TW550086B - Method for evaluating skin conditioning-ameliorating agents - Google Patents
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Description
550086 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明(/ ) 發明領域 本發明係關於一種適當評價皮膚狀態改善劑改善不良 皮膚狀態如皺紋或皮膚皸裂或防止皮膚狀態惡化之方法, 及含有前述皮膚狀態改善劑之用於改善皮膚狀態之皮膚外 用組成物(後文簡稱爲「皮膚外用組成物」),及一種生產 具有足夠皮膚狀態改善效果之皮膚外用組成物之方法。 發明背景 雖然大家皆不停的尋求美麗淸明的皮膚,但皮膚狀態 因多種因素改變。例如皺紋的形成隨年齡,皮膚照顧或光 等造成的皮膚傷害而異。目前對「皺紋是什麼」或「爲何 會形成皺紋」等基本問題並無確切理論。又,有多種理論 例如「皺紋係由於彈力蛋白結構改變引起」或「皺紋係由 於膠原含量減少引起」。但偶爾可見與此種理論相反的現 象。因此,形成皺紋的皮膚狀態變化尙無法完全毫無矛盾 地閬明。 它方面,業已開發多種皮膚狀態改善劑及含該劑之皮 膚外用組成物俾改善不良皮膚狀態如前述皺紋或防止皮膚 狀態惡化。此種皮膚狀態改善劑評價大爲依賴功能評價施 用前述皮膚狀態改善劑之皮膚表面之變化之方法。換言 之,並無篩選多種藥物及製劑之萬用評價標準,該等製劑 可如前述改善皮膚狀態或防止惡化,因此無法對皮膚狀態 改善劑及含有該劑之皮膚外用組成物作出適當評價。 如此,欲尋求改善皮膚狀態之方法或預防皮膚狀態惡 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規洛(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 衣 寫太 訂 550086 A7 B7 五、發明説明(> ) 化之方法,極爲要緊地必須正確特別定量鑑別皮膚狀態變 化。雖言如此,目前尙未獲得此種鑑別方法。如此希望開 發可正確鑑別皮膚狀態變化供適當評價皮膚狀態改善劑等 之方法。 發明槪述 此等情況下完成本發明。本發明之目的係提供一種適 當評價皮膚狀態改善劑供改善不良皮膚狀態或·預防皮膚狀 態惡化之方法,及用於改善皮膚狀態含有該劑之皮膚外用 組合物。本發明之另一目的係提供一種具有足夠皮膚狀態 改善效果之含有皮膚狀態改善劑之皮膚外用組成物之製 法。 此處使用「皮膚狀態改善劑」一詞表示僅由具有皮膚 狀態改善效果或預防皮膚狀態惡化效果之有效皮膚狀態改 善成分組成的藥物。 欲達成前述目的,發明人尋求於皺紋真正形成過程中 審慎觀察皮膚適當鑑別皮膚狀態之鈹紋變化之手段。密集 硏究結果發現,當皮膚狀態不良如皺紋或皮膚皸裂時,真 皮的膠原纖維束結構紊亂且不透明。換言之,發現皮膚狀 態及其變化如皺紋生成或皺紋改善可使用真皮的膠原纖維 束排序程度作爲指標鑑別,因而完成本發明。至目前爲止 絲毫未知表面形態與真皮形態間是否有良好交互關係,特 別對應於皮膚表面之皺紋之溝也形成於真皮。 如此本發明提供一種使用至少有部分皮膚具有不良狀 態之動物評價皮膚狀態改善劑或含有該劑之皮膚外用組成 一 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2!0乂 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項 Η; 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 550086 A 7 B7 五、發明説明(> ) 物之方法,該方法包含對皮膚部分施用皮膚狀態改善劑或 含該劑之皮膚外用組成物,及施用該劑或組成物前或後使 用皮膚部分之真皮膠原纖維束排序程度的指標變化評價該 劑或組成物。 根據本發明之評價方法,可大爲改善真皮膠原纖維束 排序程度之皮膚狀態改善劑或含該劑之皮膚外用組成物視 爲皮膚狀態改善效果絕佳。 用於本發明之評價方法之動物至少有部分皮膚具有不 良狀態。特別皮膚之不良狀態包括皺紋,皮膚皸裂等。 本發明使用之具有至少部分皮膚情況不良之動物,特 別包含小鼠其長時間暴露於紫外光照射,天竺鼠其背部皮 膚被剃毛及塗覆以陰離子介面活性劑等。 根據本發明之評價方法,真皮膠原纖維束之排序程度 可由拍攝真皮檢體顯微相片測定,係切下前述皮膚部分之 至少一部分製備檢體,以100至1 0,000倍放大拍攝及基於 下列標準判定顯微相片。 [判定標準] 〇 :全部觀察區皆未見膠原纖維束結構。 1 :大於一半觀察區觀察得膠原纖維束結構崩解或轉 化成異常結構。 2 :部分覲察得膠原纖維束結構崩解或變性,但整體維 持接近正常結構。 3:全區觀察得正常膠原纖維束結構,幾乎無崩解及變 性。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公庚) (讀先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫太 訂 550086 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明(斗) 當前述判定標準用於本發明之評價方法評價真皮膠原 纖維束之排序程度時,於施用後比施用前可獲得更高分數 的皮膚狀態改善劑等視爲皮膚狀態改善效果絕佳。 本發明亦係關於一種生產含有皮膚狀態改善劑之皮膚 外用組成物之方法,及提供一種皮膚外用組成物之生產方 法,其包含下列步驟:提供至少有一個皮膚部分情況不良 之動物,對該皮膚部分以每次施用0.01克/10平方厘米/每 日一次施用皮膚外用組成物連續8週,經由切下至少部分 該皮膚部分準備身體檢體及以100至10,0 00倍放大拍攝顯 微相片,基於前述標準判定顯微相片俾判斷組成物施用前 及後該皮膚部分之真皮膠原纖維束排序程度,及調整皮膚 狀態改善劑含量,而經由組成物施用後之真皮膠原纖維束 排序程度除以施用前之排序程度求出之値不可小於1.5。 特別,前述本發明方法可施用至皮膚外用組成物包括皺 紋改善化粧品,皸裂皮膚改善化粧品等。 圖式之簡單說明 第1圖爲顯示小鼠光老化模式之皮膚表面形態變化之電 子顯微相片(50倍放大)。A爲照射紫外光前之相片,B爲 照射後2週之相片,C爲開始照射後5週之相片及D爲開始 照射後1 〇週之相片。 第2圖爲顯示小鼠光老化模式之皮膚表面形態變化之電 子顯微相片(50倍放大)。E爲照射紫外光前之相片,F爲 照射後2週之相片,G爲開始照射後5週之相片及Η爲開始 照射後1 〇週之相片。 一 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ϋ»ιί sm (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i n I n 550086 A7 B7 五、發明説明(f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 桌3圖爲顯示小鼠光老化模式之皮膚表面形態變化之電 子顯微相片(500倍放大)。I爲照射紫外前之相片,j爲照 射後2週之相片,K爲開始照射後5週之相片及L爲開始照 射後1 0週之相片。 第4圖爲顯示小鼠光老化模式之皮膚表面形態變化之電 子顯微相片(2,500倍放大)。Μ爲照射紫外光前之相片,Ν 爲照射後2週之相片,〇爲開始照射後5週之相片及ρ爲開 始照射後1 〇週之相片。 第5圖顯示小鼠光老化模式之真皮膠原纖維束結構之變 化時程圖,由使用某種標準判斷第4圖所示相片所得評估値 與紫外光照射時間間之關係表示。「·」表示小鼠光老化 模式圖及「。」表示未經照射之對照小鼠圖。 第6圖顯示經由分析影像測定皮膚表面皺紋量(皺紋面積 %)與紫外光照射時間間之關係圖。「·」表示小鼠光老化 模式圖及「。」表示未經照射之對照小鼠圖。 第7圖爲顯示於相同光老化模式中於皺紋改善進行中皮 膚表面之形態變化之電子顯微相片(50倍放大)。Q爲施用 乙醇之小鼠相片及R爲施用德莎美莎松(dexamethasone)之 小鼠相片。 第8圖爲顯示於相同光老化模式中於皺紋改善進行中皮 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) mi 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ 297公I ) 550086 A7 B7 五、發明説明(& ) 膚表面之形態變化之電子顯微相片(50倍放大)。S爲施用 乙醇之小鼠相片及T爲施用德莎美莎松(dexamethasone)之 小鼠相片。 第9圖爲顯示於相同光老化模式中於皺紋改善進行中皮 膚表面之形態變化之電子顯微相片(500倍放大)。U爲施用 乙醇之小鼠相片及V爲施用德莎美莎松(dexamethasone)之 小鼠相片。 第10圖爲顯示於相同光老化模式中於皺紋改善進行中皮 膚表面之形態變化之電子顯微相片(2,500倍放大)。W爲施 用乙醇之小鼠相片及X爲施用德莎美莎松(dexamethasone) 之小鼠相片。 發明細述 本發明將詳細說明如下。 (1)本發明之評估方法 如前述,發明人發現皮膚情況及其變化可使用真皮的 膠原纖維束排序程度作爲指標鑑別。利用此種技術,本發 明之方法,包含事先準備或獲得至少有部分皮膚情況不良 之動物,將試驗物質如皮膚狀態改善劑施用於該皮膚部 分,監測因試驗物質影響之皮膚狀態變化,使用真皮之膠 原纖維束排序程度變化作爲指標俾定量決定試驗物質之皮 膚狀態改善效果。 此種情況下,經由選用至少部分皮膚具不良情況之動 物之不良皮膚來滿足該目的,可評價及篩選皮膚狀態改善 劑或皮膚外用組成物,其適合改善選定的皮膚不良狀態如 —8— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) (請先閱讀背面之注意事項 丨^^一衣-- 寫本頁> 訂 經濟部中央標_局員工消費合作社印製 550086 Λ7 B7 五、發明説明(7 ) 皺紋,皮膚皸裂等。 至少部分皮膚狀態不良之動物範例包括已經確定作爲 實驗動物者,如小鼠長期暴露於紫外光照射(後文偶爾稱爲 「小鼠光老化模式」),天竺鼠及剃毛皮膚以包括陰離子界 面活性劑如月桂基硫酸鈉之化學品處理(後文偶爾稱爲「天 竺鼠受傷皮膚模式」)及包括使用刺激劑刺激而誘生發炎之 動物模式。另外可使用爲皮膚皸裂或皺紋苦惱之人類作評 審員。 但使用人類伴隨著活體剖檢等手術。因此較佳使用前 述動物模式。此等動物中,以前述小鼠光老化模式及天竺 鼠受傷皮膚模式較佳用作本發明使用的至少部分皮膚情況 不良之動物。又,本發明之評價方法中,背部皮膚被剃毛 的天竺鼠接受陰離子界面活性劑處理用作天竺鼠受傷皮膚 模式爲較佳。根據本發明,小鼠光老化模式適合用於評價 及篩選皮膚狀態改善劑或皮膚外用組成物,其適合改善皺 紋;而天竺鼠受傷皮膚模式適用於適合改善皮膚皸裂。 又,本發明之評價方法中,任一種方法可無限制的用 於施用皮膚狀態改善劑或皮膚外用組成物至前述動物之狀 態不良的皮膚部分,只要其可作定量施用即可。施用時可 以適當稀釋劑稀釋前述皮膚狀態改善劑等。 本發明之評估方法中,決定真皮膠原纖維束排序程度 需要的真皮可經由切下部分待檢查皮膚及以尋常方法處理 獲得。此種真皮檢體可藉例如氫氧化鈉方法得自皮膚,該 方法包含以氫氧化鈉處理前述切下的皮膚。真皮膠原纖維 —9一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項 -- 馬本頁) 、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 550086 A7 B7 五、發明説明(3 ) 束可於電子顯微鏡下觀察如前述獲得的真皮檢體得之。真 皮膠原纖維束排序程度例如可基於適當標準分析電子顯微 鏡影像或以肉眼觀察此種影像評分決定。 特別,肉眼觀察得自電子顯微鏡影像之真皮膠原纖維 束排序程度可藉下述方法決定,包含於約100至10, 〇〇〇倍 放大,較佳約500至2,500倍放大拍攝前述真皮檢體的電子 顯微鏡影像相片,及基於例如下列判定標準判定如此 所得相片。 [判定標準] 〇 :全部觀察區皆未見膠原纖維束結構。 1 :大於一半觀察區觀察得膠原纖維束結構崩解或轉 化成異常結構。 2:部分觀察得膠原纖維束結構崩解或變性,但整體維 持接近正常結構。 3:全區觀察得正常膠原纖維束結構,幾乎無崩解及變 性。 判定標準非僅限於前述,例如可更詳細劃分標準。但 考慮判定所需時間及判定的通用性等,基本上前述標準適 用於本發明。 藉此方式根據本發明之評價方法可決定真皮膠原纖維 束排序程度。於施用後比較施用前可大爲改善真皮膠原束 排序程度之皮膚狀態改善劑等視爲皮膚狀態改善效果絕 佳。例如當前述判定標準用於本發明之評價方法,施用後 比施用前可獲得更高分數的皮膚狀態改善劑視爲皮膚狀態 一 10 — 本紙張尺度適用中國國家標準(€~8)/、4規格(2丨0>:297公缝) f請先閱讀背面之注意事項 :藝衣-- 馬本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550086 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印裳 A7 B7 五、發明説明(4 ) 改善效果絕佳。此種情況下可算出施用前與後之分數差或 分數比,及使用此値評價皮膚狀態改善劑。 因切下部分皮膚來根據本發明之評價方法決定真皮膠 原纖維束排序程度,故無法真正決定施用皮膚狀態改善劑 前與後完全同一部分皮膚的真皮膠原纖維束排序程度。但 此種方法僅須切下小量皮膚,故經由於施用後切割最接近 施用前切割部分的皮膚,可視爲施用前及施用後切割的皮 膚爲大體相同部分。 當若干以完全相同方式具有不良皮膚狀態的動物例如 前述動物模式用於根據本發明之評價方法作爲至少有部分 皮膚具不良狀態之動物,則測定尙未施用試驗化合物如皮 膚狀態改善劑等之個別動物的真皮膠原纖維束排序程度作 爲施用前的分數,另外,測定已經施用試驗化合物後其它 動物之真皮膠原纖維束之排序程度作爲施用後分數,如 此,算出施用前及施用後之真皮膠原纖維束排序變化俾使 用該値作爲試驗化合物的評估指標。 又,本發明之評價方法可應用於評價具有皮膚狀態改 善效果非經皮下施用之藥物。 如下驗証使用小鼠光老化模式作爲皺紋模式評價及篩 選皺紋改善劑之範例,及使用天竺鼠受傷皮膚模式作爲皮 膚皸裂模式評價及篩選皸裂皮膚改善劑之範例。 1)使用小鼠光老化模式作爲皺紋模式評價皺紋改善劑 首先,準備小鼠光老化模式俾硏究模式準備過程中小 鼠皮膚狀態變化與真皮膠原纖維束排序程度變化間之關 一 11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本育)
訂 550086 A7 B7 五、發明説明(w) 係。 a)小鼠光老化模式之皮膚狀態變化與真皮膠原纖維束排序 程度變化間之關係 準備五組無毛鼠(Skh : HR-1,雌性,8週齡)每組含 六頭小鼠。當8週齡時未經紫外光照射,換言之,於紫外 光照射前狀態由一組的各頭鼠切下部分皮膚及皮膚表面形 態之重複檢體。其餘四組每頭小鼠每日照射紫外光B(東芝 SE燈,60毫焦/平方厘米)每週5日並餵食。 前述四組中之一組於照射開始後一週中止照射,此 時,由該組的每頭小鼠切取部分皮膚及皮膚表面形態重複 檢體。以相同方式,另一組及又另一組於開始照射後二週 及五週中止照射,然後由該組各頭鼠切取部分皮膚及皮膚 表面形態重複檢體。最末一組的紫外光照射持續至開始照 射後1 〇週而準備小鼠光老化模式。如此小鼠光老化模式之 紫外光照射總量爲3焦/平方厘米。也由如上所得各小鼠光 老化模式切取部分皮膚及皮膚表面形態重複檢體。 以5 0倍放大拍攝切取自前述各組小鼠皮膚樣本之表面 形態之掃描電子顯微相片後,藉氫氧化鈉法由前述皮膚樣 本準備真皮檢體而拍攝50倍放大之皮膚形態掃描電子纖維 顯微相片,,如此獲得500倍及2,5 00倍放大的真皮檢體之膠 原纖維束結構。 第1圖顯示前述各組,照射紫外光一週之該組除外之六 頭小鼠典型個體之皮膚表面形態之5 0倍放大之電子顯微相 片(A :紫外光照射前,B :照射開始後2週,C :照射開 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550086 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(η ) 始後5週,及D :照射開始後1 〇週),第2圖顯示該相同個體 於5 0倍放大之真皮表面形態之電子顯微相片(E ··紫外光照 射前,F :照射開始後2週,G ··照射開始後5週,及Η : 照射開始後10週),第3圖顯示該相同個體於500倍放大之真 皮表面形態之電子顯微相片(I :紫外光照射前,J :照射 開始後2週,Κ :照射開始後5週,及L :照射開始後1 〇 週),第4圖顯示該相同個體於2,500倍放大之真皮表面形態 之電子顯微相片(Μ :紫外光照射前,Ν :照射開始後2 週,〇 :照射開始後5週,及Ρ :照射開始後1 〇週), 由此等圖可知當皺紋形成時,真皮表面形成溝而對應 於皴紋,皮膚表面形態變化與真皮表面形態變化有交互關 係。也發現真皮表面變化可反映真皮膠原纖維束結構變 化,換言之,膠原纖維束排序性降低包括膠原纖維束變成 不透明。 基於前述各組小鼠以2,5 00倍放大拍攝的紫外光照射 前,照射開始後1週,照射開始後2週,照射開始後5週及 照射開始後10週(=小鼠光老化模式)所得真皮膠原纖維束 結構之電子顯微相片,各組小鼠之真皮膠原纖維束結構根 據前述判定標準評分爲〇至3。由所得結果基於紫外光照射 時間及標準差算出每組六頭小鼠的分數平均。照射開始後 1〇週,該組亦即小鼠光老化模式組的分數平均爲0.82。如 此所得各組平均値顯示於第5圖「·」曲線亦顯示前述標準 差。第5圖中「。」曲線代表五組無毛小鼠(Skh : HR-1,雌 性,8週齡),每組五頭分別得自前述小鼠但未經紫外光照 -13- (請先閱讀背面之注意事項
、π
木紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21.0X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550086 A7 B7 五、發明説明(A ) 射(以此種方式處理的小鼠,於後文稱爲「未經照射之對照 鼠」)以前述方式評價小鼠真皮膠原纖維束之分數平均。第5 圖中,橫座標表示紫外光照射時間及縱座標表示以前述相同 方式評估小鼠真皮膠原纖維束結構分數。 又,前述小鼠光老化模式準備過程中小鼠皮膚表面之 結構變化狀態藉下述方法測量皺紋量變化檢視。亦即由前 述各組每組照射紫外光經歷不等時間之小鼠切取皮膚表面 重複樣本,樣本以20度入射角之氙燈曝光及定量分析皺紋 陰影影像來決定皺紋量。皺紋量顯示爲皺紋面積占總皮膚 面積之百分比(%)。求出每組六頭鼠之如此測得之皺紋量之 平均及標準差。所得平均値連同前述標準差顯示於第6圖之 ^ ·」曲線。第6圖中^。」曲線表示未經照射之對照小鼠 以前述相同方式測得之皺紋量之平均。第6圖中,橫座標表 示紫外光照射時間及縱座標表示以前述相同方式測量之皺 紋量。 由第5圖及第6圖,可知準備小鼠光老化模式時皮膚表面皺 紋量之變化與真皮膠原纖維束排序程度變化有明確關係。 如上所得皴紋量平均與評價真皮膠原纖維束排序程度所得 分數平均間之交互關係系數求得爲0.91,如此表示皺紋量 可以評價真皮膠原纖維束排序程度所得分數定量。 其次,如此所得小鼠光老化模式用於檢視經由照射紫 外光形成不良皮膚情況如皺紋如何藉皮膚狀態改善劑或皮 膚外用組成物改變,及根據本發明之評價方法評價皺紋改 善劑。 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫太 550086 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明(i > ) b)皺紋改善劑之評價與篩檢 洗劑形式之0.0 5 %德莎美莎松於乙醇溶液施用至如前 述方式所得小鼠光老化模式(小鼠照射紫外光1 〇週),然後 以前述相同方式分析小鼠皮膚狀態及真皮膠原纖維束排序 程度俾評價德莎美莎松作爲皺紋改善劑。 特別0.05%德莎美莎松於乙醇溶液施用於小鼠光老化 模式每組五頭鼠之試驗部分,同時僅將乙醇施用至每組五 頭鼠之試驗部分作對照。各溶液之給藥量爲每日一次,每 次〇.〇5毫升連續8週。施藥完成後,由各頭鼠切取部分皮 膚於掃描電子顯微鏡下拍攝表面形態相片。又,以前述相 同方式由如上切取皮膚準備真皮檢體,及於掃描電子顯微 鏡下拍攝表面形態及真皮膠原纖維束結構相片。 第7圖顯示於50倍放大每組五頭鼠之典型個體皮膚表面 形態之電子顯微相片(Q :乙醇施用小鼠,R :德莎美莎松 施用小鼠)。第8圖顯示真皮表面形態於500倍放大之電子顯 微相片(S :乙醇施用小鼠,T :德莎美莎松施用小鼠)。 第9圖顯示真皮表面形態於500倍放大之電子顯微相片(U : 乙醇施用小鼠,V :德莎美莎松施用小鼠)。第10圖顯示真皮 表面形態於2,5 00倍放大之電子顯微相片(W :乙醇施用小 鼠,X :德莎美莎松施用小鼠)。 前述第1圖至第4圖及此等圖指示德莎美莎松施用小鼠比 較乙醇施用小鼠獲得皮膚表面形態之皮膚狀況絕佳改善。 對真皮膠原纖維束排序程度也可藉類似改善。 又,基於如上所得以2,5 00倍放大拍攝的真皮膠原纖維 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210/ 2^7公廣·) (請先閲讀背面之注意事項寫表頁) 馬表 訂
550086 A7 _B7__ 五、發明説明(K ) 束結構顯微相片,根據前述判定標準,乙醇施用組小鼠及 德莎美莎松施用組小鼠之真皮膠原纖維束排序程度評分爲 〇至3。結果乙醇施用組五頭小鼠分數平均爲0.78,德莎美 莎松施用組五頭小鼠分數平均爲1 . 7 1。 比較此等値與根據本發明之評價方法以如上a)所得皮 膚狀態改善劑施用於小鼠光老化模式前之真皮膠原纖維束 排序程度分數,德莎美莎松施用組之皮膚狀態改善程度爲 1.7 1 /0.82 = 2.09,乙醇施用組爲 0.78/0.82 = 0.95。另外,考 慮作爲洗劑基劑之乙醇之影響,經由德莎美莎松施用組平 均分數除以乙醇施用組平均分數求出施用德莎美莎松改善 皮膚狀態程度,獲得1.7 1/0.78 = 2.28。 藉此方式由施用德莎美莎松洗劑後真皮膠原纖維束排 序程度比較施用前顯著改良,判定德莎美莎松具有絕佳皺 紋改善效果,且含有德莎美莎松之洗劑可作爲根據本發明 之評價方法改善皺紋之皮膚外用組成物。 如前述,由皮膚表面形態之掃描電子顯微相片發現德 莎美莎松洗劑之皺紋改善效果。同理,德莎美莎松可判定 爲作爲改善皺紋之皮膚外用組成物。 2)使用天竺鼠受傷皮膚模式評價皸裂皮膚改善劑 a)皸裂皮膚模式之準備 三頭哈特力白天竺鼠(重量250-300克)於背部剃毛且 皮下施用含1 %月桂基硫酸鈉之凡士林至剃毛部分歷48小 時。投藥完成後2曰天竺鼠作爲皸裂皮膚模式。三頭天竺 鼠皸裂皮膚模式背部皮膚部分切取製備真皮檢體。拍攝電 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )六4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 55〇〇86 A7 B7 五、發明説明(! Ο 子顯微相片,以前述方式評分及判定真皮膠原纖維束排序 程度。結果三頭天竺鼠皸裂皮膚模式分數平均爲〇 89。 b)評估及篩檢皸裂皮膚改善劑 含0.5 %聚甲基丙烯醯基-磷脂基膽鹼之乙醇溶液每日 施用於藉前述相同方式所得三頭天竺鼠皸裂皮膚模式背部 歷8週,如此,增高真皮膠原纖維束排序程度分數之2.11 作爲三頭天竺鼠皸裂皮膚模式之分數平均。根據本發明之 評價方法,比較此値與如上a)所得分數,後者指示施用前 述乙醇溶液至天竺鼠皸裂皮膚模式前的真皮膠原纖維束排 序程度,求出皮膚狀態改善程度爲2.1 1 /0.89 = 2.3 7。由施用 含聚甲基丙烯醯基-磷脂基膽鹼之乙醇溶液後比較施用 前,真皮膠原纖維束排序程度顯著增高之事實,根據本發 明之評價方法判定聚甲基丙烯醯基-磷脂基膽鹼爲絕佳皸 裂皮膚改善劑。 又,於施用前述含聚甲基丙烯醯基-磷脂基膽鹼之乙醇 溶液前及後肉眼觀察天竺鼠皸裂皮膚模式之皮膚表面形態 差異,結果施用後皸裂皮膚復原良好。 (2)根據本發明之皮膚外用組成物之製法 根據本發明之皮膚外用組成物之製法係有關生產含有 皮膚狀態改善劑之皮膚外用組成物之方法,其包含下列步 驟:提供具有至少一部分皮膚狀態不良之動物,對該部分 皮膚以每次施用量0.01克/10平方厘米,每日一次施用皮膚 外用組成物至皮膚部分連續8週,以100至10,00 0倍放大, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) (請先閱讀背面之注意事項
,τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(ί(,) 較佳500至2,5 00倍放大拍攝切取至少部分該皮膚部分準備 的真皮檢體之顯微相片,基於前述標準判定判定顯微相片 決定組成物施用前及後該皮膚部分之真皮膠原纖維束排序 程度,及調整皮膚狀態改善劑含量而使組成物施用後真皮 膠原纖維束排序程度除以施用前求出之値不小於1.5。 [判定標準] 0 :全部觀察區皆未見膠原纖維束結構。 1 :大於一半觀察區觀察得膠原纖維束結構崩解或轉 化成異常結構。 2:部分觀察得膠原纖維束結構崩解或變性,但整體維 持接近正常結構。 3:全區觀察得正常膠原纖維束結構,幾乎無崩解及變 性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項^^馬本頁)
根據本發明生產皮膚外用組成物之方法可以生產習知 皮膚外用組成物之方法之相同方式進行,但本發明方法包 含如前述調整皮膚狀態改善劑含量之步驟。例如,該方法 包含以前述調整皮膚狀態改善劑含量決定對應於其劑型待 製備的皮膚外用組成物組成,由通常應用於生產具有前述 劑型之皮膚外用組成物之方法中選擇適當方法,及根據選 定的方法生產該組成物。 經由根據本發明之此種製法生產的皮膚外用組成物顯 示,於至少有部分皮膚情況不良之動物皮膚情況惡化方面 獲得絕佳皮膚異常改善效果,(該種情況係適用調整前述皮 膚狀態改善劑含量之情況或類似的皮膚異常)。例如以使用 —18— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格('210 >< 297公釐) 55〇〇86
五、發明説明(Γ7 ) 如上(1 )詳細敘述之小鼠光老化模式作爲至少部分皮膚情 況不良之動物之例中,可獲得絕佳皺紋改善之效果之皮膚 外用組成物,原因爲前述模式爲典型皺紋模式。以天竺鼠 皸裂皮膚模式爲例,此乃典型皸裂皮膚模式,可獲得皸裂 皮膚改善效果絕佳的皮膚外用組成物。 又,藉本發明之製法所得皮膚外用組成物例如皮膚外用 化粧品或醫藥品包括抗炎劑,抗真菌劑等。其中以化粧品 爲佳。又,化粧品中較佳爲皺紋改善化粧品及皸裂皮膚改 善化粧品,其適用前述製法之絕佳動物模式。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 丨_衣· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例 將參照下列實例說明本發明之細節。 乳霜形式之化粧品根據下表1所示配方製備。特別, 成分B經混練,以成分A稀釋。然後混合物加熱至8 0。(:, 事先已經調整至80 °C溫度之成分C緩慢加至混合物獲得乳 液。乳液經攪拌及冷卻獲得乳霜。配方的數目表示份數重 量比。 然後所得四種化粧品施用於小鼠光老化模式之待試驗 皮膚部分,小鼠光老化模式之準備方式係如前文小鼠光老 化模式所述使小鼠暴露於紫外光照射10週,施用方式爲每 次施用0.01克/10平方厘米,每日一次連續8週而檢視化粧 品施用前與後前述皮膚部分之真皮膠原纖維束排序程度變 化。此種情況下,真皮膠原束之排序程度係經由切除部分 前述皮膚部分準備妥的真皮檢體以2,5 00倍放大拍攝顯微 -19一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 訂
550086 A 7 B7 五、發明説明(Η )
成分 添加量(份數重暈比、 化粧品1 化粧品2 化粧品3 化粧品4 微晶邋 5 5 5 5 液體石檢1 10 10 10 10 A 夕美莎空 10 10 10 10 (simethicone) 德莎美莎松 - 0.0001 0.0005 貝克羅美莎松 - 垂 - 0.05 二異硬脂酸三甘 5 5 5 5 油酯 B 70%麥芽糖醇溶 10 10 10 10 液 1,3-丁二醇 5 5 5 5 對羥苯甲酸甲酯 0.3 0.3 0 3 0.3 C 水 54.7 54.7 54.7 54.7 膠原纖維 束改善程度 1.2 1 1.3 5 1 .52 2.03 皺紋改 良好 0 2 4 6 善程度 中等 10 8 6 4 (人數) 不良 0 0 0 0 請 閱 讀 背 ιδ 之 注 意 事 項 再 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 % 工業用途 本發明提供一種適當評估皮膚狀態改善劑之手段,或 含有該劑供改善皮膚狀態如皺紋,皸裂皮膚等,或預防皮 膚惡化之皮膚外用組成物。本發明提供一種生產含有皮膚 狀態改善劑之皮膚外用組成物之方法,其中該皮膚外用組 成物具有足量皮膚狀態改善效果。 — 21 — 本纸悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公t )
Claims (1)
- 550086 ! 六、申請專利範圍 第8 7 1 0 3 4 6 4號「皮膚狀態改善劑之評價方法」專利案 (92年6月25日修正) A申請專利範圍: 1 . 一種評價皺紋改善用皮膚狀態改善劑或含有該劑之皮 膚外用組成物之方法,該方法包含使用人類以外具有 部分皮膚有皺紋之動物(該皺紋含有因皮膚部分暴露於 紫外光照射造成紋溝形成於真皮),對皮膚部分施用皮 膚狀態改善劑或含該劑之皮膚外用組成物,及使用施 用前及施用後於該皮膚部分之真皮膠原纖維束排序程 度之變化爲指標評價該劑或組成物。 2 .如申請專利範圍第1項之方法,其中該真皮膠原纖維 束之排序程度可由拍攝真皮檢體顯微相片測定,係切 下前述皮膚部分之至少一部分製備檢體,以1 〇〇至 1 0,〇〇〇倍放大拍攝及基於下列標準判定顯微相片: 〔判定標準〕 0 :全部觀察區皆未見膠原纖維束結構, 1 :大於一半觀察區觀察得膠原纖維束結構崩解或 轉化成異常結構, 2 :部分觀察的膠原纖維束結構崩解或變性,但整 體維持接近正常結構, 3:全區觀察的正常膠原纖維束結構,幾乎無崩解 及變性。
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