TW544317B - Chewable soft capsules having improved administration properties and process for producing the same - Google Patents

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Hidekazu Shodai
Noboru Nagafuji
Toshitada Toyoda
Yuka Okada
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Description

544317
技術範蜂 本發明係關於吸嚼型軟性膠囊劑及其製诰女、土 一 衣、万去，更特定 而言，係關於内容物在室溫為固體狀或半固體另大之p ^ 型款性膠囊劑及其製造方法。 n野 技術背景 近年來，從改善醫藥製劑之服用性及攜帶性之觀點而 言，即使無水也可輕易服用之咀嚼型膠囊劑之需要性正 在提昇。即使無水也可輕易服用之咀嚼型膠囊劑，尤其 在做為小孩或高齡者之速溶性製劑上特別有用。 以口且嚼型製劑應用之劑型中，有一為軟性膠囊劑。使適 合咀嚼之軟性膠囊劑之膠囊殼柔軟化之方法，已知為^ 大膠囊豉組成中濃甘油、甘油、及D _山梨糖醇等可塑劑 之配合比（例如參考特開平1〇_2734S6號公報、w〇 87/01034號等）。但是，以往軟性膠囊之内容物係使用油 性之溶液或懸浮液，或者含有水或酒精類之溶液等，與 軟性膠囊劑之膠囊殼不均一。因此咀嚼時，有殘留膠囊 殼之不適感及來自内容物中油性基劑之油腻感。藥劑則 在多數情況下顯示特有之苦味等不愉快味道。以往之吸 嚼型軟性膠囊劑由於含有藥劑之内容物為溶液或懸浮 液’内容物在口腔中瞬間擴散.，在服用之同時感覺到藥 劑之苦味。因此’造成軟性膠囊劑之服用感變得更為降 低。 鉸劑之情況中，為了改善服用感，曾報導利用含有在口 腔内迅速明解之油脂類顆粒之成形方法（參考特開平 • 4 - 本纸張尺度適用中國®家標準(CNS) Αϋ^7297公釐) ---— 裝 訂 線 544317 A7
裝
订
) 以上為更佺 °c。 再者 低炫點添加劑之 熔點可為约20 丄逆足低熔點添加劑， 油、及聚乙二醇iMac ,巧克力基劑、豬油、椰子 ^ . r〇g〇 )及其组合所形成之φ #出 而侍到。更特定而言， 、、且鮮中選出 粉、芏焚土丄 5克力基劑為較佳，戈從吁吁
知、玄巧克力及可可脂， 異也」J 出而r石丨 及/、，、且&所形成之％群中選 出而件到。可可脂以含有主 且群中
型結晶為較佳。 —日曰及少量之VI 在另 卡有：：：本發明之軟性膠囊劑1内容物造 有甘味科。甘味料可從阿斯巴 糖精納、甜菊（stevia)及索$甜以万J^人早馭一鈉 中選出而得到。）及索馬甜以及其组合所形成之組群 其内容物含 ’而且含有 在另一個實施例中，本發明之軟性膠囊劑， 有做為低熔點添加劑之巧克力基劑之可可脂 做為甘味科之阿斯巴甜。 在另一個實施例中，本發明之軟性膠囊劑 甘味料外，更含有糖類。糖類係從薦糖、D·甘；：物: ㈣ '赤蘚糖醇、D·山梨糖醇、麥芽糖、還原麥芽糖水 齡及麥芽糖醇以及其組合所形成之組群中選出而得到。 在另一個實施例中，本發明之軟性膠囊劑，其内容物除 甘未料外，更含有香料。香料可為巧克力調味劑。 在另一個實施例中，本發明之軟性膠囊劑，其膠囊殼含 之成刀（A)及（B):(A)為明膠，及（B)為對明膠 100重I份而言合計1〇〇〜6〇〇重量份之可塑劑，其係從下 -6- 本紙張尺度適种@國豕標準(CNS) Μ規格(⑽Μ97公董) 544317 、發明説明（ 述〇1)〜（b3)中選出之1種或 油，mm 種次2種以上《可塑劑：（b"為甘 ()為庶糖、果糖、D_甘露醇、木糖 醇、D -山梨換it 央“A 亦辉糖 醇、斧梦醇及二w夕-牙°、运原麥芽糖水飴、麥芽糖 出之接： 糖’以及其組合所形成之組群中選 :糖類可塑劑’及(b3)為丙二醇及聚乙二醇以… 口斤形成之組群中選出之二元醇類。（b)之可塑劑可ς有 (I 由。膠囊殼中除（Α)與（Β)之外，尚可含有（ 、士明膠1 0 0重量份而言為5〜 素。 ΐυϋ重I份又水不溶性纖維 (aH二中，本發明之軟性膠囊劑，其膠囊殼除 與（B)夕卜，尚含有甘呋料 甘禾科。甘味料可從糖精鈉、甜 =vla)及索馬甜以及其组合所形成之組群中選出而得 一在另-實施例中，本發明之軟性膠囊劑，其内容 樂劑。藥劑之含量平均可為内容物總重之60%以下。 在另-個實施例中’本發明軟性膠囊劑之藥劑，係從解 熱鎮足藥成分、鼻炎藥成分、鎮咳去痰藥成分及維生素 成分以及其组合所形成之組群中選出。 、 在另一實施例中，本發明之軟性膠囊劑，其内容物含有 食品。 再者，本發明提供製造上述任何一項記載之軟性膠囊劑 之方法，並包含將内容物充填於膠囊殼之步驟之方法。 在另一實施例中，本方法中，内容物含有做為低熔點添 加劑之巧克力基劑之可可脂，而且尚包含將充填於膠囊 裝 訂
544317 A7 ________ B7_ 五、發明説明（5 ) 殼之内容物於30〜4〇°C之溫度下熟化之步騾。熟化可進 行1 0小時以上。 圖式之簡單說明 圖1為顯示本發明軟性膠囊劑一製造實例之流程圖。 圖2為顯示膠囊内容物與可可脂之硬度隨著熟化溫度而 變化之圖形。縱軸所示為硬度（kgs)，橫軸所示為熟化溫 度（C ) °黑三角所示為膠囊内容物之結果，黑菱形所示為 可可脂單獨時之結果。 圖3為顯示膠囊内容物與可可脂之硬度隨著熟化時間而 變化之圖形。縱軸所示為硬度（kgs)，橫軸所示為35。〇時 之熟化時間（h)。黑三角所示為膠囊内容物之結果，黑菱 形所示為可可脂單獨時之結果。 圖4為顯示伴隨熟化或不伴隨熟化所製造出之軟性膠囊 劑之味覺試驗及使用性試驗之結果圖。縱軸所示為根據5 級評價之各項目，由5位自願者評判所得分數之平均值。 左側之4欄（改良前品）所示為未熟化之結果，右侧之^欄 (改良品）所示為有熟化之結果。從左侧起分別顯示膠囊殼 之不適感、内容物之苦味、全體之服用感及使用性之評 價。 實施發明之最佳形態 以下’將更加詳細地說明本發明。 本發明之軟性膠囊劑，為將含有藥劑或食品等之内容物 充填於膠囊殼中而形成，其特徵之一為内容物在室溫為 固體狀或半固體狀。所謂r室溫」為約i〜3〇。〇。所謂 544317 五 、發明説明（ 、=把狀或丰固體狀」係指内容物在室溫下不顯示實新 匕動眭。内容物可為粉末，但一 或半固體狀為較佳。 …固體狀 =據本發明，軟性膠囊劑之内容物由於為固體狀或半 把狀，口且嚼時内容物與膠囊殼在口腔内交 ::，可使得膠囊殼特有之不適感減輕，油性基劑：油 腻心不再出現，服用感顯著地改善。 内备物在呈溫為固體狀或半固體狀之本發明軟性膠 為新規格，其有關之使用形態並無特別限制， 1 嚼型膠囊劑為較佳。 …、而以且 本發明之軟性膠囊劑，其内容物含有低㈣添加劑。藉 低熔點添加劑以適當量添加’可使得内容物全體不需 要過度加熱即可溶解。因此，藥劑或食品等内容物成： 不會發生變性或分解’或膠囊之接著不良 膠囊劑容易製造。 低落點添加劑之含量並無特別限定，通常為内容物绝重 之10%以上，而以20%以上為較佳，以3〇%以上為更 佳’以40%以上為特佳，又以5〇%以上為更特佳，再以 60%以上為最佳。再者’ i熔點添加劑以能將含有立之 内容物基劑全體之熔解溫度調節為高於室溫之添加劑為 較佳，該溶解溫度通常為約7代以下，以㈣以下為較 佳’以50t：以下為更佳，又以45t以下為最佳。「基 劑」者意指在含有藥劑之軟性膠囊劑中藥劑以外之内容 物，或在含有食品之軟性膠囊劑中食品以外之内容物各 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 丄 / A7
成分。 為達成上述目的，把a 入舍σ m 7 低點添加劑可為藥學上容許或者適 ㈣可為約20〜5〇V 寺低落點添加劑之炫點，典 40°C為更佳。 而以約25〜45 C為較佳’約30 ~ 4佳低，加劑之實例，可為巧克力基劑、諸油、椰 / ^表乙—轉（Macr〇g〇i)及其之任意組合者。特別 右使用聚乙二醇可改善難溶性藥物之溶解性及溶出:佳：難吸收性藥物之吸收性。此等添加劑，可為現有 ° 或者也可藉由公知之調製方法簡單地製得。較 適合本發明使用之市售聚乙二醇，舉例而言，有 Macrogol-600 ^ Macr〇g〇M〇〇〇 ^ Macr〇g〇M5〇〇，Macrogol-1540。 巧克力基劍者，係指可做為巧克力原料之公知材料及其 组合。代表性之巧克力基劑者，如可可粉、苦巧克力及 可可脂，以及其组合。可可粉、苦巧克力及可可脂之任 一項均為公知之醫藥品。 藉著在内容物中含有適宜之巧克力基劑，可維持膠囊之 外觀，且可提供即使無水也可容易地咀嚼並且有巧克力 風味之製劑。再者，可遮蔽藥劑及食品等之不愉快味 χϊ 0 再者，本發明之款性膠囊劑，其内容物可含有藥學上容 許或者適合食品用之任何甘味成分（本說明書中稱為「甘 味劑」）。較佳之甘味劑，例如阿斯巴甜、甘草酸二鋼、 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)
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線 544317 A7 B7 五 發明說明（8 箱猜制、甜菊（stevia)及索馬甜以及其之任意組合。再 者為方便起見，以下所述内容物中含有之糖類，係 咁味劑之定義以外者。 。曰 _藉著在内容物中含有適宜之甘味劑，可提供進一步抑制 藥劑及食品之苦味等不愉快味道之製劑。 本發明人等發現藉由做為巧克力基劑之可可脂、做為甘 咮劑之阿斯巴甜組合，可得到使阿斯巴甜安定化之效 果。因此，本發明之較佳形態為内容物中含有做為巧1 力基劑之可可脂，並且含有做為甘味劑之阿斯巴甜。上 谜之安定化效果，在可可脂之配合比通常為内容物纖重 =約以上（而以約10%〜50%為較佳），或者對於每工重 看份之阿斯巴甜通常平均為約3〜15重量 I1刀（而以约3〜12 言I伤為較佳）之處方中特別顯著。 再者，本發明之軟性膠囊劑，其内容物除甘 可含有藥學上容許或者適合食品用之任何糖類。較: 糖類，例如薦糖、D-甘露醇、木糖醇、赤韓糖醇 足 梨糖醇、麥芽糖、還原麥芽糖水飴及麥芽择醇以 山 纽合。從對藥物及食品安定之觀點言之，^ 、及八之 之特佳實例。再者，為方便起見，前述甜菊等類為糖類 禾之配糖體類不在糖類之定義内者。 甘味劑所 再者，本發明之軟性膠囊劑，其内容物除甘 可含有藥學上容許或者適合食品用之任何香蜊外，尚 香料，例如巧克力調味劑、薄荷調味南 。較佳之 及其之任意組合。 W及香草調味劑以 -11 - 本紙展尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 猎由在&容物中含有甘味劑以外適宜之糖類及 科，可提供服用感更佳改善之軟性膠囊劑。 4香 品本發明之輕膠囊劑，典型地其㈣物中含有藥劑或食 本發明之錄膠囊射，其藥劑之♦量通“内 重之㈣以下，而以50%以下為較佳，以30%以下為； 2 ’以15%以下為最佳。藉著如此降低藥劑處方量之規 疋，可提供藥劑之不愉快味道特別減輕之製劑。 ”本發明< 教性膠囊劑中所使用之藥劑，並無限制，例如 解漣鎮痛藥成分、鼻炎藥成分、鎮咳去痰藥成分及維生 素成刀以及其 < 組合。解熱鎮痛藥成分，例如乙醯胺基 阿斯匹靈、乙柳醯胺 '水楊醯胺、乳醯乙氧基苯 肸寺；、鼻炎藥成分，例如鹽酸苯基丙醇胺、d•馬來酸氯 =沘=、甘草酸二鉀、顛茄總生物鹼等；鎮咳去痰藥成 二 < 實例，如氫溴酸美沙分 '磷酸可待因、鹽酸甲氧基 ***、麻黃、甘草等；並且，維生素之實例，如維生 素f :維生素C等之水溶性維生素，及維生素A、維生素 D等 < 油洛姓維生素。如上所述，本發明在含有呈現不愉 陕未道、特殊苦味藥劑之軟性膠囊劑時，最適合使用。 、本發月之教性膠囊劑中，食品之含量通常為内容物總重 、8 〇 /。以下，而以7 0 %以下為較佳，以5 0 %以下為更 佳’以3 0 %以下為最佳。 本發明又教性膠囊劑中所使用之食品並無特殊限制，舉 例而T，如任何蛋白質、胜肽、脂質（包含類固醇、類胡 -12- 544317
蘿蔔素及類）及糖質以及其衍生物；任何可食用之植 物、動物、菌類、真菌類等之乾燥粉末及萃取物；以及 其等之組合。 蛋白負 < 實例，如酵素、抗體、膠原等。酵素之實例， 如胃蛋白晦、胰蛋白酶、澱粉酶、脂肪酶、脂核酸酶 等。 胜肽之實例，如代謝調節性胜肤、抗菌性胜肤、抗病毒 性胜肽、抗腫瘤性胜肽等。 脂質炙實例，如廿六碳六烯酸（DHA)、廿碳五烯酸 (EPA)等之高度不飽和脂肪酸等。 類固醇之只例，如膽固醇、性激素、副腎皮質激素、皂 草配基、毛地黃毒甜等。 類胡蘿蔔素之實例’如蕃茄烯、点-胡蘿蔔素、葉黃素 等。 糖質之實例，如寡糖（例如乳糖、海藻糖、麥芽糖）、多 糖（澱粉、殿粉加水分解物 '硫酸軟骨素、透明質酸）。 可食用植物之實例，如可做為蔬菜、果菜、水果使用之 植物（例如同椒、胡蘿蔔、蕃沾、西瓜、香瓜、韻果、菊 篛、監莓等）、可做為藥草使用之植物（例如朝鮮胡蘿 銀杏、鋸型椰子、羅漢果' 藤黃等）。 可食用動物之只例，如哺乳動物、鳥類、於蟲類、節足 動物、魚類等。哺乳動物之實例，如豬、馬等。鳥類、 實例，如雞等。爬蟲類之實例，如甲魚、龜、蛇等二 足動物之跡如㈣、馬㈣。魚類之實Μ : *，，又魚 -13-
裝
本紙蒗尺度適财準(CNS)
發明説明 膠）等t任何一種。本發明中膠囊殼之（A)成分者，可單 獨使用任何一種明膠，或將其組合後使用。 膠囊殼1(B)成分之可塑劑者，可從（bi)甘油，（b2)糖 4可塑劑及（b3)二元醇類中選出1種或2種加以使用。本 發明中膠囊殼之可塑劑成分者，以至少使用（bl)甘油為 A7 B7 等。 菌f之實例，如乳酸捍菌等。 真菌類之實例，4祕 茹.^ 如酵母、蕈類等。蕈類之實例，如猴頭 姑、冬蟲夏草、磨蒜等。 含例如^、本發明可適用於呈現不愉快味道之食品，包 勝j康食品、_能姓I品及營養補助食品等之軟性 之:：：？者，本發明也可適用於做為具有巧克力基劑 Γ、予特有咀嚼感之軟性膠囊型嗜好性食品。 ^發明之教性膠囊劑，其膠囊殼含有以下之成分⑷及 4 ·(Α)為明膠，及（B)為對明膠100重量份而言合計可 00 600重量份之可塑劑。該可塑劑通常係從以下 〜（b3)中選出種或2種以上者：（bi)為甘油，（H 糖、果糖、D·甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、D-山梨 ，醇、麥芽糖、還原麥芽糖水始、麥芽糖醇、薦糖醇及 化糖以及其组合所形成之組群中選出之糖類（本說 明書中稱為「糖類可塑劑」），及（b3)丙二醇及聚乙二醇 以及其組合所形成之組群中選出之二元醇類。 7本發明中足「明膠」者，包含明膠、酸性明膠、鹼性明 膠、胜肽明膠、低分子明膠、明膠衍生物（例如琥珀化明 14 :297公釐）
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544317 A7 五、發明説明 較佳’再者若特別考慮成 其他可塑劑成分（b 2 )糖類 少一種併用為較佳。 形之容易度，以（b 1)甘油與從 可塑劑及（b3)二醇類中選出至 一關於膠囊殼中可塑劑之配合量，對明膠1〇〇重量份而 言，可塑劑總量以100〜600重量份為較佳。配合量若未 滿100重量份則膠囊將硬化，而若超過600重量份則膠囊 將軟化，容易造成成形困難。 在以（bl)甘油單獨做為（B)成分之情況，對於成分（A 明膠100重暈份而言，甘油之用量為1〇〇〜3〇〇重量份，而 以120〜200重量份為較佳。 本發明中做為（b 2 )糖類可塑劑者，可使用從蔗糖、果 糖、D-甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、1山梨糖醇、麥芽 糖還原麥芽糖水飴、麥芽糖醇、蔗糖醇及異性化糖， 以及其組合中選出者。為了賦予咀嚼時之甜味，以d ·山 梨糖醇、蔗糖及甘露醇為較佳。從高濃度添加時附著性 降低之觀點而言，以D _山梨糖醇及甘露醇為較佳。 若在（b 1 )甘油中併用（b 2 )糖類可塑劑，則與明膠之相 容性良好，膠囊殼中可塑劑濃度還可提高。在甘油與糖 類可塑劑併用之情況’對明膠1 〇 〇重量份而言，甘油為5 〇 〜300重量份，尤其以50〜250重量份為較佳，並且糖類可 塑劑為30〜300重量份，尤其以5〇〜150重量份為較佳。 本發明中做為（b3)二元醇類者，可使用從丙二醇及聚 乙二醇中選出者。聚乙二醇以重量平均分子量為4〇〇〜 4000者為特佳。此等二元醇類吸濕性強，易造成成形後 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準A4規格(210X297公釐)
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處理之困難’添加量最好不要太多。 若將（b 1 )甘油與（b 3 )二元醇類併用，則得到非常軟之 明膠膠囊殼。在甘油與丙二醇併用之場合，對明膠重 量份而言，配合甘油40〜200重量份，而以5〇〜12〇重量 份為特佳，並且配合丙二醇2〇〜3〇〇重量份，而以〜 100重量份為特佳。在甘油與聚乙二醇併用之場合，對明 膠丨⑽重量份而言，配合甘油5〇〜1〇〇重量份，而以6〇〜 80重量份為特佳，並且配合聚乙二醇4〇〜2〇〇重量份，而 以50〜100重量份為特佳。 在（bl)甘油、（b2)糖類及（b3)二元醇類三者餅用之場 合，對明膠1 0 〇重量份而言，配合甘油50〜2〇〇重量份， 而以60〜150重量份為特佳，糖類3〇〜13〇重量份，而以 40〜80重量份為特佳，二元醇類2〇〜12〇重量份，而以％ 〜100重量徐為特佳。 本發明 < 教性膠囊劑，其膠囊殼中除成分之明膠與 (B)成分之可塑劑之外，尚可含有（c)成分之水不溶性纖 維素。水不溶性纖維素之實例者，如結晶纖維素、乙基 纖維素、低置換度羥丙基纖維素及澱粉以及其之组合。 為了防止軟性膠囊劑互相附著，以結晶纖維素為較2。 水不溶性纖維素之配合量，對明膠100重量份而言為5〜 重量份，而以25〜75重量份為特佳。水不溶性纖維素 之配合量，對明膠100重量份而言不到5重量份時，對膠 囊附著之抑制並不足夠，保存時膠囊互相間或膠囊與容 器間會產±附著’再者在口中有易於產生附著感之傾 -16-
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向水不/谷性纖維素之配合量，對明膠i 〇 〇重量份而言超 過100重量份時，容易造成成形困難。 ν本發明之教性膠囊劑，其膠囊殼中尚可含有做為（D)成 刀又任何甘咮成分（本說明書中稱為「甘味劑」）。做為甘 味劑者，X要藥學上容許或者適合用於食品，且在適合 叔性膠囊劑製造〈範圍内之任何甘味物質均可被使用。 較佳甘味劑之實例，如糖精鈉、甜菊(S—及索馬甜以 及其之任意組合。 藉由在膠囊殼中添加適宜之甘味劑，可提供即使無水服 用時在口腔内也可很容易咀嚼之製劑。 裝 本發明之軟性膠囊劑，其膠囊殼中除上述（A)〜⑼成分 《外’可依照需要’配合著色劑、防腐劑、崩散劑、界 面活性劑、芳香劑、除味劑、除臭劑等。再者，從提高 服用性之觀點而言，内容物與膠囊殼之重量比，典型地 為約1:1〜約4:1 ’而以約3 :2〜約3:丨為較佳，膠囊之大小 為3〜20號，而以5〜15號為較佳。 線 本發明之軟性膠囊劑’可藉由包含將内容物充填於膠囊 ,之步驟之任何適當方法製造1内容物充填於膠囊 殼，可利用以往軟性膠囊劑製造範圍中公知之裝置及步 騾（例如參考山田，月刊藥事’ 28卷4號，713〜717百 (1986 年））。 /、 、圖1為顯示本發明軟性膠囊劑—個製造實例之流程圖。 首先，將巧克力基劑（或其他低溶點添加劑 此溶解物在持續加熱狀態下加入藥劑（或食品）、甘味劑及 -17-
544317 A7 B7 五、發明説明（15 ) 糖類之混合物（按照需要加入香料），得到為均勻懸浮物之 内容物。另外，將做為主成分之明膠及可塑劑等膠囊殼 原料混合，並加熱熔解。在此膠囊殼中，將藉由加熱維 持流動性狀態之内容物，使用適當之充填機（例如迴轉式 自動成型機）充填成形後，依照需要在調節至適合溫度之 乾燥室中乾燥，如此可得到目標之軟性膠囊劑。 上述乾燥步騾在所期望之溫度下持續一定時間以上，可 得到使内容物熟化之效果。此處所謂「熟化」，係指藉 著保持在所期望之溫度下一定時間以上，使内容物之物 理化學特性得以改善之意。舉例而言，内容物中含有巧 克力基劑，特別為可可脂之情況，藉由熟化之進行，可 控制巧克力基劑中所含可可脂之結晶型。 可可脂係以多種結晶形式存在，若讓熔融之可可脂慢慢 地冷卻，可析出安定型之V型及V I型結晶，硬度變高。 V I型結晶之硬度高於V型結晶，容易粗大化，而被認為 係使服用性（口熔性）降低之原因（蜂屋等，新食品工業， 31 (9)，65 〜74(1989);及蜂屋，油脂，42 ，50 〜 58(1989))。 本發明人等發現在以可可脂做為低熔點添加劑之軟性膠 囊劑製造中，藉著進行熟化（以析出適當量V I型結晶而能 適度提高硬度且不會使服用性降低），可得到膠囊殼與内 容物一體感提昇之軟性膠囊劑。為達成所期望硬度之熟 化溫度，典型地為20〜40°C，而以25〜40°C為較佳，以30 〜40°C為更佳，以32〜38°C又更佳，而以3 5 °C為最佳。進 -18- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 544317 A7
上’’而以1 0小時以 。熟化時間上限雖無特 ’則即使繼續其效果也 行熟化之時間，一般而言為5小時 上為較佳，以1 5小時以上為更佳 別限制，但若超過一定時間以上 不會改變。 因此，S本發明之較佳形態中，内容物中所含有之做為 仙點添加劑之可可脂’係包含主要量之V型結晶及少量 α型結晶。此處’ 「主要量」者，意謂藉由X光線繞 射觀測所得可可脂之結晶中存在最多之結晶型之量。 二少量J者，意謂其結晶之存在量比主要量少，但高於乂 光繞射法可測知之下限量。 藉由熟化對結晶型之控制，使用含有少量可可脂之苦巧 克力做為低熔點添加劑之情況也可適用。再者，使用矸 可知以外王現多種結晶型之低熔點添加劑之情況也可適 用0 由以上方法所得到本發明之軟性膠囊劑，可適合使用於 做為醫藥品、製劑及糖果、健康食品等各種食品。 實例 以下所不為進一步揭示本發明之具體例。然而其等並不 限制本發明之範圍。 (軟性膠囊劑之製造） 實例中之軟性膠囊劑之任一者均係以下列方法製造： 内容物係搿巧克力基劑（或其代替物）在約4 0它溶解， 再將藥物、糖類、甘味劑及依照需要而添加之香料，照 樣在約4 0 °c之加熱情況下懸浮於其中而調製。膠囊殼係 -19- 本紙展尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(21〇)<297公董) 544317 A7
斯明膠、可塑劑及依照需要而添加之甘味劑在约㈣溶 北而调製。使用迴轉式自動成型機（leiner&s〇ns公司 製），將内容物充填於膠囊殼成型後，藉由在2〇〜35乞之 輿燥室（溼度約10〜30%)乾燥，製造軟性膠囊劑。 (味覺試驗之評價方法） …實例中軟性膠囊劑之味覺試驗之任一者均係以下列方法 迮灯：對照5位志願者，第！個檢體係在無水情況下服用， 許巧味f。服用4小時後，第2個檢體依同樣情況服用 並平第j及第4個;^體係於次日，在無水情況下間隔4 小時服用並評價。第5個檢體係於再次日，在盔水情況下 服用/評價（下4中所示之檢體，從右側至左聽順序稱 為弟1個、第2個等等）。檢體之味覺，依照以下表ι所示 之判定基準而評價。 表1 判定基準（5級） 判定項目 級 判定基準 ~ 勝囊殼之不適感 1 有 — 内容物之苦味 2 有少許 3 無法確定 4 幾乎無感覺 5 全體之服用感 1 差 2 稍差 3 普通 4 好 5 很好 (製造例1〜5 :基劑之檢討） 表2所tf各處方之内容物，以上述方法（但不膠囊化）製 -20-
本紙？Sl尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公D 544317 A7 B7 五 、發明説明（18 ) 造。 表2 内容物處方（毫克） 比較例1 製造例1 製造例2 製造例3 製造例4 製造例5 乙醯胺基苯g分 60 60 60 60 60 60 苦巧克力 - - - 50 - 25 可可粉 - - - - 50 25 中鏈脂肪酸 170 - 85 - - 三甘油酯 可可脂 - 170 85 120 120 120 木糖醇 60 60 60 60 60 60 合計 290 290 290 290 290 290 味覺試驗之結果（取5位志願者之平均值）被示於表3 中。再者，將比較例1與製造例1〜2、及製造例3〜5分別 許價。 表3 味覺試驗 比較例1 平均 製造例1 製造例2 内容物之苦味 1.0 2.6 1.4 全體之服用感 1.2 2.8 1.8 味覺試驗之項目 平均 製造例3 製造例4 製造例5 内容物之苦味 3.2 3.6 3.4 全體之服用感 3.6 3.0 3.0 使用以往處方中油性基劑（中鏈脂肪酸三甘油酯）之比較 例1，服用時瞬間會感覺到藥物之苦味及油性基劑特有之 油腻感，月I用感覺變得不好。油性基劑與可可月旨等量添 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 544317 A7 B7 五、發明説明（19 ) 加之製造例2，内容物成為半固體狀，服用感有若干改 善。在巧克力基劑中只添加可可脂之製造例1，成為固體 狀，服用時之苦味、油腻感不太感覺得到。 基於上述服用感良好之製造例1之處方，使用巧克力基 劑中具有苦味之苦巧克力及/或可可粉時，進一步抑制藥 物之苦味，提昇服用感（製造例3〜5 )。其中，以單獨使用 苦巧克力之製造例3為最佳。 (製造例6〜1 3 :甘味劑及香料之檢討） 將表4中所示各處方之内容物以上述製造例1等同樣之 古法製造。 表4 内容物處方（毫克） 製造例6 製造例7 製造例8 製造例9 製造例10製造例11製造例12製造例13 乙祕基苯驗 60 60 60 60 60 60 60 60 苦巧克力 50 50 50 50 50 50 50 50 可可脂 120 120 120 120 120 120 120 120 捕醇 60 60 60 60 60 60 60 60 阿斯巴甜 10 - - - - 10 10 10 - 3 - - - - - 索馬甜 - - 1 - - - - - 甘草酸二鉀 - - - 5 - - - - 甜菊 • - - - 14 - - - 巧克力調味劑 - - - - - 0.3 - - 調味劑 - - - - - - 0.3 - 香草調味劑 - - - - _ • _ 0.3 合計 300 293 291 295 304 300.3 300.3 300.3 味覺試驗之結果（取5位志願者之平均值）被示於表5 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 544317 A7 B7 五 、發明説明C 20 ) 中。再者，將製造例6〜1 0與製造例1 1〜1 3分別評價。 表5 味覺試驗之項目 製造例6 製造例7 平均 製造例8 製造例9製造例10 内容物之苦味 4.0 3,0 3.4 3.4 3.4 全體之服用感 4.4 3.6 3.6 3.4 4.0 味覺試驗之項目 平均 製造例11製造例12製造例13 内容物之苦味 全體之服用感 4.6 4.4 3.8 4.8 4.0 4.2 以服用感良好之上述製造例3處方為基礎，使用阿斯巴 甜、糖精鈉、索馬精、甘草酸二鉀、斯替維亞做為甘味 劑時，更進一步抑制藥物之苦味，提昇服用感。在其中 又以使用阿斯巴甜之製造例6為最佳。以製造例6之處方 為基礎，使用巧克力調味劑、薄荷調味劑、香草調味劑 做為香料時，更進一步抑制藥物之苦味，提昇服用感。 在其中又以使用巧克力調味劑之製造例1 1為最佳。 (製造例1 4〜1 8 :藥劑含量之檢討） 將表6中所示各處方之内容物，以上述製造例1等同樣 之方法製造。 表6 内容物處方（毫克） 製造例14製造例15製造例16製造例17製造例18 乙醯胺基苯龄 60 103 160 240 360 苦巧克力 50 50 50 50 50 可可脂 180 180 180 180 180 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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-23- 544317 A7 B7 五、發明説明（21 ) 阿斯巴甜 10 10 10 10 10 合計 300 343 400 480 600 主藥濃度(％) 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 與上述同樣地使用5位志願者進行味覺試驗（未顯示結果）。 使用藥物苦味比較強之乙醯胺基苯酚，以對苦味感覺之 強度檢討大約何種主要濃度時，發現在主要濃度為 5 0 % (製造丫到1 7 )以下之程度，可抑制苦味。其中又以主 藥濃度為2 0 % (製造例1 4 )時，可顯著地抑制苦味。 (製造例1 9〜2 4 :阿斯巴甜做為甘味劑之安定性檢討） 將表7中所示各處方之内容物，以上述製造例1等同樣 之方法製造。 表7 内容物處方（毫克） 製造例19製造例20 製造例21 製造例22 製造例23 製造例24 乙醯胺基苯驗 60 60 60 60 60 60 苦巧克力 10 50 80 110 140 370 可可脂 160 120 90 60 30 - 木糖醇 60 60 60 60 60 60 阿斯巴甜(APT) 10 10 10 10 10 10 合計 300 300 300 300 300 500 可可脂之配合比（％) 53.3 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 對APT初期之殘夯率(％) 45Ϊ，1個月 93.1 96.9 98.2 98.3 97.6 91.0 製造例2 0者，係將製造例6再度調製，進行經時安定性 試驗（4 5 °C ，1個月）。再者，改變可可脂之配合比，同樣 地檢討。可可脂之配合比為内容物重量之1 0 %以上時， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 544317 A7 B7 五 、發明説明（22 可確保阿斯巴甜之經時安定性。再者，從可可脂之配合 比為0 %時（製造例2 4 )對阿斯巴甜初期之殘存率也能確保 達到9 1 %，顯示若可可脂之配合比為1 0 %以上時，可充 分確保阿斯巴甜之含量。
(製造例25〜28 :内容物之半固體狀、固體狀之區分） 將表8中所示各處方之内容物，以上述製造例1等同樣 之方法製造。在標準溫度（約20°C)下觀察内容物之狀態。 裝 訂
-25-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 544317 A7 B7 五、發明説明（23 ) 表8 内容物處方（毫克） 製造例25 製造例26 製造例27 製造例28 乙醯胺基苯g分 60 60 60 60 中鏈脂肪酸三甘油酯 - 60 63 135 可可脂 120 78 76 25 苦巧克力 50 32 31 10 木糖醇 60 60 60 60 阿斯巴甜 10 10 10 10 合計 300 300 300 300 低熔點添加劑比率(％) 56.7 36.7 35.7 11.7 内容物狀態 固體狀 固體狀 半固體狀 半固體狀 即使併用以中鏈脂肪酸三甘油酯之液狀油性基劑做為基 劑之情況，内容物之狀態在可可脂、苦巧克力等定熔點 添加劑之添加量為内容物全體約1 0 %〜約3 6 %之程度時為 丰固體狀，約3 6 %以上則成為完全固體狀。 (實例1〜3 :軟性膠囊劑之综合評價） 從表9所示各處方之内容物及膠囊殼，製造7.5號卵型 之軟性膠囊劑。再者，在實例1〜7中成形後之乾燥條件為 2 5 °C，濕度2 0 %，6 4小時。 -26- 本紙展又度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 544317 A7 B7 五、發明説明（24 ) 表9 Μ方（毫克/1膠囊中）_ 比較例2 實例1 實例2 實例3 乙醯胺基苯酉分 60 60 60 60 中鏈脂肪酸三甘油酯 170 - - - 可可脂 - 170 120 120 苦巧克力 - - 50 50 木糖醇 60 60 60 60 阿斯巴甜 10 10 10 10 巧克力調味齊J 0.3 0.3 0.3 0.3 明膠 70 70 70 70 濃甘油 95 95 95 95 糖精鈉 - - - 2 合計 465.3 465.3 465.3 467.3 將味覺試驗之結果（取5位志願者之平均值）被示於表10 〇 表10 咮覺試驗之項目 平均 比較例2 實例1 實例2 實例3 膠囊殼之不適感 1.4 2.6 4.0 4.8 内容物之苦味 1.2 1.8 4.2 4.4 全體之服用感· 1.2 2.2 4.2 4.6 比較例2中，由於内容物為液狀，也有膠囊殼之不適 感，服用感有變得相當差之傾向。内容物更換為可可脂 而成固體狀之實例1，膠囊殼之不適感減輕，藥物之苦味 仍有若干殘留，服用感稍差。添加苦巧克力之實例2，也 可抑制苦味，且服用感提升相當多。再者，在膠囊殼中 -27- 本紙展尺度適用中國國家樣準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 544317 A7 B7 五、發明説明（25 ) 添加甘味料〔實例3 )，可判定進一步提升服用感。 (實例4〜7 ••鼻炎藥處方之综合評價） 從表11所示各處方之内 之軟性膠囊劍。 處方（毫克/ 1膠囊中） 容物及膠囊殼， 表1 1 製造7, .5號卵型 實例4 實例5 實例6 實例7 鹽酸苯基丙醇臉 24.75 24.75 24.75 24.75 顛茄總生物鹼 0.25 0.25 0.25 0.25 d-馬來酸氯苯此胺 1.2 1.2 1.2 1.2 t草酸二钾 7.4 7.4 7.4 7.4 功口啡因 20.0 20.0 20.0 20.0 可可脂 250 175 125 125 苦巧克力 - 75 125 125 木糖醇 60 60 60 60 P可斯巴甜 10 10 10 10 j巧克力調味齊J 0.3 0.3 0.3 0.3 明膠 90 90 90 90 濃甘油 130 130 130 130 糖精鈉 - - - 2 合計 593.9 593.9 593.9 595.9 將味覺試驗之結果，以5位志願者之平均值， 示於表12 〇 表12 味覺試驗之項目 平均 實例4 實例5 實例6 實例7 膠囊殼之不適感 2.6 3.2 4.2 4.8 内容物之苦味 1.6 2.8 4.4 4.6 全體之服用感 2.0 3,4 4.4 4.8 -28-
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本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐） 544317 A7 B7 五 、發明説明（26 ) 實例4中，由於内容物只有可可脂，不太有膠囊殼之不 適感，藥物之苦味仍有若干殘留，服用感稍差。添加苦 巧克力之實例5及實例6也可抑制苦味，且服用感頗有提 升。在其中，增大苦巧克力添加量之實例6進一步抑制苦 咮，且提升服用感。在膠囊殼中添加甘味料之實例7，與 上述實例3之情況相同，可判定進一步提升服用感。 (使用性之判斷基準） 在以下之實施例中，軟性膠囊劑之使用性係按照以下表 1 3所示之岁J斷基準評價。 表13 使用性之判斷基準 判定項目 級 判斷基準 使用性 1 差 2 稍差 3 普通 4 好 5 很好 (實例8〜1 1 :含有非水溶性纖維素處方之综合評價） (a)解熱鎮痛藥處方 從表14所示各處方之内容物及膠囊殼，製造7.5號卵型 之軟性膠囊劑。 -29- 本紙張l尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
線 544317 A7 B7 五 、發明説明（27 處方（毫克/ 1膠囊中） 表14 實例8 實例9 比較例3 乙醯胺基苯齡 53.6 53.6 53.6 中鏈脂肪酸三甘油酯 - - 250 可可脂 150.0 175.0 - 苦巧克力 100.0 - - 可可粉 75.0 - 木糖醇 80.0 80.0 80.0 阿斯巴甜(APT) 15.0 15.0 15.0 巧克力調味劑 0.4 0.4 0.4 明膠 70 70 70 濃甘油 90 90 90 結晶纖維素 25 25 25 氧化鈦 0.34 0.34 0.34 紅色102號 0.55 0.55 0.55 黃色5號 0.14 0.14 0.14 青色1號 0.02 0.02 0.02 合計 585.05 585.05 585.05 将味覺試驗及使用性試驗之結果（取5位志願者之平均值） 被示於表1 5中。 表15 咮覺試驗及使用性 實例8 平均 實例9 比較例3 膠囊殼之不適感 4.8 4.8 1.4 内容物之苦味 4.4 4.6 1.6 全體之服用感 4.6 4.6 1.2 使用性 4.6 4.6 1.2 -30- 本紙張尺度適用中國國家檫準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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發明説明（28 比&例3 t ’由於内容物為液狀，膠囊殼也有不適感， 且服用感有變得相當差之傾向。從PTP (Press Through Pack)包裝令將軟性膠囊劑擠出也有變得困難之傾向。 將基封]改戈為可可脂，添加苦巧克力或可可粉，使内容 物成為固體狀之實例8及9，膠囊殼之不適感減輕，並且 f:步抑制苦味，使服用感大為提昇。膠囊殼中含有結 曰曰4、’隹素（種水不溶性纖維素）之實例8及9之款性膠囊 d幾乎/又有膠囊殼之不適感；並且將膠囊密封，在4〇 C保存1個月，幾乎未發現膠囊彼此間有附著現象。更 且，由於内谷物為固體狀，從ρ τ p包裝中將軟性膠囊劑 擠出變得容易。此顯示此等實例之處方在做為製品之實 用性上頗為優良。 (b)鼻炎藥處方 從表16所示各處方之内容物及膠嚢殼，製造7·5號卵型 之軟性膠囊劑。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 544317 A7 B7 五、發明説明（29 ) 表16 處方（毫克/ 1膠囊中） 實例10 實例11 鹽酸苯基丙醇胺 24.75 24.75 顛茄總生物驗 0.25 0.25 香草酸二4甲 7.4 7.4 咖啡因 20.0 20.0 d-馬來酸氯苯沘胺 1.2 1.2 可可脂 150.0 175.0 苦巧克力 100.0 - 可可粉 - 75.0 木糖醇 80.0 80.0 阿斯巴甜(APT) 15.0 15.0 巧克力調味齊1 0.4 0.4 玉虎珀化明膠 70 70 濃甘油 90 90 、結晶纖維素 25 25 氧化鈦 0.34 0.34 紅色102號 0.55 0.55 黃色5號 0.14 0.14 青色1號 0.02 0.02 合計 585.05 585.05 將味覺試驗及使用性試驗之結果（取5位志願者之平均值） 被示於表17中。 表17 味覺試驗及使用性試驗之項目 平均 實例10實例11 膠囊殼之不適感 4.8 4.8 内容物之苦味 4.4 4.6 全體之服用感 4.6 4.6 使用性 4.6 4.6 -32- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 544317 A7 ______B7 五、發明説明（3〇 ) 實例1 0及1 1之鼻炎藥處方也與實例8及9同樣地，會減 輕膠囊殼之不適感’並且進一步抑制苦味，全體之服用 感非常良好。有關使用性之評價也高，顯示在做為製品 之實用性上優良。 (製造例2 9及3 0 :熟化之檢討） (a) 熟化溫度之檢討 將與實例8相同處方之内容物（製造例2 9 )以上述製造例 1等相同之方法调製溶融後，在乾燥室中於25 °C、30 °C、35 °C、37°C及40°C下熟化1 6小時。將可可脂也單獨進行同樣 之操作，以做為對照。熟化後冷卻，使固化成膠囊型。 將固化後内容物及可可脂短邊（短軸方向）之硬度，藉由手 動式錠劑硬度計（輝瑞公司製）測定。 結果如圖2所示。顯示膠囊内容物及可可脂之任一者 中，硬度隨著熟化溫度上升而慢慢增高，在3 5 °C為最高峰 而後有降低之傾向。從膠囊内容物之硬度變化與可可脂 單獨之硬度變化呈現相同圖形之溫度依存性，可判定膠 囊内容物之硬度上升，係藉由可可脂之物性所控制。此 處，在3 5 °C熟化後之可可脂，藉由X線繞射，發現係以v 型結晶為主體，而含有少量之V I型結晶。 (b) 熟化時間之檢討 將與實例8相同處方之内容物（製造例3 0 )以上述製造例 1等相同之方法調製熔融後，在乾燥室中於35 °C下分別熟 化0小時、2小時、6小時、8小時、1 2小時、1 6小時及 6 4小時。將可可脂也單獨進行同樣之操作，以做為對 -33- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 544317 A7 B7
544317 A7 B7 五 、發明説明（32 ) 可得到 水不溶 著之效 性上優 脂之情 可得到 由於内容物為固體狀，從包裝容器中取出容易， 使用感良好之軟性膠囊劑。藉著使膠囊殼中含有 性纖維素，可得到保存時膠囊彼此間難以互相附 果。因此，藉由本發明，可提供在做為製品實用 良之軟性膠囊劑。 做為低熔點添加劑之巧克力基劑，尤其是可可 況，藉由在内容物被充填於膠囊殼後進行熟化， 服用感及使用性特別改善之軟性膠囊劑。 -35- 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims (1)

  1. •:種：善m用性之咀嚼型軟性膠囊劑，係由内容物充 ^万:膠囊5又所構成，胃$容物係在室溫下形成為固體 狀或半固體狀，且含有巧克力基劑。 2·根據申請4利範園以項之軟性膠囊劑，其中該巧克力 基劑之含量，為該内容物總重之1 0以上。 3·根據中請專利範圍第2項之軟性膠囊劑，其中該巧克力 基劑之含量’為該内容物總重之3 0 %以上。 4·根據申請專利範圍第3項之軟性膠囊劑，其中該巧克力 基劑之含量’為該内容物總重之5 0 %以上。 5·根據申請專利範圍第1項之軟性膠囊劑，其中該巧克力 基训係從可可粉、苦巧克力及可可脂，以及其組合所 形成之組群中選出。 6·=據申請專利範園第5項之軟性膠囊劑，其中該可可脂 含有主要量之V型結晶及少量之VI型結晶。 7·根據申請專利範圍第5項之軟性膠囊劑，其中該内容物 尚含有甘味劑。 根據申請專利範圍第7項之軟性膠囊劑，其中該甘味劑 .、阿斯巴甜、甘草酸二鋼、糖精納、甜菊（stevia)及 索馬甜（t h a u m a t i η)以及其組合所形成之組群中選 出。 根據申凊專利範圍第8項之軟性膠囊劑，其中該内容物 含有做為巧克力基劑之可可脂，以及含有做為甘味劑 之阿斯巴甜。 根據申凊專利範圍第9項之軟性膠囊劑，其中該内容物 -36- 尚含有糖類。 • t據tj青4利範圍第10項之軟性膠囊劑，其中該糖類 '從庶·粞、D-甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇 efythritol)、D-山梨糖醇、麥芽糖、還原麥芽糖水 。及麥芽糖醇以及其組合所形成之組群中選出。 ·:::申請4利範圍第"項之軟性膠囊劑 容 物尚含有香料。 •:據申請4利範圍第i 2項之軟性膠囊劑，其中該香料 為巧克力調味劑。 14· =據中請專利範圍第η之軟性膠囊劑，其中該巧克力 ，劑並非存在於膠囊殼中，而是存在於上述膠囊内 人2申叫4·利|巳圍第1項《軟性膠囊劑，其中該膠囊殼 吕有以下成分（Α)及（Β): (A) 明膠，及 (B) 可塑劑，對明膠100重量份而言合計為ι〇〇〜 600重量份，其係從（bl)〜⑻）中選出之工種或2種以 上之可塑翔： (b 1 )甘油， 二（b2)薦糖、果糖、D-甘露醇、木糖醇、赤蘚糖 醉、D-山梨糖醇、麥芽糖、還原麥芽糖水飴、麥芽糖 每、蔑糖醇及異構化糖，以及其組合所形成之組群中 選出之糖類可塑劑，及 (b3)丙二醇及聚乙二醇以及其組合所形成之組群 -37-
    1 中選出之二元醇類。 =據申請專利範圍第i5項之軟性膠囊劑，並中該（B〕 可塑劑含有（bl)甘油。 、 t據申請4利範圍第16項之軟性膠囊劑，其中該膠囊 f尚含有（C)水不溶性纖維素，其對明膠1〇〇重量份而 言為5〜100重量份。 8·=據申請專利範圍第丨5項之軟性膠囊劑，其中該膠囊 殼尚含有〔D)甘味料。 •根據申請專利範圍第1 8項之軟性膠囊劑，其中該（D ) 甘味料係牧糖精鈉、斯替維亞及索馬精以及其組合所 形成之組群中選出。
    裝 20·—種製造申請專利範圍第1項之軟性膠囊劑之方法，其 包含： 將含上述巧克力基劑之内容物充填於膠囊殼之步驟， 其中該内溶物含有作為巧克力基劑之可可脂；及 將充填於勝囊殼之該内容物於3〇〜40°C之溫度下熟化1〇 小時以上之步驟。 21. —種軟性膠囊劑咀嚼時之服用感之改善方法，其特徵 在於： 使用_請專利範圍第1項之軟性膠囊劑作為上述軟 性膠囊劑。 -38- 本紙張疋度適用中國國家檬專(CNS) A4規格(210X297公釐)
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