HRP980107A2 - Pyrazine compounds - Google Patents

Pyrazine compounds

Info

Publication number
HRP980107A2
HRP980107A2 HR9708183.0A HRP980107A HRP980107A2 HR P980107 A2 HRP980107 A2 HR P980107A2 HR P980107 A HRP980107 A HR P980107A HR P980107 A2 HRP980107 A2 HR P980107A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
pyrazine
trichlorophenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HR9708183.0A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Simon Loft
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9704275.8A external-priority patent/GB9704275D0/en
Priority claimed from GBGB9708183.0A external-priority patent/GB9708183D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HRP980107A2 publication Critical patent/HRP980107A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Description

Opisani se izum odnosi na jednu klasu pirazinskih spojeva koji su korisni kod liječenja oboljenja i poremećaja centralnog živčanog sustava (CNS) i na njihove farmaceutski prihvatljive derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na njihovu primjenu kod liječenja tih poremećaja i na postupke za njihovo pripremanje.
Od ranije su poznati brojni derivati fenil pirazina. Tako, na primjer, "Synthesis" 10, 914-915, (1987)opisuje derivate fenil pirazina uključujući, između ostalih, 3-(4-klorofenil)-pirazinamin. U tom dokumentu poznatog stanja tehnike nije opisana nikakva farmaceutska primjena.
Opisani izum se odnosi na niz derivata pirazina koji su blokatori natrijevih kanala. Ti su spojevi posebno dobra sredstva protiv grčeva, i kao takvi su korisni kod liječenja CNS oboljenja, takvih kao što je epilepsija.
Prema tome, izum se odnosi na spoj formule (I):
[image]
kod koga
R1 se bira iz grupe koja sadrži fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, naftil i naftil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma;
R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, -NHC(=O)Ra i vodik; a
R4 se bira iz grupe koja obuhvaća vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, -CH2ORd i -CH2S(O)xRd;
gdje
Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb i Rc, koji mogu biti isti ili različiti, biraju se od vodika i C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani formiraju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila;
Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma;
x je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njegove farmaceutski prihvatljive derivate;
pod uvjetom da R1 ne predstavlja
[image]
gdje R2 je -NH2, a R3 i R4 su oba vodik.
Pod farmaceutski prihvatljivim derivatom podrazumijeva se farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat spoja formule (I), ili bilo koji drugi spoj koji je poslije davanja primaocu sposoban osigurati (neposredno ili posredno) jedan spoj formule (I) ili neki njegov aktivni metabolit ili njegov radikal (na primjer prolijek). Dalje pozivanje na spoj formule (I) obuhvaća spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive derivate.
Prikladni prolijekovi su poznati i obuhvaćaju N-acil derivate, na primjer kod bilo kojeg od atoma dušika spoja formule (I), na primjer jednostavne acil derivate kao što su acetil, propionil i slični, ili grupe kao što su R-O-CH2-dušik ili R-O-C(O)-dušik.
Kako se ovdje koristi, izraz "halogen" obuhvaća fluor, klor, brom ili jod.
Izraz "C1-4 alkil", kako se ovdje koristi, obuhvaća ravne i razgranate alkil grupe koje sadrže 1 do 4 atoma ugljika, a posebno obuhvaća metil i izopropil.
Izraz "C3-7 cikloalkil" obuhvaća grupe koje sadrže 3 do 7 ugljikovih atoma, a posebno obuhvaća ciklopropil.
Izraz "heterociklički prsten" ili "heterociklus", kako se ovdje koristi, obuhvaća 6- točlane heterocikluse koji sadrže bar jedan dušikov heteroatom, a poželjno dva dušikova heteroatoma. Posebno prikladan heterociklus je piperazinil.
R1 se bira između nesupstituiranog naftila i fenila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma. R1 posebno predstavlja fenil supstituiran sa više nego jednim halogenskim atomom, kao što je dvostruko ili trostuko halogenirani fenil. Poželjno je da halogenski supstituent u R1 bude klor. Prikladno je da se R1 bira od 2,3,5-triklorfenila, 2,3-diklorfenila, 2,5-diklorfenila, 1-naftila i 2-naftila. Naročito je prikladno da R1 bude 2,3,5-triklorfenil.
Prikladno je da se R2 bira između -NH2, izopropilkarbonilamino i ciklopropilkarbonilamino. R2 je, preporučljivo, -NH2.
Prikladno je da se R3 bira između vodika -NH2, izopropilkarbonilamino i ciklopropilkarbonilamino. R3 je, preporučljivo, -NH2.
Prikladno je da se R4 bira između vodika -CN, CH2OH ili metila. R3 je, poželjno, -CH2OH ili, još poželjnije, vodik.
Poželjnije je da su R2 i R3 oba -NH2,
Preporučljiva klasa spojeva formule (I) obuhvaća one kod kojih su R1, R2 i R3 definirani kao naprijed, a R4 se bira iz grupe koja obuhvaća dušik, -C1-4 alkil (poželjno metil) i -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma.
Jedan preporučljivi spoj formule (I) je onaj kod koga R1 je 2,3,5-triklorfenil, R2 je -NH2, R3 je -NH2, a R4 je vodik.
Prema jednoj posebnoj izvedbi opisanog izuma, ostvaren je spoj formule (Ia):
[image]
gdje
Hal predstavlja halogenski atom biran od fluora, klora, broma ili joda;
n je 2 ili 3;
R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, H2 i -NHC(=O)Ra i vodik; a
R4 se bira iz grupe koja sadrži vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, CH2ORd i -CH2S(O)xRd,
gdje
Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb i Rc,koji mogu biti isti ili različiti, biraju se između vodika ili C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani obrazuju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila;
Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma;
x je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Podrazumijeva se da su R2, R3 i R4 kako su naprijed definirani za formulu (Ia) u biti takvi kako su ranije opisani u vezi sa formulom (I).
Posebno je prikladno da u formuli (Ia) R2 i R3 oba predstavljaju -NH2. Prikladno je da R4 predstavlja -CN, metil ili, poželjnije, -CH2OH, ili još poželjnije vodik.
Prikladno je da Hal u formuli (Ia) predstavlja klor. Prikladno je da n bude 3, pa tako dobivena trostruka supstitucija predstavlja spoj sljedeće formule (Ib):
[image]
gdje su R2, R3 i R4 u biti takvi kako su definirani u vezi sa formulom (Ia);
i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Preporučljivi spojevi prema opisanom izumu su:
2,6-diamino-3-(2,3-dihidrofenil)pirazin;
2,6-diamino-3-(2,5-dihidrofenil)pirazin;
2,6-diamino-3-(1-naftil)pirazin;
2,6-diamino-3-(2-naftil)pirazin;
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-dimetilamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin;
2-amino-6-dimetilamino-3-(1-naftil)pirazin;
2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-ciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-cklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-izopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin;
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
5-cijano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Sljedeći preporučljivi spoj je 5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Posebno preporučljivi spoj prema opisanom izumu je 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Podrazumijeva se da opisani izum obuhvaća sve kombinacije posebnih i preporučljivih grupa koje su naprijed opisane.
Spojevi formule (I) posebno su korisni kao sredstva protiv grčeva. Zbog toga su korisni kod liječenja epilepsije. Oni se mogu koristiti da poboljšaju stanje domaćina, obično ljudskog bića, koji pati od epilepsije, Oni se mogu koristiti za ublažavanje simptoma epilepsije kod domaćina. Izraz ''epilepsija'' obuhvaća sljedeće napade: jednostavne djelomične napade, kompleksne djelomične napade, sekundarne generalizirane napade, generalizirane napade uključujući absensne napade, napade sa grčevima, napade sa trzajima, napade sa zatezanjem mišića, napade sa zatezanjem i trzanjem mišića i atonične, blage, napade.
Spojevi formule (I) dodatno su korisni kod liječenja tzv. bipolarnih poremećaja, odnosno manijačno depresivnih psihoza. Mogu se liječiti manijačno depresivne psihoze tipa I ili tipa II. Spojevi formule (I) mogu se tako koristiti za poboljšanje stanja ljudskog pacijenta koji pati od manijačno depresivne psihoze. Mogu se koristiti za ublažavanje simptoma manijačno depresivne psihoze kod nekog domaćina. Spojevi formule (I) mogu se isto tako koristiti kod liječenja konstantne potištenosti, odnosno trajne depresije.
Spojevi formule (I) korisni su kao analgetici. Zbog toga su korisni za liječenje ili sprečavanje bolova. Mogu se koristiti za popravljanje stanje domaćina, obično jednog ljudskog bića, koje pati od bolova. Mogu se koristiti za ublažavanje bolova kod nekog domaćina. Isto tako, spojevi formule (I) mogu koristiti kao preventivni analgetici za liječenje akutnih bolova kao što je mišićno-skeletni bolovi, poslije-operativni bolovi, bolovi u toku operacije, kronični bolovi, kao što su kronični upalni bolovi (na primjer reumatoidni artritis i osteoartritis), neuropatski bolovi (na primjer poslije-herpetična neuralgija i simpatično održavan bol) i bolovi povezani sa rakom i fibromialgijom. Spojevi formule (I) također se mogu koristiti za liječenje ili sprečavanje bolova povezanih sa migrenom.
Spojevi formule (I) dalje su korisni kod liječenja funkcionalnih poremećaja crijeva koji obuhvaćaju neulceroznu dispepsiju, nesrčani bol u grudima, a posebno sindrom nadraženih crijeva. Sindrom nadraženih crijeva je gastrointestinalni poremećaj karakterističan pojavom bolova u trbuhu i poremećenim radom crijeva bez dokaza o organskom oboljenju. Zbog toga se spojevi formule (I) mogu koristiti za ublažavanje bolova povezanih sa sindromom nadraženih crijeva. Na taj se način može poboljšati stanje ljudskog pacijenta koji pati od sindroma nadraženih crijeva.
Spojevi formule (I) isto se mogu koristiti kod liječenja neurodegenerativnih oboljenja, takvih kao što je Alzheimer-ova bolest, lateralna amiotrofična skleroza, oboljenje motornih neurona i Parkinson-ova bolest. Spojevi formule (I) također se mogu koristiti za zaštitu neurona i kod liječenja neurodegeneracije poslije moždanog udara, prestanka rada srca, plućnog bajpasa, traumatske povrede mozga, povrede leđne moždine ili sličnog.
Pored toga, spojevi formule (I) također su korisni za sprečavanje ili smanjenje ovisnosti, ili kod sprečavanja ili smanjenja tolerancije ili obrnute tolerancije, na neko sredstvo koje izaziva ovisnost. Primjeri sredstava koja izazivaju ovisnost obuhvaćaju sintetičke narkotike (na primjer morfij), sredstva za smanjenje aktivnosti CNS (na primjer etanol), psihostimulatore (na primjer kokain) i nikotin.
Time je opisanim izumom omogućena primjena spojeva formule (I) u proizvodnji medikamenta za primjenu kod liječenja jednog poremećaja u biti takvog kao što su oni naprijed opisani. Opisani izum dalje obuhvaća postupak za liječenje pacijenta koji pati, ili je podložan nekom od poremećaja koji su naprijed opisani, a koji postupak obuhvaća davanje pacijentu terapeutski djelotvorne količine jednog spoja formule (I). Izraz "liječenje" kako se ovdje koristi, obuhvaća liječenje postojećeg poremećaja, a također obuhvaća i njegovo sprečavanje.
Spojevi prema izumu su posebno korisni kod liječenja epilepsije i manijačno depresivnih poremećaja, naročito epilepsije.
Točna količina spoja formule (I) ili njene soli koja se daje nekom domaćinu, posebno ljudskom pacijentu, biti će u nadležnosti ljekara koji provodi liječenje. Međutim, primijenjena doza zavisiti će od više faktora, uključujući starost i spol pacijenta, točno stanje koje treba liječiti i njegova ozbiljnost, kao i put davanja.
Spoj formule (I) i njegove soli mogu se davati u dozi od 0,1 do 10 mg/kg tjelesne mase na dan, a posebno 0,5 do 5 mg/kg tjelesne mase na dan, proračunato kao slobodna baza. Opseg doziranja za odraslog čovjeka obično je od 5 do 1000 mg/dan, na primjer od 5 do 200 mg/dan, preporučljivo od 10 do 50 mg/dan, proračunato kao slobodna baza.
Mada je moguće da se spoj formule (I) ili neki njegov farmaceutski prihvatljiv derivat daje kao sirova kemikalija, preporučljivo je da se pripremi u vidu farmaceutske formulacije. Formulacije prema opisanom izumu sadrže spoj formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača ili razrjeđivača i eventualno sa drugim terapeutskim sastojcima. Nosač (ili nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za primaoca.
Formulacije obuhvaćaju one prikladne za oralno davanje, parenteralno davanje (uključujući potkožno, na primjer ubrizgavanjem ili tabletom produženog djelovanja, ubrizgavanjem u kožu, u kičmu, intramuskularno, na primjer sa produženim djelovanjem i intravenski), rektalno i lokalizirano davanje (uključujući preko kože, kroz usnu šupljinu i pod jezik), mada najprikladniji put može zavisiti, na primjer, od stanja i poremećaja kod pacijenta. Prikladno je da se formulacije pripreme u obliku jediničnih doza, a mogu se pripremati bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji. Svi postupci obuhvaćaju stupanj miješanja spoja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive aditivne soli kiselina ("aktivni sastojak") sa nosačem koga čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Općenito uzevši, formulacije se pripremaju ravnomjernim i potpunim miješanjem aktivnog sastojka sa tekućim nosačima ili fino isitnjenim čvrstim nosačima, ili i jednim i drugim, a potom, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije prema opisanom izumu, prikladne za oralno davanje, mogu biti izrađene kao pojedinačne jedinice, kao što su kapsule, pilule sa oblogom ili tablete (na primjer tablete za žvakanje naročito za davanje djeci) od kojih svaka sadrži jednu unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka, kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini, ili kao emulzija tipa "ulje u vodi", ili kao emulzija tipa "voda u ulju". Aktivni sastojak također može biti u vidu velike pilule, kašice ili paste.
Tableta se može načiniti sabijanjem ili lijevanjem u kalupu, po želji sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimirane tablete mogu se pripremati sabijanjem u prikladnom stroju aktivnog sastojaka u tekućem obliku kao što je prašak ili granule, eventualno pomiješanog sa nekim vezivom, mazivom, inertnim razrjeđivačem, sredstvom za podmazivanje, površinski aktivnim sredstvom ili nekim sredstvom za dispergiranje. Lijevane se tablete mogu načiniti lijevanjem u kalupima, u odgovarajućem stroju, smjese spoja u prahu sa nekim inertnim tekućim razrjeđivačem. Tablete mogu po želji biti obložene ili zasječene i mogu biti formulirane tako da osiguraju usporeno ili regulirano ispuštanje aktivnog sastojka.
Formulacije za parenteralno davanje obuhvaćaju vodene i nevodene sterilne otopine za injekcije, koji mogu sadržavati antioksidatore, pufere, bakteriostate i otopljiva sredstva koja čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu sadržati sredstva za suspendiranje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu pakirati u jednodozne ili višedozne posude, na primjer u hermetički zatvorene ampule ili bočice, a može se pohraniti u zamrzavanjem osušenom (liofiliziranom) stanju koje zahtjeva samo dodavanje nekog sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode za injekcije, neposredno prije upotrebe. Na licu mjesta pripremljene otopine i suspenzije za ubrizgavanje mogu se pripremiti od sterilnih prašaka, granula i tableta naprijed opisane vrste.
Formulacije za rektalno davanje mogu se izrađivati u vidu supozitorija sa uobičajenim nosačima kao što je kokosov putar, tvrda mast ili polietilen glikol.
Formulacije za lokalnu primjenu u ustima, na primjer u usnoj šupljini ili pod jezikom, obuhvaćaju pastile koje sadrže aktivni sastojak u nekoj bazi sa određenim ukusom, takvoj kao što je saharoza i bagrem ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi takvoj kao što je želatina i glicerin, ili saharoza i bagrem.
Spojevi prema izumu mogu se formulirati kao preparati sa dugotrajnim djelovanjem. Te formulacije sa dugotrajnim djelovanjem mogu se davati implantacijom (na primjer potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnim injekcijama. Tako, na primjer, spojevi prema izumu mogu biti formulirani sa prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzija u nekom prihvatljivom ulju) ili ionoizmenjivačkim smolama, ili kao umjereno otopljivi derivati, na primjer kao umjereno otopljiva sol.
Pored ovdje posebno spomenutih sastojaka, formulacije mogu sadržati i druge sastojke koji se obično koriste, vodeći računa o vrsti formulacije o kojoj je riječ, na primjer formulacije prikladne za oralno davanje mogu sadržati sredstva za davanje ukusa.
Preporučljive dozne formulacije su one koje sadrže jednu djelotvornu dnevnu dozu kako je naprijed rečeno, ili neki njen odgovarajući dio, aktivnog sastojka. Prikladno je da to bude od 5 mg do 1000 mg, prikladnije od 5 mg do 200 mg (na primjer 5, 25 i 100 mg), a najprikladnije 10 mg do 50 mg, proračunato kao slobodna baza.
Kada se spojevi formule (I) koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, spojevi se mogu davati bilo po nekom redoslijedu, bilo istovremeno bilo kojim prikladnim putem.
Spojevi formule (I) koji svakako obuhvaćaju i spojeve formula (Ia) i (Ib) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, mogu se pripremati poznatim postupcima za pripremanje analognih primjera. Posebno, spojevi formule (I) mogu se pripremati postupcima koji će biti opisani u daljnjem tekstu i koji sačinjavaju jedan sljedeći vid izuma. U sljedećim procesima R1, R2, R3 i R4, ukoliko nije drugačije naznačeno, su takvi kako je definirano naprijed za formulu (I).
Prema jednom općem postupku (A), spoj formule (I) može se pripremiti u prikladnim uvjetima reakcije od jednog spoja formule (II):
[image]
gdje Hal (B) predstavlja jedan halogenski atom, prikladno klorid. Tako, na primjer, Hal (B) može se prevesti u -NRbRc reagiranjem sa nekim odgovarajućim aminom u otapalu, takvom kao što je etanol.
Spoj formule (II) može se na prikladan način pripremiti od spoja formule (III):
[image]
reagiranjem sa jednim spojem formule (IV): R1B(OH)2. Primjeri spoja formule (IV): R1B(OH)2 obuhvaćaju 2,3,5-triklorbenzenbornu kiselinu, 2,3-diklorbenzenbornu kiselinu, 2,5-diklorbenzenbornu kiselinu, 1-naftalinbornu kiselinu i 2-naftalinbornu kiselinu. Prikladno je da Hal(A) u formuli (III) bude više reaktivan od Hal(B), pa se Hal(A) bira između bromida i jodida, dok je Hal(B) klorid. Spojevi formule (IV) ili se mogu komercijalno nabaviti ili se mogu pripremiti od komercijalno dostupnih benzenskih analoga, na primjer 1-brom-2,3-diklorbenzena ili 2-brom-4,6-dikloranilina, što će biti detaljnije opisano u priloženim primjerima.
Spoj formule (III) može se pripremiti daljnjim halogeniranjem jednog spoja formule (V):
[image]
na primjer reagiranjem sa nekim sredstvom za halogeniranje, takvim kao što je N-bromosukcinimid, uz više sati miješanja na sobnoj temperaturi.
Spoj formule (V) može se pripremiti od di-halo spoja formule (VI):
[image]
reagiranjem sa R2H, gdje su Hal(B) i Hal(C), koji mogu biti isti ili različiti, halogenski supstituenti. Prikladno je da su i Hal(B) i Hal(C) oba klorid. Spojevi formule (VI) mogu se komercijalno nabavljati.
Prema sljedećem općem postupku (B), spoj formule (I) može se pripremiti od spoja formule (VII):
[image]
gdje Hal predstavlja jedan halogenski atom, prikladno bromid ili jodid, reagiranjem sa jednim spojem formule (IV) kako je naprijed opisano.
U slučaju kada i R3 i R4 predstavljaju vodik, spoj formule (VII) može se nabaviti u trgovini. Alternativno, spoj formule (VII) može se pripremiti od spoja formule (VIII):
[image]
kod koga je Y jedna grupa koja se lako može prevesti u R3. Tako, na primjer, u slučaju kada Y predstavlja NH2, on se može prevesti u -NHC(=O)CH3 refluksiranjem u prisustvu nekog sredstva za acetiliranje, takvog kao što je anhidrid octene kiseline.
Spoj formule (VIII) može se pripremiti od spoja formule (IX):
[image]
reagiranjem sa R2H pod prikladnim uvjetima. Tako, na primjer, spoj formule (IX) može reagirati sa amonijakom u autoklavu tokom nekoliko sati.
Spoj formule (IX) može se pripremiti od spoja formule (X):
[image]
koji se, sa svoje strane, može pripremiti od komercijalno dostupnih spojeva formule (VI) koji su naprijed opisani.
Prema sljedećem procesu C, spojevi formule (I) kod kojih R2 predstavlja NH2 mogu se pripremati cilizacijom i oksidacijom jednog spoja formule (XI):
[image]
ili njegove soli uobičajenim postupcima, kao, na primjer, neutraliziranjem jedne soli jednog spoja formule (XI), na primjer litij oksidom u prikladnom otapalu, takvom kao što je alkohol, na primjer metanol, pod kojim uvjetima dolazi do spontanog oksidiranja u jedan od spojeva formule (I).
Spojevi formule (XI) mogu se pripremati reagiranjem spoja formule (XII): R1C(O)H sa spojevima formule (XIII):
R3
|
H2N-CH2-C=NH
ili nekom njihovom soli, u prisustvu nekog izvora cijanida, na primjer kalij cijanida. Spojevi formule (XII) kod kojih R1 je trihalo-supstituirani fenil, na primjer 2,3,5-triklorobenzaldehid, poznati su i mogu se pripremati prema postupcima opisanim u WO95/07877. Spojevi kod kojih R1 predstavlja alternativne vrijednosti, ili su poznati ili se mogu pripremati poznatim postupcima za pripremanje poznatih spojeva.
Spojevi formule (XIII), na primjer aminoacetamidin, mogu se pripremati prema poznatim postupcima, na primjer postupcima opisanim u "Chem. Berichte", 89, 1185, (1956.).
Prema jednom sljedećem procesu, D, spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuće spojeve formule (I) koristeći odgovarajuće tehnike reakcije. Tako, na primjer, spojevi formule (I) kod koji R3 predstavlja
-NHC(=O)Ra mogu se prevesti u spojeve kod kojih R3 predstavlja -NH2 hidrolizom, na primjer reagiranjem sa vodenom klorovodičnom kiselinom. Pored toga, spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja vodik mogu se prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CN prvim halogeniranjem pomoću reagiranja sa nekim sredstvom za halogeniranje, kao što je N-bromosukcinimid, a potom reagiranjem sa prikladnim izvorom cijanidnih iona, na primjer smjesom natrij cijanida i bakar (I) cijanida. Dalje se mogu spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja CN prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CH2OH preko formil derivata koji se može pripremiti reagiranjem -CN spoja sa diizobutilaluminij hidridom u toluolu, poslije čega slijedi hidroliza, Formil derivat se potom reducira na -CH2OH spoj koristeći, na primjer, natrij borhidrid u etanolu. Spojevi kod koji R4 predstavlja -CH2OH mogu se alkilacijom prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CH2ORd. Pored toga, spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja -CN mogu se prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja metil preko formil derivata, pripremljenog kako je naprijed rečeno, koji se potom prevodi u tozilhidrazon, reagiranjem sa p-toluolsulfonhidrazidom, poslije čega slijedi reagiranje sa kateholboranom u kloroform/ tetrahidrofuranu.
Razni opći postupci, kako su naprijed opisani, mogu biti korisni za uvođenje željenih grupa u bilo kom stupnju postupnog formiranja željenog spoja, i podrazumijeva se da se ti opći postupci mogu kombinirati na različite načine kod ovakvih višestupanjskih procesa. Redoslijed reakcija u višestupanjskim procesima treba se, svakako, birati tako da korišteni uvjeti reakcije ne utječu negativno na grupe u molekulama koje se traže u krajnjem proizvodu.
Sljedeći primjeri, koje ne predstavljaju nikakvo ograničenje, dati su radi ilustriranja izuma.
Primjer 1
4,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2,3,5-triklorbrombenzen
Natrij nitrit (3,88 g, 0,056 mol) dodan je po dijelovima koncentriranoj sumpornoj kiselini (28,16 ml) i miješan na temperaturi ispod 10 °C. Potom je, uz održavanje temperature na ispod 10 °C dodana otopina 2-bromo-4,6-dikloranilina (12 g, 0,05 mol, Lancaster) u glacijalnoj octenoj kiselini (126 ml). Smjesa je miješana 1 sat na ispod 10 °C, pa je potom lagano dodana, uz miješanje, otopini kuproklorida (10,11 g, 0,10 mol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (101,05 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je potom miješana 17 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod je potom filtriran, ispran vodom (3 × 50 ml), otopljen u kloroformu (150 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 10 g (77 %), t.t. = 55-57 °C.
2. 2,3,5-triklorbenzenborna kiselina
Otopina 2,3,5-triklorbrombenzena (8,60 g, 0,033 mol) u suhom eteru (33 ml) i brometanu (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) dodavana je ukapavanjem u suspenziju magnezijevih strugotina (2,80 g, 0,12 mol) u bezvodnom eteru (21,50 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je 30 minuta grijana na temperaturi refluksiranja, pa ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je potom dodana ukapavanjem u dušičnoj atmosferi u otopinu trimetilborata (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) u bezvodnom eteru (8,60 ml) održavajući temperaturu na ispod -60 °C. Sve je preko noći zagrijano na sobnu temperaturu, potom ohlađeno u ledenoj kupki i obrađeno sa 2M klorovodičnom kiselinom (10 ml). Eterski je sloj izdvojen, ispran vodom (2 × 10 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran sa 40-60 °C petrolej eterom, filtriran pa osušen u vakuumu. Prinos 4,67 g (61 %), t.t. = 257-260 °C.
Metoda A
3. 2-kloro-6-amino-pirazin
Suspenzija 2,6-diklorpirazina (100 g, 0,67 mol, Lancaster) u 0,880 amonijaku (500 ml) miješana je i grijana na 150 °C u autoklavu obloženom staklom, na 20 bara tokom 16 sati. Ohlađena smjesa je filtrirana, dobro isprana vodom (200 ml) i sušena. Proizvod je rekristaliziran iz kloroforma. Prinos 41,98 g (48 %), t.t. = 150-152 °C.
4. 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazin i 2-amino-3-bromo-6-kloropirazin
Otopina 2-kloro-6-aminopirazina (20 mg, 0,15 mol) u kloroformu (1940 ml) miješana je na -5 °C do 0 °C. Po dijelovima je dodavan N-bromosukcinimid (25,58 g, 0,15 mol) održavajući temperaturu između -5 °C i 0 °C. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 3,5 sata. Smjesa je potom isprana vodenim zasićenim natrij bikarbonatom (1 × 300 ml), potom vodom (1 × 500 ml), sušena preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirana, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform za ispiranje. Prinos 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazina 13,89 g (43 %), t.t. = 146-147 °C. Prinos 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina 4,90 g (15 %), t.t. = 124-125 °C.
5. 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Otopina 2,3,5-triklorobenzenborne kiseline (1,62 g, 7,18 × 10-3 mol) u apsolutnom etanolu (2,05 ml) lagano je dodavana smjesi 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina (1 g, 5,1 × 10-3 mol) i tetrakis(fenilfosfin)paladija(0) (0,344 g, 2,89 × 10-4 mol) u benzen (10,20 ml)/ 2M vodenom natrij karbonatu (5,50 ml). Smjesa je grijana na temperaturi refluksiranja 17 sati. Ohlađena reagirajuća smjesa je isparena u vakuumu pa ekstrahirana kloroformom (50 ml). Kloroformski sloj je ispran vodom (2 × 30 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 0,205 g (14 %), t.t. = 211-214 °C.
6. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Suspenzija 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,3 g, 9,7 × 10-4 mol) u apsolutnom etanolu (4 ml) i 0,880 vodenog amonijaka (8,24 ml) miješana je i grijana u autoklavu na 180 °C tokom 44 sata. Ohlađena smjesa isparena je u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran kloroformom (3 × 30 ml). Kombinirani kloroformski ekstrakti osušeni su preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirani, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 98:2 kloroform / metanol kao sredstvo za ispiranje. Proizvod je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 0,155 g (56 %), t.t. = 178-180 °C.
Metoda B
7. 2,5-diamino-3-bromopirazin
Suspenzija 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazina (15 g, 0,072 mol) u apsolutnom etanolu (150 ml) i 0,880 amonijaka (375 ml) miješana je i grijana u autoklavu na 160 °C i 20 bara tokom 16 sati. Ohlađena smjesa je isparena u vakuumu i ekstrahirana vrućim metanolom (3 × 100 ml). Kombinirani metanolni ekstrakti ispareni su u vakuumu. Ostatak je otopljen u vrelom kloroformu, osušen preko magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 5,51 g (40 %), t.t. = 176-178 °C.
8. 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazin
Smjesa 2,6-diamino-3.bromopirazina (10,50 g, 0,056 mol) u bezvodnom 1,1-dimetoksietanu (168 ml) i anhidrida octene kiseline (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) grijana je na temperaturi refluksiranja u atmosferi dušika tokom 2,5 sata. Ohlađena je smjesa isparena u vakuumu. Ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 10,31 g (80 %), t.t. = 218-221 °C.
9. 2-amino-6-acetamido-3-)2,3,5-triklorfenil)pirazin
Smjesa 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina (7,00 g, 0,03 mol) u benzenu (60,90 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) miješana je u dušičnoj atmosferi, na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smjesi je dodan 2M vodeni natrij karbonat (30,24 ml), pa zatim otopina 2,3,5-triklorbenzen borne kiseline (6,83 g, 0,03 mol) u apsolutnom etanolu (7,07 ml), pa je smjesa grijana na temperaturi refluksiranja i u dušičnoj atmosferi tokom 17 sati. Dodan je sljedeći ekvivalent 2,3,5-triklorbenzen borne kiseline u apsolutnom etanolu, pa je smjesa ponovo grijana na temperaturi refluksiranja sljedećih 17,5 sati. Ohlađena je smjesa isparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u kloroformu (150 ml), ispran vodenim zasićenim natrij bikarbonatom (1 × 100 ml) i vodom (1 × 100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 98:2 kloroform / metanol kao sredstvo za ispiranje. Prinos 3,02 g (30 %), t.t. = 200 - 203 °C.
10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Suspenzija 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (2,97 g, 8,96 × 10-3 mol) u 12M klorovodičnoj kiselini (1,31 ml) i vodi (4,04 ml) grijana je na temperaturi refluksiranja 1,75 sati. Ohlađena smjesa je potom olužena sa 0,880 vodenim amonijakom (5 ml) i ekstrahirana kloroformom (3 × 50 ml). Kombinirani kloroformovi ekstrakti osušeni su preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirani, pa je filtrat isparen u vakuumu. Prinos 2,29 g (88 %), t.t. = 178-180 °C.
Metoda C
11. 2-{[cijano-(2,3,5-triklorfenil)-metil]-amino}-acetamidin hidrobromid
Aminoacetamidin dihidroklorid (162,1 g, 0,774 mol) dodan je u dijelovima u otopinu 2,3,5-triklorbenzaldehida (200,0 g,0,861 mol) u metanolu (2,43 l) na sobnoj temperaturi. Kada je dovršeno dodavanje, dobivenoj smjesi je odjednom dodan kalij cijanid (50,4 g, 0,774 mol). Suspenzija je miješana 24 sata na 25 °C, prije no što je zagrijana na 50 °C. Smjesa je na 50 °C miješana 24 sata. Potom je metanol uklonjen u vakuumu, a dobiveni čvrsti materijal je suspendiran u vodi (1,5 l) i etil acetatu (2,5 l), te sakupljen filtriranjem. Čvrsti materijal je preko noći osušen u vakuumu na 50 °C da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 96,31 g (33,4 %).
1H NMR (d-6 DMSO) �/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 7,79 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 5,39 (1H, d, J 10,6 Hz, ArCH(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C (=NH)NH2).
12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
2-{[cijano-(2,3,5-triklorfenil)-metil]-amino}-acetamidin hidrobromid (95,36 g, 0,256 mol) dodavan je po dijelovima u otopinu litij hidroksid monohidrata (16,11 g, 0,384 mol) u metanolu (1,9 l) na sobnoj temperaturi, Dobivena otopina miješana je 3 sata na sobnoj temperaturi prije no što je u vakuumu isparena do suhog. Dobiveni čvrsti materijal je suspendiran u vodi (1,15 l) i sakupljen filtriranjem. Poslije sušenja pod vakuumom na 50 °C, sirovi materijal je pročišćen rekristaliziranjem iz toluola da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 69,51 g (83,8 %), t.t. = 178-180 °C.
Primjer 2
2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
1. 2,3-diklorbenzenborna kiselina
Otopina 2-bromo-2.3-diklorbenzena (20 g, 0,088 mol, Aldrich) u bezvodnom tetrahidrofuranu (44,24 ml) dodavana je ukapavanjem u otopinu n-butillitija (1,6M u heksanu, 66,36 ml,0,11 mol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (16 ml) održavajući temperaturu ispod -65 °C. Dobivena blijedo-žuta suspenzija miješana je 75 minuta na -78 °C. Ukapavanjem je dodavan trimetilborat (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) održavajući temperaturu ispod -55 °C. Dobivena blijedo-žuta otopina zagrijan je preko noći do sobne temperature. Višak n-butillitija razložen je vodom (30 ml), pa je reagirajuća smjesa isparena u vakuumu. Dobiveni ostatak je suspendiran u vodi i zakiseljen sa 2M klorovodičnom kiselinom (10 ml). Neotopljivi čvrsti materijal je filtriran, dobro ispran vodom i osušen. Čvrst je materijal suspendiran u 50-80 °C petrolej eteru, miješan na sobnoj temperaturi 10 minuta i filtriran, te osušen u vakuumu. Prinos 8,42 g (50 %), t.t. = 235-238 °C.
2. 2-amino-6-kloro-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda A, od 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina. Prinos 0,343 g (28 %), t.t = 179-181 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj je spoj pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda A, od 2-amino-6-kloro-3-(2,3-diklorfenil)pirazina reagiranjem sa 0,880 amonijakom. Prinos 0,195 g, t.t. = 169-170 °C.
Primjer 3
2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenil)hidrazin
1. 2,5-dihorbenzenborna kiselina
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao spoj u primjeru 2 od 2,5-diklorbrombenzena (Aldrich). Prinos 2,19 g (55 %), t.t. = 278-280 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda B, od 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina. Prinos 0,45 g, t.t = 152-154 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda B, od 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazina. Prinos 0,123 g, t.t. = 159-160 °C.
Primjer 4
2,6-diamino-(1-naftalin)pirazin
1. 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda A, od 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina. Prinos 0,709 g (58 %), t.t. = 138-139 °C.
2. 2,6-diamino-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda A, od 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazina i 1-naftalinborne kiseline (Lancaster), reagiranjem sa 0,880 amonijakom. Prinos 0,167 g (50 %), t.t. = 180-183 °C.
Primjer 5
2,6-diamino-2-(3-naftalin)pirazin
1. 2-naftalinborna kiselina
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao spoj u primjeru 2,od 2-bromnaftalina (Aldrich). Prinos 0,171 g (40 %), t.t. = 280-282 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin
Ovaj je spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda B, od 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina. Prinos 0,46 g, t.t. = 235-237 °C.
3. 2,6-diamino-2-(3-naftalin)pirazin
Ovaj je spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda B, od 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazina. Prinos 9,121 g, t.t. = 168-170 °C.
Primjer 6
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,215 g, 7,0 × 10-3 mol), primjer 1, metoda A, i 1-metilpiperazin (5 ml, Aldrich) grijani su na 140 °C 1 sat. Smjesa je isparena u vakuumu, a ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom sa ispiranjem etanol / diklormetanom, 0 - 4 %. Proizvod je otopljen u minimumu diklormetana pa je heksan (10 ml) dodavan lagano, da bi se dobili žuti igličasti kristali. Prinos 0,257 g (95 %), t.t. = 185 °C.
Primjer 7
2-amino-6-dimetilamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i spoj u primjeru 6, a od 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-diklorfenil)pirazina (primjer 2) i dimetilamina (Aldrich), t.t. = 147-148 °C.
Primjer 8
2-amino-6-dimetilamino-3-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i spoj u primjeru 6, a od 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazina (primjer 4), t.t. = 131 °C.
Primjer 9
2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i
2-amino-6-ciklopro-pilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Bezvodni piridin (0,137 ml), 4-dimetilaminopiridin (0,114 g) i ciklopropankarbo-nilklorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 × 10-3 mol, Aldrich) dodani su otopini 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) u bezvodnom tetrahidrofuranu (12 ml), a dobivena smjesa je grijana 2,5 sata na temperaturi refluksiranja od 90 °C. Dobivena suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etilacetatom (3 × 20 ml), ispran vodom (2 × 20 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, pa je filtrat isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 12:25 do 5:35, heksan / eter, za ispiranje. Prinos 2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,340 g (51 %), t.t. = 212-214 °C. Prinos 2-amino-6-ciklopro-pilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,174 g (31 %), t.t. = 240-244 °C.
Primjer 10
2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i
2-amino-6-izopropil-karbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovi su spojevi napravljen na način analogan onome iz primjera 9 od 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1), reagiranjem sa izobutiril-kloridom (Aldrich). Prinos 2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,313 g (48 %), t.t. = 227-229 °C. Prinos 2-amino-6-izopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,166 g (29 %), t.t. = 230-232 °C.
Primjer 11
2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2-izopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao u primjeru 9 od 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) i jednog ekvivalenta izobutilklorida (Aldrich). Prinos 0,120 g, t.t. = 230-232 °C.
2. 2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Stanoklorid (0,182 g, 0,0096 mol) dodan je suspenziji 2-izopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,13 g, 3,24 × 10-4 mol) u apsolutnom etanolu (6,50 ml), a dobivena smjesa je miješana na 50-60 °C tokom 80 minuta Reagirajuća smjesa je ohlađena i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etilacetatom (3 × 20 ml), ispran vodom (2 × 20 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform / metanol, 99:1, za ispiranje. Prinos 0,048 g (40 %), t.t. = 105-106 °C.
Primjer 12
2-ciklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2-ciklopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao u primjeru 9 od 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) i ciklopropilkarbonil klorida (Aldrich). Prinos 0,387 g (61 %).
NMR (d6 DMSO) �: 0,53 (2H, m); 0,7(2H, m); 1,75 (1H, m); 2,18 (3H, s); 7,43 (1H, d); 7,87 (1H, d); 9,22 (1H, s); 10,36 (1H, b); 10,83 (1H, b).
2. 2-ciklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i u primjeru 11 od 2-ciklopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina. Prinos 0,120 g (35 %), t.t. = 188-190 °C.
Primjer 13
2-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Otopina 2,3,5-triklorbenzenborne kiseline (1,54 g, 6,82 mmol) u apsolutnom etanolu (1,5 ml) lagano je dodavana smjesi 2-amino-3-kloropirazina (0,589 g, 4,54 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0,299 g, 0,259 mmol) u benzen (10,5 ml) 2M vodenom natrij karbonatu (4,54 ml). Smjesa je držana na temperaturi refluksiranja 17 sati. Ohlađena reagirajuća smjesa podijeljena je između vode i etilacetata (50 ml). Organski sloj ispran je sa vodom (2 × 30 ml), osušen (MgSO4) i isparen. Sirovi je proizvod pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 0,5 % metanol / kloroform za ispiranje. Proizvod je potom kristaliziran iz 40-60 °C petrolej etera. Prinos 0,15 g, 12 %, t.t. = 142-143 °C.
Primjer 14
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 1,9).
Primjer 15
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 3,2).
Primjer 16
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 5,2).
Primjer 17
5-cijano-2,6-diamino-2-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
N-bromosukcinimid (0,194 g, 1,09 × 10-3 mol) dodavan je tokom 20 minuta smjesi 2,6-diamino-3-(2,3,5,-triklorfenil)pirazina (0,3 g, 1,04 × 10-3 mol) u dimetilsulfoksidu (10 ml) i vode (0,25 ml) ispod 15 °C. Dobivena reagirajuća smjesa je miješana 1 sat na 15 °C, pa je sipana u ledeno hladnu vodu (150 ml) i ekstrahirana etil acetatom (2 × 75 ml). Ekstrakt je potom ispran sa 2 M otopinom natrij karbonata (50 ml) i vodom (100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 5 - 13 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,183 g (48 %), t.t. = 222-224 °C.
2. 5-cijano-2,6-diamino-2-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Smjesa 97 % natrij cijanida (0,064 g, 1,306 × 10-3 mol) i 90 % bakar (I) cijanid (0,136 g, 1,306 × 10-3 mol) u bezvodnom dimetilformamidu (5 ml) miješana je i grijana do 130 °C. Dobivenoj bistroj otopini dodavan je u malim dijelovima 5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,35 g, 0,95 × 10-3 mol), pa je otopina održavana 16 sati na 140-150 °C. Reagirajuća smjesa je ohlađena i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etil acetatom (100 ml), ispran vodom (100 ml) i slanom otopinom (100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 5 - 17 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,152 g (51 %), t.t. = 277-279 °C.
Analitički proračunato za C11H6N5Cl3•0,02 C6H12: C 42,23; H 1,99; N 22,15.
Nađeno: C 42,36; H 1,76; N, 21,79.
Primjer 18
5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Diizobutilaluminij hidrid (1,5 M u toluolu) (2,12 ml, 3,18 × 10-3 mol) dodavan je ukapavanjem na 0 °C i u dušičnoj atmosferi u suspenziju 5-cijano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina u bezvodnom toluolu (70 ml), a reagirajuća smjesa je miješana 1 sat 0 °C. Potom je dodan sljedeći ekvivalent diizobutilaluminij hidrida, pa je reagirajuća smjesa opet miješana 1 sat na 0 °C. Metanol (1 ml) je pažljivo dodavan na 0 °C u atmosferi dušika, da bi se razorio višak hidrida, a reagirajuća smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu. Dodan je etil acetat (100 ml), pa je otopina isprana sa 5 % otopinom limunove kiseline (2 × 100 ml). Organski sloj je izdvojen, ispran slanom otopinom (100 ml), osušen preko magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu radi dobivanja željenog proizvoda. Prinos 0,340 g (67 %).
NMR (d6 DMSO) �: 7,53 (1H, d); 7,91 (1H, d); 6,90-7,80 (4H, b); 9,49 (1H, s).
2. 5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Miješanoj otopini 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,198 g, 6,24 × 10-4 mol) u etanolu (100 ml) dodan je natrij borhidrid (0,035 g, 9,35 × 10-4 mol) na sobnoj temperaturi. Reagirajuća je smjesa miješana na sobnoj temperaturi i pod dušikom 1 sat, dodana je voda (1 ml) pa je otopina isparen u vakuumu, Ostatak je otopljen u etilacetatu (200 ml), ispran slanom otopinom, osušen preko magnezij sulfata, filtriran i isparen u vakuumu. Proizvod je pročiđćen impulsnom kromatografijom koristeći 11 - 40 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,104 g (52 %), t.t. 185-186 °C.
NMR (D6DMSO) �: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).
Primjer 19
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin, tosilhidrazon
5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,330 g, 1,4 × 10-3 mol) dodan je otopini p-toluolsulfonhidrazida (0,3 g, 1,61 × 10-3 mol) u metanolu (50 ml). Otopina je grijana na temperaturi refluksiranja 4 sata i ohlađena na sobnu temperaturu, pa je otapalo ispareno u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 0-30 % etil acetata u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,270 g (53 %).
Masena spektrometrija (elektrosprej) 487 (MH+)
Vrijeme zadržavanja 3,33 minuta
Micromass Platform Series 2
5 minuta Grad (2 mm ABZ)
Instrument: Crven Protok: 0,8 ml/minuta
Sredstva za ispiranje: A - 0,1 vol. % mravlje kiseline + 10 mmol amonij acetata
B - 95 % MeCN + 0,05 vol. % mravlje kiseline
Kolona: 5 cm × 2,1 mm unutrašnji promjer ABZ+PLUS
Ubrizgani volumen: 5 µl Temperatura: sobna temperatura
[image]
2. 5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Kateholboran (1,0 M u tetrahidrofuranu) (1,09 ml, 1,09 × 10-3 mol) dodavan je ukapavanjem na 0 °C u dušičnoj atmosferi u suspenziju 5-formil-tosilhidrazon-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,265 g, 5,46 × 10-4 mol) u bezvodnom kloroformu (15 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml). Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat na 0 °C i gašena, pa je dodan trihidrat natrij acetata ( g, 5,46 × 10-4 mol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, i miješana 1 sat, pa su otapala isparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil acetatu (100 ml), ispran sa 5 % otopinom natrij karbonata, potom vodom, osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 10 - 25 % etil acetata u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,017 g (10 5).
NMR (d6 DMSO) �: 2,35 (3H, s); 4,10 (2H, b); 4,45 (2H, b); 7,35 (1H, d); 7,52 (1H, d).
Masena spektrometrija (elektrosprej) 305 (MH+)
Vrijeme zadržavanja 2,89 minuta
(uvjeti kao za primjer 19.1)
FARMACEUTSKI PRIMJERI
Sterilne formulacije
Primjer A
[image]
(USP - Farmakopeja SAD)
Komponente se otapaju u dijelu vode za injekcije, pa se otopina dopunjuje do krajnjeg volumena da bi se osiguralo 0,1 mg/ml spoja prema izumu. Kada se koristi sol spoja, povećava se količina spoja da bi se osiguralo 0,1 mg/ml slobodne baze. Otopina može biti pakirana za ubrizgavanje, na primjer, punjenjem i hermetičkim zatvaranjem u ampule, bočice ili brizgalice. One se mogu puniti aseptički i/ili završno sterilizirati, na primjer u autoklavu na 121 °C.
Na sličan način mogu se pripremati druge sterilne formulacije da bi se dobile alternativne koncentracije spoja.
Primjer B
[image]
Komponente se otapaju u dijelu vode za injekcije. Vrši se dopuna do krajnjeg volumena, pa se miješa dok se ne homogenizira. Formulacija se filtrira kroz filtar za steriliziranje i puni u staklene bočice. Potom se suši zamrzavanjem, a bočice se hermetički zatvaraju. Ponovo se uspostavlja pomoću odgovarajućeg otapala pred upotrebu.
Formulacije za oralno davanje
Tablete se mogu pripremati normalnim postupcima kao što je neposredno komprimiranje ili vlažna granulacija. Tablete mogu biti obložene prikladnim materijalima koji formiraju tanku prevlaku, kao što je neki Opadry™, koristeći standardne tehnike. Alternativno se tablete mogu obložiti šećerom.
Primjer C
Neposredno komprimirane tablete
[image]
Spoj prema izumu propušta se kroz sito br. 30 i miješa sa Avicel-om i magnezij stearatom. Dobivena smjesa se komprimira u tablete koristeći prikladnu prešu za izradu tableta opremljenu kalupima promjera 11,0 mm, tako da se osigura 5 mg spoja po tableti. Tablete drugih jačina, koje, na primjer, sadrže 25 ili 100 mg/tableta spoja prema izumu mogu se pripremati na isti način.
Primjer D
Tablete od vlažnog granulata
[image]
Spoj prema izumu, laktoza, prethodno gelirani škrob i natrij škrobni glikolat pomiješani su suhi, a potom granulirani koristeći odgovarajuću količinu pročišćene vode. Dobivene su granule sušene, i potom pomiješane sa magnezij stearatom. Suhe su granule komprimirane koristeći odgovarajuću prešu za tablete opremljenu sa kalupima promjera 11,0 mm, tako da se osigura 5 mg spoja prema izumu po tableti.
Pripremane su i tablete drugih jačina, na primjer od 25 i 50 mg/tableta.
Primjer E
Tvrde želatinske kapsule
[image]
Spoj prema izumu propušta se kroz sito br. 30 i miješa sa mikrokristalnom celulozom da bi se dobila homogena mješavina. Mješavina se potom može puniti u tvrde želatinske obloge za kapsule veličine 0 EL, tako da se dobivaju kapsule koje sadrže 5,0 mg/kapsula spoja prema izumu.
Alternativne jačine, kao što je 25 ili 100 mg/kapsula spoja prema izumu mogu se načiniti na isti način.
Primjer F
Meke želatinske kapsule
[image]
Pomiješaju se polietilen glikol i propilen glikol koristeći po potrebi zagrijavanje, koji se miješaju do homogenizacije. Dodati spoj prema izumu i miješati do homogenizacije. Puniti u odgovarajuću želatinsku masu da bi se dobile meke želatinske kapsule koje sadrže 200 mg formulacije, da bi se osiguralo 10,0 mg/kapsula spoja prema izumu.
Alternativne jačine, na primjer 5 i 25 mg/kapsula spoja prema izumu, mogu se pripremati na sličan način.
Primjer G
Sirup
[image]
Natrij benzoat se otapa u dijelu pročišćene vode, pa se doda otopina sorbitola. Dodaju se spoj prema izumu, sredstvo za davanje ukusa i glicerol, pa se sve miješa do homogeniziranja. Dobivena mješavina se dopunjuje do punog volumena sa pročišćenom vodom.
Druge formulacije
Primjer H
Supozitorij
[image]
Witepsol W32 topi se na približno 36 °C. Dijelu istog doda se spoj prema izumu pa se izmiješaju. Potom se uključi preostali otopljeni Witepsol W32, pa se sve miješa do homogenizacije. Sipati u kalup 2000 mg formulacije da bi se osiguralo 10,0 mg/supozitorij spoja prema izumu.
Primjer I
Za davanje kroz kožu
[image]
Pomiješaju se silikonska tekućina i aktivni sastojak, pa se doda koloidni silicij dioksid. Materijal se potom dozira u naknadno toplinski hermetički zatvoreni polimerni laminat, koji se sastoji od poliestarske propusne obloge, ljepila u dodiru sa kožom, načinjenog od silikonskih ili akrilnih polimera, jedne kontrolne membrane od poliolefina (na primjer poliezilena ili polivinil acetata) ili poliuretana, i jedne nepropusne noseće membrane od višeslojnog poliestarskog laminata.
BIOLOŠKI PODACI
Pokazalo se da spojevi prema izumu imaju antiepileptičko djelovanje njihovom sposobnošću da, na primjer, spriječe pružanje zadnjih udova kod supra maksimalnog modela elektro šoka. Mužjacima štakora vrste Han Wistar (150-200 g) data je intraperitonalno doza suspenzije ispitivanog spoja u 0,25 % metilcelulozi 2 sata prije ispitivanja. Izvršena je vizualna provjera za postojanje ataksije neposredno pred ispitivanje. Koristeći zlatne elektrode, puštena je struja od 200 mA u trajanju od 200 milisekundi, i bilježeno je pojavljivanje ili nepojavljivanje pružanja zadnjih udova.
Spojevi prema izumu iskazali su ED50 u opsegu od 1 do 20 mg/kg kada su ispitivani na navedeni način.
Nisu zapažena uočljiva štetna ili toksična djelovanja tokom spomenutog in vivo ispitivanja zbog primanja spojeva prema izumu.

Claims (12)

1. Spoj formule (I): [image] naznačen time što se R1 se bira iz grupe koja sadrži fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, naftil i naftil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma; R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra; R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, -NHC(=O)Ra i vodik; R4 se bira iz grupe koja obuhvaća vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, -CH2ORd i -CH2S(O)xRd; gdje Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil; Rb i Rc, koji mogu biti isti ili različiti, biraju se od vodika i C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani obrazuju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila; Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma; a x je cijeli broj 0, 1 ili 2; i njegove farmaceutski prihvatljive derivate; pod uvjetom da R1 ne predstavlja [image] gdje R2 je -NH2 a R3 i R4 su oba vodik.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je 2,3,5-triklorfrnil.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time što R2 i R3 su -NH2.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time što R4 je vodik ili -CH2OH.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R4 je vodik.
7. Spoj, naznačen time što je 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time što se primjenjuje u terapiji.
9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedan spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
10. Soja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time što se primjenjuje kod izrade medikamenta za primjenu kod liječenja epilepsije, manijačno depresivnih psihoza ili manijačne depresije, bolova, funkcionalnih poremećaja crijeva, neurodegenerativnih oboljenja, neuroprotekcije, neurodegeneracije, ili sprečavanja ili smanjenja ovisnosti od nekog sredstva koje stvara ovisnost, odnosno sprečavanja ili smanjenja tolerancije ili reverzne tolerancije prema tom sredstvu.
11. Postupak liječenja, naznačen time što se odnosi na liječenje pacijenta koji pati, ili je podložan, epilepsiji, manijačno depresivnim psihozama ili manijačnoj depresiji, bolovima, funkcionalnim poremećajima crijeva, neurodegenerativnim oboljenjima, neuroprotekciji, neurodegeneracijiđe, ili ovisnosti od nekog sredstva koje stvara ovisnost, ili ima toleranciju ili reverznu toleranciju prema tom sredstvu.
12. Postupak za pripremanje spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća: (A) podvrgavanje spoja formule (II): [image] gdje Hal (B) predstavlja halogenski atom, prikladnim uvjetima reakcije; (B) reagiranje spoja formule (VII): [image] gdje Hal predstavlja halogenski atom, spojem formule (IV): R1B(OH)2; (C) kada R2 predstavlja NH2, ciklizacijom i oksidacijom jednog spoja formule (XI): [image] ili njegove soli prema uobičajenim postupcima; ili (D) spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuća spojeve formule (I) koristeći prikladne tehnike reagiranja.
HR9708183.0A 1997-03-01 1998-02-27 Pyrazine compounds HRP980107A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) 1997-03-01 1997-03-01 Pharmacologically active compound
GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) 1997-04-23 1997-04-23 Pharmacologically active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980107A2 true HRP980107A2 (en) 1998-12-31

Family

ID=26311097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9708183.0A HRP980107A2 (en) 1997-03-01 1998-02-27 Pyrazine compounds

Country Status (46)

Country Link
US (2) US6255307B1 (hr)
EP (1) EP0966448B1 (hr)
JP (1) JP3369189B2 (hr)
KR (1) KR100544263B1 (hr)
CN (1) CN1105111C (hr)
AP (1) AP9901632A0 (hr)
AR (1) AR011174A1 (hr)
AT (1) ATE251143T1 (hr)
AU (1) AU732915B2 (hr)
BG (1) BG103723A (hr)
BR (1) BR9807814B1 (hr)
CA (1) CA2282585C (hr)
CO (1) CO4950513A1 (hr)
CZ (1) CZ295618B6 (hr)
DE (1) DE69818643T2 (hr)
DK (1) DK0966448T3 (hr)
EA (1) EA002102B1 (hr)
EE (1) EE9900376A (hr)
ES (1) ES2205469T3 (hr)
GE (1) GEP20012555B (hr)
GT (1) GT199800046A (hr)
HK (1) HK1023116A1 (hr)
HN (2) HN1998000036A (hr)
HR (1) HRP980107A2 (hr)
HU (1) HU225852B1 (hr)
ID (1) ID22850A (hr)
IL (1) IL131293A (hr)
IS (1) IS5163A (hr)
JO (1) JO2035B1 (hr)
MA (1) MA26473A1 (hr)
MY (1) MY118612A (hr)
NO (1) NO313383B1 (hr)
NZ (1) NZ337121A (hr)
OA (1) OA11151A (hr)
PA (1) PA8448201A1 (hr)
PE (1) PE58299A1 (hr)
PL (1) PL192864B1 (hr)
PT (1) PT966448E (hr)
SI (1) SI0966448T1 (hr)
SK (1) SK117399A3 (hr)
SV (1) SV1998000029A (hr)
TR (1) TR199902082T2 (hr)
TW (1) TW513416B (hr)
UY (1) UY24911A1 (hr)
WO (1) WO1998038174A1 (hr)
YU (1) YU40799A (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
GB9818881D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
WO2001060806A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
EP1500653A1 (en) * 2000-02-16 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
GB0010971D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Glaxo Group Ltd Process
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
EP1446387B1 (en) * 2001-11-21 2009-11-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
EP1458386B1 (en) * 2001-12-27 2007-04-18 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Aroyl pyrrole heteroeryl and methanols useful for treating a central nervous system disorder
JP2005533014A (ja) 2002-04-26 2005-11-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 置換ピラジン誘導体
CA2496197A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CA2514574A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
CA2595855C (en) 2005-01-25 2017-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
MX2007009923A (es) * 2005-02-15 2008-03-04 Jazz Pharmaceuticals Forma farmaceutica y metodo para liberacion sostenida de un compuesto de pirazina sustituido.
NL2000284C2 (nl) * 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
WO2007083239A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Pfizer Limited Pyridine derivatives as sodium channel modulators
CA2685952C (en) * 2007-05-03 2012-03-13 Pfizer Limited N- [6-amino-5- (phenyl) pyrazin-2-yl] -isoxazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as nav1.8 channel modulators for the treatment of pain
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
CN108101857B (zh) * 2016-11-24 2021-09-03 韶远科技（上海)有限公司 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺
CN107011273A (zh) * 2017-05-04 2017-08-04 无锡捷化医药科技有限公司 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法
CA3127871A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
CN115611700A (zh) * 2022-10-11 2023-01-17 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4402958A (en) * 1981-11-19 1983-09-06 American Cyanamid Company Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
DE3873812D1 (de) 1987-04-07 1992-09-24 Ciba Geigy Ag 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine.
JPH08238778A (ja) * 1995-03-07 1996-09-17 Brother Ind Ltd インク噴射装置の電極形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900376A (et) 2000-04-17
HUP0001802A2 (hu) 2001-05-28
AP9901632A0 (en) 1999-09-30
MY118612A (en) 2004-12-31
HU225852B1 (en) 2007-11-28
IS5163A (is) 1999-08-24
ATE251143T1 (de) 2003-10-15
US6599905B2 (en) 2003-07-29
HUP0001802A3 (en) 2001-07-30
TR199902082T2 (xx) 2000-04-21
CN1105111C (zh) 2003-04-09
EP0966448A1 (en) 1999-12-29
NO313383B1 (no) 2002-09-23
AU6823798A (en) 1998-09-18
HN1998000036A (es) 1999-08-23
MA26473A1 (fr) 2004-12-20
EA002102B1 (ru) 2001-12-24
EA199900687A1 (ru) 2000-04-24
BG103723A (bg) 2001-05-31
AU732915B2 (en) 2001-05-03
SV1998000029A (es) 1998-12-11
CZ311199A3 (cs) 2000-02-16
CO4950513A1 (es) 2000-09-01
CN1253551A (zh) 2000-05-17
JP3369189B2 (ja) 2003-01-20
KR20000075859A (ko) 2000-12-26
PL192864B1 (pl) 2006-12-29
US20020169172A1 (en) 2002-11-14
PL335441A1 (en) 2000-04-25
CA2282585A1 (en) 1998-09-03
SK117399A3 (en) 2000-06-12
US6255307B1 (en) 2001-07-03
DE69818643T2 (de) 2004-10-07
JO2035B1 (en) 1999-05-15
DE69818643D1 (de) 2003-11-06
GEP20012555B (en) 2001-10-25
IL131293A0 (en) 2001-01-28
UY24911A1 (es) 2000-12-29
ES2205469T3 (es) 2004-05-01
AR011174A1 (es) 2000-08-02
EP0966448B1 (en) 2003-10-01
PA8448201A1 (es) 2000-05-24
TW513416B (en) 2002-12-11
IL131293A (en) 2003-07-31
WO1998038174A1 (en) 1998-09-03
HK1023116A1 (en) 2000-09-01
OA11151A (en) 2003-04-22
DK0966448T3 (da) 2004-02-02
SI0966448T1 (en) 2004-04-30
JP2000511203A (ja) 2000-08-29
YU40799A (sh) 2001-09-28
BR9807814B1 (pt) 2009-01-13
CA2282585C (en) 2006-06-06
PT966448E (pt) 2004-02-27
NZ337121A (en) 2001-03-30
HN1999000019A (es) 1999-08-23
GT199800046A (es) 1999-08-20
BR9807814A (pt) 2000-02-22
KR100544263B1 (ko) 2006-01-23
NO994213L (no) 1999-10-29
CZ295618B6 (cs) 2005-09-14
NO994213D0 (no) 1999-08-31
ID22850A (id) 1999-12-09
PE58299A1 (es) 1999-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980107A2 (en) Pyrazine compounds
CN112601750B (zh) Ptpn11（shp2）抑制剂
EP1611129B1 (en) Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase
TW201429947A (zh) 昇糖素受體調節劑
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
ZA200409341B (en) Protein kinase inhibitors.
KR102623218B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
EP3634409B1 (en) Orexin receptor antagonists
CN110461842A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN111902403B (zh) 作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物
MXPA99007910A (en) Pyrazine compounds
WO2018146466A1 (en) Orexin receptor antagonists
WO2018206959A1 (en) Orexin receptor antagonists
JP2002308773A (ja) ピラジン化合物
KR20050019935A (ko) 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물
MXPA01001983A (en) Pyrazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20010227

Year of fee payment: 4

ODBC Application rejected