JPS6322014A - 胃内浮遊性持続型カプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １果上立■月至里 本発明は作用の持続を目的としたハードカプセル製剤の
製造に関する。

従］ヱ１１生 胃内で製剤を浮遊させることにより胃内の滞留時間を延
長許せて、かつ、内包される薬物を徐々に放出きせる事
により、作用の持続化を試みる技術はいくつか見られる
０例えば、カプセルの如き中空物質の表面かまたはそれ
自身浮力を有する発泡物質を適当な紋型としてその表面
に薬物をコーチングする方法（特公昭５５−１２４１１
）が開示されている。この方法による浮遊性製剤は、見
掛比重が１未満となり、浮遊性製剤として好ましい特徴
を備えてはいるが、いくつかの欠点も伴なっている６例
えば製造工程が煩雑である点である。カプセルや、発泡
物質の成型物の様に大きな紋型を有する核に、薬物を均
一にコーチングするためには、数層にわたって何回もコ
ーチングする作業が必要であり、この様なコーチングに
は長時間を要する。一方、抗生物質のように１回の投与
量が多い薬物の場合、製剤中の薬物含量が多くなる結果
、製剤が嵩高くなったり、薬物の物性の影響が大きくな
り、薬物を含有するコーチング層の付着性が悪くなった
りする。また、薬物の種類によって溶解度等が異なるた
め、この様なコーチング層としての形状で薬物の放出速
度をコントロールするのが難しく、一定品質の製剤を得
るには非常に困難が伴う、また、でき上がった製剤が脆
いなどの欠点もある。

その他の技術に、硬カプセル内にゲル形成高分子物質、
薬物および比重の小さい物質を充填する方法（特開昭５
ｌ−１１５９１０）が挙げられる。この方法によれば、
カプセル剤内部のゲル形成高分子は胃内において、カプ
セル壁を通過した水分を吸収してゲル状皮膜を形成し、
硬カプセルにとってかわり、ゲル状カプセルを形成する
と説明されている。この様にして胃内で形成されたゲル
状カプセルは比重の小さい物質で浮力を得、徐々に薬物
を放出するのであるが、この様なゲル状カプセルは胃内
における強度の点で問題が有り、食後の胃消化運動中に
破壊されやすいものと予想きれる。

明が解決しようとする問題点 前述した如く、製造が簡単であり、充分な浮力及び強度
を保ち、かつ薬物の放出速度がコントロールされた胃内
浮遊性製剤の開発は困難であつた。

以上の点に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、
製造が簡単であり、充分な浮力及び強度を保ち、薬物の
放出速度をフントロールし易い浮遊性持続型製剤の製造
に成功し、本発明を完成した０本発明製剤は太ききもコ
ンパクトであり、服用しやすいものである。

−侭を　決するための　段 本発明は、医薬活性成分を含むポリエチレングリコール
類および／または油脂類の溶融物を胃溶性硬質カプセル
ボデー部に充填し、次いで胃不溶性硬質カプセルキャッ
プを装着させるものである。この際、医薬活性成分はポ
リエチレングリコール類および／または油脂類とともに
溶融されていてもよいし、ポリエチレングリコール類お
よび／または油脂類の溶融物に医薬活性成分を混合した
ものであっても良い。

胃不溶性硬質カプセルキャップ部分は、腸溶性基剤また
は胃不溶性基剤で製造した硬質カプセルキャップであっ
ても良いし、該基剤を通常のゼラチン硬質カプセルキャ
ップにコーチングした硬質カプセルキャップであっても
良い、二の除行なうコーチングは、スプレー、パンコー
チングなどの常法に従って行なえば良い。

胃溶性カプセルボデーは、胃内可溶性基剤からなるもの
であれば全て使用可能であり、通常のゼラチンカプセル
ボデーが好ましく用いられる。

カプセルに充填する溶融混合物の量は、最終のカプセル
剤の見掛比重が１未満になる程度に用いれば良い、胃内
で食物の影響を受けにくい好ましい浮遊性を持たせる為
には、見掛比重を約０．５〜約０．９にする事が好まし
い、最終のカプセル中に残されるべき空間は、充填する
溶融混合物の比重によって変わるので、−概に言えない
が、−般には、カプセルの全内容積に対して約５〜約４
０％になる様にするのが好ましい、勿論、残された空間
が上記範囲以上であっても良いが、いずれの場合にも胃
不溶性のカプセルキャップが、その空間より大きい内容
積を持っていなければならない、さもなければ胃内でカ
プセルボデーが溶解する結果、浮力を持たせるべき空間
が保持されなくなる。

この様にして製造した本発明カプセル製剤は溶融物が固
化し、カプセル内部では移動しなくなっているので、空
間がカプセルキャップ部分に固定される結果、丁度、浮
きの様に一定方向を保ちつつ胃内を浮遊し、胃液と接す
るカプセルボデー部分から徐々に薬物が放出きれること
となる。

本発明において、腸溶性基剤とは、フタル酸セルロース
アセテート、ヒＦロキシブロビルメチルセルロースフタ
レート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシ
メチルエチルセルローススチレン・マレイン酸共重合体
、メタアクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体、
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
フタレートなどが例示される．胃不溶性基剤としてはエ
チルセルロース等が例示きれる。

ポリエチレングリコールは、その重合度によって、様々
なグレードが有るが、本発明は通常、医薬に使用を認め
られている全ての種類が適用可能であり、単独または混
合物で使用する。

油脂類とはカカオ脂、ミツロウ及びカルナウバロウ等の
ワックス類、ステアリン酸、バルミチン酸等の脂肪酸類
、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の長鎖脂
肪族アルコール類、脂肪酸または水素添加脂肪酸のグリ
セリンエステルの如きグリセリド、例えばグリセリルモ
ノステアレート、グリセリルジステアレート、水素添加
ヒマシ油のグリセリンエステル等が例示される．これら
は単独または混合物で使用する。

本発明に於ては、通常の保存状態及び体内で概溶融混合
物が固化している事が必要であり、通常、約５０〜約７
０℃で溶融し、約４０℃以下で固化する様なポリエチレ
ングリコール類および／または油脂類を選択する。

これらポリエチレングリコール類と油脂類の添加比率を
変える事により薬物の放出速度を調節することができる
．一般には油脂類の添加比率が高くなれば薬物の放出速
度が遅くなる．用いる医薬活性成分の溶解度によっては
、ポリエチレングリコール類単独または油脂類単独で適
用することも可能である。

医薬活性成分の放出速度をコントロールする為に、前記
添加物以外に、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキ
シプロピレン［３０］グリフール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、ブドウ糖、
アスコルビン酸等の水溶性物質を適宜使用しても良い。

本発明には、はとんど全ての医薬が適用可能であり、作
用の持続化が望まれている経口投与用医薬に格別好まし
い、しいて例示すれば、アンピシリン、アモキシシリン
、シクラシリン、バカンビシリン、カルフエシリンナト
リウム等のペニシリン類、セファレキシン、セファクロ
ル、セファドロキシル、セファトリジン、セフラジン等
のセファロスポリン類、ミノマイシン等のテトラサイク
リン類等の抗生物質類、ピンドロール、ピナシジル等の
降圧剤、ジアゼパム、ニトラゼバム、メダゼパム等のベ
ンゾジアゼピン系マイナートランキライザー、シメチジ
ン、ジサイクロミン等の抗潰瘍剤、沈降炭酸カルシウム
、沈降炭酸マグネシウム等の制酸剤、リボフラビン等が
挙げられる。

以下に参考例、実施例及び実験例を示し、本発明を更に
詳しく説明するが、これらは何ら本発明を限定するもの
ではない。

（以下余白） 実験例１ セファクロルの通常カプセル製剤と本発明カプセル製剤
の溶出速度と血漿中濃度の比較（１）使用製剤 対照カプセル剤：　セファクロル原末１８７゜５ｍｇ力
価宛をゼラチン２号カプセルに充填。

被検薬：　実施例１に記載の本発明カプセル剤（セファ
クロル１８７．５ｍｇ力価／カプセル含有、見掛比重０
．８４０） ■溶出試験 前記薬剤の溶出を下記の条件により測定した。

なお、セファクロルの溶出量は２６３ｎｍにおける吸光
度をＵＶ法（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　ａｂｓｏｒｐｔ
ｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により測定して求めた。

装置：　　ビーカー法（６０ｒ、ｐ、ｍ、　）Ｋ験遺：
　　ｐＨ１、２（第１０改正日本薬局方第１液） ｐＨ２，０（０，２Ｎ塩酸１０．２Ｎ 塩化カリウム） ｐＨ６，３（蒸留水） 試験液量：　　２５０ｍ１ Ｋ菓魔皇１：　３７±０．５℃ 溶出試験の結果を表１に示す。

（以下余白） 対照として用いた通常のカプセル剤が約１時間で、はぼ
１００％の溶出を示したが、本発明のカプセル剤は長時
間にわたって持続的な溶出を示すことが確認された。

０）血漿中濃度 対　および　与量 体重約１０ｋｇの雄性ピーグル犬４頭を用いた。

４頭のうち２頭に対照薬を、残りの２頭に被検薬を投与
した。投与量はそれぞれ１カプセル宛であった。

逸王直羞 市販のドッグフード約１００ｇを水３００ｍ１とともに
給餌後３０分に、各１カプセル宛を水１００ｍ１ととも
に投与した。なお第１回目の給餌５時間後に第２回目の
給餌を行なった。

激皇１羞 表２に示す時間（薬剤投与後の時間）について各７回採
血を行ない、　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（）ｌｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏ
ｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ）にて血漿中のセファクロル濃度を測定した。

尚、前記表中で用いられたＡＵＧとは曲線下面積（Ａｒ
ｅａ　Ｕｕｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ）の略称であり
、血漿中濃度−時間曲線の積分値、すなわち生物学的利
用度を表わす一つの指標である。

前記の溶出試験の結果から予想される如く、本発明の被
検薬剤は血漿中濃度の持続化を達成し、ＡＵＧも対照薬
のものと比べ同等以上であり、吸収量も好ましい事が確
認された。

実験例２ 本発明カプセル剤における医薬活性成分の溶出率（％） 実施例４または５で製した本発明カプセル剤について、
各カプセル剤に含有されるセファクロルの溶出率（％）
をビーカー法（６０ｒ、ｐ、ｍ、　）により測定した。

試験液としては第１０改正日本薬局方第１液を用いた。

各カプセル剤の見掛比重を第３表に併せて示す。

（以下余白） 表３ 実験例１で試験した実施例１のカプセル剤及び本実験に
おける実施例４および５のカプセル剤が第１液中で長時
間、好ましい浮遊状態を示していたのは勿論であるが、
実施例４および５の組成物では、油脂類の含量比が多い
ためセファクロルの溶出がざらに遅延された。これらの
カプセル剤は２４時間でセファクロルをほぼ１００％溶
出したが、この事実は本発明組成物が、１日１回投与を
可能にする胃内浮遊性製剤を示唆するものである。

この様にポリエチレングリコール類と油脂類との混合比
を調節することにより容易に溶出速度をコントロールし
得る事が確認された。

第１図〜第３図に本発明組成物の代表的なＭ４様を模式
的に示す。

実施例１ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／カプセルセファクロル　　　　　　　　　　　１
８７ポリエチレングリコール１５４０　　　　２３０合
計　　　　４１７ ポリエチレングリコール１５４０を約５５°Ｃで溶融し
たのち、セファクロルを加えて混合し、この溶融混合物
を２号カプセルのポデーに充填し、このポデーに参考例
３で製した２号カプセルキャップをする。

実施例２ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カブや
、リボフラビン　　　　　　　　　　　　１０ポリエチ
レングリコール４０００　　　　１９０ステアリン酸　
　　　　　　　　　　　３５カカオ脂　　　　　　　　
　　　　　　１７−久ユ土ユ”、ｙ　％−／ノＪコ−二
ニヒー　　　１１−一合計　　　　３１０ リボフラビンにポリエチレングリコール４０００、ステ
アリン酸、カカオ脂およびグリセリンモノステアレート
を加え、約６５℃で溶融混合する。この溶融混合物を３
号カプセルのポデーに充填し、このポデーに参考例３で
製した３号カプセルキャップをする。

実施例３ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／カプセル塩酸ジサイクロミン　　　　　　　　
２０硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　１５５ステア
リン酸　　　　　　　　　　　　７０乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　８０合計　　　　３２５ 硬化ヒマシ油にステアリン酸を加え、約７０℃で溶融し
たのち塩酸ジサイクロミンと乳糖の混合物を加えて混合
する。この溶融混合物を３号カプセルのポデーに充填し
、このポデーに参考例３で製した３号カプセルキャップ
をする。

実施例４ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　ｍｇハブセルセ
ファクロル　　　　　　　　　　　１８７ポリエチレン
グリコール１５００　　　　１５６ステアリン酸　　　
　　　　　　　　　４２合計　　　　３８５ セファクロルにポリエチレングリコール１５００とステ
アリン酸を加え、約６０℃で溶融混合したのちこの溶卵
混合物を２号カプセルのポデーに充填し、このポデーに
参考例１で製した２号カプセルキャップをする。

実施例５ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
ｇ／カブｔＬセファクロル　　　　　　　　　　　２５
０ポリエチレングリコール１５００　　　　３６７ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　　３３合計　　　　６
４０ ポリエチレングリコール１５００にステアリン酸を加え
、約６０℃で溶融したのちセファクロルを加えて混合し
、この溶融混合物を０号カプセルのポデーに充填し、こ
のポデーに参考例４で製したＯ号カプセルキャップをす
る。

実施例６ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／カプセルセファレキシン　　　　　　　　　　２
５０ポリエチレングリコール１５４０　　　　３５０硬
化ヒマシ油　　　　　　　　　　　３０アスフルビン　
　　　　　　　　　　　４０合計　　　　６７０ ポリエチレングリコール１５４０に硬化ヒマシ油を加え
、約６０°Ｃで熔融したのちセファレキシンとアスコル
ビン酸の混合物を加えて混合し、この溶融混合物を０号
カプセルのボデーに充填し、このボデーに参考例２で製
した０号カプセルキャップをする。

実施例７ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１１ｇハブセル　　　、アモキシシリン　　　　　　　
　　　２００ポリエチレングリコール６０００　　　　
１９５ステアリン酸　　　　　　　　　　　５５カカオ
　　　　　　　　　　　　　１００合計　　　　５５０ ポリエチレングリコール６０００にステアリン酸、カカ
オ脂を加え、約６５℃で溶融したのちアモキシシリンを
加え混合し、この溶融混合物を１号カプセルのボデーに
充填し、このボデーに参考例５で製した１号カプセルキ
ャップをする。

実施例８ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／カプセルピンドロール　　　　　　　　　　　
　１０ポリエチレングリコール１５００　　　　２７３
ステアリン酸　　　　　　　　　　　３７合計　　　　
３２０ ポリエチレングリコール１５００にステアリン酸を加え
、約６０°Ｃで溶融混合したのちピンドロールを加えて
十分混合する。この溶融混合物を３号カプセルのボデー
に充填し、このボデーに参考例８で製した３号カプセル
キャップをする。

実施例９ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／カプセルメグゼパム　　　　　　　　　　　　　
１０ポリエチレングリコール４０００　　　　２９４ス
テアリン酸　　　　　　　　　　　　１６合計　　　　
３２０ ポリエチレングリコール４０００にステアリン酸を加え
、約６０℃で溶融混合したのちメタゼパムを加えて混合
する。この溶融混合物を３号カプセルのボデーに充填し
、このボデーに参考例１で製した３号カプセルキャップ
をする。

実施例１０ 成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
ｇハシセル沈降炭酸カルシウム　　　　　　　　１６７
ポリエチレングリコール１５４０　　　　３６３ステア
リルアルコール　　　　　　　２０合計　　　　５５０ ポリエチレングリコール１５４０にステアリルアルコー
ルを加え、約６０℃で溶融混合したのち沈降炭酸カルシ
ウムを加えて混合する。この溶融混合物を１号カプセル
のボデーに充填し、このボデーに参考例４で製した１号
カプセルキャップをする。

（以下余白） 参考例１ 通常の医薬用２号または３号ゼラチン硬質カプセルのキ
ャップにオイドラギット＠５５重量部、エチルアルコー
ル９５重量部からなる溶液をスプレーガンとコーチング
パンの使用によりコーチングし、キャップ１個あたりオ
イドラギット＠５４ｍｇをコーチングした。

参考例２ 通常の医薬用０号ゼラチン硬質カプセルのキャップにエ
チルセルロース３重量部、エチルアルコール９７重量部
からなる溶液を参考例１と同様にコーチングしてキャッ
プ１個あたりエチルセルロース６ｍｇをコーチングした
。

参考例３ 通常の医薬用２号または３号ゼラチン硬質カプセルのキ
ャップをオイドラギット＠Ｌ７重量部、エチルアルコー
ル９３重量部からなる溶液に浸漬したのち乾燥許せてキ
ャップ１個あたりオイドラギット＠Ｌ４ｍｇをコーチン
グした。

参考例４ 通常の医薬用０号または１号ゼラチン硬質カプセルのキ
ャンプをオイドラギット＠Ｓ７重量部、ニブルアルフー
ル９３重量部からなる溶液に浸漬したのち乾燥させてキ
ャンプ１個あたり０号カプセルのキャップは５ｍｇ宛、
１号カプセルのキャップは４ｍｇ宛のオイドラギット＠
Ｓをコーチングした。

参考例５ 通常の医薬用１号ゼラチン硬質カプセルのキャンプをヒ
ドロキシプロピル、メチルセルロースフタレート６１ｉ
量部、アセトン／エチルアルコール（１：２）混合液９
４重量部からなる溶液に浸漬ｉ。

たのも乾燥させてキャップ１個あたりヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースブタレート５ｍｇをコーテングした
。

【図面の簡単な説明】

第１．２および３図において、１．腸溶性皮膜、２．ゼ
ラチンカプセルキャップ、３、空間、４、ゼラチンカプ
セルボデー、５．溶融固化物、６６バンドシーノ呟　７
．ロック、８１１％？ＩＦｉロツクイ寸カプセルキャッ
プ、９．ロツクイ寸ゼラチンカプセルポデーを示す。 特許出願人　　塩野義製薬株式会社 第１図 ｊ 手続′Ｐ市正装置方式） １、事件の表示 昭和６１年特許願第５０７８７号 ２、発明の名称 胃内浮遊性持続型カプセル剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地塩野義製
薬株式会社　特許部 昭和６２年７月２８日（発送日） ６、補正の対象 明細書の図面の簡単な説明の欄。 ７、補正の内容 明細書第２８頁第１行目と第２行目の間に以下を挿入す
る。 １第１〜第３図は本発明カプセル剤の断面図を示し、第
１図は腸溶性皮膜付カプセル剤を、第２図はバンドシー
ル付カプセル剤を、第３図はロック付カプセル剤をそれ
ぞれ示す、」 以上

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリエチレングリコール類および／または油脂類
   を溶融したのち医薬活性成分を添加した混合物、あるい
   はポリエチレングリコール類および／または油脂類と医
   薬活性成分を混合溶融した混合物を、胃溶性硬質カプセ
   ルボデー部に充填し、次いで胃不溶性硬質カプセルキャ
   ップを該ボデー部分に、内部に空間を残す程度に被せて
   製造したことを特徴とする胃内浮遊性持続型組成物。
2. （２）油脂類がカカオ脂、ステアリン酸、もしくはセチ
   ルアルコールまたはその混合物である特許請求の範囲第
   １項に記載の組成物。
3. （３）医薬活性成分が作用の持続化が望まれる経口用医
   薬である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
4. （４）該医薬活性成分がアモキシシリン、セフアレキシ
   ン、セフアクロル、ピナシジル、ジアゼパムまたはシメ
   チジンである特許請求の範囲第３項に記載の組成物。
5. （５）胃不溶性硬質カプセルキャップが、腸溶性基剤ま
   たは胃不溶性基剤で製造されたカプセルキャップである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。
6. （６）胃不溶性硬質カプセルキャップが腸溶性基剤また
   は胃不溶性基剤でコーチングされたカプセルキャップで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。
7. （７）胃溶性硬質カプセルボデーがゼラチンカプセルボ
   デーである特許請求の範囲第１項記載の組成物。
8. （８）カプセルがロックを有するロック付きカプセルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。
9. （９）カプセル内部に残された空間が、カプセル全内容
   積に対して約５〜約４０％であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。
10. （１０）ポリエチレングリコール類および／または油脂
    類を溶融したのち医薬活性成分を添加した混合物、ある
    いはポリエチレングリコール類および／または油脂類と
    医薬活性成分を混合溶融した混合物を、胃溶性硬質カプ
    セルボデー部に充填し、次いで胃不溶性硬質カプセルキ
    ャップを該ボデー部分に、内部に空間を残す程度に被せ
    て製造する胃内浮遊性持続型組成物の製造法。
11. （１１）油脂類がカカオ脂、ステアリン酸、もしくはセ
    チルアルコールまたはその混合物である特許請求の範囲
    第１０項に記載の製造法。
12. （１２）医薬活性成分が作用の持続化が望まれる経口用
    医薬である特許請求の範囲第１０項に記載の製造法。
13. （１３）該医薬活性成分がアモキシシリン、セフアレキ
    シン、セフアクロル、ピナシジル、ジアゼパムまたはシ
    メチジンである特許請求の範囲第１０項に記載の製造法
    。
14. （１４）胃不溶性硬質カプセルキャップが、腸溶性基剤
    または胃不溶性基剤で製造されたカプセルキャップであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の製
    造法。
15. （１５）胃不溶性硬質カプセルキャップが腸溶性基剤ま
    たは胃不溶性基剤でコーチングされたカプセルキャップ
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の
    製造法。
16. （１６）胃溶性硬質カプセルボデーがゼラチンカプセル
    ボデーである特許請求の範囲第１０項記載の製造法。
17. （１７）カプセルがロックを有するロック付きカプセル
    である特許請求の範囲第１０項記載の製造法。
18. （１８）カプセル内部に残された空間が、カプセル全内
    容積に対して約５〜約４０％であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１０項記載の製造法。