CN110996917A - 包含基于粪便微生物的治疗剂的冻干组合物及其制造和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了用于胃、胃肠道和/或结肠治疗的组合物(例如制剂)以及制备、储存和使用它们(包括在冻融或冻干过程中有效保持微生物细胞活力的制剂)的方法。本文提供的组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如自闭症谱系障碍、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合症以及复发性或原发性艰难梭菌感染。

Description

包含基于粪便微生物的治疗剂的冻干组合物及其制造和使用 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月26日提交的第62/511,776号美国临时申请的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开通常涉及医学和胃肠病学、药理学和微生物学。一方面，本文提供的组合物用于稳定、改善、治疗和/或预防便秘，以用于治疗腹痛(特别是非特异性腹痛)和腹泻，包括由药物副作用、心理疾病、病症以及诸如以下疾病引起的腹泻：自闭症、克罗恩病、中毒、毒素或感染(例如，毒素介导的旅行者腹泻，或艰难梭菌感染或与此感染相关的假膜性结肠炎)。一方面，将本文提供的药物和制品(物品)输送至有需要的个体，例如人或动物。
背景技术
将人结肠菌群植入或施用到患病患者的肠中通常被称为粪便菌群移植(FMT)。这是最初设计用于治疗艰难梭菌感染(CDI)和其他疾病的一种治疗方法。它需要通过结肠镜，灌肠或通过人类微生物群的鼻空肠输液，或者以均质的粪便、均质的粪便提取物或培养的粪便成分(如梭菌)的形式注入结肠，从而置换或根除病原性艰难梭菌；而且具有很高的成功率。在艰难梭菌感染的治疗中，FMT是一种高效的治疗方法，单次输注治愈率高达90％以上，多次输注治愈率更高。因此，鉴于目前美国的CDI死亡率约为30,000人/年，FMT可以挽救生命。这样的治疗方法也已经用于治疗其他肠道感染剂，例如大肠杆菌和耐万古霉素的肠球菌(VRE)。
对主要用于治疗CDI的FMT的需求不断增长。然而，该疗法的使用受到及时从预先筛选的供体获得新鲜FMT材料的物流的限制。使用冷冻或冻干保存的预先准备的FMT材料可以更好地利用该疗法。在此，除其他用途外，申请人提供了包含冻干制剂的冻干药物组合物的生产和用途，所述冻干制剂使用防冻剂(例如含有或不含有还原剂的海藻糖，例如半胱氨酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸)以保持出乎意料的高效微生物细胞活力。
发明内容
一方面，本公开提供了包含冻干的粪便微生物制品的药物组合物，所述冻干粪便微生物制品包含含有至少约12.5％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少约20％的细胞完整性维持率。另一方面，药物组合物包含冻干制剂，所述冻干制剂进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。
另一方面，本公开提供了一种冻干的粪便微生物组合物，其包含含有海藻糖和半胱氨酸的冻干制剂，其中所述冻干制剂相对于冻干前细胞活力能够在冻干后立即保持至少约30％的细胞活力。
一方面，本公开提供了冻干的粪便微生物群药物组合物，其包含含有至少约12.5％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少35％的细胞完整性维持率。
一方面，本公开提供了一种制备冻干的粪便微生物制品的方法，所述方法包括：
a.在包含12.5％至17.5％的海藻糖的冻干制剂中获得液态粪便微生物制品；和
b.冷冻干燥所述液态粪便微生物制品，其中所述冻干制剂能够提供至少约30％的细胞完整性维持率。
另一方面，本公开提供了包含海藻糖的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述冷冻的粪便微生物组合物能够至少融化一次，而不会损失超过50％的微生物细胞膜完整性。另一方面，冷冻的粪便微生物组合物进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物或先前冷冻的粪便微生物组合物，其中病症或病状选自由以下组成的群组：痤疮、AIDS肠病、与AIDS有关的胃肠炎、脱发症、阿尔茨海默氏病、淀粉样变性病、肌萎缩性侧索硬化症、强直性脊柱炎、厌食症、抗生素相关性结肠炎、阿斯伯格综合症、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝塞特氏综合症、慢性艰难梭菌感染(CDI)、慢性便秘、慢性抑郁症、慢性疲劳综合症(CFS)、慢性特发性假性梗阻综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性恶心、慢性荨麻疹、乳糜泻、胶原性结肠炎、结肠息肉、便秘型FBD、克罗恩病、隐源性肝硬化、循环性呕吐、疱疹样皮疹、糖尿病、家族性地中海热、脂肪肝、功能性肠病(FBD)、胃食管反流、吉兰-巴雷综合症、肾小球性肾炎、溶血性尿毒综合症、口臭、便秘型肠易激综合症、腹泻/便秘交替型肠易激综合症、腹泻型肠易激综合症、疼痛型肠易激综合症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性/单纯性便秘、未定型结肠炎、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合症(IBS)、青少年糖尿病、莱姆病、躁狂抑郁症、代谢综合症、显微镜下结肠炎、偏头痛、混合性冰球蛋白血症、黏液性结肠炎、多发性硬化症、重症肌无力、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非类风湿关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、非溃疡性消化不良、诺沃克病毒性肠胃炎、肥胖症、强迫症、疼痛型FBD、帕金森症、多动脉炎、结肠息肉病、原发性胆汁性肝硬化、原发性艰难梭菌感染(CDI)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、伪膜性结肠炎、精神病性障碍、莱特氏综合症、复发性憩室炎、雷特综合症、类风湿关节炎、酒渣鼻、轮状病毒肠胃炎、关节炎、精神***症、硬皮病、干燥综合症、小肠细菌过度生长、婴儿猝死综合症(SIDS)、***性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、上腹部FBD、血管性疾病、病毒性肠胃炎、糖尿病前期综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、精神***症和情绪障碍。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物或先前冷冻的粪便微生物组合物，其中病症或病状选自由以下组成的群组：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
附图说明
图1示出了用于制造本文所述的组合物的示例性过程的流程图。
具体实施方式
除非本文另外定义，否则术语应根据相关领域的普通技术人员的常规用法来理解。
如本文所用，“冻干”或“冷冻干燥”是指通过首先冷冻材料，然后刺激其中的冰在真空环境中升华来干燥材料的过程。
如本文所用，“细胞完整性维持率”定义为相对于冻干前，在冻干后保持完整的细胞膜的微生物细胞的百分比。如本文所用，“微生物细胞膜完整性”是指在微生物群体中具有完整细胞膜的微生物细胞的实际百分比。如本文所用，“冻干后细胞膜完整性百分比”是指在冻干的组合物中具有完整的细胞膜的微生物细胞的百分比。“细胞完整性维持率”基于冻干后和冻干前的比较，因此反映了冻干过程后细胞完整性的变化。“微生物细胞膜完整性”和“冻干后细胞膜完整性百分比”反映了在组合物中包含完整细胞膜的细胞的实际百分比。膜的完整性可以使用多种方法来测量，包括基于流式细胞术的方法和基于荧光显微镜的方法。可以用能够特异性识别具有完好、完整或受损膜的细胞的染料对细胞进行染色。在某些情况下，多种染料可以同时用于检测细胞群中的活细胞和死细胞。例如，将一等份的细胞用对细胞染色的SYTOTM BC染料(Invitrogen，加利福尼亚州)和延长抗褪色剂(Invitrogen，加利福尼亚州)进行染色，以最大程度地减少染料的光漂白。第二等分试样用另一种染料碘化丙啶(Invitrogen，加利福尼亚州)染色。SYTO BC染料穿透所有染成绿色的细胞，而碘化丙啶(PI)染料仅穿透丧失膜完整性的细胞(即受伤或死亡的细胞)，并且当在落射荧光显微镜下使用特定的红色滤镜下观察时，PI染色的细胞显示红色。示例性细胞染色方案的细节可以在实施例2中找到。
如本文所用，“可存活的”是指具有繁殖能力。在此，根据细胞膜完整性监测细菌种群的活力。具有受损膜的细胞被认为是死亡或将要死亡(包括受损细胞或具有受损膜、活的但不能***的细胞)，而具有完好膜的细胞被认为是活的。
如本文所用，除非另有说明，否则浓度百分比是指重量体积百分比(％w/v)。例如，15％的海藻糖是指每100mL溶液含15g海藻糖的溶液。
如本文所用，“防冻剂”是指为了在冷冻过程中保护活性成分而添加到制剂中的物质。
如本文所用，“还原剂”是指被添加到制剂中通过被氧化而引起还原的物质。在本公开的一个方面，还原剂选自由以下组成的群组：半胱氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、巯基乙酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、谷胱甘肽、蛋氨酸、硫代甘油和α-生育酚。
如本文所用，“冻干保护剂”是指在冻干(也称为冷冻干燥)过程的干燥阶段中为了保护活性成分而添加到制剂中的物质。
如本文所用，“微生物群”和“植物群”是指可持续地和短暂地存在于受试者体内或受试者体上的微生物群落，包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(即噬菌体))。“粪便微生物群”或“粪便微生物群制剂”是指受试者粪便中存在的微生物群落。未选择的粪便微生物群是指来自供体没有选择的粪便样本，且与这种粪便样品中发现的微生物成分和种群结构基本相似的粪便微生物群落或混合物。
如本文所用，“菌落形成单位”(cfu)是指给定样品中存活的微生物细胞的估计数量。
如本文所用，“分离的”或“纯化的”是指细菌或其他实体或物质，该细菌或其他实体或物质从最初生产时(无论是在自然界中还是在实验装置中)已与其相关的至少一些组分分离(1)，和/或(2)由人生产、制备、纯化和/或制造。分离的或纯化的细菌可以从至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约92％、约94％、约96％、约98％、约99％或更多的与其最初相关的组分分离。
如本文所用，涉及细菌或任何其他生物或实体的术语“病原体”和“病原性”包括能够引起或影响包含该生物或实体的宿主生物的疾病、病症或病状的任何此类生物或实体。
如本文所用，“孢子”或“孢子”群体包括通常存活的、比相同细菌的营养形式更能抵抗诸如热和杀菌剂环境影响，并且通常能够发芽和结果的细菌(或其他单细胞生物)。“孢子形成者”或“能够形成孢子”的细菌是那些含有在合适的环境条件下产生孢子的基因和其他必要能力的细菌。
如本文所用，“受试者”是指包括人、实验动物(例如灵长类、大鼠、小鼠)，家畜(例如牛、绵羊、山羊、猪、火鸡、鸡)和家庭宠物(例如狗、猫、啮齿动物等)的任何动物受试者。受试者或患者可能是健康的，或者可能由于胃肠道病原体而受到感染，或者可能由于胃肠道病原体而具有发展和传染给他人的风险。
如本文所用，“香农多样性指数”是指使用公式
Figure BDA0002378046420000031
来计算给定群落中种属的丰富度和均匀度的多样性指数。其中H是香农多样性指数，R是群落中种属的总数，pi是R由第i种种属组成的比例。较高的值表示多样性和均等分布的群落，0值表示给定群落中仅存在一个种属。有关更多参考，请参阅Shannon和Weaver，(1949年)Themathematical theory of communication.The University of Illinois Press,Urbana.117页。
如本文所用，“抗生素”是指用于通过杀死细菌，抑制细菌生长或降低细菌活力来治疗和/或预防细菌感染的物质。
如本文所用，术语“治疗”是指(i)完全或部分抑制疾病、病症或病状，例如阻止其发展；(ii)完全或部分缓解疾病、病症或病状，例如导致疾病、病症和/或病状消退；或(iii)完全或部分预防可能易患该疾病、病症和/或病状但尚未被诊断为患有该疾病、病症或病状的患者的疾病、病症和/或病状。类似地，“治疗”是指治疗性治疗和预防性(prophylacticor preventative)措施。
如本文所用，“治疗有效量”或“药物活性剂量”是指有效治疗所述疾病、病症或病状的组合物的量。
如本文所用，术语“基本上”当用于修改质量时，通常允许一定程度的变化而不损失该质量。例如，在某些方面，这种变化程度可以小于0.1％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、1-2％、2-3％、3-4％、4-5％或大于5％。
一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含冻干的粪便微生物制品，所述冻干的粪便微生物制品包含含有至少约12.5％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少约30％的细胞完整性维持率。
一方面，冻干制剂包含至少约5％、至少约7.5％、至少约10％、至少约12.5％、至少约13％、至少约13.5％、至少约14％、至少约14.5％、至少约15％、至少约15.5％、至少约16％、至少约16.5％、至少约17％、至少约17.5％、至少约18％、至少约18.5％、至少约19％、至少约19.5％、至少约20％、至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、或至少约60％的海藻糖。
另一方面，冻干制剂包含约12.5％至约60％、约13％至约60％、约13.5％至约60％、约14％至约60％、约14.5％至约60％、约15％至约60％、约15.5％至约60％、约16％至约60％、约16.5％至约60％，约17％至约60％。约17.5％至约60％、约18％至约60％、约18.5％至约60％、约19％至约60％、约19.5％至约60％、约20％至约60％、约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％，或约37.5％至约60％的海藻糖。
一方面，冻干制剂包含约12.5％至约40％、约13％至约40％、约13.5％至约40％、约14％至约40％、约14.5％至约40％、约15％至约40％、约15.5％至约40％、约16％至约40％、约16.5％至约40％、约17％至约40％、约17.5％至约40％、约18％至约40％、约18.5％至约40％、约19％至约40％、约19.5％至约40％、约20％至约40％、约22.5％至约40％、约25％至约40％、约27.5％至约40％、约30％至约40％、约32.5％至约40％、约35％至约40％或约37.5％至约40％的海藻糖。
另一方面，冻干制剂包含约12.5％至约30％、约13％至约30％、约13.5％至约30％、约14％至约30％、约14.5％至约30％、约15％至约30％、约15.5％至约30％、约16％至约30％、约16.5％至约30％、约17％至约30％、约17.5％至约30％、约18％至约30％、约18.5％至约30％、约19％至约30％、约19.5％至约30％、约20％至约30％、约22.5％至约30％、约25％至约30％、或约27.5％至约30％的海藻糖。
一方面，冻干制剂包含约12.5％至约25％、约13％至约25％、约13.5％至约25％、约14％至约25％、约14.5％至约25％、约15％至约25％、约15.5％至约25％、约16％至约25％、约16.5％至约25％、约17％至约25％、约17.5％至约25％、约18％至约25％、约18.5％至约25％、约19％至约25％、约19.5％至约25％、约20％至约25％、或约22.5％至约25％的海藻糖。
另一方面，冻干制剂包含约12.5％至约20％、约13％至约20％、约13.5％至约20％、约14％至约20％、约14.5％至约20％、约15％至约20％、约15.5％至约20％、约16％至约20％、约16.5％至约20％、约17％至约20％、约17.5％至约20％、约18％至约20％、约18.5％至约20％、约19％至约20％、或约19.5％至约20％的海藻糖。
一方面，冻干制剂包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17.5％、约13.5％至约17.5％、约14％至约17.5％、约14.5％至约17.5％、约15％至约17.5％、约15.5％至约17.5％、约16％至约17.5％、约16.5％至约17.5％、或约17％至约17.5％的海藻糖。
另一方面，冻干制剂包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17％、约13.5％至约16.5％、约14％至约16％或约14.5％至约15.5％的海藻糖。
一方面，冻干制剂包含约15％的海藻糖。另一方面，冻干制剂包含15％的海藻糖。
一方面，冻干制剂能够提供至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、至少约60％、至少约62.5％、至少约65％、至少约67.5％、至少约70％、至少约72.5％、至少约75％、至少约77.5％、至少约80％、至少约82.5％、至少约85％、至少约87.5％、至少约90％、至少约92.5％或至少约95％的细胞完整性维持率。
另一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约90％、约35％至约90％、约37.5％至约90％、约40％至约90％、约42.5％至约90％、约45％至约90％、约47.5％至约90％、约50％至约90％、约52.5％至约90％、约55％至约90％、约57.5％至约90％、约60％至约90％、约62.5％至约90％、约65％至约90％、约67.5％至约90％、约70％至约90％、约72.5％至约90％、约75％至约90％、约77.5％至约90％、约80％至约90％、约82.5％至约90％、约85％至约90％、或约87.5％至约90％的细胞完整性维持率。
一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约80％、约35％至约80％、约37.5％至约80％、约40％至约80％、约42.5％至约80％、约45％至约80％、约47.5％至约80％、约50％至约80％、约52.5％至约80％、约55％至约80％、约57.5％至约80％、约60％至约80％、约62.5％至约80％、约65％至约80％、约67.5％至约80％、约70％至约80％、约72.5％至约80％、约75％至约80％或约77.5％至约80％的细胞完整性维持率。
另一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约70％、约35％至约70％、约37.5％至约70％、约40％至约70％、约42.5％至约70％、约45％至约70％、约47.5％至约70％、约50％至约70％、约52.5％至约70％。约55％至约70％、约57.5％至约70％、约60％至约70％、约62.5％至约70％、约65％至约70％，或约67.5％％至约70％的细胞完整性维持率。
一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约60％、约35％至约60％、约37.5％至约60％、约40％至约60％、约42.5％至约60％、约45％至约60％、约47.5％至约60％、约50％至约60％、约52.5％至约60％、约55％至约60％，或约57.5％至约60％的细胞完整性维持率。
另一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约50％、约35％至约50％、约37.5％至约50％、约40％至约50％、约42.5％至约50％、约45％至约50％、或约47.5％至约50％的细胞完整性维持率。
一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约80％、约35％至约77.5％、约37.5％至约75％、约40％至约67.5％、约42.5％至约65％、约45％至约62.5％、约47.5％至约60％、约50％至约57.5％或约52.5％至约55％的细胞完整性维持率。
另一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约90％、约35％至约87.5％、约37.5％至约85％、约40％至约82.5％、约42.5％至约77.5％、约45％至约75％、约47.5％至约72.5％、约50％至约70％、约52.5％至约67.5％、约55％至约65％，或约57.5％至约62.5％的细胞完整性维持率。
一方面，冻干制剂能够提供至少约20％、至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、至少约60％、至少约62.5％、至少约65％、至少约67.5％、至少约70％、至少约72.5％、至少约75％、至少约77.5％、至少约80％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约20％至约80％、约22.5％至约80％、约25％至约80％、约27.5％至约80％、约30％至约80％、约32.5％至约80％、约35％至约80％、约37.5％至约80％、约40％至80％、约42.5％至约80％、约45％至约80％、约47.5％至约80％、约50％至约80％、约52.5％至约80％、约55％至约80％、约57.5％至约80％、约60％至约80％、约62.5％至约80％、约65％至约80％、约67.5％至约80％、约70％至约80％、约72.5％至约80％、约75％至约80％、或约77.5％至约80％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约20％至约70％、约22.5％至约70％、约25％至约70％、约27.5％至约70％、约30％至约70％、约32.5％至约70％、约35％至约70％、约37.5％至约70％、约40％至70％、约42.5％至约70％、约45％至约70％、约47.5％至约70％、约50％至约70％、约52.5％至约70％、约55％至约70％、约57.5％至约70％、约60％至约70％、约62.5％至约70％、约65％至约70％、或约67.5％至约70％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约20％至约60％、约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％、约37.5％至约60％、约40％至约60％、约42.5％至约60％、约45％至约60％、约47.5％至约60％、约50％至约60％、约52.5％至约60％、约55％至约60％、或约57.5％至约60％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约20％至约50％、约22.5％至约50％、约25％至约50％、约27.5％至约50％、约30％至约50％、约32.5％至约50％、约35％至约50％、约37.5％至约50％、约40％至约50％、约42.5％至约50％、约45％至约50％、或约47.5％至约50％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约20％至约40％、约22.5％至约40％、约25％至约40％、约27.5％至约40％、约30％至约40％、约32.5％至约40％、约35％至约40％、或约37.5％至约40％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约80％、约35％至约77.5％、约37.5％至约75％，约40％至约67.5％、约42.5％至约65％、约45％至约62.5％、约47.5％至约60％、约50％至约57.5％、或约52.5％至约55％的冻干后细胞膜完整性百分比。
在另一个方面，冻干制剂能够提供约32.5％至约90％、约35％至约87.5％、约37.5％至约85％、约40％至约82.5％、约42.5％至约77.5％、约45％至约75％、约47.5％至约72.5％、约50％至约70％、约52.5％至约67.5％、约55％至约65％、或约57.5％至约62.5％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，冻干制剂能够提供约25％至约55％、约27.5％至约52.5％、约30％至约50％、约32.5％至约47.5％、约35％至约45％，或约37.5％至约42.5％的冻干后细胞膜完整性百分比。
一方面，药物组合物包含冻干制剂，所述冻干制剂进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。另一方面，半胱氨酸的浓度为至少约0.025％。一方面，半胱氨酸的浓度为约0.025％。另一方面，半胱氨酸的浓度为0.025％。另一方面，使用除半胱氨酸以外的另一种还原剂代替半胱氨酸或与半胱氨酸组合使用。一方面，另一种还原剂选自由以下组成的群组：抗坏血酸、抗坏血酸钠、巯基乙酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、谷胱甘肽、蛋氨酸、硫代甘油和α-生育酚。在本公开中提及的任何半胱氨酸浓度同样适用于任何前述还原剂。为了简单起见，浓度不重复。然而，在提及半胱氨酸浓度或浓度范围的所有情况下，前述还原剂中的任何一种都被认为也以相同的浓度或浓度范围进行了描述。
一方面，半胱氨酸的浓度为至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.015％、至少约0.02％、至少约0.025％、至少约0.03％。至少约0.035％、至少约0.04％、至少约0.045％、至少约0.05％、至少约0.055％、至少约0.06％、至少约0.065％、至少约0.07％、至少约0.075％、至少约0.08％、至少约0.085％、至少约0.09％、至少约0.095％、至少约0.1％、至少约0.12％、至少约0.14％、至少约0.16％、至少约0.18％、至少约0.2％、至少约0.25％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％、至少约1％、至少约2％、至少约4％、至少约6％、至少约8％、至少约10％、至少约12％、至少约14％、至少约16％、至少约18％、至少约20％、至少约22％、至少约24％、或至少约26％。
另一方面，半胱氨酸的浓度为约0.001％至约0.005％、约0.005％至约0.1％、约0.01％至约0.1％、约0.015％至约0.1％、约0.02％至约0.1％、约0.025％至约0.1％、约0.03％至约0.1％、约0.035％至约0.1％、约0.04％至约0.1％、约0.045％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.055％至约0.1％、约0.06％至约0.1％、约0.065％至约0.1％、约0.07％至约0.1％、约0.075％至约0.1％、约0.08％至约0.1％、约0.085％至约0.1％、约0.09％至约0.1％、约0.095％至约0.1％、约0.1％至约0.3％、约0.3％至约0.5％、约0.5％至约0.7％、约0.7％至约0.9％、约0.9％至约1.0％、约0.1％至约1.0％、约0.5％至约1.0％。
一方面，半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.08％、约0.01％至约0.08％、约0.015％至约0.08％、约0.02％至约0.08％、约0.025％至约0.08％、约0.03％至约0.08％、约0.035％至约0.08％、约0.04％至约0.08％、约0.045％至约0.08％、约0.05％至约0.08％、约0.055％至约0.08％、约0.06％至约0.08％、约0.065％至约0.08％、约0.07％至约0.08％，或约0.075％至约0.08％。
另一方面，半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.06％、约0.015％至约0.06％、约0.02％至约0.06％、约0.025％至约0.06％、约0.03％至约0.06％、约0.035％至约0.06％、约0.04％至约0.06％、约0.045％至约0.06％、约0.05％至约0.06％、或约0.055％至约0.06％。
一方面，半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.04％、约0.01％至约0.04％、约0.015％至约0.04％、约0.02％至约0.04％、约0.025％至约0.04％、约0.03％至约0.04％、或约0.035％至约0.04％。
另一方面，半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.05％、约0.015％至约0.04％、或约0.02％至约0.03％。
另一方面，本公开提供了一种冻干的粪便微生物组合物，其包含含有海藻糖和半胱氨酸的冻干制剂，其中所述冻干制剂相对于冻干前细胞活力能够在冻干后立即保持至少约30％的细胞活力。一方面，冻干制剂包含至少15％的海藻糖和至少0.025％的L-半胱氨酸。
一方面，本公开提供了冻干的粪便微生物群药物组合物，其包含含有至少约12.5％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少35％的细胞完整性维持率。
一方面，本公开提供了一种制备冻干的粪便微生物制品的方法，该方法包括：
a.在包含12.5％至17.5％的海藻糖的冻干制剂中获得液态粪便微生物制品；和
b.冷冻干燥所述液态粪便微生物制品，其中所述冻干制剂能够提供至少约30％的细胞完整性维持率。
另一方面，一种方法进一步包括在将粪便与均质缓冲液混合之前，在不培养粪便微生物的情况下，从粪便中生产液态粪便微生物制品(参见图1)。例如，可以将新鲜的粪便在缓冲液中直接均质而不进行培养。一方面，未处理的粪便直接与这里所述的制剂(例如，包含海藻糖、半胱氨酸或两者)混合，而无需培养粪便微生物。
图1示出了用于制造本文所述的组合物的方法的示例性实施方式。在步骤1，评估新鲜的供体粪便中是否存在病原体和供体的总体健康状况。在步骤2，将粪便与液体组合物(例如包含盐水、海藻糖和诸如半胱氨酸的还原剂的均质缓冲液)混合以促进均质。在步骤3，将粪便在液体组合物中均质化以产生粪便液体悬浮液。在步骤4，将粪便液体悬浮液过滤并收集滤液。在步骤5，将滤液冷冻。在步骤6，将冷冻的滤液冻干以产生本文所述的配制的组合物。然后可以测试这种最终组合物的安全性和有效性，并将这种最终组合物施用于有需要的受试者。另外，在某些实施方式中，可以将在步骤4收集的滤液直接施用于受试者，而无需冷冻或冻干。
另一方面，本公开提供了包含海藻糖的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述冷冻的粪便微生物组合物能够至少融化一次，而不会损失超过50％的微生物细胞膜完整性。一方面，冷冻的粪便微生物组合物能够融化至少2、3、4、5或6次，而不会损失超过50％的微生物细胞膜完整性。另一方面，冷冻的粪便微生物能够融化至少一次、2次、3次、4次、5次或6次，而不会损失超过40％、超过35％、超过30％、超过25％、超过20％、超过15％、超过10％、或超过5％的微生物细胞膜完整性。另一方面，冷冻的粪便微生物组合物进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物或先前冷冻的粪便微生物组合物，其中病症或病状选自由以下组成的群组：痤疮、AIDS肠病、与AIDS有关的胃肠炎、脱发症，阿尔茨海默氏病、淀粉样变性病、肌萎缩性侧索硬化症、强直性脊柱炎、厌食症、抗生素相关性结肠炎、阿斯伯格综合症、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝塞特氏综合症、慢性艰难梭菌感染(CDI)、慢性便秘、慢性抑郁症、慢性疲劳综合症(CFS)、慢性特发性假性梗阻综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性恶心、慢性荨麻疹、乳糜泻、胶原性结肠炎、结肠息肉、便秘型FBD、克罗恩病、隐源性肝硬化、循环性呕吐、疱疹样皮疹、糖尿病、家族性地中海热、脂肪肝、功能性肠病(FBD)、胃食管反流、吉兰-巴雷综合症、肾小球肾炎、溶血性尿毒综合症、口臭、便秘型肠易激综合症、腹泻/便秘交替型肠易激综合症、腹泻型肠易激综合症、疼痛型肠易激综合症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性/单纯性便秘、未定型结肠炎、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合症(IBS)、青少年糖尿病、莱姆病、躁狂抑郁症、代谢综合症、显微镜下结肠炎、偏头痛、混合性冰球蛋白血症、黏液性结肠炎、多发性硬化症、重症肌无力、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非类风湿关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、非溃疡性消化不良、诺沃克病毒性肠胃炎、肥胖症、强迫症、疼痛型FBD、帕金森症、多动脉炎、结肠息肉病、原发性胆汁性肝硬化、原发性艰难梭菌感染(CDI)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、伪膜性结肠炎、精神病性障碍，莱特氏综合症、复发性憩室炎、雷特综合症、类风湿关节炎、酒渣鼻、轮状病毒肠胃炎、关节炎、精神***症、硬皮病、干燥综合症、小肠细菌过度生长、婴儿猝死综合症(SIDS)、***性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、上腹部FBD、血管性疾病、病毒性肠胃炎、糖尿病前期综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、精神***症和情绪障碍。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物或先前冷冻的粪便微生物组合物，其中病症或病状选自由以下组成的群组：复发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、便秘型功能性肠病(FBD)、疼痛型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性肠胃炎、诺沃克病毒性肠胃炎、轮状病毒性肠胃炎、与AIDS有关的肠胃炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、***性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合症、溶血性尿毒综合症或硬皮病、吉兰-巴雷综合症，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神***症、情绪障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合症、雷特氏综合症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和注意力缺乏症(ADD)、婴儿猝死综合征(SIDS)和神经性厌食症。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物或先前冻干的粪便微生物组合物，其中疾病或病症选自由以下组成的群组：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
一方面，粪便微生物群制剂包括供体的整个或基本完整的微生物群。一方面，粪便微生物群制剂包含未选择的粪便微生物群。另一方面，粪便微生物群制剂包含分离的或纯化的活的非病原性粪便细菌群体。另一方面，粪便微生物群制剂包含来自单个供体的未选择且基本完整的粪便微生物群制剂。
一方面，通过使用测量膜渗透性的成像测定法来测量细菌细胞的活力。结合使用膜渗透性和非渗透性DNA染料染色(例如，完整细胞染色为绿色，死细胞染色为红色)。一方面，SYTO BC染料和碘化丙啶用于染色和区分活细菌和死细菌。参见实施例2。一方面，SYTO9和碘化丙啶用于染色和区分活细菌和死细菌。参见Stocks,Cytometry A.2004Oct；61(2):189-95。另一方面，活细胞测定与荧光革兰氏染色相结合。另一方面，通过比色法，例如同仁化学微生物活性测定试剂盒-WST，评估样品中活细菌细胞的数量。
一方面，通过对琼脂平板上菌落的数量计数来评估细菌细胞的活力是确定样品中细菌的存活细胞数的标准方法。另一方面，通过诸如基于PCR的方法的分子活力分析来评估细胞活力，该方法可以将与存活细胞相关的核酸与与非存活细胞相关的核酸区分开。参见Cangelosi和Mescheke,Appl Environ Microbiol.2014Oct；80(19):5884–5891。
一方面，治疗组合物包含防冻剂。另一方面，一种防冻剂包括以下组分、基本有以下组分构成、或由以下组分构成：聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、***糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、甘油或其组合。在本公开的一个方面，防冻剂可以选自包含以下的群组：5％蔗糖、10％蔗糖、10％脱脂牛奶、10％海藻糖和2.5％蔗糖、5％海藻糖和2.5％蔗糖、5％甘露醇、5％甘露醇和0.1％聚山梨酯80、10％甘露醇、10％甘露醇和0.1％聚山梨酯80、5％海藻糖、5％海藻糖和0.1％聚山梨酯80、10％海藻糖以及10％海藻糖和0.1％聚山梨酯80。
另一方面，治疗组合物包含冻干保护剂。一方面，相同的物质或相同的物质组合被用作防冻剂和冻干保护剂。示例性的冻干保护剂包括糖，例如蔗糖或海藻糖；和氨基酸；例如味精或组氨酸；甲胺，如甜菜碱；溶致盐，例如硫酸镁；多元醇，例如三元或更高级的糖醇，例如甘油(glycerin)、赤藓糖醇、甘油(glycerol)、***糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇；丙二醇；聚乙二醇；聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物；及其组合。一方面，冻干保护剂是非还原糖，例如海藻糖或蔗糖。一方面，防冻剂或冻干保护剂基本上由或由该段落和以上段落中提到的一种或多种物质组成。
一方面，防冻剂或冻干保护剂包括细胞内剂，例如DMSO、甘油或PEG，其渗透进入细胞内部，防止形成可能导致膜破裂的冰晶。另一方面，防冻剂或冻干保护剂包含细胞外剂，例如蔗糖、海藻糖或右旋糖，其不渗透到细胞膜中，但起改善冷冻过程中发生的渗透失衡的作用。
一方面，冻干制剂包含海藻糖。一方面，冻干制剂包含2％至30％、3％至25％、4％至20％、5％至15％、6％至10％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％或2％至10％的海藻糖。一方面，冻干制剂包含至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。一方面，冻干制剂包含至多2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。一方面，冻干制剂包含约5％的海藻糖。一方面，冻干制剂包含海藻糖和蔗糖。一方面，冻干制剂包含约8％至12％的海藻糖，约1.5％至3.5％的蔗糖和约0.5％至1.5％的NaCl。
一方面，粪便微生物群制剂的制备涉及选自由乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照和超声处理或其组合组成的群组的处理。一方面，粪便微生物群制剂的制备不涉及选自由以下组成的群组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐射和超声处理。一方面，粪便微生物群制剂的制备涉及选自由以下组成的群组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、过滤(filtration)、层析，及其组合。一方面，粪便微生物群制剂的制备不需要选自由以下组成的群组的一个或多个步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、过滤(filtration)和层析。一方面，粪便微生物群制剂基本上不含无生命的物质。一方面，粪便微生物群制剂基本上不含选自由以下组成的群组的无细胞材料：残留纤维、DNA、病毒外壳材料和非存活材料。一方面，粪便微生物群制剂基本上不含来自粪便微生物群供体的真核细胞。
一方面，本文提供的药物组合物在环境温度或更低的温度下储存至少12周后，可有效治疗一种或多种选自由以下组成的群组的疾病：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。另一方面，药物组合物在环境温度或更低的温度下储存至少4、8、10、16、20、24、30、40、50、60、70、80或100周后仍然保持有效。
一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症(例如艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病或本文列出的另一种适应症)的方法，其中该方法包括向受试者施用药物活性剂量的本文所述的治疗组合物。一方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的病症(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩病)的方法，其中该方法包括每天向受试者施用药物活性剂量的本文描述的治疗组合物。一方面，每天至少一次，至少连续两天向有需要的患者施用治疗组合物。一方面，每天至少一次，至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天施用治疗组合物。另一方面，每天至少一次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用治疗组合物。另一方面，每周至少两次、三次、四次或五次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用治疗组合物。一方面，每天至少一次，至多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周施用治疗组合物。另一方面，每天至少一次，至多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月施用治疗组合物。另一方面，至少一次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年，在受试者的整个生命周期或不确定的时间范围内长期施用治疗组合物。
一方面，将治疗组合物每天至少两次，至少连续两天向有需要的患者施用。一方面，每天至少两次，至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天施用治疗组合物。另一方面，每天至少两次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用治疗组合物。一方面，每天至少两次，至多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周施用治疗组合物。另一方面，每天至少两次，至多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月施用治疗组合物。另一方面，至少两次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年，在受试者的整个生命周期或不确定的时间范围内长期施用治疗组合物。
一方面，每天至少三次，至少连续两天向有需要的患者施用治疗组合物。一方面，每天至少三次，至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天施用治疗组合物。另一方面，每天至少三次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用治疗组合物。一方面，每天至少三次，至多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周施用治疗组合物。另一方面，每天至少三次，至多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月施用治疗组合物。另一方面，至少三次，至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年，在受试者的整个生命周期或不确定的时间范围内长期施用治疗组合物。
一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩病)的方法，其中该方法包括对该受试者口服施用药物活性剂量的本文所述冻干制剂形式的治疗组合物，该组合物包含活的、非病原性的、合成细菌混合物或活的、非病原性的、纯化或提取的粪便微生物群，其中所述剂量以每天至少一次或两次，至少连续三天或周施用。另一方面，每天至少一次、两次或三次给药，持续时间为1至12周、2至12周、3至12周、4至12周、5至12周、6至12周、7至12周、8至12周、9至12周、10至12周、1至2周、2至3周、3至4周、4至5周、5至6周、6至7周、7至8周、8至9周、9至10周或10至11周。
一方面，本公开提供了一种通过施用本文所述的药物组合物来治疗有需要的受试者的病症(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩病)的方法。该方法包括第一剂量方案，随后是第二剂量方案。一方面，第一剂量方案包括治疗或诱导剂量。一方面，第一剂量方案包括连续剂量方案。另一方面，第二剂量方案包括维持剂量，该维持剂量低于或等于第一剂量方案的药学活性剂量。另一方面，第二剂量方案持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72或96个月。一方面，第二给药时间表在受试者的整个生命周期或不确定的时间范围内将永久持续。一方面，第二剂量方案是连续剂量方案。另一方面，第二剂量方案是间歇剂量方案。另一方面，第二剂量方案是间歇剂量方案，其包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的治疗期然后休息至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。另一方面，第二剂量方案包括每隔一天，每两天或每3、4、5、6、7、8天施用第二剂量(例如维持剂量)。另一方面，维持剂量在有或没有滴定(或以其他方式改变剂量或剂量方案)的情况下延长一段时间。一方面，第一剂量方案和第二剂量方案之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。另一方面，第二剂量方案(例如维持剂量)包括比第一剂量方案中使用的剂量(例如初始治疗剂量)低约2、5、10、50、100、200、400、800、1000、5000倍或更多倍的剂量。另一方面，第二剂量方案(例如维持剂量方案)具有与第一剂量方案(例如初始治疗剂量方案)相同或更低的给药频率。另一方面，第二剂量方案(例如维持剂量方案)具有比第一剂量方案(例如初始治疗剂量方案)更高的给药间隔。
一方面，在一种方法中使用的第一剂量方案或第二剂量方案可以是每周一次、每周两次或每周三次。术语“每周一次”是指每周施用一次，优选在每周的同一天施用。“每周两次”是指每周施用两次，优选在每周相同的两天施用。“每周三次”是指每周施用三次，优选每周相同的三天施用。
一方面，正在接受治疗的受试者是已经患有疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的受试者。向具有遗传倾向或易患疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的临床上无症状的人类受试者施用所公开的治疗组合物也可用于预防或抑制临床症状的发作。具有遗传倾向或易患溃疡性结肠炎人类受试者可以是拥有近亲家庭成员或亲戚表现出或患有疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的人类受试者。另一方面，被治疗的受试者是要预防或抑制溃疡性结肠炎的受试者。另一方面，被治疗的受试者倾向患疾病或易患疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)。另一方面，被治疗的受试者是被诊断患有疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的受试者。一方面，被治疗的受试者是有需要的患者。
一方面，被治疗的受试者是人类患者。一方面，患者是男性患者。一方面，患者是女性患者。一方面，患者是早产新生儿。一方面，患者是足月新生儿。一方面，患者是新生儿。一方面，患者是婴儿。一方面，患者是学步的幼儿。一方面，患者是幼儿。一方面，患者是儿童。一方面，患者是青少年。一方面，患者是儿科患者。一方面，患者是老年患者。一方面，人类患者是小于约18、15、12、10、8、6、4、3、2或1岁的儿童患者。另一方面，人类患者是成年患者。另一方面，人类患者是老年患者。另一方面，人类患者是大于约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁的患者。另一方面，患者约在1岁至5岁之间、2岁至10岁之间、3岁至18岁之间、21岁至50岁之间、21岁至40岁之间、21岁至30岁之间、50岁至90岁之间、60岁至90岁之间、70岁至90岁之间、60岁至80岁之间或65岁至75岁之间。一方面，患者是年轻的老年患者(65-74岁)。一方面，患者是中老年患者(75-84岁)。一方面，患者是老年患者(>85岁)。
一方面，一种包括通过口服、灌肠或通过直肠栓剂施用治疗组合物的方法。一方面，药物组合物被配制成凝胶片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。一方面，将治疗组合物配制成肠溶衣胶囊或微胶囊、耐酸胶囊或微胶囊，或配制成食品、食品添加剂、乳制品、大豆制品或其衍生物、果冻或酸奶的一部分或与之一起施用。另一方面，将治疗组合物配制成抗酸肠溶衣胶囊。可以将治疗组合物作为粉末提供，以与食物或饮料组合出售。食物或饮料可以是乳制品或大豆制品。另一方面，食物或食物补充剂包含含有治疗组合物的肠溶衣和/或耐酸微胶囊。
一方面，治疗组合物包含液体培养物。另一方面，将治疗组合物冻干、粉碎和粉化。然后可以将其灌输、溶解于例如盐水中作为灌肠剂。另选地，可以将粉末封装为肠溶衣和/或抗酸胶囊，用于口服。这些胶囊可以采取肠溶衣和/或耐酸的微胶囊的形式。优选可以以可口的形式提供粉末，以用于重构饮品或作为食品添加剂重构。另一方面，食物是酸奶。一方面，可以将粉末重构为经由鼻十二指肠灌输来灌输。另一方面，治疗组合物被设计用于将活性成分靶向输送到远端小肠或结肠中。
另一方面，治疗组合物为液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末制剂。另一方面，将治疗组合物配制成延迟或逐步肠释放形式。另一方面，治疗组合物包含赋形剂、盐水、缓冲液、缓冲剂或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)培养基。
一方面，治疗组合物进一步包含酸抑制剂、抗酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或其组合。一方面，治疗组合物基本上不含无生命的物质。另一方面，治疗组合物基本上不含选自以下组成的群组的无细胞材料：残余纤维、DNA、病毒外壳材料和非存活材料。
一方面，治疗组合物还包含或补充有选自由以下组成的群组的益生营养素：多元醇、低聚果糖(FOS)(fructooligosaccharides)、低聚果糖(oligofructoses)、菊粉、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、聚葡糖、单糖、塔格糖和/或甘露寡糖。
一方面，一种方法进一步包括在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前用抗生素组合物预处理受试者。另一方面，抗生素组合物包含选自由以下组成的群组的抗生素：利福布汀、克拉霉素、氯法齐明、万古霉素、利福平、硝基咪唑、氯霉素及其组合。另一方面，抗生素组合物包含选自由以下组成的群组的抗生素：利福昔明、利福霉素衍生物、利福平、利福布丁、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素、氨基糖苷、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、维达米星、突变霉素、西索米星、奈替米星、氧杂蒽酮类抗生素(retymicin)、卡那霉素、氨曲南、氨曲南大环内酯、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、阿奇霉素、次水杨酸铋、万古霉素、链霉素、非达霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、视紫红链霉素(rhodostreptomycin)、妥布霉素、阿普拉霉素，或其组合物。另一方面，一种方法进一步包括在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前用抗炎药对受试者进行预处理。
一方面，每约200mg的药物组合物包含药理活性剂量。一方面，每约75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1500或2000mg药物组合物包含药理活性剂量。
一方面，药物活性或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013cfu。另一方面，药物活性治疗有效剂量包含至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015cfu。另一方面，药理学活性治疗有效剂量选自由以下组成的群组：108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu至1011cfu、109cfu至1010cfu、1010cfu至1014cfu、1010cfu至1013cfu、1011cfu至1014cfu、1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu，以及1013cfu至1014cfu。
一方面，药学活性或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013的细胞或孢子。另一方面，药学活性或治疗有效剂量包括至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013的总细胞或孢子。另一方面，药理活性或治疗有效剂量选自由以下组成的群组：108至1014、109至1013、1010至1012、109至1014、109至1012、109至1011、109至1010、1010至1014、1010至1013、1011至1014、1011至1013、1012至1014以及1013至1014的细胞或孢子。一方面，药物活性或治疗有效剂量细胞计数针对活细胞。
一方面，治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种选自由以下组成的群组的分离的、纯化的或培养的微生物：梭菌、芽孢杆菌、柯林斯氏菌、拟杆菌、真细菌、梭杆菌、丙酸杆菌、乳杆菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、芽殖菌、脱硫单胞菌、消化链球菌、双歧杆菌、粪球菌、Dorea和念珠菌。
一方面，本文所述的粪便微生物群制剂包含纯化或重构的粪便细菌混合物。一方面，粪便微生物群制剂包括一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种选自由以下组成的群组的活粪便微生物：氨基酸球菌、阿克曼氏菌、另枝菌、厌氧棍状菌(Anaerotruncus)、拟杆菌、双歧杆菌、布劳特氏菌、丁酸弧菌、梭状芽孢杆菌、柯林斯氏菌、粪球菌、棒状杆菌、Dorea、肠球菌、埃希氏菌、真细菌、栖粪杆菌、嗜血杆菌、霍尔德曼氏菌、乳杆菌、莫拉菌、副拟杆菌、普雷沃氏菌、丙酸杆菌、拉乌尔菌、罗斯氏菌、瘤胃球菌、葡萄球菌、链球菌、罕见小球菌和韦荣球菌。一方面，粪便微生物群制剂包含一种或多种、一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种选自由以下组成的群组的活粪便微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯氏菌、脆弱拟杆菌多形亚种、长身贝消化链球菌II(Peptostreptococcus productus)、狄氏副拟杆菌、普拉氏梭杆菌、规则粪球菌、长身贝消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌、伴生粪球菌、Pseudoflavonifractor capillosus、白色瘤胃球菌、Dorea formicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、鲁斯氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、尖锐粪球菌、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌、啮齿真杆菌、、表皮葡萄球菌、粘液真杆菌、Tissirella praeacuta、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙梭杆菌、生黄瘤胃球菌、脆弱拟杆菌卵形亚种、具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹链球菌、Finegoldia magnus、中间链球菌、酸奶瘤胃球菌、纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭气杆菌和Desuifomonas pigra。
一方面，粪便微生物群制剂缺少或基本上缺乏一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种选自由以下组成的群组的活粪便微生物：氨基酸球菌、阿克曼氏菌、另枝菌、厌氧棍状菌、拟杆菌、双歧杆菌、布劳特氏菌、丁酸弧菌、梭状芽孢杆菌、柯林斯氏菌、粪球菌、棒状杆菌、Dorea、肠球菌、埃希氏菌、真细菌、栖粪杆菌、嗜血杆菌、霍尔德曼氏菌、乳杆菌、莫拉菌、副拟杆菌、普雷沃氏菌、丙酸杆菌、拉乌尔菌、罗斯氏菌、瘤胃球菌、葡萄球菌、链球菌、罕见小球菌和韦荣球菌。一方面，粪便微生物群制剂缺少或基本上缺乏一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种选自由以下组成的群组的活粪便微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯氏菌、脆弱拟杆菌多形亚种、长身贝消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普拉氏梭杆菌、规则粪球菌、长身贝消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌、伴生粪球菌、Pseudoflavonifractor capillosus、白色瘤胃球菌、Doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、鲁斯氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、尖锐粪球菌、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌、啮齿真杆菌、、表皮葡萄球菌、粘液真杆菌、Tissirella praeacuta、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙梭杆菌、生黄瘤胃球菌、脆弱拟杆菌卵形亚种、具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹链球菌、Finegoldia magnus、中间链球菌、酸奶瘤胃球菌、纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭气杆菌和Desuifomonas pigra。
另一方面，治疗组合物包含进一步用粪便微生物补充、掺入或增强的粪便微生物群。一方面，向粪便微生物群补充梭菌、柯林斯氏菌、Dorea、瘤胃球菌、粪球菌、普雷沃氏菌、韦荣菌、拟杆菌、芽孢杆菌或其组合的非病原性(或病原性减弱)细菌。另一方面，治疗组合物包含进一步用韦荣菌、后壁菌、γ-变形菌、拟杆菌或其组合补充、掺入或增强的粪便微生物群。另一方面，治疗性组合物包含用粪便微生物孢子补充的粪便微生物群。一方面，粪便细菌孢子是梭菌孢子、芽孢杆菌孢子或两者。
一方面，治疗组合物包含粪便微生物群，所述微生物群来自选自由以下组成的群组的受试者：人、牛、牛犊、反刍动物、绵羊、山羊或鹿。另一方面，可将治疗组合物施用于选自由以下组成的群组的受试者：人、牛、牛犊、反刍动物、绵羊、山羊或鹿。一方面，治疗组合物基本上或几乎无味。
一方面，这里提供的治疗组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群的香农多样性指数大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5或大于或等于5.0。另一方面，治疗组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群的香农多样性指数为0.1至3.0、0.1至2.5、0.1至2.4、0.1至2.3、0.1至2.2、0.1至2.1、0.1至2.0、0.4至2.5、0.4至3.0、0.5至5.0、0.7至5.0、0.9至5.0、1.1至5.0、1.3至5.0、1.5至5.0、1.7至5.0、1.9至5.0、2.1至5.0、2.3至5.0、2.5至5.0、2.7至5.0、2.9至5.0、3.1至5.0、3.3至5.0、3.5至5.0、3.7至5.0、31.9至5.0、或4.1至5.0。一方面，在门水平上计算香农多样性指数。另一方面，在科水平上计算香农多样性指数。一方面，在属水平上计算香农多样性指数。另一方面，在种属水平上计算香农多样性指数。另一方面，治疗组合物包括按比例含量类似于正常健康人粪便菌群的菌群制剂。
另一方面，治疗组合物包含来自至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个不同族的粪便细菌。另一方面，治疗组合物包含来自至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个不同族的粪便细菌。另一方面，治疗组合物包含来自至少21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个不同族的粪便细菌。另一方面，治疗组合物包含来自至少31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个不同族的粪便细菌。另一方面，治疗组合物包含来自至少41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个不同族的粪便细菌。另一方面，治疗组合物包含1至10、10至20、20至30、30至40、40至50个不同族的粪便细菌。一方面，这里提供的治疗组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含的无生命材料重量/生物材料重量不大于0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。另一方面，这里提供的治疗组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含的无生命材料重量/生物材料重量不大于20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。另一方面，这里提供的治疗组合物包含、由以下组成或基本上由以下组成：粪便样品的无生命材料颗粒和/或生物材料颗粒，所述粪便样品通过筛、柱或具有2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm、0.004mm、0.002mm、0.001mm或0.0005mm的筛、排阻或颗粒过滤器尺寸的类似过滤装置。“无生命材料”不包括添加到加工的粪便材料中的赋形剂，例如诸如防冻剂的药学上惰性的物质。“生物材料”是指粪便材料中的有生命材料，包括微生物，所述微生物包括诸如细菌和古细菌的原核细胞(例如，有生命的原核细胞和可孢子化成为有生命的原核细胞的孢子)，诸如原生动物和真菌的真核细胞和病毒。一方面，“生物材料”是指存在于正常健康人的结肠中的有生命材料，例如微生物、真核细胞和病毒。一方面，治疗组合物提供或包含人粪便的提取物，其中该组合物基本上是无味的。一方面，治疗组合物以冻干的、粗制的、半纯化的或纯化的制剂提供或包含粪便材料或粪便菌群制剂。
一方面，治疗组合物中的粪便微生物群包含高度精制或纯化的粪便菌群，例如，基本上不含非菌落性粪便材料。一方面，可以对粪便微生物群进一步加工，例如在筛分之前、之后、或之前和之后进行微滤。另一方面，超滤高度纯化的粪便微生物群产物以去除大分子，但是保留治疗性微生物群，例如细菌。
另一方面，本文使用的治疗组合物中的粪便微生物群包含或基本上由基本上分离的或纯化的粪便菌群或整个(或基本上全部)微生物群组成，所述微生物群是(或包括)粪便菌群的分离物，所述分离物至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的分离或纯净，或不超过约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或以上的非粪便菌群材料；或如Sadowsky等人在WO 2012/122478 A1，或Borody等人在WO 2012/016287 A2中描述的基本上分离的、纯化的或基本上完整的微生物群。一方面，粪便微生物群制剂在粪便来源的无生命材料与粪便来源的生物材料之间的重量比不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40％或50％。
一方面，治疗组合物中的粪便微生物群包括供体的基本上整个或未选择的粪便微生物群、重构的粪便材料或合成的粪便材料。另一方面，治疗组合物中的粪便微生物群不包含抗生素抗性群体。另一方面，治疗性组合物包含粪便微生物群，并且基本上不含外来物质(例如，包括诸如残留纤维、DNA、RNA、病毒外壳材料、非存活材料的无细胞物质的无生命物质；以及诸如来自粪便物质供体的真核细胞的有生命物质)。
一方面，本文所用的治疗组合物中的粪便微生物群源自疾病筛选的新鲜同源粪便或等效的冻干并重构的粪便。一方面，新鲜的同源粪便不包括抗生素抗性种群。另一方面，治疗组合物中的粪便微生物群衍生自合成的粪便组合物。一方面，合成的粪便组合物包含可存活菌群的制剂，所述可存活菌群优选地比例含量类似于不包括抗生素抗性种群的正常健康的人类粪便菌群的比例含量。合适的微生物可以选自以下细菌：拟杆菌、真细菌、梭菌、丙酸杆菌、乳杆菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、甲酸芽殖菌、梭状芽孢杆菌、脱硫单胞菌、消化链球菌、双歧杆菌、柯林斯氏菌、尖锐粪球菌、Dorea和瘤胃球菌。
一方面，将治疗组合物与其他诸如抗酸剂的佐剂组合以减轻胃中细菌的失活(例如胃能达、羟乙卡因、胃凝胶)。另一方面，还可以使用H2-拮抗剂或质子泵抑制剂在药理学上抑制胃中的酸分泌。H2-拮抗剂的一个示例是雷尼替丁。质子泵抑制剂的一个示例是奥美拉唑。一方面，在施用治疗组合物之前施用酸抑制剂，或与治疗组合物共同施用酸抑制剂。
一方面，以以下形式施用治疗组合物：可以用适当的稀释剂重构的灌肠剂组合物；肠溶衣胶囊；肠溶衣微胶囊；耐酸片；耐酸胶囊；耐酸微胶囊；用于与适当稀释剂重构的用于鼻肠输液或结肠镜输液的粉末；用于与适当稀释剂、调味剂和胃酸抑制剂重构的用于口服的粉末；用于与食物或饮料重构的粉末；或包含组合物、粉末、胶剂或液体的肠溶衣和/或耐酸微胶囊的食物或食品补充剂。
一方面，一种治疗方法影响疾病(例如，诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的IBD)的治愈、症状减轻或一定比例的症状减轻。菌群的变化优选尽可能地“接近完全”，并且在一个实施方式中，菌群被可存活生物体替代，该生物体会挤出任何剩余的原始菌群。通常，肠菌群的改变包括将预定的菌群阵列引入胃肠***，因此，在优选形式中，治疗方法包括在需要这种治疗的患者中基本上或完全置换病原性肠菌群。
另一方面，可以将治疗组合物与药学上可接受的载体一起提供。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指与活细菌混合以能够形成药物组合物(例如，能够对患者给药)的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其他材料。药学上可接受的载体可以是稀释剂、佐剂、赋形剂或耐酸的胶囊成分的液体(例如盐水)、胶体或固体形式。合适的稀释剂和赋形剂包括药用级的生理盐水、右旋糖、甘油、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等，及其组合。另一方面，治疗组合物可包含辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、稳定剂或pH缓冲剂。一方面，治疗组合物包含约1％-5％、5％-10％、10％-15％、15-20％、20％-25％、25％-30％、30％-35％、40％-45％、50％-55％、1％-95％、2％-95％、5％-95％、10％-95％、15％-95％、20％-95％、25％-95％、30％-95％、35％-95％、40％-95％、45％-95％、50％-95％、55％-95％、60％-95％、65％-95％、70％-95％、45％-95％、80％-95％或85％-95％的活性成分。一方面，治疗组合物包含约2％-70％、5％-60％、10％-50％、15％-40％、20％-30％、25％-60％、30％-60％或35％-60％的活性成分。
一方面，可以将治疗组合物掺入片剂、滴剂、丸剂、胶囊或预混合物中。可以通过药物制剂领域中众所周知的方法将这些活性成分配制成这样的剂型。参见，例如，美国专利第4,394,377号。用任何期望形式的活性成分填充明胶胶囊容易产生胶囊。如果需要，可以用惰性粉末稀释剂(例如糖、淀粉、奶粉、纯化的结晶纤维素等)稀释这些物质，以增加体积从而便于填充胶囊。
一方面，可以使用常规的配制方法制备含有治疗组合物的片剂。除活性成分外，片剂还可包含基本成分、崩解剂、吸收剂、粘合剂和润滑剂。典型的基本成分包括乳糖、糖、氯化钠、淀粉和甘露醇。淀粉和藻酸一样也是很好的崩解剂。有时也使用诸如月桂基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠的表面活性剂。常用的吸收剂包括淀粉和乳糖。碳酸镁也可用于油性物质。作为粘合剂，可以使用例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮和各种纤维素衍生物。常用的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、各种金属皂和聚乙二醇。
一方面，为了制备诸如片剂的固体组合物，将活性成分与药物载体(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶的常规片剂成分)或其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含本公开组合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，是指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为等效单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂组合物细分为上述类型的单位剂量形式，其包含所需量的活性成分(例如，至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013cfu或总细胞数)。可以对本文使用的治疗组合物进行调味。
一方面，治疗组合物可以是片剂或丸剂。一方面，可以将片剂或丸剂包衣或以其他方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者上的包封形式。这两种成分可以由肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并使内部成分能够完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
一方面，将治疗组合物配制成延迟或逐步肠释放形式。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用乙酸纤维素、聚乙烯甘油或两者。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、硬脂酸镁或其组合。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用聚(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP-K90或其组合。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用在两个外层之间的固体内层；其中固体内层包含药物组合物和选自由崩解剂、***剂、泡腾剂或其任何组合组成的群组的另一种组分；其中外层包含基本上水溶性的、结晶聚合物或两者。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用非溶胀性扩散基质。
另一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用双层片剂或胶囊，所述双层片剂或胶囊包括包含聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂或其混合物的第一层和包含聚环氧乙烷、羧甲基纤维素或两者的第二渗透推动层。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用选自由以下组成的群组的延迟释放基质材料：丙烯酸类聚合物、纤维素、蜡、脂肪酸、虫胶、玉米蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物、聚环氧乙烷、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氰乙酯聚合物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸甲酯聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、天然蜡、合成蜡、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、烃蜡、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物或其任意组合。一方面，延迟或逐步肠溶释放制剂包括使用微环境pH调节剂。
一方面，治疗组合物可以是滴剂。一方面，通过选择治疗组合物的盐悬浮形式来制备滴剂。通过制备一种成分与另一种成分的水溶液的悬浮液，可以将一种成分的水溶性形式与另一种成分的非水溶性形式一起使用。任何活性成分的水不溶形式可以制成悬浮液或在某些生理上可接受的诸如聚乙二醇的溶剂中制备。根据特定活性成分的溶解度，可以在诸如花生油、玉米油、芝麻油等的油中，在诸如丙二醇或聚乙二醇的二醇中，或者在水中制备任何活性成分的水不溶形式的悬浮液。为了使活性成分保持悬浮状态，可能需要合适的生理上可接受的佐剂。佐剂可以包括并且选自诸如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶和海藻酸酯的增稠剂。表面活性剂通常将用于悬浮活性成分，尤其是脂溶性丙酸酯增强化合物。在液体非溶剂中制备悬浮液最有用的是烷基酚聚环氧乙烷加合物、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐和聚氧乙烯脱水山梨醇酯。此外，许多影响液体的亲水性、密度和表面张力的物质，在个别情况下都可以帮助制成悬浮液。例如，硅氧烷消泡剂、乙二醇、山梨糖醇和糖可以是有用的悬浮剂。
一方面，治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种选自由以下组成的群组的梭菌种属的非病原性孢子：不同梭菌、阿根廷梭菌、巴氏梭菌、肉毒杆菌、尸毒梭菌、肉梭菌、隐藏梭菌、肖氏梭菌、梭状梭菌、匙形梭菌、谲诈梭菌、费地浸麻梭状芽孢杆菌、戈氏梭菌、乙二醇梭菌、溶血梭状芽孢杆菌、矛形梭状芽孢杆菌、溶组织梭菌、吲哚梭菌、不规则梭状芽胞杆菌、泥渣梭菌、恶名梭菌、诺维氏芽胞梭菌、乳清酸梭菌、副腐化梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、毛状梭状芽胞杆菌、腐化梭状芽胞杆菌、腐败梭菌、撒丁岛梭菌、沙塔霍莫梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌、败毒梭菌、索氏梭菌、楔样梭状芽孢杆菌、螺状梭菌、生孢梭菌、近端梭菌、共生梭菌、第三梭菌、破伤风梭菌、魏氏梭菌和绒毛梭菌。
一方面，治疗组合物包含纯化、分离或培养的可存活的非病原性梭菌和多种纯化、分离或培养的可存活的非病原性微生物，所述微生物选自由以下组成的群组：柯林斯氏菌、粪球菌、Dorea、真细菌和瘤胃球菌。另一方面，治疗组合物包含选自由以下组成的群组的一个或多个属的多种纯化的、分离的或培养的可存活的非病原性微生物：梭菌、柯林斯氏菌、粪球菌、Dorea、真细菌和瘤胃球菌。
一方面，治疗组合物包含两种或更多种选自由以下组成的群组的属：柯林斯氏菌、粪球菌、Dorea、真细菌和瘤胃球菌。另一方面，治疗组合物包含两种或更多种选自由以下组成的群组的属：粪球菌、Dorea、真细菌和瘤胃球菌。另一方面，治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或五种或更多种选自由以下组成的群组的种属：尖锐粪球菌、伴生粪球菌、Dorealongicatena、挑剔真杆菌、庞大真杆菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌和扭链瘤胃球菌。
一方面，药物组合物处于厌氧包装或容器中。另一方面，药物组合物进一步包含除氧剂。一方面，可通过例如将内置或夹住的除氧机构(例如，如美国专利第7,541,091号中所述的除氧颗粒)结合到容器中来使容器无氧。另一方面，容器本身由除氧材料制成，例如除氧铁(例如O2BLOCKTM所描述的)或等同物，其使用纯化和改性的层状粘土作为除氧铁的性能增强载体。活性铁直接分散在聚合物中。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开20110045222，描述了具有一种或多种不饱和烯烃均聚物或共聚物；一种或多种聚酰胺均聚物或共聚物；一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯均聚物或共聚物的聚合物共混物表现出除氧活性。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开20110008554，描述了包含聚酯、共聚酯醚和氧化催化剂的组合物，其中该共聚酯醚包含含有聚(四亚甲基-共-亚烷基醚)的聚醚链段。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开201000255231，描述了在聚合物基质中的分散的铁/盐颗粒，以及具有除氧微粒的除氧膜。
一方面，在本文提供的药物组合物中，药物组合物被制造、标记或配制用于人或动物，并且可选的，用于动物是兽用。
一方面，将本文提供的药物组合物进一步加工或制造或配制为液体、悬浮液、乳膏、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋剂、锭剂或胶囊、或作为肠内制剂、或重新配制以最终输送为液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋剂、锭剂或胶囊，或作为肠内制剂。
一方面，本文提供了包含如本文提供的药物组合物的输送载体、制品、容器或装置，其可选的被配制或校准用于重复或多次植入、施用、输送或输注。
一方面，本文提供的输送载体、制品、容器或装置进一步包含以下一种或多种：添加剂、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记、细胞标记、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、除甜剂、着色剂、至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂或益生元营养素。
一方面，本文提供了制备包含冻干的、冰冻干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群的药物组合物的方法，包括：
(a)提供组合物、分离物或制剂，所述组合物、分离物或制剂包含或基本由以下组成或由以下组成：
整个(或基本上整个)粪便微生物群，所述粪便微生物群可选的分离和/或储存在部分、基本或完全厌氧的环境中，
经过处理或未经处理的粪便菌群样品，
完整或部分粪便菌群样品，所述粪便菌群样品可选的分离和/或储存在部分、基本或完全厌氧的环境中，
非粪便菌群粪便材料的基本或完全纯化的粪便菌群，其中，可选地，粪便菌群通过以下方法与粪便样品中的粗颗粒物分离：均质、离心和/或过滤粗颗粒物或粪便材料的非菌群物质，或通过血浆置换、离心、细胞离心分离、柱色谱法或通过免疫沉淀，并且可选的，基本或完全纯化的粪便菌群的无生命材料重量/生物材料重量不大于约0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
部分、基本或完全分离或纯化的粪便菌群或粪便菌群滤液，其中，可选地，纯化过程包括用过滤介质过滤粪便样品，其中，可选地，所述过滤介质至少包括一个不大于如下的筛孔尺寸：约2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm或0.01mm；或以下筛孔尺寸：2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或0.2mm，以生成或产生滤液，
疾病筛选的新鲜同源粪便，可选地基本上或完全纯化的非粪便菌群粪便材料，或可选地分离和/或储存在部分、基本或完全厌氧的环境中，并且可选地，粪便菌群最初来源于用于疾病或感染的筛选或检测的个体，和/或粪便菌群最初来自经筛选具有正常、健康或野生型粪便菌群的个体，
重构的粪便，可选地使用培养的非病原性或减毒活微生物进行重构，
预定菌群的合成粪便组合物，
合成或重构的粪便组合物，所述粪便组合物包含与正常健康的人类粪便菌群相似的比例含量的活菌群制剂，其中不包括抗生素抗性种群，
包含可存活的、非病原性的结肠细菌细胞的组合物，所述细菌细胞选自由以下组成的群组：梭菌、柯林斯氏菌、拟杆菌、梭杆菌门、丙酸杆菌、乳酸杆菌、厌氧球菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、芽殖菌、脱硫单胞菌、消化链球菌、双歧杆菌及其任何组合；
包含粪便菌群的可存活的、非病原性的结肠细菌成分的组合物，其中细菌成分包括双酶梭菌、无害梭菌、丁酸梭状芽孢杆菌、大肠杆菌、拟杆菌和长身贝消化链球菌(Peptostreptococcus productus)，
包含粪便菌群的可存活的、非病原性的结肠细菌成分的组合物，其中所述细菌成分包括拟杆菌、大肠杆菌和非病原性梭菌，其中可选地，所述非病原性梭菌包括无害梭菌、双酶梭菌和多枝梭菌，
组合物，所述组合物包含多个可存活的非病原性梭菌和多个可存活的非病原性柯林斯氏菌，并且可选地不具有可存活的乳酸杆菌、双歧杆菌或真细菌，并且可选地不具有可存活的拟梭菌、梭杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌、厌氧球菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、芽殖菌、脱硫单胞菌、消化链球菌或双歧杆菌，
包含多个可存活的非病原性梭菌的组合物，其中，可选地，多个可存活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌孢子，
包含多个可存活的非病原性梭菌和多个可存活的非病原性柯林斯氏菌的组合物，其中，可选地，多个可存活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌孢子和/或多个可存活的非病原性梭菌包括非病原性柯林斯氏菌孢子，其中，可选地，多个可存活的非病原性梭菌来自第一纯培养物，多个可存活的非病原性柯林斯氏菌细胞来自第二纯培养物，和/或
包含可存活的非病原性梭菌孢子、可存活的非病原性拟杆菌和可存活的非病原性大肠杆菌的组合物，
其中，可选地，组合物、分离物或制剂具有至少约106个活细胞/g、107个活细胞/g、108个活细胞/g、至少约109个活细胞/g、1010个活细胞/g、1011个活细胞/g、1012个活细胞/g、1013个活细胞/g、1014个活细胞/g或1015个活细胞/g、或约106至1015、约108至1015个活细胞/g、或约1010至1012个活细胞/g；
(b)提供防冻剂和可选地表面活性剂或乳化剂，
其中，可选地，所述防冻剂包含：二甲基亚砜(DMSO)或等同物；甘油、聚乙二醇(PEG)或等同物；多糖；糖或氨基酸，
其中，可选地，氨基酸包含丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或糖包括甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖或海藻糖，或多糖包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、或防冻剂包括不同防冻剂化合物的任意组合，
其中，可选地，表面活性剂或乳化剂包括聚山梨酯(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或PEG化脱水山梨糖醇，可选地，聚山梨酯80(聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)；
(c)用盐水和防冻剂的混合物，或盐水、防冻剂和表面活性剂或乳化剂的混合物均化(a)的组合物、分离物或制剂，
其中，可选地，用包含盐水的溶液均质化为约1：2、1：3、1：4或1；5(w/w)，
并且，可选地，防冻剂的存在浓度为至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％(体积/体积)；
(d)将(c)的均质化的组合物、分离物或制剂混合物冻干、冰冻干燥、冷冻干燥或脱水，
其中，可选地，在冻干、冰冻干燥、冷冻干燥或脱水之后，最终水活度(aw)小于约0.1、0.2、0.3或0.4；和
(e)在环境温度、室温、约室温、冷冻温度或约2℃至8℃、约15℃至26℃或约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃下储存、维持和/或保持冻干的、冰冻干燥的、冷冻干燥的或脱水的组合物、分离物或制剂，
其中，可选地，储存的药物组合物具有至少约108个活细胞/g、109个活细胞/g、1010个活细胞/g、1012个活细胞/g、1013个活细胞/g或1014个活细胞/g、或107至1012个活细胞/g、或约109至1011个活细胞/g。
一方面，将药物组合物配制成抗胃酸胶囊。
一方面，提供了用于治疗有需要的受试者的病症的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本文公开的药物组合物，其中所述病症选自由以下组成的群组：复发性艰难梭菌感染、自闭症、便秘型功能性肠病(FBD)、疼痛型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性肠胃炎、诺沃克病毒性肠胃炎、轮状病毒性肠胃炎、与AIDS有关的肠胃炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、***性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合症、溶血性***或硬皮病、吉兰-巴雷综合症、慢性炎症性多发性神经病、慢性抑郁症、精神***症、精神***、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合症、雷特综合症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和注意力缺乏症(ADD)、婴儿猝死综合症(SIDS)、神经性厌食症。
一方面，提供包括在环境温度、室温、约室温、冷冻温度或约2℃至8℃、或约15℃至26℃、或约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃下储存本文提供的药物组合物的方法；以及可选地，在从药物组合物的制备(之后)约2、约4、约8、约12、约20、约30、约40、约50或约60周的储存之后，或在从药物组合物的制备(之后)或约2至60周的储存之后，或在从药物组合物的制备(之后)约1至12个月、或2至24个月的储存之后的储存之后，保持至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％的药物组合物的微生物群材料的微生物活性，或保持约40％至95％的药物组合物的微生物群材料的微生物活性。
一方面，提供了促进FMT(例如过滤后的粪便微生物群)在例如环境温度，例如在室温下延长的活力或长期存活的方法和组合物(包括储存，包括在环境温度下的长期储存，例如在室温下)；尽管本公开不受任何特定作用机理的限制，但是可以通过在各种混合物组合物中使用防冻剂和/或防冻剂的混合物来实现这种延长的活力或长期存活，从而在环境温度下储存(例如，可以延长在药房或家庭的保质期)。一方面，防冻剂和相关液体包括以各种组合存在的海藻糖、蔗糖、生理盐水、甘露醇和聚山梨酯(例如聚山梨酯8)。
一方面，提供了具有能够分离、制备、配制和/或减小FMT产品的体积以将其储存在输送***中的组合物及其制备方法，例如作为饮料的瓶顶(例如，巧克力饮料)，作为酸奶的侧隔室，或用于儿童(例如，自闭症)的两层镀铝的冰淇淋桶顶部。
一方面，提供了以粉末形式或等效形式制备和/或配制的组合物；这些制剂可用于储存在例如片剂或胶囊中，或安瓿中以例如裂开并溶解在液体中，以用于例如***、混合或注射入例如结肠镜或鼻肠管等的通道中；或袋装的粉末以易于例如作为溶液添加，该溶液可以例如可以输注到NG管(或等同物)，或结肠镜或胃镜(例如胃造口术或PEG管)中。
一方面，提供了冷冻干燥或冻干的材料，该材料可以被配制成或制造成可食用或易碎的产品，例如饼干状产品，该产品可以例如被压碎成粉末以溶解于饮料中，或***片剂或胶囊中。一方面，提供了包含FMT的制剂，该制剂是口服可摄入的，或者可以是直肠施用的产品。一方面，提供了干锭剂或口香糖或等同物形式的含FMT的制剂。一方面，通过在室温、环境温度、冷冻温度或如本公开所提供的约2℃至8℃下制造、运输和储存的能力，促进了所有这些制剂、食品、饮料和制品的使用。
一方面，本文提供了组合物(例如制剂和药物制剂)、制品、容器和输送载体，以及装置和输送材料，其包括用于粪便菌群移植的处理的和/或分离的粪便材料。一方面，本文提供的处理的和/或分离的粪便材料包括在不同个体之间(例如人与人之间或动物之间)移植的粪便菌群(例如细菌)。一方面，将本文提供的处理的粪便材料移植回收集该粪便材料的同一个体中，例如，以在药物治疗(例如，抗生素治疗或化学疗法)之后或在立位灌洗后(例如用于诱导胃肠(GI)道(包括结肠)的冲洗(例如清洁)而重新填充结肠。
一方面，本文提供的组合物(例如制剂和药物制剂)、制品、容器和输送载体，以及装置和输送材料用于改善、稳定或治疗肠疾病或感染，包括本文提供的输送载体、制剂、制品或容器或装置的使用；例如，作为粪便细菌疗法、粪便输注、粪便移植或人益生菌输注(HPI)。一方面，本文提供使用本文提供的组合物用于例如改善、稳定、治疗或预防具有肠功能障碍成分的任何感染，肠疾病或病状的方法，例如中毒、假膜性结肠炎、艰难梭菌感染、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、斑秃/全脱发、神经性厌食症、自闭症、慢性疲劳综合症(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、多发性硬化症(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰腺功能不全。
例如，一方面，由于抗生素不根除艰难梭菌及其孢子，本文提供的输送载体、制剂、制品或容器或装置例如包含处理的和/或分离的粪便菌群当注入感染或生病的个体(例如患者或动物)的结肠时，用于改善、稳定或根除艰难梭菌(或与这种感染相关的假膜性结肠炎)。一方面，从供体获得的粪便菌群包括一部分、基本上全部或全部被感染或患病接受者缺失或不足(例如，在数量或功能上)的粪便菌群(例如细菌)。虽然本公开内容不受任何特定作用机制的限制，但某些方面，它是将受感染个体的一部分、基本上全部或全部粪便菌群的等同物从供体转移到接受者(例如，从人到人)，以减轻或消除感染或与此感染相关的假膜性结肠炎。
一方面，本文提供的组合物(例如制剂和药物制剂)，以及装置、输送材料、输送载体、制品、容器和装置允许粪便菌群(例如人菌群)组分安全地移植到有需要的个体(例如感染、患病和垂死的患者)，因此提供用于输送给接受者或患者的始终安全但发挥功能的菌群。
一方面，本文提供一种用于生产标准化的具有长的保存期限的新鲜粪便菌群的可靠方法。一方面，包含粪便菌群的输送载体、制剂、药物制剂、制品、容器或装置包括基本或完全无氧的环境。另一方面，可以将营养物如“益生元营养物”添加(例如，以干燥或液体形式)至本文提供的组合物中。益生元营养物可以是刺激粪便菌群(例如细菌)的稳定性、生长和/或活性的任何成分。例如，一方面，多元醇、低聚果糖(FOS)(fructooligosaccharides)、低聚果糖(oligofructoses)、菊粉、低聚半乳糖(GOS)、木寡糖(XOS)、聚葡糖、单糖(如塔格糖)和/或甘露寡糖被用作实施本公开的益生元。一方面，在分离或纯化、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、在溶液中重构等之后，添加益生元以防止粪便菌群“休克”。
一方面，本文提供的组合物(例如输送载体、制剂和药物制剂)的组分、制品、或容器或装置包含完整的(或基本上完整的)微生物群，或大量的拟杆菌和/或厚壁菌(例如，通常能在原地发现的较大数量的拟杆菌和/或厚壁菌)，例如，能够缓解和/或根除艰难梭菌感染和/或与这种感染相关的假膜性结肠炎。一方面，本文提供的组合物(例如输送载体、制剂和药物制剂)、制品、或容器或装置可用于(例如，配制和/或配给)具有结肠炎(例如艰难梭菌感染的假膜性结肠炎)和便秘等难以治疗的疾病的个体(例如患者或动物)重复使用。
一方面，本文提供的组合物(例如输送载体、制剂和药物制剂)的组分、制品、或容器或装置包括挑选的细菌种属(例如拟杆菌、厚壁菌、苏云金芽孢杆菌(一种能够为艰难梭菌生产肽抗生素的细菌))。细菌种属可以通过细胞碎裂或血浆置换来分离。
一方面，可以将挑选的细菌种属(例如拟杆菌、厚壁菌、苏云金芽孢杆菌)添加到组合物(例如输送载体、制剂和药物制剂)的组分、制品、或容器或装置中，以强化包含细菌种属的浓度以包含野生型细菌。
一方面，本文提供的组合物可以在饮料(例如，牛奶、酸奶、奶昔、调味饮料、或等同物)中被重新配制为粪便浆料、盐水或缓冲的悬浮液(例如，悬浮在缓冲液或盐水中用于灌肠)用于口服输送等。
一方面，可以将本文提供的组合物配制成或重新配制为灌肠产品、喷雾干燥的产品、重构的灌肠剂、小胶囊产品、适合施用于儿童的小胶囊产品、球形注射器、适用于添加盐水的家用灌肠剂的球形注射器、粉末产品、缺氧小袋中的粉末产品、可以添加到诸如球形注射器或灌肠剂中的缺氧小袋中的粉末产品，或装置中的喷雾干燥产品，该产品可以用适当的载体介质(如酸奶或牛奶)连接到容器上，并且可以直接掺入并作为例如用于儿童的剂量使用。
一方面，本文提供的组合物可以通过螺旋顶盖直接输送到载体介质中，其中粪便物质悬浮在盖中，并且在拧盖时释放直接进入载体介质。
一方面，本文提供的包括配制用于***/施用到肠内的粪便浆料，例如通过悬浮在盐水或缓冲液中的灌肠剂，在饮料(例如，牛奶、酸奶、调味饮料等)中口服，通过经鼻十二指肠管进行小肠输液，通过胃造口术或使用结肠镜。在某些方面，通过结肠镜输送以尽可能向近端灌注并检测任何结肠病理可能具有优势。
一方面，本文提供的方法、组合物中使用的粪便菌群最初来源于(全部或部分)用于疾病或感染的筛选或检测的个体，和/或粪便菌群最初来源于经筛选具有正常、健康或正常的代表性“野生型”粪便菌群的个体；例如，拟杆菌和/或厚壁菌/或其他粪便菌群(例如苏云金芽孢杆菌)的正常补体。一方面，取决于供体粪便材料中的菌群(例如细菌)种属或种属的不足，或为了实现预期效果，在产品最初制造或在输送时，将一种或多种附加(或“补充”)种属，例如，拟杆菌、厚壁菌和/或苏云金芽孢杆菌种属添加(或一起施用)到输送的产品中，例如，在应用到个体(例如患者或动物)之前将附加种属混入，例如，当粉末、冻干物或冷冻干燥组合物重构用于输送时；或者可以同时施用一种或多种附加(或“补充”)种属。这些附加的菌群种属可以直接从供体分离或纯化，或者可以在添加前体外扩增(培养)一段时间，或者可以来自(源自)纯培养物，例如来自ATTC原种。例如，在一些应用中，例如，为了实现预期的效果或治疗结果，使用增量的一种或多种粪便菌群(例如细菌)种属的输送，例如，使用(或“掺入”)一种或多种附加种属以增强输送的产品(例如整个或基本整个微生物群，或包含整个或部分粪便菌群的组合物，或部分、基本上或完全分离或纯化的粪便菌群)，例如可直接从供体分离或来自纯培养物等的拟杆菌、厚壁菌和/或苏云金芽孢杆菌。
在某些方面，供体的选择是至关重要的，例如，以避免用单独的感染或疾病感染受体。一方面，至少对供体进行，例如逆转录病毒(例如人免疫缺陷病毒，HIV)甲、乙和/或丙型肝炎；巨细胞病毒；取决于供体和受体(例如人或动物)的种类、可检测到的寄生虫和/或细菌病原体的爱泼斯坦-巴尔病毒的测试(筛选)。
一方面，本文提供了一种准备用于移植的粪便菌群(例如，整个或基本整个微生物群)的方法，其首先包括来自一个或多个健康(例如，筛选的)供体的集合。一方面，新鲜的粪便通过粪便收集装置运输，该粪便收集装置可以提供或包括适当的无氧(或基本无氧)适当容器。一方面，可以通过例如将内置的或夹住的除氧机构(例如，如美国专利第7,541,091号中所述的除氧颗粒)结合到容器中来使容器无氧。另一方面，容器本身由除氧材料制成，例如除氧铁(例如O2BLOCKTM所描述的)或等同物，其使用纯化和改性的层状粘土作为除氧铁的性能增强载体；活性铁直接分散在聚合物中。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开20110045222中描述的具有一种或多种不饱和烯烃均聚物或共聚物，一种或多种聚酰胺均聚物或共聚物，一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯均聚物或共聚物的表现出除氧活性的聚合物共混物。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开20110008554中描述的包含聚酯、共聚酯醚和氧化催化剂的组合物，其中该共聚酯醚包含包含聚(四亚甲基-CO-亚烷基醚)的聚醚链段。一方面，除氧聚合物用于制造容器本身或涂覆容器，或用作要加入的颗粒；例如，美国专利申请公开201000255231中描述的在聚合物基质中的分散的铁/盐颗粒，以及具有除氧颗粒的除氧膜。
可替代地，除了或替代除氧机构之外，容器中的空气可以用氮气和/或其他惰性非反应性气体(完全或基本上)替代。一方面，容器部分地、基本上或完全地模拟(创建)厌氧环境。
一方面，粪便(例如粪便样品)被保持在美学上可接受的容器中，该容器将不会泄漏或散发气味而仍保持厌氧环境。一方面，容器在接收粪便菌群之前是无菌的。
一方面，本文提供的组合物在其大部分或全部的制备、运输和/或储存期间，在例如“粪便库”或将发生移植的部位保持在室温下。例如，一旦被输送到“处理粪便库”，则将其储存在环境温度，例如室温下。一方面，将诸如甘油的稳定剂添加到收获和/或储存的材料中。
一方面，如上所述，检查粪便中的各种病原体。一方面，一旦清除感染剂，将其均质化并过滤以除去大颗粒物质。一方面，将其细分为期望的体积，例如可以在5毫升至3或更多升之间。例如，一方面，容器包括50克(g)的粪便，其可以被保持在适当的抗氧塑料中，例如，金属化的聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯膜或金属化的MYLARTM。
一方面，FMT材料经历均质化。
一方面，将本文提供的组合物放置在可以连接至鼻胃管或鼻十二指肠管的容器(例如袋)中，以允许将内容物注入例如胃、十二指肠或远端空肠中。可替代地，它可以被保存在容器(例如袋)中，该容器可以被连接到灌肠尖端以作为灌肠剂给予。
一方面，为了分离非细菌组分并产生可以冻干并且具有长保存期限的产品，可以将粪便均质化并从粗糙的颗粒物质中过滤出来。一方面，然后将微观纤维/无生命物质与细菌分离。可以使用几种方法，包括例如使用过滤器反复过滤，过滤尺寸例如减小到细菌的尺寸。
一方面，使用不同的过滤器分离细菌，或使用Williams在WO 2011/033310A1中使用的技术分离细菌，该技术使用用粗布过滤的粗技术。
一方面，用于过滤整个粪便的过滤程序适合用于达到几乎100％细菌的最高浓度。一方面，过滤程序是两步程序，其适当地使用玻璃纤维深度过滤器进行初始澄清。一方面，粪便在正压下过滤。一方面，这将使用与30微米PVDF过滤器的组合或夹心构造。一方面，该夹心程序将在正压下过滤产品。随后，一方面，膜浓缩可以用作减少滤液体积的另一步骤。一方面，这可以在氮气保护下冷冻干燥或喷雾干燥之前完成。
可用于过滤的替代膜包括但不限于尼龙过滤器、硝酸纤维素过滤器、聚醚砜(PES)过滤器、聚四氟乙烯(PTFE)过滤器、TEFLONTM过滤器、混合纤维素酯过滤器、聚碳酸酯过滤器、聚丙烯过滤器、聚氯乙烯(PVC)过滤器或石英过滤器。这些的各种组合可用于获得高纯度的细菌，并去除固体和液体以用于冷冻、喷雾干燥或冻干。
对于冷冻干燥，一方面，细菌被保持在将防止细胞解冻时破裂的液体中。这可以包括各种稳定剂，例如甘油和合适的缓冲剂，和/或乙二醇。一方面，冷冻保护使用稳定剂的最终浓度为约10％至80％、20％至70％、30％至60％或40％至50％，这取决于使用的稳定剂；一方面，这通过防止形成否则会破坏蛋白质结构的冰晶来帮助稳定蛋白质。
一方面，本公开的方法和组合物包括使用一种防冻剂或防冻剂的混合物，例如，其包含：二甲基亚砜(DMSO)或等同物；甘油、聚乙二醇(PEG)或等同物；多糖；糖或氨基酸，其中氨基酸可包含丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或糖可包含甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖或海藻糖，或多糖可包含羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，或防冻剂可包含不同防冻剂化合物的任何组合。一方面，这些防冻剂(例如海藻糖)在重构时还起组分的作用，或在喷雾干燥或冷冻干燥之前起附加剂的作用。
一方面，本文提供的药物组合物包含冻干、冰冻干燥、冷冻干燥或脱水的菌群材料，所述菌群材料来自包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种的添加剂的制剂，所述添加剂选自由以下组成的群组：海藻糖、甘露醇、蔗糖、NaCl和聚山梨酯80，其中两种或更多种组分可有效减少或最小化微生物菌群材料中的微生物活力损失。本文所用的添加剂包括但不限于防冻剂、表面活性剂和乳化剂。
一方面，有助于减少活细菌破坏的稳定剂包括脱脂乳、赤藓糖醇、***糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖和其他多元醇。诸如右旋糖酐和聚乙二醇的聚合物也可以用于稳定粪便细菌细胞。
一方面，将整个(或基本上整个)微生物群，或分离和/或处理(例如，纯化或分离)的粪便材料和/或菌群冻干或冷冻干燥，并将产物在环境温度(例如室温)、冷冻温度或约2℃至8℃之间储存。一方面，冷冻干燥使大多数细胞保持活力，并产生可以轻轻地粉碎成粉末的产品的粉末形式。然后可以将粉末或冻干的或冷冻干燥的菌群或分离物封装到载体中，例如片剂、凝胶片、丸剂或胶囊，例如肠溶衣胶囊或放入油填充的胶囊中以供摄取。可替代的，可以在环境温度下将冷冻干燥或冻干的产品或粉末重构，然后在例如液体，例如无菌液体(例如盐水)、缓冲液或诸如液体葡萄糖纤维二糖琼脂(RGCA)的介质中将其输送至个体。
一方面，也可以喷雾干燥或泡沫干燥整个(或基本上整个)微生物群，或分离和/或处理(例如，纯化或分离)的粪便和/或菌群。
一方面，整个(或基本上整个)微生物群，或分离和/或处理的粪便材料和/或菌群补充有源自正常动物(例如人)的菌群和/或重组处理的细菌(例如可以合成具有自我保护或改善作用的蛋白质、小分子或碳水化合物的重组微生物；或当提供适当的信号(例如通过摄入传递的化学物质)时可以自毁的重组微生物)的野生型细菌。
在一些方面，本文提供的药物组合物包括从肠、结肠或肠道中提取或制备的至少两种不同的肠、结肠或肠细菌门，以及防冻剂，其中所述菌门包括拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌、无壁菌门或其组合，其中所述门菌可选地选自拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌、无壁菌或其组合，其中所述组合物在用水重构后包括的无生命材料质量/生物材质量料不大于约0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％，其中生物材料包括人肠、结肠或肠粪便微生物，可选地，生物材料包括人肠、结肠或肠细菌，并且其中，可选地，组合物包括药学上可接受的载体，并且，可选地，该组合物是用于口服施用的制剂。
在某些方面，本文提供的药物组合物包括人粪便的提取物和防冻剂，其中该组合物在用水重构后基本上是无味的，其中该组合物包括生物材料，并且其中，可选地，该生物材料包括微生物，并且其中所述组合物可选地包含药学上可接受的载体，并且可选地，所述组合物是用于口服施用的制剂。
一方面，本文提供的药物组合物的微生物群材料主要包含孢子。在一些方面，微生物群材料中的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％的微生物是孢子形式。“孢子”是指处于休眠、非营养和非生殖阶段的微生物实体。孢子通常抗环境胁迫，包括但不限于辐射、干燥、酶处理、温度变化、营养剥夺和化学消毒剂。可以通过乙醇或热处理或本领域其他已知方法从粪便样品中纯化孢子的集合。可替代地，可以通过培养方法从分离的孢子形成物种属或从这些种属的混合物中以植物或孢子形式开始获得孢子集合。
一些方面，本文提供的药物组合物包含非病原性梭菌孢子。在其他方面，药物组合物还包含可存活的非病原性柯林斯氏菌。在一些方面，药物组合物进一步包含选自由以下组成的群组的至少一种可存活的非病原性生物：拟杆菌、梭杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌、厌氧球菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、芽殖菌、脱硫单胞菌、消化链球菌或双歧杆菌。在其他方面，药物组合物进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的可存活的非病原性微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯氏菌、脆弱拟杆菌多形亚种、长身贝消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普拉氏梭杆菌、规则粪球菌、产气柯林斯氏菌III、长身贝消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、伴生粪球菌、Pseudoflavonifractor capillosus、白色瘤胃球菌、Doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、鲁斯氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、拟杆菌AR、尖锐粪球菌、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌、啮齿真杆菌、优杆菌CH-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌BL、粘液真杆菌、Tissirella praeacuta、拟杆菌L、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、疮疱丙酸杆菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃球菌AT、消化球菌AU-1、脆弱拟杆菌卵形亚种-ss.d，-ss.f；拟杆菌L-1、L-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹链球菌、Finegoldia magnus、消化球菌G，-AU-2；中间链球菌、酸奶瘤胃球菌、瘤胃球菌CO、芽殖菌X、粪球菌BH，-CC；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭气杆菌、Desuifomonaspigra、乳杆菌G、琥珀酸弧菌A、及其组合。
在一些方面，本文提供的药物组合物包含非病原性梭菌孢子和可存活的非病原性柯林斯氏菌，而没有来自由以下组成的群组的至少一种生物：拟杆菌、梭杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌、厌氧球菌、瘤胃球菌、大肠杆菌、芽殖菌、脱硫单胞菌、消化链球菌或双歧杆菌。在其他方面、药物组合物不包含选自由以下组成的群组的可存活的非病原性微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯氏菌、脆弱拟杆菌多形亚种、长身贝消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普拉氏梭杆菌、规则粪球菌、产气柯林斯氏菌III、长身贝消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、伴生粪球菌、Pseudoflavonifractor capillosus、白色瘤胃球菌、Dorea formicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、鲁斯氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、拟杆菌AR、尖锐粪球菌、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌、啮齿真杆菌、优杆菌CH-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌BL、粘液真杆菌、Tissirella praeacuta、拟杆菌L、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、疮疱丙酸杆菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃球菌AT、消化球菌AU-1,脆弱拟杆菌卵形亚种-ss.d，-ss.f；拟杆菌L-1，L-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹链球菌、Finegoldia magnus、消化球菌G，-AU-2；中间链球菌、酸奶瘤胃球菌、瘤胃球菌CO、芽殖菌X、粪球菌BH，-CC；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭气杆菌、Desuifomonas pigra、乳杆菌G、琥珀酸弧菌A，及其组合。
一方面，移植产物(例如，本文提供的组合物)通过输注，例如通过直肠、造口或沿着上胃肠道(GI)向下输送，或者可以用于栓剂、片剂或包囊形式，例如具有肠溶衣的缓释胶囊或片剂(例如，添加赋形剂)。一方面，将移植产物作为栓剂施用以在直肠中产生最高浓度。
一方面，将移植产物(例如本文提供的组合物，例如包含分离的或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群)在输送至个体之前或期间在室温下储存，例如，在流体中，例如在诸如盐水、缓冲液或介质(例如流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)介质)的无菌流体中。
一方面，本文提供的组合物用于改善、稳定、预防和/或治疗：各种胃肠道疾病，例如艰难梭菌感染、产气荚膜梭菌和其他梭菌感染、肠易激综合症、便秘、结肠袋炎、克罗恩病和显微镜下结肠炎；神经***疾病，例如自闭症、帕金森病、肌阵挛性肌张力障碍、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症、癫痫大发作或小发作。一方面，通过封装或冷冻的材料治疗神经***疾病。一方面，对于结肠炎患者，需要反复给药以抑制和逆转炎症性肠病和肠易激综合症。
一方面，将粗制的粪便过滤和/或均质化，然后通过血浆置换、离心、细胞离心、柱色谱法(例如，亲和层析)、免疫沉淀(例如，固定在诸如珠子或平板的固态表面(例如)上的抗体)分离(例如，从含有未消化食物和纤维的“果渣”中分离)其细菌细胞。离心(包括使用“细胞离心机”(例如，Baxter型号MEDIFUGE 1215TM))是涉及离心力以分离混合物的过程。对于“细胞离心”，最稠密的组分然后将飞到纺丝板的外部，而其余组分将迁移到轴上。通过在快速移动的玻璃板之间旋转平整的产品，将增加重力的作用。可以设置离心机或细胞离心机，以便将粪便充分稀释并设置在旋转周期中，并且仅在离心机的***进行细胞收集。
一方面，例如通过离心、细胞离心、血浆置换等分离或纯化野生型细菌细胞(包括例如整个(或基本上整个)微生物群)。一方面，该材料在室温下储存在容器(例如袋)中，然后可以将其用于通过结肠镜、鼻十二指肠管或鼻胃管输注。一方面，可以将其输送到设施(例如医院药房)以保持在室温下，例如约20℃至26℃。一方面，本文提供的组合物以溶液、凝胶、凝胶片、丸剂、胶囊或片剂或栓剂的形式使用，例如，随后通过结肠镜重建为灌肠剂或输注剂。
一方面，包含例如本文提供的组合物(例如，分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群)的溶液、凝胶、凝胶片、丸剂、胶囊或片剂可以长期服用(例如，每天长期，例如，持续一、两、三或四周或几个月或更长时间)以治疗、稳定、改善或预防慢性和/或免疫病症，例如自闭症、持续性感染、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、自身免疫性肾脏疾病，例如肾炎、严重阻塞、炎性肠病(IBD)，肠易激综合症(IBS)和本文所述的其他疾病。
一方面，本申请提供以下实施方式：
实施方式1.一种包含冻干的粪便微生物制品的药物组合物，所述冻干的粪便微生物制品包含含由至少约10％海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少约20％的细胞完整性维持率。
实施方式2.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含至少约12.5％、至少约13％、至少约13.5％、至少约14％、至少约14.5％、至少约15％、至少约15.5％、至少约16％、至少约16.5％、至少约17％、至少约17.5％、至少约18％、至少约18.5％、至少约19％、至少约19.5％、至少约20％、至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、或至少约60％的海藻糖。
实施方式3.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约60％、约13％至约60％、约13.5％至约60％、约14％至约60％、约14.5％至约60％、约15％至约60％、约15.5％至约60％、约16％至约60％、约16.5％至约60％、约17％至约60％、约17.5％至约60％、约18％至约60％、约18.5％至约60％、约19％至约60％、约19.5％至约60％、约20％至约60％、约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％、或约37.5％至约60％的海藻糖。
实施方式4.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约40％、约13％至约40％、约13.5％至约40％、约14％至约40％、约14.5％至约40％、约15％至约40％、约15.5％至约40％、约16％至约40％、约16.5％至约40％、约17％至约40％、约17.5％至约40％、约18％至约40％、约18.5％至约40％、约19％至约40％、约19.5％至约40％、约20％至约40％、约22.5％至约40％、约25％至约40％、约27.5％至约40％、约30％至约40％、约32.5％至约40％、约35％至约40％、或约37.5％至约40％的海藻糖。
实施方式5.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约30％、约13％至约30％、约13.5％至约30％、约14％至约30％。约14.5％至约30％、约15％至约30％、约15.5％至约30％、约16％至约30％、约16.5％至约30％、约17％至约30％、约17.5％至约30％、约18％至约30％、约18.5％至约30％、约19％至约30％、约19.5％至约30％、约20％至约30％、约22.5％至约30％、约25％至约30％、或约27.5％至约30％的海藻糖。
实施方式6.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约25％、约13％至约25％、约13.5％至约25％、约14％至约25％、约14.5％至约25％、约15％至约25％、约15.5％至约25％、约16％至约25％、约16.5％至约25％、约17％至约25％、约17.5％至约25％、约18％至约25％、约18.5％至约25％、约19％至约25％、约19.5％至约25％、约20％至约25％、或约22.5％至约25％的海藻糖。
实施方式7.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约20％、约13％至约20％、约13.5％至约20％、约14％至约20％、约14.5％至约20％、约15％至约20％、约15.5％至约20％、约16％至约20％、约16.5％至约20％、约17％至约20％、约17.5％至约20％、约18％至约20％、约18.5％至约20％、约19％至约20％、或约19.5％至约20％的海藻糖。
实施方式8.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17.5％、约13.5％至约17.5％、约14％至约17.5％、约14.5％至约17.5％、约15％至约17.5％、约15.5％至约17.5％、约16％至约17.5％、约16.5％至约17.5％、或约17％至约17.5％的海藻糖。
实施方式9.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17％、约13.5％至约16.5％、约14％至约16％、或约14.5％至约15.5％的海藻糖。
实施方式10.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约15％的海藻糖。
实施方式11.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含15％的海藻糖。
实施方式12.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、至少约60％、至少约62.5％、至少约65％、至少约67.5％、至少约70％、至少约72.5％、至少约75％、至少约77.5％、至少约80％、至少约82.5％、至少约85％、至少约87.5％、至少约90％、至少约92.5％、或至少约95％的细胞完整性维持率。
实施方式13.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约90％、约25％至约90％、约27.5％至约90％、约30％至约90％、约32.5％至约90％、约35％至约90％、约37.5％至约90％、约40％至约90％、约42.5％至约90％、约45％至约90％、约47.5％至约90％、约50％至约90％、约52.5％至约90％、约55％至约90％、约57.5％至约90％、约60％至约90％、约62.5％至约90％、约65％至约90％、约67.5％至约90％、约70％至约90％、约72.5％至约90％、约75％至约90％、约77.5％至约90％、约80％至约90％、约82.5％至约90％、约85％至约90％、或约87.5％至约90％的细胞完整性维持率。
实施方式14.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约80％、约25％至约80％、约27.5％至约80％、约30％至约80％、约32.5％至约80％、约35％至约80％、约37.5％至约80％、约40％至80％、约42.5％至约80％、约45％至约80％、约47.5％至约80％、约50％至约80％、约52.5％至约80％、约55％至约80％、约57.5％至约80％、约60％至约80％、约62.5％至约80％、约65％至约80％、约67.5％至约80％、约70％至约80％、约72.5％至约80％、约75％至约80％、或约77.5％至约80％的细胞完整性维持率。
实施方式15.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约70％、约25％至约70％、约27.5％至约70％、约30％至约70％、约32.5％至约70％、约35％至约70％、约37.5％至约70％、约40％至约70％、约42.5％至约70％、约45％至约70％、约47.5％至约70％、约50％至约70％、约52.5％至约70％、约55％至约70％、约57.5％至约70％、约60％至约70％、约62.5％至约70％、约65％至约70％、或约67.5％至约70％的细胞完整性维持率。
实施方式16.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％、约37.5％至约60％、约40％至约60％、约42.5％至约60％、约45％至约60％、约47.5％至约60％、约50％至约60％、约52.5％至约60％、约55％至约60％、或约57.5％至约60％的细胞完整性维持率。
实施方式17.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约50％、约25％至约50％、约27.5％至约50％、约30％至约50％、约32.5％至约50％、约35％至约50％、约37.5％至约50％、约40％至50％、约42.5％至约50％、约45％至约50％、或约47.5％至约50％的细胞完整性维持率。
实施方式18.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约22.5％至约25％、约27.5％至约30％、约30％至约32.5％、约32.5％至约80％、约35％至约77.5％，约37.5％至约75％、约40％至约67.5％、约42.5％至约65％、约45％至约62.5％、约47.5％至约60％、约50％至约57.5％、或约52.5％至约55％的细胞完整性维持率。
实施方式19.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供约32.5％至约90％、约35％至约87.5％、约37.5％至约85％、约40％至约82.5％、约42.5％至约77.5％、约45％至约75％、约47.5％至约72.5％、约50％至约70％、约52.5％至约67.5％、约55％至约65％，或约57.5％至约62.5％的细胞完整性维持率。
实施方式20.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、至少约60％、至少约62.5％、至少约65％、至少约67.5％、至少约70％、至少约72.5％、至少约75％、至少约77.5％、至少约80％。
实施方式21.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜的完整性百分比为约20％至约80％、约22.5％至约80％、约25％至约80％、约27.5％至约80％、约30％至约80％、约32.5％至约80％、约35％至约80％、约37.5％至约80％、约40％至约80％、约42.5％至约80％、约45％至约80％、约47.5％至约80％、约50％至约80％、约52.5％至约80％、约55％至约80％、约57.5％至约80％、约60％至约80％、约62.5％至约80％、约65％至约80％，约67.5％至约80％、约70％至约80％、约72.5％至约80％、约75％至约80％、或约77.5％至约80％。
实施方式22.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约20％至约70％、约22.5％至约70％、约25％至约70％、约27.5％至约70％、约30％至约70％、约32.5％至约70％、约35％至约70％、约37.5％至约70％、约40％至约70％、约42.5％至约70％、约45％至约70％、约47.5％至约70％、约50％至约70％、约52.5％至70％、约55％至约70％、约57.5％至约70％、约60％至约70％、约62.5％至约70％、约65％至约70％、或约67.5％至约70％。
实施方式23.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约20％至约60％、约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％、约37.5％至约60％、约40％至约60％、约42.5％至约60％、约45％至约60％、约47.5％至约60％、约50％至约60％、约52.5％至约60％、约55％至约60％、或约57.5％至约60％。
实施方式24.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约20％至约50％、约22.5％至约50％、约25％至约50％、约27.5％至约50％、约30％至约50％、约32.5％至约50％、约35％至约50％、约37.5％至约50％、约40％至约50％、约42.5％至约50％、约45％至约50％、或约47.5％至约50％。
实施方式25.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约20％至约40％、约22.5％至约40％、约25％至约40％、约27.5％至约40％、约30％至约40％、约32.5％至约40％、约35％至约40％或约37.5％至约40％。
实施方式26.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约32.5％至约80％、约35％至约77.5％、约37.5％至约75％、约40％至约67.5％、约42.5％至约65％、约45％至约62.5％、约47.5％至约60％、约50％至约57.5％、或约52.5％至约55％。
实施方式27.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约32.5％至约90％、约35％至约87.5％、约37.5％至约85％、约40％至约82.5％、约42.5％至约77.5％、约45％至约75％、约47.5％至约72.5％、约50％至约70％、约52.5％至约67.5％、约55％至约65％、或约57.5％至约62.5％。
实施方式28.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够使冻干后细胞膜完整性百分比为约25％至约55％、约27.5％至约52.5％、约30％至约50％、约32.5％至约47.5％、约35％至约45％，或约37.5％至约42.5％。
实施方式29.根据实施方式1至28中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂进一步包含还原剂。
实施方式30.根据实施方式29所述的药物组合物，其中所述还原剂是选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸，或抗坏血酸钠。
实施方式31.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为至少约0.025％。
实施方式32.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.025％。
实施方式33.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为0.025％。
实施方式34.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为至少约0.001％、至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.015％、至少约0.02％、至少约0.025％、至少约0.03％、至少约0.035％、至少约0.04％、至少约0.045％、至少约0.05％、至少约0.055％、至少约0.06％、至少约0.065％、至少约0.07％、至少约0.075％、至少约0.08％、至少约0.085％、至少约0.09％、至少约0.095％、至少约0.1％、至少约0.12％、至少约0.14％、至少约0.16％、至少约0.18％、至少约0.2％、至少约0.25％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％、至少约1％、至少约2％、至少约4％、至少约6％、至少约8％、至少约10％、至少约12％、至少约14％、至少约16％、至少约18％、至少约20％、至少约22％、至少约24％、或至少约26％。
实施方式35.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.1％、约0.01％至约0.1％、约0.015％至约0.1％、约0.02％至约0.1％、约0.025％至约0.1％、约0.03％至约0.1％、约0.035％至约0.1％、约0.04％至约0.1％、约0.045％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.055％至约0.1％、约0.06％至约0.1％、约0.065％至约0.1％、约0.07％至约0.1％、约0.075％至约0.1％、约0.08％至约0.1％、约0.085％至约0.1％、约0.09％至约0.1％、约0.095％至约0.1％。
实施方式36.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.08％、约0.01％至约0.08％、约0.015％至约0.08％、约0.02％至约0.08％、约0.025％至约0.08％、约0.03％至约0.08％、约0.035％至约0.08％、约0.04％至约0.08％、约0.045％至约0.08％、约0.05％至约0.08％、约0.055％至约0.08％、约0.06％至约0.08％、约0.065％至约0.08％、约0.07％至约0.08％、或约0.075％至约0.08％。
实施方式37.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.06％、约0.015％至约0.06％、约0.02％至约0.06％、约0.025％至约0.06％、约0.03％至约0.06％、约0.035％至约0.06％、约0.04％至约0.06％、约0.045％至约0.06％、约0.05％至约0.06％、或约0.055％至约0.06％。
实施方式38.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.04％、约0.01％至约0.04％、约0.015％至约0.04％、约0.02％至约0.04％、约0.025％至约0.04％、约0.03％至约0.04％、或约0.035％至约0.04％。
实施方式39.根据实施方式30所述的药物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.05％、约0.015％至约0.04％、或约0.02％至约0.03％。
实施方式40.根据前述实施方式中任一项所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品包含来自单个供体的未选择的且基本完整的粪便微生物群制品。
实施方式41.根据实施方式40所述的药物组合物，其中在所述粪便微生物群制品中，粪便来源的无生命材料与粪便来源的生物材料之间的重量比不大于20％。
实施方式42.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备涉及选自由以下组成的群组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐射、均质化、超声、及其组合。
实施方式43.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备包括选自由以下组成的群组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、过滤(filtration)、层析、沉降、离心，及其组合。
实施方式44.根据实施方式40所述的药物组合物，其中在环境温度或更低的温度下储存至少12周之后，相对于即将储存之前的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
实施方式45.根据实施方式44所述的药物组合物，其中在环境温度或更低的温度下储存至少12周后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力。
实施方式46.根据实施方式44所述的药物组合物，其中所述细胞活力是通过结合膜渗透性和非渗透性DNA染料染色剂或非DNA结合染料评估细胞膜渗透性来测量的。
实施方式47.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述冻干制剂进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的防冻剂：二甲基亚砜(DMSO)、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、及其任意组合。
实施方式48.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
实施方式49.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成凝胶片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。
实施方式50.根据实施方式40所述的药物组合物，其中每200mg的所述药物组合物包含选自由以下组成的群组的药理活性剂量的微生物或孢子：103至1015、104至1015、105至1015、106至1015、107至1015、108至1015、103至1014、104至1014、105至1014、106至1014、107至1014、108至1014、104至1013、105至1012、106至1011、107至1010、108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至106、103至105，和103至104cfu或总细胞数。
实施方式51.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品具有至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的孢子形式的微生物。
实施方式52.根据实施方式40所述的药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗一种或多种选自由以下组成的群组的疾病：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
实施方式53.一种冻干的粪便微生物组合物，其包含含有海藻糖和半胱氨酸的冻干制剂，其中相对于冻干前的细胞活力，所述冻干制剂能够在冻干后立即保持至少约30％的细胞活力。
实施方式54.根据实施方式53所述的冻干的粪便微生物组合物，其中所述冻干制剂包含至少15％的海藻糖和至少0.025％的L-半胱氨酸。
实施方式55.一种冻干的粪便微生物群药物组合物，其包含含有至少约12.5％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少35％的细胞完整性维持率。
实施方式56.一种制备冻干的粪便微生物制品的方法，所述方法包括：a.在包含10％至20％的海藻糖的冻干制剂中获得液态粪便微生物制品；和b.冷冻干燥所述液态粪便微生物制品，其中所述冻干制剂能够提供至少约30％的细胞完整性维持率。
实施方式57.根据实施方式56所述的方法，其中所述冻干制剂包含12.5％至17.5％的海藻糖。
实施方式58.根据实施方式56所述的方法，其中所述冻干制剂包含至少约15％的海藻糖。
实施方式59.根据实施方式56所述的方法，其中所述冻干制剂包含约15％的海藻糖。
实施方式60.根据实施方式56所述的方法，其中所述冻干制剂进一步包含L-半胱氨酸。
实施方式61.根据实施方式60所述的方法，其中所述冻干制剂包含至少约0.02％的L-半胱氨酸。
实施方式62.根据实施方式60所述的方法，其中所述冻干制剂包含约0.025％的L-半胱氨酸。
实施方式63.一种包含海藻糖的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述冷冻的粪便微生物组合物能够至少融化一次，而不会损失超过50％的微生物细胞膜完整性。
实施方式64.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述融化至少一次是融化至少2、3、4、5或6次。
实施方式65.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述冷冻的粪便微生物组合物能够融化至少一次，而损失的微生物细胞膜完整性不会大于40％、大于35％、大于30％、大于25％、大于20％、大于15％、大于10％、或大于5％。
实施方式66.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含至少约12.5％、至少约13％、至少约13.5％、至少约14％、至少约14.5％、至少约15％、至少约15.5％、至少约16％、至少约16.5％、至少约17％、至少约17.5％、至少约18％、至少约18.5％、至少约19％、至少约19.5％、至少约20％、至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％、或至少约60％的海藻糖。
实施方式67.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约60％、约13％至约60％、约13.5％至约60％、约14％至约60％、约14.5％至约60％、约15％至约60％、约15.5％至约60％、约16％至约60％、约16.5％至约60％、约17％至约60％、约17.5％至约60％、约18％至约60％、约18.5％至约60％、约19％至约60％、约19.5％至约60％、约20％至约60％、约22.5％至约60％、约25％至约60％、约27.5％至约60％、约30％至约60％、约32.5％至约60％、约35％至约60％、或约37.5％至约60％的海藻糖。
实施方式68.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约40％、约13％至约40％、约13.5％至约40％、约14％至约40％、约14.5％至约40％、约15％至约40％、约15.5％至约40％、约16％至约40％、约16.5％至约40％、约17％至约40％、约17.5％至约40％、约18％至约40％、约18.5％至约40％、约19％至约40％、约19.5％至约40％、约20％至约40％、约22.5％至约40％、约25％至约40％、约27.5％至约40％、约30％至约40％、约32.5％至约40％、约35％至约40％、或约37.5％至约40％的海藻糖。
实施方式69.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约30％、约13％至约30％、约13.5％至约30％、约14％至约30％、约14.5％至约30％、约15％至约30％、约15.5％至约30％、约16％至约30％、约16.5％至约30％、约17％至约30％、约17.5％至约30％、约18％至约30％、约18.5％至约30％、约19％至约30％、约19.5％至约30％、约20％至约30％、约22.5％至约30％、约25％至约30％、或约27.5％至约30％的海藻糖。
实施方式70.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约25％、约13％至约25％、约13.5％至约25％、约14％至约25％、约14.5％至约25％、约15％至约25％、约15.5％至约25％、约16％至约25％、约16.5％至约25％、约17％至约25％、约17.5％至约25％、约18％至约25％、约18.5％至约25％、约19％至约25％、约19.5％至约25％、约20％至约25％、或约22.5％至约25％的海藻糖。
实施方式71.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约20％、约13％至约20％、约13.5％至约20％、约14％至约20％、约14.5％至约20％、约15％至约20％、约15.5％至约20％、约16％至约20％、约16.5％至约20％、约17％至约20％、约17.5％至约20％、约18％至约20％、约18.5％至约20％、约19％至约20％、或约19.5％至约20％的海藻糖。
实施方式72.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17.5％、约13.5％至约17.5％、约14％至约17.5％、约14.5％至约17.5％、约15％至约17.5％、约15.5％至约17.5％、约16％至约17.5％、约16.5％至约17.5％、或约17％至约17.5％的海藻糖。
实施方式73.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约12.5％至约17.5％、约13％至约17％、约13.5％至约16.5％、约14％至约16％、或约14.5％至约15.5％的海藻糖。
实施方式74.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含约15％的海藻糖。
实施方式75.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物包含15％的海藻糖。
实施方式76.根据实施方式63至75中任一项所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。
实施方式77.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为至少约0.025％。
实施方式78.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.025％。
实施方式79.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为0.025％。
实施方式80.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.015％、至少约0.02％、至少约0.025％、至少约0.03％、至少约0.035％、至少约0.04％、至少约0.045％、至少约0.05％、至少约0.055％、至少约0.06％、至少约0.065％、至少约0.07％、至少约0.075％、至少约0.08％、至少约0.085％、至少约0.09％、至少约0.095％、至少约0.1％、至少约0.12％、至少约0.14％、至少约0.16％、至少约0.18％、至少约0.2％、至少约0.25％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％、至少约1％、至少约2％、至少约4％、至少约6％、至少约8％、至少约10％、至少约12％、至少约14％、至少约16％、至少约18％、至少约20％、至少约22％、至少约24％、或至少约26％。
实施方式81.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.1％、约0.01％至约0.1％、约0.015％至约0.1％、约0.02％至约0.1％、约0.025％至约0.1％、约0.03％至约0.1％、约0.035％至约0.1％、约0.04％至约0.1％、约0.045％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.055％至约0.1％、约0.06％至约0.1％、约0.065％至约0.1％、约0.07％至约0.1％、约0.075％至约0.1％、约0.08％至约0.1％、约0.085％至约0.1％、约0.09％至约0.1％、约0.095％至约0.1％。
实施方式82.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.08％、约0.01％至约0.08％、约0.015％至约0.08％、约0.02％至约0.08％、约0.025％至约0.08％、约0.03％至约0.08％、约0.035％至约0.08％、约0.04％至约0.08％、约0.045％至约0.08％、约0.05％至约0.08％、约0.055％至约0.08％、约0.06％至约0.08％、约0.065％至约0.08％、约0.07％至约0.08％、或约0.075％％至约0.08％。
实施方式83.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.06％、约0.015％至约0.06％、约0.02％至约0.06％、约0.025％至约0.06％、约0.03％至约0.06％、约0.035％至约0.06％、约0.04％至约0.06％、约0.045％至约0.06％、约0.05％至约0.06％，或约0.055％至约0.06％。
实施方式84.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度为约0.005％至约0.04％、约0.01％至约0.04％、约0.015％至约0.04％、约0.02％至约0.04％、约0.025％至约0.04％、约0.03％至约0.04％，或约0.035％至约0.04％。
实施方式85.根据实施方式76所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述半胱氨酸的浓度约0.005％至约0.06％、约0.01％至约0.05％、约0.015％至约0.04％，或约0.02％至约0.03％。
实施方式86.根据实施方式63至85中任一项所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述粪便微生物组合物包含来自单个供体的未选择的且基本完整的粪便微生物群制品。
实施方式87.根据实施方式86所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中在所述粪便微生物群制品中，粪便来源的无生命材料与粪便来源的生物材料之间的重量比不大于20％。
实施方式88.根据实施方式86所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备包括选自由以下组成的群组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐射、超声、及其组合。
实施方式89.根据实施方式86所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备包括选自由以下组成的群组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、过滤(filtration)、层析及其组合。
实施方式90.根据实施方式86所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中在环境温度或更低的温度下储存至少12周之后，相对于在储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
实施方式91.根据实施方式90所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中在环境温度或更低的温度下储存至少12周后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力。
实施方式92.根据实施方式90所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述细胞活力是通过结合膜渗透性和非渗透性DNA染料染色剂评估细胞膜渗透性来测量的。
实施方式93.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的防冻剂：二甲基亚砜(DMSO)、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、及其任意组合。
实施方式94.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物用于口服施用。
实施方式95.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物被配制成凝胶片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。
实施方式96.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中每200mg所述组合物包含选自由以下组成的群组的药理活性剂量的微生物或孢子：103至1014、104至1014、105至1014、106至1014、107至1014、108至1014、104至1013、105至1012、106至1011、107至1010、108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至106、103至105，和103至104cfu或总细胞数。
实施方式97.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述粪便微生物组合物具有至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％，99％或99.5％的孢子形式的微生物。
实施方式98.根据实施方式63所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物可有效治疗一种或多种选自由以下组成的群组的疾病：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
实施方式99.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方式1-52中任一项的药物组合物或实施方式63-98中任一项的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：痤疮、AIDS肠病、与AIDS有关的胃肠炎、脱发症、阿尔茨海默氏病、淀粉样变性病、肌萎缩性侧索硬化症、强直性脊柱炎、厌食症、抗生素相关性结肠炎、阿斯伯格综合症、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝塞特氏综合症、慢性艰难梭菌感染(CDI)、慢性便秘、慢性抑郁症、慢性疲劳综合症(CFS)、慢性特发性假性梗阻综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性恶心、慢性荨麻疹、乳糜泻、胶原性结肠炎、结肠息肉、便秘型FBD、克罗恩病、隐源性肝硬化、循环性呕吐、疱疹样皮炎、糖尿病、家族性地中海热、脂肪肝、功能性肠病(FBD)、胃食管反流、吉兰-巴雷综合症、肾小球性肾炎、溶血性尿毒综合症、口臭、便秘型IBS、腹泻/便秘交替型IBS、腹泻型IBS、疼痛型IBS、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性/单纯性便秘、未定型结肠炎、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合症(IBS)、青少年糖尿病、莱姆病、躁狂抑郁症、代谢综合症、显微镜下结肠炎、偏头痛、混合性冰球蛋白血症、粘液性结肠炎、多发性硬化症、重症肌无力、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非类风湿关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、非溃疡性消化不良、诺沃克病毒性胃肠炎、肥胖症、强迫症、疼痛型FBD、帕金森病、多动脉炎、结肠息肉病、原发性胆汁性肝硬化、原发性艰难梭菌感染(CDI)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、伪膜性结肠炎、精神病性障碍、莱特氏综合症、复发性憩室炎、雷特综合症、类风湿关节炎、酒渣鼻、轮状病毒胃肠炎、关节炎、精神***症、硬皮病、干燥综合症、小肠细菌过度生长、婴儿猝死综合症(SIDS)、***性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、上腹部FBD、血管性疾病、病毒性肠胃炎、糖尿病前期综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、精神***症和情绪障碍。
实施方式100.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方式1-52中任一项的药物组合物或实施方式63-98中任一项的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：复发性艰难梭菌感染、便秘型功能性肠病(FBD)、疼痛型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性肠胃炎、诺沃克病毒性肠胃炎、轮状病毒性肠胃炎、与AIDS有关的肠胃炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、***性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合症、溶血性尿毒综合症或硬皮病、吉兰-巴雷综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神***症、情绪障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合症、雷特氏综合症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和注意力缺乏症(ADD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、神经性厌食症。
实施方式101.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方式1-52中任一项的药物组合物或实施方式63-98中任一项的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
尽管已经参考特定实施例描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物代替其要素。另外，在不脱离本公开范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应本公开的教导。
因此，希望本公开不限于作为预期用于执行本公开的最佳模式而公开的特定实施例，而是本公开将包括落入所附权利要求的范围和精神内的所有实施例。
实施例
实施例1：测试各种冻干保护剂以有效保持粪便细胞的活力。
设计一项研究来确定有效的冻干保护剂制剂，以在冻干的粪便微生物群制品中保持微生物的活力。微生物细胞膜完整性被用作细胞活力的替代指标。
液态粪便微生物群提取物是通过包含均质化步骤和随后的过滤步骤的方法获得的。在均质化步骤中，使用机械装置将供给的粪便与成固定比例的均质化缓冲溶液混合，以均质化从而形成粪便浆液。在测试各种比例后，确定每克湿粪中3mL均质缓冲液的最佳比例。所得粪便浆液通过筛网过滤器(例如，过滤器孔径为330μm)过滤以产生液态粪便微生物群提取物。该步骤去除了供体粪便中存在的大部分非微生物粪便颗粒物，包括未消化的食物。如实施例2所述，基于细胞膜完整性来测量微生物细胞的活力。即使来自同一供体，新鲜供体材料的膜完整性也从49％到90％不等。等于或大于50％的膜完整性(活力百分比)用于评估液态粪便微生物群提取物的质量。
然后将液态粪便微生物群提取物进行进一步处理(例如冻干)以产生冻干的粪便微生物群制品。如实施例2所述，在冻干步骤之前和之后测量微生物细胞的活力，以确定每种相应的均质缓冲液的细胞完整性维持率。细胞完整性维持率定义为包含完整膜的微生物细胞在冻干后相对于冻干前的比例。
测试各种均质化缓冲液制剂在使从供体粪便中回收微生物细胞最大化以及在冻干过程中保持膜完整性(细胞活力)的作用。本公开表明，发现15％的海藻糖在冻干过程中维持细胞膜完整性和保持细胞活力最有效。经过一系列实验后，经测量，15％的海藻糖在冻融后和冻干后对膜完整性影响具有最小的保护作用，因此选择15％的海藻糖。下表1中列出了代表性数据，这些数据显示了均质化缓冲液(0.25X磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4和15％w/v海藻糖)在冻干过程中对膜完整性的影响。对于55号供体，冻干前，66.5％的微生物含有完整的膜。在15％的海藻糖存在的情况下冻干后，31.2％的微生物保留了完整的膜，其细胞完整性维持率约为46.9％。对于62号供体，冻干前，70.9％的微生物含有完整的膜。在15％的海藻糖存在的情况下冻干后，43.7％的微生物保留完整的膜，其细胞完整性维持率约为61.6％。
表1：海藻糖浓度对膜完整性的影响
Figure BDA0002378046420000381
Figure BDA0002378046420000391
实施例2：微生物细胞浓度和细胞膜完整性的测量
为了监测总细胞数并确定粪便微生物群制剂的适当剂量，使用基于荧光显微镜的方法测量细胞浓度。使用无菌盐水将样品连续稀释(从1:10到1:10,000倍)，然后与1μLSYTOTM BC染料(Invitrogen，加利福尼亚州)混合以对细胞染色，并与1μL Prolong Anti-Fade试剂(Invitrogen，加利福尼亚州)混合以尽量减少染料的光致漂白。将组合的溶液混合并在室温下在黑暗中孵育15分钟，然后使用彼-豪二氏计数池进行分析。
简要地，将10μl染色的样品施加到计数池，盖上盖玻片，并使用配备有40X物镜、太阳能光引擎和专为SYTO BC染料(激发470nm/发射525nm)的滤光片的激发荧光显微镜(Nikon公司)观察。
SYTO BC染料穿透所有完整的微生物细胞，无论是活的还是死亡的，并且当使用特定的绿色滤光片(激发470nm/发射525nm)在落射荧光显微镜中观察时，这些染色的细胞呈现绿色。对5个方格中的细胞计数。用3个独立的等分试样重复该过程，然后将每个方格中平均的计数细胞用于计算总细胞浓度。
还使用基于荧光显微镜的方法测量膜的完整性(细胞活力)。除了使用两种单独的染料外，该方法与上述用于细胞浓度的方法基本相同。如上所述，一个等份用SYTO BC染色，第二个等份用另一种染料1.5μL碘化丙啶(Invitrogen，加利福尼亚州)染色。
尽管SYTO BC染料穿透所有染成绿色的细胞，但是碘化丙啶(PI)染料仅穿透丧失膜完整性的细胞(即受伤或死细胞)，并且当使用特定的红色滤光片(激发560nm/发射630nm)在落射荧光显微镜下观察时，PI染色的细胞呈现红色。
实施例3：冷冻和解冻循环的细胞稳定性
评估重复的冻融循环对粪便微生物群提取物的细胞稳定性的影响。将来自实施例1的液态粪便微生物群提取物进行重复的冻融(FT)循环(FT1、FT2和FT3)，其中一个循环定义为在-80℃下冷冻样品至少24小时，随后在环境温度下解冻至少30分钟，或直到视觉监测到完全融化为止。这些研究的结果在下面的表2中提供。当使用均质化缓冲液(0.25X磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4，0.025％w/v L-半胱氨酸和15％w/v海藻糖)混合和提取时，粪便物质可以冷冻和融化至少两次，而不会显着影响细胞计数和膜完整性。
表2：粪便微生物群提取物的冻融稳定性。
Figure BDA0002378046420000392
实施例4：示例性临床治疗
将上述包含海藻糖和半胱氨酸的冻干的粪便微生物群制剂封装在延迟释放胶囊中以在患者的小肠中打开。胶囊储存在2-8℃。将胶囊给予经微生物学证实的第二次或第五次艰难梭菌反复感染的患者。
实施例5：各种用于有效保持粪便细胞活力的还原剂的测试
设计一项研究来确定用于保持冻干的粪便微生物群制剂中微生物活力的有效的还原剂制剂。微生物细胞膜完整性被用作细胞活力的替代指标。
从供体中收集粪便，并平行分析两个从单个供体中分离的粪便样品(0.05％抗坏血酸钠和0.025％半胱氨酸)。用第二个供体的粪便重复该实验。如实施例1所述，通过包含均质化步骤和随后的过滤步骤的方法获得液态粪便微生物菌群提取物。在均质化步骤中，将供给的粪便与固定比例的含有0.05％w/v抗坏血酸钠或0.025％w/v半胱氨酸的均质化缓冲溶液混合。
然后将液态粪便微生物群提取物进行进一步处理(例如，用15％的海藻糖冻干、混合和封装)以产生冻干的粪便微生物群制品。如实施例2所述，在均质化步骤中，在添加海藻糖之后(配制药物步骤)，在冻干步骤之后，以及对于每个样品混合之后，测量微生物细胞的活力。表3表明，抗坏血酸钠和半胱氨酸两种还原剂在每个步骤均具有较高的膜活力。
表3：还原剂对膜完整性的影响
Figure BDA0002378046420000401
已经描述了许多方面。然而，可以理解的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以做出各种修改。

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包含冻干的粪便微生物制品，所述粪便微生物制品包含含有至少10％的海藻糖的冻干制剂，其中所述冻干制剂能够提供至少20％的细胞完整性维持率。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含至少12.5％、至少13％、至少13.5％、至少14％、至少14.5％、至少15％、至少15.5％、至少16％、至少16.5％、至少17％、至少17.5％、至少18％、至少18.5％、至少19％、至少19.5％、至少20％、至少22.5％、至少25％、至少27.5％、至少30％、至少32.5％、至少35％、至少37.5％、至少40％、至少42.5％、至少45％、至少47.5％、至少50％、至少52.5％、至少55％、至少57.5％或至少60％的海藻糖。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述冻干制剂能够提供至少22.5％、至少25％、至少27.5％、至少30％、至少32.5％、至少35％、至少37.5％、至少40％、至少42.5％、至少45％、至少47.5％、至少50％、至少52.5％、至少55％、至少57.5％、至少60％、至少62.5％、至少65％、至少67.5％、至少70％、至少72.5％、至少75％、至少77.5％、至少80％、至少82.5％、至少85％、至少87.5％、至少90％、至少92.5％、或至少95％的细胞完整性维持率。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干制剂进一步包含还原剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述还原剂是选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸，或抗坏血酸钠。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述还原剂包含约0.025％的半胱氨酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品包括来自单个供体的未选择的且基本完整的粪便微生物群制品。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备涉及选自由以下组成的群组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐射、均质化、超声、及其组合。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品的制备涉及选自由以下组成的群组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、过滤(filtration)、层析、沉降、离心、及其组合。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述冻干制剂进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的防冻剂：二甲基亚砜(DMSO)、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、及其任意组合。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成凝胶片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。
13.根据权利要求7所述的药物组合物，其中每200mg所述药物组合物包含选自由以下组成的群组的药理活性剂量的微生物或孢子：103至1015、104至1015、105至1015、106至1015、107至1015、108至1015、103至1014、104至1014、105至1014、106至1014、107至1014、108至1014、104至1013、105至1012、106至1011、107至1010、108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至106、103至105，和103至104cfu或总细胞数。
14.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述粪便微生物制品具有至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的孢子形式的微生物。
15.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物可有效治疗一种或多种选自由以下组成的群组的疾病：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。
16.一种制备冻干的粪便微生物制品的方法，所述方法包括：
a.在包含10％至20％的海藻糖的冻干制剂中获得液态粪便微生物制品；和
b.冷冻干燥所述液态粪便微生物制品，其中所述冻干制剂能够提供至少约30％的细胞完整性维持率。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述冻干制剂进一步包含L-半胱氨酸。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述液态粪便微生物制品从粪便材料获得，而不在所述粪便材料中培养粪便微生物。
19.一种包含海藻糖的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述冷冻的粪便微生物组合物能够融化至少一次，而不会损失超过50％的微生物细胞膜完整性。
20.根据权利要求19所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物进一步包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组的半胱氨酸。
21.根据权利要求19至20中任一项所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中，所述粪便微生物组合物包含来自单个供体的未选择的且基本完整的粪便微生物群制剂。
22.根据权利要求19所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的防冻剂：二甲基亚砜(DMSO)、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、及其任意组合。
23.根据权利要求19所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述组合物用于口服施用。
24.根据权利要求19所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中每200mg所述药物组合物包含选自由以下组成的群组的药理活性剂量的微生物或孢子：103至1014、104至1014、105至1014、106至1014、107至1014、108至1014、104至1013、105至1012、106至1011、107至1010、108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至106、103至105，和103至104cfu或总细胞数。
25.根据权利要求19所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述粪便微生物组合物具有至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的孢子形式的微生物。
26.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，或权利要求19至25中任一项所述的冷冻的粪便微生物组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合症、便秘型功能性肠病(FBD)、疼痛型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性肠胃炎、诺沃克病毒性肠胃炎、轮状病毒性肠胃炎、与AIDS有关的肠胃炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、***性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合症、溶血性尿毒综合症或硬皮病、吉兰-巴雷综合症，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神***症、情绪障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合症、雷特氏综合症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和注意力缺乏症(ADD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、神经性厌食症。
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