TW509572B - A pharmaceutical composition for use in stimulating neurite growth - Google Patents
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Description
509572 A7 B7 五、發明説明( 發明的技術範圍 本發明係有關刺激神經細胞内神經軸突生長之方法及醫 藥組合物。組合物包含神經營養量的化合物和神經營養因 子’諸如N G F。上述方法包括用以上組合物或包含以上化 合物(不含神經營養因子)的組合物處理神經細胞。本發明 的方法可用於促進由疾病或外傷所致神經元損傷之修復。 發明背景 神經疾病與神經元細胞的死亡或損傷有關。黑質内多巴 胺能神經元損耗爲巴金森氏病的病因。雖然早老性療默病 神經退化的分子機制尚未確定,腦部炎癥以及々-殿粉狀蛋 白質和其他同類物質的沉積顯然可抑制神經元的存活並減 少用於神經元間聯繫的神經軸突之生長。在腦局部貧血或 脊骨遗抽傷患者中’可觀祭到廣泛的神經元細胞死亡。當 前,對這些疾病尚無滿意的療法。 神經疾病的典型療法包括能抑制神經元細胞死亡的藥 物。更爲新近的方法包括通過促進神經軸突生長以促進神 經再生。 經濟部中*標準局負工消费合作社印裝 N G F刺激體外神經轴突生長,這對神經元存活至關重 要。例如,神經膠質細胞株源性神經營養因子顯示體内和 體外神經營養活性,當前正研究用於治療巴金森氏病。已 證明騰島素和胰島素樣生長正因子對大鼠镇細胞瘤^12 細胞和離體培養交感神經元和感覺神經元'内神經軸突有刺 激作用[Reci〇-Pint〇etal.,<<神經科學雜誌》6 pp 。胰島素和胰島素樣生長因子也刺激體 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210^7^楚) --- 509572 A7 B7 五、發明説明(2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 内和體外受損傷運動神經元的再生et心〈〈美國國 豕科學院院報 >〉,PP. 89,1 1716-1 1720 (1992);和 EdbUdh et al.,<< 腦研究〉>,641,pp 7"2 (1994)] ’。同 樣,成纖維細胞生長因子刺激神經之增殖 G〇spodarowicz et 吐,〈< 細胞分化〉〉,19, p ^ (Η%)]和 生長[M.A. Walter et al.,<<淋巴因子和細胞因子研究〉〉, 12, ρ· 135 (1993 )]。 ’ 然而,使用神經生長因子治療神經疾病有幾個缺點:不 易通過血腦屏障,在血漿内不穩定以及藥物釋放性質較 差。 ' 最近證明小分子能刺激體内神經軸突生長。在神經疾病 患者中,對神經軸突生長的這一刺激能防止神經元進一步 退化,並加速神經細胞再生。例如,已證明***能促進 軸突和樹突生長(在發育中的腦内,或在受損傷成人腦 内),兩者爲由神經細胞長出以便互相聯繫的神經軸突[(:· Donmiique Toran_Allerand et al.,<< 甾體生物化學和分子 生物學雜誌 >>,56νΡΡ· 169-78 (1996):和 B.s· McEwen et a1·,^in Res^_ Dev. Brain 87, pp> 91.95 (1995)]。攝取***的女性早老性癡默病的病程延緩。假 定***能補充NGF和其他神經營養蛋白,從而有助於神 缉元分化和存活。 已經證明,免疫抑制藥物泰克羅利默斯(Tacr〇limUS)能 與NGF協同作用,刺激PC 12細胞和感覺神經節.内神經軸 哭的生長[Lyons et al.,<<美國國家科學院院報>>,91, pp 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(2丨OX 297公釐) .II 11 · (請先閱讀背面之注意項再獅本贾 .II 1—1 訂 509572 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(3 ) 3 191-3 195 (1994)]。也已證明此化合物在病竈性大腦局部 貧血中的神經保護作用[j· Sharkey and S.P. Butcher<<自 然〉〉,371,ρρ. 3 3 6-3 39 (1994)],並在受損傷坐骨神經中 增加軸突再生率[Gold et al·, <<神經科學雜語>>,15,pp. 7509-16 (1995)]。 雖然很多神經退化性病變可通過刺激神經軸突生長來治 療,但具有這些性質的藥劑較少。因此,仍然非常需要能 刺激患者神經軸突生長的醫藥上可接受的新型化合物和組 合物。 發明總結 通過發現共同申請人之一以前發明的用於逆轉多種藥物 耐藥性的化合物也驚人地和出乎意料地具有神經營養活 性’本專利申請人已解決了上述問題。這些化合物公佈於 美國專利5,543,423和和一起待批的美國專利申請書系列 〇8/3 77,2 83號中,其公佈已併爲本文之參考文獻。 在外源性或内源性NGF存在下,這些化合物刺激神經轴 尺生長。在此公佈,的組合物包含來自上述種類的化合物和 神經元生長因子。在此公佈的刺激神經轴突生長的方法單 獨使用以上化合物或與神經元生長因子合用。在治療由各 種神經疾病和外傷所致神經損傷以及體外神經再生上,以 Λ方法都是有用的。 詳細説明 ' 本發明提供包含三種成份的醫藥組合物。第一種成份爲 如式(I)化合物及其醫藥上可接受的衍生物: ---------- --- - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(格(21G^^----——- f請先閣讀背面之:本頁) •裝 、=口 辦 509572 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(4 )
其中A爲CH2氧、NR]; 其中R 1、B和D爲: Ar、(C1-C6)直鏈或分支烷基、(C2-C6)直鏈或分支晞 基或块基、(C 5 - C 7 )環燒基取代的(C 1 - C 6 )直鏈或分支燒 基、(C3-C6)直鏈或分支烯基或炔基、(C5-C7)環烯基取 代的(CM-C6)直鏈或分支烷基、(C3-C6)直鏈或分支晞基 或炔基、Ar取代的(C1-C6)直鏈或分支燒·基或Ar取代的 (C3-C6)直鏈或分支缔基或块基; 其中該烷鏈的任一 CH2基團視需要經選自〇、s、SO、 S〇2和N R的雜原子代,其中R係選自:氫、(c i _ c 4)直 鏈或分支烷基、(C3-C 4)直鏈或分支等烯基或炔基或γιο 4 ) 橋連 烷基, 其中在 氮與含 該雜原 子的鏈 中碳原 子之間 建互橋鍵而形成環,其中該環視需要稠合至Α γ基團; J係選自氫、(C1-C6)直鏈或分支烷基、(C3-C6)直鏈或 分支鏈缔基或- CH2Ar; K係選自(C1-C4)直鏈或分支燒基、-CH2Ar或環己基甲 基; 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(21〇χ 297公釐) J和K或形成5_7原子雜炉 、 ?、卞雖3衣,視需要含有選自〇、S、 或S02的雜原子: c Z爲0或s ; Y爲0或N,其中 當Y爲0時,那麼Rl爲孤對(如在此所用,專η術語 ',指的是孤對電子,諸如二價氧上的孤對電子)'係^
Ar (C1-C6)直鏈或分支燒基或(C3_C6)直鍵或分支 基或块基;以及 # 當Y爲N時,那麼R#R2係選自^、…心)直缝或分 支燒基或(C3.C6)直鏈或分支鏈烯基或块基;Ri#R2或形 成選自吡咯烷酮、咪唑啉、吡唑烷、六氫吡啶或六氫吡嗓 的5 - 6原子雜環; 其中AI*係選自苯基 基、蒽基、2 -吱喃基 2-吡啶基、3-吡啶基 基、咪唑基、吡唑基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h莕基、2 -莕基、茚基、莫基、苟 J 唉喃基、4 -嘧吩基、3 -嘧吩基、 4 ρ比唉基、p比p各基、嚷峻基、違^ 2 -峨唑啉基、吡唑烷基、異噁蜂 基、異***基、1,2,,3-噁二唑基、i,2,3_***基、^3,4. 嘧二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、H5·三嗪基、 1 , J,5 -二口墓燒基、4丨口朵嗪基、4卜朵基、異 < 嗓基、3 Η _叫| 哚基、啕哚啉基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘍吩基、1Η_ 峻基、苯幷咪也基、苯幷ρ塞峻基、鳴吟基、4 η _ ρ奎口秦 基、4啉基、1,2,3,4 -四氫喳啉基、異喳啉基、丨,2,3,4 · 四氫異喳啉基、噌啉基、酞嗪基、喳唑啉基、峻邊啉基、 1,8 -奈咬基、蝶淀基、叶Ρ坐基、ΪΤ 丫咬基、吩嗪基、吩?塞u秦 8 .本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 509572 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ---------- —__B7 五、發明説明(6 ) 基或吩17惡嗪基; 其中Ar視需要含有-至三個取代基,係選自氨、齒素、 輕基、硝基、-s〇3h、三氣甲基、三說甲氧基、(C1_C6) 直鏈或分支烷基、(C2-C6)直鏈或分支鏈烯基、〇_[(c卜 C6)直鏈或分支烷基]、〇](C3_C4)直鏈或分支鏈烯基]、 鄰·苄基、鄰-苯基、1,2-亞甲二氧基、·ΝΙΐ3Κ4、羧基、 N-(C1-C5)直鏈或分支烷基或C3-C5直鏈或分支鏈烯基) 羧醯胺、N,N-二-(C1-C5直鏈或分支烷基或c3_C5直鏈 或分支鏈烯基)羧酿胺、嗎啉基、六氫吡啶基、〇_z、 CH2-(CH2)q-Z 、、(CH山·Ζ|Ζ 或 CH=CH-Z ; 其中R3和R4係選自(C1-C6)直鏈或分支烷基 、(C3-C6) 直鏈或分支鏈烯基、氫或苄基、其中^^與、或形成5-6原 子或8 - 1 1原子雜環,諸如,例如,六氫吡啶基,嗎p林基或 吡咯烷基; 其中Z係選自4 -曱氧苯基、2 · p比咬基、3 - p比咬基、4 - p比 哫基、吡唑基、林基、3,5 -二甲基異噁唑基、異噁唑 基、二甲基p塞唑基、唼唑基、塞吩基、3 -嘧吩基或嘧啶 基; 其中q爲0-2;以及 -η爲0或1。 當在此用於R3和R4時,專門術語”雜環”指的是5 - 6原子 單環或8 - 1 1原子雙環雜環,其爲飽和或不飽和的,如爲單 環,可視需要而苯幷稠合。每一雜環包含碳原子和選自 _________-9- ____ 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(h〇X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事賞再頁) *11 五 、發明説明( A7 B7 氮、氧和硫的一至四個雜居; W1U雜原子。當在此 ::硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形式:及任= =按化形式。雜環可經環的任—雜原子而結合 ^ 啉基或吡咯烷基。 、虱比哫基、嗎 較佳的是,B或D中至少有—個爲且 郎固馬具有方基末端的直鏈, 即如式-(cH2)r-(x)_(CH2)s_Ar, 键
Ar的定義如上;以及 、中馬卜4 ’ 5為〇七 每一個X係選自CH2、〇、s、s〇、s〇2或败,其中 自虱、(C1-C4)直鏈或分支烷基、(C3_c 、 其中在氮原子與ΑΓ基團 2 -Ρ比啶基、3 -吡啶基 ρ奎啦基、異峻ρ林基、 烯基或炔基或(CK4)橋連烷基 S刀鏈 之間形成橋鍵。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本發明的較佳A r基團包括苯基 4 -吡啶基、啕哚基、異吲哚基 1,2广4-四氫異喳啉基和^拉四氫喹啉基…基:可 包含—至三個取代基,係選自氫、經基、硝基、三氟甲 ,其⑻-C6)直鏈或分支燒基、〇_[(Cl_C6)直鏈或分支 燒基]、自素、S〇3h_R3R4,其中R#R4的定義如上。 本發明的化合物包括所有旋光異構體和外消旋異構體。 在此所用"醫藥上可接受的衍生物"代表本發明的化合物 (或任何其他化合物,其在投予患者後,能直接或間接地提 供本發明的化合物,或其代謝產物或殘餘物)在醫藥上可接 受的鹽’酿或這類醋的鹽’其特徵爲能促進或增加神 突之生長。 α -10- 本紙張尺度適用中國國家榡隼(CNS )八4規格(210X 297公釐) 五、 發明説明(8 A7 B7 受::::醫藥組—
式(II) "中R!、r2、γ、w*Ar的定義如上。 :據另-較佳的具體内容,本發 式⑴π化合物及其醫藥上可接受的衍生物:. 匕口如
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
一 i2 式(III) 其中Rl、R2、Y、W和Ar的定義如上。' 本::根據另一較佳的具體内容,本發明的醫藥組合物包 ϋ ρ式(IV)化合物及其醫藥上可接受的衍生物·· ----- - - 11 . 本,·.氏張尺度適用tj ( CNS ) A4規格(2lGX297公發 -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509572 A7 B7 五、發明説明(9
式(IV) 其中H Y、w,„Ar的定義如上,J爲氡、(C1_C6)直 鏈或分支基或(C3_C6)直鏈或分支鏈埽基。 根據另-較佳的具體内容,本發明的醫藥組合物包含如 式(V)化合物及其醫藥上可接受的衍生物:
其中Ri、R2、Y、ν^ΑΓ的定義如上,】爲氫、(C1-C6)直 鏈或分支燒基或(C3-C6)直鏈或分支鏈烯基。 如使用化合物醫藥上可接受的鹽類,以來自無機或有機 酸和鹼的較佳。這類鹽類如下;乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 __ -12- 本紙浪尺度適用中國國家標李(CNS ) Λ4規格(2ι〇χ 297公漦)
509572 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(10) 鹽、天冬胺酸鹽、苄酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸 鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、環戊燒丙酸鹽、 二葡糖酸鹽、硫酸十二烷鹽、乙烷續酸鹽、延胡索酸鹽、 葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、2 _二羥乙烷續酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、2 -莕磺酸鹽、尼克酸鹽、草酸 鹽、棕搁酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 _苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬 鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽和鎂鹽)、有 機驗鹽(諸如二環己胺鹽和N -甲基-D -葡糖胺)以及胺基酸 鹽(諸如精胺酸鹽和離胺酸鹽)等。以下這類試劑也可使驗 性含氮基團季銨化:較低碳數烷基卣(諸如甲基、乙基、丙 基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(諸 如一曱基、一乙基、一 丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈_化物 (諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物 和碘化物)、芳烷基'卣化物(諸如苄基溴化物和苯乙基溴化 物)以及其他試劑。從而得到水溶性、油溶性或可分散的產 物。 通過添加合適的官能度,也可使在本發明的組合物和方 沬中所用的化合物改質,以增加精選的生物學性質。這類 改負在本技藝領域内是熟知的,並包括以下性質:增加對 特定生物系統(例如,血液、淋巴系統和中框神經系9统)的 生物通透性,增加π服利用度,增加溶解度以便注射投 ____ -13_ 本纸張尺度適用巾( CNS ) Λ4· ( 2lQx297公慶)- 一— (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
、1T 509572 A7 經濟部中央標準局0貝工消費合作社印製
509572 A7 B7 五、發明説明(12 ) -敗段聚合物以及羊毛脂。 4本發明的組合物可經口服、胃腸道外、吸入噴霧、局 4、直腸、鼻腔、頰部、***或經埋植貯存器投藥。在此 :用專門術語”胃腸道外”包括皮下、靜脈内、肌肉内、關 即内、滑膜内、胸骨内、鞘&、肝臟内、損傷部位内和顱 二圧射或輸压技術。組合物以口 m,腹腔内或靜脈内投藥 較佳。 、、⑤月的、.且口物之典菌注射形式可爲水性或含油懸浮 液。故些懸洋液可根據本技藝領域内熟知的技術使用合適 2 t散劑或濕潤劑和懸浮劑調配。無菌注射製劑也可爲在 :腸通外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的纟菌注射溶液或 心π液,例如在i,3 _ 丁二醇中的溶液。在可用的可接受的 ^版和岭劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此 外,通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質。爲此目的, 可=用任何無剌激性固定油,包括合成的單甘油酯或二甘 ^月曰肪鉍(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備針 J,如用醫藥上可接受的天然油,諸如橄欖油或蓖麻油, 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 尤其疋經聚氧乙烯化的。這些油溶液或懸浮液也可包含長 鏈%稀釋劑或分散劑,諸如批愛去海爾未fph 或 似的醇。 卞’ —·本發明的醫藥組合物可口服投藥,以口服可接受的任何 劑型,包括,但不限於,膠囊、片劑、水性懸浮液或溶 液。在口服片劑的例子中,常用載體包括乳糖和 φν , 二"不►我 77。在典型情況下也加潤滑劑,諸如硬脂酸鎂。爲了以膠 -15 - 本’氏張尺度相中關家縣(⑽)^祕gx 297公潑 509572 A7 B7 五 、發明説明(13 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 f形式口服投藥,有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米㈣ f需要水性料液用於σ服時,活性成份與乳化劑和懸浮 d «用U ’也可加某些甜味劑、增香劑或著色劑。 本發明的醫藥組合物可以栓劑形式用於直腸投藥。這些 :由藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合而製備,該賦形劑 溫時爲固體而在直腸溫度時爲液體,故在直腸内能融 化而釋放藥物。這類物料包括可可脂、蜂±f和聚乙二醇。 本發明的醫藥组合物也可局部投藥,尤其當治療目標包 括在局邵投藥時能迅速達到的區4或器官,"包括眼 睛、皮膚或腸道下部疾病。很易製備用於這些區域或器官 的合適局部調配物。 “腸道下部局部施用可以直腸检劑調配物(見上)或合適的 准腸調配物來達到。也可使用局部經皮藥膏。 用於局部投藥,醫藥組合物可在包含懸I或溶解於—種 或多種載體中的活性成份的合適軟膏中調配。本發明的化 合物局部投藥之載體包括’但不限於’礦物油、液體凡士 林、白凡士林、丙令醇、聚氧乙缔、聚氧丙烯化合:、乳 化蠟和水。醫藥組合物可在包含懸浮或溶解於—種或多種 醫藥上可接受的載體中的活性成份的合適洗劑或膏劑 :。合適的載體包括,但不限於,礦物油,脱水山梨糖醇 單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、 基月桂醇、苄醇和水。 ' 、 爲了眼科應用,醫藥組合物可調配爲調節wpH的等、、參“ 菌鹽水中的微粉化懸浮液,或較佳的是,調配爲調節好\= (請先閱讀背面之注意事項再本頁) • In I 1 !- —i — I- 裝 訂 -16- 本紙張尺度適用中g國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公楚) 、發明説明(w A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的等滲無菌鹽水中的…、、a人^ a 罕燒銨、冑了眼科廊: 含防腐劑,諸如氣 軟膏中調配。醫藥組合物也可在諸如凡士林的 本發明的w藥組合物也可經鼻腔喷霧或吸入投藥 藥調配物技藝領域内熟知的技術製備:: =…碳氣化合物和,或其他通常的增溶劑或分散劑物 製備成鹽水溶液。 可與載體物料合用以製成單—劑型的化合物和神經營養 因子兩f之用量將隨治療主體和#定投藥方式而異。本發 明的醫藥組合物之兩種活性成份協同作用以刺激神經軸突 生長。因此,在這類組合物中神經營養因子用量小於僅用 孩因子進行單-治療時所需的。較佳的是,組合物應這樣 凋配,以致給接受這些組合物的患者化合物投藥劑量可在 〇. 〇 1 -100笔克/什克體重/天之間,神經營養因子投藥劑 里可在0.01-100微克/仟克體重/天之間。 也應瞭解,任一特定患者的特定劑量和治療方案取決於 各種因素,包括所用特定化合物的活性、患者年齡、體 重、一般健康、性別、膳食、投藥時間、***率、藥物組 合、經治醫師的判斷以及所治特定疾病的嚴重程度。活性 成^刀用里也取決於組合物内的特定化合物和神經營養因 0 ' 根據另一具體内容,本發明提供刺激神經軸突生長的方 法。在此具體内容的一個方面,該法用於刺激患者神經軸 請k, 閱 讀 背 5 意 事 項 再
頁 I 訂 •f -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 509572 A7 B7 五、發明説明(15 ) =生長,並通過给患者投予包含任何上述化合 :::載體的醫藥上可接受的組合物而實現。在這4: 白物用量在約0.01_100毫克/仟克體"天之間。/ 在此具體内容的另-方面’該法可用於刺激體外神絲生 H此方面而言’以化合物可直接施科離體培養神 經細胞。本發明的這-方面對體外神經再生是有用的蚕神 根據另外的具體内容,刺激神經軸突生長.的方法 :經營養因子(諸如含於本發明上述醫藥組合物中的)處理 者或離體培養神經細胞的額外步驟。此具體内容包括, 當爲患者投藥時,以單一劑型或以分開的多種劑型投予化 神經營養藥劑。如用分開的劑型,可同時投藥,連 '續投藥或互相在小於5小時内投藥。 本發明的方法和組合物可用於治療由各種疾病或外傷所 ::神經損傷。這些包括,但不限於,阿茲海默氏症,巴 金森氏病、肌萎縮性侧索硬化癥(ALS)、多發性硬化癥、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中風和與中風有關的局部缺血、神經病變(neural paropathy)、其他神經退化性疾病、運動神經元疾病、坐 骨神經擠壓、周邊神經病、特定言之與糖尿病有關的神經 病、脊髓損傷以及顏面神經擠壓。 爲了可更充分地暸解在此所述發明’列出以下實施。應 理解爲’這些實例僅用於説明的目的,不能認作以任何方 式限制本發明。 實例 一般方法
1R 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 i、發明説明(16) 用Bruker AMX 500在50〇兆赫記錄質子核磁共振"Η NMR)譜。用Me4Si(cy0.0)爲基準,報告以百萬份之一(β) 爲單位的化學位移。在Waters 600Ε或Hewlett Packard 1050液相色譜儀上進行分析性高效液相色譜法。 實例1 1^7 -二吡啶6 -二炔-4 -醇(化合物 1) ·· 以3-溴说淀(77克,0.49莫耳)處理在脱氣三乙胺(300毫 升)中的1,6-庚二炔-4-醇(25克,0.231莫耳)、乙酸鈀(II) (2.6克,11.0愛莫耳)、碘化銅0)(33克,u〇毫莫耳)和 三苯膦(9.1克’ 35.0毫莫耳)的混合物。在室溫攪拌24小時 後,經硅澡土%料過濾,硅藻土以乙酸乙酯(Et〇 Ac)洗 條。濃縮濾、液’得到暗棕色油。此物料溶於2n鹽酸 (HC1) ’並以EtOAc洗滌(2χ)。添加3N氫氧化鈉 (NaOH) ’調節水層ρΗ至ρΗ >8,接著以Et〇Ac萃取 (2 X )。合併萃物,以半飽和氯化鈉水溶液和鹽水洗滌,以 石瓜I鎂(MgSCU)乾燥,過濾並濃縮。殘餘物通過硅膠(si〇2) 填料,以Et〇Ac洗既,在乾燥後得到331克固體化合物i。 f例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L· 说咬-3 -基-庚-4 - §^[匕合物2 ): 在典水^ 3予(1笔升)中的氧化鉑(28〇毫克)懸浮液以無水 甲和(1 〇毛升)稀釋,奴後添加化合物1 (2 w克,1〇 73毫 莫耳)。懸浮液置於40磅/平方英寸氫氣下。在氫氣消耗 停止後,以氮氣取代氫氣,過遽並濃縮反應物,得到2.87 克黏滞性油狀化合物2。 ----------~ 19 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2l^^tT A7 ----____ B7 五、發明— 實例3 吡啶-1,2 -二羧酸1 -第三-丁酯2 - (1 - ( 3 -吡啶-3 -基二^基)-4 -吡啶-3 -基)-丁酯(化合物3 ): 在〇°C時,添加i-(3 -二甲基胺丙基)-3 -乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽(10.1克,52.78毫莫耳)至在二氯甲烷(CH2C12, 50 毫升)中的化合物2(9.5克,35.18毫莫耳)、(S)-六氫吡啶-I2-二羧酸1_第三-丁酯(12.1克,52.78毫莫耳)和N,N-二 甲基-4-胺基p比咬(427毫克,3.5毫莫耳)溶液内。加熱至室 溫,攪拌1 6小時。以EtO Ac稀釋,以水、5 %碳酸氫鈉 (N a H C 0 3)水溶液和鹽水洗蘇,以無水硫酸鎂(μ g S 0 4)乾 燥,濃縮,得到16.67克黏滯性油狀化合物3。 實例4
Lg_)-六氫口比啶-2 -羧酸2 - ( 1 3 _ 口比啶-3 -基-丙基)-4 -吡啶-j -基)-丁醋(化合物4 ) ·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 在0°C時,添加三氟乙酸(40毫升)至在CH2C12(40毫升) 中的化合物3 (16.67克,34.66毫莫耳)溶液内。在添加完畢 後,加熱至室溫,並攪拌4小時。濃縮反應物,殘餘物溶 於水,以固體K2C03使呈鹼性,以CH2C12萃取產物 (2x)。合併萃物,以MgS04乾燥,過濾並濃縮,得到 13.20克黏滯性油狀化合物4。 • 實例5 (S) -卜((3,4,5-三甲氧苯基甲基-胺基甲醯基六氫吡啶 -2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物 ϋ: _-20- 本纸張尺度^中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210x297公楚) _ 509572 A7 B7 五、發明説明(18) 添加在曱苯(1.65毫升)中的1.2M碳醯氯至在二氣甲烷 (<^2(:12,1毫升)中的.甲基-3,4,5-三甲氧基苯胺(13〇 I克’ 0.66¾莫耳)和一異丙基乙胺(i_pr 2 EtN,2 15微 升,1.2毫莫耳)混合物内。攪拌2小時後,濃縮反應物,減 壓以去除殘餘的碳醯氯。添加在CH2Cl2( 15毫升)中的以 上%:成的SS基氯至含有i - PhEtN (2 15微升,1.2毫莫耳)的 CH2C12(1.5毫升)中的化合物4(225毫克,〇·59毫莫耳)溶 液内。攪拌1小時,以乙酸乙酯(Et0Ac)稀釋,以5〇/。 NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌,以MgS〇4乾燥,過濾並減壓 濃縮,得到黏滯性油。殘餘物在娃膠上用色譜法分離(以 3 0-60%丙酮:己烷洗脱,得到238毫克(67%)黏滯性油狀 化合物5。 NMR (500 MHz, CDC13) cJ 8.44-8.40 (m? 4H), 7.35 (m 2H), 7.22-7.18 (m, 2H),6.43 (br s, 2H),4.98 (m, 1H) 4·74 (m, 1H),3.84 (s,9H),3.42 (br s,1H),3.18 (s,3H) 2.92 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 5H), 2.06-1.98 (m, 1¾) 1.70- 1.53 (m, 15H),。 實例6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
Lg_)-1-((3 -三氟曱苯基)曱基-胺基甲醯基)_六氫吡啶-2^ 酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物6 ^ : .根據實例5方案製備化合物6,除了以N -曱基-3 -氟甲基 苯胺取代N-甲基-3,4,5-三甲氧基苯胺。' 4 NMR (500 MHz,CDC13) d 8.42-8.39 (m,4H),7·5(κ 6.16 (m, 10H),4.99 (m,1H),4·64 (m,1H), 3.29 (m, 1¾) -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 509572 ΑΊ : ——-一_— _B7___ 五、發明説明(19 ) 3*20 (S, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.03-1.99 (m,1H),1.69_1.53 (m,13H)。 實例7 -第三-丁笨基)-曱基-胺基甲醯基六氫吡啶-2-愚4 -吡淀_ 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物 11: 根據實例5方案製備化合物7,除了以N -甲基-4 -第三-丁 基苯胺取代N -甲基-3,4,5 -三曱氧苯胺。 !NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.40 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 2H),7.30 (d,2H), 7.17 (m,2H),7.05 (d,2H),4.99 (m, 叫,4.64 (m,1H), 3.35 (m,1H),3.14 (s,3H),2.84 (dt, 1H), 2.64-2.52 (m,4H),2.00-1.95 (m,1H),1.70-1.48 (m, 11H),1.27 (s, 9H),1.20-1.02 (m,2H)。 實例8 異丙基苯基甲基-胺基甲醯基)_六氫吡咬-2- 里-吡啶-3 -暮-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物 81: 根據實例5方案製備化合物8,除了以N -甲基-4 -異丙基 苯胺取代N -曱基-3,4,5 -三甲氧苯胺。 'Ή NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.42-8.39 (m, 4H), 7.49-7,43 (πι,2H),7.18 (m,2H),7.14 (d,2H),7.06 (d,2H), 4.99 (m,1H),4·64 (m,1H),3·35 (br d,1H),3.15 (s,3H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 11H),1.21 (d,6H),1.20-1.02 (m. 2H)。 -22- 本纸張尺度適用中US家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
72 5 A7 B7 ______ 發明説明(20 ) 實例9
请 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 存 填I 寫, 本 I )-1-(穴鼠口比淀-1-談基)-六氯p比咬-2-複酸4-口比淀-3' 1_二(3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物9 ): 根據實例5方案製備化合物9,除了以N -六氫吡啶取代 N-甲基-3,4,5-三甲氧苯胺。 4 NMR (500 MHz, CDC13) ci 8.42-8.39 (m,4H),7.50-7.43 (m,2H),7.24-7.16 (m,2H),4.98 (m,1H),4.67 (t, 1H), 3.32-3.09 (m, 8H), 2.64-2.52 (m, 6H)5 2.0 1- 1.96 (m, 1H),1.80-1.30 (m,15H) o 實例1 0 訂 (_S )-1-((3,4,5 -二曱氧苯基)-甲基-胺基甲醯基·六氫说咬, 2-幾故4-p比淀-3 -基-1-(3-。比淀-1-基-丙基)-丁 g旨(化合物 ιοχ : 根據實例1 - 5的方案製備化合物1 0,除了以1 -溴吡啶取 代3-溴吡啶。 鮮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lH NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.50 (t? 2H), 7.56 (dq, 2H), 7.18-7.08 (m,4Η),、6·43 (s,2H),4.97 (q,1H),4·78· (m, 1H),3.83 (s, 9H),3.44 (br d,1H),3.19 (s,3H),2.89 (dt, 1H),2.82-2.7 3 (m,4H),2.07 (br d,1H),1.81-1.52 (m, 12H)。 • 實例1 1 (S ) ·—六氫吡啶-1,2 -二羧酸1-(3,4·5 -三甲氧苯基)酯2-(4-p比淀-j -基- 比咬-3-基-丙基丁基)酉旨(化合物11): 根據實例5方案製備化合物1 1,除了以3,4,5 -三曱氧酚 23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 509572 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 _ _B7__ 五、發明説明(21 ) 取代N -甲基-3,4,5 -三曱氧基苯胺。得到旋轉異構體混合 物的化合物11。 lH NMR (500 MHz, CDC13) cJ 8.42-8.35 (m), 7.50-7.32 (m), 7.28-7.18 (m), 6.34 (s), 6.27 (s), 5.34-4.90 (m), 4.19-4.01 (m),3·78 (s),3.75 (s),3.22 (br dt),3.14 (五重 峰),3.05-2.90 (m),2.65-2.53 (m),2.27-2.21 (m),2.02 (s), 1.80-1.45 (m) 0 實例1 2 (S) -六氫吡啶-2 -羧酸2-(1-(2 -笨基-乙基)-3 -苯基-丙酯 (化合物1 2 ) ·· 根據實例3 - 4的方案製備化合物1 2,除了以1,5 -二苯基 戊-3 -醇取代實例3中的化合物2。 實例1 3 (S)-l-((3,4,5 -二甲氧表基)曱基-胺基甲酿基)-六氬p比淀_ 2 - ’复§父1_(2_豕基-乙基)_ 3 _表基-丙酉旨( >[匕合物1 3 ): 根據實例5方案製備化合物1 3,除了以化合物1 2取代化 合物4。 、 lU NMR (500 MHz, CDC13) ci 7.27 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 6H), 6.47 (s,2H),5.01 (m,1H),4.87 (m,1H),3.84 (s, 6H), 3.83 (s,3H),3.48 (br d,1H),3.23 (s, 3H),2.94 (dt, 1H),2.72-2.44 (m,4H),2.17-2.10 (m,1H),2·0(Μ·85 (m, 4H), 1.67-1.60 (m,2H), 1.45-1.40 (m,1H),1.30-1.18 (m,2H)。 實例1 4 _ -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼(〇奶)六4規格(210乂 297公釐)~'~~ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、\$ 509572 A7 —_______ B7____ 五、發明说明(22 ) 4-(曱基苯乙玉-3-苯基-丙氧基談基)六氫p比淀 裝基)-胺基)-苯確酸(化合物1 4 ) ·· 根據實例1 3方案製備化合物1 4,除了以n -甲基-4 _胺基 苯磺酸取代N -甲基-3,4,5 -三甲氧苯胺。 實例1 5 (S )-六氧_啤啶-2 ·獲酸1 ·芊氧甲基_ 2 -芊氧乙酯(化合物 15): 根據貫例3 - 4的方案製備化合物1 5,除了以1,3 ·二字氧 丙-2 -醇取代實例3中的化合物2。 實例1 6 L_g ) -1 - (_甲基-(4-嗎啉· 1 -基-苯基卜胺基甲醯基)-六氫吡啶 二g -幾酸2 -苄氧基-1 -(苄氧基-甲基乙酯(化合物1 6 ): 根據實例5方案製備化合物1 6,除了以化合物1 5取代化 合物4,並以N -甲基-4 -嗎啉苯胺取代N -甲基-3,4,5 -三甲 氧基-苯胺。 經濟部中央標準局負工消費合作社印1i [U NMR (500 MHz, CDC13) ^ 7.34-7.11 (m, 10H), 7.09 (d, 2H),6.84 (d,2Η),,5·29 (五重峰,1H),4.81 (br t,1H), 4.54 (d,2H),4.49 (dd,2H),3.84 (t,2H),3.67 (t,2H), 3.40 (br d,1H),3.15 (s,3H),3.09 (t,4H),2.86 (dt,1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 實例1 7 (S)-l-(甲某- (4 -六氫吡啶-卜基苯基)-胺某甲醯基)-色皇· 吡啶· 2 -藉醢2 -芊氧基-1 -(芊氧基-甲基)-乙酯(化金並· ________-25-______ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 509572 A7 ------___ 五、發明説明(23 ) m: 根據實例1 6方案製備化合物1 7,除了以N -甲基-4 -六氫 口比淀苯胺取代N -曱基-3,4,5 -三甲氧苯胺。 lU NMR (500 MHz, CDC13) ci 7.36-7.25 (m? 10H), 7.06 (d, 2H),6.86 (d,2H),5.29 (五重峰,1^1),4.79(111,1扣,4.55-4.48 (m, 4H),3.66 (m,4H),3.41 (br d,1H),3·14 (s, 3H), 3.10 (m,4H),2.87 (dt, 1H),2.05 (br d,1H),1.73-1.67 (m,4H),1.61-1.45 (m,4H),1.25-1.08 (m,3H) 〇 實例1 8 (A)_六氫吡啶-1,2 -二羧酸2-(2 -芊氣基-1-(芊氧甲基乙 基)酯1 -喹啉-5 -基酯(化合物1 8 ): 根據實例1 6方案製備化合物1 8,除了以5 -經4淋取代 N -甲基-3,4,5 -三曱氧-苯胺。化合物1 8爲旋轉異構體的混 合物。 NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.89 (dd), 8.86 (dd)? 8.90 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 ⑷,8.24 (d),7.89 (t),7·67 (t),7.63 (t),7.36-7.18 (m), 5.44(五重峰),5·36ς 五重峰),5.20 (d),5.02 (d),4.56-4.44 (m), 4.34 (br d), 4.14 (br d), 3.72-3.56 (m)5 3.39 (dt), 3.09 (dt)9 2.3 8 (br t), 1.90-1.49 (m), 1.40-1.29 (m) 〇 實例1 9 1,2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-^^ 曱基)二^ 基)酯1 ·吡啶-3 -基酯(化合物1 9 ): 根據實例1 6方案製備化合物1 9,除了以3 _輕峨淀取代 N -甲基-3,4,5 -三甲氧·苯胺。化合物19爲旋轉異構體的混 _____ -26- 本紙張尺度適用中國國家標‘ ( CNS ) Λ4規格(210X297公f ] 一~^ ---^ 509572 A7 B7 五、發明説明(24 ) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 合物。 lH NMR (500 MHz, CDC13) ^ 8.46-8.41 (m), 7.48 (dt), 7.43 (dt),7.34-7.24 (m),7.18 (dd),5.40-5.33 (m),5.03 (dd),4.57-4.47 (m),4.17 (br d),3.69-3.66 (m),3.27 (dt), 3.05 (dt), 2.33 (br d), 1.81-1.71 (m)5 1.69-1.64 (m), 1.56- 1.43 (m), 1.35- 1.27 (m)。 實例2 0 2-(1,3 -二曱基- 3- (3,4,5 -三甲氧苯基)脲基)-3 -苯基-丙良 4 -吡啶· 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯(化合物2 0): 根據實例3 - 5的方案製備化合物2 0,以N -(第三-丁氧基 羰基)-L -***酸取代(S )-六氫吡啶-1,2 -二羧酸1 -第三- 丁酉旨。 實例2 1 2-(1,3 -二曱基- 3- (3,4,5 -三曱氧苯基)脲基)-3·(笨基丙 酸3 - p比咬-3-基-1-(2 - p比淀-3-基-乙基)-丙酉旨(化合物2 η ·· 根據實例3 - 5的方,案製備化合物2 1,以Ν -(第三_ 丁氧基 羰基)-L -***酸取代(S) -六氫吡啶-1,2 -二羧酸1-第三-丁酯,並以1,5 ·二说啶-3 -基-戊-3 -醇取代1,7 -二批淀-3 -基-庚-4 -醇。 - 實例22. Ν -甲基-2-苯乙胺-1,2 -二羧酸1-(3,4,5 -三甲氧笨某、酯 (4 - 口比淀-3 -基-1 - ( 3 - 口比咬-3 -基-丙基)-丁基)S旨(化合物 22): -27- 本紙張尺度適用中國國家標举(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事· 項 再 賁 訂 鳟 509572 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7五、發明説明(25 ) 根據實例2 0方案製備化合物2 2,以3,4,5 -三曱氧酚取代 N-甲基-3,4,5-三曱氧苯胺。 實例2 3 N -甲基-2-苯乙胺-1,2 -二羧酸1-(3,4,5 -三甲氧苯基)酯 (3-p比咬-3-基-1-(2 -p比淀-3-基-乙基)丙基)酉旨(化合物 23 ): 根據實例2 1方案製備化合物2 3,以3,4,5 -三甲氧紛取代 N-曱基-3,4,5-三甲氧苯胺。 實例2 4 爲了直接測定本發明所述化合物的神經營養活性,神經 軸突生長分析以嗜鉻細胞瘤P C 1 2細胞進行,如Lyons等 (1994)所述。 P C 1 2細胞在補充丨〇 %熱滅活馬血清、5 %熱滅活胎牛血 清和1%穀胺酸鹽的Dulbecco氏改·質的Eagle氏介質 (DMEM)内維持於37°C和5% C02中。接著在以5微克/厘 米大鼠尾膠元覆蓋的9 6加樣孔平皿上每孔平鋪1 〇3細胞, 並使其附著過夜。吾以DMEM、2 %熱滅活馬血清、1 %穀 胺酸鹽、1-5毫微克/毫升NGF(Signi^和不同濃度的化合 物(0· 1 nM - 1 〇 nM)取代介質。在本底對照培養中只投予 105毫微克/毫升nGF,而不投予化合物。在陽性對照培 養中投予高濃度NGF(50毫微克/毫升)。 不同於本底對照培養,本發明在此所述化合物導致神經 軸突生長顯著增加。 “管在上文中我們已展示了本發明的很多具體内容,但 _—... 一 -28- 本纸張尺度剌中國國) A4規格(210X 297公釐) ' "* ' (請先閲讀背面之注意事項再
訂 — 72 5 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 、發明説明(26 顯然我們的基本設計可以改變,以提供利用本發明的方、、 <其他具體内容。故要懂得,本發明的㈣是由在此所: 的申請專利範圍所輕的,而並非由上文通過實例方以 不的特定具體内容所確定的。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 509572 第861169丨2:號寻利申請案人^ 中文補充說明#(8 j li; Μ ! 藥理試驗 方法1 本發明之8種化合物之神經營養活性係使用PC12培養分析測定。神 經營養活性係以受測化合物之濃度表示,該濃度為較缺乏此化合物之控制 組神經軸突生長增加之濃度。 PC12鼠副神經節瘤細胞維持在37°C及5%C〇2之Dulbecco,s modified Eagle’s培養基(DMEM)(補充以10%熱失活之馬血清,5%熱失活之胎牛血 清,2mM麩胺醯胺,ImM丙酮酸鈉丞Penn/Strep)。對神經生長因子存在 下之分化,每1.88 cm 2培養孔(塗覆以5pg/cm 2之鼠尾膠原蛋白覆塗覆2Χ 1〇4細胞。24小時後,以DMEM(補充以1%馬血清,2mM麩胺醯胺,
ImM丙酮酸鈉及penn/Strep,2·5 S鼠NGF (低於最適濃度及dms〇或化人 物)取代培養基。每一條件進行三重覆。每一三重覆在不同培養皿進行。添 加所有化合物並以盲模式(blinded manner)計算。帶有長於1 X、纟~本、 神經元記錄為正。 上述分析之結果如下表1所示。 U:\TYPE\SU\89\SYC\B\B-1.DOC 1 509522 91 年月 u 修*正丨補充! 第086116912號專利申請案 89年11月中文補亦,說明書倐正頁(91年5沿 表1 化合物編號 結構 PC12培養分析 活性(ιιΜ) 7 C^G 〇=< 0 N-(X3 H3C CH3 1000 ❿ 8 C^XN 〇=< 0 n-ch3 CH3 1000 9 c^o o=^ 〇 o ίο m 10 N—CH3 '<1 — H3C-0 0 h3C’ 1000 -2- 509572 第086116912號專利申請案 一 89年11月中文補充說明書修正頁(91年5 ^ ^ 化合物編號 結構 PC12培養分析 活性(nM) 11 〇—<^ 〇 HgC-Ο 〇 HaC’ 100 13 〇*=<^ 〇 N-CH3 Ά H3C-0 ο Η〆 i 1000 14 δ^0 ο-^( 0 N-CH3 。:Ρ HO 0 10 16 cXr°^o o—^ 〇 N —CHj 0 o i 100 19 ? 一 〇y°^〇 〇=< 0 0 1000 509572 第086116912號專利申請案 89年11月中文補充說明書修正頁(91年5月)
化合物編號 結構 PC12培養分析 活性_^[) 20 η/ - 1000
-4-
Claims (1)
- 509S72 A]-第 6912號專利申請案 口中史專利範圍修正本(91年9月)申請專利範圍1· 一種用於刺激神經軸突生長之醫藥組合物,其包含: a)神經營養量的如式(1)化合物及其醫藥上可接受鹽 κ(ch2)i^\d B 其中: A為氧或NRi ; 其中Ri、B和D分別為: 氫、(C1-C6)直鏈或分支烷基、(C2-C6)直鏈或分 支晞基或块基、Ar-取代的(C1-C6)直鏈或支鏈燒基, 或Ar-取代的(C3-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基; 其中Ri、B和D中該烷基鏈中任一個CH2基團視需要 經0或S取代; J係選自氫、(C1-C6)直鏈或分支烷基、(C3-C6)直 鏈或分支烯基或-CH2Ar ; K係選自(C1-C4)直鏈或分支烷基、-CH2Ar ;或 J和K可與其分別結合的氮和碳原子共同形成6員雜 環; Z為0或S ; Y為0或N ;其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 A8 B8 C8 ______ _ D8_ 六、申請專利範圍 當Y為0時,則h為孤對及尺2係選自Ar、(C1-C6)直 鏈或分支烷基和(C3-C6)直鏈或分支烯基或炔基;以及 當Υ為Ν時,則^^和!^係分別選自Ar、(C1-C6)直鏈 或分支燒基和(C3-C6)直鏈或分支婦基或決基;或1^與 R2共同形成5 - 6員雜環,其係選自畎咯啶、,彭f、此 峻淀、7T氫P比淀和六氫p比卩井; 其中Ar係選自下列所組成之群:苯基、2 -吡啶基、 3 - ρ比啶基、4 -吡啶基、喹琳基、1,2,3,4 -四氫喳琳基、 異喳啉基或1,2,3,4-四氫異喹啉基; 其中Ar視需要經選自下列的一至三個取代基取代: 氫、商素、羥基、硝基、- SO 3Η、三氟甲基、三氟甲氧 基、(C1-C6)直鏈或分支烷基、(C2-C6)直鏈或分支晞 基、〇-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、〇-[(C3-C4)直鏈 或分支晞基]、〇 -芊基、0 -苯基、1,2_亞甲二氧基、 NR3R4、幾基、N-(C1-C5)直鏈或分支统基或C3-C5直 鏈或分支烯基)羧醯胺、N,N-二-(C1-C5直鏈或分支烷 基或C3-C5直鍵或分支晞基)致醯胺、嗎淋基、六氫p比咬 基、o-z、CH2-(CH2)q-Z、0-(CH2)q-Z、(CH2)q-Z-O-Ζ 或 CH = CH-Z ; 其中和R4係分別選自(C 1 - C 6)直鏈或分支烷基、 (C3-C6)直鏈或分支晞基或炔基、氫或芊基;或其中r3 與R4共同形成5-6員雜環; 其中Z係選自4 -曱氣苯基、2 -ρ比淀基、3 -咬基、4-吡啶基、吡唑基、喹淋基、3,5 ·二甲基異噁峻基、異噁 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)裝 訂509572 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 σ坐基、2 -甲基p塞嗤基、p塞咬基、2 - ρ塞吩基、3 - p塞吩基或 喊淀基; 其中q為0-2 ;以及 η為0或1 ;及 b)醫藥上合適的載劑。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中,在式(I) 化合物中,B或D中至少有一個由式 -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar代表,其中 r為 1 -4 ; s為0 -1 ;以及 每一個X係選自CH2、Ο、S、SO、S02和NR,其中 R係選自氫、(C1-C4)直鏈或分支烷基、(C3-C4)直鏈 或分支晞基或炔基,或(C1-C4)橋連烷基,其中在氮原 子與Ar基團之間形成橋鍵。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該化合物 如式(II)或式(III) ··Wcr 式(III) "Ar 式(II) 其中 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 509572 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Y、Ri、R2和Ar如申請專利範圍第i項所定義,及w 為1或2 ^ 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該化合物 如式(IV)或式(V):式(IV) 式(v)其中: 訂 Y、Ri、R2和Ar如申請專利範圍第工項所定義,…為工 或2,及J係選自氫,(C1-C6)·直鏈或支鏈烷基,或 (C3-C6) -直鏈或支鏈晞基。 5.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物,其 中Ar係選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、喹 啉基、異喳啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基和^仁四 氫喹啉基,其中Ar視需要含有分別選自下列之一至三個 取代基:氫、羥基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)直鏈或 分支垸基、0-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、鹵素、 S03H 或NR3R4 〇 6·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中該化合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請專利範圍 係選自: (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-甲基·胺基甲醯基)-六 氫吡啶· 2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 吡啶-3 -基-丙基)-丁 酯; (S)-l-((3 -三氟甲苯基)-甲基-胺基甲醯基)-六氫吡 啶-2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯; (S)-l-((4-第三丁苯基)-甲基-胺基甲醯基)-六氫吡 啶_2·羧酸4 -吡啶-3_基-1-(3 -吡啶-3-基-丙基)-丁酯; (S)-l-((4-異丙苯基)-甲基-胺基甲醯基)-六氫吡啶- 2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯; (S)-l-(六氫p比淀-1-羧基)-六氫p比淀-2-叛酸4-p比淀- 3 -基-1 - ( 3 -吡啶-3 -基-丙基)-丁酯; (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-甲基-胺基甲醯基)-六 氫吡啶-2 -羧酸4 -吡啶-1 -基-1 - ( 3 -吡啶-1 -基-丙基)-丁 酯; (S) -六氫吡啶-1,2 -二羧酸1-(3,4,5 -三甲氧苯基)酯-2 - (4 - p比 - 3 -基-1 - ( 3 -p比 - 3 -基-丙基)-丁基)酉旨, (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-甲基-胺基曱醯基)-六 氫吡啶-2 -羧酸1-(2 -苯基-乙基)-3 -苯基-丙酯; (S)-六氫吡啶-2-羧酸2-1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙 酯; 4-(甲基- (2-(1-苯乙基-3-苯基-丙氧羰基)-六氫吡 淀-1-羰基)-胺基)-苯續酸;. (S) -六氫吡啶-2-羧酸1-芊氧甲基-2-苄氧乙酯; -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) (SM-(甲基-(4-嗎啉-丨-基-苯基)_胺基甲醯基)_六 氫吡啶-2-羧酸2,苄氧基苄氧基·甲基)_乙酯; (S)-l-(甲基-(4 -六氫吡啶·丨-基-苯基)_胺基甲醯 基)-六氫吡啶-2-羧酸2 -芊氧基(芊氧基_甲基)-乙 酯; (S) -六氫外b啶-1,2 -二羧酸2-(2 -芊氧基-1·(苄氧甲 基)-乙基)酯-1 -峻琳-5 -基酯; (S) -六氫吡啶- ΐ,2 -二羧酸2-(2 -苄氧基苄氧曱 基)-乙基)酯-1 - ρ比淀· 3 -基酯; 2-(1,3 -二甲基-3-(3,4,5 -三甲氧苯基)脲基)-3 -苯 基-丙酸4-吡啶-3-基-1-(3 -吡啶_3_基_丙基卜丁酯; 二甲基_3_(3,4,5-三甲氧苯基)脲基)-3-(苯 基)-丙酸3 -吡啶-3 -基-1 - (2 -吡啶-3 _基-乙基)-丙酯; N -甲基-2-苯乙胺-1,2-二羧酸ι·(3,4,5-三甲氧苯基) 酯; 2-(4-峨咬-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)丁基)酯; N-甲基-2-苯乙胺-l52-二羧酸“ο〆,、三甲氧苯基) 酉旨;或 2-(3-吡啶-3-基· 吡啶-3_基-乙基)丙基)酯; 及其醫藥上可接受鹽。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,係用於治療阿 兹海默氏症,巴金森氏病、肌萎縮性側索硬1化癥 (ALS)、多發性硬化症、中風和與中風有關的局部缺 血、神經病變(neural paropathy)、其他神經退化性疾 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 509572、申請專利範圍 神經元疾病、坐骨神經擠壓、周邊神經病、糖 尿病性神經病、脊髓損傷或顏㈣經擠壓。 8·於::體外神經細胞之神經轴突生長或製造刺激 心者神,.至軸大生長之藥劑之醫藥組合物 化合物及其醫藥上可接受之鹽: ”其中: 、A、Υ、Z和n如中請專利範 J、κ Ri、R2、B、D 圍第1項所定義。 9.根據申請專利範園第8項之醫藥組合物,其中,在式 化合物巾,、6或0中至少有m(CH2)/(x)· (CH2)S-Ar代表,其中r、s和X如申請專利範 之定義。 s ^ 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該化人 如式(II)或式(III): ' •7- 509572 六 圍範利 專請 ^5- 8 8 8 8 ABCDAr式(II) 式(III) 其中R i R2、Y和Ar如申請專利範圍第1項所定義,w 為1或2。 11·根據申請專利範圍第8頊之醫藥組合物,其中該化合物 如式(IV)或式(V): Ar• Sr〇 ^Ar 式(V) 式(IV) 其中Ri、R2、Υ和Ar如申請專利範圍第丨項中之定義 w為1或2 ,及J係選自氫,(C1-C6卜直鏈或支鏈烷基 或(C3-C6) -直鍵或支鍵缔基。 12·根據申請專利範圍第8至丨丨項中任一項之醫藥組合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 A8 B8 C8 ___ D8六、申請專利範圍 ^ ^ " 其中Ar係選自苯基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -毗啶基、 喹啉基、異喳啉基、1,2,3,4 _四氫異喹啉基和1,2,3,4 -四氫喹啉基,其中Ar視需要含有一至三個取代基,其係 分別選自氫、羥基、硝基、三氟曱基、(C1-C6)直鏈或 分支烷基、0-[(Cl-C6)直鏈或分支烷基]、鹵素、 S03H 和 NR3R4 〇 13·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該化合物 係選自: (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-曱基-胺基甲醯基)·六 氫吡啶-2 -羧酸4 -吡啶-3 -基-1 - (3 -吡啶-3 ·基-丙基)-丁 酯; (S)-l-((3 -三氟甲苯基)-甲基-胺基甲醯基)-六氫p比 啶-2 -羧酸4 - p比啶-3 -基-1 - (3 - P比啶-3 -基-丙基)-丁酯; (S)-l-((4-第三丁苯基曱基-胺基甲醯基)_六氫吡 淀-2-複版4 -p比淀-3-基-1-(3 -峨淀-3-基-丙基)-丁酉旨; (S)-l-((4 -異丙苯基)-甲基-胺基甲酿基)_六氫P比咬-2-複酸4-p比淀-3-基-1-(3-ρ比淀-3-基-丙基)-丁酉旨; (S)-I-(tt氫卩比咬-1-談基)六氫卩比咬-2-幾酸4 -卩比咬-3 -基-3-基-1-(3 -p比淀-3-基-丙基)-丁酉旨; (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-甲基-胺基甲醯基)_六 氫说淀-2 -幾酸4 - p比咬-1 -基-1 - (3 -外I:淀-1 -基-丙基)-丁 酯; (S)-rr氲p比症-1,2 - —叛红1-(3,4,5 -三甲氧苯基)酉旨-2-(4-^比淀-3-基-1-(3-^7比淀-3-基-丙基)-丁基)酉旨;裝 訂 •線 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 509572 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 (S)-l-((3,4,5-三甲氧苯基)-甲基-胺基甲醯基)_六 氫吡啶-2-羧酸1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙酯; (S)-tt氯p比淀-2-叛酸2-1-(2 -苯基-乙基)-3 -丰基-丙 酯; 4-(甲基-(2-(1-苯乙基-3 -苯基-丙氧叛基)-穴鼠口比 喊-1-談基)_胺基)-苯橫酸; (S)-六氫吡啶-2-羧酸1-苄氧基甲基-2-芊氧乙酯; (S)-l-(甲基- (4 -嗎琳-1-基-苯基)-胺基甲酿基)-六 氫吡啶-2-羧酸2-芊氧基-1-(芊氧基-甲基)-乙酯; (S)-l-(甲基-(4-六氫吡啶-1-基-苯基)-胺基甲醯 基鼠?比淀-2-幾酸2 -爷氧基-1-(爷氧基-甲基)-乙 酯; (S)-六氫吡啶-1,2-二羧酸2-(2-芊氧基-1_(芊氧甲 基)-乙基)酉旨-1 -。奎淋-5 -基酉旨; (S) -六氫吡啶-1,2-二羧酸2-(2 -苄氧基-1-(苄氧甲 基)-乙基)酯-1 -吡啶-3 -基酯; 2-(1,3-二甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯基)脲基)-3-苯 基-丙酸4 - p比咬-3 -基-1 - (3 - π比咬-3 -基-丙基)-丁酉旨; 2-(1,3·二甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯基)脲基)-3-(苯 基)-丙3 -p比咬-3 -基-1 - (2 - 口比咬-3 -基-乙基)-丙酉旨; N-甲基-2-苯乙胺-1,2-二羧酸1-(3,4,5-三甲氧苯基) •酉I ί 2-(4-口比淀-3 -基-1-(3-ρ比淀-3 -基-丙基)丁基)酉旨; Ν -曱基-2-苯乙胺-1,2 -二複酸1-(3,4,5 -三甲氧苯基) -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 B8-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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