TW513416B

TW513416B - Pyrazine compounds and pharmaceutical composition thereof useful as sodium channel blocker

Info

Publication number: TW513416B
Application number: TW087103079A
Authority: TW
Inventors: Brian Cox; Malcolm Stuart Nobbs; Gita Punjabhai Shah; Dean David Edney; Michael Simon Loft
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-03-01
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2002-12-11
Also published as: EE9900376A; HUP0001802A2; AP9901632A0; MY118612A; HU225852B1; IS5163A; ATE251143T1; US6599905B2; HUP0001802A3; TR199902082T2; CN1105111C; EP0966448A1; NO313383B1; AU6823798A; HN1998000036A; MA26473A1; EA002102B1; EA199900687A1; BG103723A; AU732915B2

Description

513416 A7 __________B7 五、發明説明（1 ) — 本發明係關於一群可用以治療中樞神經系統（CNS)疾病及失調症之吡畊化合物，及其醫藥學上可接受之衍生物，與内含琢化合物I醫藥組成物，本發明亦關於吡畊化合物在治療此種疾病上的用途，及製備這些化合勃之方法。先前技藝中已知數種苯基吡呼衍生物，例如，Synthesis (1987)，（10)，914-915，文中揭示包括（特別是）3-(4_氯苯基) 峨呼胺之苯基被呼衍生物，然而，在先前技藝文件中未曾説明其在醫藥上的用途。本执明if、關於一系列作爲鈉溝槽阻斷劑之p比哨:衍生物，這些化合物是特別好的抗痙攣劑，而此正可用以治療cNS 疾病，諸如癲癇。於是，本發明提供式（I)化合物 R1 Λ" R3 (I) 其中 R1選自經一個或多個鹵素原子取代之苯基，莕基及經一個或多個_素原子取代之審基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2選自含有_NH2及-NHC(=0)Rai基團； R3選自含有-NRbRc，-NHC卜0)Ra及氲，· R4選自含有氫，-Cm烷基（較佳的是甲基），經一個或多個商素原子取代之-Cw烷基（較佳的是曱基），_CN，-ch2〇h， CH2ORd，及-CH2S(0)xRd ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）六4規格（210'/297公釐） 513416 A7 ___一 ___ B7 五、發明説明（2 ‘） ~^^ 其中燒基或c3_7環烷基，及 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

Rb&Rc(可以相同或不相同）選自氫及烷基，或是與其相連接之氮原子一起形成含氮六員雜環，該雜環可進一步經一個或多個Cw烷基取代； R選自（:“烷基或經一個或多個自素原子取代之ci 4烷基及； X是整數0，1或2 ; 及其醫藥學上可接受之衍生物；但是當R2爲_NH2 ’而R3與R4兩者爲氲時，則Ri不爲 -Cl 醫藥學上可接受之衍生物是指式⑴化合物的任何醫藥學上可接受之鹽類或溶劑合物，或是投與受體後而能提供（直接或間接）式（I)化合物或其活性代謝物或殘餘物（如前藥）之任何其他化合物。後文所指式（I)化合物參考範圍包括式⑴ 化合物及其醫藥學上可接受之衍生物。，經濟部中央標準局員工消費合作社印製合適的前藥是技藝中所熟知的，而其包括N -醯基衍生物，例如，式（I)化合物上任何氮原子之衍生物，例如，巧式酸基衍生物，諸如乙醯基，丙酿基及類似的基團，4 R-OCH2-氮或 R-OC(0：l·氮。本説明書中所用鹵素一詞包括氟，氯，溴或礎。本説明書中所用Cm烷基一詞包括含有1至4個碳原子$ + 鏈或具支鏈的烷基，特別是包括甲基及異丙基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513416 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 本説明書所用Cp環燒基一詞包括含有3至7個瓖原子之基團，而特別是包括環丙基。本説明書所用雜環一詞包括含有至少一個氮原子之六員雜環，而較佳是含有兩個氮雜原子，特別合適的雜環是六氫峨畊。 R1是選自未經取代之荅基或經一個或多個鹵素原子取代之苯基，特別R1是經一個以上之鹵素原子取代之苯基，諸如二·或三，鹵素基苯基。較佳的是，在Ri的鹵素取代基是氯。合適的R1選自2,3,5-三氯苯基，2,3_二氯苯基，2,5_二氯苯基，1-莕基及2_莕基，特別是R1爲2,3,5-三氯苯基。合適的R2選自-NH2，異丙基羰基胺基及環丙基羰基胺基，較佳的R2是-NH2。合適的R3選自氫，-NH2，二甲基胺基，4 -甲基-1-六氫π比呼基，乙醯胺基，異丙基羰基胺基，環丙基羰基胺基，較佳的R3是-NH2。合適的R4選自氫，-CN，-CH2OH或甲基，R4較佳是-CH2OH，或更佳的是氫。更佳的是R2及R3兩者爲-NH2。較佳的式⑴化合物群包括如前文所定義之，R2及R3，而 R4則選自氫，烷基（較佳的是甲基）及經一個或多個鹵素取代之_CW燒基（較佳的是甲基）之化合物。較佳的式（I)化合物，其中 R1是2,3,5-三氯苯基；R2是-NH2;R3是-NH2;而R4是氫。根據本發明特定之具體實例，係提供式（la)化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -.

、\STJ Γ 513416 A7 __ B7 -_____ _ ____五、發明説明（4 )

R3 (la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 Hal是選自氟，氯，溴及碘之鹵素原子； n是2或3 ; r2選自含有-NH2及-NHCp0)Ra之基圏； R3選自含有-NR1^，_NHC(二0)Ra及氫之基圏； R4選自氳，_CW烷基（較佳的是甲基），經一個或多個鹵素原子取代之烷基（較佳的是甲基），-CN，-CH2OH，CH2ORd 及-CH2S(0)xRd ; 其中 R是c^_4坡基或C3-7環燒基，而 1^及1^(可以相同或不相同）選自氫及CM统基，或是與其相連接之氮原子一起形成含氮六員雜環，該雜環可進一步經一個或多個Cw嫁基取代； Rd選自Ci.4^基或經一個或多個鹵素原子取代之C ^虎基及； X是整數0，1或2 ; 及其醫藥學上可接受之衍生物° 較佳的R2，R3及R4如前式（la)之定義，實質上如前文式⑴ -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 513416 Μ --—- _ Β7 五、發明説明（5 y~~ ~~ 一~ 一— 所述之參考範圍。式（la)中特別合適者之R2及R3兩者均爲_NH2，合適的…是 -CN，甲基或更佳的是_CH2〇H，或更佳的是氫。式（U)中合適的齒素是氯，合適的11 取代之化合物具下列式(Ib) 、田產生二

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (lb)开中R2 ’ R3及R4實質上如前述式（Ja)中參考範園，· 及其醫藥學上可接受之衍生物。本發明較佳的化合物是 —胺基-3-(2,3_二氯苯基）峨畊， 2.6- 一胺基-3 _ ( 2,5-二氣苯基）峨p井，2.6- 一胺基_3-(1-莕基）？比_，2,6_—胺基_ 3 ‘（ 2 -莕基）u比p井， 2-胺基-6-(4 -甲基-^六氫吡P井基卜3 _(2,3，％三氣苯基）峨口井， 2-胺基-6-二甲基胺基_3·(2,3-二氯苯基）吡畊， 2 -胺基-6 -二甲基胺基-3 _( 1 -莕基）吡畊，二，6- —環丙基談基胺基_3-(2,3,5-三氯苯基hb"1 井， 2-胺基_6-環丙基羰基胺基_3_(2,3,5-三氯苯基）吡_， _ -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）訂經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 513416 A7 ---—___ B7_ _ 五、發明説明（6 ) ―6-—異丙基談基胺基-3 - ( 2,3,5-三氯苯基）？比p井，胺基-6_異丙基羰基胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊，異丙基羰基胺基_6_胺基-3_(2,3,5-三氯苯基）吡_，環丙基羰基胺基-6-胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊， 2_胺基-6_乙醯胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊， 2胺基_6·乙酸胺基- 3- (2,5·二氯苯基）峨呼，丄-胺基-6·乙酿胺基- 3- (2 -茶）ρ比呼，甲基_2,6_二胺基·3-(2,3,5·三氯苯基）吡畊， 5_氰基-2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊，及其醫藥學上可接受之衍生物。另外較佳的化合物是5 -羥基甲基- 2,6-二胺基-3 - (2,3,5_ 三氯苯基）吡畊及其醫藥學上可接受之衍生物。根據本發明特別佳的化合物是2，6 -二胺基-3 _ ( 2，3，5 -三氯苯基）吡畊及其醫藥學上可接受之衍生物。要了解的是本發明涵蓋所有的上述特別及較佳的基團之組合。式⑴化合物特別可作爲抗痙攣劑，因而可用於治療癲癇，其可改善癲癇宿主（主要是人類）之病徵，舒緩癲癇宿主的症狀。“癲癇，，意指包括下列病徵：單純性部分發作，複雜性的部分發作，二次一般性發作，一般性發作’包括心神茫然發作，肌陣攣發作，陣攣發作，緊張性發作，緊張性陣攣發作，及非緊張性發作。除此之外，式（I)化合物可用於治療兩極神經疾病，即所知之躁狂憂鮝症，本發明化合物可治療螌I及型II之兩極神 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁} -、1Τ 513416 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經疾病。因此，式⑴化合物可改善兩極神經疾病患者之症狀，舒緩兩極神經疾病宿主之症狀，式⑴化合物亦可用以治療單極神經憂鬱症。式（II)化合物可作爲止痛劑，因此，這些化合物可用於治療或預防疼痛，其可改善宿主（特別是指人類）疼痛的現象’舒缓宿王的疼痛。因而，式（I)化合物可作爲先期性止痛劑以治療急性疼痛，諸如肌肉架構疼痛，手術後疼痛及手術時的疼痛，慢性疼痛，諸如慢性發炎疼痛（如類風濕性關節炎及骨關節炎），神經疾病疼痛（如泡療後神經痛，三叉神經痛及全身性持續疼痛）及與癌症與纖維神經瘤相關之疼痛，式（I)化合物亦可用以治療或預防與偏頭痛相關之疼痛。除此之外，式（I)化合物可用以治療功能性腸疾病，包括非潰瘍性消化不良及特別是刺激性腸疾病。剌激性腸疾病是種胃腸疾病，其特徵是會產生腹痛及改變如廁的習慣，但沒有任何器官疾病現象。因此，式⑴化合物可用以舒緩與剌激性腸疾病症狀相關之疼痛，因而可改善剌激性腸疾病病患之症狀。經濟部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁j 式⑴化合物可用以治療神經退化疾病，諸如阿茲海默症，ALS，運動神經疾癖及帕金森疾病，式⑴化合物亦可用於神經保護作用及治療因中風，心肌梗塞，肺繞遒，創傷性腦受傷，脊椎受傷或類似疾病所產生之神經退化。除此之外，式（I)化合物亦可用於預防或減低對依賴謗發劑之依賴，或是預防或減低對依賴謗發劑之耐藥性或反耐 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 MJ416 A7 ――~-_________ B7 五、發明説明（8 一'~~^一~一~^ 一一-一 1 '衣賴誘發性劑的範例包括麻醉劑（如嗎啡），CNS鎮靜齊】（如乙醇）’精神刺激劑（如古村驗）及尼古丁。、因此’本發明另外提供製備含有式⑴化合物之醫藥配方以作爲治療實質上前文所述疾病之用。另外，本發明匕括一種治療罹患前述疾病病患之方法，或是治療易罹患 ‘逑疾病病患之方法，該方法包括對病患投與醫藥學上有政里之式（I)化合物。本説明書中所用“治療” 一詞包括治療已發生的疾病，及包括預防醫學。 ’在本發明之化合物特別可用以治療癲痛及兩極神經性疾病，特別是癲癇。對宿主（特別是指人類病患）投與精準含量之式⑴化合物或其鹽類是門診醫師的貴任，然而，所用的劑量可根據數 1固因素而疋’包括病患的年紀與性別，欲治療的詳細症狀’及其嚴重性，與投藥的途徑。以游離驗基計算之，式⑴化合物及其鹽類的投藥劑量是母天0.1至10¾克/公斤體重，，而更佳的是每天投與0.5至5 毫克/公斤體重。以游離鹼基計算之，成人的劑量範圍通常至1000¾克/天’諸如5至200毫克/天，較佳的是至5〇亳克/天。雖然，可以投與純化的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之衍生物，但較佳的是以醫藥學上的調配物形式投藥之。本發明調配物中含有式⑴化合物或醫藥學上可接受之衍生物’其中混合著一種或多種可接受之載劑或稀釋劑，並視情況可選擇使用其他治療成分。載劑必須是爲“可接受” -11 - 本紙張尺度適用中國國家ϋ ( C]^7^4規格（2ϋ7公麓) " " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513416 經濟部中央標準局員J:消費合作社印繁 A7 五、發明説明（9 ) 的，意指其與調配物中其他成分能相容，且不會對受體造成毒害。合適的調配物包括口服，非經腸（包括皮下，如注射或儲存式錠片，腹膜内，椎管内，肌肉内，如儲存或靜脈），直腸及局部（包括皮膚’ 口腔或舌下）投藥之調配物，但最合適的投藥途徑視受體的症狀及疾病而定。調配物可以單位劑量形式存在’並可以藥學技藝中所熟知之任何方法製備之，所有的方法包括將式（I)化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽（“活性成分”）與一種或多種輔助性成分之载劑結合起來的步驟，通常，調配物是藉由均質性及親密性將活性成分與液態载劑或微細固態载劑或兩者結合在一起，而後（假若有需要）製成所要之調配物的產品型態。適合經口投藥之本發明調配物可以個別單位形式存在，諸如，内含事先已測定活性成分含量之膠囊，藥包或鍵片 (如特別用以小兒投藥之可咬碎的錠片）；粉末或顆粒；戈是油溶水中之液態乳化劑或是水溶於油中之液態乳化劑。活性成分亦可以大丸藥，煉藥或貼片形式存在。藉由壓縮或模鑄方式，視情況選用一種或多種輔助成分製備成鍵片，壓縮式的錠片是藉合適的機械下壓縮自由流動形式之活性成分（諸如粉末或顆粒）而形成的，其内可視情況混合鍵結劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，潤滑，表面活性或分散劑。模鑄式錠片是將粉末狀化合物經惰性液態稀釋劑濕满後，在合適的機械中模錡而成◊可視情況塗覆或刻蚀錠片並調配出能慢慢或能控制其中活性成分的釋出之錠 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------衣訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 513416 A7 B7 五、發明説明（10 ) 片 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 非經腸投藥之調配物包括液態或非液態無菌注射溶液，其含有抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑及與維持投藥受體血液等張調配之溶質；與液態及非液態無菌懸浮液，其包含懸浮劑及黏稠劑。調配物可以單位劑量形式或多劑量容器的形式存在，例如密封之安瓶及小瓶，及可以冷凍乾燥狀態保存之，其只要在需要使用之前，加入無菌液態載劑（例如注射用水）即可。前述任何種類之無菌粉末，顆粒及錠片均可製備臨時用之注射溶液。直腸投藥之調配物是以坐劑的形式存在，其含有常用的載劑，諸如可可由，硬脂質或聚乙二醇。用於口腔中局部投藥之調配物，例如口腔中或舌下投藥’包括含有調味劑（諸如蔗糖及亞拉伯膠或西黃蓍膠）與活性成分之錠劑，而糖錠則含有動物膠及甘油或蔗糖與亞拉伯膠和活性成分。 ' 本，明調配物亦可調配成儲存式配方，此種長效期調配物可藉植入（例如皮下或肌肉内）或藉肌肉注射方法投藥。因此，例如，纟發明化合物可用適合的聚合物質或二"生經濟部中央標準局員工消費合作社印掣物質(例如在可接受油類中之乳化劑），或離子交匕· 或保守性可溶性衍生物，例如保守性可溶性鹽類調配二 :了前述特別提及的成分之外’本發明調配物可包〜含技 :中：他紂論碉配物形式中傳統之藥劑，例如適合藥的藥劑，包括調味劑。口、$ 技較佳的單位劑量調配物是内含如前述有效曰劑量之活性本纸張尺度適用中國國 13- 513416 A7 B7 五、發明説明（11 成分，或其適當比例之活性成分。以游離鹼基計算之，方便使用的是5毫克至1000亳克，更方便的是5毫克至200毫克 (如5，25及100毫克），而最方便的是1〇毫克至50毫克。當式（I)化合物與其他治療藥劑組合使用時，可藉任何方便的途徑以連續方式或同時投與該化合物。利用技藝中所熟知之方法可製備式（I)化合物（當然包括式 (la)及(lb)化合物）及醫藥學上可接受之鹽類與其溶劑合物，以製備相似的範例。特別是，可藉下述之方法製備式⑴化合物，其爲本發明另一個主旨。除非特別提及，否則下列過程中R1，R2，R3及R4爲前述式（I)化合物之定義。根據一般流程（A)，在合通的反應條件下，可自式（η)化合物製備式（I)化合物

其中Hal(B)是鹵素原子，合適的是氯。例如，與溶劑（諸如乙醇）中合適的胺反應可將Hal(B)轉換成-NRbRc。式（III)化合物與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T __ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Hal (A) N R4

N Hal (B) (HI) -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513416 A7 B7

五、發明説明（12 式（IV)化合物R^WH)2反應後可製備式（11)化合物。式（IV)化合物R^OH)2的範例包括2,3,5-三氯苯酸，2,3_二氯苯硼酸，2,5-二氯苯硼酸，1-莕硼酸及2-莕硼酸。而前逑式（ΙΠ) 中Hal(A)較Hal(B)更具反應性’而合適的Hal(A)選自漠及碘，而Hal(B)較佳是氯。式（IV)化合物可購買或可由所講々苯類似物（如1 -溴-2,3_二氯苯或2 -溴-4,6-二氯苯胺）製備之，將於文後範例中詳述。將式（V)化合物 4 、川

R

Hal (B) (V) 進一步鹵化後可用以製備式（III)化合物，例如與自素化劑 (諸如N _澳ί虎始酿亞胺）反應’於室溫下擅;摔數個小時。二鹵素式（VI)化合物 1丨丨4丨 (請先閲讀北Θ面之注意事項再¾寫本頁」訂

，經濟部中央標隼局員Η消費合作社印製 (VI) 與R2H反應後可製得式（V)化合物，其中式（VI)化合物之 Hal(B)及Hal(C)可以是相同或不相同的鹵素取代基，而 Hal(B)及Hal(C)較佳的是氯。式（VI)化合物可購得。根據另一個一般流程（B)，式（VII)化合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） J 丄、發明説明（13

化合物反應後可製備式⑴化合口物中的職由素原子，遴合的是溴或礎。 /例中，hR4是氫，式化合物可購得。而另一方式疋，可由式（VIII)化合物

製備式（VII)化合物，式（Vm)化合物中的γ是個易轉換爲R3 之基®。例如，此例中γ是NH2，在乙醯基化試劑存在（如醋酸奸）下’此基圑可藉迴流方式轉換成-NHC(=0)CH3。在合適的條件下，式（IX)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hal N

Hal N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4

Y (IX) 與R2H反應可製備式（VIII)化合物’例如式（IX)化合物在高溫高壓鍋中與氣反應數個小時。式（X)化合物 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513416 A7 B7 五、發明説明（14

Hal

可製備式（IX)化合物式（VI)化合物製備之根據另一個流程C R4 Y (X) 而式（X)化合物則可由所購得之前逑以傳統之步驟，將式（XI)化合物 R1

HN R4

CN NH R3 (XI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部中央標準局員Η消費合作社印製進行環化作用及氧化作用後可製備R2爲ΝΗ2之式（I)化合物或其鹽類，例如，在合適的溶劑中（如乙醇，甲醇），式（Χί) 化合物鹽類與氫氧化鋰中和之，可自然氧化形成式⑴化合物。在氰酸類化合物存在下（如氰酸却），式（XII)化合物 Ι^<：(0)Η與式（ΧΠΓ)化合物 R3 I H2N-CH2-C=NH 反應可製備式（XI)化合物，或其鹽類。式（XII)化合物（其中 R1是經三鹵素原子取代之苯基，如2,3,5-三氯苯甲酸）可根據W0 95/07877中所述之方法製備之，而若是！^爲另一種已 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）、^τ m 513416 A7 B7 五、發明説明（15 ) 知基圑，可根據製備已知化合物的方法製備之。根據已知的步驟（例如€1^111.6€；1^11化^£，1185 (1956)中所揭示的方法）可製備式（XIII)化合物，如胺基乙咪。根據另一種方法D，利用合適的反應技術可將式（I)化合物轉換成對應的式（I)化合物，例如，利用水解作用（如與氳氯酸反應），可將R3爲NHC卜0)Ra之式⑴化合物轉換成R3爲 -NH2之化合物。除此之外，將R4爲氫之式⑴化合物與與虜化試劑（如N -溴琥珀亞醯胺）反應後先卣素化，而後再與適當之氰離子（例如氰酸鈉及氰酸銅⑴的混合物）反應而形成 R4爲-CN之化合物。除此之外，藉-CN化合物與甲苯中之氫化二異丁基胺反應，產生甲醯基衍生物，其後再進行水解作用’可將R4爲CN之式⑴化合物轉換成R4爲*CH2〇H之化合物，利用如乙醇中之氫硼化鈉可將甲醯基衍生物還原成 •CH2〇H，利用垸化作用可將R4爲-ch2OH之化合物轉換成R4 爲-CH2〇Rdi化合物。除此之外，經由甲醯基衍生物（以前述的方法製備之）R4爲-CN之化合物可轉換成R4爲甲基之化合物，其後再依次與對_甲苯磺醯胼及氯仿/四氫呋喃中之兒茶紛燒反應’則可轉換成甲苯續醯基腙。經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前逑各種的一般流程可在合成所需的化合物步驟中之任何一個時期將所要的基圏引入，較佳的是這些一般方法可以不同的方式組合起來形成多階段方法，多階段方法中反應的順序當然需要選擇’以便使反應條件不要產物分子中的基團。 n’' β 下列範例是提供用以説明本發明，而非限制本發明。 18 本紙張尺舰财關⑽轉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513416 A7 __ B7 五、發明説明（16 ) 範例1 : 2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氣笨基）吡1 1· 2,3,5_三氯溴苯分批將亞硝酸鈉（3·88克，0.056莫耳）將入濃硫酸中（28 16 毫升）’並在10C下擾拌之。將内含2 -溴-4,6-二氯苯胺（12 克，0·〇5莫耳，蘭斯卡）之冰醋酸（126毫升）溶液加入其中’並將溫度維持在10 C以下。在1 〇 °c下禮拌混合物1小時’而後在室溫下，慢慢加至内含氯化铜（10 U克，0 10莫耳）之濃鹽酸（101.05毫升）攪拌溶液中，在室溫下持續擺拌混合物17小時，過濾產物，以水清洗之（3 X 50毫升），溶解於氯仿（150毫升）中，以無水硫酸鎂乾燥之，過濾，並於眞里下蒸發濾液即可產生所要的產物。產量1〇克（77%)，M.p. 55-57〇C。 2. 2,3,5·三氯笨硼酸在室溫下，將溶於無水***（33毫升）及溴乙烷（4.73毫升’7.31克，〇.〇67莫耳）之2,3,5-三氯溴苯（8.6〇克，0.〇33莫耳）;谷液一滴滴加至内含magnesium turnings( 2·80克，〇·12莫耳）之無水***懸浮液中，將混合物迴流0.5ο小時，並冷卻至室溫。而後，在氮氣存在下，將混合物一滴滴將至内含三甲基硼酸（5·16毫升，5.16克，0.05莫耳）之無水***（8.6〇毫升）溶液中，並將溫度保持在_6〇°C以下。將此溶液隔夜回溫至室溫，而後置於冰浴中冷卻，並以2M氫氯酸（1 〇毫升）處理之。分離出***層，以水清洗之（2 X 20毫升），利用無水硫酸鎂乾燥之，過濾，並於眞空下蒸發濾液，所得 -19 -

本紙張尺度適用巾S國家標準（CNS ) A4規格（21G X 297公釐I (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 513416 A7 B7 五、發明説明（17 ) 之殘餘物用40-60X：石油醚磨碎之，過濾並於眞空下乾燥。產貫 4·57克（61 %) ? Μ·ρ. 257-260 C。

途徑A 3. 2 -氯-6 -胺基-吡畊攪拌内含2,6-二氯吡畊（100克，0·67莫耳，蘭斯卡）之氨 (5 00毫升）懸浮液，並在連有玻璃管之高溫高壓鍋以20大氣壓加熱1 6小時（15 0 C )’過遽冷部後之混合物，用水充分的清洗（200毫升）並乾燥之，自氯仿中將產物再結晶出來。產量 41.98克（48%)，Μ·ρ，150-152〇C。 4. 2 -氯· 3 -溴-6 -胺基吡畊及2 -胺基-3 -溴-6 -氯吡畊經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在-5QC至0°C下，攪拌内含2-氯-6·胺基吡畊（20克，0.15 莫耳）之氯仿（1940毫升）溶液，將N-溴琥珀亞醯胺（27.58 克’ 0.15吴耳）分批加入其中’並將溫度维持在-5 C至0 C。將混合物回溫至堇溫並擺摔3.5小時’而後將混合物用液態飽和之碳酸氫鈉（1 X 300毫升）清洗之，再以水清洗（1 X 500毫升），利用無水硫酸鎂乾燥之，過濾並將濾液置於眞空下蒸發，藉由閃火層析法，以氯仿爲沖堤液將殘餘物純化之。如此可產生13.89克（43%)爲\1.?.146_147°(：之2-氯-3 -溴_6·胺基吡畊及4.90克（15%)M.p.爲124-125°C之2-胺基-3 -溴-6 -氯吡畊。 5. 2-胺基-6 -氯-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊將内含2,3,5-三氯苯硼酸（1.62克，7·18 X 103莫耳）之絕對酒精（2.05毫升）溶液慢慢加至内含2 -胺基-3溴-6 _氯吡畊（1 克，5.1 χ1(Γ3莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（0)(0.334克，2.89 ΧΗΓ4 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513416 A7 B7 五、發明説明（18 ) 莫耳）之苯（10.20毫升）/2M液態碳酸鈉（5·50毫升）混合溶液中，將混合物迴流17小時，冷卻的反應混合物於眞空下蒸發並以氯仿（50毫升）萃取之，以水清洗氯仿層（2 X 30毫升），利用無水硫酸鎂乾燥之，過濾、並於眞空下蒸發遽液，用40-60Χ：石油醚將殘餘物磨碎，過濾並在眞空下乾燥之。產量 0.205 克（14%)，Μ·ρ. 211-214Χ：。 6. 2,6-二胺基_3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊攪拌溶於絕對酒精（4毫升）及0.880液態氨（8.24毫升）中之 2 -胺基-6-氯- 3- (2,3,5 -三氯苯基）峨 _ (0.3 克，9,71x1ο"4 莫耳）懸；手液’並在18〇C南溫南壓鑛中加熱4 4小時。於具2 下蒸發冷卻的混合物，並以氯仿（3 X 30毫升）萃取殘餘物，以無水硫酸鎂乾燥收集氯仿萃取液，過濾並將濾液置於眞空下蒸發，藉由閃火層析法，以98:2之氯仿：甲醇爲沖堤液純化殘餘物’以40-60 C石油酸磨砰產物’過滤並在具下乾燥。產量0.155 克（56%)，Μ·ρ. 178-180X：。途徑Β 7. 2,6-胺基-3-溴吡畊經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪摔内含2-氯-3-溴-6-胺基吡畊（15克，0.072莫耳）之絕對酒精（150毫升）及0.880氨（ 375毫升）懸浮液，並將其置於 20大氣壓160°C之高溫高壓鍋中加熱16小時。在眞空下將冷卻的混合物蒸發，並用熱甲醇（3 X 100毫升）萃取之。在眞空下蒸發所收集之甲醇萃取液，將殘餘物溶解於熱氯仿中，以無水硫酸缓乾燥，過;慮並將濾、液置於眞空下蒸發，用4 0 - 6 0 °C石油酸麿碎殘餘构，在眞空下乾燥。產量5.5 1克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513416 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) (40%)，Μ·ρ. 176-178〇C 〇 8· _2 -胺基-3 -溪-6 _乙酿胺基ρ比ρ井在氮氣存在下’將内含2,6_二胺基_3_溴吡畊（1〇 5〇克， 0·056莫耳）之無水1，1_二甲氧基乙烷（168毫升）及乙酐（7 9] 愛升’ 8·56克’ 0.084莫耳）混合物迴流2.50小時，在眞空下舍發冷部的此6物，用乙酸磨碎殘餘物，過濾、並於眞空下乾燥。產量 1〇·31 克（80%)，Μ.ρ. 218-221。(：。 9· 2_胺基-6·乙醯胺基-3-(2·3_5，-三氯苯基）吡畊經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在罜溫下’氣氣存在下，攪拌内含2 -胺基-3-溴-6-乙醯胺基吡畊（7.00克，〇·〇3莫耳）之苯（6〇9〇毫升）及肆（三苯基膦)鈀（0)混合物10分鐘。將2Μ液態碳酸鈉（30.24毫升）加至昆合物中，其後加入内含2,3,5-三氯苯硼酸（6.83克，0.03莫耳）之絕對酒精（7·0^毫升）溶液中，並將混合物在氮氣下迴流7,50小時。之後再加入等量的内含2,3,5-三氯苯硼酸之絕對酒精溶液，並再次迴流7.50小時，最後，另一個等量之 2,3,5-三氯苯硼酸絕對酒精溶液再加入混合物中，並持續迴流* 17小時。在眞空下蒸發冷卻的混合物，殘餘物溶於氣仿 (150毫升）中，以液態飽和碳酸氫鈉（i X〗〇〇毫升）及水（} X 100毫）清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並置於眞空下蒸發濾液，藉由閃火層析法，以氯仿至98:2氯仿：甲醇爲沖堤液純化殘餘物。產量 3·02克（30%)，M.p. 200_203°C。 10. 2,6_二胺基_ 3-(2,3,5-三氯笨基、，吡畊内含2 -胺基-6-乙醯胺基-3 _(2,3,5-三氯苯基）吡畊（2·97 克，8·96χ1(Τ3莫耳）之12Μ氫氯酸（1·31毫升）及水（4·04毫升） -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X^97公釐）~" 513416 kl B7 五、發明説明（20 ) — 〜 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 懸浮液迴流1·75小時，而後將冷卻的混合物以〇 88〇液態氨 (5愛升）鹼化，並以氯仿（3 X 5〇毫升）萃取之。以無水硫酸鍰知所收集的氯仿萃取液乾燥，過濾並於眞空下蒸發滤液。產量2.29 克（88%)，M.p. 178]80°C。途曼〔 u - 皇苯基）_甲基]v胺基丨-乙咪溴化氤在ϋ溫下，將胺基乙咪二溴化氲（162.1克，〇 774莫耳）分批加入内含2,3,5-三氯苯醛（200.0克，〇,851莫耳）之甲醇 (2·43公升）溶液中，當添加完成後，將氰化_ ($〇 4克， 0·774莫耳）一次加入至所得之混合物中，而後在2yC攪摔懸浮液4小時，並加溫至50。(；。在50°C攪拌24小時，於眞空下去除甲醇，將所得之固體用水（15公升）及乙酸乙酯（2 5 公升）混合成泥漿狀，再行過濾收集。將固體物於5〇t眞空下乾燥即可產生所要的產物。產量96.31克（33.4%)，lHnmr (d-6 DMSO) δ/ppm 8·72 (3H，br，NH) ; 7.99 (1H，d，J 2JHz，

ArH) ; 7.79 (1H, d, J 2.3Hz, ArH) ； 5.39 (1H, d, J 10.6Hz,

ArCH(CN)NH) ; 4·35 (1H，m，ArCH(CN)NH) ; 3·56 (2H，d，J 6.4Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2) ° 12· 2,6-二胺基-3·(2,3·5-三氯苯）吡畊經濟部中央標準局員工消費合作社印製在室溫下，將2-{[氰-(2,3,5-三氯苯基）-甲基]-胺基}-乙咪溴化氫（95.36克，〇·256莫耳）分批加入内含單水合氫氧化鋰（16.11克，0.3S4莫耳）之甲醇（1.9公升）溶液中，在室溫下攪拌所得之混合物4小時，其後在眞空下蒸發至乾燥。所得之固體物用水（1· 15公升）混合成泥漿狀，再以過濾法收 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 513416 A7 _____________ B7 五、發明説明（21 ) ~〜集之。在經過5(TC眞空下乾燥之後，自甲苯中再結晶以純化粗製物質，如此即可產生所要的產物。產量69 51克 (93·8%)，Μ·ρ· 178·18〇Χ：。 2 ：秦-3 - ( 2,3 _二氯苯基）说气 l* 二氯苯硼酸將内含1-溴-2,3-二氣苯（20克，0β088莫耳，亞瑞克）之無水四氫吱喃（44·24亳升）溶液一滴滴加至内含正_ 丁基鋰（溶於己烷，濃度爲1.6!^1，66.36毫升，（^11莫耳）之無水四氫呋喃（16亳升）溶液中，添加時溫度維持在-6^c以下。在_78<)(：下攪拌所得之淡黃色懸浮液75分鐘，一滴滴添加三甲基硼酸（13.28毫升，12.16克，〇·12莫耳），添加時的溫度維持在 -55 C以下。將所得之淡黃色溶液隔夜回溫至室溫。用水 (3 0毫升）將多餘的正-丁基鋰破壞，並將反應混合物置於眞生下蒸發’所得之殘餘物懸浮於水中，並以2Μ氫氯酸（1〇亳升）酸化之，將固體物懸浮於6〇_80°C之石油醚中，在室溫下攪拌ίο分鐘，在眞空下過濾乾燥。產量8 42克（50〇/〇)， Μ·ρ· 235-238X：〇 2·支二鞋棊-6 -氯-3 _ ( 2,3-二氯苯基）吡畊利用範例1途徑Α相似之方法，以2 -胺基· 3 -溴-6 -氯毗畊製得此化合物。產量〇 343克（26⑹，Μ·ρ· 179-181°C。 3· H三联棊二j二（2,3-二氢策1、吡畊利用範例1途徑A相似的方法，將2·(胺基）-6-氯-3-( 2,3-二氯苯基）吡畊與〇.8SO氨反應而製得此化合物。產量〇.195 ___ -24- 本紙張尺度適用T國國家ϋ ( CNS } A4規格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣訂 51M16 _ 丨8Π齡拖〕79號專利中請案 ” I 中續修正頁（91年8月） # -- — ----— 五、發明説明（22 ) 克，M.p. .169-170 C。範例3 : 2,6-二胺某-3 “2.5-二氣笨基）吡味_ 1. 2J-二獻茉硼酸利用範例2相似的方法’以2,5 -二氯溴冬（亞瑞克）製得此化合物。產量2.19克（55°/〇)，乂小 278-280°(：。 2. 2 -胺基-6-乙醯胺基-3“ 2.5-二氣苯基）吡畊利用範例1途徑B相似的方法，以2 -胺基-3 -溴-6 _乙酶胺吡畊製得此化合物。產量0.45克，Μ·ρ· 152-154°C。 3. 2.6-二胺基-3 “2.5-二氪苽某）吡畊利用範例1途徑B相似的方法，以2 -胺基_ 6 -乙醯胺基-3 -(2,5-二氯苯基）吡畊製得此化合物。產量0.123克，M.p. 159-160〇C。範例4 : 2_，6-二胺基-(1 -篇）？比口井 1 · 2 -胺基-6-氣.3_( 1-革）|7比口井利用範例1途徑A相似的方法，以2 -胺基· 3 -溴-6 -氯吡畊及1-莕硼酸（蘭斯卡）製得此化合物。產量0.709克（58%)。 M.p. 138_139〇C。 2. 2,6-二胺基-(1-革）口比口井利用範例1途徑A相似的方法，將2 -胺基-6 -氯-3 - ( 1 -莕）吡畊與0.880氨反應後製得此化合物。產量〇167克（50%)， M.p. 180- 183〇C。範例5 : ΙΛ^~胺基-3 - ( 2 -基）毗啡 -25- 本紙張尺度適用中_家標和CMS) 1丨規格丨21();<297公發 513416 A7 —·B7_____ 五、發明説明（23 ) 1· 2 -苯硼酸利用範例2相似的方法，以2 -溴苯（亞瑞克）製得此化合物。產量克（40%)，Μ·ρ· 280-282°C。 2 · 2 -胺基-6-乙酿胺基-3_(2-黎）1?比呼利用範例1途徑B相似的方法，以2 -胺基-3 _溴-6 _乙醯胺基吡畊製得此化合物。產量〇_46克，M.p. 235-237°C。 3，2,6_ 二肢基- 3- (2 -蕃）??比 p弁利用範例途徑B相似的方法，以2 -胺基-6 -乙醯胺基-3 -(2 -莕）吡畊製得此化合物。產量0.121克，Μ·ρ· 168-170°C。範例6 : 胺基_ 6 - ( 4 -甲農-卜六氫吡口m ( 2,3.5-三氯苯基）吡畊_ 範例1途徑A之2 -胺基-6-氯-3 - (2,3,5-三氯苯基）说畊 (0.215克，7·〇Χ1(Γ3莫耳）及卜甲基六氫吡畊（5毫升，亞瑞克）置於140°C下加熱1小時，所得之混合物於眞空下蒸發，並將殘餘物以“閃火層析法，，純化，以乙醇：二氯甲垸0-4〇/〇沖堤。所得產物溶於最低量之二氯甲烷及己烷（1〇毫开）中，慢慢加入可產生黃色針狀物。產量0.247克（95%)，Μ·Ρ· 185〇C。範例7 : 1-胺基-6 -二甲基胺基_ 3 “ 2、3-二氳茉基）吡畊利用範例6相似的方法，以2 -胺基-6 -氯-3 - ( 2,3-二氯幕基）吡畊（範例2 )及二甲基胺（亞瑞克）製得此化合物。Μ·Ρ· 147-148〇C。聋已例8 : -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __—--- A7 B7 五、發明説明（24 ) 碁胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用範例2相似的方法，以2 _胺基_ 6 _氯_ 3 · ( }-蓁）吡畊 (範例4)製得此化合物。M.p. 13TC。丙基羰基胺基_(2,3,5·三氣苯基）吡呼及2_胺葚基羰基胺基-3 - ( 2,3,5-三氲芨基、毗畊將無水吡畊（〇·137毫升），4_二甲基胺基吡畊（〇 114克）及 %丙烷羰基氯（〇·33克，0.286亳升，3.14Χ10-3莫耳，亞瑞克）加入内含2,6_二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（範例1)之無水四氫咬喃（12毫升）中，所得之混合物於9〇°C下迴流25〇小時，將懸浮液冷卻至室溫，並於眞空下蒸發。以乙酸乙醋（3X20亳升）萃取殘餘物，水清洗之（2><2〇亳升），以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並將濾液於眞空下蒸發。利用“閃火” 層析法，以15:25至5:35己烷：***爲沖堤液純化殘餘物。如此可產生0.340克（51%) Μ·ρ· 212-214Χ：之2,6-二環丙基羰基胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊，及〇.174克（31%)]^1| 240-244°C之2-胺基-6-環丙基羰基胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊。摩巳例10 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 2,6-二異丙基羰基胺基_3-(2,3,5_三氯苯基）吡畊及2-胺基-6-異丙基羰基胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊利用範例9相似的方法，將2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯笨基) 吡畊（範例1 )與異丁醯基氯（亞瑞克）反應後製得此化合物。如此可得0.313克（46%) M，p· 227-229°C之2,6-二異丙基羰基 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董 513416 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) 胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊及0.166克（29%)以| 230-232 °C之2-胺基-6-異丙基羰基胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊。範例11 ·· 2-異丙基羰基胺基-6_胺基-3-(2.三氣苯基）吡畊 1. 2-異丙基羰基胺基-6_乙醯胺基_3-(2,3,5_三氯苯基）吡 i 利用範例9相似的方法，自2 _胺基-6 -乙醯胺基-3 -(2,3,5-三氯苯基）吡畊（範例1 )及1當量之異丁醯基氯（亞瑞克）製得此化合物。產量0.120克，Μ·ρ. 230-232°C。 2. 2-異丙基羰基胺基_6-胺基-3-(2.3_5-三氯苯基）吡畊氯化錫（0.182克，0.0096莫耳）加至内含2-異丙基羰基胺基-6-乙醯胺基_3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（0·13克，3·24χ1〇4 莫耳）之絕對乙醇（6.50毫升）溶液中，在50-60°C下攪拌所得之混合物1小時20分鐘，冷卻反應混合物，並於眞空下蒸發。用乙酸乙酯（3X20毫升）萃取殘餘物，用水（2X20毫升）清洗，以無水硫酸鍰乾燥之，過遽，並將濾液眞空蒸發。利用‘‘閃火層析法’’，以99:1氯仿：甲醇爲沖堤液純化殘餘物。產量0.046 克（40%)，M.p. 105-108°C。範例12 : 經濟部中央標準局員Η消費合作社印t 2 -環丙基羰基胺基-6 -胺某-3 - ( 2,3,5-三氣装基）吡畊 1. 2-環丙基羰基胺基-6 -乙醯胺基-3-Γ2_3.5-三氯苯基）吡口井利用範例9相似的方法，自2 -胺基-6 -乙醯胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（範例1)及環丙基羰基氯（亞瑞克）製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） ^16 A7 B7 及、發明説明（26 ) — 々此化合物。產量 0.387 克（61%)，N.m.r· (D6DMSO)3 : 0.53 v2H，m)，0_7 (2H，m)，1·75 (1H，m)，2.18 (3H，s)，7·43 (1H, d) ’ 7·87 (1Η, d) ’ 9.22 (1Η，s)，10.36 (1Η，b)，10.83 (1Η， b) 〇 2· 1兩基裝基胺基-6—-胺基-3 - ( 2,3,5-三氯苯基）吡畊利用範例11相似的方法，以2 -環丙基羰基胺基-6 -乙醯胺基-3_(2,3,5-三氯苯基）吡畊製得此化合物。產量〇12〇克 (35%)，Μ·ρ· 188]90〇C。

1^基-3-(2,3,5_三氯笨農、,咄畊將内含2,3,5-三氯苯硼酸（1.54克，6·82毫莫耳）之絕對乙醇（1.5毫升）溶液慢慢加至内含2-胺基-3 -氯吡畊（ 0.589克， 4·54毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇 299克，0.259毫莫耳）之笨（10·5毫升）/2Μ液態碳酸鈉（4.54毫升）混合溶液中，將混合物迴流17小時。將冷卻的反應混合物以水及乙酸乙酯（50 毫升）分配之，用水（2 X 30毫升）清洗有機層，乾燥 (MgS〇4)，並蒸發。利用‘‘閃火層柝法，，，以氯仿至〇 5%甲醇 /氯仿爲沖堤液純化殘餘物，而後，自40-60之石油醚將產物再結晶。產量0·15克，12%，M.p. 142-143°C。範例14 : -胺基-6 _乙醮胺基-3 2…1 5 _三氯苯基）说啡製法如前所述（參考範例1 9)。範例15 : 2 -胲1基-6 -乙癌胺基-3 _ ( 2、5 _二氣笨基）冲匕p井 · _ -29- 本紙張尺度適用中標f ( CNS ) Λ4規 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 祕衣· 、-口經濟部中央標準局員Η消費合作社印t 513416 B7 五、發明説明（27 ) 製法如前所述（參考範例3 · 2) ° 範例16 : 2 -胺某_ 6 -乙醯胺某-3 - ( 2 蓁）咄畊製法如前所述（參考範例5 ·2) ° 範例17 : 5 -氰_ 2.6-二胺基-3 - ( 2,3,5-三氯苯基）吡畊 1· 5-溴-2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊 N-溴琥珀亞醯胺（0」94克，1·09χ10·3莫耳）加至内含2,6_二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（0.3克，1.04Χ10·3莫耳）之二甲基颯（10毫升）及水（0.25毫升）之溶液中，添加時間超過2〇分鐘，溫度低於15°C。在15°C下擅;拌所得的混合物1小時，倒入冰水（150毫升）中，並以乙酸乙酯（2 X 75毫升）萃取之。而後，用2M破酸鈉（50毫升）及水（1〇〇毫升）清洗萃取液，以無水硫酸鎂乾燦，過濾，並將濾液眞空蒸發。利用 “閃火層析法”，以5-13%溶於環己烷之乙酸乙酯爲沖堤液純化殘餘物。產量0.183 克（48%)，M.p. 222-224°C。 2. 5-氰-2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊經濟部中央標準局員工消費合作社印製攪拌内含97%氰化納（0.064克，1·306X 10-3莫耳、，及90%氰化銅（Ι)(0·135克，1.306 X10·3莫耳）之無水二甲基甲醯胺（5 毫升）混合物，並加熱至130°C。在所得之澄清溶液中少量加入5 -溴-2,6_二胺基-3 - ( 2,3,5 -三氯苯基）p比p井（0.35克， 0.95XHT3莫耳），並將溶液維持在140_150°C 16小時。冷卻反應混合物並興里齋發’以乙酸乙g旨（1 〇〇毫升）萃取殘餘物，以永（100毫升）及氳氯水（1〇〇毫升）清洗，以無水硫酸 -30- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格"（210X 297公'^ '~~ 一 513416 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28 ) 鎂乾燥，過遽並於眞空下蒸發遽液。藉“閃火層析法，’，以内含5-17%乙酸乙酯之環己烷爲沖堤液純化殘餘物。產量爲 0.152克（51%)，M.p.277-279°C，CUH6N5C13 0.02 C6H12 :C， 42.23，· H，1·99 ; N，22.15。發現：C，42.36 ; H，1.78 ; N， 21.79 。範例18 : 5-羥基甲基-2,6-二胺基-3-(2,3,5•三氯苯基）吡畊 1· 5 -曱醯基-2,6」二胺基-3· (2,3,5-三氯苯基）吡畊在〇°C下氮氣存在下，將氫化二異丁基鋁（1.5M，溶於甲苯）（2.12毫升，3,18X10·3莫耳）加至内含5-氰-2,6-二胺基 -3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（〇·5克，1.59X10-3莫耳）之無水甲苯溶液中，並在0 °C攪拌該反應混合液1小時。而後再加入另一等量之氫化二異丁基鋁，在0 °C下再攪拌1小時。在氮氣存在下，0 °C下，小心地加入甲醇（1毫升）以破壞多餘的氫化物，並使反應混合物回溫至室溫。加入乙酸乙酯（100 毫升），用5 %醋酸溶液（2 X 100毫升）清洗溶液，分離有機層，以鹽水（100毫升）清殊，以硫酸鎂乾燥之，過濾並於眞空下蒸發濾液以產生所要的產物。產量0.340克（67°/〇)， N.m.r. (D6DMSO)cJ : 7·53 (1H，d)，7·91 (1H，d)，6.90-7.80 (4Η，b)，9.49 (1Η，s) ° 2. 5-羥基甲基-2,6-二胺基_ 3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊室溫下，在攪拌中的5_甲醯基-2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊（0.198克，6·24χ1(Γ4莫耳）乙醇溶液（100毫升）加入氫硼化鈉（0.035克，9.35/104莫耳），在氮氣存在下， -31 - 本紙張尺度用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝.

、1T 4 513416 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 於罜溫下攪拌反應混合物1小時，加入水（i毫升）並於眞空下蒸發1¾落液。將殘餘物溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升）中，用鹽水清洗’以硯酸鎂乾燥，過濾，並於眞空下蒸發濾液。藉 “閃火層析法”’以内含11_4〇%乙酸&酯之環己烷爲沖堤液純化產物。產量 0.104 克（52%)，M.p. 185_186°C，N.m.r· (D6DMSO) β 4·32 (2H，d)，4.98 (1H，t)，5.56 (2H, s)，5·85 (2H，s)，7·30 (1H，d)，7·76 (1H，d)。範例19 : _1二甲基-二三联基m3，5 -三氯苯基）吡畊 i· H _一棊二ϋ二胺基_ 3 - ( 2,3,5_三氯苯基）毗畊，甲苯續醯基腙 5 -甲醯基- 2,6-二胺基- 3_(2,3,5-三氯苯基）毗畊（0.330 克，1·04Χ1(Τ3莫耳）加入内含對·甲苯磺醯胼（〇3克，1.61Χ 1(Γ3莫耳）之甲醇（50亳升）溶液中。在氮氣存在下迴流該溶液4小時，冷卻至室溫，並在眞空下蒸發溶劑^經由“閃火層析法’’，以溶於環己貌之0-30%乙酸乙酯爲沖堤液，產量 0.270克(53%) 〇質譜··（電射） 487(ΜΗ+) 滯留時間 3.33分鐘微質量鉑媒重組系列2 5分鐘梯度。（2mmABZ) 儀器： Red 流速：〇·8毫升/分鐘沖堤液：A-0.1%體積/體積甲酸+ 10毫莫耳乙酸銨 B-95°/〇MeCN + 0.05%體積/體積甲酸 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T

Jm 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 -----_ R7 五、發明説明（30 ) ' ^ 營柱：5釐米X 2,1毫米ID ABZ+PLUS 座射體積：5微升溫度：室溫 A% B% 100 0 0,0 100 0.0 100 100 0 厶UAl2,6-二胺基-3_(2,3·5-三氳芄基）吡畊在氮氣存在下’將兒茶酚硼繞（1〇μ，溶於四氫咳喃）（1·09毫升，1.09Χ10·3莫耳）一滴滴加至内含5_甲苯磺醯基腙-2,6-二胺基-3_(2,3,5_三氯苯基）吡畊（〇 265克，5 46 >< 10莫耳）Α無水氯仿（15亳升））及四氫呋喃（2〇毫升）溶液中’在0 C下撥摔反應混合构1小時，終土反應，並加入三水合醋酸鈉（克，5·46χ1(Γ4莫耳），將混合物回溫至室溫，再擾拌1小時，於眞空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙醋（100毫升）中，先用5 %碳酸鈉溶液清洗，而後用水清洗’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於眞空下將濾液蒸發。經由“ W火層析法”，以溶於環己烷之1〇·25%乙酸乙酯純化殘餘物。產量 0·017克（10%)，N.m·!*· (CDC13) d : 2·35 (3Η，s)， 4·10 (2Η，b)，4·45 (2Η, b)，7.35 (1Η，d)，7.52 (1Η，d)。質譜：（電射） 305(MH+) 滯留時間 2,89分鐘 (條件如範例19,1) 藥學範例時間〇.〇〇 3.50 5.00 5.50 (請先閲讀背面之注意事項&填寫本頁) 衣· 、-口 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210^297公釐） 513416 A7 1——-—___ —_______ B!·—— ------ 五、發明説明（31 )

範例A 毫克/毫升本發明化合物 0.1笔克美國藥典用氣化鈉 9·〇毫克美國藥典用注射水定量至 1毫升將成分先部分溶解於注射用的水中，再將溶液定量至最終體積，使其本發明化合物之濃度爲0.1毫克升。而所用化合物爲鹽類時，化合物的量要增加以成爲〇· 1毫克’以便能提供〇· 1亳克/毫升的游離鹼。溶液包裝成注射用包裝，例如，填充並密封成安瓶，小瓶或針劑，這些是無菌填充及/或最後消毒的，例如經由12TC高溫高壓消毒。除此之外，可以相似的方法製備無菌調配物，以得另一種濃度的化合物。

範例B 亳克/毫升本發明化合物〇.5亳克甘露醇 50.0毫克注射用水定量至 1〇亳升經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I -l#t. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 #· 將成分溶解於部分注射用水中’再定量至最終的體積，並充分的混合直到均質化。經由無菌的遽膜過滤過滤性的調配物，並填充至玻璃小瓶中，冷渣 ^ Α , I乾燥，並密封小瓶。使用之前用適當的溶劑重新溶解。經口投用的調配物 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^J^— 513416 A7 _ B7 M — — 1 »!. —* ___ 1,11 五、發明説明（泣）藉由一般正常的方法可製備錠片，諸如直接壓縮或濕式顆粒化作用。利用合適的膜形成物質（如0padry)，以標準技術將錠片膜塗覆，另一種方式是錠片可以爲糖塗覆。

範例C 直接壓縮錠片毫克/錠片本發明化合物 5.0毫克硬脂酸鎂 4.0毫克微結晶纖維素（亞微喜PH102)定量至 400.0毫克本發明化合物先以30篩網過篩，並與亞微喜及硬脂酸鍰充分混合，利用適當之錠片壓縮器（附有i 1〇毫米直徑打孔器）將所知心混合物壓縮成錠片，以產生每個錠片含有5亳克之本發明化合物。亦可利用相似的方法製備其他強度之錠片，例如含25或1〇〇毫克本發明化合物。

範例D 濕式顆粒化作用 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-tv 經濟部中央標準局員工消費合作社印製毫克/錠片本發明化合物 5.0亳克預凝膠化澱粉 28.0毫克氣粉乙醇酸納 16.0毫克硬脂酸鎂 4.0毫克乳糖定量至 400.0毫克將本發明化合物， ’乳糖，預凝膠化澱粉，及殿粉乙醇酸鈉社乾燥條件下混合，而後，利用合適的純水將其顆粒

I -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱 (210X 297公釐） 513416 B7 五、發明説明（33 化’乾燥所得之顆粒，並與硬脂酸鎂充分混合。利用配有此&馬11 · 0霉米孔徑的合適打錠機將乾燥的顆粒壓縮，以產生每個鉸片中含有5毫克之本發明化合物。亦可製備其他強度之錠片（如25及1〇〇毫克/錠片）。

範例E 硬質動物膠膠囊毫克/膠囊本發明化合物 5 〇毫克微結晶纖維質（亞維素PH102) 定量至700.0毫克本發明化合物以30號網目篩網過篩，而後與微結晶纖維貝充分混合產生均質化的混合物。而後將混合物填充至 OEL·硬動物膠膠囊中，如此可產生每個膠囊中含有5 ·〇毫克之本發明化合物的膠囊，亦可用相同的方法製造他種強度 t本發明化合物，如25或1 〇〇毫克/勝囊。

範例F 軟質動物膠膠囊 I- —1 41 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明化合物聚乙二醇丙二醇毫克/膠囊 5.0毫克 90.0毫克定量至200.0毫克將聚乙二醇及丙一醇混合在一起（若有需要可加熱）入本發明化，並混合均勻，直到均質化。填充至適當的動物膠囊中，使軟質動物的膠囊中含有2〇〇毫克調配物，而每個膠囊含有10.0毫克本發明化合物。加 36· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐 513416 A7 _____ B7 五、發明説明（34 ) 可用相同的方式製造其它強度之本發明化合物，例如5及 25毫克/膠囊。範例G 糖漿本發明化合物 5.0亳克山梨糖醇溶液 1500.0毫克甘油 1000.0毫克苯甲酸納 5.0亳克調味劑 12.5毫克純水定量至 5.0毫升 C讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁衣、1Τ 苯甲酸鈉溶於部分的純水中，並加入山梨糖醇溶液，再加入本發明化合物，調味劑及甘油並混合之，直至均質化’用純水將所得之混合物定量體積。其他调配物範例I 坐劑 #, 毫克/坐劑本發明化合物 1 Q 〇亳克經濟部中央標準局員工消費合作社印製味特伯索W32，硬脂質 2000.0亳克在大約36°C熔解味特伯索W32，將本發明化合物加至部 =所熔解之味特伯索W32中，並將其充分混合，將剩下熔解的味特伯索W32加入混合，直至均質化。用2〇〇〇毫克$ 配物填充模鑄，以產生每個坐劑中具有1〇〇毫克之本化合物。 __一 -37- 本紙張尺度適( CNS ) ( 2丨〇>< 297公麓） M3416 A7 B7 五、發明説明（35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製範例I 經皮本發明化合物 5毫克秒氣液 90,9^ ^ 膠狀二氧化矽 5〇毫克將矽氧液及活性物質混合一起並加入膠狀二氧化矽，而後將物質做成熱密封聚合性薄片中的劑量，其内含有聚酯釋出蟄圈，㈣氧或丙缔酸聚合物所構成之皮膚接觸附^ 劑，控制膜（聚烯羥，如聚乙烯或聚已酸乙酯）或聚胺甲酸甲黯，及聚酯類複薄片之穿透性背膜。生物資料經由在前述電休克模式中能抑制後肢伸展的能力，證明本發明具有抗癲癇活性。在受測前2小時，用含有受測化泛物之0·25石甲基纖維素懸浮液，以i p方式投與雄性漢衛斯塔（150-200毫克）老鼠，剛受測前肉眼觀察具有運動失調症’利用電流爲200毫安培之耳電極施以200毫秒，紀錄後肢伸展是否存在。在前述測試中，根據本發明化合物具有1至2〇毫克/公斤之 ed50〇在前述活體測試中，投與本發明化合物時，未發現明顯的不良效應或毒性效應。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） 111#! (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims

中支辛請專利叔圍修正本(91年8/ ) A 8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物

其中 R1選自包括經一個或多個鹵素原子取代之苯基’蓁基及經一個或多個鹵素原子取代之蓁基； R2選自包括-NH2及-NHC(=0)Ra; R3選自包括 _NRbRc，-NHC(=0)Ra及氫； R4選自包括氫，-Cm烷基，經一個或多個鹵素原子取代之-Cm烷基，-CN，-CH2OH，CH2ORd，及-CH2S(0)xRd; 其中 Ra表示CM烷基或C3-7環烷基，及 Rb及Re(可以相同或不相同）選自氫及CM烷基，或是與其相連接之氮原子一起形成含氮六員雜環，此雜環可進一步經一個或多個CM烷基取代；以選自CM烷基或經一個或多個鹵素原子取代之cM烷基及； X是整數0，1或2 ; 及其醫藥學上可接受之鹽類；其附帶條件是當R2為-NH2 ,且R3與R4兩者均為氫時，則 R不表示 D 1 -7- -

本紙張义度通用中國國家標準(CNS) x M3416 Λ8 B8 C8 ------- D8 六、申請專利範圍 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是經一個或多個卣素原子取代之苯基。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri是2,3,5_三氯苯基。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R2 及 R3 是-nh2。 5·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R4是氫或-ch2oh。 6·根據申凊專利範圍第5項之化合物，其中r4是氫。 7· —種化合物，其係2,6-二胺基-3-(2,3,5-三氯苯基）吡畊及其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物或前藥。 8.根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物，其係使用於治療癲癇，二極神經疾病或狂躁性憂鬱症，疼痛’功能性腸疾病，神經退化疾病，神經保護作用，神經退化症’或預防或減低依賴或預防或減低對依賴性謗發性藥劑的耐性或反耐性。 9· 一種用於阻斷鈉通道之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑。 -2-