TW509572B

TW509572B - A pharmaceutical composition for use in stimulating neurite growth

Info

Publication number: TW509572B
Application number: TW086116912A
Authority: TW
Inventors: Robert E Zelle; Michael Su
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2002-11-11
Also published as: CO5080733A1; EA003530B1; ZA9710248B; AU741186B2; UA61090C2; AR015105A1; CA2270985A1; WO1998020893A1; CN1168443C; NZ335396A; EP1666053A1; IL129557A0; EA199900463A1; AU5439798A; BR9713037A; IN183409B; US5780484A; PL333286A1; KR20000068964A; PL191249B1

Description

509572 A7 B7 五、發明説明（發明的技術範圍本發明係有關刺激神經細胞内神經軸突生長之方法及醫藥組合物。組合物包含神經營養量的化合物和神經營養因子’諸如N G F。上述方法包括用以上組合物或包含以上化合物（不含神經營養因子）的組合物處理神經細胞。本發明的方法可用於促進由疾病或外傷所致神經元損傷之修復。發明背景神經疾病與神經元細胞的死亡或損傷有關。黑質内多巴胺能神經元損耗爲巴金森氏病的病因。雖然早老性療默病神經退化的分子機制尚未確定，腦部炎癥以及々-殿粉狀蛋白質和其他同類物質的沉積顯然可抑制神經元的存活並減少用於神經元間聯繫的神經軸突之生長。在腦局部貧血或脊骨遗抽傷患者中’可觀祭到廣泛的神經元細胞死亡。當前，對這些疾病尚無滿意的療法。神經疾病的典型療法包括能抑制神經元細胞死亡的藥物。更爲新近的方法包括通過促進神經軸突生長以促進神經再生。經濟部中*標準局負工消费合作社印裝 N G F刺激體外神經轴突生長，這對神經元存活至關重要。例如，神經膠質細胞株源性神經營養因子顯示體内和體外神經營養活性，當前正研究用於治療巴金森氏病。已證明騰島素和胰島素樣生長正因子對大鼠镇細胞瘤^12 細胞和離體培養交感神經元和感覺神經元'内神經軸突有刺激作用[Reci〇-Pint〇etal.，<<神經科學雜誌》6 pp 。胰島素和胰島素樣生長因子也刺激體 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^7^楚） --- 509572 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製内和體外受損傷運動神經元的再生et心〈〈美國國豕科學院院報 >〉，PP. 89，1 1716-1 1720 (1992);和 EdbUdh et al.，<< 腦研究〉>，641，pp 7"2 (1994)] ’。同樣，成纖維細胞生長因子刺激神經之增殖 G〇spodarowicz et 吐，〈< 細胞分化〉〉，19, p ^ (Η%)]和生長[M.A. Walter et al.，<<淋巴因子和細胞因子研究〉〉， 12, ρ· 135 (1993 )]。 ’ 然而，使用神經生長因子治療神經疾病有幾個缺點：不易通過血腦屏障，在血漿内不穩定以及藥物釋放性質較差。 ' 最近證明小分子能刺激體内神經軸突生長。在神經疾病患者中，對神經軸突生長的這一刺激能防止神經元進一步退化，並加速神經細胞再生。例如，已證明***能促進軸突和樹突生長（在發育中的腦内，或在受損傷成人腦内），兩者爲由神經細胞長出以便互相聯繫的神經軸突[(：· Donmiique Toran_Allerand et al.，<< 甾體生物化學和分子生物學雜誌 >>，56νΡΡ· 169-78 (1996):和 B.s· McEwen et a1·，^in Res^_ Dev. Brain 87, pp> 91.95 (1995)]。攝取***的女性早老性癡默病的病程延緩。假定***能補充NGF和其他神經營養蛋白，從而有助於神缉元分化和存活。已經證明，免疫抑制藥物泰克羅利默斯（Tacr〇limUS)能與NGF協同作用，刺激PC 12細胞和感覺神經節.内神經軸哭的生長[Lyons et al.，<<美國國家科學院院報>>，91, pp 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） .II 11 · (請先閱讀背面之注意項再獅本贾 .II 1—1 訂 509572 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 3 191-3 195 (1994)]。也已證明此化合物在病竈性大腦局部貧血中的神經保護作用[j· Sharkey and S.P. Butcher<<自然〉〉，371，ρρ. 3 3 6-3 39 (1994)]，並在受損傷坐骨神經中增加軸突再生率[Gold et al·, <<神經科學雜語>>，15，pp. 7509-16 (1995)]。雖然很多神經退化性病變可通過刺激神經軸突生長來治療，但具有這些性質的藥劑較少。因此，仍然非常需要能刺激患者神經軸突生長的醫藥上可接受的新型化合物和組合物。發明總結通過發現共同申請人之一以前發明的用於逆轉多種藥物耐藥性的化合物也驚人地和出乎意料地具有神經營養活性’本專利申請人已解決了上述問題。這些化合物公佈於美國專利5,543,423和和一起待批的美國專利申請書系列〇8/3 77,2 83號中，其公佈已併爲本文之參考文獻。在外源性或内源性NGF存在下，這些化合物刺激神經轴尺生長。在此公佈，的組合物包含來自上述種類的化合物和神經元生長因子。在此公佈的刺激神經轴突生長的方法單獨使用以上化合物或與神經元生長因子合用。在治療由各種神經疾病和外傷所致神經損傷以及體外神經再生上，以 Λ方法都是有用的。詳細説明 ' 本發明提供包含三種成份的醫藥組合物。第一種成份爲如式（I)化合物及其醫藥上可接受的衍生物： ---------- --- - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（格（21G^^----——- f請先閣讀背面之：本頁) •裝、=口辦 509572 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（4 )

其中A爲CH2氧、NR]; 其中R 1、B和D爲： Ar、（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C2-C6)直鏈或分支晞基或块基、（C 5 - C 7 )環燒基取代的（C 1 - C 6 )直鏈或分支燒基、（C3-C6)直鏈或分支烯基或炔基、（C5-C7)環烯基取代的（CM-C6)直鏈或分支烷基、（C3-C6)直鏈或分支晞基或炔基、Ar取代的（C1-C6)直鏈或分支燒·基或Ar取代的 (C3-C6)直鏈或分支缔基或块基；其中該烷鏈的任一 CH2基團視需要經選自〇、s、SO、 S〇2和N R的雜原子代，其中R係選自：氫、（c i _ c 4)直鏈或分支烷基、（C3-C 4)直鏈或分支等烯基或炔基或γιο 4 ) 橋連烷基，其中在氮與含該雜原子的鏈中碳原子之間建互橋鍵而形成環，其中該環視需要稠合至Α γ基團； J係選自氫、（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C3-C6)直鏈或分支鏈缔基或- CH2Ar; K係選自（C1-C4)直鏈或分支燒基、-CH2Ar或環己基甲基；本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） J和K或形成5_7原子雜炉、 ?、卞雖3衣，視需要含有選自〇、S、或S02的雜原子： c Z爲0或s ; Y爲0或N，其中當Y爲0時，那麼Rl爲孤對（如在此所用，專η術語 '，指的是孤對電子，諸如二價氧上的孤對電子）'係^

Ar (C1-C6)直鏈或分支燒基或（C3_C6)直鍵或分支基或块基；以及 # 當Y爲N時，那麼R#R2係選自^、…心）直缝或分支燒基或（C3.C6)直鏈或分支鏈烯基或块基；Ri#R2或形成選自吡咯烷酮、咪唑啉、吡唑烷、六氫吡啶或六氫吡嗓的5 - 6原子雜環；其中AI*係選自苯基基、蒽基、2 -吱喃基 2-吡啶基、3-吡啶基基、咪唑基、吡唑基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h莕基、2 -莕基、茚基、莫基、苟 J 唉喃基、4 -嘧吩基、3 -嘧吩基、 4 ρ比唉基、p比p各基、嚷峻基、違^ 2 -峨唑啉基、吡唑烷基、異噁蜂基、異***基、1，2，，3-噁二唑基、i，2,3_***基、^3,4. 嘧二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、H5·三嗪基、 1 , J，5 -二口墓燒基、4丨口朵嗪基、4卜朵基、異 < 嗓基、3 Η _叫| 哚基、啕哚啉基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘍吩基、1Η_ 峻基、苯幷咪也基、苯幷ρ塞峻基、鳴吟基、4 η _ ρ奎口秦基、4啉基、1,2，3，4 -四氫喳啉基、異喳啉基、丨，2，3，4 · 四氫異喳啉基、噌啉基、酞嗪基、喳唑啉基、峻邊啉基、 1，8 -奈咬基、蝶淀基、叶Ρ坐基、ΪΤ 丫咬基、吩嗪基、吩?塞u秦 8 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 509572 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ---------- —__B7 五、發明説明（6 ) 基或吩17惡嗪基；其中Ar視需要含有-至三個取代基，係選自氨、齒素、輕基、硝基、-s〇3h、三氣甲基、三說甲氧基、（C1_C6) 直鏈或分支烷基、（C2-C6)直鏈或分支鏈烯基、〇_[(c卜 C6)直鏈或分支烷基]、〇](C3_C4)直鏈或分支鏈烯基]、鄰·苄基、鄰-苯基、1，2-亞甲二氧基、·ΝΙΐ3Κ4、羧基、 N-(C1-C5)直鏈或分支烷基或C3-C5直鏈或分支鏈烯基）羧醯胺、N，N-二-(C1-C5直鏈或分支烷基或c3_C5直鏈或分支鏈烯基）羧酿胺、嗎啉基、六氫吡啶基、〇_z、 CH2-(CH2)q-Z 、、（CH山·Ζ|Ζ 或 CH=CH-Z ；其中R3和R4係選自（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C3-C6) 直鏈或分支鏈烯基、氫或苄基、其中^^與、或形成5-6原子或8 - 1 1原子雜環，諸如，例如，六氫吡啶基，嗎p林基或吡咯烷基；其中Z係選自4 -曱氧苯基、2 · p比咬基、3 - p比咬基、4 - p比哫基、吡唑基、林基、3,5 -二甲基異噁唑基、異噁唑基、二甲基p塞唑基、唼唑基、塞吩基、3 -嘧吩基或嘧啶基；其中q爲0-2;以及 -η爲0或1。當在此用於R3和R4時，專門術語”雜環”指的是5 - 6原子單環或8 - 1 1原子雙環雜環，其爲飽和或不飽和的，如爲單環，可視需要而苯幷稠合。每一雜環包含碳原子和選自 _________-9- ____ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（h〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事賞再頁) *11 五、發明説明（ A7 B7 氮、氧和硫的一至四個雜居； W1U雜原子。當在此 ::硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形式:及任= =按化形式。雜環可經環的任—雜原子而結合 ^ 啉基或吡咯烷基。、虱比哫基、嗎較佳的是，B或D中至少有—個爲且郎固馬具有方基末端的直鏈，即如式-(cH2)r-(x)_(CH2)s_Ar，键

Ar的定義如上；以及、中馬卜4 ’ 5為〇七每一個X係選自CH2、〇、s、s〇、s〇2或败，其中自虱、（C1-C4)直鏈或分支烷基、（C3_c 、其中在氮原子與ΑΓ基團 2 -Ρ比啶基、3 -吡啶基 ρ奎啦基、異峻ρ林基、烯基或炔基或（CK4)橋連烷基 S刀鏈之間形成橋鍵。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製本發明的較佳A r基團包括苯基 4 -吡啶基、啕哚基、異吲哚基 1，2广4-四氫異喳啉基和^拉四氫喹啉基…基：可包含—至三個取代基，係選自氫、經基、硝基、三氟甲，其⑻-C6)直鏈或分支燒基、〇_[(Cl_C6)直鏈或分支燒基]、自素、S〇3h_R3R4，其中R#R4的定義如上。本發明的化合物包括所有旋光異構體和外消旋異構體。在此所用"醫藥上可接受的衍生物"代表本發明的化合物 (或任何其他化合物，其在投予患者後，能直接或間接地提供本發明的化合物，或其代謝產物或殘餘物）在醫藥上可接受的鹽’酿或這類醋的鹽’其特徵爲能促進或增加神突之生長。 α -10- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS )八4規格（210X 297公釐）五、發明説明（8 A7 B7 受::::醫藥組—

式（II) "中R!、r2、γ、w*Ar的定義如上。 :據另-較佳的具體内容，本發式⑴π化合物及其醫藥上可接受的衍生物：. 匕口如

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

一 i2 式（III) 其中Rl、R2、Y、W和Ar的定義如上。' 本：：根據另一較佳的具體内容，本發明的醫藥組合物包 ϋ ρ式（IV)化合物及其醫藥上可接受的衍生物·· ----- - - 11 . 本，·.氏張尺度適用tj ( CNS ) A4規格（2lGX297公發 -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509572 A7 B7 五、發明説明（9

式（IV) 其中H Y、w,„Ar的定義如上，J爲氡、（C1_C6)直鏈或分支基或（C3_C6)直鏈或分支鏈埽基。根據另-較佳的具體内容，本發明的醫藥組合物包含如式（V)化合物及其醫藥上可接受的衍生物：

其中Ri、R2、Y、ν^ΑΓ的定義如上，】爲氫、（C1-C6)直鏈或分支燒基或（C3-C6)直鏈或分支鏈烯基。如使用化合物醫藥上可接受的鹽類，以來自無機或有機酸和鹼的較佳。這類鹽類如下；乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 __ -12- 本紙浪尺度適用中國國家標李（CNS ) Λ4規格（2ι〇χ 297公漦）

509572 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 鹽、天冬胺酸鹽、苄酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、環戊燒丙酸鹽、二葡糖酸鹽、硫酸十二烷鹽、乙烷續酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、2 _二羥乙烷續酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、2 -莕磺酸鹽、尼克酸鹽、草酸鹽、棕搁酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 _苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽和鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽和鎂鹽）、有機驗鹽（諸如二環己胺鹽和N -甲基-D -葡糖胺）以及胺基酸鹽（諸如精胺酸鹽和離胺酸鹽）等。以下這類試劑也可使驗性含氮基團季銨化：較低碳數烷基卣（諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、二烷基硫酸鹽（諸如一曱基、一乙基、一丁基和二戊基硫酸鹽）、長鏈_化物 (諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基'卣化物（諸如苄基溴化物和苯乙基溴化物）以及其他試劑。從而得到水溶性、油溶性或可分散的產物。通過添加合適的官能度，也可使在本發明的組合物和方沬中所用的化合物改質，以增加精選的生物學性質。這類改負在本技藝領域内是熟知的，並包括以下性質：增加對特定生物系統（例如，血液、淋巴系統和中框神經系9统）的生物通透性，增加π服利用度，增加溶解度以便注射投 ____ -13_ 本纸張尺度適用巾( CNS ) Λ4· ( 2lQx297公慶)- 一— (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 509572 A7 經濟部中央標準局0貝工消費合作社印製

509572 A7 B7 五、發明説明（12 ) -敗段聚合物以及羊毛脂。 4本發明的組合物可經口服、胃腸道外、吸入噴霧、局 4、直腸、鼻腔、頰部、***或經埋植貯存器投藥。在此 :用專門術語”胃腸道外”包括皮下、靜脈内、肌肉内、關即内、滑膜内、胸骨内、鞘&、肝臟内、損傷部位内和顱二圧射或輸压技術。組合物以口 m，腹腔内或靜脈内投藥較佳。、、⑤月的、.且口物之典菌注射形式可爲水性或含油懸浮液。故些懸洋液可根據本技藝領域内熟知的技術使用合適 2 t散劑或濕潤劑和懸浮劑調配。無菌注射製劑也可爲在 :腸通外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的纟菌注射溶液或心π液，例如在i，3 _ 丁二醇中的溶液。在可用的可接受的 ^版和岭劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質。爲此目的，可=用任何無剌激性固定油，包括合成的單甘油酯或二甘 ^月曰肪鉍（諸如油酸及其甘油酯衍生物）可用於製備針 J，如用醫藥上可接受的天然油，諸如橄欖油或蓖麻油，經濟部中央標準局員工消费合作社印製尤其疋經聚氧乙烯化的。這些油溶液或懸浮液也可包含長鏈％稀釋劑或分散劑，諸如批愛去海爾未fph 或似的醇。卞’ —·本發明的醫藥組合物可口服投藥，以口服可接受的任何劑型，包括，但不限於，膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在口服片劑的例子中，常用載體包括乳糖和 φν , 二"不►我 77。在典型情況下也加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。爲了以膠 -15 - 本’氏張尺度相中關家縣（⑽）^祕gx 297公潑 509572 A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 f形式口服投藥，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米㈣ f需要水性料液用於σ服時，活性成份與乳化劑和懸浮 d «用U ’也可加某些甜味劑、增香劑或著色劑。本發明的醫藥組合物可以栓劑形式用於直腸投藥。這些 :由藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑溫時爲固體而在直腸溫度時爲液體，故在直腸内能融化而釋放藥物。這類物料包括可可脂、蜂±f和聚乙二醇。本發明的醫藥组合物也可局部投藥，尤其當治療目標包括在局邵投藥時能迅速達到的區4或器官，"包括眼睛、皮膚或腸道下部疾病。很易製備用於這些區域或器官的合適局部調配物。 “腸道下部局部施用可以直腸检劑調配物（見上）或合適的准腸調配物來達到。也可使用局部經皮藥膏。用於局部投藥，醫藥組合物可在包含懸I或溶解於—種或多種載體中的活性成份的合適軟膏中調配。本發明的化合物局部投藥之載體包括’但不限於’礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙令醇、聚氧乙缔、聚氧丙烯化合：、乳化蠟和水。醫藥組合物可在包含懸浮或溶解於—種或多種醫藥上可接受的載體中的活性成份的合適洗劑或膏劑 :。合適的載體包括，但不限於，礦物油，脱水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、基月桂醇、苄醇和水。 ' 、爲了眼科應用，醫藥組合物可調配爲調節wpH的等、、參“ 菌鹽水中的微粉化懸浮液，或較佳的是，調配爲調節好\= (請先閱讀背面之注意事項再本頁) • In I 1 !- —i — I- 裝訂 -16- 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚）、發明説明（w A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製的等滲無菌鹽水中的…、、a人^ a 罕燒銨、冑了眼科廊: 含防腐劑，諸如氣軟膏中調配。醫藥組合物也可在諸如凡士林的本發明的w藥組合物也可經鼻腔喷霧或吸入投藥藥調配物技藝領域内熟知的技術製備：： =…碳氣化合物和，或其他通常的增溶劑或分散劑物製備成鹽水溶液。可與載體物料合用以製成單—劑型的化合物和神經營養因子兩f之用量將隨治療主體和#定投藥方式而異。本發明的醫藥組合物之兩種活性成份協同作用以刺激神經軸突生長。因此，在這類組合物中神經營養因子用量小於僅用孩因子進行單-治療時所需的。較佳的是，組合物應這樣凋配，以致給接受這些組合物的患者化合物投藥劑量可在〇. 〇 1 -100笔克/什克體重/天之間，神經營養因子投藥劑里可在0.01-100微克/仟克體重/天之間。也應瞭解，任一特定患者的特定劑量和治療方案取決於各種因素，包括所用特定化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投藥時間、***率、藥物組合、經治醫師的判斷以及所治特定疾病的嚴重程度。活性成^刀用里也取決於組合物内的特定化合物和神經營養因 0 ' 根據另一具體内容，本發明提供刺激神經軸突生長的方法。在此具體内容的一個方面，該法用於刺激患者神經軸請k, 閱讀背 5 意事項再

頁 I 訂 •f -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 509572 A7 B7 五、發明説明（15 ) =生長，並通過给患者投予包含任何上述化合 :::載體的醫藥上可接受的組合物而實現。在這4: 白物用量在約0.01_100毫克/仟克體"天之間。/ 在此具體内容的另-方面’該法可用於刺激體外神絲生 H此方面而言’以化合物可直接施科離體培養神經細胞。本發明的這-方面對體外神經再生是有用的蚕神根據另外的具體内容，刺激神經軸突生長.的方法 :經營養因子(諸如含於本發明上述醫藥組合物中的)處理者或離體培養神經細胞的額外步驟。此具體内容包括，當爲患者投藥時，以單一劑型或以分開的多種劑型投予化神經營養藥劑。如用分開的劑型，可同時投藥，連 '續投藥或互相在小於5小時内投藥。本發明的方法和組合物可用於治療由各種疾病或外傷所 ::神經損傷。這些包括，但不限於，阿茲海默氏症，巴金森氏病、肌萎縮性侧索硬化癥（ALS)、多發性硬化癥、經濟部中央標準局員工消費合作社印製中風和與中風有關的局部缺血、神經病變（neural paropathy)、其他神經退化性疾病、運動神經元疾病、坐骨神經擠壓、周邊神經病、特定言之與糖尿病有關的神經病、脊髓損傷以及顏面神經擠壓。爲了可更充分地暸解在此所述發明’列出以下實施。應理解爲’這些實例僅用於説明的目的，不能認作以任何方式限制本發明。實例一般方法

1R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 i、發明説明（16) 用Bruker AMX 500在50〇兆赫記錄質子核磁共振"Η NMR)譜。用Me4Si(cy0.0)爲基準，報告以百萬份之一（β) 爲單位的化學位移。在Waters 600Ε或Hewlett Packard 1050液相色譜儀上進行分析性高效液相色譜法。實例1 1^7 -二吡啶6 -二炔-4 -醇（化合物 1) ·· 以3-溴说淀（77克，0.49莫耳）處理在脱氣三乙胺（300毫升）中的1，6-庚二炔-4-醇（25克，0.231莫耳）、乙酸鈀（II) (2.6克，11.0愛莫耳）、碘化銅0)(33克，u〇毫莫耳）和三苯膦（9.1克’ 35.0毫莫耳）的混合物。在室溫攪拌24小時後，經硅澡土％料過濾，硅藻土以乙酸乙酯（Et〇 Ac)洗條。濃縮濾、液’得到暗棕色油。此物料溶於2n鹽酸 (HC1) ’並以EtOAc洗滌（2χ)。添加3N氫氧化鈉 (NaOH) ’調節水層ρΗ至ρΗ >8，接著以Et〇Ac萃取 (2 X )。合併萃物，以半飽和氯化鈉水溶液和鹽水洗滌，以石瓜I鎂（MgSCU)乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過硅膠（si〇2) 填料，以Et〇Ac洗既，在乾燥後得到331克固體化合物i。 f例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L· 说咬-3 -基-庚-4 - §^[匕合物2 ): 在典水^ 3予（1笔升）中的氧化鉑（28〇毫克）懸浮液以無水甲和（1 〇毛升）稀釋，奴後添加化合物1 (2 w克，1〇 73毫莫耳）。懸浮液置於40磅/平方英寸氫氣下。在氫氣消耗停止後，以氮氣取代氫氣，過遽並濃縮反應物，得到2.87 克黏滞性油狀化合物2。 ----------~ 19 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l^^tT A7 ----____ B7 五、發明— 實例3 吡啶-1，2 -二羧酸1 -第三-丁酯2 - (1 - ( 3 -吡啶-3 -基二^基）-4 -吡啶-3 -基）-丁酯（化合物3 )：在〇°C時，添加i-(3 -二甲基胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（10.1克，52.78毫莫耳）至在二氯甲烷（CH2C12, 50 毫升）中的化合物2(9.5克，35.18毫莫耳）、（S)-六氫吡啶-I2-二羧酸1_第三-丁酯（12.1克，52.78毫莫耳）和N，N-二甲基-4-胺基p比咬（427毫克，3.5毫莫耳）溶液内。加熱至室溫，攪拌1 6小時。以EtO Ac稀釋，以水、5 %碳酸氫鈉 (N a H C 0 3)水溶液和鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂（μ g S 0 4)乾燥，濃縮，得到16.67克黏滯性油狀化合物3。實例4

Lg_)-六氫口比啶-2 -羧酸2 - ( 1 3 _ 口比啶-3 -基-丙基）-4 -吡啶-j -基）-丁醋（化合物4 ) ·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印策在0°C時，添加三氟乙酸（40毫升）至在CH2C12(40毫升）中的化合物3 (16.67克，34.66毫莫耳）溶液内。在添加完畢後，加熱至室溫，並攪拌4小時。濃縮反應物，殘餘物溶於水，以固體K2C03使呈鹼性，以CH2C12萃取產物 (2x)。合併萃物，以MgS04乾燥，過濾並濃縮，得到 13.20克黏滯性油狀化合物4。 • 實例5 (S) -卜（（3,4,5-三甲氧苯基甲基-胺基甲醯基六氫吡啶 -2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物 ϋ: _-20- 本纸張尺度^中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公楚） _ 509572 A7 B7 五、發明説明（18) 添加在曱苯（1.65毫升）中的1.2M碳醯氯至在二氣甲烷 (<^2(：12，1毫升）中的.甲基-3,4,5-三甲氧基苯胺（13〇 I克’ 0.66¾莫耳）和一異丙基乙胺（i_pr 2 EtN，2 15微升，1.2毫莫耳）混合物内。攪拌2小時後，濃縮反應物，減壓以去除殘餘的碳醯氯。添加在CH2Cl2( 15毫升）中的以上％:成的SS基氯至含有i - PhEtN (2 15微升，1.2毫莫耳）的 CH2C12(1.5毫升）中的化合物4(225毫克，〇·59毫莫耳）溶液内。攪拌1小時，以乙酸乙酯（Et0Ac)稀釋，以5〇/。 NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到黏滯性油。殘餘物在娃膠上用色譜法分離（以 3 0-60%丙酮：己烷洗脱，得到238毫克（67%)黏滯性油狀化合物5。 NMR (500 MHz, CDC13) cJ 8.44-8.40 (m? 4H), 7.35 (m 2H), 7.22-7.18 (m, 2H)，6.43 (br s, 2H)，4.98 (m, 1H) 4·74 (m, 1H)，3.84 (s，9H)，3.42 (br s，1H)，3.18 (s，3H) 2.92 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 5H), 2.06-1.98 (m, 1¾) 1.70- 1.53 (m, 15H)，。實例6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

Lg_)-1-((3 -三氟曱苯基）曱基-胺基甲醯基）_六氫吡啶-2^ 酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物6 ^ ： .根據實例5方案製備化合物6，除了以N -曱基-3 -氟甲基苯胺取代N-甲基-3,4,5-三甲氧基苯胺。' 4 NMR (500 MHz，CDC13) d 8.42-8.39 (m，4H)，7·5(κ 6.16 (m, 10H)，4.99 (m，1H)，4·64 (m，1H), 3.29 (m, 1¾) -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 509572 ΑΊ : ——-一_— _B7___ 五、發明説明（19 ) 3*20 (S, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.03-1.99 (m，1H)，1.69_1.53 (m，13H)。實例7 -第三-丁笨基）-曱基-胺基甲醯基六氫吡啶-2-愚4 -吡淀_ 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物 11: 根據實例5方案製備化合物7，除了以N -甲基-4 -第三-丁基苯胺取代N -甲基-3,4,5 -三曱氧苯胺。 !NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.40 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 2H)，7.30 (d，2H), 7.17 (m，2H)，7.05 (d，2H)，4.99 (m，叫，4.64 (m，1H), 3.35 (m，1H)，3.14 (s，3H)，2.84 (dt， 1H), 2.64-2.52 (m，4H)，2.00-1.95 (m，1H)，1.70-1.48 (m， 11H)，1.27 (s, 9H)，1.20-1.02 (m，2H)。實例8 異丙基苯基甲基-胺基甲醯基）_六氫吡咬-2- 里-吡啶-3 -暮-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物 81：根據實例5方案製備化合物8，除了以N -甲基-4 -異丙基苯胺取代N -曱基-3,4,5 -三甲氧苯胺。 'Ή NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.42-8.39 (m, 4H), 7.49-7,43 (πι，2H)，7.18 (m，2H)，7.14 (d，2H)，7.06 (d，2H)， 4.99 (m，1H)，4·64 (m，1H)，3·35 (br d，1H)，3.15 (s，3H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 11H)，1.21 (d，6H)，1.20-1.02 (m. 2H)。 -22- 本纸張尺度適用中US家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

72 5 A7 B7 ______ 發明説明（20 ) 實例9

请先閱讀背 ιέ 之注意事項存填I 寫, 本 I )-1-(穴鼠口比淀-1-談基）-六氯p比咬-2-複酸4-口比淀-3' 1_二(3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物9 )：根據實例5方案製備化合物9，除了以N -六氫吡啶取代 N-甲基-3,4,5-三甲氧苯胺。 4 NMR (500 MHz， CDC13) ci 8.42-8.39 (m，4H)，7.50-7.43 (m，2H)，7.24-7.16 (m，2H)，4.98 (m，1H)，4.67 (t， 1H), 3.32-3.09 (m, 8H), 2.64-2.52 (m, 6H)5 2.0 1- 1.96 (m, 1H)，1.80-1.30 (m，15H) o 實例1 0 訂 (_S )-1-((3，4,5 -二曱氧苯基）-甲基-胺基甲醯基·六氫说咬， 2-幾故4-p比淀-3 -基-1-(3-。比淀-1-基-丙基）-丁 g旨（化合物 ιοχ ：根據實例1 - 5的方案製備化合物1 0，除了以1 -溴吡啶取代3-溴吡啶。鮮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lH NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.50 (t? 2H), 7.56 (dq, 2H), 7.18-7.08 (m，4Η)，、6·43 (s，2H)，4.97 (q，1H)，4·78· (m， 1H)，3.83 (s, 9H)，3.44 (br d，1H)，3.19 (s，3H)，2.89 (dt， 1H)，2.82-2.7 3 (m，4H)，2.07 (br d，1H)，1.81-1.52 (m， 12H)。 • 實例1 1 (S ) ·—六氫吡啶-1，2 -二羧酸1-(3,4·5 -三甲氧苯基）酯2-(4-p比淀-j -基- 比咬-3-基-丙基丁基）酉旨（化合物11)：根據實例5方案製備化合物1 1，除了以3，4,5 -三曱氧酚 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 509572 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 _ _B7__ 五、發明説明（21 ) 取代N -甲基-3，4，5 -三曱氧基苯胺。得到旋轉異構體混合物的化合物11。 lH NMR (500 MHz, CDC13) cJ 8.42-8.35 (m), 7.50-7.32 (m), 7.28-7.18 (m), 6.34 (s), 6.27 (s), 5.34-4.90 (m), 4.19-4.01 (m)，3·78 (s)，3.75 (s)，3.22 (br dt)，3.14 (五重峰），3.05-2.90 (m)，2.65-2.53 (m)，2.27-2.21 (m)，2.02 (s)， 1.80-1.45 (m) 0 實例1 2 (S) -六氫吡啶-2 -羧酸2-(1-(2 -笨基-乙基）-3 -苯基-丙酯 (化合物1 2 ) ·· 根據實例3 - 4的方案製備化合物1 2，除了以1，5 -二苯基戊-3 -醇取代實例3中的化合物2。實例1 3 (S)-l-((3,4,5 -二甲氧表基）曱基-胺基甲酿基）-六氬p比淀_ 2 - ’复§父1_(2_豕基-乙基）_ 3 _表基-丙酉旨（ >[匕合物1 3 ): 根據實例5方案製備化合物1 3，除了以化合物1 2取代化合物4。、 lU NMR (500 MHz, CDC13) ci 7.27 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 6H), 6.47 (s，2H)，5.01 (m，1H)，4.87 (m，1H)，3.84 (s， 6H), 3.83 (s，3H)，3.48 (br d，1H)，3.23 (s, 3H)，2.94 (dt， 1H)，2.72-2.44 (m，4H)，2.17-2.10 (m，1H)，2·0(Μ·85 (m， 4H), 1.67-1.60 (m，2H), 1.45-1.40 (m，1H)，1.30-1.18 (m，2H)。實例1 4 _ -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（〇奶）六4規格（210乂 297公釐)~'~~ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、\$ 509572 A7 —_______ B7____ 五、發明说明（22 ) 4-(曱基苯乙玉-3-苯基-丙氧基談基）六氫p比淀裝基）-胺基）-苯確酸（化合物1 4 ) ·· 根據實例1 3方案製備化合物1 4，除了以n -甲基-4 _胺基苯磺酸取代N -甲基-3,4,5 -三甲氧苯胺。實例1 5 (S )-六氧_啤啶-2 ·獲酸1 ·芊氧甲基_ 2 -芊氧乙酯（化合物 15)：根據貫例3 - 4的方案製備化合物1 5，除了以1，3 ·二字氧丙-2 -醇取代實例3中的化合物2。實例1 6 L_g ) -1 - (_甲基-(4-嗎啉· 1 -基-苯基卜胺基甲醯基）-六氫吡啶二g -幾酸2 -苄氧基-1 -(苄氧基-甲基乙酯（化合物1 6 )：根據實例5方案製備化合物1 6，除了以化合物1 5取代化合物4，並以N -甲基-4 -嗎啉苯胺取代N -甲基-3，4，5 -三甲氧基-苯胺。經濟部中央標準局負工消費合作社印1i [U NMR (500 MHz, CDC13) ^ 7.34-7.11 (m, 10H), 7.09 (d, 2H)，6.84 (d，2Η)，，5·29 (五重峰，1H)，4.81 (br t，1H), 4.54 (d，2H)，4.49 (dd，2H)，3.84 (t，2H)，3.67 (t，2H)， 3.40 (br d，1H)，3.15 (s，3H)，3.09 (t，4H)，2.86 (dt，1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 實例1 7 (S)-l-(甲某- (4 -六氫吡啶-卜基苯基）-胺某甲醯基）-色皇· 吡啶· 2 -藉醢2 -芊氧基-1 -(芊氧基-甲基）-乙酯（化金並· ________-25-______ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509572 A7 ------___ 五、發明説明（23 ) m: 根據實例1 6方案製備化合物1 7，除了以N -甲基-4 -六氫口比淀苯胺取代N -曱基-3,4,5 -三甲氧苯胺。 lU NMR (500 MHz, CDC13) ci 7.36-7.25 (m? 10H), 7.06 (d, 2H)，6.86 (d，2H)，5.29 (五重峰，1^1)，4.79(111，1扣，4.55-4.48 (m, 4H)，3.66 (m，4H)，3.41 (br d，1H)，3·14 (s, 3H)， 3.10 (m，4H)，2.87 (dt, 1H)，2.05 (br d，1H)，1.73-1.67 (m，4H)，1.61-1.45 (m，4H)，1.25-1.08 (m，3H) 〇實例1 8 (A)_六氫吡啶-1，2 -二羧酸2-(2 -芊氣基-1-(芊氧甲基乙基）酯1 -喹啉-5 -基酯（化合物1 8 )：根據實例1 6方案製備化合物1 8，除了以5 -經4淋取代 N -甲基-3，4，5 -三曱氧-苯胺。化合物1 8爲旋轉異構體的混合物。 NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.89 (dd), 8.86 (dd)? 8.90 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 ⑷，8.24 (d)，7.89 (t)，7·67 (t)，7.63 (t)，7.36-7.18 (m)， 5.44(五重峰），5·36ς 五重峰），5.20 (d)，5.02 (d)，4.56-4.44 (m), 4.34 (br d), 4.14 (br d), 3.72-3.56 (m)5 3.39 (dt), 3.09 (dt)9 2.3 8 (br t), 1.90-1.49 (m), 1.40-1.29 (m) 〇實例1 9 1,2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-^^ 曱基）二^ 基）酯1 ·吡啶-3 -基酯（化合物1 9 ): 根據實例1 6方案製備化合物1 9，除了以3 _輕峨淀取代 N -甲基-3,4,5 -三甲氧·苯胺。化合物19爲旋轉異構體的混 _____ -26- 本紙張尺度適用中國國家標‘ ( CNS ) Λ4規格（210X297公f ] 一~^ ---^ 509572 A7 B7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製合物。 lH NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.46-8.41 (m), 7.48 (dt), 7.43 (dt)，7.34-7.24 (m)，7.18 (dd)，5.40-5.33 (m)，5.03 (dd)，4.57-4.47 (m)，4.17 (br d)，3.69-3.66 (m)，3.27 (dt)， 3.05 (dt), 2.33 (br d), 1.81-1.71 (m)5 1.69-1.64 (m), 1.56- 1.43 (m), 1.35- 1.27 (m)。實例2 0 2-(1,3 -二曱基- 3- (3,4,5 -三甲氧苯基）脲基）-3 -苯基-丙良 4 -吡啶· 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯（化合物2 0): 根據實例3 - 5的方案製備化合物2 0，以N -(第三-丁氧基羰基）-L -***酸取代（S )-六氫吡啶-1,2 -二羧酸1 -第三- 丁酉旨。實例2 1 2-(1,3 -二曱基- 3- (3,4,5 -三曱氧苯基）脲基）-3·(笨基丙酸3 - p比咬-3-基-1-(2 - p比淀-3-基-乙基）-丙酉旨（化合物2 η ·· 根據實例3 - 5的方，案製備化合物2 1，以Ν -(第三_ 丁氧基羰基）-L -***酸取代（S) -六氫吡啶-1，2 -二羧酸1-第三-丁酯，並以1，5 ·二说啶-3 -基-戊-3 -醇取代1，7 -二批淀-3 -基-庚-4 -醇。 - 實例22. Ν -甲基-2-苯乙胺-1，2 -二羧酸1-(3,4,5 -三甲氧笨某、酯 (4 - 口比淀-3 -基-1 - ( 3 - 口比咬-3 -基-丙基）-丁基）S旨（化合物 22)： -27- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請先閱讀背面之注意事· 項再賁訂鳟 509572 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7五、發明説明（25 ) 根據實例2 0方案製備化合物2 2，以3，4，5 -三曱氧酚取代 N-甲基-3,4,5-三曱氧苯胺。實例2 3 N -甲基-2-苯乙胺-1,2 -二羧酸1-(3,4，5 -三甲氧苯基）酯 (3-p比咬-3-基-1-(2 -p比淀-3-基-乙基）丙基）酉旨（化合物 23 ): 根據實例2 1方案製備化合物2 3，以3,4，5 -三甲氧紛取代 N-曱基-3,4,5-三甲氧苯胺。實例2 4 爲了直接測定本發明所述化合物的神經營養活性，神經軸突生長分析以嗜鉻細胞瘤P C 1 2細胞進行，如Lyons等 (1994)所述。 P C 1 2細胞在補充丨〇 %熱滅活馬血清、5 %熱滅活胎牛血清和1%穀胺酸鹽的Dulbecco氏改·質的Eagle氏介質 (DMEM)内維持於37°C和5% C02中。接著在以5微克/厘米大鼠尾膠元覆蓋的9 6加樣孔平皿上每孔平鋪1 〇3細胞，並使其附著過夜。吾以DMEM、2 %熱滅活馬血清、1 %穀胺酸鹽、1-5毫微克/毫升NGF(Signi^和不同濃度的化合物（0· 1 nM - 1 〇 nM)取代介質。在本底對照培養中只投予 105毫微克/毫升nGF，而不投予化合物。在陽性對照培養中投予高濃度NGF(50毫微克/毫升）。不同於本底對照培養，本發明在此所述化合物導致神經軸突生長顯著增加。 “管在上文中我們已展示了本發明的很多具體内容，但 _—... 一 -28- 本纸張尺度剌中國國) A4規格（210X 297公釐) ' "* ' (請先閲讀背面之注意事項再

訂 — 72 5 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消费合作社印製、發明説明（26 顯然我們的基本設計可以改變，以提供利用本發明的方、、 <其他具體内容。故要懂得，本發明的㈣是由在此所: 的申請專利範圍所輕的，而並非由上文通過實例方以不的特定具體内容所確定的。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 509572 第861169丨2:號寻利申請案人^ 中文補充說明#(8 j li; Μ ! 藥理試驗方法1 本發明之8種化合物之神經營養活性係使用PC12培養分析測定。神經營養活性係以受測化合物之濃度表示，該濃度為較缺乏此化合物之控制組神經軸突生長增加之濃度。 PC12鼠副神經節瘤細胞維持在37°C及5%C〇2之Dulbecco，s modified Eagle’s培養基(DMEM)(補充以10%熱失活之馬血清，5%熱失活之胎牛血清，2mM麩胺醯胺，ImM丙酮酸鈉丞Penn/Strep)。對神經生長因子存在下之分化，每1.88 cm 2培養孔(塗覆以5pg/cm 2之鼠尾膠原蛋白覆塗覆2Χ 1〇4細胞。24小時後，以DMEM(補充以1%馬血清，2mM麩胺醯胺，

ImM丙酮酸鈉及penn/Strep，2·5 S鼠NGF (低於最適濃度及dms〇或化人物)取代培養基。每一條件進行三重覆。每一三重覆在不同培養皿進行。添加所有化合物並以盲模式(blinded manner)計算。帶有長於1 X、纟~本、神經元記錄為正。上述分析之結果如下表1所示。 U:\TYPE\SU\89\SYC\B\B-1.DOC 1 509522 91 年月 u 修*正丨補充! 第086116912號專利申請案 89年11月中文補亦,說明書倐正頁(91年5沿表1 化合物編號結構 PC12培養分析活性(ιιΜ) 7 C^G 〇=< 0 N-(X3 H3C CH3 1000 ❿ 8 C^XN 〇=< 0 n-ch3 CH3 1000 9 c^o o=^ 〇 o ίο m 10 N—CH3 '<1 — H3C-0 0 h3C’ 1000 -2- 509572 第086116912號專利申請案一 89年11月中文補充說明書修正頁(91年5 ^ ^ 化合物編號結構 PC12培養分析活性(nM) 11 〇—<^ 〇 HgC-Ο 〇 HaC’ 100 13 〇*=<^ 〇 N-CH3 Ά H3C-0 ο Η〆 i 1000 14 δ^0 ο-^( 0 N-CH3 。:Ρ HO 0 10 16 cXr°^o o—^ 〇 N —CHj 0 o i 100 19 ? 一〇y°^〇〇=< 0 0 1000 509572 第086116912號專利申請案 89年11月中文補充說明書修正頁(91年5月）

化合物編號結構 PC12培養分析活性_^[) 20 η/ - 1000

-4-

Claims

509S72 A]-第 6912號專利申請案口中史專利範圍修正本（91年9月）

申請專利範圍

1· 一種用於刺激神經軸突生長之醫藥組合物，其包含： a)神經營養量的如式（1)化合物及其醫藥上可接受鹽 κ

(ch2)i^\d B 其中： A為氧或NRi ; 其中Ri、B和D分別為：氫、（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C2-C6)直鏈或分支晞基或块基、Ar-取代的（C1-C6)直鏈或支鏈燒基，或Ar-取代的（C3-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基；其中Ri、B和D中該烷基鏈中任一個CH2基團視需要經0或S取代； J係選自氫、（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C3-C6)直鏈或分支烯基或-CH2Ar ; K係選自（C1-C4)直鏈或分支烷基、-CH2Ar ;或 J和K可與其分別結合的氮和碳原子共同形成6員雜環； Z為0或S ; Y為0或N ;其中本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 A8 B8 C8 ______ _ D8_ 六、申請專利範圍當Y為0時，則h為孤對及尺2係選自Ar、（C1-C6)直鏈或分支烷基和（C3-C6)直鏈或分支烯基或炔基；以及當Υ為Ν時，則^^和!^係分別選自Ar、（C1-C6)直鏈或分支燒基和（C3-C6)直鏈或分支婦基或決基；或1^與 R2共同形成5 - 6員雜環，其係選自畎咯啶、，彭f、此峻淀、7T氫P比淀和六氫p比卩井；其中Ar係選自下列所組成之群：苯基、2 -吡啶基、 3 - ρ比啶基、4 -吡啶基、喹琳基、1，2，3，4 -四氫喳琳基、異喳啉基或1，2,3,4-四氫異喹啉基；其中Ar視需要經選自下列的一至三個取代基取代：氫、商素、羥基、硝基、- SO 3Η、三氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C2-C6)直鏈或分支晞基、〇-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、〇-[(C3-C4)直鏈或分支晞基]、〇 -芊基、0 -苯基、1，2_亞甲二氧基、 NR3R4、幾基、N-(C1-C5)直鏈或分支统基或C3-C5直鏈或分支烯基）羧醯胺、N，N-二-(C1-C5直鏈或分支烷基或C3-C5直鍵或分支晞基）致醯胺、嗎淋基、六氫p比咬基、o-z、CH2-(CH2)q-Z、0-(CH2)q-Z、（CH2)q-Z-O-Ζ 或 CH = CH-Z ; 其中和R4係分別選自（C 1 - C 6)直鏈或分支烷基、 (C3-C6)直鏈或分支晞基或炔基、氫或芊基；或其中r3 與R4共同形成5-6員雜環；其中Z係選自4 -曱氣苯基、2 -ρ比淀基、3 -咬基、4-吡啶基、吡唑基、喹淋基、3，5 ·二甲基異噁峻基、異噁 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

509572 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 σ坐基、2 -甲基p塞嗤基、p塞咬基、2 - ρ塞吩基、3 - p塞吩基或喊淀基；其中q為0-2 ;以及 η為0或1 ;及 b)醫藥上合適的載劑。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中，在式（I) 化合物中，B或D中至少有一個由式 -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar代表，其中 r為 1 -4 ; s為0 -1 ;以及每一個X係選自CH2、Ο、S、SO、S02和NR，其中 R係選自氫、（C1-C4)直鏈或分支烷基、（C3-C4)直鏈或分支晞基或炔基，或（C1-C4)橋連烷基，其中在氮原子與Ar基團之間形成橋鍵。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物如式（II)或式（III) ··

W

cr 式（III) "Ar 式（II) 其中 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 509572 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Y、Ri、R2和Ar如申請專利範圍第i項所定義，及w 為1或2 ^ 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物如式（IV)或式（V):

式（IV) 式（v)

其中：訂 Y、Ri、R2和Ar如申請專利範圍第工項所定義，…為工或2，及J係選自氫，（C1-C6)·直鏈或支鏈烷基，或 (C3-C6) -直鏈或支鏈晞基。 5.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物，其中Ar係選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、喹啉基、異喳啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基和^仁四氫喹啉基，其中Ar視需要含有分別選自下列之一至三個取代基：氫、羥基、硝基、三氟甲基、（C1-C6)直鏈或分支垸基、0-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、鹵素、 S03H 或NR3R4 〇 6·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該化合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）申請專利範圍係選自： (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-甲基·胺基甲醯基）-六氫吡啶· 2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 吡啶-3 -基-丙基）-丁酯； (S)-l-((3 -三氟甲苯基）-甲基-胺基甲醯基）-六氫吡啶-2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯； (S)-l-((4-第三丁苯基）-甲基-胺基甲醯基）-六氫吡啶_2·羧酸4 -吡啶-3_基-1-(3 -吡啶-3-基-丙基）-丁酯； (S)-l-((4-異丙苯基）-甲基-胺基甲醯基）-六氫吡啶- 2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯； (S)-l-(六氫p比淀-1-羧基）-六氫p比淀-2-叛酸4-p比淀- 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基）-丁酯； (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-甲基-胺基甲醯基）-六氫吡啶-2 -羧酸4 -吡啶-1 -基-1 - ( 3 -吡啶-1 -基-丙基）-丁酯； (S) -六氫吡啶-1，2 -二羧酸1-(3,4,5 -三甲氧苯基）酯-2 - (4 - p比 - 3 -基-1 - ( 3 -p比 - 3 -基-丙基）-丁基）酉旨， (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-甲基-胺基曱醯基）-六氫吡啶-2 -羧酸1-(2 -苯基-乙基）-3 -苯基-丙酯； (S)-六氫吡啶-2-羧酸2-1-(2-苯基-乙基）-3-苯基-丙酯； 4-(甲基- (2-(1-苯乙基-3-苯基-丙氧羰基）-六氫吡淀-1-羰基）-胺基）-苯續酸；. (S) -六氫吡啶-2-羧酸1-芊氧甲基-2-苄氧乙酯； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) (SM-(甲基-(4-嗎啉-丨-基-苯基）_胺基甲醯基）_六氫吡啶-2-羧酸2,苄氧基苄氧基·甲基）_乙酯； (S)-l-(甲基-(4 -六氫吡啶·丨-基-苯基）_胺基甲醯基）-六氫吡啶-2-羧酸2 -芊氧基(芊氧基_甲基）-乙酯； (S) -六氫外b啶-1,2 -二羧酸2-(2 -芊氧基-1·(苄氧甲基）-乙基）酯-1 -峻琳-5 -基酯； (S) -六氫吡啶- ΐ，2 -二羧酸2-(2 -苄氧基苄氧曱基）-乙基）酯-1 - ρ比淀· 3 -基酯； 2-(1，3 -二甲基-3-(3，4,5 -三甲氧苯基）脲基）-3 -苯基-丙酸4-吡啶-3-基-1-(3 -吡啶_3_基_丙基卜丁酯；二甲基_3_(3，4,5-三甲氧苯基）脲基）-3-(苯基）-丙酸3 -吡啶-3 -基-1 - (2 -吡啶-3 _基-乙基）-丙酯； N -甲基-2-苯乙胺-1，2-二羧酸ι·(3,4,5-三甲氧苯基）酯； 2-(4-峨咬-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基）丁基）酯； N-甲基-2-苯乙胺-l52-二羧酸“ο〆，、三甲氧苯基）酉旨；或 2-(3-吡啶-3-基· 吡啶-3_基-乙基）丙基）酯；及其醫藥上可接受鹽。根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係用於治療阿兹海默氏症，巴金森氏病、肌萎縮性側索硬1化癥 (ALS)、多發性硬化症、中風和與中風有關的局部缺血、神經病變（neural paropathy)、其他神經退化性疾 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 509572

、申請專利範圍神經元疾病、坐骨神經擠壓、周邊神經病、糖尿病性神經病、脊髓損傷或顏㈣經擠壓。 8·於:：體外神經細胞之神經轴突生長或製造刺激心者神，.至軸大生長之藥劑之醫藥組合物化合物及其醫藥上可接受之鹽： ”

其中：、A、Υ、Z和n如中請專利範 J、κ Ri、R2、B、D 圍第1項所定義。 9.根據申請專利範園第8項之醫藥組合物，其中，在式化合物巾，、6或0中至少有m(CH2)/(x)· (CH2)S-Ar代表，其中r、s和X如申請專利範之定義。 s ^ 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該化人如式（II)或式（III): ' •7- 509572 六圍範利專請 ^5- 8 8 8 8 ABCD

Ar

式（II) 式（III) 其中R i R2、Y和Ar如申請專利範圍第1項所定義，w 為1或2。 11·根據申請專利範圍第8頊之醫藥組合物，其中該化合物如式（IV)或式（V): Ar

• Sr

〇 ^Ar 式（V) 式（IV) 其中Ri、R2、Υ和Ar如申請專利範圍第丨項中之定義 w為1或2 ,及J係選自氫，（C1-C6卜直鏈或支鏈烷基或（C3-C6) -直鍵或支鍵缔基。 12·根據申請專利範圍第8至丨丨項中任一項之醫藥組合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 A8 B8 C8 ___ D8六、申請專利範圍 ^ ^ " 其中Ar係選自苯基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -毗啶基、喹啉基、異喳啉基、1，2，3，4 _四氫異喹啉基和1，2，3，4 -四氫喹啉基，其中Ar視需要含有一至三個取代基，其係分別選自氫、羥基、硝基、三氟曱基、（C1-C6)直鏈或分支烷基、0-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、鹵素、 S03H 和 NR3R4 〇 13·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該化合物係選自： (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-曱基-胺基甲醯基）·六氫吡啶-2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 -吡啶-3 ·基-丙基）-丁酯； (S)-l-((3 -三氟甲苯基）-甲基-胺基甲醯基）-六氫p比啶-2 -羧酸4 - p比啶-3 -基-1 - (3 - P比啶-3 -基-丙基）-丁酯； (S)-l-((4-第三丁苯基曱基-胺基甲醯基）_六氫吡淀-2-複版4 -p比淀-3-基-1-(3 -峨淀-3-基-丙基）-丁酉旨； (S)-l-((4 -異丙苯基）-甲基-胺基甲酿基）_六氫P比咬-2-複酸4-p比淀-3-基-1-(3-ρ比淀-3-基-丙基）-丁酉旨； (S)-I-(tt氫卩比咬-1-談基）六氫卩比咬-2-幾酸4 -卩比咬-3 -基-3-基-1-(3 -p比淀-3-基-丙基）-丁酉旨； (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-甲基-胺基甲醯基）_六氫说淀-2 -幾酸4 - p比咬-1 -基-1 - (3 -外I：淀-1 -基-丙基）-丁酯； (S)-rr氲p比症-1，2 - —叛红1-(3,4,5 -三甲氧苯基）酉旨-2-(4-^比淀-3-基-1-(3-^7比淀-3-基-丙基）-丁基）酉旨；

裝訂 •線 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基）-甲基-胺基甲醯基）_六氫吡啶-2-羧酸1-(2-苯基-乙基）-3-苯基-丙酯； (S)-tt氯p比淀-2-叛酸2-1-(2 -苯基-乙基）-3 -丰基-丙酯； 4-(甲基-(2-(1-苯乙基-3 -苯基-丙氧叛基）-穴鼠口比喊-1-談基）_胺基）-苯橫酸； (S)-六氫吡啶-2-羧酸1-苄氧基甲基-2-芊氧乙酯； (S)-l-(甲基- (4 -嗎琳-1-基-苯基）-胺基甲酿基）-六氫吡啶-2-羧酸2-芊氧基-1-(芊氧基-甲基）-乙酯； (S)-l-(甲基-(4-六氫吡啶-1-基-苯基）-胺基甲醯基鼠？比淀-2-幾酸2 -爷氧基-1-(爷氧基-甲基）-乙酯； (S)-六氫吡啶-1,2-二羧酸2-(2-芊氧基-1_(芊氧甲基）-乙基）酉旨-1 -。奎淋-5 -基酉旨； (S) -六氫吡啶-1，2-二羧酸2-(2 -苄氧基-1-(苄氧甲基）-乙基）酯-1 -吡啶-3 -基酯； 2-(1,3-二甲基-3-(3，4,5-三甲氧苯基）脲基）-3-苯基-丙酸4 - p比咬-3 -基-1 - (3 - π比咬-3 -基-丙基）-丁酉旨； 2-(1，3·二甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯基）脲基）-3-(苯基）-丙3 -p比咬-3 -基-1 - (2 - 口比咬-3 -基-乙基）-丙酉旨； N-甲基-2-苯乙胺-1，2-二羧酸1-(3,4,5-三甲氧苯基） •酉I ί 2-(4-口比淀-3 -基-1-(3-ρ比淀-3 -基-丙基）丁基）酉旨； Ν -曱基-2-苯乙胺-1，2 -二複酸1-(3,4,5 -三甲氧苯基） -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 B8

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)