UA61090C2 - Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів - Google Patents
Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів Download PDFInfo
- Publication number
- UA61090C2 UA61090C2 UA99063269A UA99063269A UA61090C2 UA 61090 C2 UA61090 C2 UA 61090C2 UA 99063269 A UA99063269 A UA 99063269A UA 99063269 A UA99063269 A UA 99063269A UA 61090 C2 UA61090 C2 UA 61090C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridin
- linear
- ether
- piperidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 Z-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical group C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 18
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KUJZIZUTJBROJC-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[methyl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)carbamoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N(C)C(=O)N(C)C(CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 KUJZIZUTJBROJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims 3
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims 3
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-bis(2,4,5-trimethylthiophen-3-yl)but-2-enedinitrile Chemical compound CC1=C(C)SC(C)=C1\C(C#N)=C(\C#N)C1=C(C)SC(C)=C1C AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N 0.000 claims 2
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- FBZQVVAPFZNPAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3,4-diphenylpentoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl]-methylamino]benzenesulfonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC(=O)C1CCCCN1C(=O)N(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FBZQVVAPFZNPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001137901 Centropomus undecimalis Species 0.000 claims 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 claims 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 abstract 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 abstract 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- YDWZFDRIHLCIPJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-3-ylpentan-3-ol Chemical compound C=1C=CN=CC=1CCC(O)CCC1=CC=CN=C1 YDWZFDRIHLCIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OLUNIGWWQYXBJA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(OC)=C1OC OLUNIGWWQYXBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical group BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYJJJUJQHKWNM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1C MKYJJJUJQHKWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTCZINVPXJNEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1N WQTCZINVPXJNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L calcium sorbate Chemical compound [Ca+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 235000010244 calcium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004303 calcium sorbate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000003522 neurite outgrowth assay Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096717 pamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RILFGEIJJMTZLZ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;dioxido-oxo-phosphonato-$l^{5}-phosphane Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)P([O-])([O-])=O RILFGEIJJMTZLZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для стимуляції росту невритів у нервових клітинах. Такі композиції містять нейротрофічну кількість сполуки і нейротрофічного фактора, такого як фактор росту нервової тканини (ФРН). Способи за цим винаходом передбачають обробку нервових клітин вищеозначеними композиціями або композиціями, вміщуючими сполуку без нейротрофічного фактора. Такі способи можуть використовуватися для відновлення нервових клітин після пошкоджень, викликаних патологічним процесом або фізичною травмою.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способів / фармацевтичних композицій для стимуляції! росту неврітів у 2 нервових клітинах. Ці композиції містять нейротрофічну кількість сполуки / нейро-трофічний фактор, такий як фактор росту нервової тканини (ФРН), Способи передбачають обробку нервових клітин вищеозначеними композиціями або композиціями без нейротрофічного фактору. Способи за цим винаходом можуть використатись для прискорення репарації пошкоджень нервових клітин, викликаних патологічним процесом або фізичною травмою. 70 Передуючий рівень техніки
Неврологічні хвороби асоціюються з загибеллю або пошкодженням нервових клітин, Втрата допамінергичних нейронів у вибвіапіа підга є етіологічною причиною хвороби Паркінсона. Хоч молекулярний механізм нейродегенерації при хвороб/ Альцгей-мера поки не встановлений, очевидним є те, що запалення головного мозку / відкладення бета-амілоїдного проте/!ну, а також Інших таких речовин, може подавляти живучість нейронів 19. / сповільнювти рост неврит/в, що виконують функції комунікації між нейронами. У пац/єнтів, страждаючих від /ішем/! головного мозку або травм спинного мозку, спостерігається екстенсивна загибель нервових клітин. У теперішній час не Існує задовільного лікування цих захворювань.
Стандартне л/ікування неврологічних хвороб передбачає використання препарат/в, здатних /нгібувати загибель нервових клітин. Підхід, розроблений останнім часом, передбачає створення умов, що сприяють регенерації нерв/в завдяки прискоренню відростання невритів.
Відростання невритів, яке має вирішальне значення для виживання нейронів, стимулюється /п. УШО факторами росту нервової тканини (ФРН). Наприклад, нейротрофічний фактор, похідний від лінії гліальних клітин (/ПНФ), демонструє нейротрофічну активність як /п умо, так / /п уйо / у теперішній час досліджується для застосування у лікуванні хвороби Паркінсона. Показано, що /нсуліновий / /нсулінопод/бні фактори росту с стимулюють рост невритів у клітинах феохромоцитоми РС712 пацюка, а також у культурі симпатичних І сенсорних (3 нейронів /Кесіо-Ріліо ей а/, /. Мешовсі, б, рр. 7271-1219 (19860/, /нсуліновий / /нсуліноподібні фактори росту стимулюють також регенерацію пошкоджених рухівних нервів /п умо / /пл уйо /Меаг єї а/, РМАЄ, рр. 89, 11776-11720 (1992); / Есб/аор еї а/, Вга/л Кезв., 647, рр. 76-82 (1994)) Подібним ж чином, ф/бробластний фактор росту (ФФР) стимулює проліферацію /Д. Совродагоші/сг еї а/, Се Р/ійег., 79, р. 7 (1986)/ / рост /М. о
А, Ш/айег єї а/, Гутрпокіпе Суюкіпе Кез., 72, р. 135 (1993)/ нервових клітин. Ге»!
Проте, /снує декілька вад, пов'язаних з використанням факторів росту нервів для лікування неврологічних хвороб. Вони важко переборюють гематоенцефал/ічний бар'єр. Вони нестабільні у плазмі! / вони мають о незадовільні властивості відносно діставки лікарської! речовини. «--
Останнім часом було показано, що дрібні молекули стимулюють відростання невритів /п умо. У індивідуумів, 3о страждаючих неврологічними хворобами, така стимуляція відростання неврит/в захищає нейрони від подальшої ее, дегенерації / прискорює регенерацію нервових кл/тин. Наприклад, показано, що естроген сприяє росту аксонів / дендриті/в, які є невритами, що використовуються нервовими клітинами для комунікації між собою у дорослому головному мозку, що розвивається або пошкоджений ДС. Дот/підце Тогап-А/егапа еї а, /. їегоїй Віоспет. «
Мо; В/о/ї, об, рр. 169-788 (1996); / В. 5. МсЕшеп еї а/, В/а/п Кев. Пеу. В/а/! Кев., 8/, рр. 91-95 (1995. З 70 Прогресування хвороби Альцгеймера сповільнюється у жінок, що приймаютьих естроген. Висувалось с припущення про те, що естроген доповнює ФРН / /Інші нейротрофини / тим самим допомагає нейронам
Із» диференціювати / виживати.
Було продемонстровано, що такрол/імус, /муносупресивний препарат, д/є у синергізмі з ФРН у стимуляції відростання неврит/в у клітинах РС1Т2, а також у сенсорних гангліях ШПуопв еї а/, РМАЄ, 97, рр. 3791-3195 (1994)/, Показано також, що ця сполука є нейропротекторною при вогнищевої /шемії головного мозку М. б ЗРагкеу « 5. Р. Виїспе/г; Мате, 3/7, рр. 336-339 (1994))/ / збільшує швидк/сть регенераці/! аксонів у - пошкодженому сідничному нерві /с0оИ еї а/., /. Мешовсі., 75, рр. 7909-16 (1995),
Хоч шляхом стимуляції відростання невритів можна лікувати широке коло неврологічних дегенеративних ші розладів, відома відносно невелика кількість препаратів, що мають так/ властивості, Таким чином, відчувається
Те) 20 велика потреба у нових, фарма-цевтично сприйнятних сполуках / композиціях, які мають здатність стимулювати відростання невритів у пацієнтів. с Суть винаходу
Заявники вирішили вищеозначену проблему, встановивши, що сполуки, раніше розроблені одним /з співзаявників для подолання резистентності до багатьох лікарських препаратів, несподівано / надзвичайно 29 мають також нейротропну активність. Ці сполуки описані у Патент! США Мо5543423 / у заявці США Мг08/377, 283,
ГФ) що знаходиться на стаді! розгляду. Цитування цих матер/алів супроводжується відповідними посиланнями.
Так/ сполуки стимулюють відростання невритів у присутності! екзогенного або ендогенного ФРН. Композиції; о описан/ тут, м/істять сполуки з родів, описаних вище, / фактор росту нейронів. Методи для стимуляції відростання невритів, описан/ тут, використовують вищеозначені амінокислотні похідні або окремо, або у 60 комбінації з фактором росту нейронів. Ц/ методи використовуються у лікуванні пошкодження нерв/в, що викликано різними неврологічними хворобами / фізичними травмами, а також у регенерації) нервів ех у/уо.
Докладний опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, як! містять три компонента. Першим компонентом є сполука, що має структурну формулу (1); б5
Кк В п ьо А ч й : (снзуй (9 2 У-В
Я
Формула (1) / його фармацевтичні сприйнятні похідні, де А представляє собою СН», кисень, МК/Г/ де К), В / Ф) незалежно представляють собою:
Аг; лінійний або розгалужений алкіл (С7-Сб), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С2-С6), заміщений циклоалкілом (Со-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), лінійний або розгалужений алкеніл 719 або алкініл (С3-Сб); заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С6), зам/іщений Аг лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб6) або заміщений
Аг лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С6б), де будь-яка з груп СН» згаданих алкільних ланцюжків за бажанням може бути заміщена гетероатомом, обраним з групи, що складається з О, 5, 50, 505 / МК, де Кк - обирається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом / атомом вуглецю згаданого ланцюжка, що містить гетероатом, утворюючи кільце. Це кільце за бажанням можна зростити з А/-групою;
У/ обирається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С6) або -СНААг;
К обирається з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), -СНААг або циклогексилметилу; с або И / К беруться разом такими, щоб утворилось 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке за бажанням може г) містити гетерсоатом, обраний з О, 5, 50 або 50,5; 2 представляє собою О або 5;
У представляє собою О або М, де, якщо У представляє собою ОО, то ЖК , є неподіленою парою (терм/н "неподілена пара; як він о використовується тут, відноситься до неподіленої пари електронів, присутньої на двох-валентному кисні), а К 2 Ге! обирається з Аг, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб6) або лінійного або розгалуженого алкенілу або алкініпу (С3-Сб); а о якщо У представляє собою М, то К ; / Ко незалежно обираються з Аг; лінійного або розгалуженого алкілу - пен (С17-С6) або лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6); або К,/ Ко беруться разом такими, щоб
Зо утворити гетероциклічне 5-6-членне кільце, обране з піролідину, /мідазолідину, піразолідину, піперидину або ісе) піперазину; де Аг обирається з фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, Інденілу, азуленілу, флуоренілу або антраценілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-т/ієнілу, З-т/єніпу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піролілу, оксазолілу, « т/азолілу, /мідазоліпу, піразолілу, 2-піразолінілу, піразолідиніпу, ізоксазолілу, ізотриазоліпу, 40. 72,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,3-т/адіазоліпу, піридазиніпу, піримідинілу, піразинілу, о) с 1,3,5-триазинілу, 1,3,5-трит/іанілу, іІндолизинілу, індолілпу, ізоїндоліпу, ЗН-індолілу, індолінілу, "» бензо/Б/фуранілу, бензо/Б/гіофенілу, 7Н-Індазолілу, бенз/мідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Н-хіноизинілу, " хіноініпу, 1,2,3,4-тетрагідрохіно!нілу, ізохіно!нілу, 1,2,3,4-тетрагідроїзох/іно!нілу, циннолінілу, фтала-зинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 7,8-нафтиридинілу, птери-динілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу або феноксазинілу;
Ме де Аг за бажанням може м/стити 1-3 замінн/ групи, як/ незалежно обираються з водню, галогена, - гідроксильної; нітро-, -3С НІ, трифторметилу, трифторметокси-групи, лінійного або розгалуженого алкіпу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу (С2-С6), О-Іпрямого або розгалуженого алкілу (С1-С6)/, О-Ілінійного або о розгалуженого алкенілу (С3-С6)), О-бензилу, О-фенілу, 7,2-метилендіокси-, -МКзКа, карбоксильної; М-(лінійний со 20 або розгалужений алкіл С1-С5 або лінійний або розгалужений ап-кеніл С3-С5) карбоксамідів, М,М-ді-(лінійний або розгапужений алкіл С1-С5 або л/інійний або розгалужений алкеніл С3-С5) карбоксамідів, морфолінілу, о піперидинілу, 0-2 СНА(СНи я (СНІ (СНІ О-2г або СНАСН-2 де Кз / Ка незалежно обираються з прямого або розгапуженого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-Сб), водню або бензилу, або де Кз / К. беруться разом такими, щоб утворити о-б-ч-лпенне або 22 8-71-ч-ленне гетероциклічне кільце, таке як, наприклад, піперидиніл, морфолініл або піролідиніл;
ГФ) де 2 обирається з 4-метоксифенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піразилу, хіноілу,
З,2-диметилізоксазоїілу, іІзоксазоїлу, 2-метилт/азоїлу, тіазоїлу, 2-тієнілу, З-тієнілу або піримідилу; о де 9 дорівнює 0-21 п дорівнює 0 або 7. 6о Термін тетероциклічний", як він використовується тут відносно К з / Ка, відноситься до сталого 5-6-членного моноциклу або 8-77-ч-ленного біциклічного гетероциклу, який може бути насиченим або ненасиченим / який, на випадок моноциклу, за бажанням може бути зрощений через бензольну групу. Кожен гетероцикл складається з атом/в вуглецю / 1-4 гетероатомів, обраних з групи, яка м/стить азот, кисень / сірку. Термін "Тетероатоми азоту / сірки як він використовується тут, містить будь-яку окислену форму азоту / сірки, а також бо кватернизовану форму будь-якого основного азоту. Таке гетероциклічне кільце може бути приєднано до будь-якого гетероатому циклу, що приводить до створення стійко! структури. Типовими прикладами таких гетероциклів є піперидиніл, морфолініл або піролідиніл.
Переважно, щоб не менше як щось одне, В або 0), незалежно представляло собою лінійний ланцюжок, що закінчується арильною групою, тобто групою, яку представлено формулою -(СН 57,-(Х)-(СН)І5-Аг, де т дорівнює 1-4; з дорівнює 0-7;
Аг - такий, як визначено вище, / кожне Х незалежно обирається з СН, О, 5, 50, 5С5 або МК, де К обирається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу /0 (С3-С4) або з'єднувального алкілу (С1-С4), у якому місток знаходиться між атомом азоту / Аг-групою.
Переважні Аг-гпрупи по даному винаходу містять феніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, /ндоліл, /зоіндолиіпл, хіно!ніл, /зохіно! Ніл, 1,2,3,4-тетрагідроїзохіноїніл / 1,2,3,4-тетрагідрохіно!ніл. Аг-групи можуть містити від 7 до З замінних груп, як/ незалежно обираються з водню, гідроксильної групи, нітро-групи, трифторметилу, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-Ілінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)/, 7/5 Тапогену, 5ОзН або МККа, де Кз / К. такі, як визначено вище.
Сполуки по даному винаходу містять всі оптичні / рацемічні ізомери.
Термін "фармацевтичне сприйнятне похідне", як в/н використовується тут, позначає будь-яку фармацевтичне сприйнятну сіль, ефір або сіль такого ефіру сполуки ло даному винаходу або /ншої сполуки, яка, будучи введеною пацієнтові, здатна дати (прямо або непрямо) сполуку по даному винаходу, його метаболіт або 2о залишок, що характеризуються здатністю сприяти відростанню неврітів або посилювати його.
Злідно переважному втіленню фармацевтичні композиц/! за цим винаходом містять сполуку, що має структурну формулу (П/; а с 71 ' "СА о оч м 1 1 о ? Її Ф
Формула (7) / 7 фармацевтичне сприйнятні похідні, де Ку, Ка, У, м/ / Аг є такими, як визначено вище. о
Злпідно Іншому переважному втіленню фармацевтичні композиц/! за цим винаходом містять сполуку з «- структурною формулою (ПП): (Се) 0
Її ра
М ; о Ах «
А. - о - ГИ у, . "» ь
Формула (ПІ) //ї фармацевтичне сприйнятні похідні, де Ку, Ка, У, м/ / Аг є такими, як визначено вище.
Ге» Злпідно ще одному переважному втіленню фармацевтичні композиції за цим винаходом м/стять сполуку з структурною формулою -
У.
Аг («в)
Фо 7 (Ф) вч яв У-Ві )ж
Ф, й ні де Формула (1) / 77 фармацевтичне сприйнятні похідні де Ку, КК, У, ш/ / Аг є такими, як визначено вище, а / представляє 60 собою водень, лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6) або лінійний або розгалужений алкеніл (С3-С6).
Злпідно ще одному переважному втіленню фармацевтичні композиції за цим винаходом м/стять сполуку з структурною формулою (У: б5
Аг п 9 уч
А. с о У-1 І
В, Ї
Формула (У) / 77 фармацевтичне сприйнятні похідні де Ку, КК, У, ш/ / Аг є такими, як визначено вище, а / представляє собою водень, лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6) або лінійний або розгалужений алкеніл (С3-С6), т Якщо використовуються фармацевтичне сприйнятні солі цих сполук, то ці солі переважно є похідними від неорганічних або органічних киспот / основ. В число таких кислотних солей входять так ацетат, адиплат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфо-нат, б/ісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цик-попентапропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептансат, гліцерофосфат, гем/ісульфат, пентаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, лпідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, лпектинат, персульфат,
З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, т/іоціанат, тосилат / ундеканоат. Основні солі м/стять солі амонію, солі лужних металів, так/ як натр/єв/ / кал/єв/ солі, сол/ пужноземельних металів, так! як кальційов/і / магн/єв/ солі сол/ з органічними основами, так/ як сол/ дициклогекси-паміну,
М-метил-О-глюкамін / солі з ам/інокислотами, так/ як аргінін, лізин / тому под/бне. Окр/м цього, основні с азот-вміщуючі групи можуть бути кватернізовані з такими агентами, як алкілгалогениди з більш низькою (3 молекулярною вагою, так/ як метил, етил, пропіл / бутил хлорид, броміди / йодиди; д/іалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил / д/'аміл-ульфати, галогениди з довгим ланцюжком, так/ як децил, лаурил, міристил / стеарилхлориди, броміди / йодиди, аралкілгалогениди, так/ як бензил / фенетилероміди, та Інші. Таким способом одержують водо- або маслорозчинені або диспергуєм/! продукти. о 3о Сполуки, використовувані у композиціях / методах за цим винаходом, можуть також модифікуватись за (о) рахунок надання /м відповідних функціональних груп з метою посилення вибірних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі у ц/ій області / містять ті, як! збільшують біологічне проникання у дану біологічну систему о (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують оральну біодоступність, - підвищують розчинюван/ість, що дозволяє вводити Їх шляхом /н'єкування, змінюють метаболізм / змінюють швидкість екскреці!. ї-о
Другим компонентом у всіх фармацевтичних композиціях, описаних вище, є нейротрофі/ічний фактор. Термін "нейротрофічний фактор" як він використовується тут, відноситься до сполук, як! здатні стимулювати рост / прол/ферац/ю нервово; тканини. Термін "нейротрофічний фактор" як він використовується у цій заявці, виключає « дю т/ сполуки, які в ній описані. з /дентифіковані численні нейротрофічні фактори, / будь-який з цих факторів може використовуватись у с композиціях згідно цьому винаходу. Так/ нейротрофічні фактори містять, не обмежуючись ми, фактор росту :з» нервової тканини (ФРН), інсупіновий фактор росту (/ФР-7) / його активні стовбурн/ похідні, так/ як д/іФР-7, кислотний / основний ф/бробластні фактори росту (аФРФ / БФРФ, відповідно), похідні від тромбоцит/в фактори росту (ПТФР), похідні від головного мозку нейротрофічні фактори (ПГМНФ), цил/іарні нейротрофічні фактори б» 15 (ЦНТФ), похідний від лінії гліальних клітин нейротрофічний фактор (ПГНФ), нейротрофін-З (НТ-3) / нейротрофін 4/5 (НТ-4/5). Самим переважним нейро-трофічним фактором у композиціях згідно цьому винаходу є ФРН. -й Третім компонентом фармацевтичне сприйнятних композицій за цим винаходом є фармацевтичне о сприйнятний носій. Фармацевтичне сприйнятні нос/ї; як! можна використати у цих фармацевтичних композиціях, містять, не обмежуючись /ми, іонообмінні смоли, глинозем, алюміній стеарат, лецитін, сироваточні білки, такі (Се) 50 як альбумін сироватки людини, буферні речовини, так/ як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, кал/ю сорбат, о парціальні гліцеридн/і суміші з насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електролі/іги, так/ як протамін сульфат, динатрію гідрофосфат, калію підрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний кремнезем, магнію трисилікат, полівініл лпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетилен гліколь, натр/'єва сіль карбоксиметипцелю-лози, пол/актилати, воски, полімери блока пол/етилен-поліоксипропілен, поліетилен гліколь 59 / ланолін.
ГФ) Композиці/ї згідно цьому винаходу можуть вводитись орально, парентерально, у вигляді аерозолю для 7 інгаляції; місцеве, ректально, назально, буккально, вагінально або шляхом імплантованого резервуара. Термін "парентеральне введення", як він використовується тут, містить підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, інтрасиновіальне, інтратеральне, інтратекальне, внутрішньопечінкове, всередину поразки / 60 інтракран/альне /Ін'єкування або вливання. Переважно ц/ композиції вводяться орально, Інтраперитонеально або внутрішньовенно.
Стерильні ін'єкуєм!і форми композицій згідно цьому винаходу можуть представляти собою водні або маслянисті суспензі/; Ц/ суспензії можуть бути приготовлені згідно з методами, відомими у цій області, з використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих агентів або суспендуючих агентів. Такий стерильний 65 препарат, призначений для іІн'єкування, може також представляти собою стерильний розчин або суспензію у нетоксичному, парентерально сприйнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчині 7,3-бутандіолу. У числі тих сприйнятних носіїв / розчинник/в, які можна використати, знаходяться вода, розчин Рінгера / ізотонічний розчин натрію хлориду. Окрім цього, як розчинник! або середовища для суспендування широко
Використовуються стерильні нелетючі масла. Для цього можна використати будь-яке легке нелетюче масло, включаючи синтетичні моно- / дигліцериди. Жирні кислоти, так/ як олеїнова кислота / /ї гліцеридні похідні, використовуються при одержанні ін'єкуємих форм, як / природні фармацевтичне сприйнятні масла, такі! як оливкове / касторове, особливо у їх поліоксиетилованих версіях. Так/ масляні розчини або суспензі/ можуть також містити розріджувач або диспергатор у вигляді спирту з довгим ланцюжком, такого як РР. Не// або 70 под/бний спирт.
Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись орально у будь-якій орально сприйнятній дозов/й формі, включаючи, але не обмежуючись /ми, капсули, таблетки, водні суспензії! або розчини. На випадок таблеток для орального використання широко використовуваними наповнювачами є лактоза / кукурудзяний крохмаль. Звичайно додаються також Інгредієнти для змащування, так! як магнію стеарат. Для орального /5 введення у вигляді капсул використовувані наповнювачі містять лактозу / висушений кукурудзяний крохмаль.
Якщо для орального використання треба приготувати водну суспензію, активний /нгред/ієнт комбінується з емульгуючими або суспендуючими агентами. За бажанням можуть додаватись лідсолоджуюч/! речовини, отдушки / барвники.
Як варіант, фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись у вигляді супозиторіїв для го ректального введення, їх можна приготувати шляхом змішування лікарської речовини з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температур! прямої кишки, де він буде плавитись, вивільнюючі лікарську речовину. Так/ матер/али містять масло какао, бджолиний віск / поліетилен гп/іколі.
Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можна також вводити м/сцеве, особливо коли об'єктом сч ов Лікування є ділянки або органи, легко доступні при місцевому нанесенні препарата, наприклад при захворюваннях ока, шкіри / нижнього відділу кишкового тракту. Відповідні суміші для м/сцевого застосування і) легко готуються для кожної з ціх ділянок або органів.
Мі/сцеве застосування для нижнього відділу кишкового тракту можна здійснити за допомогою ректальних супозиторіїв (дивись вище) або відповідного складу для клізми. Можна використати / трансдермальні накладки. о зо Для місцевого застосування фармацевтичні композиц/! можуть бути складені у вигляді відповідної мазі, яка містить активний компонент, суспендований або розчинений у одном або більш носі/в. Носії! для м/сцевого Ме) введення сполук згідно цьому винаходу містять, не обмежуючись /ми, мінеральне масло, рідкий петролатум, о білий петролатум, пропілен гліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгуючий в/ск / воду. Як вар/ант, фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляд/ відповідного лосьйона або крему, що містить -- активні компоненти, суспендовані або розчинені у одном або більш фармацевтично сприйнятних носіїв. Такі нос// «о містять, не обмежуючись /ми, мінеральне масло, сорб/т моностеарат, полісорбат 60, цетилов/! ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2-октипдодеканол, бензиловий спирт / воду.
Для офтальмологічного використання фармакологічні композиц/ї можуть бути приготовлен/ у вигляді суспензій, пропущених через м/ікронний колоїдний млин, у ізотонічному стерильному сольовому розчині з « Відрегульованим рН, до якого може додаватись консервант, такий як бензилулконій. Як варіант, для в с офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді мазі на основі лплетролатума. ; » Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись також у вигляді назального аерозолю або інгаляції. Так! композиц/! одержують методами, добре відомими у цій області, у вигляді розчинів у сольовому розчині З використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, речовин, сприяючих
Ге» всмоктуванню для посилення біодоступностями, фторвуглеців або Інших звичайних солюбілізуючих або диспергуючих агентів. - Кількість сполуки / нейротрофі/ічного фактору, як! можуть комб/інуватись з носіями, для одержання окремих о дозових форм може варіюватись залежно від пацієнта / конкретного способу введення. Два активних /нгред/єнта
У фармацевтичних композиціях згідно цьому винаходу діють у сінергізмі для стимуляції відростання невритів. ік Отже, кількість нейротрофічного фактору у таких композиціях буде менше кількості, яка потрібна для о монотерап/; що використовує тільки ций фактор. Переважно композиці/ї повинні готуватись таким чином, щоб доза сполуки, яку вводять пацієнтові становила 0,01-700мг/кг ваги тсіпа/лдень, а доза вводимого нейротрофічного фактору - 0,01-100мкгл/кг ваги тіпа/день. 5Б Має бути зрозуміло, що конкретна доза / схема лікування для кожного окремого пацієнта будуть залежати від множини факторів, включаючи активність використовуваної сполуки, в/к, вагу тіла, загальний стан здоров'я, (Ф, стать, раціон харчування, час введення, швидкость екскреції, сполучення з іншими лікарськими препаратами, а ка також рішення л/ікуючого лікаря / тяжкість того патологічного стану, який лікується. Кількість активних інгред/ієнт/ів буде також залежати від того, як/ сполуки / нейротрофічний фактор використан/ у цій во фармацевтичній композиції.
Згідно з Іншим втіленням, цей винахід стосується методів стимуляції відростання невритів. Згідно з одним аспектом цього втілення такий метод використовується для стимуляції відростання невритів у пацієнта / здійснюється шляхом введення цьому пацієнтові фармацевтичне сприйнятної композиції; яка м/стить будь-яку з вищеописаних сполук / фармацевтичне сприй-нятний носій. Кількість сполуки, яку використовують у цих 65 Методах, знаходиться між 0,07 / 1700мг/кг ваги тіла/день.
Згідно з іншим аспектом цього втілення такий метод використовується для стимуляції росту нерв/в ех у/уо.
Для цього вищеописані сполуки можуть вводитись безпосередньо у культуру нервових клітин. Цей аспект винаходу використовується для регенерації нерві/в ех у/уо.
Згідно з іншим втіленням метод стимуляції відростання невритів передбачає додаткову стадію лікування лпац/єнта або обробки нервових клітин у культур! ех уйо нейротрофічним фактором, таким як ті, що містяться у фармацевтичних композиціях згідно цьому винаходу, описаних вище. Це втілення передбачає введення пац/єнтові/і такої сполуки / такого нейротрофічного фактору у вигляді комбінованої дозової форми або декількох окремих лозових форм. Якщо використовуються окремі! дозов/і форми, їх можна вводити одночасно, послідовно або з інтервалом, не перевищуючим приблизно 5 годин. 70 Методи / композиці/ згідно цьому винаходу можуть використовуватись для лікування пошкодження нервів, викликаних широких колом захворювань або фізичних травм. Вони містять, не обмежуючись /ми, хворобу
Альцгеймера, хворобу Паркінсона, АГ 5, розсіяний склероз, інсульт / ішемія, що асоціюється з ним, нев-ральна паропатія, Інші нервов/ дегенеративн/ захворювання, хвороба рухових нейронів, роздавлювання сідничного нерва, периферійна нейропатія, особливо нейропатія, що асоціюється з д/'абетом, травма спинного мозку / 7/5 поразки лицевого нерва.
Щоб описаний тут винахід було краще зрозуміло, нижче приведені конкретн/! приклади його втілення. Має бути зрозуміло, що ц/ приклади слугують тільки ілюстративним цілям / н/ в якому разі не обмежують обсяг винаходу.
Приклади Загальні методи
Спектри протонного ядерного магнітного резонансу ("НН ЯМР) були записані при 500мгу на приладі "Вгикег
АМХ 5007" Хімічні зсуви приведен/ у частинах на мільйон (6) ло відношенню до Меєаб/ (б 0,0). Анал/тична високоефективна рідкісна хроматографія здійснювалась на рідкісному хроматограф! "М/аїег5 6О0Е" або "Нешей
Раскага 17050"
Приклад 7 Ге 1,7-Дипіридин-З3-іп-гепт-7,6б-ді/їн-4-ол (17); о
Суміш 7,6-гептад//н-4-ола (25 г 0237 моль), паладію (//) ацетату (2,67; 77,0 ммоль), мід/ (/) йодиду (3,37 77,0 ммоль) / трифенілфосфіну (9,7г; 35,0 ммоль) у дегазованому триетиламіні (300 мл) оброблялась
З-бромпіридином (77т; 0,49 моль). Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі реакційну суміш фільтрували через тампон з целі/гу, / промивали целіт етилацетатом (БІОАс). Фільтрат концентрували до «З одержання темно-коричневого масла. Цей матеріал розчиняли у 2М соляній кислоті (НС!) / промивали етилацетатом (2х). рН водного шару регулювали до 28 за допомогою додавання ЗМ гідроокису натрію, а потім Ф екстрагували етилацетатом (2х). Екстракти об'єднували, промивали півнасиченим водним натрієм хлоридом, «З соляним розчином, сушили над магнієм сульфатом (Мо5О,), фільтрували / концентрували. Залишок пропускали через шар сил/ікагелю (5/Со, елюювання етилацетатом), щоб після сушки одержати 33,7г сполуки 1 у вигляді - твердої! речовини. (се)
Приклад 2 1,7-Дипіридин-3-Іп-гептан-4-ол (2):
Суспенз/ю оксиду платини (280мг) у абсолютному етиловому спирті! (1мл) розводили абсолютним метиловим спиртом (7Омл), після чого додавали сполуку 7 (2,87; 10,73 ммоль) Цю суспензію вм/щували у атмосферу « водню під тиском 40 фунт/в/кв. дюйм. Після припинення споживання водню, водень заміняли на азот; реакційну 40. сум/іш фільтрували / концентрували, щоб одержати 2,877 сполуки 2 у вигляді в'язкого масла, - с Приклад З ц (5)-Пілеридин-1,2-дикарбонова кислота 7-трет-бутидовий ,» зфир-2-(1-піридин-З3-Іл-пропіл)-4-піридин-3-іл)-бутиловий ефір (3);
До розчину сполуки 2 (9,5г; 32,78 ммодь) / (5)-пілеридин-1,2 дикарбонова кислота 1-трет-бутилового ефіру (12715; 2,78 ммоль) / ММ-диметил-4-амінопіридину (427мг; 3,5 ммоль) у метилену хлориді (СНСі;, 2Омл) при (є) 0"С додавали 7-(3-диметиламі/іно-пропіл)-3-етилкарбоді/миду гідрохлориду (10, 7г; 92,78 ммоль). Реакційну суміш -з нагрівали до кімнатної температури / перемішували протягом 76 годин. Реакційну сум/ш розводили етилацетатом, промивали водою, 296 водним натр/єм бікарбонатом (Мансос».), соляним розчином, сушили над (ав) безводним магнієм сульфатом (Мосс) / концентрували, щоб одержати 76, 6/7 сполуки З у вигляді в'язкого масла. шо Приклад 4 2 (5)-Пілеридин-71,2-карбонова кислота 2-(1-(3-піридин-3-іл-пропіл)-4-піридин-3-іл)-бутиловий ефір (4):
До розчину спопуки З (16,67 г; 34,66 ммоль) у метилену хлориді (40 мл) додавали трифтороцтову киспоту (40 мл). Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури / перемішували протягом 4 годин. Реакційну сум/ш концентрували, а залишок розчиняли у воді / робили основним за допомогою твердого о карбонату кал/ю (КС). Продукт екстрагували метиленом хлоридом (2х). Екстракти об'єднували, сушили над (Мо5О,.), фільтрували / концентрували, щоб одержати 13,20г сполуки 4 у вигляді в'язкого масла. ко Приклад 5 (5)-1--3,4,0-Триметоксифеніл)-метил-карбамо/!л)-пілперидин-2-карбонова кислота во 4-піридин-3-іл-1-(3-піридин-З3-іл-пропіл)-бутиловий ефір (5);
До суміші М-метил-3,4,5-триметоксианіліну (130мг; 0,66 ммоль) / діїзопроїлетиламіну (РКоМеї, 27омкл, 1,2 ммоль) у метилену хлориді (мл) додавали 7,2М фостену у толуолі (1,6бомл). Після перем/шування протягом 2 годин реакційну суміш концентрували / розташовували під вакуумом, щоб віддалити залишковий фостен. До розчину сполуки 4 (2г2омг; 0,59 ммоль) у метилену хпориді (1,2мл), вміщуючому /-РкКАМеї (2715 мкл; 7,2 ммоль), 65 додавали раніше приготовлений ацил хлорид у СНесСі5 (7/бмл) . Пісня перем/шування протягом 7 години, реакційну сум/іш розводили етипацетатом, промивали 596 водним Мансс»з, соляним розчином, сушили над
Мо5О,, фільтрували / концентрували у вакуумі, щоб одержати в'язке масло. Хроматографія залишку на 510 2» (елюювання 30-6095 ацетоном.гексанами) дала 238мг (6795) сполуку 5 у вигляді в'язкого масла. "НН ЯМР (500
МГЦ, СОсСІ 5) 6 844-840 (т, ЯН) ЯЗ5 (т, 2) 22-18 (т, 2Н), 643 (фіг 5, 1), 98 (т, ТН), 4,74 (т, 7Н), 3,84 (5, 9Н), 3,42 (біг 5, НІ), З, 18 (з, ЗН), 2,92 (т, 1Н/), 265-256 (т, ОН), 2,06-1,98 (т, ТН), 7,70-7,53 (т, ТОН).
Приклад 6 (5)-1-(3- Трифторметилфеніл)-метил-карбамоїл)-п/ілеридин-2-карбонова кислота 4-піридин-З3-іл--1-(З-піридин-3-іл-пропіл)-бутиловий ефір (6);
Сполуку 6 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 5, за вийнятком отого, що 70. М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений М-метил-3-трифторметиланіліном.
ІН ЯМР (500 МГЦ, СрсІ5) 5 8,42-8,39 (т, ЯН), 7,50-6,16 (т, ЮН), 4,99 (т, Т1Н), 4,64 (т, 1Н), 329 (т, 1Н), 3,20 (5, ЗН), 2,93 (т, 1Н), 267-253 (т, 4Н), 2,03-7,99 (т, ТН), 7,69-7,53 (т, 7З3Н).
Приклад 7 (5)-1-(4-Трет-бутилфеніл)-метилп-карбамоїл)-піперидин-2-карбонова кислота 15. 4-піридин-З-іл-1-(3З-піридин-З3-іл-пропіл)-бутиловий ефір (7):
Сполуку 7 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 5, за вийнятком отого, що
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений ЛИ-метил-4-трет-бутиланіліном,
ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ5) б 8,40 (т, 4Н), 749-742 (т, 2Н), 7,30 (04, 2), 717 (т, 2Н/), 7,05 (й, 2Н), 4,99 (т, НН), 464 (т, 7), 335 (т, 7Н), 3,74 (5, ЗН), 284 (06 71), 264-202 (т, 4Н), 2,00-7,95 (т, тні), 7,70-1,48 (т, 11Н), 1,27 (5, УНІ), 1,20-1,02 (т, 2Н).
Приклад 8 (5)-7-«(4-Ізопропілфеніл)-метилп-карбамоїл)-піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З3-іл-1-(3-піридин-З3-Ілп-пропіл)-бутиловий ефір (8):
Сполуку 8 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 5, за вийнятком отого, що с
М-метилп-3,4,5-триметоксианілін був замінений М-метил-4-ізопропіланіліном. Ге)
ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ5) 6 8,42-8,38 (т, 4Н), 749-743 (т, 2Н), 718 (т, 2Н), 7,14 (0, 2Н), 7,06 (о, 2Н), 99 (т, НН), 464 (т, 7Н), 3,35 (бгоа, НН), 3,75 (5, ЗН), 285 (т, 2Н), 259 (т, 4Н), 7,97 (т,
НІ), 7,70-7,49(т, 11), 1,27 (с, 6Н), 7,20-7,02 (т, 2НІ).
Приклад 9 о (5)-1-(«Піперидин-1-карбоніл)-п/леридин-2-карбонова кислота (о) 4-піридин-З3-іл-1-(3-піридин-З3-Ілп-пропіл)-бутиловий ефір (9);
Сполуку 5 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 5, за вийнятком отого, що о
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений М-пілеридином, ч з ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ 5) 6 8,42-8,39 (т, ЯН), 750-743 (т, 2Н), 7,24-7,16 (т, 2Н), 598 (т, 1Н), 4,67 с (5 71), 3,32-3,09 (т, ЗН), 2,64-2,52 (т, БН), 2,01-7,96 (т, НІ), 7,80-7,30 (т, ТОН).
Приклад 170 (5)-71-ї(3,4,5- Триметоксифеніл)-метил-карбамо/!л)-піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-1-іл-1-(3-піридин-1-іп-пропіл)-бутиловий ефір (10); « 20 Сполуку 10 було одержано згідно з протоколами для прикладів 1-2, за вийнятком того, що 3-бромпіридин був 7 с замінений 7-бромпіридином. . ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ 5) 6 8,50 (й 2Н), 7,56 (09, 2Н), 7,18-7,08 (т, 4Н), 643 (5, 2Н), 497 (4, тн), "» 4,78 (т, 7Н), 3,83 (5, 9Н/), 344 (бфгоа, 7Н), 379 (85, ЗН), 289 (96 Т1Н), 2882-2073 (т, 4Н), 2,07 (бг о,
НІ), 17,81-7,92 (т, 12Н).
Приклад 17
Ге») (3)-Пілеридин-1,2-дикарбонова киспота 1-(3,4,5-гриметоксифеніл ефір з 2-(4-піридан-З-іл-1-(3-піридин-З3-Ілпропіл)-бутіл) ефір (17);
Сполуку 77 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 5 за вийнятком отого, що ав! М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений 3,4,2-триметоксифенолом. Сполуку 11 було одержано як суміш ротомеров: ї-о ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ5) 6 8,42-8,35 (т), 750-732 (т), 7,28-7,18 (т), 6,34 (в), 627 (8), 5,34-4,90 (42) (т) , 579-407 (т) , 378 (8) 375 (5) 322 (б 00, 3,74 (Чилі), 3,05-2,90 (т) 265-253 (т), 227-221 (т), 2,02 (5), 1,80-1,45 (т).
Приклад 72 (5)-Пілеридин-2-карбонова кислота 2-(1-(2-феніл-етил)-3-феніл-пропіловий ефір (12); о Сполуку 12 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-4, за вийнятком того, що сполуку 2 у
Прикладі З було замінено 71,2-дифенілпентан-3-олом. іме) Приклад 13 (5)-71-ї(3,4,5- Триметоксифенід)-метил-карбамоїл)-піперидин-2-карбонова кислота 60 0 7--2-феніл-етил)-3-феніл-пропіловий ефір (13);
Сполуку 713 було одержано згідно з протоколом для Прикладу 5, за вийнятком того, що сполуку 4 було замінено сполукою 12. ІН ЯМР (200 МГЦ, СОСІ 5) 6 27 (т, 4Н), 220-714 (т, бН), 647 (5, 2Н), 5,07 (т, 7Н) 4,87 (т, 7Н), 3,84 (5, 6бН), 3,83 (5, ЗН), 348 (га, 7Н) 323 (5, ЗН), 294 (96 1), 272-244 (т, 4Н), 217-210 (т, 1Н), 2,00-7,85 (т, ЯН), 7,67-7,60 (т, 2НІ), 1,45-71,40 (т, ТТН), 7,30-7,78 (т, 2Н). бо Приклад 174
4-(Метил)-(2-(1-фенетил-З-феніл-пропоксикарбоніл)-пілеридин-7-карбоніл)-аміно)-бензолсульфонова кислота
Сполуку 74 було одержано злпідно з протоколом для Прикладу 73 за вийнятком того, що
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був заміщений М-метил-4-амінофеніл сульфоновою кислотою.
Приклад 15 (5)-Пілеридин-2-карбонова кислота 1-бензилоксиметил-2-бензил-оксиетиловий ефір (15);
Сполуку 15 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-4, за вийнятком того, що сполуку 2 у
Прикладі З було замінено 7,3-дибензилоксипропан-2-олом. 70 Приклад 176 (5)-71(Метил-(4-морфолін-1-іл-феніл)-карбамоїл)-пілеридин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1-(бензшіокси-метил)-етиловий ефір (16);
Сполуку 16 було одержано згідно з протоколом для Прикладу 5, за вийнятком того, що сполуку 4 було замінено сполукою 75, а М-метил-3, 4, 5-триметоксианілін. Н-метил-4-морфоліноаніліном. ТН ЯМР (500 МГЦ, 735 СОСІ5) 5 734-777 (т, 70Н), 709 (а, 2Н), бвя (са, 2Н), 529 (дип НН) 487 (б Б ОН), 454 (0, 2Н), 4,49 (аа, 2Н), 384 (6 О2Н), 367 (6 2Н), 3,40 (бг оо, тн) 3,75 (5, ЗН), 309 (5 4Н), 2,86 (96 НН) ;2,08-2,05(т, 1Н), 7,60-7,44 (т, 2Н), 1,27-1,08 (т, ЗН).
Приклад 17 (5)-71(Метил-(4-піперидин-1-іп-феніл)-карбамо/їіл)-пілеридин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1-(бензилокси-метил)-етиловий ефір (17):
Сполуку 77 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 7б, за вийнятком того, що
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений М-метил-4-п/леридиноаніліном.
ІН ЯМР (500 МГЦ, СОСІ 5) 6 7,36-7,25 (т, ТОН), 7,06 (а, 2Н), 6,86 (0, 2Н), 529 (диїпівеб ТН), 4,79 (т,
ТН), 055-448 (т, 4Н)/), 3,66 (т, 4Н), 3,47 (фг а, 7) 3,74 (5, ЗН), 3,70 (т, 4Н) 2,87 (06 7Н) 205(б СА ан), 7,73-7,67 (т, ЯН), 7,67-7,45 (т, ЯН), 1,25-1,08 (т, ЗН). (5)
Приклад 178 (5)-Пілперидин-7,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-7-(бензилоксиметил)-етил) ефір 7-хіноіІн-о-Іловий ефір (18);
Сполуку 78 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 7б, за вийнятком того, що (ав)
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений о-гідроксихіноїном. Сполука 78 представляла собою сум/ш Фу ротомерів.
ІН ЯМР (500 МГЦ, СсОсІ;) 6 8,89 (00), 8,86 (00), 890 (2), 824 (0), 7,89 (0, 767 (0 763(0, Ф 736-778 (т), 2,44 (диїпіє), 536 (ди/піе), 520 (0), 5502 (9), 506-444 (т) 4,34 (бі о) 74 (бо а), 3,72-3,96 (т), 3,39 (а), 3,09 (а), 2,38 (бп), 7,90-7,49 (т), 7,40-1,29 (т).
Зо Приклад 19 со (5)-Пілеридин-7,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)-етил) ефір 7-піридин-З3З-іловий ефір (19);
Сполуку 79 було одержано згідно з протоколом для Лрикладу 7б, за вийнятком того, що «
М-метил-3,4,5-триметоксианілін був замінений З-гідроксипіридином. Сполука 15 представляла собою сум/ш ротомерів. З с ХНН ЯМР (500 МГЦ, СОсСІ:) 6 846-841 (т), 748 (99, 743 (09, 734-724 (т), 7,18 (02), 5,40-5,33 з (т) 25,03 (09), 457-447 (т), 77 (бо), 369-366 (т), 327 (090, 305 (20, 233 (бг а), 7,81-7,77 (т), 7,69-7,64 (т), 7,96-7,43 (т), 7,35-1,27 (т).
Приклад 20 б» 395 2-11,3-Диметил-3(3,4,о-триметоксифеніпуреїдо)-3-фенід-пропано-ва кислота 4-піридин-З3-іл-1-(3-піридин-З3-Ілп-пропіл)-бутиловий ефір (20); - Сполуку 20 було одержано по протоколах Прикладів 3-5 зі заміною (5)-піперидин-7,2-дикарбонова кислота о 7-трет-бутило-вого ефіру на М-(трет-бутоксикарбоніл)-! -фенілаланін.
Приклад 21 (Се) 50 2-(1,3-Диметил-3(3,4,о-триметоксифенілуреидо)-3-фенід-пропано-ва кислота о З-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3-іп-етил)-пропіловий ефір (27):
Сполуку 21 було одержано ло протоколах Прикладів 3-5 з заміною (5)-п/леридин-7,2-дикарбонова кислота 7-трет-бутило-вого ефіру на М-(трет-бутоксикарбоніл)-! -фенілаланін / 7,7-дипіридин-З3-іл-гептан-4-ола на 1,5-дипіридин-3-Іл-пентан-3-ол. 99 Приклад 22
ГФ) ЛМ-Метил-2-феніпетиламін-ї, 2г-дикарбонова киспота 1-(3,4,5-триметоксифеніпл) ефір 7 2-(4-піридин-З3-іл-1-(3-піридин-3-іл-1-(3-піридин-З3-іп-пропіл)бутіл)ефір (22);
Сполуку 22 було одержано згідно з протоколом для Прикладу 27 з заміною М-метил-3,4,2-триметоксианіліну на 3,4,5-триметоксифенол. 60 Приклад 23
М-Метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова киспота 1-(3,4,5-триметоксифеніпл) ефір 2-(3-піридин-3-іп-1-(-2-пІридин-З3-іп-етил) пропіл)ефір (23);
Сполуку 23 було одержано згідно з протоколом для Прикладу 27 з заміною М-метил-3,4,2-триметоксианіліну на 3,4,5-триметоксифенол. бо Приклад 24
Щоб безпосередн/м чином визначити нейротрофічну активність сполук, описаних у цьому винаході, проба на відростання неврит/в виконувалась на клітинах феохромоцитоми РС12, як описано ! уопз еї а), (1994).
Клітини РС7Т2 підтримувались при 37"С / 596 сс у модифікованому Дульбекко середовищі /гля (МАСІ), 0 доповненому 1072 кінською сироваткою, іІнактивованою нагріванням, 270 фетальною бичачою сироваткою (ФБС), іІнактивованою нагріванням, / 196 глютамату. Потім клітини переносили по 107 на лунку на 96-пуночні пластини, покриті бмкл/см" колагеном з хвоста пацюка, / давали прикріпитись протягом ночі, Це середовище потім замінялось на МДСІ, 296 кінської сироватки, Інактивованої нагріванням, 790 глю-тамату, 1-днгимМл ФРН (б5ідта) / різні концентрації сполуки (0,71М - 70нли). В фонову контрольну культуру вводили тільки 10онг/мл ФРН без 70 сполуки. В позитивні контрольні культури вводили високу концентрацію ФРН (20нг/мл).
Сполуки, які описані у цьому винаході, викликають достовірне збільшення відростання невритів в порівнянні з фоновими контроль ними куль турами.
Хоч ми представили тут цілий ряд втілень даного винаходу, очевидно, що основний задум можна змінити таким чином, щоб одержати /нші втілення, як/ використовують методи згідно цьому винаходу. Отже, має бути 75 Зрозуміло, що обсяг винаходу визначається скоріше формулою винаходу, що додається, ніж представленими тут конкретними втіленнями, які слугують тільки для цілей Ілюстрації.
ЛОКАЗ А
МЕТОД 7
Нейротрофічну активність десяти сполук, описаних у цьо--му винаході, визначали пробою на відростання невритів у культурі РС72. Нейротрофічна дія демонструється величинами концентрації випробуваної сполуки, що викликає збільшення відростання невритів у контрольних культурах, що відчувають недостачу такої сполуки.
Клітки феохромоцитоми миші РСТ2 підтримувалися при 377С / 596 СО 5 у модифікованому Дулбекко середовищі /гля (ОМЕМ), доповненому 7095 Інактивованою нагріванням кінською сироваткою, 295 Інактивованою нагріванням ембріональною бичачою сироваткою, 2МЛИ глутаміну, ТММ натрію пірувату / Ретувзпер. Для с диференціювання в присутності фактора росту нервової тканини, клітки переносили в кількості 2х707 кліток на о 7,88см? культури на пластини, добре покриті коллагеном /з хвоста пацюка в кількості 5мкл/см?, / давали прикріпитися. Через 24 години середовище заміняли на ОМЕМ, доповнене 796 кінською сироваткою, 2ММ глутаміну, мм натрію пірувату, Репп/5 тер, 2,6 5 фактором росту нервової тканини миші (МСЕ) (субоптималь.на концентрація) / МО або сполукою. Кожну пробу за даних умов дублювали тричі! Кожний /з трьох дублів о розміщали на своїй пластині культури. Усі сполуки додавали й оцінювали їхню дію в умовах затемнення. При Ге! розвитку нейронів більш 1Х, клітинну культуру вважали позитивною.
Результати вищеописаної проби показані нижче в таблиці 7. о
Claims (23)
1. Фармацевтично прийнятна композиція, яка містить: а) нейротрофічну кількість сполуки, що має « структурну формулу (1): с 40 Кк в ; формула (І) о, я А ;» зюву снук В І 2
А. б 2 Х-КВ1 З ь 2 і її фармацевтично прийнятні похідні, де: (се) 50 А являє собою СН», кисень або МК; о Кк, В і 0 - це незалежно: водень, Аг, лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С2-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений оалкеніл або алкініл (С3-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний 59 або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб6), Аг-заміщений лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), ГФ) Аг-заміщений лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб); ГФ де будь-яку з груп СН» згаданого алкільного ланцюжка в Ку, В і О за бажанням можна замінити на 0, 5, 5О, 5О» або МК; де К - це водень, лінійний або розгалужений алкіл (С1-С4), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл бо (С3-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом і атомом вуглецю згаданого алкільного ланцюжка, утворюючи кільце, і у якому згадане кільце за бажанням можна приєднати до Аг; У вибирають з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-Сб) або -СНоАГг; в К вибирають з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), -СНоАг або циклогексилметилу; або У ї К беруться разом з атомами азоту та вуглецю, з якими вони відповідно пов'язані таким чином, що створюється 5-7--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити гетероатом, вибраний з 0, 5, 5О і 505; 7 являє собою О або 5; У являє собою О або М; де якщо У являє собою 0, то К/ є неподіленою парою, а Ко вибирають з Аг, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб) або лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6); а якщо У являє собою М, то К 1 і Ко незалежно вибирають з групи, яка містить Аг, лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6) і лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С6); або К.у і Ко» беруться разом, щоб утворити гетероциклічне 5-6--ленне кільце, вибране з групи, що включає піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин 70 і піперазин; де Аг являє собою карбоксильну ароматичну групу, вибрану з групи, яка містить феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, інденіл, азуленіл, флуореніл, антраценіл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотриазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, індолініл, бензо(|(р|фураніл, бензо|бгіофеніл, 1Н-індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, АН-хінолізиніл, хінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл і фенооксазиніл; де Аг за бажанням може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з водню, галогену, гідроксильної, нітро-, -ЗО3Н, трифторметильної, трифторметоксигрупи, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб6), лінійного або розгалуженого алкенілу (С2-С6), О-|Ілінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)|, О-Ілінійного або розгалуженого алкенілу (С1-С6)), О-бензильної, О-фенільної, 1,2-метилендіокси-, -МКзКа, карбоксильної групи, М-(С1-С5-лінійний або розгалужений алкіл або С3-Сб5-лінійний або розгалужений с ов апкеніл)карбоксаміду, М,М-ди-(С1-С5-лінійний або розгалужений алкіл або С3-С5-лінійний або розгалужений алкеніл)карбоксаміду, морфолінільної, піперидинільної, 0-27, СНо-(СНо)д--, О-СН2)4-2, (СНо2)0-2-0-7 або і) СНАСН-2 груп; де Кз і Ка незалежно вибирають з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-Сб), водню або бензилу; або Кз і К; беруть разом, щоб створювати 5-б--ленне су зо Гетероциклічне кільце; де 7 вибирають з 4-метоксифенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піразилу, хінолілу, Ме 3,5-диметилізоксазоїлу, ізоксазоїлу, 2-метилтіазоїлу, тіазоїлу, 2-тієнілу, З-тієнілу, або піримідилу; о де 4 дорівнює 0-2; і п дорівнює 0 або 1; -- б) нейротрофічний фактор; і со в) фармацевтично прийнятний носій.
2. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій у сполуці зі структурною формулою (І) не менше як щось одне, В або 0, незалежно представлено формулою -(СНо)-(Х)-(СНо)в-Аг, де г дорівнює 1-4; « з дорівнює 0-1; і з с кожен Х незалежно вибирають з СНо, О, 5, 50, 505 і МК, де К вибирають з водню, лінійного або . розгалуженого алкілу (С1-С4), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С4) або з'єднувального и?» алкілу (С1-С4), у якому місток знаходиться між атомом азоту і Аг-групою.
3. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій згадана сполука має структурну формулу (ІЇ) або (ІІІ): ' (22) (в) т кі о п Ах м7ті1 О7 Ак " і, о Х-Ва ) м о х-К1 ВІ з А
В. т 2 г формула (ІІ) формула (І) 29 де У, Ку, ЕК» і Аг є такими, як визначено у п. 1, а м дорівнює 1 або 2. ГФ) 4. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій згадана сполука має структурну формулу (ІМ) або (М): кю Ах Ах , г, о бо в СА у ва дк вд ) м вача В б5 у, г ї, Ак формула (ІМ) формула (М) де У, Ку, К» і Аг є такими, як визначено у п. 1, м дорівнює 1 або 2 і ) вибирають з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб) чи лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С6).
5. Фармацевтично прийнятна композиція за будь-яким із пп. 1-4, у якій Аг вибирають з фенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, індолілу, ізоіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу та 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу і у якій Аг за бажанням може містити від 1 до З замісників, які незалежно вибирають з водню, гідроксильної групи, нітро-групи, трифторметилу, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-І(Ілінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), галогену, БОЗН або МЕзКУ. 70
6. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій згадану сполуку вибирають з групи, що включає: (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-«(З-трифторметилфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-((4-трет-бутилфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-(4-ізопропілфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-(піперидин-1-карбоніл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-1-іл-1-(3-піридин-1-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір-2-(4-піридин-3-іл-1-(З-піридин-3-ілпропіл)бутил)ефір; сч (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 1--2-фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір; і) (5)-піперидин-2-карбонова кислота 2-1-(2-фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір; 4-(метил-(2-(1-фенетил-3-фенілпропоксикарбоніл)піперидин-1-карбоніл)аміно)бензолсульфонова кислота; (5)-піперидин-2-карбонова кислота 1-бензилоксиметил-2-бензилоксіетиловий ефір; о зо (5)-1-(метил-(4-морфолін-1-ілфеніл)карбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етиловий ефір; Ме (5)-1-(метил-(4-піперидин-1-ілфеніл)карбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота о 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етиловий ефір; (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етил)ефір-1-хінолін-5-ілефір; -- (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етил)ефір-1-піридин-3-ілефір; «о 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреїдо)-3-феніллпропанова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреїдо)-3-(феніл)пропанова кислота З-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3З-ілетил)пропіловий ефір; « М-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір; з с 2-(4-піридин-3-іл-1-(З-піридин-З-ілпропіл)бутил)ефір; . М-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір; і и?» 2-(З-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3З-ілетил)пропіл)ефір; і їх фармацевтично прийнятні похідні.
7. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій згаданий нейротрофічний фактор вибирають з Ге» фактора росту нервової тканини (МОР), інсулінового фактора росту (СЕ) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (агсР), основного фібробластного фактора росту (БЕСБЕ), похідних - від тромбоцитів факторів росту (РОСЕ), похідного від головного мозку нейротрофічного фактора (ВОМРЕ), о циліарних нейротропних факторів (СМТЕ), похідного від гліальних клітин нейротропного фактора (ЗОМРЕ), нейротрофіну-3 (МТ-3) або нейротрофіну 4/5 (МТ-4/5). ік
8. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 7, у якій згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор о росту нервової тканини (МОР).
9. Спосіб стимуляції росту невритів у пацієнта або у нервової клітини ех мімо, в якому вводять пацієнтові або у нервову клітину нейротрофічну кількість сполуки, що має структурну формулу (1): Кк в формула (І) (Ф) 9 А А ГІ зету п(сной р бо А. й СЗЯЖ- ВІ Я і її фармацевтично прийнятних похідних, де 65 Кі, Ко, В, О, У, К, А, У, 7 і п є такими, як визначено у п. 1.
10. Спосіб за п. 9, в якому у сполуці зі структурною формулою (І) не менше як щось одне, В або Ю,
незалежно представлено формулою -(СНо)-Х-(СН»)»-Аг, де г, з і Х є такими, як визначено у п. 2.
11. Спосіб за п. 9, в якому згадана сполука має структурну формулу (ІЇ) або (11): (в) ай й САх Тур ю о, зм вад ВІ
В. т у. г формула (ІІ) формула (І) де Ку, Ко», У і Аг є такими, як визначено у п. 1, ам дорівнює 1 або 2.
12. Спосіб за п. 9, в якому згадана сполука має структурну формулу (ІМ) або (М): Ах Ак , У в) У о у У де у пром и, ) м о, З у, г у, Ах сч о формула (ІМ) формула (М) де Кі, К», У і Аг є такими, як визначено у п. 1, м дорівнює 1 або 2, і ) вибирають з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб) чи лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С6).
13. Спосіб за будь-яким із пп. 9-12, у якому Аг вибирають з фенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, (ав) індолілу, ізоіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетра-гідроізохінолінілу або 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу і де Аг за бажанням може містити від 1 до З замісників, які незалежно вибирають Ф з водню, гідроксильної групи, нітрогрупи, трифторметилу, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), «з О-Ілінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), галогену, ЗОЗН і МЕ» Ку.
14. Спосіб за п. 9, в якому згадану сполуку вибирають з групи, що містить: -- (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота (Се) 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-«(З-трифторметилфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; « (5)-1-((4-трет-бутилфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 4А-піридин-3-іл-1-(З-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; - с (5)-1-(4-ізопропілфеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота а 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; "» (5)-1-(піперидин-1-карбоніл)піперидин-2-карбонова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота (о) 4-піридин-1-іл-1-(3З-піридин-1-ілпропіл)бутиловий ефір; - (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір-2-(4-піридин-3-іл-1-(З-піридин-3-ілпропіл)бутил)ефір; (ав) (5)-1-((3,4,5-триметоксифеніл)метилкарбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота со 50 1--2-фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір; (5)-піперидин-2-карбонова кислота 2-1-(2-фенілетил)-3-фенілпропіловий ефір; 62 4-(метил-(2-(1-фенетил-3-фенілпропоксикарбоніл)піперидин-1-карбоніл)аміно)бензолсульфонова кислота; (5)-піперидин-2-карбонова кислота 1-бензилоксиметил-2-бензилоксіетиловий ефір; (5)-1-(метил-(4-морфолін-1-ілфеніл)карбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етиловий ефір; (5)-1-(метил-(4-піперидин-1-ілфеніл)карбамоїл)піперидин-2-карбонова кислота о 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етиловий ефір; іме) (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етил)ефір-1-хінолін-5-ілефір; (5)-піперидин-1,2-дикарбонова кислота 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)етил)ефір-1-піридин-3-ілефір; 60 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреїдо)-3-феніллпропанова кислота 4-піридин-З-іл-1-(3-піридин-3-ілпропіл)бутиловий ефір; 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5-триметоксифеніл)уреїдо)-3-феніллпропанова кислота З-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3З-ілетил)пропіловий ефір; М-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір; 65 2-(4-піридин-3-іл-1-(З-піридин-З-ілпропіл)бутил)ефір; М-метил-2-фенілетиламін-1,2-дикарбонова кислота 1-(3,4,5-триметоксифеніл)ефір; або
2-(З-піридин-3-іл-1-(2-піридин-3З-ілетил)пропіл)ефір; і їх фармацевтично прийнятних похідних.
15. Спосіб за п. 9, у якому згаданий спосіб використовують для лікування пацієнта, який страждає хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, АГІ 5, розсіяним склерозом, інсультом і ішемією, пов'язаною з інсультом, невральною паропатією, іншими невральними дегенеративними захворюваннями, захворюваннями рухових нейронів, роздавленим сідничним нервом, периферійною нейропатією, діабетичною нейропатією, ураженням спинного мозку або поразкою лицевого нерва.
16. Спосіб за п. 15, в якому включають додаткову стадію введення згаданому пацієнтові нейротрофічного 7/0 фактора як частини комбінованої дозової форми зі згаданою сполукою або як окремої дозової форми.
17. Спосіб за п. 16, у якому згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини (МОР), інсулінового фактора росту (ІСЕ) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (агсг), основного фібробластного фактора росту (ВЕС), факторів росту, похідних від тромбоцитів (РОСРЕ), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (ВОМЕ), циліарних нейротропних факторів 7/5 (СМТЕ), нейротропного фактора, похідного від гліальних клітин (зЗОМЕ), нейротрофіну-3 (МТ-3) і нейротрофіну 45 (МТ-4/5).
18. Спосіб за п. 17, у якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини (МОБ).
19. Спосіб за будь-яким із пунктів 15-18, у якому згаданий пацієнт страждає від периферійної нейропатії, пов'язаної з діабетом.
20. Спосіб за п. 9, у якому згаданий спосіб використовують для стимуляції регенерації нервів ех мімо.
21. Спосіб за п. 20, в якому включають додаткову стадію забезпечення контакту згаданих нервових клітин із нейротрофічним фактором.
22. Спосіб за п. 21, у якому згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини сч дов (МОБ), інсулінового фактора росту (ІОР) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (агсг), основного фібробластного фактора росту (ВЕС), факторів росту, похідних від тромбоцитів і) (РОСРЕ), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (ВОМЕ), циліарних нейротропних факторів (СМТЕ), нейротропного фактора, похідного від гліальних клітин (ЗзОМЕ), нейротрофіну-3 (МТ-3) і нейротрофіну 45 (МТ-4/5). о зо
23. Спосіб за п. 22, у якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини (МОБ). Ме «в) «- (Се) ші с ;» (22) - («в) со 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/749,114 US5780484A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| PCT/US1997/020868 WO1998020893A1 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61090C2 true UA61090C2 (uk) | 2003-11-17 |
Family
ID=25012320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063269A UA61090C2 (uk) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5780484A (uk) |
| EP (2) | EP1666053A1 (uk) |
| JP (1) | JP2001503778A (uk) |
| KR (1) | KR100537866B1 (uk) |
| CN (1) | CN1168443C (uk) |
| AR (1) | AR015105A1 (uk) |
| AU (1) | AU741186B2 (uk) |
| BR (1) | BR9713037A (uk) |
| CA (1) | CA2270985A1 (uk) |
| CO (1) | CO5080733A1 (uk) |
| EA (1) | EA003530B1 (uk) |
| IL (1) | IL129557A0 (uk) |
| IN (1) | IN183409B (uk) |
| NZ (1) | NZ335396A (uk) |
| PL (1) | PL191249B1 (uk) |
| TW (1) | TW509572B (uk) |
| UA (1) | UA61090C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998020893A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9710248B (uk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150527A (en) * | 1994-08-18 | 2000-11-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic multimerizing agents |
| US20030036654A1 (en) | 1994-08-18 | 2003-02-20 | Holt Dennis A. | Synthetic multimerizing agents |
| US6133456A (en) * | 1994-08-18 | 2000-10-17 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Synthetic multimerizing agents |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| ZA98825B (en) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| IL140039A0 (en) * | 1998-06-03 | 2002-02-10 | Guilford Pharm Inc | Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6228872B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| WO2001002368A1 (en) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| HUP0202249A3 (en) * | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
| MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
| ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
| CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| EP1404325A2 (en) * | 2001-05-29 | 2004-04-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
| US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
| WO2003062773A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Pei Electronics, Inc. | Compact integrated infrared scene projector |
| EP1546103B1 (en) * | 2002-10-03 | 2009-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| ATE549342T1 (de) * | 2004-12-20 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Rapamycinanaloge und deren verwendungen bei der behandlung proliferativer, entzündlicher und neurologischer störungen |
| EP1828203A2 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-05 | Wyeth | Rapamycin derivatives and the uses thereof in the treatment of neurological disorders |
| MX2007010076A (es) | 2005-02-17 | 2007-10-16 | Astellas Pharma Inc | Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo. |
| JP2009525319A (ja) * | 2006-02-02 | 2009-07-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ｔｒｋＢアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法 |
| AU2007210862A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkB agonist |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| WO2014051091A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Dic株式会社 | α－アルミナ微粒子及びその製造方法 |
-
1996
- 1996-11-13 US US08/749,114 patent/US5780484A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-13 ZA ZA9710248A patent/ZA9710248B/xx unknown
- 1997-11-13 IL IL12955797A patent/IL129557A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CA CA002270985A patent/CA2270985A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-13 EA EA199900463A patent/EA003530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 IN IN2147CA1997 patent/IN183409B/en unknown
- 1997-11-13 PL PL333286A patent/PL191249B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 JP JP52286798A patent/JP2001503778A/ja active Pending
- 1997-11-13 NZ NZ335396A patent/NZ335396A/xx unknown
- 1997-11-13 EP EP06000328A patent/EP1666053A1/en not_active Ceased
- 1997-11-13 AU AU54397/98A patent/AU741186B2/en not_active Ceased
- 1997-11-13 CO CO97066753A patent/CO5080733A1/es unknown
- 1997-11-13 BR BR9713037-0A patent/BR9713037A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-13 KR KR10-1999-7004194A patent/KR100537866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 EP EP97948309A patent/EP0941113A1/en not_active Ceased
- 1997-11-13 UA UA99063269A patent/UA61090C2/uk unknown
- 1997-11-13 WO PCT/US1997/020868 patent/WO1998020893A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-13 AR ARP970105320A patent/AR015105A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-13 CN CNB971802483A patent/CN1168443C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 TW TW086116912A patent/TW509572B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO5080733A1 (es) | 2001-09-25 |
| EA003530B1 (ru) | 2003-06-26 |
| ZA9710248B (en) | 1998-05-28 |
| AU741186B2 (en) | 2001-11-22 |
| AR015105A1 (es) | 2001-04-18 |
| CA2270985A1 (en) | 1998-05-22 |
| WO1998020893A1 (en) | 1998-05-22 |
| CN1168443C (zh) | 2004-09-29 |
| NZ335396A (en) | 2000-11-24 |
| EP1666053A1 (en) | 2006-06-07 |
| IL129557A0 (en) | 2000-02-29 |
| EA199900463A1 (ru) | 2000-02-28 |
| AU5439798A (en) | 1998-06-03 |
| BR9713037A (pt) | 2000-04-11 |
| IN183409B (uk) | 1999-12-25 |
| US5780484A (en) | 1998-07-14 |
| PL333286A1 (en) | 1999-11-22 |
| KR20000068964A (ko) | 2000-11-25 |
| PL191249B1 (pl) | 2006-04-28 |
| CN1239434A (zh) | 1999-12-22 |
| TW509572B (en) | 2002-11-11 |
| JP2001503778A (ja) | 2001-03-21 |
| KR100537866B1 (ko) | 2005-12-21 |
| EP0941113A1 (en) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61090C2 (uk) | Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів | |
| EP0946190B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth | |
| EP0941112B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| US6326387B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| TWI452039B (zh) | 抗神經變性疾病用劑 | |
| JP2004510684A (ja) | 神経学的疾患の治療のためのアゾアミノ酸誘導体 | |
| JP2003506356A (ja) | 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体 | |
| AU757406B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| MXPA00002100A (en) | Compounds possessing neuronal activity | |
| AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| JP2002502355A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
| MXPA99004419A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| IL136118A (en) | Compositions for stimulating neurite growth |