KR20150091163A - 아미노사이클로부탄 유도체들, 이들을 제조하는 방법 및 약물들로서 그들의 용도 - Google Patents

아미노사이클로부탄 유도체들, 이들을 제조하는 방법 및 약물들로서 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상세하게는 NMDA 수용체 길항제들로서 아미노사이클로부탄의 유도체들, 인간 치료법에서 그들의 적용 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물들은 일반 화학식 (1)에 해당하고:
Figure pct00013

여기에서
- X1은 수소 원자 또는 불소 원자이고;
- X2는 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고;
- R1은 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자 또는 메틸기 또는 메톡시기 또는 시아노기이고;
- R2는 독립적으로 또는 다함께 메틸기 또는 에틸기이다.

Description

아미노사이클로부탄 유도체들, 이들을 제조하는 방법 및 약물들로서 그들의 용도 {Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs}
본 발명은 아미노사이클로부탄의 유도체들뿐만 아니라 그들의 제조 방법 및 인간 치료법에서 그들의 용도에 관한 것이다.
NMDA 아형 (N-메틸-D-아스파트산)의 글루타메이트 수용체들은 주로 Ca++ 이온들에 대해 투과가능한 이온지향적 수용체들이다. 생리학적으로, 그들의 활성화는 이온 통로의 개방 및 단지 느리게 불활성화되는 유입 전류의 생산을 촉발시킨다. 이러한 수용체의 자극은 글루타메이트 (내인성 작동제) 및 글리신 또는 D-세린 (내인성 보조-작동제들)의 동시적인 존재뿐만 아니라 비-NMDA 전류들에 의해 개시된 원형질막의 탈분극을 요구한다. NMDA 수용체들은 중추신경계 전체를 통하여 널리 분포되고, 말단에도 역시 존재한다. 그들은 뉴런들, 별아교세포들 및 희소돌기아교세포들에서 발견된다 (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162 - 1166). 뉴런 수준에서, 그들은 주로 후-시냅스에 위치하지만 시냅스-외 부위들에도 역시 위치하고 있다. NMDA 수용체들은 통신, 뉴런의 형성성 (plasticity)뿐만 아니라 흥분독성 (excitotoxicity)에서 핵심 역할을 한다.
NMDA 수용체들의 생리학적 활성은 정상적인 뉴런 기능을 위해 필수적이다 (Chen and Lipton, 2006, J. Neurochem ., 97, 1611 - 1626). 한편으로, 이들 수용체들의 과다 활성화는 급성 신경 장애들, 예를 들면 뇌졸중 또는 두개 외상들 그리고 만성 스트레스 병태들, 예를 들면 신경퇴화성 장애들 둘 다에 관여한다. 이것은 간질 발작들을 유발하는 과다흥분의 주요한 원인들의 하나이기도 하다. NMDA 수용체 과다활성과 연관됨으로써 NMDA 작동제들에 대해 민감한 것으로 고려되는 수많은 병리학들이 존재한다. 다음이 예들로서 주어질 수 있다: 간질, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중들, 근위축 측삭 경화증 또는 다발성 경화증, AIDS-관련 치매, 불안증, 우울증과 같은 신경퇴화성 장애들 및 통증 증후군들.
본 발명에서, 본 출원인은 상세하게 화학식 (1)의 NMDA 수용체 길항제들의 항-우울제 및 진통제 성질들에 중점을 두고 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "만성 통증"은 3개월 이상의 기간에 걸쳐서 진행하지만, 그의 중증도가 시간의 경과 시 변화할 수 있는 통증성 증후군들을 칭한다. 한편으로, 용어 "급성 통증"은 3개월 이하로 지속하는 통증을 칭한다.
본 발명의 범주 내에서, 통증은 감정적이고 정서적인 특성을 부여하는 대뇌 피질의 가장 높은 수준에서 인지되고 통합되는 비정상적이고 불편한, 심지어 비참한 감각적 및 감정적 경험으로서 정의된다. "진통"에 의하여, 우리는 통증성 자극에 반응하여 느껴지는 통증의 강도에서 감소를 말한다. "진통 약제" (또는 "진통제들")에 의하여, 우리는 감각 또는 의식의 소실을 유발하지 않고도 통증을 완화하거나 억제하는 약제를 말한다.
서로 다른 병인학들의 통증은 서로 다른 치료적 전략들을 요구한다. 일반적으로, 관여하는 기작들에 의존하여 여러 가지 부류들의 통증이 존재한다:
- 말단 또는 내장 조직들의 손상 또는 흥분 (예를 들면 염증)으로부터 유발되는 과다한 통각으로 인한 통증;
- 신경병성 또는 신경원성 통증은 체성 감각계의 손상 또는 기능부전 또는 파괴와 관련되고; 이것은 서로 다른 증후학 (semiology)을 가지는 점에서 통각성 통증과는 다르다;
- 심리원성 (또는 특발성 통증)은 손상들이 없을 때 존재하는 통증이다. 이러한 유형의 통증의 생리학적 기작들은 분명하게 정의되지 않는다. 이것은 일반적으로 진통제들에 대한 저항성을 가진다.
그럼에도 불구하고, 소정의 통증들은 여러 가지 유형들의 통증에 공통적인 특징들을 가진다. 예를 들면, 이것은 과다한 통각에 의해 초래되는 통증의 형태, 또는 신경병적 통증의 형태, 또는 대부분의 사례들에서 이 둘의 혼합에 존재하는 하배부 또는 암 통증의 경우이다.
우울증은 정신의학에서 기분 장애로서 정의된다. 이것은 절망감, 낮은 자존감, 불안, 분노 및 극도의 사례들에서 환청들과 같은 다른 증상들과 연관되거나 되지 않는 동기 부여의 상실을 특징으로 한다. 이것은 종종 다중-요인으로 인하고 일반적으로 다수의 원인들을 가진다.
유럽인들의 대략 7%는 우울증을 앓고 있고 이들의 삼분의 일은 임상적으로 사용되는 항우울제들에 대한 저항성을 가지는 것으로 보고되어 있다. 15세 내지 44세 연령 그룹에서 우울증의 사회적 비용은 모든 기지의 병리학들 중에서 가장 높은 편에 든다. 본 발명의 목적은 기존의 치료들이 전적으로 충족시키지 못하는 이러한 적응증에서 유익한 성질들을 가지는 새로운 NMDA 길항제들을 기술하는 것이다.
마우스들에서 서로 다른 작용 기작들을 가지는 항우울제들 (모노아민 옥시다제 저해제들, 삼환성 약물들 (tricyclic), 세로토닌 재흡수 저해제들 (SSRI), 또는 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제들)의 만성적 투여가 NMDA 수용체들의 분포 및 밀도를 변형시키는 점을 보여주었다. 래트들에서는, NMDA 수용체 길항제인 케타민의 복강내 경로에 의한 급성 투여가 분자들의 항우울제 활성을 검출하기 위한 검증된 전-임상적 모델인 강요된 수영 테스트에서 부동 (immobility) 시간을 감소시킨다. 또한, 최신의 연구들은 케타민이 인간들에서 항우울제 성질들을 가지는 점을 가리킨다. 이에 따라 저항성 우울증을 가진 환자들에게 정맥내 투여에 의한 단일한 마취제-이하 용량의 투여는 그들의 병태를 개선하고, 이것은 주사 이후 2시간만이다. 게다가 항우울제 효과들은 한 주에 걸쳐서 지속된다 (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856 - 864). 이러한 작용의 신속성은 통상적인 항우울제들, 다른 말로 하면 임의의 유익한 효과가 획득되기 이전에 수주의 치료를 요구하는 1세대 삼환계 약물들, SSRI들 또는 SNRI들과 함께 일어나는 반응에 걸리는 시간과 대조가 된다. 따라서 NMDA 수용체 길항제들, 및 상세하게 케타민은 우울증의 치료에서, 특히 기존의 약제들에 대한 저항성을 가진 우울증의 치료에서 효과적이다.
통증 치료의 치료적 요구사항들은 고려할만하다. 사실상, 수없이 없는 많은 개인들이 급성 통증을 앓고 있고 유럽 및 미국 둘 다에서 5명의 성인들 중 1명 이상이 만성 통증을 앓고 있다 (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230 - 1239). 본 발명의 목적은 화학식 (1)의 화합물들이 소유하는 유리한 마취제 성질들뿐만 아니라 그들이 급성 및 만성 통증의 치료에서 열어준 치료적 전망들을 기술하는 것이다.
동물들 및 인간들에 관한 많은 연구들은 케타민과 같은 NMDA 수용체 길항제들이, 예를 들면 신경병적, 수술후 또는 암 통증과 같은 많은 병인학적 유형들의 통증을 완화할 수 있는 점을 보여주었다 (Cohen et al., 2011, Adv . Psychosom . Med., 30, 139 - 161). 이에 따라 정맥내 경로에 의해 케타민은 통상적인 항우울제들에 의한 치료에 대한 저항성을 가지는 환자들에서 신경병적 통증을 감소시킨다. 이것은 CRPS (복합 부위적 통증 증후군)를 가진 환자들에서 이질통 (allodynia) 및 통증 과민성도 역시 개선한다 (Finch et al., 2009, Pain, 146, 18 - 25). 아쥬반트로서, 저용량 케타민의 수술 전후 투여는 마취제들의 소비를 줄이고 수술 이후에 급성 모르핀 내성을 제한한다 (Elia and Tramer, 2005, Pain, 113, 61 - 70). 예방적 치료로서, 케타민 및 덱스트로메톨판 (또 다른 NMDA 길항제)은 수술후 통증의 관리를 개선한다 (Muir, 2006, Current Opinion in Pharmacology, 6, 53 - 60). 케타민은 만성 수술후 통증의 발생을 방지하는 것으로도 역시 여겨진다 (Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189 - 194). 신경병적 통증에서 아만타딘 또는 MK-81과 같은 다른 NMDA 길항제들로 획득된 결과들은 그럼에도 불구하고 결정적인 것은 아니다 (Muir, 2006, 이미 인용됨).
NMDA 통로들의 개방은 무엇보다도 프로스타글란딘 합성 (PG들)을 유도하는 NO 합성효소 및 제 Ⅱ형 사이클로옥시게나제를 활성화하는 세포내 칼슘의 증가를 유발한다. PG들, 특히 PGE들을 저해함으로써, NMDA 길항제들은 염증성 병태들의 조절에 미치는 직접적인 효과를 가진다 (Beloeil et al., 2009, Anesth . Analg., 109, 943 - 950). NMDA 길항제들의 이러한 상보적인 항-염증성 활성은 염증 기원의 급성 또는 만성 통증의 치료에서 유리할 수 있다. 유사하게, NMDA 수용체들은 연골세포들에서 발현되고 세포들의 기계적인 기능에 기여한다 (Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273 - 281). 상세하게, 그들은 세포의 증식 및 관절 연골의 파괴를 유도하는 염증에 관여하는 것으로 보인다 (Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076 - 1083). 후자가 성인들에서 재생되지 않기 때문에, 따라서 NMDA 길항제의 사용은, 예를 들면 염증성 단일관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 통풍, 척추관절염, 급성 비관절 류마티즘과 같은 소정의 병리학적 병태들을 동반하는 관절 연골의 파괴를 예방하거나 지연시키는 데 특히 유리한 것으로 보인다.
그럼에도 불구하고, 인간들에서 NMDA 길항제들의 임상적 유용성은 상세하게 중추신경계에 미치는 그들의 불필요한 효과들에 의해, 특히 반복된 치료의 과정에서 제한된다. NMDA 길항제들의 부작용들 중에서, 우리는 예를 들면 환청들, 혼돈, 인간성 장애들, 악몽들, 초조, 집중력 부족, 기분 변화들, 경련들, 진정, 기면, 멀미를 인용할 수 있다 (Aarts and Tymianski, 2003, Biochem . Pharmacol., 66, 877 - 886). 이들 부작용들은 NMDA 길항제들이 글루타메이트/NMDA 시스템의 과다한 활성화를 차단할 뿐만 아니라 그의 정상적인 생리학적 기능을 파괴하는 사실로부터 기인한다. 따라서 진료 시 임상적으로 사용가능한 NMDA 길항제들의 위험-유익 비율을 개선하는 것이 필수적인 것으로 보인다.
치료될 통증의 유형이 적합할 때, 예를 들면 관절염의 사례에서 NMDA 길항제의 위험-유익 비율은 중추신경계에 미치는 그의 작용을 제한하여, 예를 들면 국소적 적용에 의해 개선될 수 있다. 따라서 표적 조직에서 화합물의 농도는 혈액에서 농도보다 훨씬 더 높고, 이에 따라 독성의 위험을 감소시킨다. 결론적으로, 여러 NMDA 길항제들은 경막외 또는 국소적 경로에 의해 연구되어 왔다. 국소적으로 적용된 케타민은 통상적인 약제들에 의해 완화되지 않는 신경병적 통증의 치료에 효과적인 것으로 관찰되어 왔다. NMDA 길항제 및 하나 이상의 다른 진통제들의 다른 연관성들도 역시 국소적 적용에서 연구되었다. 예를 들면, 케타민 또는 기타 NMDA 길항제들은 항우울제들 또는 항고혈압제들 (미국 특허 제 US　6　387 957호); 항-간질약 (국제특허출원 제 WO 03/061656호, 제 WO 98/07447호, 제 WO　99/12537호, 미국 특허 제 US　20040204366호, 국제특허출원 제 WO　2010036937호); 아드레날린성 작동제들 (미국 특허 제 US　20040101582호); 또는 마약들 (국제특허출원 제 WO　2000003716호)과 조합되어 왔다.
많은 정신적 및 신경학적 장애들에서, NMDA 수용체들이 담당하는 생체 역할이 주어져 있기 때문에, 그들은 활발한 연구의 주제이고 다수의 길항제들/차단제들/조절인자들이 기술되어 왔다. 그들은 NMDA 수용체 상의 그들의 작용 부위의 기능으로서 3가지 주요 그룹들로 광범위하게 분류될 수 있다. 따라서 그들은 다음을 포함한다:
1) 글루타메이트 결합 부위 예를 들면 셀포텔 (selfotel), 퍼진포텔 (perzinfotel) 및 프로드럭들 (국제특허출원 제 WO　2009029618호), 또는 글리신 결합 부위들 예를 들면 가베스티넬 (gavestinel), GV-196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694 - 1700) 및 국제특허출원 제 WO 2010037533호에 보고된 퀴놀린들 둘 중 하나를 표적하는 경쟁적 길항제들. 이러한 부류는 D-사이클로세린 (미국 특허 제 US　2011160260호)와 같은 글리신 부위들의 부분적 작동제들도 역시 포함한다.
2) 예를 들면 폴리아민 및 페닐에탄올아민 부위들과 같은 수용체 조절의 많은 조절인자 부위들에 작용하는 비-경쟁적 (또는 동종입체적) 길항제들. 본 패밀리에 속하는 화합물들은 현재 가장 많이 임상적으로 연구되고 있다. 최고의 경쟁자들 중 하나는 이펜프로딜 (23210-56-2)이고, 예를 들면 트라조도프릴 (traxodopril), RGH-896, MK-0657, EVT-101 및 EVT-103와 같은 NMDA 수용체에 대한 후자의 더욱 선택적인 유도체들이 현재 임상적 평가를 거치고 있다 (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301 - 1317).
3) 비-경쟁적 길항제들, 통로 구멍 차단제들. 이것은 케타민 (Ketalar® (케탈라®), 마취제/진통제), 덱스트로메톨판 (아투잔® (Atuxane®), 기침약), 메만틴 (memantine) (에비자® (Ebixa®), 항-알츠하이머제), 아만타딘 (amantadine) (만타딕스® (Mantadix®), 항바이러스제 다음으로 항파킨슨병약), 펠바메이트 (felbamate) (탈록사® (Taloxa®), 항경련제)가 시판되고 있기 때문에, 임상적으로 가장 성공하였던 패밀리이다. 마취제로서 개발된 펜사이클리딘 (phencyclidine) (세르닐® (Sernyl®))은 구입되어 왔고 디조실핀 (dizocilpine) (MK-801)은 약제로서 시판되지 않는다.
본 발명의 화합물들은 NMDA 수용체 통로들을 차단하는 비-경쟁적 길항제들의 이러한 후자 패밀리에 속한다. 이러한 유형의 화합물들의 주요 장점은 통로가 개방될 때를 제외하고는 통로를 차단하지 않는 점에 있음으로써; 그들은 더욱 효과적일수록 NMDA 수용체 활성이 더욱 과다하다. 우리는 또한 통로 개방의 빈도 및 지속시간에 영향을 주는 차단제/길항제의 생물물리적 특징들이 그의 약학적 활성 및 그의 위험/유익 비율에서 결정적인 역할을 담당할 것이라는 점을 쉽게 관찰할 수 있다. 이러한 유형의 여러 가지 화합물들은 예를 들면 CNS-5161 (160754-76-7), 네라멕산 (neramexane) (219810-59-0), 디미라세탐 (dimiracetam) (126100-97-8), V-3381 (1104525-45-2), NEU-2000 (640290-67-1)와 같이 임상적으로 연구되어 왔다. 다른 것들은 전-임상 단계에 있고, 이들 중에서 우리는 예들로서 국제특허출원 제 WO　2009092324호에서 청구된 옥사조리딘들, 인단들 (국제특허출원 제 WO　2009069610호), 디아릴에틸아민들 (국제특허출원 제 WO　2010074647호), 아릴사이클로헥실아민들 (국제특허출원 제 WO　2010142890호), 케타민 및 페닐사이클리딘 유사체들을 인용한다 (Zarantonello et al., 2011, Bioorg . Med . Chem . Lett., 21, 2059 - 2063).
본 발명은 일반 화학식 (1)로 나타낸 유도체들에 관한 것이고:
Figure pct00001
여기에서
- X1은 수소 원자 또는 불소 원자이고;
- X2는 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고;
- R1은 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자 또는 메틸기 또는 메톡시기 또는 시아노기이고;
- R2는 독립적으로 또는 다함께 메틸기 또는 에틸기이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 일반 화학식 (1)의 화합물들은:
- X1은 수소 원자 또는 불소 원자이고;
- X2는 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고;
- R1은 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자 또는 메틸기 또는 메톡시기 또는 시아노기이고;
- R2는 에틸기인 것들이다.
본 발명의 화합물들은 순수한 부분입체이성질체들로서 또는 부분입체이성질체들의 혼합물들로서 개입할 수 있다. 보다 상세하게, 본 발명은 1-카복사마이드기 및 3-아미노기가 클로로부탄에 의해 정의되는 평면의 정반대 측면들을 차지하는 순수한 부분입체이성질체들에 관한 것이다. 상기 치환물들 간의 이러한 입체화학적 연관성은 본 발명에서 '트랜스'라고 지칭한다. 따라서 본 발명은 다음의 산물들의 순수한 트랜스 부분입체이성질체뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들에 관한 것이다:
-　트랜스-3-아미노-N,라-디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N-디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
- 트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-시아노페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
-　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드.
용어 "순수한 부분입체이성질체들"은 일반 화학식 (1)의 화합물의 '트랜스' 부분입체이성질체가 5% 이하의 '시스' 부분입체이성질체, 다른 말로 하면 1-카복사마이드기 및 3-아미노기가 사이클로부탄에 의해 정의되는 평면의 동일한 절반-공간을 차지하는 것을 포함하는 점을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체들 (diastereoisomer)"은 본 발명의 맥락에서 서로 간의 거울상들이 아닌 입체이성질체들을 칭한다.
용어 "입체이성질체들"은 본 발명의 맥락에서 동일한 구성이지만 공간에서 그들의 원자들의 배열의 견지에서 서로 다른 이성질체들을 칭한다.
기술의 가장 자세한 진술은 국제특허출원 제 WO 2003063797호에 기술되고 다음의 화학식을 가지는 유도체들로 나타낸다:
Figure pct00002
여기에서
m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에 해당하고;
점선은 R1a가 없을 때 이중결합을 나타내고;
R1은 가능하게 수소 원자를 나타내는 R6 및 R7을 가진 NR6R7기일 수 있고;
R1a는 수소 원자일 수 있고;
R2는 치환된 또는 미치환된 아릴기일 수 있고;
J는 결합일 수 있고;
R3는 가능하게 NR6aR7a기를 나타내는 R5를 가진 -C(Z1)-R5일 수 있고;
R6a 및 R7a는 가능하게 치환된 또는 미치환된 알킬기이고, Z1은 카보닐기 (C = O)이고;
Rx는 치환된 또는 고리에서 사용가능한 탄소 원자들 모두와 미결합된 하나 또는 다수의 기(들) 또한 수소 원자일 수 있다.
따라서 본 특허 출원은 대부분이 사이클로부탄 유형 (m = 0 및 p = 1)이 되는 매우 많은 화합물들을 포괄한다. 후자 중에서, 단지 4가지만이 상기 특허 출원에서 실시예들로서 주어진다. 이것은 다음의 화학식의 화합물들에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기에서 G는 NH2 또는 N(CH3)2 또는 NH(CH2CH3) 또는 NH(CH2CHCH2)기이다.
본 특허 출원에서 화합물들은 유형 Kv1 전압-의존성 포타슘 통로들에 의해 생산된 전류, 상세하게는 이소형 Kv1.5에 의해 생산된 전류의 저해제들로서 청구된다.
그들은 우울증 또는 통증의 치료를 포함하지 않는 광범위한 범위의 적응증들에서 유용하다.
본 발명의 화합물들은 포타슘 통로들, 상세하게는 유형 Kv1.5 통로들과 상호작용하지 않는 점을 언급하는 것이 중요하다. 게다가, 본 발명의 화합물들의 NMDA 길항제 활성은 화학식 (1)의 화합물들의 구조적 변화들에 대해 매우 민감한 것으로 확인된다. 이에 따라 NMDA 길항제 활성은 다음일 때 억제된다:
1) 국제특허출원 제 WO　2003/063797호의 사이클로부탄 화합물들의 것과 같이, 1-카복사마이드기는 1-아미노메틸기로 환원되고;
2) 사이클로부탄 위에서 3번 위치의 아미노기가 일차 아민기 (NH2)과는 다르ㄷ다. 국제특허출원 제 WO 2003063797호에서 3-아미노기는 C(G)=NCN기로 치환되고;
3) 1-아릴 및 3-아민기들 사이에 "시스" 입체화학은 존재하지 않는다. 사실상 1-아릴 및 3-아미노기들은 "트랜스" 입체화학으로 존재할 때, 해당 화합물들은 NMDA 수용체에 대한 친화도를 전혀 가지지 않는다.
기술의 진술은 또한 국제특허출원 제 WO　99/52848호에서 기술되고 다음의 화학식에 해당하는 유도체들로 나타낸다:
Figure pct00004
여기에서
X는 수소 원자와는 다르고;
A는 수소 원자와는 다른 R7을 가진 NR7기일 수 있고;
R3는 R8 및 R10이 C1-C4 알킬 사슬들일 수 있는 C(O)NR8R10기일 수 있다. 상기 화합물들은 염증성 및 자가면역 질환들을 치료하는 데 유용한 제 4형 포스포디에스터라제들의 선택적인 저해제들로서 청구된다. 따라서 본 발명의 화합물들은 그들의 화학적 구조 및 그들의 약학적 활성 둘 다의 견지에서 국제특허출원 제 WO　99/52848호에서 기술된 것들과는 다르다.
기술의 진술은 또한 국제특허출원 제 WO　2010/112597호에서 기술되고 하기 일반 화학식을 가지는 유도체들로도 나타낸다:
Figure pct00005
여기에서
a는 단일 결합이고;
Ar은 치환된 또는 미치환된 페닐기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기들 또는 알콕사이드기들로 또는 시아노기로 치환된 피리딘-3-일 코아이고;
R1 및 R2는 독립적으로 또는 다함께 C1 - C6 알킬기일 수 있다.
국제특허출원 제 WO　2010/112597호의 화합물들과는 정반대로, 본 발명의 화합물들은 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 부위들에 대한 친화도를 가지지 않는다. 따라서 화학식 (1)의 화합물들은 그들의 화학적 구조의 견지에서뿐만 아니라 그들의 약학적 활성의 견지에서도 국제특허출원 제 WO 2010/112597호에서 기술된 것들과는 다르다.
마지막으로 기술의 진술은 국제특허출원 제 WO 2000/051607호에 기술되고 하기 일반 화학식을 가지는 화합물들로 나타낸다:
Figure pct00006
여기에서 R12 및 R13은 치환된 또는 미치환된 C1 - C6 알킬기 또는 C2 - C6 알케닐기 또는 C2 - C6 알키닐기이다.
상기 유도체들은 소정의 염증성 또는 면역계 질환들의 예방 또는 치료에 유용한 케모카인 조절인자들이다. 본 명세서에서 다시 본 발명의 화합물들은 이에 따라 그들의 화학적 구조 및 그들의 약학적 활성 둘 다의 견지에서 국제특허출원 제 WO　99/52848호에서 기술된 것들과는 다르다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산들을 가진 일반 화학식 (1)의 유도체들의 염들을 포괄한다. 본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여될 때 부작용 또는 알레르기 효과 또는 임의의 불필요한 반응을 전혀 가지지 않는 분자적 실체들 및 조성물들을 말한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 보존제들, 충전제들, 붕해제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 분산제들, 항세균제 또는 항진균제들과 같은 임의의 희석제들, 아쥬반트들 또는 부형제들, 또는 심지어 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연하는 것을 돕는 제제들을 포함한다. 이들 배지들 또는 담체들의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 용어 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염들"은 본 명세서에서 정의된, 부모 화합물의 약학적 활성을 소유하는 염들을 말한다. 이러한 염들은 다음을 포함한다: 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산들로 형성되거나, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글루콜산, 하이드로나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로프리온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산들로 형성된 산 첨가 염들.
약제학적으로 허용가능한 염들은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 동일한 산 첨가 염의 용매 (용매 화합물들) 첨가 형태들 또는 결정 형태들 (다형태들 (polymorph))도 역시 포함한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하는 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포괄한다.
본 발명은 NMDA 수용체 길항제들로서 사용하는 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 우울증의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 약제로서 사용하는 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증, 특히 과다한 통각, 신경병적 통증 및 혼합된 통증의 치료를 위한 약제로서 사용하는 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들에 관한 것이다.
일반 화학식 (1)의 화합물들의 작용에 대해 잠재적으로 민감한 통증의 유형들 중에서, 우리는 보다 상세하게 비-제한적인 예들로서 다음을 인용할 수 있다:
- 외상적 기원 (예를 들면 뇌졸중), 대사적 기원 (예를 들면 당뇨병), 감염적 기원 (예를 들면 HIV, 대상포진, 헤르페스)의 신경 손상들로부터 유발되는 말단 또는 중추 신경병적 통증, 삼차 신경통, 화학요법 및/또는 방사선요법으로 인한 통증;
- 염증성 통증, 예를 들면 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골관절염, 다중관절염, 통풍, 척추관절염, 급성 비관절 류마티즘, 내장 통증 예를 들면 과민성 장 증후군, 크론병;
- 외상후 통증, 수술후 통증, 화상들, 장염전/팽창, 신장 또는 간 대장 발작들, 관절 통증, 관절염, 척추관절병들과 같은 과다한 통각으로 인한 통증;
- 암 통증, 배부 및 하배부 통증과 같은 혼합된 통증 또는 두통들, 섬유근육통, 협심증, 레이노드병과 같은 혈관성/허혈성 문제들과 연관된 통증과 같은 분류하기 어려운 다른 유형들의 통증.
본 발명은 또한 관절들의 염증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용하는 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들에 관한 것이다. 일반 화학식 (1)의 화합물들의 작용에 대해 잠재적으로 민감한 염증의 유형들 중에서, 우리는 보다 상세하게 비-제한적인 예들로서 다음을 인용할 수 있다: 염증성 단일관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골관절염, 류마티스성 다중관절염, 통풍, 척추관절염, 급성 비관절 류마티즘.
게다가 본 발명은 적어도 하나의 일반 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나를 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 우울증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용하는 약제학적 조성물을 포괄한다.
본 발명은 또한 통증, 상세하게는 과다한 통각 그리고 신경병적 및 혼합된 통증에 의해 초래된 통증의 치료를 위한 약제로서 사용하는 약제학적 조성물을 포괄한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 인간들에게 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이들 조성물들은 경구적, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피적, 국소적 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있도록 생산된다. 이러한 경우에, 활성 성분은 통상적인 약제학적 지지체들과 혼합된 투여 단위 형태들로 인간들에게 투여될 수 있다. 적합한 투여 단위 형태들은 정제들, 캡슐들, 분말들, 과립들, 경구 용액들 또는 현탁액들과 같은 경구적 경로에 의한 형태들, 설하 및 볼 투여의 형태들, 피하, 국소적, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 투여의 형태들 및 직장 투여의 형태들을 포함한다.
유리하게, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 구강 또는 국소적 경로에 의한 투여를 위해 제형화된다. 국소적 경로에 의한 투여는 예를 들면 관절 통증과 같은 소정의 통증 유형들의 치료를 위해 바람직한 경로이다.
용어 국소적 (topical) 투여는 피부 또는 점막으로 국소적 (local) 투여를 말한다.
선택된 투여 형태에 적합한 제형물들은 당업자에게 알려져 있고 예를 들면 다음에 기술된다: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995, Mack 출판사.
정제들의 형태로의 고체 조성물이 제조될 때, 기본 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비카검, 실리카 등과 같은 약제학적 담체와 혼합된다.
정제들은 사카로스 또는 기타 적절한 물질들로 코팅될 수 있거나, 그들이 연장되거나 지연된 활성을 가지고 선결정된 양의 활성 성분을 계속적인 방식으로 방출하도록 처리될 수 있다.
캡슐 조제물은 활성 성분을 희석제와 혼합하고 획득된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐들 내로 부어서 획득된다.
시럽 또는 엘리지르 형태로의 조제물은 감미제 및 방부제, 뿐만 아니라 향미제 및 적합한 염색제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
물에 분산가능한 분말들 또는 과립들은 분산제들 또는 습윤제들, 또는 현탁제들, 뿐만 아니라 맛 교정인자들 또는 감미제들과 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 용해되는 결합제들, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜들과 함께 제조되는 좌약들이 사용된다.
비경구적 (정맥내, 근육내, 피부내, 피하), 비강내 또는 안구내 투여를 위해, 분산제들 및/또는 약학적으로 적합한 습윤제들을 포함하는 수용성 현탁액들, 등장성 식염수 용액들 또는 무균의 주사가능한 용액들이 사용된다.
활성 성분들은 또한 필요한 경우 가능하게 하나 이상의 첨가물 지지체들로 미세캡슐들로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물의 국소적 투여는 용액, 분산물, 젤, 로션, 밀크, 연고, 연고 크림, 점안액 또는 국소적 적용에 사용되는 기타 담체의 적용에 의해 획득될 수 있고 당업자에게 잘 알려져 있다. 한 가지 가능한 방법은 미세한 액체 비말들을 치료될 표면 전부에 거친 분포를 위해 분산하도록. 또는 정반대로 이것을 치료될 특정한 영역에 제한하도록 허용하는 에어로졸 스프레이에 의한, 또는 스틱과 같은 고체 형태로의 약제학적 조성물의 투여이다. 또 다른 예는 국소적 조성물의 계속적인 방출을 허용하는 패치 또는 스트립이다. 패치는 당업자에게 알려져 있는 수조 (reservoir) 및 다공성 막 또는 고체 매트릭스일 수 있다. 이온삼투요법 또는 전기천공법과 같은 기타 투여 방식들도 역시 사용될 수 있다.
본 발명에서 기술된 조성물들은 또한 이러한 국소적 조제물들과 보통 혼합되는 성분들 또는 화합물들도 포함할 수 있고, 예를 들면 조성물들은 담체들, 수분화제, 오일들, 지방들, 왁스들, 표면활성제들, 비후제들, 항산화제들, 점도 안정화제들, 킬레이팅제들, 완충액들, 보존제들, 향수들, 채색제들, 보습제들, 연화제들, 분산제들, 방사선 조사를 차단하는 화합물들, 상세하게는 UV 차단제들을 가진 선크림들, 항세균제들, 항진균제들, 소독제들, 비타민들, 항생제들 또는 기타 항-여드름제들, 뿐만 아니라 국소적 조성물의 활성에 미치는 해로운 부작용이 전혀 없는 기타 적응된 물질들과 같은 추가적인 성분들도 역시 포함할 수 있다. 예를 들면, 소듐 인산, 위치 헤이즐 추출물, 글리세린, 행인유, 옥수수유와 같은 추가적인 성분들이 사용될 수 있다. 상기에 기술된 화합물들에 추가하여, 본 발명의 조성물들은 선택적으로 다른 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 트리에탄올아민은 망상화제로서 첨가될 수 있다. 부틸화된 하이드록시톨루엔과 같은 보존제도 역시 첨가될 수 있다. 기타 자극 감소화제도 역시 첨가될 수 있고; 이러한 관점에서 이것은 이에 제한되지는 않지만 글리세롤을 포함한다. 국소적 투여를 위해, 조성물들은 알지네이트들, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 케틸 알코올, 프로필렌파라벤, 부틸파라벤, 소비톨들, 에톡시화된 무수소비톨 모노스테아레이트 (TWEEN), 흰색 페트롤라툼 (바셀린), 트리에탄올아민, 에뮤유, 알로에베라, 라놀린, 코코아버터 및 기타 추출물들을 포함하는 통상적인 연화제들 및 에멀전화제를 포함할 수 있다.
기술된 조성물들은 치료될 환자의 피부 영역에 적용될 수 있다. 적용의 빈도는 상황들 및 환자에 의존할 것이다. 예를 들면 조성물들은 매일, 하루 두 번 또는 심지어 더욱 빈번하게 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물들에서 일반 화학식 (1)의 화합물 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 용량들은 투여 방법에 특이적인 조성물의 경우 바람직한 치료적 반응을 달성하는 데 효과적인 물질의 정량을 획득하기 위하여 조절될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효 용량은, 예를 들면 선택된 투여 경로, 체중, 연령, 성별, 질환의 유형, 치료될 개인의 민감도와 같은 수많은 변수들의 함수로서 변화한다. 결론적으로, 최적의 용량은 전문가가 적절한 것으로 고려하는 변수들의 함수로서 해당 분야의 전문가에 의해 확립될 수 있다. 유효 용량들이 광범위한 비율들 내에서 변화하더라도, 일용량들은 평균 체중 70 kg의 성인의 경우에 한 번 이상의 분할된 용량들로 24시간 당 1 mg 및 1,000 mg 사이의 범위로 계산될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 일반 화학식 (1)의 화합물들의 산물들뿐만 아니라 화학식 (C) 및 (D)의 합성 중간물의 산물들의 합성 방법을 포함한다.
일반 화학식 (1)의 화합물들은 하기 본 명세서에서 반응 모식도로 기술된 방법에 의해 획득될 수 있다.
Figure pct00007
반응 모식도
본 발명의 화합물들의 제조는 다음과 같이 시판되는 화학식 (A)의 벤젠아세트산의 유도체들을 시작 물질로서 사용한다: 벤젠아세트산 (RN　103-82-2); 2-플루오로벤젠아세트산 (RN　451-82-1); 3-플루오로벤젠아세트산 (RN　331-25-9); 3-클로로벤젠아세트산 (RN　1878-65-5); 3-메틸벤젠아세트산 (RN　621-36-3); 3-시아노벤젠아세트산 (RN 1878-71-3); 3-메톡시벤젠아세트산 (RN 1798-09-0); 2,5-디플루오로벤젠아세트산 (RN 85068-27-5); 3,5-디플루오로벤젠아세트산 (RN 105184-38-1); 3,5-디클로로벤젠아세트산 (RN 51719-65-4); 2-플루오로-3-클로로벤젠아세트산 (RN 261762-96-3). 화학식 (A)의 유도체들은 국제특허출원 제 WO 2007/038452호에 기술된 것으로부터 적응된 방법에 따라 에피클로르하이드린과 농축되어 알코올 및 카복실산 기들이 '시스' 입체화학을 보여주는 화학식 (B)의 유도체들 낸다. 상기 특허는 화학식 (B)의 중간물들을 기술하고 있지 않다. 화학식 (C)의 락톤들은 다음으로, 예를 들면 국제특허출원 제 WO 2008/092955호에 기술된 바와 같이 알킬 클로로포르미에이트를 사용하는 것과 같은 산 기의 통상적인 활성화 방법을 사용하여 화학식 (B)의 유도체들로부터 형성된다. 다음으로 화학식 (C)의 락톤의 개방은 유리하게 윌리암 등 (Williams et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461 - 5464)에 따라 적당한 이차 아민의 마그네슘 염을 사용하여 수행되고 화학식 (D)의 해당 카복사마이드를 생산한다. 입체화학의 역전으로 사이클로부탄의 3번 위치에서 일차 아민기의 도입은 솔타니 등 (Soltani Rad et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3445 - 3449)에 따라 화학식 (E)의 아자이드의 중간물을 거쳐서 수행될 수 있다. 해당 일차 아민으로 아지도기의 환원은 다음으로 촉매적 수소화 또는 스타우딩거 반응 둘 중 하나에 의해 수행된다. 대안적으로 화학식 (1)의 아민으로 화학식 (D)의 화합물의 전환은 가브리엘의 통상적인 방법 (예를 들면 국제특허출원 제 WO 2006081179호)에 따라 화학식 (F)의 프탈이미드의 중간물을 거쳐서 수행될 수 있다.
다음의 실시예들은 제한되지 않고 본 발명을 설명한다.
(i) 서로 다른 결정 모양들은 서로 다른 융점들을 나오게 할 수 있고; 본 출원에서 보고된 융점들은 기술된 방법들에 따라 제조된 산물들의 융점들이고 교정되지 않는다;
(ii) 본 발명에 따라 획득된 산물들의 구조는 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼들 및 질량 분광분석법에 의해 검증되고; 이러한 최종 산물의 순도는 TLC 및 밴분율 분석에 의해 확인된다;
(iii) NMR 스펙트럼들은 주어진 용매에서 기록되고: 화학적 변위 (δ)는 테트라메틸실란과 대비하여 백만당 부분들 (ppm)로 표현되고; 신호들의 크기는 다음으로 표시된다: s, 단일체; d, 이중체; t, 삼중체; q, 사중체; qu, 오중체; m, 다중체; 1, 많음;
(iv) 단위들을 위한 서로 다른 기호들은 그들의 보통 의미를 가진다: μ (마이크로그램); g (그램); mL (밀리리터); mV (밀리볼트); ℃ (섭씨 온도); mmol (밀리몰); nmol (나노몰); cm (센티미터); nm (나노미터); min (분); ms (밀리초), Hz (헤르츠);
(v) 약어들은 다음의 의미를 가진다: Mp (융점); Bp (비등점);
(vi) 용어 "상온"은 20℃ 및 25℃ 사이의 온도를 말한다.
정리하자면, 본 발명의 화합물들은 상기에 기술된 동물 모델에서 케타민의 활성보다 우월한 진통 및 항우울증 활성을 소유한다. 놀랍게도 본 발명의 화합물은 매우 적당한 중추 효과들만을 유발한다. 따라서 본 발명의 화합물들의 위험/유익 비율은 케타민의 비율보다 분명하게 더욱 바람직한 점이 이들 실험들로부터 나온다. 이러한 결과로서, 본 발명의 화합물들뿐만 아니라 일반 화학식 (1)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물들 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나는 약제들로서 잠재적으로 유용하고, 상세하게는 예를 들면 우울증 및 통증 특히 급성 또는 만성 통증, 치료적 필요성들이 완전하게 충족되지 않고 이를 위해 새로운 치료들의 발견이 따라서 매우 바람직할 수 있는 분야들과 같은 소정의 질환들의 치료에서 유용하다.
도 1은 본 발명의 화합물 (1a1) 및 케타민의 충격 반사 (PPI)에 미치는 효과들을 조사하여 나타낸 것이다.
실시예 1: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (1a1)
단계 1: 시스-1-페닐-3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 (B1)
2.2 당량의 이소프로필마그네슘 클로라이드를 삼중-목 플라스크에 넣고 반응 배지를 0℃로 식힌다. THF로 희석된 1 당량의 페닐아세트산을 첨가하고; 온도는 40 및 50℃ 사이 범위에서 유지되어야 한다. 배지를 20℃로 식히고 1.8 당량의 에피클로르하이드린을 첨가하고, 이 온도에서 45분 동안 교반시킨다. 다음으로, 2 당량의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (TNF에서 2 M)를 한 방울씩 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 다음으로 반응 배지를 60℃로 19시간 동안 가열한다. 배지를 식힌 다음 HCl 용액 (1 N)으로 pH 1까지 산성화시킨다. 디클로로메탄 (DCM) 및 추출물을 첨가한다. 비우고 유기상을 MgSO4 위에서 건조시킨 다음 감압 하에서 DCM을 증발시킨다. 잔여물을 다음의 용출매로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: DCM, 다음으로 DCM/메탄올 70 : 30. 제목의 산물은 옅은 노란색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 70%).
C11H12O3 (분자량 = 192).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 9.4 Hz), 3.32 (s, 1H), 3.85 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 7.22 - 7.38 (m, 5H), 12.21 (s, 1H).
SM - ESI: 193.1 (MH+).
단계 2: 4-페닐-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C1)
1 당량의 화합물 B1)을 플라스크에 넣고 THF 및 1.03 당량의 트리에틸아민으로 희석한다. 용해될 때까지 실온에서 교반시킨 다음 0℃로 식힌다. 1 당량의 에틸 클로로포르미에이트 이 온도에서 1 시간 동안 교반시킨다. 다음으로, 실온으로 돌리고 20시간 동안 교반시킨다. THF를 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트 (AcOEt)로 취한다. 비우고, 아세테이트를 MgSO4 위에서 건조시킨 다음, 갑압 하에서 증발시킨다. 잔여물을 다음의 용출매로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: 헵탄, 다음으로 헵탄/AcOEt 60 : 40. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 87%).
C11H10O2 (MW = 174).
1H-NMR (CDCl3, 400　MHz) δ (ppm): 2.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 5H).
SM-ESI: 175 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (D1a)
1 당량의 화합물 (c1), 2 당량의 디에틸아민 및 THF를 삼중-목 플라스크에 넣는다. 반응 배지를 -20℃로 식힌 다음, 3 당량의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (TNF에서 2 M)를 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 한 방울씩 첨가한다. 혼합물은 -10 및 -20℃ 사이 범위의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 배지를 포화 NaCl 용액으로 가수분해한 다음 HCl 용액 (1N)을 첨가하고 AcOEt로 추출한다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시킨다. 잔여물을 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: DCM/메탄올 85 : 15. 제목의 산물은 옅은 노란색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 99%).
C15H21NO2 (MW = 247).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.63 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.36 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.21 - 7.36 (m, 5H). OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 248 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (E1a)
1 당량의 화합물 (D1a), 1.5 당량의 N-(p-톨루엔설포닐)이미다졸, 2 당량의 트리에틸아민, 0.025 당량의 테트라부틸암모니움 요오드, 3 당량의 소듐 아자이드 및 DMF를 플라스크에 넣는다. 반응 배지를 교반시키고 160℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 배지를 얼음물 위에 붓고 에틸에테르로 추출한다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시킨다. 잔여물을 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: 헵탄/AcOEt 70 : 30. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 65%).
C15H20N4O (MW = 272).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.52 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.14 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96 (qu, 1H, J　= 7.8 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 2H).
SM-ESI: 273 (M+H+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (1a1)
1 당량의 화합물 (E1a)를 메탄올로 플라스크에서 용해시킨다. 용액을 질소로 30분 동안 탈기체시킨 다음 Pd/C (20% 무게)를 첨가한다. 시스템을 청소하고 (순환: 진공/H2 기체) 반응 배지를 실온에서 3시간 동안 교반하면서 수소화한다. 촉매를 여과시키고 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: DCM/메탄올/NH4OH 90 : 9 : 1. 30. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 70%).
C15H22N2O (MW = 246).
1H?NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J　= 7.2　Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.11 (m, 2H), 2.92 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.35 (m, 5H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 247 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 185℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J　= 7.0　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.85?2.96　(m, 4H), 3,25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J　= 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J　= 7.6　Hz), 8.00 (s, 2H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.02, 12.15, 36.93, 39.19, 40.07, 41.19, 46.61, 124.87, 126.51, 128.71, 136.02, 142.69, 167.19, 171.10.
% 이론: C 62.97, H 7.23, N 7.73.
% 관찰: C 63.00, H 7.17, N 7.78.
실시예 2: 트랜스-3-아미노-N,N-디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (1a2)
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (D1b)
디메틸아민을 디에틸아민 대신에 사용하고 실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 89%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.27 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 - 7.35 (m, 5H). OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (E1b)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 베이지색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 95%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.97 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.36 (m, 2H).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드 (1a2)
실시예 1에서 기술된 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 84%).
C13H18N2O (MW = 218).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.13 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.47 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 - 7.35 (m, 5H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 219 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 163℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.51 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.05 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 35.80, 37.20, 37.34, 39.91, 46.54, 124.94, 126.59, 128.72, 136.00, 142.43, 167.15, 171.68.
% 이론: C 61.07, H 6.63, N 8.38.
% 관찰: C 60.73, H 6.43, N 8.15.
실시예 3: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1b)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B2)
2-플루오로페닐아세트산을 시작 물질로서 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 49%).
C11H11FO3 (MW = 210).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.80 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.29 (qu, 1H, J　= 6.4　Hz), 7.04 - 7.23 (m, 4H).　OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 211 (MH+).
단계 2: 4-(2-플루오로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C2)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 81%).
C11H9FO2 (MW = 192).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.75 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.07 - 7.42 (m, 4H).
SM-ESI: = 193 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D2a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 85%).
C15H20NO2F (MW = 265).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.47 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.77 - 2.89 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.32 (qu, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J　= 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz). OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 266 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E2a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 75%).
C15H19N4OF (MW = 290).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J　= 7.0　Hz), 3.19 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 3H).
SM-ESI: 291 (MH+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1b)
실시예 1에서 기술된 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 90%).
C15H21N2OF (MW = 264).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.19 (m, 2H), 3.00 (q, 2H, J　= 6.8　Hz), 3.17 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.53 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (m, 1H) , 7.11 - 7.31 (m, 3H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 265 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 193℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 0.77 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.36 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.97 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.22 (s, 1H), 3.38 (qu, 1H, J　= 8.0 Hz), 5.81 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.75 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.00, 12.20, 36.14, 39.97, 40.60, 41.19, 43.60, 115.71 (d, 2JC -F = 21 Hz), 124.64 (d, 4JC -F = 4　Hz), 128.00 (d, 3JC-F = 5 Hz), 128.80 (d, 3JC -F = 8　Hz), 130.07 (d, 2JC -F = 13 Hz), 136.04, 158.52, 160.96, 167.14, 169.93.
% 이론: C 59.99, H 6.62, N 7.36.
% 관찰: C 60.15, H 6.48, N 7.20.
실시예 4: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1c)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B3)
3-플루오로페닐아세트산을 시작 물질로서 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 52%).
C11H11FO3 (MW = 210).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.18 (s, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 12.40 (s, 1H).
SM-ESI: 211 (MH+).
단계 2: 4-(3-플루오로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C3)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 91%).
C11H9O2F (MW = 192).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.83 (s, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 1H).
SM-ESI: 193 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D3a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 92%).
C15H20NO2F (MW = 265).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.62 (t, 3H, J　= 7.2　Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.05 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H).
SM-ESI: 266 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E3a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 72%).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.59 (t, 3H, J　= 7.2　Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 (m, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1c)
실시예 1에서 기술된 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 93%).
C15H21N2OF (MW = 264).
SM-ESI: 265 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 174℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.49 (t, 3H, J　= 7.0　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J　= 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.99 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.10, 36.93, 39.23, 39.91, 41.18, 46.40, 111.03 (d, 2JC -F = 22 Hz), 113.39 (d, 2JC -F = 21 Hz), 121.11 (d, 4JC -F = 2 Hz), 130.77 (d, 3JC -F　= 9　Hz), 136.02, 145.55 (d, 3JC -F = 7　Hz), 161.21, 163.64, 167.14, 170.60.
% 이론: C 59.99, H 6.62, N 7.36.
% 관찰: C 59.11, H 6.40, N 7.07.
실시예 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1d)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복실산 (B4)
3-메톡시페닐아세트산을 페닐아세트산 대신에 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 50%).
C12H14O4 (MW = 222).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 8.0 Hz and J = 2.0 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0　Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 12.23 (s, 1H).
SM-ESI: 222.
단계 2: 4-(3-메톡시페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C4)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 85%).
C12H12O2 (MW = 188).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.80 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 6.87 - 6.91 (m, 3H), 7.30 (t, 1H, J　= 8.0　Hz).
SM-ESI: 189 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D4a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 92%).
C16H23NO3 (MW = 277).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.62 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.06 (se, 1H, J　= 7.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 1H).
SM-ESI: 278 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E4a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 82%).
C16H22N4O2 (MW = 302).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.59 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 1.00 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.95 (qu, 1H, J　= 7.6 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.30 (m, 1H).
SM-ESI: 303 (MH+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1d)
실시예 1에서 기술된 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 88%).
C16H24N2O2 (MW = 276).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J　= 7.0　Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.02 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.10 (qu, 1H, J　= 8.0 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.73 - 6.79 (m, 3H), 7.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
SM-ESI: 277 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 156℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.47 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.52 (qu, 1H, J　= 8.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.78 - 6.86 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.98 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.11, 36.98, 39.23, 39.99, 41.23, 46.57, 55.03, 111.05, 111.54, 117.12, 129.89, 136.03, 144.22, 159.54, 167.12, 171.02.
% 이론: C 61.21, H 7.19, N 7.14.
% 관찰: C 61.38, H 7.09, N 6.98.
실시예 6: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1e)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B5)
3-클로로페닐아세트산을 시작 물질로 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 52%).
C11H11O3Cl (MW = 226.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.19 (s, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 4H), 12.44 (s, 1H).
단계 2: 4-(3-클로로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C5)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 78%).
C11H9O2Cl (MW = 208).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.84 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.29 - 7.45 (m, 4H).
SM-ESI: 209 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D5a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 99%).
C15H20NO2Cl (MW = 281.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.63 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 0.96 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.05 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.13 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H).
SM-ESI: 282.1 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-(디옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (F4a)
질소 환경 하의 플라스크에서, 1 당량의 화합물 (D5a), 1.1 당량의 트리페닐포스파인, 1.05 당량의 프탈이미드 및 THF를 첨가한다. 다음으로, 1.2 당량의 디이소프로필디아조디카복실레이트 (DIAD)를 한 방울씩 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시킨다. 잔여물을 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: 헵탄/AcOEt: 80 : 20. 제목 화합물은 77%의 수율로 획득된다.
C23H23N2O3Cl (MW = 410.5).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.67 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.91 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.79 (qu, 1H, J　= 8.8 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 2H).
SM-ESI: 411.1 (MH+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1e)
에탄올아민의 용액으로 유도체들을 플라스크에 넣어 둔다. 반응 배지는 60℃에서 1시간 30분 동안 가열한다. 얼음과 물의 혼합물을 첨가하고, 15분 동안 교반시키고 AcOEt로 추출한다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하여 비운다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔여물을 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다: DCM/메탄올/Na4OH: 90 : 9 :1. 제목 화합물은 40%의 수율로 획득된다.
C15H21N2OCl (MW = 280.5).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.58 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.91 (q, 2H, J　= 7.2　Hz), 3.11 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 7.6 Hz 및 J = 1.2 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H). The signal corresponding to the H in NH2 is not visible on the spectrum. NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 281.1 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 167℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.86 - 2.95 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.54 (qu, 1H, J　= 8.0　Hz), 6.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.44 (m, 3H), 8.00 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6. 100 MHz) δ (ppm): 12.09, 12.12, 36.88, 39.19, 39.90, 41.14, 46.37, 123.76, 124.94, 126.61, 130.65, 133.51, 136.00, 145.09, 167.14, 170.54.
% 이론: C 57.50, H 6.35, N 7.06.
% 관찰: C 57.36, H 6.26, N 6.68.
실시예 7: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1f)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복실산 (B6)
3-메틸페닐아세트산을 페닐아세트산 대신에 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 40%).
C12H14O3 (MW = 206).
1H-NMR (CDCl3 . 400 MHz) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.21 (qu, 1H, J = 6.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J　= 7.6 Hz), 7.16 (s, 2H), 7.24 (m, 1H). 알코올 및 산의 OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 205.
단계 2: 4-(3-메틸페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C6)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 74%).
C12H12O2 (MW = 188).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.37 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.09 - 7.30 (m, 4H).
SM-ESI: 189 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D6a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 77%의 수율로 획득된다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.65 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.35 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 1H). OH에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E6a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 70%의 수율로 획득된다.
1H-NMR (CDCl3 . 400 MHz) δ (ppm): 0.54 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.95 (qu, 1H, J　= 7.8 Hz), 7.04 (m, 3H), 7.23 (m, 1H).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1f)
실시예 1에서 기술된 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 57%의 수율로 획득된다.
C16H24N2O (MW =260).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,92 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,44 (qu, 1H, J　= 8,0 Hz), 7,03 (m, 3H), 7,21 (m, 1H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 261 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 173℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.45 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.52 (qu, 1H, J　= 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J　= 7.6　Hz), 8.00 (s, 2H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.07, 12.13, 21.05, 36.97, 39.15, 40.09, 41.18, 46.56, 48.53, 121.99, 125.43, 127.15, 128.63, 136.07, 137.88, 142.66, 167.21, 171.19.
% 이론: C 63.81, H 7.50, N 7.44.
% 관찰: C 63.93, H 7.45, N 7.27.
실시예 8: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1g)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B7)
2-플루오로-3-클로로페닐아세트산을 페닐아세트산 대신에 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 30%).
C11H10FClO3 (MW = 244.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.93 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.33 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 12.56 (m, 1H).
SM-ESI: 243,0.
단계 2: 4-(2-플루오로-3-클로로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C7)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 66%).
C11H8O2ClF (MW = 226.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.89 (s, 4H), 5.16 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.61 (m, 1H).
SM-ESI: 227 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D7a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 87%의 수율로 획득된다.
C15H19NO2ClF (MW = 299.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.35 (t, 3H, J　= 7.0　Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.00 (se, 1H, J = 8.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.2　Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1H, J　= 8.0 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
SM-ESI: 300 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-(디옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (F7a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 45%의 수율로 획득된다.
C23H22FClN2O3 (MW = 428.5).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.29 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.94 - 3.04 (m, 4H), 3.22 - 3.28 (m, 4H), 4.61 (qu, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.83 (s, 4H).
SM-ESI: 429 (MH+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1g)
실시예 1에서 기술된 단계 6과 동일하다. 제목의 산물은 93%의 수율로 획득된다.
C15H20FClN2O (MW = 298.5).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.27 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.88 - 2.94 (m, 4H), 3.17 - 3.25 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 - 7.49 (m, 2H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 299 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 179℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.26 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 0.99 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.91?3.00 (m, 4H), 3.20 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.61 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.97 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.15, 12.21, 36.19, 40.08, 40.56, 41.16, 43.81, 120.16, 125.59, 127.11, 129.12, 132.00, 136.11, 153.74, 156.22, 167.19, 169.48.
% 이론: C 55.01, H 5.83, N 6.75.
% 관찰: C 54.73, H 5.98, N 6.46.
실시예 9: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1h)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B8)
2,5-디플루오로페닐아세트산을 시작 물질로 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 69%).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.94 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.32 (s, 1H), 7.12?7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 12.48 (s, 1H).
단계 2: 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C8)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 91%).
C11H8F2O2 (MW = 210).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.77 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.93 - 7.08 (m, 3H).
SM-ESI: 228 (M+NH4+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D8a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 100%).
C15H19NO2F2 (MW = 283).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.56 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.82 (m, 5H), 2.95 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.32 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91 - 7.11 (m, 3H).
SM-ESI: 284 (MH+).
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E8a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 76%).
C15H18N4OF2 (MW = 308).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.51 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J　= 7.2　Hz), 3.19 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 - 7.04 (m, 3H).
SM-ESI: 309 (MH+).
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1h)
1 당량의 화합물 (E8a)을 플라스크에 넣고 20 부피의 THF에 용해시킨다. 질소 환경 하에서 교반시킨 다음 1 부피의 물 및 1.5 당량의 트리페닐포스파인을 첨가한다. 밤새 교반을 계속한다. 감압 하에서 THF를 증발시키고 물로 획득된 잔여물을 취하고 DCM으로 두 번 추출한다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시킨 다음 감압 하에서 용매를 증발시킨다. 획득된 오일은 용출매로서 다음의 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다: DCM/메탄올/NH4OH 95 : 4.5 : 0.5. 제목 화합물은 무색 오일의 형태로 97%의 수율로 획득된다.
C15H20N2OF2 (MW = 282).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0,51 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,15 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J　= 6,8　Hz), 3,16 (m, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,52 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85 - 7,02 (m, 3H). NH2에서 H에 해당하는 신호들은 스펙트럼 상에서 보이지 않는다.
SM-ESI: 283 (MH+).
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp:184℃.
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.31 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 0.99 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.93 - 2.97 (m, 4H), 3.20 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.59 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.13 - 7.30 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.97 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.04, 12.15, 36.08, 40.00, 40.61, 41.20, 43.48, 114.90, 117.2, 124.37, 132.1, 136.00, 154.6, 157.05, 157.13, 159.51, 167.12, 169.41.
% 이론: C 57.28, H 6.07, N 7.03.
% 관찰: C 57.21, H 6.01, N 6.66.
실시예 10: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (1i)
단계 1: 시스-3-하이드록시-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복실산 (B9)
3,5-디클로로페닐아세트산을 먼저 합성하고 이후에 이를 시작 물질로서 사용하여, 실시예 1에서 기술된 단계 1과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 50%).
C11H10Cl2O3 (MW = 261).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.53 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.87 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 5.23 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 12.62 (s, 1H).
SM-ESI: 259.
단계 2: 4-(3,5-디클로로페닐)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-3-온 (C9)
실시예 1에서 기술된 단계 2와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 87%).
C11H8Cl2O2 (MW = 243).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.72 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 1H).
SM-ESI: 244 (MH+).
단계 3: 시스-3-하이드록시-N,N-디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (D9a)
실시예 1에서 기술된 단계 3과 동일하다. 제목의 산물은 흰색 고체의 형태로 획득된다 (수율 = 100%).
C15H19Cl2O2N (MW = 316).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.77 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.58 (s, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.88 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.34 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 - 7.27 (m, 3H).
SM-ESI: 316
단계 4: 트랜스-3-아지도-N,N-디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (E9a)
실시예 1에서 기술된 단계 4와 동일하다. 제목의 산물은 무색 오일의 형태로 획득된다 (수율 = 79%).
C15H18N4OCl2 (MW = 341).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.67 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J　= 7.2　Hz), 3.15 (m, 2H), 3.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 1H).
SM-ESI: 341.
단계 5: 트랜스-3-아미노-N,N-디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드 (li)
실시예 9의 단계 5와 동일하다. 제목의 산물은 78%의 수율로 무색 오일의 형태로 획득된다.
C15H20N2OClF (MW = 283).
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.58 (t, 3H, J　= 7.2　Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.90 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.11 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 3.25 (q, 2H, J　= 7.2 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.48 (m, 1H).
SM-ESI: 283.
제목 화합물의 말레이트
말레산에 의한 이전 화합물의 염화는 흰색 분말의 형태로 제목 화합물의 말레이트를 획득하도록 한다.
Mp: 180℃.
1H?NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.57 (t, 3H, J　= 6.8　Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.85 - 2.96 (m, 4H), 3.28 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J　= 8.4　Hz), 6.02 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 11.96, 12.19, 36.83, 39.20, 41.10, 46.2, 124.03, 126.38, 134.50, 136.02, 146.66, 167.12, 170,04.
% 이론: C 52.91, H 5.61, N 6.50.
% 관찰: C 53.01, H 5.53, N 6.11.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않고 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 가능하게 한다.
일반 화학식 (1)의 화합물들뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 출처는 탁월한 약학적 성질들을 나타내고: 그들은 일반적으로 NMDA 통로 차단제들로서 케타민보다 더욱 강력하고, 동시에 케타민보다 중추신경계에 미치는 불필요한 효과들을 거의 가지지 않는다.
우리는 본 발명의 화합물들의 NMDA 전류의 저해에 미치는 효과들을 NR1 및 NR2B 소단위체들로부터 제작된 재조합 인간 NMDA 수용체들을 발현하는 개구리 (제 노푸스 레비스 (Xenopus laevis))에서 조사하였다. 내인성 작동자들에 의한 이들 수용체들의 자극에 의해 생산된 전류들은 플라넬스-케이스에 의해 보고된 두 개 전극 전압 클램프 기법에 따라 연구되었다 (Planells-Cases et al., 2002, J. Pharmacol. Exp . Ther., 302, 163-173).
프로토콜: 난자들이 어른 개구리들로부터 외과적으로 제거되었고, 효소적으로 난포 제거되었으며 pH 7.5 (NaOH)에서 96 mM의 NaCl, 2　mM의 KCl, 1　mM의 MgCl2, 1.8 mM의 CaCl2 및 5　mM의 HEPES 그리고 50　mg/L의 젠타마이신을 포함하는 용액으로 17℃에서 보관되었다 (Heusler et al., 2005, Neuropharmacology, 49, 963-976). NRI1 소단위체를 코딩하는 상보적인 DNA (cDNA)는 공개된 서열 (진뱅크 기탁번호 제 M_007327호)에 있는 개시 및 종결 코돈들에게로 표적되는 프라이머들을 사용하여 PCR에 의해 클론되었다. NR2B 소단위체를 코딩하는 cDNA는 공개된 서열 (진뱅크 기탁번호 제 NM_000834호)에 따라 유로젠텍사 (벨기에, 세라잉)에 의해 합성되었다. NR1 및 NR2B cDNA는 다음으로 cDNA의 시험관내 전사를 위해 pGEMHE 고발현 운반체 내에 서브클론되었다. NR1 및 NR2B를 코딩하는 cDNA는 휴슬러 등 (Heusler et al., 이미 인용됨)에 의해 기술된 방법에 따라 제조되었다. cRNA 용액의 분량들은 난자들 내로 주사되었다 (NR1의 경우 20 내지 500　pg/난자 및 NR2B의 경우 40 내지 1,000 pg/난자). 각각의 난자는 남은 염소 전류들을 모두 차단하기 위하여 4 mM의 Na+BAPTA (pH 7.2)를 포함하는 100 nL의 용액으로 주사되었다. 안정화 이후에, NMDA 전류들은 글루타메이트 및 글리신의 각각 10 μM의 농도에서 과융해 (superfusion)에 의해 활성화되었다. 테스트된 화합물들은 다음으로 글루타메이트 및 글리신의 존재 시 (난자 당 4 내지 5가지 농도들이 테스트되었음) 증가하는 농도들로 링거 Ba++ 용액에 과융해되었다. 획득된 농도-반응 코드들은 비선형 회귀에 의해 각각의 난자에 대하여 분석되고 pIC50 수치가 계산된다. pIC50은 NMDA 전류의 크기를 절반으로 감소시키는 데 필요한 테스트된 화합물 농도의 네가티브 대수를 표시한다.
결과들: 하기 표 1은 본 발명의 소정의 화합물들의 pIC50 수치들을 보여준다. 이것은 테스트 조건들 하에서, 화합물들 (1a1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)이 농도-의존적 방식으로 NMDA 전류를 차단하고 임상적으로 사용되는 NMDA 길항제인 케타민보다 더욱 강력한 점을 나타낸다.
화합물 NMDA 전류의 저해
pIC50
1a1 6.3
1b 6.3
1c 6.8
1d 6.4
1e 7.1
케타민 6.1
경구적 경로에 의해 케타민의 낮은 생물유용성이 주어지기 때문에, 우리는 생체내 실험들을 위한 유일한 투여 경로로서 복강내 (ip) 경로를 선택하였다. 화학식 (1)의 화합물들 및 기준 화합물로서 선택된 케타민의 진통제 활성은 고전적인 급성 염증성 통증 모델인 포름알데하이드의 피부내 주사에서 결정되었다 (Bardin et al., 2001, Eur . J. Pharmacol., 421, 109-114).
프로토콜: 수컷 래트들 (스프라그-달리, 프랑스 이파 크레도)은 앵글화된 거울 위의 플렉시글라스 관찰 박스들에 두어 그들의 뒷발들의 관찰을 용이하게 하였다. 30분의 순화 이후에, 동물들은 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면 위에 2.5%로 희석된 포름알데하이드 주사를 맞았다. 포름알데하이드의 주사는 두 가지 단계들로 일어나는 행동적 반응들을 생산한다:
- 포름알데하이드의 주사 이후 0 내지 5분, 통각적 자극의 전달에 특화된 수용체들의 자극에 해당하는 초기 단계;
- 주사 이후 20 내지 30분에 일어나는 후기 단계. 이러한 단계는 염증 매개인자들에 의한 수용체들의 자극 및/또는 첫 번째 단계 동안 유도된 등 돌기의 과다흥분에 해당한다. 이러한 후기 단계는 따라서 글루타메이트/NMDA 시스템이 주요한 역할을 담당하는 통증 신경전달 시스템의 중추 민감화가 작용하도록 한다. 이러한 결과로서, 두 번째 단계에서 통증은 첫 번째 단계 동안 일어나는 통증보다 신경병적 통증을 더 많이 나타낸다. 이러한 이유로, 이러한 후기 단계에서 획득된 결과들만이 본 출원에서 고려된다.
우리는 통증의 정량화를 위한 행동적 변수로서 주사를 맞은 발의 속도 (licking)를 선택하였고 관찰 기간들로서 후자 단계에 해당하는 이들 기간들을 선택하였다 (다른 말로 하면, 포름알데하이드 주사-후 22.5 내지 27.5분). 이러한 5분의 단계 동안, 동물이 "주사 맞은" 발로 속도를 내는지 여부를 관찰하기 위하여 동물들은 30초마다 관찰되고, 이에 따라 최대 점수는 10이다. 본 발명의 산물들 또는 담체는 포름알데하이드의 주사 15분 전에 ip 경로에 의해 투여된다.
결과들: 이러한 테스트에서, 본 발명의 화합물들을 대표하는 화학식 (1a1) 및 (1e)의 화합물들은 탁월한 진통 효과를 가진다 (표 2). 이에 따라 화학식 (1a1) 및 (1e)의 화합물들의 경우 최소의 유의한 용량 (MSD, 주사 맞은 발의 속도를 유의하게 감소시키는 데 필요한 용량)은 케타민의 경우의 용량보다 더 적다. 케타민과 대비하여 화학식 (1a1) 및 (1e)의 화합물들의 또 다른 장점은 진통 효과의 크기에 관한 것이다. 사실상 우리는 40 mg/kg의 용량에서, 발 속도는 화학식 (1a1) 및 (1e)의 화합물들로 완전하게 저해되는 한편 이것은 케타민으로는 단지 74% 감소에 도달한다. 따라서 화합물들 (1a1) 및 (1e)은 케타민보다 더욱 강력하고 더욱 효과적이다.
화합물 발 속도
MSD (mg/kg) 40 mg/kg에서 감소%
1a1 10 100
1e 10 100
케타민 40 75
정리하자면, 화학식 (1)의 화합물들을 대표하는 화합물들 (1a1) 및 (1e)의 진통 효과는 래트에서 급성 염증성 통증 모델에서 케타민에 의해 생산된 것보다 더 높다.
우리는 또한 본 발명의 화합물들이 생체내에서 항우울증 활성을 가지는 점을 보여준다. 화학식 (1)의 화합물들 및 케타민의 항우울증 활성들은 인간들에서 항우울증 활성을 예측하기 때문에 널리 사용되는 래트에서 강요된 수영 모델에서 결정되었다.
프로토콜: 수컷 래트들 (스프라그-달리, 프랑스 이파 크레도)은 25℃ ± 0.5℃에서 17cm의 높이까지 물로 채워진 실린더 (높이 45 cm 및 반경 20 cm)에 놓아두었다. 이러한 높이는 래트들이 수영하거나 그들의 발들로 실린더 아래를 접촉하지 않고도 떠있도록 허용한다. 테스트 날의 24시간 이전에, 래트들은 실린더에 15분 동안 놓아두고, 이후에 그들은 더 이상 탈출하려고 시도하지 않고 표면에서 움직이지 않는다. 테스트 날에, 테스트될 화합물 또는 담체는 실린더에 넣은 동물 내로 30분 뒤에 주사된다. 부동의 지속시간 (래트가 단순하게 떠있고 단지 작은 운동들만 하여 표면에 머무는 때로 정의됨)은 0.1초의 정확도로 5분 동안 측정된다.
결과들: 강요된 수영 테스트에서, 일련의 화합물들을 대표하는 화학식 (1c) 및 (1e)의 화합물들은 동물의 부동 시간을 유의하게 감소시킨다. 대조군 동물들과 대비하여 부동 시간이 절반으로 감소하는 용량들인 ED50의 비교 시, 우리는 이들이 화합물들 (1c) 및 (1e)의 경우와 케타민의 경우보다 더 낮은 점을 확인하였다. 표 3을 참조한다. 유사하게 20 mg/kg의 용량에서 관찰된 항-부동 효과의 크기는 케타민으로 획득된 결과보다 화합물들 (1c) 및 (1e)에서 더 크다.
화합물 부동 시간
ED50 (mg/kg) 20 mg/kg에서 감소%
1c 13 83
1e 15 77
케타민 20 50
정리하자면, 화학식 (1)의 화합물들을 대표하는 화합물들 (1a1) 및 (1e)는 항우울증 활성을 예측하는 테스트에서 케타민보다 더욱 강력하고 더욱 효과적이다.
우리는 이미 NMDA 수용체 기능을 정상화하는 것, 다른 말로 하면 그의 과다한 활성을 간섭하지 않거나 가능한 적게 간섭하고도 그의 정상적인 생리학적 기능화를 가지고 차단하는 것의 중요성을 강조하였다. 본 발명의 산물들 및 NMDA 수용체들의 정상적인 기능화 간의 상호작용의 마커로서, 우리는 충격 반사 (jolt reflex, PPI)에 대한 사전-펄스 저해 테스트를 선택하였다. 이러한 테스트는 비-필수적인 정보를 걸러내는 유기체의 능력의 측정을 나타낸다. 비-경쟁적 및 경쟁적 길항제들뿐만 아니라 통로 차단제들은 래트에서 PPI를 감소시키고(Depoortere et al., 1999, Behav. Pharmacol., 10, 51-62), 이러한 감소는 인간들에서 NMDA 길항제들의 정신병 유발제 효과들을 예측하는 것으로 고려된다.
프로토콜: 수컷 래트들 (스프라그-달리, 프랑스 이파 크레도, 레온신)은 압전 가속측정기가 충격 반응의 검출기로서 작용하도록 아래에 고정된 바닥 위에 놓인 8.8 cm 반경 실린더들로 18.4 cm에 놓여졌다. 이것은 음악 펄스들 및 사전-펄스들을 전달하도록 천장과 부착된 고성 스피커를 가진 박스에 밀봉되고, 청각적으로 고립시킨다 (SR LAB, 샌디에고 인스트루먼트사, 미국 샌디에고). 모든 사건들은 소프트웨어에 의해 통제된다. 동물들은 먼저 절차에 길들이고 일련의 최소 반응 판정기준에 반응하지 않는 래트들을 제거하도록 13분 사전-테스트를 거친다. 세 가지 유형들의 음악 자극 (화이트 잡음)이 전달된다; 1) 118 dB의 펄스 (P, 지속시간 40 ms); 2) 78dB의 사전-펄스 (지속시간 20 msec) 이후 118 dB의 펄스 (pP); 및 3) 사전-펄스 또는 펄스 없음 (NP). 충격 반응은 100 ms, 숫자/아날로그 획득 카드 (12 비트)에 의한 자극 (pP 또는 NP)의 시작 이후 100 ms 동안 기록된다. 세션은 동물들이 10 P (평균 15 s까지 고립되어 충격 반응을 안정화하도록 의도됨)에 노출되는 5분의 무-자극 기간으로 가지고 시작한다. 이들 10 P와 함께 기록된 반응들은 계산에 사용되지 않는다. 이것 이후에, 10 P, 10 pP 및 3 NP가 절반-무작위한 순서로 그 사이에 15 s의 평균 간격을 가지고 전달된다. 이러한 사전-테스트의 끝에는, 래트들이 테스트될 화합물들 또는 대조군으로 생리학적 혈청의 ip 주사를 거치고 그들의 사육상자들로 돌려보낸다. 실제적인 테스트 세션 (모든 시간대에서 사전-테스트와 유사함)은 60분 이후에 수행된다. 사전-펄스의 저해 백분율은 공식에 따라 이러한 테스트 세션으로부터 얻은 데이타를 사용하여 계산된다:
(중앙값 크기 P - 중앙값 크기 pP) × 100 / (중앙값 크기 P)
결과들: 첨부된 도 1에 따라, 화합물 (1a1)은 20 mg/kg의 용량을 제외하고는 사전-펄스 (PPI)에 의해 유도된 충격 반사의 저해를 막지 않는 점을 보여준다. 그럼에도 불구하고, 놀랍게도 PPI에서 감소는 케타민으로 관찰된 감소보다 훨씬 더 명확하다. 사실상 20 mg/kg ip의 용량에서, 케타민은 PPI의 전체 소멸을 유도하는 한편 화합물 (1a1)은 단지 30% 감소만을 유발한다. PPI 감소는 그럼에도 불구하고 40 mg/kg의 용량에서도 적당하게 남아 있다. 결론적으로 케타민보다 화합물 (1a1)은 중추 기원들의 부작용들을 유발하는 분명하게 덜 현저한 경향성을 가진다.

Claims (15)

  1. 다음의 일반 화학식 (1)의 화합물:
    Figure pct00008

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물,
    여기에서
    - X1은 수소 원자 또는 불소 원자이고;
    - X2는 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고;
    - R1은 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자 또는 메틸기 또는 메톡시기 또는 시아노기이고;
    - R2는 독립적으로 또는 다함께 메틸기 또는 에틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은
    - X1은 수소 원자 또는 불소 원자이고;
    - X2는 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고;
    - R1은 수소 원자 또는 불소 원자 또는 염소 원자 또는 메틸기 또는 메톡시기 또는 시아노기이고;
    - R2는 에틸기:
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화합물들 중으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디메틸-1-페닐사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-메틸페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3-시아노페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2-플루오로-3-클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로부탄카복사마이드,
    -　트랜스-3-아미노-N,N -디에틸-1-(3,5-디클로로페닐)-사이클로부탄카복사마이드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증의 치료를 위한 약제로서 사용하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 상세하게는 과다한 통각, 신경병적 통증 및 혼합된 통증으로 인한 통증의 치료를 위한 약제로서 사용하는 화합물.
  7. 적어도 하나의 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (1)의 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    우울증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용하는 약제학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    통증, 상세하게는 과다한 통각, 신경병적 통증 및 혼합된 통증으로 인한 통증의 치료를 위한 약제로서 사용하는 약제학적 조성물.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구적 투여를 위해 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소적 투여를 위해 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 1 및 1,000 mg 사이 범위의 일반 화학식 (1)의 일용량 단위의 형태로 주어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 (1)의 화합물들의 제조 방법으로서, 화학식 (R2)2NH의 이차 아민은 화학식 (C)의 화합물과 반응하여,
    Figure pct00009

    화학식 (D)의 화합물을 내고,
    Figure pct00010

    다음으로 화학식 (D)의 화합물은 화학식 (1)의 아민으로 전환되고, 상기-언급된 반응물들에 존재하는 R1, R2, X1 및 X2 라디칼들은 제 1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 (1)의 화합물들의 제조를 위해 사용되는 화학식 (D)의 합성 중간물들,
    Figure pct00011

    여기에서 R1, R2, X1 및 X2 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14항에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 (1)의 화합물들의 제조를 위해 사용되는 화학식 (C)의 합성 중간물들,
    Figure pct00012

    여기에서 R1, X1 및 X2 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
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