w temperaturze 25°C w ciągu nocy. Następnie mieszaninę wlano ostrożnie do nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano eterem (2x). Połączone wyciągi organiczne przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, wysuszono (MgSO4), a odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało pozostałość. Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w 2% metanolu/dichlorometanie dał a produkt tytuł owy (650 mg).
Opis 19
7-Amino-5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Roztwór związku nitrowego D18 (650 mg, 2,14 mmola) w etanolu (20 ml) w temperaturze 50°C potraktowano roztworem chlorku cyny(II) (1,42 g) w stężonym HCl (3 ml). Otrzymany żółty roztwór zalkalizowano za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a produkt ekstrahowano za pomocą dichlorometanu. Chromatografia równowagowa na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 (5% metanol/dichlorometan) dała związek tytułowy (428 mg, wydajność 73%).
Opis 20
7-Amino-5-jodo-2-(tert-butoksykarbonylo)-1,2,3,4-tetra-tetrahydroizochinolina
Jodoaminę D19 (580 mg, 2,12 mmola) w DMF (30 ml) potraktowano za pomocą DMAP (20 mg) i diwę glanu di-tert-butylu (466 mg, 2,13 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w cią gu
PL 192 116 B1 nocy. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 (2% metanol/dichlorometan) dała związek tytułowy (745 mg, wydajność 94%).
Opis 21
5,7-Dinitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
5-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (1,0 g, 5,6 mmola) w stężonym kwasie siarkowym (3 ml) potraktowano stężonym kwasem azotowym (1 ml) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zalkalizowano za pomocą 40% wodnego NaOH i poddano obróbce za pomocą dichlorometanu otrzymując związek tytułowy (1,14 g).
Opis 22
5,7-Dinitro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Aminę D21 (1,8 g) w kwasie mrówkowym (5 ml) i paraformaldehyd (7 ml) poddano reakcji w sposób podobny do sposobu z opisu 2 otrzymują c zwią zek tytuł owy (1,74 g, wydajność 91%).
1H NMR (CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 2,75 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,75 (2H, s), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,66 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 238,1 ((MH+), 100%).
Opis 23
5-Amino-7-nitro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek dinitrowy D22 (1,7 g) poddano redukcji za pomocą chlorku cyny(II) (5,42 g) w sposób podobny do sposobu opisanego w opisie 19 otrzymując związek tytułowy (0,6 g).
Opis 24
5-Trifluoroacetyloamino-7-nitro-2-metylo-1,2,3,4-tetra-tetrahydroizochinolina
Aminę D23 (0,5 g) w dichlorometanie (10 ml) i trietyloaminę (1,5 równoważnika) potraktowano bezwodnikiem octowym (1,1 równoważnika) i mieszano całość w temperaturze 25°C w ciągu 3 godzin. Obróbka za pomocą dichlorometanu, a następnie chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w 3% metanolu/dichlorometanie dała związek tytułowy (0,7 g, wydajność 96%).
m/z (CI): 304 (MH+, 80%).
Opis 25
7-Amino-5-trifluoroacetyloamino-2-metylo-1,2,3,4-tetra-tetrahydroizochinolina
Związek nitrowy D24 (0,7 g, 2,28 mmola) w etanolu (20 ml) uwodorniano nad 10% Pd/C (70 mg). Katalizator usunięto przez filtrację przez Celite, a odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w postaci jasnej substancji stałej (0,6 g, wydajność 93%).
Opis 26
5-Chloro-7-nitro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolina
Związek 5-aminowy D23 (1,6 g, 7,7 mmola) w 5M HCl (25 ml) traktowano w temperaturze 0°C roztworem azotynu sodowego (0,55 g, 8,0 mmola) w wodzie w ciągu 5 minut. Następnie zimny roztwór dodawano stopniowo do roztworu chlorku miedzi(I) (1,0 g, 10 mmoli) w 5M HCl (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut, a następnie zalkalizowano ją za pomocą 40% NaOH. Obróbka dichlorometanem (300 ml), a następnie chromatografia równowagowa na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 (5% metanol/dichlorometan) dała związek tytułowy (1,1 g, wydajność 62%) w postaci ż ó ł tej substancji stał ej.
1H NMR (CDCl3) δ: 2,32 (3H, s), 2,61 (2H, t), 2,79 (2H, t), 3,57 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=2 Hz), 8,08 (1H, d, J=2 Hz).
Opis 27
7-Amino-5-chloro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Związek nitrowy D26 (0,80 g, 3,5 mmola) w etanolu (7 ml) ogrzano do temperatury 50°C i dodano chlorek cyny (II) (2,66 g, 14 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 15 minut, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Obróbka podobna do obróbki opisanej w opisie 19 dała związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,48 g).
1H NMR (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,77 (2H, m), 3,45 (2H, d), 6,27 (1H, d, J=2 Hz), 6,59 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 1
Eter 3-bromobenzylowo-TBMS
Do roztworu alkoholu 3-bromobenzylowego (5,00 g, 0,027 mola) w dichlorometanie (30 ml) i Et3N (4,2 ml, 0,03 mola) dodano po kropli 1M roztwór chlorku tert-butylodimetylosililu w dichlorometanie (28,0 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym dodano do niej wodę (30 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono
PL 192 116 B1 (Na2SO4) i odparowano otrzymując czerwony olej, który oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym stosując 20% eter w heksanie i otrzymując bezbarwny olej (8,0 g).
Preparat 2
Eter alkoholu 3-piwaloilobenzylowego i TBDMS n-Butylolit (2,80 ml, 7,00 mmole, 2,5M w heksanie) dodano powoli do roztworu preparatu 1 eteru TBDMS (1,80 g, 6,0 mmole) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) w ciągu 5 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod argonem w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny, a nastę pnie dodano po kropli amid N,O-dimetylohydroksypiwaloilu (0,86 g, 6,60 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) mieszając w temperaturze -78°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze -78°C w ciągu 2,5 godziny, przerwano reakcję za pomocą roztworu NH4Cl i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (2x50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (1,75 g).
m/z (API+): 307 (MH+, 8%).
Preparat 3
Alkohol 3-piwaloilobenzylowy
Eter z preparatu 2 (1,47 g, 4,80 mmola) rozpuszczono w metanolu (25 ml), dodano stężony HCl (20 kropli) i całość pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Z kolei dodano nasycony roztwór NaHCO3 i ekstrahowano mieszaninę eterem (2x50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, a odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,80 g).
m/z (API+): 193 (MH+, 17%).
Preparat 4
Kwas 3-piwaloilobenzoesowy
Alkohol 3-piwaloilobenzylowy (0,80 g, 4,16 mmola) rozpuszczono w dioksanie (20 ml), dodano roztwór KOH (0,35 ml, 6,30 mmola) w wodzie (5 ml), a następnie KMnO4 (1,45 g, 9,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu weekendu, po czym roztwór przefiltrowano przez Celite i ekstrahowano eterem. Fazę wodną zakwaszono rozcieńczonym HCl i ekstrahowano eterem (3x50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,80 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 7,55 (1H, t), 7,92 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,44 (1H, s).
Preparat 5
Kwas 3-trifluoroacetylobenzoesowy
Związek tytułowy otrzymywano z dietylotrifluoroacetamidu i eteru 3-bromobenzylowo-TBDMS stosując sposób podobny do sposobu opisanego w preparatach 1, 2, 3 i 4.
m/z (API-): 217 (M-H+, 20%).
Preparat 6
3-Chloro-4-izopropoksybenzoesan metylu
3-Chloro-4-hydroksybenzoesan metylu (5 g, 26,8 mmola) w DMF (45 ml) potraktowano węglanem potasowym (7,41 g, 53,6 mmola), 2-jodopropanem (3,85 ml, 40,2 mmola), a następnie mieszano w temperaturze 25°C w cią gu 18 godzin. Obróbka octanem etylu dał a zwią zek tytuł owy (6,1 g).
Preparat 7
Kwas 3-chloro-4-izopropoksybenzoesowy
3-Chloro-4-izopropoksybenzoesan metylu (5,5 g, 24,1 mmola) hydrolizowano stosując 1M NaOH (36 ml) w metanolu (80 ml). Ekstrakcja i obróbka octanem etylu dała związek tytułowy (4,3 g).
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H, m).
Preparat 8
Kwas 3-bromo-4-etoksybenzoesowy
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 4-etoksybenzoesowego w sposób podobny do sposobu opisanego w procedurze 1.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 7,26 (1H, d, J=9 Hz), 7,98 (1H, dd, J=2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 9
Kwas 3-bromo-4-etylobenzoesowy
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 4-etylobenzoesowego.
PL 192 116 B1 1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,78 (2H, q, J=7 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8 Hz).
Preparat 10
Kwas 3-cyjano-4-izopropylobenzoesowy
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 4-izopropylobenzoesowego w sposób podobny do sposobu opisanego w procedurze 5.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,07 (6H, d, J=7 Hz), 3,13 (1H, m, sygnały nakładające się), 7,48 (1H, d, J=7 Hz), 7,96 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 11
Kwas 4-metoksy-3-trifluorometylobenzoesowy
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 3-bromo-4-metoksybenzoesowego i trifluorooctanu potasowego w sposób podobny do sposobu opisanego w procedurze 3 i 4.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,9 Hz), 12,70-13,10 (1H, szerokie sygnały wymienne).
Preparat 12
Chlorek 4-metoksy-3-trifluorometylobenzoilu
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 4-metoksy-3-trifluorometylobenzoesowego z chlorkiem oksalilu i DMF w chloroformie w temperaturze pokojowej (D. Levin, Chem. Br., 1977, 20) i przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Preparat 13
3-Bromo-4-izopropoksybenzoesan metylu
3-Bromo-4-hydroksybenzoesan metylu (2,5 g, 10,8 mmola) w DMF (35 ml) potraktowano węglanem potasowym (3,0 g, 21,6 mmola) i 2-jodopropanem (2,76, 21,6 mmola), a następnie mieszano całość w temperaturze 25°C w ciągu 48 godzin. Obróbka octanem etylu dała związek tytułowy (3,0 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 14
3-Cyjano-4-izopropoksybenzoesan metylu
3-Bromo-4-izopropoksybenzoesan metylu (2,0 g, 7,3 mmola) i cyjanek miedzi(I) w N-metylopirolidonie (50 ml) ogrzewano energicznie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Obróbka octanem etylu dała związek tytułowy (1,0 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,56 (6H, d, J=7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 8,31 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,38 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 15
3,5-Dichloro-4-etoksybenzoesan metylu
Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 69% z 3,5-dichloro-4-hydroksybenzoesanu metylu i jodoetanu w sposób podobny do sposobu opisanego w preparacie 6.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (3H, t, J=7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 7,96 (2H, s).
Preparat 16
Kwas 3-metanosulfonylo-4-izopropylobenzoesowy
Kwas 3-chlorosulfonylo-4-izopropylobenzoesowy (2,62 g, 10 mmoli, otrzymany z kwasu 4-izopropylobenzoesowego w sposób podobny do sposobu opisanego w procedurze 7 i 8) dodano powoli do zawiesiny NaHCO3 (2,52 g, 30 mmoli) i Na2SO3 (1,26 g, 10 mmoli) w wodzie (9 ml) w temperaturze 75°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie potraktowano kwasem bromooctowym (2,08 g, 15 mmoli) i NaOH (0,60 g, 15 mmoli). Temperatura wzrosła do 105°C, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono do pH 1, a strącony osad zebrano, przemyto i wysuszono otrzymując związek tytułowy (1,43 g, wydajność 59%).
1H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 1,24 (6H, d, J=7 Hz), 3,13 (3H, s), 3,88 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=7 Hz), 8,15 (1H, dd, J=7 Hz), 8,52 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 17
Kwas 4-metylo-3-metanosulfonylobenzoesowy
Otrzymany z wydajnością 30% w sposób podobny do sposobu opisanego w preparacie 16.
1H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 2,57 (3H, s), 2,99 (3H, s), 7,39 (1H, d, J=7 Hz), 7,97 (1H, dd, J=7,2 Hz), 8,39 (1H, d, J=2 Hz).
PL 192 116 B1
Preparat 18
Kwas 4-etylo-3-metanosulfonylobenzoesowy
Otrzymany z wydajnością 44% w sposób podobny do sposobu opisanego w preparacie 16.
1H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), (3H, s), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,12 (3H, s),
7,57 (1H, d, J=7 Hz), 8,13 (1H, dd, J=7,2 Hz), 8,51 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 19
Kwas 4-metanosulfonylo-4-metoksybenzoesowy
Otrzymany z ogólną wydajnością 20% w sposób podobny do sposobu opisanego w preparacie 16.
1H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 3,00 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,17 (1H, d, J=7 Hz), 8,06 (1H, dd,
J=7,2 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 20
Kwas 4-etoksy-3-metanosulfonylobenzoesowy
Otrzymany z ogólną wydajnością 20% w sposób podobny do sposobu opisanego w preparacie 16. 1H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 1,44 (3H, t, J=7 Hz), (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,35 (2H, q, J=7 Hz),
7,40 (1H, d, J=7 Hz), 8,20 (1H, dd, J=7,2 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 21
Kwas 3-chloro-4-etoksybenzoesowy 1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 7,22 (1H, d, J=7 Hz), 7,87 (2H, m).
Preparat 22
Kwas 4-izopropyloksy-3-trifluorometylobenzoesowy
3-Bromo-4-izopropyloksybenzoesan metylu (828 mg, 3,03 mmola) w DMF (25 ml) potraktowano trifluorooctanem potasowym (922 mg, 6,06 mmola), jodkiem miedzi(I) (1,15 g, 6,06 mmola) i toluenem (50 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny (z nasadką Deana-Starka z usuwaniem około 50 ml destylatu), pod chłodnicą zwrotną bez nasadki w ciągu 18 godzin, a następnie ochłodzono ją. Z kolei mieszaninę reakcyjną wlano do Et2O (100 ml) i H2O (100 ml). Mieszaninę dwufazową mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny, a następnie przefiltrowano ją przez Celite. Następnie obydwie fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano w dalszym ciągu za pomocą Et2O (50 ml), wyciągi organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem Na2S2O3, wodą i nasyconą solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej. Olej rozpuszczono w MeOH (około 20 ml), potraktowano za pomocą 2M NaOH (2 ml, 4 mmole), a otrzymany roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Składniki lotne usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O. Fazy rozdzielono, fazę wodną zakwaszono do pH 1 za pomocą 2M HCl w obecności EtOAc i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano w dalszym ciągu za pomocą EtOAc, wyciągi połączono, przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (671 mg, wydajność 89%).
1H NMR (250 MHz, (CD3)2CO) δ: 1,02 (6H, d, J=6 Hz), 4,53-4,63 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=9 Hz), 7,85-7,88 (2H, m), m/z (API): 205,0 [M-Pri].
Preparat 23
Kwas 4-etylo-3-trifluorometylobenzoesowy
Otrzymany w sposób podany w preparacie 22 z 4-etylo-3-bromobenzoesanu metylu (1,10 g, 4,52 mmole) i wydzielony w postaci bezbarwnej substancji stałej (923 mg, wydajność 93%).
1H NMR (250 MHz, (CD3)2CO) δ: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 2,60 (2H, q, J=7 Hz), 2,60 (2H, q, J=7 Hz), 7,36 (1H, d, J=8 Hz), 7,89 i 7,93 (1H, m), 7,96 (1H, sygnał szeroki, s), m/z (API): 217,1 [M-H].
Preparat 24
Kwas 4-n-propyloksy-3-trifluorometylobenzoesowy
Otrzymany w sposób opisany w preparacie 22 z 3-bromo-4-n-propylobenzoesanu metylu (1,43 g,
5,23 mmola) i wydzielony w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,18 g, wydajność 91%).
1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,79-1,93 (2H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz),
7,45 (1H, d, J=9 Hz), 8,19 (1H, d, J=2 Hz), 8,25 i 8,28 (1H, dd, J=9,2 Hz), m/z (API): 203,1 [M-CO2H]. Preparat 25
Kwas 4-t-butylo-3-trifluorometylobenzoesowy
Otrzymany w sposób opisany w preparacie 22 z 3-bromo-4-t-butylobenzoesanu metylu (2,46, 9,1 mmola) i wydzielony w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,55 g, wydajność 69%).
PL 192 116 B1 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,42 (9H, s), 7,90 (1H, m), 8,09-8,13 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API): 245,1 [M-H].
Preparat 26
Kwas 4-oksochromano-6-karboksylowy
Kwas 3-(4-karboksyfenoksy)propionowy (2,5 g, otrzymywany zgodnie z procedurą J. Lichtenberga i R. Geyera, Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 275) w stężonym kwasie siarkowym (20 ml) ogrzewano do temperatury 100°C w ciągu 4 godzin, a następnie wylano go na pokruszony lód. Otrzymany osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (1,6 g).
1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ: 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 4,77 (2H, t, J=7 Hz), 7,28 (1H, d, J=8 Hz), 8,21 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J=2 Hz).
Preparat 27
Kwas 3-bromo-4-izopropoksybenzoesowy
Związek tytułowy otrzymano stosując sposób podobny do sposobu z preparatu 7.
1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ: 1,29 (6H, d, J=7 Hz), 4,77 (1H, septet, J=7 Hz), 4,77 (1H, septet, J=7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 12,92 (1H, sygnał szeroki).
Preparat 28
Kwas 4-azydobenzoesowy
Do roztworu kwasu 4-aminobenzoesowego (2,00 g, 14,00 mmole) w kwasie trifluorooctowym (10 ml) w temperaturze 5°C dodano porcjami azotyn sodowy (3,50 g), po czym mieszaninę pozostawiono mieszając w ciągu 30 minut. Następnie dodano porcjami azydek sodowy (3,79 g) i mieszano całość w temperaturze 0°C w ciągu dalszych 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przy czym strąciła się bezbarwna stała substancja, którą odfiltrowano, przemyto zimną wodą i wysuszono otrzymując związek tytułowy (1,66 g, wydajność 73%).
Procedura 1
Do roztworu kwasu 5-bromo-2,4-dimetoksybenzoesowego (4,0 g, 0,022 mola) w chloroformie (60 ml) dodano po kropli brom (1,13 ml, 0,022 mola) w chloroformie (20 ml). Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (2,87 g).
Procedura 2
Kwas 5-bromo-4-izopropylo-2-metoksybenzoesowy
Do roztworu kwasu 2-metoksy-4-izopropylobenzoesowego (7,0 g, 36,0 mmoli) w chloroformie (100 ml) dodano po kropli brom (1,86 ml) w chloroformie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej (9,27 g).
m/z (CI): 275, 273 (MH+, 70%).
Procedura 3
5-Bromo-4-izopropylo-2-metoksybenzoesan metylu
Kwas 5-bromo-4-izopropylo-2-metoksybenzoesowy (9,268 g, 34,0 mmole) rozpuszczono w metanolu (250 ml) i dodano stężony H2SO4 (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu zadano octanem etylu i wodą, a warstwę organiczną wysuszono (MgSO4). Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej Biotage na żelu krzemionkowym stosując 10% eter w heksanie i otrzymując substancję oleistą (5,5 g).
Procedura 4
Kwas 2,4-dimetoksy-5-trifluorometylobenzoesowy
Ester metylowy kwasu 2,4-dimetoksy-5-bromobenzoesowego (1,5 g, 5,4 mmola) w DMF (25 ml) i toluenie (8 ml) w atmosferze argonu potraktowano trifluorooctanem potasowym (1,53 g, 10,1 mmola) i jodkiem miedzi(I) (2,1 g, 10,9 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 170°C z usuwaniem wody (nasadka Deana-Starka), a następnie w ciągu nocy w temperaturze 155°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, wlano do eteru i wody i przefiltrowano przez ziemię okrzemkową. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej. Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 za pomocą 1:1 eteru/eteru naftowego dała substancję stałą (1,03 g), którą poddano hydrolizie w 1:1 metanolowo-wodnym roztworze NaOH (50 ml) w temperaturze 50°C. Obróbka da ł a zwią zek tytuł owy w postaci bezbarwnej substancji stał ej (1 g).
PL 192 116 B1
Procedura 5a
2-Metoksy-5-cyjano-4-izopropylobenzoesan metylu
Do roztworu 2-metoksy-5-bromo-4-izopropylobenzoesanu metylu (861 mg) w N-metylo-2-pirolidonie (30 ml) dodano cyjanek miedzi(I) (550 mg, 6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym ochłodzono ją, wlano do nadmiaru lodu/wody i octanu etylu i przefiltrowano. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie dało surową brązową substancję stałą, którą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heksanem (1:4). Produkt otrzymano w postaci bezbarwnej substancji stałej (523 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J=7 Hz), 3,38 (1H, septet, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s), m/z (API+): 234 (MH+, 30%).
Procedura 5b
Kwas 2-metoksy-5-cyjano-4-izopropylobenzoesowy
Do roztworu estru P5a (490 mg) w metanolu (10 ml) 9 dodano 2N NaOH (1,25 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, a następnie rozcieńczono wodą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono za pomocą 2N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Wyciąg przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha otrzymując produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej (418 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 3,43 (1H, septet, J=7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s), m/z (API+): 220 (MH+, 100%).
Procedura 6a
2-Etoksy-4-izopropylo-5-cyjanobenzoesan etylu
2-Etoksy-4-izopropylo-5-bromobenzoesan etylu (1,2 g, 3,8 mmola) potraktowano cyjankiem miedzi(I) (682 mg, 7,6 mmola) w N-metylo-2-pirolidonie (40 ml) w sposób opisany w procedurze 5 otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (400 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (6H, d, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,84 (3H, t, J=7 Hz), 3,17 (1H, septet, J=7 Hz), 3,99 (2H, q, J=9 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 6,69 (1H, s), 7,86 (1H, s), m/z (API+): 262 (MH+, 100%).
Procedura 6b
Kwas 2-etoksy-4-izopropylo-5-cyjanobenzoesowy
Ester P6a (370 mg, 1,41 mmola) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i w ciągu 24 godzin dodawano do niego 1N NaOH (2,1 ml, 2,1 mmola). Następnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono za pomocą 2N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Wyci ą g przemyto solanką , wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując tytułowy kwas (306 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 1,66 (3H, t, J=7 Hz), 3,47 (1H, septet, J=7 Hz), 4,46 (2H, q, J=7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s), m/z (API+): 234 (MH+, 100%).
Procedura 7
Kwas 4-etoksy-2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowy
Kwas 4-etoksy-2-metoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowy otrzymano z wydajnością 49% stosując postępowanie podane przez M.W. Harrolda et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 874. Ten kwas wykorzystano zgodnie ze sposobem podanym przez R.W. Browna, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974, do otrzymania związku tytułowego z wydajnością 19%.
1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Procedura 8
Kwas 4-izopropylo-2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowy
Kwas otrzymano w sposób podobny do postępowania podanego przez C. Hansch, B., Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265, otrzymując produkt pośredni, kwas 5-chlorosulfonylo-4-izopropylo-2-metoksybenzoesowy, który przekształcono w związek tytułowy stosując sposób podany w procedurze 7.
1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).
P r z y k ł a d 1
Jednotrifluorooctan N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamidu
N-Boc-aminę (0,48 g, 1,22 mmola) w dichlorometanie (25 ml) zawierającym kwas trifluorooctowy (2 ml) utrzymywano w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin. Odparowanie pod zmniejszonym
PL 192 116 B1 ciśnieniem, a następnie krystalizacja pozostałości z octanu etylu/eteru dała związek tytułowy w postaci białawych kryształów (0,46 g, wydajność 92%) o temperaturze topnienia 153-5°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,96 (2H, t), 3,38 (2H, t), 4,29 (2H, s), 7,23 (1H, d), 7,28 (1H, d, ABq), 7,51 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 7,90 (1H, d, ABq), 9,01 (2H, sygnał szeroki, s), 10,33 (1H, s), m/z (Cl): 293 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 2
N-(2-Metylotetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid
Związek z przykładu 1 (200 mg, 0,5 mmola), 98% kwas mrówkowy (0,4 ml) i wodny roztwór formaldehydu (0,6 ml) potraktowano zgodnie z procedurą z opisu 4. Chromatografia na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 w metanolu/octanie etylu, a następnie krystalizacja z octanu etylu/eteru dała związek tytułowy w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia 138-140°C.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,54 (2H, s), 6,93 i 7,37 (2H, ABq), 7,07 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,63 (1H, sygnał szeroki, s), m/z (CI): 307 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 3
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzamid
N-Metyloaminę D5 w dichlorometanie (25 ml) zawierającym trietyloaminę (0,5 ml) potraktowano chlorkiem benzoilu i utrzymywano całość w ciągu 18 godzin w temperaturze 25°C. Normalna obróbka mieszaniny dała produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 stosując eluowanie z gradientem w octanie etylu/heksanie. Połączenie właściwych frakcji dało związek tytułowy.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,40-7,60 (4H, nakładający się multiplet), 7,75 (1H, sygnał szeroki, s), 7,87 (2H, m).
Stosując procedury podobne do sposobów opisanych wcześniej zrealizowano następujące przykłady:
P r z y k ł a d 4
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chlorobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,57 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,29 (1H, dd, nakładające się z CHCl3), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (2H, m).
P r z y k ł a d 5
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,55 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,29 (1H, dd, nakładające się z sygnałem CHCl3), 7,38-7,53 (3H, m, sygnały nakładające się), 7,75-7,90 (3H, m, sygnały nakładające się).
P r z y k ł a d 6
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropyloksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (6H, d), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,58 (2H, s), 4,64 (1H, septet), 6,94 (2H, m), 7,09 (1H, d), 7,23-7,34 (1H, m, nakładające się z sygnałem CHCl3),
7,42 (1H, s), 7,70 (1H, sygnał szeroki, m), m/z (CI): 325 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 7
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,59 (2H, s), 7,00-7,50 (10H, nakładający się multiplet), 7,72 (1H, sygnał szeroki, s), 7,83 (2H, m).
P r z y k ł a d 8
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-nitrobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,45 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,60 (2H, s), 7,10 (2H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 8,00 (2H, dd), 8,35 (2H, dd), 7,80 (1H, s).
m/z (CI): 312 (MH+, 70%).
P r z y k ł a d 9
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,45 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,30 (1H, d), 6,50 (1H, dd),
6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, s), m/z (CI): 343 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 10
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,05 (1H, dd), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,65 (3H, m), m/z (CI): 281 (MH+, 90%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 11
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluorobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,65 (2H, s), 7,10 (1H, dd), 7,28 (2H, m),
7,40 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,75 (1H, s), m/z (CI): 295 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 12
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjanobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, m),
7,40 (1H, s), 7,65 (1H, dt), 7,80 (2H, m), 8,10 (1H, d), 8,15 (1H, s), m/z (CI): 292 (MH+).
P r z y k ł a d 13
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dichlorobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,80 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, dd),
7,40 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,00 (2H, m), m/z (CI): 335 (MH+).
P r z y k ł a d 14
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-jodobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, m),
7,43 (1H, s), 7,60 i 7,85 (4H, ABq), 7,82 (1H, s), m/z (CI): 393 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 15
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-bromobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, m),
7,43 (1H, s), 7,64 i 7,74 (4H, ABq), 7,70 (1H, s), m/z (CI): 347, 345 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 16
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,63 (2H, s), 7,10 (1H, d),
7,28 i 7,78 (4H, ABq), 7,30 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,74 (1H, m), m/z (CI): 281,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 17
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-nitrobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,34 (1H, dd),
7,42 (1H, s), 7,71 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,70 (1H, t), m/z (CI): 312,1 (MH+, 100%). P r z y k ł a d 18
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,11 (2H, m),
7,14 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,82 (2H, d), 8,10 (3H, m), m/z (CI): 311,2 (MH+, 100%). P r z y k ł a d 19
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-butylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t), 1,25-1,48 (2H, m), 1,52-1,70 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,66 (2H, m),
2,80 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,69 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,93 (1H, d), 8,15 (1H, s), m/z (CI): 323,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 20
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-acetoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,61 (2H, s), 7,10 (1H, d),
7,16 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,32-7,45 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, s), m/z (CI): 325,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 21
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,73 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,62 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,32 (1H, d),
7,42 (1H, s), 7,63 (1H, t), 7,75-7,91 (2H, m), 8,07 (1H, t), 8,12 (1H, s), m/z (CI): 335,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 22
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-difluorobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 6,95 (1H, m), 7,00-7,18 (2H, m), 7,32 (1H, dd), 7,44 (1H, s), 8,14-8,36 (2H, m), m/z (CI): 303,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 23
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dimetoksybenzamid m/z (CI): 327,2 (MH+, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 24
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-fluoro-4-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,45 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,59 (1H, d), 8,20-8,40 (2H, sygnał szeroki, m), m/z (CI): 353,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 25
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-nitrobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,72 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,32 (1H, d),
7,38 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,95-8,13 (2H, sygnał szeroki, m), 8,38 (1H, d), m/z (CI): 348 (MH+, 33%),
346,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 26
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-ditrifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,78 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,66 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,36 (1H, d),
7,42 (1H, s), 7,65 (1H, dt), 7,94 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,32 (2H, s), m/z (CI): 403,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 27
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-dichloro-5-fluorobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,25 (1H, d),
7,38 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,90 (1H, sygnał szeroki, s), m/z (CI): 353,0 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 28
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-5-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,49 (3H, s), 2,73 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,62 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,32 (1H, dd),
7,40 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,02 (1H, s), m/z (CI): 353,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 29
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,60 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,96 (1H, d),
7,10 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,84 (1H, dd), 8,02 (1H, s), 8,05 (1H, d), m/z (CI): 377, 375 (MH+, 30%).
P r z y k ł a d 30
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4,5-trimetoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,88 (2H, t), 3,55 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (6H, s), 7,00 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,94 (1H, s), m/z (CI):
357,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 31
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,32 (2H, d), 7,40 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,90 (2H, d), m/z (CI): 351,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 32
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-piwaloilobenzamidu
Kwas z preparatu 5 (200 mg, 1,0 mmol) i chlorek oksalilu (140 mg, 1,1 mmola) w dichlorometanie (10 ml) zawierającym DMF (5 kropli) mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny, a następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w dichlorometanie potraktowano aminą D5 (162 mg, 1,0 mmol) i trzymano w temperaturze 25°C w ciągu nocy. Obróbka podobna do obróbki z przykładu 2 dała związek tytułowy (110 mg) o temperaturze topnienia 197-201°C (z metanolu/eteru).
1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,89 (2H, t),
3,55 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s), m/z (CI): 351,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 33
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42 (6H, d, J=6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz),
3,60 (2H, s), 4,67 (1H, dt, J=6 Hz), 6,96 (1H, d, J=9 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2 Hz), 7,71 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J=2 i 9 Hz), 8,05 (1H, d, J=2 Hz).
P r z y k ł a d 34
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-acetoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,88 (2H, m).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 35
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopentyloksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,56-1,68 (2H, szeroki multiplet), 1,74-1,97 (6H, szeroki multiplet), 2,61 (3H, s),
2,95 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,81 (1H, m), 6,38 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 6,85 (2H, m), 6,93 (2H, d, J=8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), m/z (CI): 349 (MH+, 20%).
P r z y k ł a d 36
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopropylometoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 0,36 (2H, m), 0,66 (2H, m), 1,28 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=6 Hz),
2,89 (2H, t, J=6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,86 (2H, m), 6,34 (1H, d, J=2 Hz), 6,50 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 6,92 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, m), m/z (CI): 337 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 37
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,59 (2H, s), 4,02 (3H, s), 7,09 (2H, t, J=8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, s), 8,10 (2H, m), m/z (CI): 322 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 38
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-naftamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,50 (1H, d, J=2 Hz), 7,56-7,22 (3H, szeroki multiplet), 7,888,07 (4H, szeroki multiplet), 8,38 (1H, s), m/z (CI): 317 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 39
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (6H, szeroki singlet), 2,71 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,23-7,39 (2H, szeroki multiplet), 7,42 (1H, s), 7,70 (2H, dd, J=2 i 8 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 359, 361 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 40
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-naftaleno-1-karboksamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,45-7,70 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=7 Hz), 8,36 (1H, d, J=8 Hz), m/z (API+): 317,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 41
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,59 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,40 (1H, s), 7,79 (2H, m),
7,90 (1H, d, J=2 Hz).
P r z y k ł a d 42
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 7,03-7,12 (3H, szeroki multiplet), 7,30 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,43 (1H, d, J=2 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), m/z (CI): 339 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 43
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,83 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,19 (2H, m), 3,44 (2H, t,
J=7 Hz), 3,61 (2H, s), 3,87 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,93 (2H, d, 7,09 (1H, d), 7,51 (1H, dd, J=8,2 Hz),
7,61 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,39 (1H, s).
P r z y k ł a d 44
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)benzotriazolo-5-karboksamid m/z (CI): 308 (MH+, 65%).
P r z y k ł a d 45
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)benzotiazolo-6-karboksamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,45 (1H, d, J=2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 8,22 (1H, d, J=8 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz), 9,15 (1H, s), m/z (CI): 322 (MH-, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 46
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,3-ditetrahydrobenzofurano-5-karboksamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,27 (2H, t, J=9 Hz),
3,62 (2H, s), 4,66 (2H, t, J=9 Hz), 6,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=2 i 8 Hz),
7,42 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), m/z (CI): 309 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 47
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylobenzimidazolo-5-karboksamid 1H NMR (d4MeOH) δ: 2,51 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,69 (2H, s), 7,14 (1H, d,
J=9 Hz), 7,47 (3H, m), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 8,10 (1H, s), m/z (CI): 321 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 48
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42 (6H, d, J=6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz),
3,63 (2H, s), 4,67 (1H, q, J=6 Hz), 6,98 (1H, d, J=9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=2 i 8 Hz),
7,40 (1H, d, J=2 Hz), 7,67-7,81 (2H, szeroki multiplet), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 359 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 49
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz),
3,62 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 6,93 (1H, d, J=9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=2 i 8 Hz),
7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=2 i 9 Hz), 8,05 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 389, 391 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 50
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz),
3,62 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 6,96 (1H, d, J=9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2 i 8 Hz),
7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,76 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 345 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 51
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,60 (2H, s), 3,98 (3H, s), 7,09 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,83 (1H, s), 8,07 (2H, m), m/z (CI): 365 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 52
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2 Hz), 7,81 (2H, s), 7,89 (1H, s), m/z (CI): 365 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 53
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (3H, t, J=7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=7 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hz),
3,56 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,86 (1H, s), m/z (CI): 379 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 54
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,39 (6H, d, J=6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz),
3,59 (2H, s), 4,72 (1H, q, J=6 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,76 (d, J=2 Hz), 7,80 (2H, s), m/z (CI): 393 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 55
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,12 (3H, s), 3,60 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,35 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,73 (1H, t, J=8 Hz), 8,05 (1H, s),
8,11 (1H, d, J=8 Hz), 8,40 (1H, s), m/z (CI): 345 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 56
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-tert-butylobenzamid
Roztwór aminy D5 (162 mg, 1,0 mmol) i kwasu 3-bromo-4-tert-butylobenzoesowego (257 mg,
1,0 mmol) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (7 ml) potraktowano w temperaturze 25°C 1-hydroksybenzotriazolem (135 mg, 1,0 mmol) i 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem (192 mg, 1,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną wstrząsano w ciągu 48 godzin, a następnie produkt ekstrahowano za
PL 192 116 B1 pomocą dichlorometanu, przemyto go 10% wodnym roztworem NaHCO3, wodą i na koniec solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 373 mg związku tytułowego z wydajnością 93%.
1H NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2 i 8 Hz), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (2H, m), 8,06 (1H, d, J=2 Hz).
P r z y k ł a d 57
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-bromo-5-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 3,83 (3H, s), 6,88 (1H, dd), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (1H, d), 7,31 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,44 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,71 (1H, s), m/z (API+): 375,0 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 58
Chlorowodorek N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metoksybenzamidu 1H NMR (wolna zasada, CDCl3) δ: 2,53 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (2H, s), 4,01 (3H, s), 7,16 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,21 (1H, d), 7,32-7,50 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J=6,2 Hz), 8,00 (1H, sygnał szeroki), m/z (API+): 315,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 59
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-1-metylopirazolo-4-karboksamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,53 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,78 (3H, s), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,20 (1H, sygnał szeroki), 7,46 (1H, sygnał szeroki), 7,68 (1H, s),
7,76 (1H, s), m/z (API+): 271 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 60
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometylopirazolo-3-karboksamid 1H NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ: 2,41 (3H, s), 2,81-2,85 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,46 (2H, m), 8,64 (1H, s), m/z (API+): 325 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 61
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylotiazolo-4-karboksamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,67-2,76 (5H, m), 2,89 (2H, m), 3,60 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,49 (1H, szeroki singlet), 8,02 (1H, sygnał szeroki), 9,12 (1H, sygnał szeroki), m/z (API+): 288 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 62
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-metyloizoksazolo-3-karboksamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,58 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,41 (1H, szeroki singlet), 8,47 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 272 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 63
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-tert-butyloizoksazolo-3-karboksamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,66-2,71 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,59 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (2H, szeroki dublet, J=8 Hz), 7,41 (1H, szeroki singlet),
8,43 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 314 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 64
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metoksyizoksazolo-5-karboksamid 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: między innymi 2,81 (3H, szeroki singlet), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,16 (2H, d, J=8 Hz), 7,52 (2H, m), m/z (API+): 288 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 65
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)indolo-2-karboksamid
D5 przekształcono w związek tytułowy drogą reakcji z kwasem indolo-2-karboksylowym w sposób podobny do postępowania według opisu 7.
1H NMR (D6-DMSO) δ: 2,84 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=6 Hz), 3,29 (2H, t, J=6 Hz), 3,97 (2H, s), 5,01 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,70 (2H, m), 8,08 (4H, m), 9,90 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 306 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 66
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, CDCl3) δ: 1,26 (6H, d, J=7 Hz), 2,48 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m),
3,41 (1H, septet, J=7 Hz), 3,62 (21H, s), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (2H, dd, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, m),
7,76 (1H, dd, J=8,2), 7,90 (1H, szeroki singlet), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 389 (MH+, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 67
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropylobenzamid 1H NMR (wolna zasada, CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m),
3,45 (1H, septet, J=7 Hz), 3,62 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=8 Hz), 7,25 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,97 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 334 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 68
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-4-metoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s),
3,96 (3H, s), 7,05 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,80 (1H, d), m/z (API+):
315,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 69
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-n-propoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J=8 Hz), 1,92 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz),
2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,10 (2H, J=8 Hz), 7,02 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,33 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,38 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,08 (2H, m), m/z (API+): 350,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 70
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,53 (3H, t, J=8 Hz), 2,49 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t,
J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=8 Hz), 7,04 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,32 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,40 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,09 (2H, m), m/z (API+): 336,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 71
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-n-propoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J=8 Hz), 1,90 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6 Hz),
2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=8 Hz), 6,93 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, dd, J=6,2 Hz),
7,39 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J=6,2 Hz), 8,05 (1H, d), m/z (API+): 403,1 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 72
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-etylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6 Hz), 2,82 (2H, q, J=8 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,59 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,28 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,34 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,74 (2H, dd), 8,03 (1H, s), m/z (API+): 373,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 73
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-jodo-4-metoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,64 (2H, s),
3,94 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,34 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, dd),
8,12 (1H, s), 8,29 (1H, d), m/z (API+): 423,00 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 74
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (6H, d, J=8 Hz), 2,48 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6 Hz), 3,54 (2H, s), 4,72 (1H, m), 7,06 (2H, t), 7,30 (1H, dd, J=6 Hz), 7,37 (1H, s), 8,03 (3H, m), m/z (API+): 393,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 75
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-metoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,88 (2H, t, J=6 Hz), 3,59 (2H, s),
3,98 (3H, s), 7,11 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,75 (1H, s), m/z (API+): 331,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 76
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (3H, t, J=8 Hz), 1,86 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz),
2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8 Hz), 7,07 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,41 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d), 8,07 (1H, s), m/z (API+): 393,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 77
Chlorowodorek N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-tert-butylobenzamidu 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: między innymi 1,68 (9H, s), 7,36 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (3H, m),
8,00 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 357 (MH+, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 78
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksybenzamidu D5 przekształcono w związek tytułowy z wydajnością 95% drogą reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzoilu w sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 3.
1H NMR (D2O) δ: 3,13 (3H, s), 3,25 (2H, szeroki singlet), 3,68 (2H, szeroki singlet), 3,96 (3H, s),
4,48 (2H, szeroki singlet), 7,15 (2H, d, J=9 Hz), 7,35-7,50 (3H,m), 7, 90 (2H, d, J=9 Hz).
P r z y k ł a d 79
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6 Hz), 2,90 (2H, t,
J=6 Hz), 3,58 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,30 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,60-7,80 (2H, m), 7,74 (1H, s), m/z (API+): 299,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 80
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropylobenzamid 1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (6H, d, J=7 Hz), 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, m),
3,03 (2H, m), 3,58 (1H, septet. J=7 Hz), 3,71 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,53 (2H, m), 7,82 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 343, 345 (MH+, 100, 50%).
P r z y k ł a d 81
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,43 (3H, s), 2,66 (2H, m),
2,90 (4H, m), 3,55 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (2H, dd, J=8,2 Hz), 7,36 (1H, szeroki singlet),
7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, szeroki singlet), 8,00 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 320 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 82
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropylo-3-trifluorometylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: między innymi 1,38 (6H, d, J=6 Hz), 2,32 (3H, s),
2,57 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,45 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 7,16 (1H, szeroki dublet, J=8 Hz), 7,26 (1H, szeroki singlet), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, szeroki singlet), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 377 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 83
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-trifluorometylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: między innymi 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s),
2,68 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,58 (2H, szeroki singlet), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, szeroki singlet), 7,78 (1H, szeroki singlet), 7,97 (1H, dd), 8,08 (1H, szeroki singlet), m/z (API-): 361 (MH-, 100%).
P r z y k ł a d 84
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropoksybenzamidu 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (6H, d, J=8 Hz), 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,59 (2H, s), 4,75 (1H, m), 7,04 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,29 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,37 (1H, d), 7,71 (1H, s), 8, 05 (2H, m), m/z (API+): 350,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 85
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,65 (2H, t, J=6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,89 (2H, s),
6,95 (2H, d), 7,17 (1H, dd, J=6,2 Hz), 7,25 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,93 (2H, m), m/z (API+): 351,1 (MH+, 100%). P r z y k ł a d 86
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylo-3-metylosulfonylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 2,80 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7 Hz), 3,15 (3H, s), 3,61 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,43 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,14 (1H, dd),
8,45 (1H, d), m/z (API+): 359,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 87
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-metylosulfonylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (3H, t, J=8 Hz), 2,59 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7 Hz), 3,03 (2H, t, J=7 Hz),
3,27 (5H, m), 3,71 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,46 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,29 (1H, dd), 8,55 (1H, d), m/z (API+): 373,2 (MH+, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 88
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-izopropylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,27 (6H, d, J=8 Hz), 2,37 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 2,81 (2H, t, J=7 Hz),
3,06 (2H, s), 3,46 (2H, s), 3,85 (1H, m), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,57 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,21 (1H, s), 8,37 (1H, d), m/z (API+): 387,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 89
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-metoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=7 Hz), 2,75 (2H, t, J=7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,95 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,21 (1H, d), 8,08 (2H, m), 8,23 (1H, d), m/z (API+):
375,2 (MH+, 75%).
P r z y k ł a d 90
Chlorowodorek N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluoroacetylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=6 Hz), 2,94 (2H, t,
J=6 Hz), 3,63 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=6 Hz), 7,45 (1H, dd, J=6 Hz), 7,54 (1H, t, J=6 Hz), 7,81 (1H, d, J=6 Hz), 7,97 (1H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, s), m/z (API+): 363,2 (MH+, 60%).
P r z y k ł a d 91
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-pięciofluoroetylobenzamidu 1H NMR (wolna zasada, 250 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,59 (2H, s),
3,94 (3H, s), 7,10 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,39 (1H, szeroki singlet), 7,73 (1H, szeroki singlet), 8,01 (1H, d, J=2 Hz), 8,06 (1H, dd, J=9,2 Hz), m/z (API+): 415 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 92
N-(2-n-Propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 1,62 (2H, m), 2,47 (2H, t, J=8 Hz),
2,72 (2H, t, J=6 Hz), 2,88 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 6,92 (1H, d, J=9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,72 (1H, szeroki singlet), 7,79 (1H, dd, J=9,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 417, 419 (MH+, 95%).
P r z y k ł a d 93
N-(2-n-Propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J=7 Hz), 1,61 (2H, m), 2,47 (2H, t, J=8 Hz), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),
2,88 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 3,98 (3H, s), 7,08 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,76 (1H, szeroki singlet), 8,05 (2H, m), m/z (API+): 393 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 94
N-(2-n-Propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,42 (6H, d, J=6 Hz), 2,48 (2H, t, J=8 Hz), 2,73 (2H, t,
J=6 Hz), 2,88 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (2H, s), 4,66 (1H, septet, J=6 Hz), 6,98 (1H, d, J=9 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,65 (1H, szeroki singlet), 7,73 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,87 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 387 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 95
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izobutylobenzamid 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: między innymi 0,95 (6H, d, J=7 Hz), 1,99 (1H, septet, J=7 Hz),
2,77 (2H, szeroki singlet), 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,65 (3H, m), 8,21 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,41 (1H, d, J=8 Hz), m/z (API+): 348 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 96
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometylobenzamidu 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: między innymi 1,01 (6H, d, J=6,5 Hz), 2,09 (1H, septet, J=6,5 Hz),
7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=8 Hz), m/z (API+): 391 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 97
N-(2-Etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 2,61 (2H, q, J=7 Hz), 2,76 (2H, m),
2,90 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, m),
7,40 (1H, d, J=2 Hz), 7,79 (2H, m), 8,05 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 403, 405 (MH+, 65%).
P r z y k ł a d 98
N-(2-Etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 2,65 (2H, q, J=7 Hz), 2,80 (2H, d, J=6 Hz), 2,92 (2H, t,
J=6 Hz), 3,67 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,07 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,89 (1H, szeroki singlet), 8,06 (2H, m), m/z (API=): 379 (MH+, 100%).
PL 192 116 B1
P r z y k ł a d 99
N-(2-Izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J=7 Hz), 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 2,84 (5H, m), 3,71 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=9 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=2 Hz), 7,78 (2H, m), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 419 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 100
N-(2-Izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J=7 Hz), 2,84 (5H, m), 3,72 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,07 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=2 Hz), 7,83 (1H, szeroki singlet), 8,04 (2H, m), m/z (API+): 393 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 101
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksy-3-metylosulfonylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,52 (3H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=7 Hz), 2,90 (2H, t, J=7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,57 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 7,09 (1H, dd), 7,36 (1H, dd), 7,42 (1H, s), 7,83 (1H, szeroki singlet), 8,12 (1H, s), 8,20 (1H, dd), 8,37 (1H, d), m/z (API+): 389,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 102
Chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-oksochromano-6-karboksamid 1H NMR (D6-DMSO) δ: 2,63 (3H, wąski dublet), 3,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,14 (2H, szeroki multiplet), 3,60 (2H, szeroki multiplet), 4,54 (2H, szeroki singlet), 4,77 (2H, d, J=7 Hz), 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=8 Hz), 7,44 (2H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,59 (1H, d, J=2 Hz), 10,31 (1H, s),
10,95 (1H, szeroki singlet), m/z (API+): 337,4 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 103
N-(2-Formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid
7-Amino-2-formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (0,176 g) przekształcono w związek tytułowy drogą reakcji z chlorkiem 4-metoksy-3-trifluorometylobenzoilu, a następnie postępując zgodnie z przykładem 3. Produkt wydzielono w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,035 g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2,80 (2H, m), 3,65 (2H, szeroki triplet), 4,00 (3H, s), 4,59 (2H, d), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (2H, m), 8,26 (3H, m), 10,30 (1H, s), m/z (API+): 379 (MH+).
P r z y k ł a d 104
N-(2-Hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid
Związek D16 (115 mg, 0,22 mmola) rozpuszczono mieszając w THF, a następnie dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (1M w THF, 0,216 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy, po czym oczyszczono ją drogą chromatografii kolumnowej na SiO2 eluując za pomocą 10% metanolu/dichlorometanu. Ucieranie z eterem naftowym dało związek tytułowy (48 mg, wydajność 49%).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 2,77 (2H, t, J=5 Hz), 2,90 (4H, m, sygnał nakładający się), 3,74 (4H, m, sygnał nakładający się), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 6,93 (1H, d, J=10 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=2 Hz), 7,87 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=2 Hz).
P r z y k ł a d 105
N- (2-Hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid
Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 40% z D15 w 40 sposób podobny do sposobu z opisu 16 i przykładu 106.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,77 (10H, m, sygnały nakładające się), 3,68 (5H, m, sygnały nakładające się), 7,48 (1H, d, J=2 Hz), 7,75 (H, dd, J=8,2 Hz), 8,17 (1H, s).
P r z y k ł a d 106
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylometoksy-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,64 (2H, s), 7,10 (2H, d, J=8 Hz), 7,30-7,60 (7H, m, nakładający się), 7,70 (1H, szeroki singlet), 8,04 (1H, dd, J=8,2 Hz), 8,10 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 441,2 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 107
N-(2-Metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-hydroksy-3-trifluotometylobenzamid m/z (CI): 351,1 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 108
N-(2-Metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J=6 Hz), 2,75 (4H, t nakładający się, J=6 Hz), 2,83 (2H, d, J=5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,61 (4H, t nakładający się, J=6 Hz), 4,64 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=9 Hz),
PL 192 116 B1
7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, s), m/z (API+): 447, 449 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 109
N-(2-Metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J=6 Hz), 2,75 (4H, t nakładający się, J=6 Hz), 2,83 (2H, d, J=5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,61 (4H, t nakładający się, J=5 Hz), 4,64 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=9 Hz), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), m/z (API+): 403, 405 (MH+).
P r z y k ł a d 110
N-(2-Metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluorometylobenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2,75 (4H, m), 2,85 (2H, d, J=5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,61 (4H, t nakładający się), 3,96 (3H, s), 7,04 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=10 Hz), 7,35 (1H, s), 8,07 (3H, m), m/z (API+): 409 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 111 (a) N-(2-t-Butyloksykarbonylo-5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-azydobenzamid
Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 81% z kwasu według preparatu 28 i aminy D6.
(b) Trifluorooctan N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-azydobenzamidu
Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 91% stosując sposób podobny do sposobu z przykładu 1. m/z (CI): 420 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 112
N-(2-Metylo-5-trifluoroacetyloamino-1,2,3,4-tetraizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid
Związek tytułowy (0,66 g) otrzymano z D25 (0,50 g) i kwasu 3-bromo-4-metoksybenzoesowego (0,63 g) stosując postępowanie podobne do postępowania z opisu 7. m/z (CI): 486, 488 (MH+, 90%).
P r z y k ł a d 113
N-(2-Metyło-5-chloro-1,2,3,4-tetraizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid m/z (CI): 425 (MH+, spodziewany wzorzec izotopowy).
P r z y k ł a d 114
N-(2-Metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetraizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid 1H NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,48 (3H, s), 2,70-3,00 (6H, m, sygnały nakładające się), 3,59 (2H, s), 7,29 (1H, d, J=2 Hz), 7,33 (1H, d, J=7 Hz), 7,51 (1H, d, J=2 Hz), 7,71 (1H, dd, J=7,2 Hz), 7,83 (1H, szeroki singlet), 8,01 (1H, d, J=2 Hz), m/z (CI): 409 (MH+, spodziewany wzorzec izotopowy).
Dane farmakologiczne
1. Sposób badania wiązania
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 92/22293 (SmithKline Beecham) są znane związki mające aktywność przeciwdrgawkową, obejmujące między innymi związek trans-(+)-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-diwotetrahydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopirano-3R-ol (nazywany tu związkiem A). Ustalono, że związki według zgłoszenia patentowego nr WO 92/22293 wiążą się z nowym receptorem uzyskanym z tkanki przodomózgowej szczura, jak opisano w zgłoszeniu patentowym nr WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Powinowactwo badanych związków do centrum nowego receptora ustala się następująco.
Sposób
Całą tkankę przodomózgową uzyskuje się od szczurów. Tkankę poddaje się najpierw homogenizacji w buforze (zwykle 50 mM Tris/HCl, pH 7,4), przemywa drogą wirowania i ponownego zawieszania w tym samym buforze, a następnie przechowuje w temperaturze -70°C do czasu użycia.
W celu przeprowadzenia próby wiązania radioligandu podwielokrotności otrzymanej wyżej tkanki (zwykle przy stężeniu 1-2 mg proteiny/ml) miesza się z podwielokrotnościami [3H]-związku A rozpuszczonego w buforze. Stężenie końcowe [3H]-związku A w mieszaninie wynosi zwykle 20 nM. Mieszaninę poddaje się inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie drogą filtracji przez sączki z włókna szklanego Whatman GF/B oddziela [3H]-związek A związany z tkanką od [3H]-związku A niezwiązanego. Następnie sączki przemywa się szybko lodowato zimnym buforem. Wielkość promieniotwórczości związanej z tkanką wychwyconą na sączkach mierzy się przez dodanie do sączków ciekłej mieszaniny scyntylacyjnej, a następnie liczenie za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego.
Celem oznaczenia wielkości „specyficznego” wiązania [3H]-związku A prowadzi się próby równoległe, jak wyżej, w których [3H]-związek A i tkankę poddaje się razem inkubacji w obecności nieznaczonego związku A (zwykle 3 μΜ). Wielkość wiązania [3H]-związku A pozostającego w obecności
PL 192 116 B1 tego nieznaczonego związku określa się jako wiązanie „niespecyficzne”. W celu uzyskania wielkości „specyficznego” wiązania [3H]-związku A do nowego centrum tę ilość odejmuje się od całej wielkości wiązania [3H]-związku A (to jest obecnego przy braku związku nieznaczonego).
Powinowactwo wiązania badanych związków z nowym centrum można ocenić drogą inkubacji razem [3H]-związku A i tkanki przy różnych stężeniach badanego związku. Spadek poziomu specyficznego wiązania [3H]-związku A jako wyniku konkurencji przez zwiększanie stężenia badanego związku przedstawia się graficznie, a nieliniową analizę regresji otrzymanej krzywej wykorzystuje się do oceny powinowactwa związku w kategoriach wartości pKi.
Wyniki
Związki według niniejszego wynalazku okazały się aktywne w tej próbie. Na przykład związki z przykładów 1, 4, 5, 6, 7, 10 i 13 miały wartości pKi większe niż 7.
2. Próba MEST
Przy wykrywaniu potencjalnych właściwości przeciwdrgawkowych szczególnie czuła jest próba maksymalnego progu napadu elektrowstrząsowego (MEST) u gryzoni1. W tym modelu środki przeciwdrgawkowe podwyższają próg napadów indukowanych elektrycznie, natomiast środki promujące drgawki obniżają ten próg napadu.
Sposób dla modelu myszy
Myszy (nie poddane dotychczas żadnym bodźcom myszy płci męskiej, Charles River, rasa U.K. CD-1, o ciężarze 25-30 g) podzielono losowo na grupy 10-20 osobników i podawano im doustnie albo dootrzewnowo różne ilości związku (0,3-300 mg/kg) albo nośnika przy objętości dawki 10 ml/kg. Następnie poddawano myszy 30 albo 60 minut po podaniu dawki pojedynczemu elektrowstrząsowi (0,1 sek, 50 Hz, sinusoidalny kształt fali) podanemu poprzez elektrody rogówkowe. Średni prąd oraz błąd standardowy wymagany do indukowania napadu tonicznego u 50% mysz (CC50) w poszczególnej traktowanej grupie określano sposobem „w górę i w dół” Dixona i Mooda (1948)2. Porównania statystyczne pomiędzy grupami mysz potraktowanych nośnikiem i lekiem wykonano stosując metodę Lichtfielda i Wilcoxona (1949)3.
W przypadku zwierząt kontrolnych wartość CC50 wynosi zwykle 14-18 mA. Zatem pierwsze zwierzę w grupie kontrolnej poddaje się prądowi 16 mA. Jeżeli napad toniczny nie następuje, to prąd zmniejsza się tak długo, aż przebada się wszystkie zwierzęta w grupie.
Badania prowadzi się korzystając z generatora Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator z całkowicie zmienną regulacją poziomu wstrząsu od 0 do 300 mA, przy czym stosuje się zwykle stopniowanie co 2 mA.
Wyniki
Związki według niniejszego wynalazku w dawkach 10 mg/kg podawane doustnie w postaci zawiesiny w metylocelulozie i badane po jednej godzinie po dawkowaniu wykazywały podwyższony próg napadu. Na przykład związki z przykładów 4, 5, 6 i 7 wykazywały odpowiednio wzrosty 24%, 36%, 90% i 23%.
Sposób modelu szczura
Próg dla maksymalnych napadów elektrowstrząsowych u szczurów (Sprague Dawley, 80-150 g, w wieku 6 tygodni) płci męskiej, toniczne wyciągnięcie tylnej kończyny określano za pomocą stymulatora Hugo Sachs Electronik, za pomocą którego doprowadzano stały prąd (czas trwania 0,3 sekundy, od 1 do 300 mA, co 5-20 mA). Sposób postępowania jest podobny jak podany wyżej sposób postępowania dla mysz, a pełne szczegóły są opublikowane przez Uptona et al.4.
Oblicza się procentowy wzrost albo spadek CC50 dla każdej grupy w porównaniu z grupą kontrolną.
Leki zawiesza się w 1% metylocelulozie.
Wyniki
Przy dawkach 2 mg/kg doustnie związki z przykładów 48, 49, 51 i 67 wykazują odpowiednio wzrosty 389%, 325%, 545% i 303%.

Claims (9)

1. Pochodna izochinoliny wybrana z grupy obejmującej:
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-chlorotiofeno-2-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)benzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjanobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dwuchlorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-jodobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-bromobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-difluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4-dimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-fluoro-4-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-nitrobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-ditrifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,4-dichloro-5-fluorobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-5-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,4,5-trimetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-piwaloilobenzamid.
2. Pochodna izochinoliny wybrana z grupy obejmującej:
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-acetoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopentyloksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-cyklopropylometoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-naftamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-naftaleno-1-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-tert-butoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotriazolo-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-benzotiazolo-6-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksamid,
N-(2-metyło-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylobenzimidazolo-5-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid,
PL 192 116 B1
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3,5-dichloro-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-tert-butylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-bromo-5-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metoksybenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-1-metylopirazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-trifluorometylopirazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-2-metylotiazolo-4-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-metyloizoksazolo-3-karboksamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-5-tert-butyloizoksazolo-3-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metoksyizoksazolo-5-karboksamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-indolo-2-karboksamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropylobenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-fluoro-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-n-propoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-jodo-4-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-chloro-3-metoksybenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-n-propoksy-3-trifluorometylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-tert-butylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksybenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fluoro-3-metylobenzamidu,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-etylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izopropylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-trifluorometylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izopropoksybenzamidu,
N-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etylo-3-metylosulfonylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-izopropylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-metylosulfonylo-4-metoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-trifluoroacetylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-pięciofluoroetylobenzamidu,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-n-propylo-1,2,3,4-tetrahydrolzochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-cyjano-4-izobutylobenzamidu, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-izobutylo-3-trifluorometylobenzamidu,
N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-etoksy-3-metylosulfonylobenzamid, chlorowodorek N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-oksochromano-6-karboksamidu,
N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid,
N-(2-hydroksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-fenylometoksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-hydroksy-3-trifluorometylobenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-izopropoksybenzamid,
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-chloro-4-izopropoksybenzamid,
PL 192 116 B1
N-(2-metoksyetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid.
3. Pochodna izochinoliny wybrana z grupy obejmującej:
N-(2-formylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-metoksy-3-trifluorometylobenzamid, trifluorooctan N-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-4-azydobenzamidu, N-(2-metylo-5-trifluoroacetyloamino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-metoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etoksybenzamid, N-(2-metylo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylo-7)-3-bromo-4-etylobenzamid.
4. Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do stosowania przy leczeniu i/lub profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z naduż ywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburze ń , które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną izochinoliny określoną w zastrz. 1.
5. Zastosowanie pochodnej izochinoliny określonej w zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
6. Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do stosowania przy leczeniu i/lub profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną izochinoliny określoną w zastrz. 2.
PL 192 116 B1
7. Zastosowanie pochodnej izochinoliny określonej w zastrz. 2, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
8. Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do stosowania przy leczeniu i/lub profilaktyce lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną izochinoliny określoną w zastrz. 3.
9. Zastosowanie pochodnej izochinoliny określonej w zastrz. 3, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki lęków, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, zaburzeń panicznych i/lub agresji, zaburzeń związanych z wylewem podpajęczynówkowym albo wstrząsem nerwowym, skutków związanych z wycofaniem się z nadużywanych substancji, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które dają się leczyć i/lub można im zapobiegać za pomocą środków przeciwdrgawkowych, takich jak padaczka, włącznie z padaczką pourazową, choroby Parkinsona, psychozy, migreny, niedokrwienności mózgowej, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zwyrodnieniowych, takich jak pląsawica Huntingdona, schizofrenii, natręctwa obsesyjnego (OCD), ubytków neurologicznych związanych z AIDS, zaburzeń snu (włącznie z całodobowymi zaburzeniami rytmu, bezsennością i narkolepsją), tików (na przykład zespołu Gilesa de la Tourette), urazowego uszkodzenia mózgu, szumu w uszach, nerwobólu, a zwłaszcza nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego, bólu zębów, bólu rakowego, niewłaściwej czynności neuronowej dającej w wyniku neurodystezję w takich chorobach, jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane (MS) i ruchowa choroba neuronów, ataksje, sztywność mięśni (spastyczność), zaburzenie czynności stawu skroniowo-szczękowego i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).
PL335676A 1997-03-18 1998-03-16 Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny PL192116B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9705619.6A GB9705619D0 (en) 1997-03-18 1997-03-18 Novel compounds
GBGB9726695.1A GB9726695D0 (en) 1997-12-17 1997-12-17 Novel compounds
PCT/GB1998/000782 WO1998041508A1 (en) 1997-03-18 1998-03-16 Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335676A1 PL335676A1 (en) 2000-05-08
PL192116B1 true PL192116B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=26311215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335676A PL192116B1 (pl) 1997-03-18 1998-03-16 Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0968190A1 (pl)
JP (1) JP3690423B2 (pl)
KR (1) KR100568654B1 (pl)
CN (1) CN1183116C (pl)
AR (1) AR012092A1 (pl)
AU (1) AU737955B2 (pl)
BR (1) BR9809047A (pl)
CA (1) CA2284218A1 (pl)
CO (1) CO4950553A1 (pl)
IL (1) IL131756A0 (pl)
NO (1) NO314081B1 (pl)
NZ (1) NZ337424A (pl)
PL (1) PL192116B1 (pl)
TR (1) TR199902283T2 (pl)
TW (1) TW555694B (pl)
WO (1) WO1998041508A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9726695D0 (en) 1997-12-17 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1999021836A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Smithkline Beecham Plc Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
GB9817424D0 (en) 1998-08-11 1998-10-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20020006908A1 (en) * 1998-12-03 2002-01-17 Daniel P. Van Kammen Anticonvulsant derivatives useful in treating schizophrenia
ATE306481T1 (de) * 1999-05-12 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazolecarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2316777T3 (es) 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
GB0210762D0 (en) * 2002-05-10 2002-06-19 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05013434A (es) 2003-06-12 2006-03-17 Astellas Pharma Inc Derivados de benzamida o sal del mismo.
BRPI0415167A (pt) * 2003-10-07 2006-11-28 Renovis Inc composto de amina como ligandos de canal de ìon e usos dos mesmos
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
CA2553968A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neuropathic pain
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
SE0403117D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
CA2659539A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
CN106608901B (zh) * 2015-10-22 2020-10-16 彭莉 二羟基二甲基四氢异喹啉-3-甲酰-Lys(Lys-Ala),其合成,活性及应用
CN111138359A (zh) * 2020-01-19 2020-05-12 浙江农林大学暨阳学院 制备3-羰基-4-叠氮基-n-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
CZ416498A3 (cs) * 1996-06-17 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu

Also Published As

Publication number Publication date
NO994510D0 (no) 1999-09-17
JP2001515504A (ja) 2001-09-18
CA2284218A1 (en) 1998-09-24
TR199902283T2 (xx) 1999-12-21
WO1998041508A1 (en) 1998-09-24
IL131756A0 (en) 2001-03-19
NO994510L (no) 1999-09-17
CO4950553A1 (es) 2000-09-01
AU737955B2 (en) 2001-09-06
KR100568654B1 (ko) 2006-04-07
EP0968190A1 (en) 2000-01-05
CN1255124A (zh) 2000-05-31
JP3690423B2 (ja) 2005-08-31
TW555694B (en) 2003-10-01
PL335676A1 (en) 2000-05-08
AU6412898A (en) 1998-10-12
NZ337424A (en) 2001-08-31
KR20000076342A (ko) 2000-12-26
NO314081B1 (no) 2003-01-27
BR9809047A (pt) 2000-08-01
AR012092A1 (es) 2000-09-27
CN1183116C (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192116B1 (pl) Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny
US6841560B2 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CZ416498A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu
US6248754B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
JP2007145862A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用
JP2001521026A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用
US6277861B1 (en) Anti-convulsant isoquinolyl-benzamide derivatives
US6410555B1 (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity
MXPA99008583A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CZ326199A3 (cs) Substituované isochinolinové deriváty a jejich použití jako látek působících proti křečím
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva