JP2001503778A

JP2001503778A - 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物

Info

Publication number: JP2001503778A
Application number: JP52286798A
Authority: JP
Inventors: イー．ゼル，ロバート; ス，マイケル
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2001-03-21
Also published as: AU5439798A; IN183409B; EA003530B1; KR20000068964A; UA61090C2; KR100537866B1; CN1168443C; NZ335396A; ZA9710248B; CN1239434A; EA199900463A1; CA2270985A1; WO1998020893A1; US5780484A; EP0941113A1; BR9713037A; PL333286A1; IL129557A0; AR015105A1; PL191249B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、神経細胞において神経突起の成長を剌激する方法および薬学的組成物に関する。組成物は、神経栄養量の化合物および神経栄養因子（例えば、神経成長因子(NGF)）を含有する。方法は、神経細胞を、上記組成物または神経栄養因子を含まない化合物を含有する組成物で処理する工程を包含する。本発明の方法を用いて、疾患または身体的外傷により生じる神経損傷の修復を促進し得る。

Description

【発明の詳細な説明】神経栄養因子と組み合わせてFKBP12に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物発明の分野本発明は、神経細胞の神経突起（neurlte）の成長を刺激する方法および薬学的組成物に関する。組成物は、神経栄養量の化合物および神経栄養因子、例えば神経成長因子(nerve growth factor)(NGF)を含有する。この方法は、神経細胞を、上記の組成物または向神経性因子を含まない化合物を含む組成物で処置する工程を包含する。本発明の方法は、疾患または身体的外傷により生じたニューロンの損傷の回復を促進するために使用され得る。発明の背景神経性疾患は、ニューロン細胞の細胞死または傷害を伴う。黒質中のドーパミン作動性ニューロンの損失は、パーキンソン病の病因学的原因である。アルツハイマー病における神経変性の分子機構は未だ確立されていないが、脳炎、ならびにβ-アミロイドタンパク質および他のそのような薬剤の沈着が、ニューロンの生存を阻害し、そしてニューロン間の伝達のために使用される神経突起の成長を抑制し得ることは明らかである。脳虚血または脊髄の損傷を被っている患者において、多数のニューロン細胞死が観察される。現在、これらの疾患のための満足のいく処置は存在しない。神経性疾患の代表的な処置は、ニューロン細胞死を阻害し得る薬物を含む。より最近のアプローチは、神経突起の伸長を促進することによる神経再生の促進を含む。神経突起の伸長（これはニューロンの生存のために必須である）は、神経成長因子（NGF）によりインビトロで刺激される。例えば、グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）は、神経栄養活性をインビボおよびインビトロの両方で示し、そして現在パーキンソン病の処置のために研究されている。インスリンおよびインスリン様成長因子は、ラット褐色細胞肺PC12細胞、ならびに培養した交感ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて神経突起の成長を刺激することを示している[Recio-Pintoら、J ．Neurosci.、６、1211-1219頁(1986)]。インスリンおよびインスリン様成長因子はまた、損傷した運動神経の再生をインビボおよびインビトロで刺激する[Nearら、PNAS、89頁、11716-11720(1992)；およびEdbladhら、B rain Res. 、641、76-82頁(1994)]。同様に、線維芽細胞成長因子（FGF）は、神経増殖[D．Gospodarowiczら、Cell Differ.、19、1頁(1986)]および神経成長[M. A．Walterら、Lymphokine Cytokine Res.、12、135頁(1993)]を刺激する。しかしながら、神経学的疾患を処置するために神経成長因子を使用することはいくつかの不利な点を伴う。それらは、容易には血液脳関門を通過しない。それらは、血漿中で不安定である。そして、それらは薬物送達性において劣っている。近年、小分子がインビボで神経突起の伸長を刺激することが示されている。神経性疾患を被っている個体において、この神経突起の伸長の刺激はニューロンをさらなる変性から保護し、そして神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロゲンは、発達中または損傷した成人脳において、軸索および樹状突起（これらは、互いに伝達するために神経細胞から送り出される神経突起である）の成長を促進することが示されている[(C．Dominique Toran-Allerandら、J ．Sterold Bioc hem ．Mol．Biol. 、56、169-78(1996)；およびB．S．McEwenら、Brain Res ．Dev ．Brain．Res. 、87、91-95頁(1995)]。アルツハイマー病の進行は、エストロゲンを持つ女性においてゆっくりとなる。エストロゲンは、NGFおよび他のニューロトロフィン(neurotrophins)を補完し、そしてそれによりニューロンの分化および生存を助けると仮定される。タクロリムス（tacrolimus）（免疫抑制性薬物）は、PC12細胞ならびに知覚神経節における神経突起の伸長刺激において、NGFと共同的に作用することが示されている[Lyonsら、PNAS、91、3191-3195頁(1994)]。この化合物はまた、焦点大脳虚血において神経保護的であること[J．SharkeyおよびS．P．Butcher、Nature 、371、336-339頁(1994)]および損傷した座骨神経において軸索の再生速度を増加すること[Goldら、J ．Neurosci.、15、7509-16頁(1995)]を示している。広範な種々の神経学的変性傷害が神経突起の伸長を刺激することによって処置され得るが、これらの性質を有すると知られている薬剤は、相対的に少ない。従って、新規の薬学的に受容可能な化合物、および患者の神経突起伸長を刺激する能力を有する組成物に対する大きな要求が残されている。発明の要旨出願人らは、共同出願人の1人によって多剤耐性の逆転に使用するために以前発明された化合物が驚くべきことに、かつ予期せぬことに向神経活性を有することを発見することによって上記の課題を解決した。これらのアミノ酸誘導体は米国特許第5,543,423号に開示されている。これらの化合物は、外因性または内因性のNGFの存在下、神経突起の伸長(outg rowth)を刺激する。本明細書で開示される組成物は、上記の分類の化合物と、ニューロン成長因子とを含む。本明細書に開示される神経突起の伸長を刺激する方法は、上記のアミノ酸誘導体を単独で、またはニューロン成長因子との組み合わせのいずれかで用いる。この方法は、種々の神経学的疾患および身体的外傷によって引き起こされる神経損傷、そしてエクスビボでの神経再生を処置するのにも有用である。発明の詳細な説明本発明は、３成分を含有する薬学的組成物を提供する。第１の成分は、以下の式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体である：ここで、AはCH₂、酸素、NR₁であり；ここで、R₁、BおよびDは独立して： Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルキル置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルケニル置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ar−置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、またはAr−置換(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、上記アルキル鎖のCH₂基の任意の１つは、必要に応じて、O、S、SO、S O₂、およびNRからなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、ここでRは、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C1-C4)架橋アルキルから選択され、ここで架橋は、鎖を含む上記ヘテロ原子の窒素と炭素原子との間に形成され、環を形成し、そしてここで上記環は必要に応じてAr基と縮合され； Jは、水素、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニル、または-CH₂Arから選択され； Kは、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、-CH₂Ar、またはシクロヘキシルメチルから選択され；あるいは、JおよびKは一緒になって、O、S、SOまたはSO₂から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含む５〜７員環ヘテロ環式環を形成し； Zは、OまたはSであり； Yは、OまたはNであり、ここで、 YがOである場合、R₁は非共有電子対であり（本明細書で使用されるように、用語「非共有電子対」は、電子の非共有電子対、例えば、２価の酸素上に存在する電子の非共有電子対をいう）、そしてR₂は、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、または(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；そして YがNである場合、R₁およびR₂は、独立して、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、または(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択されるか；あるいは、R₁およびR₂は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、またはピペラジンから選択されるヘテロ環式５〜６員環を形成し；ここで、Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、またはアントラセニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3- チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、１H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H -キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルから選択され；ここで、Arは、必要に応じて、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-SO₃ H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2-C6)−直鎖または分枝アルケニル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、O-[(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニル]、O-ベンジル、O-フェニル、1, 2-メチレンジオキシ、-NR₃R₄、カルボキシル、N-(C1-C5-直鎖または分枝アルキルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、N,N-ジ-(C1-C5- 直鎖または分枝アルキルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、O-Z、CH₂-(CH₂)_q-Z、O-(CH₂)_q-Z、(CH₂)_q- Z-O-Z、またはCH=CH-Zから独立して選択される１〜３個の置換基を含み；ここでR₃およびR₄は、独立して、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6) −直鎖または分枝アルケニル、水素またはベンジルから選択されるか：あるいはここでR₃およびR₄は一緒になって、５〜６員または８〜11員ヘテロ環式環（例えば、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルのような）を形成し；ここで、Zは、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾリル、イソキサゾリル、2-メチルチアゾイル、チアゾイル、2-チエニル、3-チエニル、またはピリミジルから選択され；ここでqは０〜２であり；そしてｎは０または１である。 R₃およびR₄について本明細書で使用される用語「ヘテロ環式」は、安定な５〜６員単環または８〜11員二環式ヘテロ環（飽和または不飽和のいずれかである）をいい、そしてこれらは、単環式であれば必要に応じてベンゾ縮合され得る。各ヘテロ環は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用される用語「窒素および硫黄ヘテロ原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。ヘテロ環式環は、環の任意のヘテロ原子により結合され得、これにより安定な構造が形成する。このようなヘテロ環の代表的な例としては、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルが挙げられる。好ましくは、ＢまたはＤの少なくとも１つは、独立して、アリール基により終端した直鎖、すなわち、式-(CH₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Arにより表される基であり、ここで、ｒは１〜４であり；ｓは０〜１であり： Arは上記で定義した通りであり；そして各Ｘは、独立して、CH₂、O、S、SO、SO₂、またはNRから選択され、ここでＲは、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C1-C4)−架橋アルキルから選択され、ここで架橋は、窒素原子とAr基との間に形成される。本発明の好ましいAr基としては、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルが挙げられる。Ar基は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、ハロゲン、SO₃ H、またはNR₃R₄から独立して選択される１〜３個の置換基を含み得、ここで、R₃ およびR₄は、上記で定義した通りである。本発明の化合物は、全ての光学およびラセミ異性体を含む。本明細書で使用される「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、あるいは、患者に投与した場合、神経突起の伸長を促進または増強する能力により特徴付けられる本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供し得る任意の他の化合物、あるいはその代謝物または残基を示す。好ましい実施態様により、本発明の薬学的組成物は、以下の式(II)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含有する：ここで、R₁、R₂、Y、w、およびArは、上記で定義した通りである。別の好ましい実施態様により、本発明の薬学的組成物は、以下の式(III)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含有する：ここで、R₁、R₂、Y、w、およびArは、上記で定義した通りである。さらに別の好ましい実施態様により、本発明の薬学的組成物は、以下の式(IV) を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含有する：ここで、R₁、R₂、Y、w、およびArは、上記で定義した通りであり、そしてＪは水素、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、あるいは(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルである。別の好ましい実施態様により、本発明の薬学的組成物は、以下の式(V)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含有する：ここで、R₁、R₂、Y、w、およびArは、上記で定義した通りであり、そしてＪは水素、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、あるいは(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルである。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が使用される場合、これらの塩は好ましくは無機または有機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩としてはとりわけ、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩(bisulfate)、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、シュウ酸、パルモエート(p almoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩としてはアンモニア塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンのような有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；スルホン酸ジアルキル、例えばスルホン酸ジメチル、スルホン酸ジエチル、スルホン酸ジブチルおよびスルホン酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの試剤よって四級化され得る。これにより、水溶性または油溶性あるいは水または油に分散可能な生成物が得られる。本発明の組成物および方法中で使用される化合物は、選択的な生物学的特性を増強するための追加の適切な官能基によっても修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所与の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を高める修飾、経口アベイラビリティを高める修飾、注射による投与を可能とするために溶解性を高める修飾、代謝を変化させる修飾および***の速度を変化させる修飾が挙げられる。上記の薬学的組成物の各第2の成分は、神経栄養性組成物である。用語「神経栄養因子」は本明細書で使用される場合、神経組織の成長または増殖を刺激することができる化合物をいう。本出願で使用される場合、用語「神経栄養因子」はここで記載の化合物を除外する。多くの神経栄養因子が当該分野で同定されており、そしてこれらの因子のいずれもが本発明の組成物で使用され得る。これらの神経栄養因子としては、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF-1)、およびその活性短縮型誘導体、例えばgIGF-1、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子(各々、aFGFおよびbFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF) 、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン(neurotrophin)-3 (NT-3)およびニューロトロフィン4/5(NT-4/5)が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の組成物における最も好ましい神経栄養因子はNGFである。本発明の薬学的に受容可能な組成物の第3の成分は、薬学的に受容可能な担体である。これらの薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体としてはイオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬、膣を介して投与され得、あるいは移植されたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内に注入または灌流する技術を包含する。好ましくは、組成物は経口、腹腔内、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でもとりわけ、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意のブレンドされた不揮発性油が使用され得、これには合成のモノまたはジ-グリセリドが包含される。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が注射剤の調製に有用である(例えば、天然の薬学的に受容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油)、特にそのポリオキシエチル化体である )。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ph．Helvまたは同様のアルコールを含み得る。本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な剤形で経口投与され得る。この剤形としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない。経口的に使用される錠剤の場合、通常使用される担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物は直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用で容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。この処置の標的は、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を包含する。適切な局所的処方物は、各々のこのような領域または器官のために容易に調製される。下部消化管のための局所適用は、直腸座薬処方物(上記を参照)または適切な浣腸処方物で達成され得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。局所適用のために、薬学的組成物は適切な軟膏として処方され得、これは1つまたはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は適切なローションまたはクリームとして処方され得、これは1つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む。適切な担体とレては鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、cetearylアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。眼科的使用のためには、薬学的組成物は等張性のpH調節された滅菌生理食塩水中の微細化された(micronized)懸濁液、または好ましくは等張性のpH調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。これらは塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含むまたは含まない。あるいは、眼科的使用のために、薬学的組成物はワセリンのような軟膏として処方され得る。本発明の薬学的組成物はまた経鼻エーロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は薬剤処方の分野で周知の技術によって調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または従来の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。担体物質と組み合わされて単一剤形を産生し得る化合物および神経栄養因子の両方の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。本発明の薬学的組成物の2つの活性成分は相乗的に作用して中枢神経の伸長を刺激する。従って、このような組成物中の神経栄養因子の量は、この因子のみを用いる単独療法で必要とされる量より少ない。好ましくは、組成物は、これらの組成物を受容する患者に、0.01〜100mg/kg体重/日の間の用量の化合物が投与され、そして0.01 〜100mg/kg体重/日の間の用量の神経栄養因子が投与されるように処方されるべきである。任意の特定の患者のための特定の用量および処置療法は、種々の因子(使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌、投与時間、 ***速度、薬剤の組み合わせ、ならびに処置する医師の判定および処置される特定の疾患の重篤度を包含する)に依存することが理解されるべきである。活性成分の量はまた組成物中の個別の化合物および神経栄養因子に依存する。他の実施態様によれば、本発明は神経突起の伸長を剌激するための方法を提供する。この実施態様の1つの局面では、この方法は患者の神経突起の伸長を刺激するために使用され、そして患者に、上記の任意の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物を投与することによって達成される。これらの方法で使用される化合物の量は、約0.01mg/kg体重/日とl00mg/kg体重/日との間である。この実施態様の他の局面では、この方法はエクスビボでの神経の成長を刺激するために使用される。この局面のために、上記の化合物は、培養中の神経細胞に直接適用され得る。本発明のこの局面はエクスビボでの神経再生のために有用である。別の実施態様によれば、神経突起の伸長の刺激方法は、患者または培養中のエクスビボ神経細胞を神経栄養因子（例えば、上記の本発明の薬学的組成物中に含まれる神経栄養因子)で処置するさらなる工程を含む。この実施態様は、化合物および神経栄養性剤を、患者に投与すべきときに、単一剤形または分離した多回剤形で投与する工程を包含する。分離した剤形が利用される場合、これらの剤形は同時、継続的、または互いに約5時間未満以内で投与され得る。本発明の方法および組成物は、広範囲の疾患または肉体的外傷によって引き起こされる神経損傷を処置するために使用され得る。これには、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、脳卒中および脳卒中に関連する虚血、神経周囲疾患(neural paropathy)、他の神経変性性疾患、運動神経疾患、座骨挫滅、末梢神経障害、特に糖尿病に関連する神経障害、脊髄損傷および顔面神経挫滅が挙げられるがそれらに限定されない。本明細書に記載される発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例を記述する。これらの実施例は例示のみの目的のためであり、本発明をいかなる様式にも限定すると解釈されるべきではない。実施例全般的方法プロトン核磁気共鳴(¹H NMR)スペクトルを500MHZで、Bruker AMX 500で記録した。化学シフトはMe₄Si(δ0.0)に対するppm(δ)で報告される。分析的高性能液体クロマトグラフィーはWaters 600EまたはHewlett Packard 1050液体クロマトグラフィーのいずれかで行われた。実施例1 1,7- ジピリジン-3-イル-ヘプト-1,6-ジイン-4-オール(1)： 1,6-ヘプタジイン-4-オール(25g、0.231mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.6g、11 .0mmol)、ヨウ化銅(I)(3.3g、11.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.1g、3 5.0mmol)を脱気したトリエチルアミン(300mL)中に含む混合物を3-ブロモピリジン(77g、0.49mol)で処理した。24時間室温で攪拌した後、反応系をセライト(Cel ite)のプラグを通して濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチル(Et0AC)で洗浄した。濾液を濃縮して暗褐色の油状物を得た。この物質を2N塩酸(HCl)中に溶解し、そしてEtOAc(2×)で洗浄した。水層のpHを、3N水酸化ナトリウム(NaOH)を添加することによってpH>8に調節し、そして次にEtOAc(2×)で抽出した。抽出物を合わせ、半分飽和した水性塩化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO₄)で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲル(SiO₂)のプラグに通し、EtOAcで溶出して、33.1gの化合物1を乾燥すると固体として得た。実施例2 1,7- ジピリジン-3-イル-ヘプタン-4-オール(2)：酸化白金(280mg)の無水エタノール(1mL)懸濁液を無水メタノール(10mL)で希釈し、次いで化合物1(2.81g、10.73mmol)を加えた。懸濁液を40psiの水素ガス下に置いた。水素の消費が終了した後、水素を窒素で置き換え、そして反応系を濾過および濃縮して、2.87gの化合物2を粘性油状物として得た。実施例3 (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(1-(3-ピリジン-3- イル-プロピル)-4-ピリジン-3-イル)-ブチルエステル(3)：化合物2(9.5g、35.18mmol)および(S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(12.1g、52.781mmol)、およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(427 mg、3.5mmol)の塩化メチレン(CH₂Cl₂、50mL)溶液に、0℃で、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(10.1g、52.78mmol)を加えた。反応系を室温まで温め、そして16時間攪拌した。反応系をEtOAcで希釈し、水、5％水性重炭酸ナトリウム(NaHCO₃)、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO₄)で乾燥し、そして濃縮して、16.67gの化合物3を粘性油状物として得た。実施例4 (S)- ピペリジン-2-カルボン酸2-(1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-4-ピリジン- 3-イル)-ブチルエステル(4)：化合物3(16.67g、34.66mmol)のCH₂Cl₂(40mL)溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(40mL)を加えた。添加が完了した後、反応系を室温まで温め、そして4時間攪拌した。反応系を濃縮し、そして残渣を水に取り、固体K₂CO₃で塩基性にした。生成物をCH₂Cl₂(2×)で抽出した。抽出物を合わせてMgSO₄で乾燥し、濾過および濃縮して、13.20gの化合物4を粘性油状物として得た。実施例5 (S)-1-((3,4,5- トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル( 5)： N-メチル-3,4,5-トリメトキシアニリン(130mg、0.66mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(i-Pr₂NEt、215μL、1.2mmol)の塩化メチレン(CH₂Cl₂、1mL)混合物にトルエン(1.65mL)中の1.2Mホスゲンを加えた。2時間攪拌した後、反応系を濃縮し、そして減圧下に置いて残留ホスゲンを除去した。i-Pr₂EtN(215μL、1.2 mmol)を含むCH₂Cl₂(1.5mL)中の化合物4(225mg、0.59mmol)の溶液に、CH₂Cl₂(1.5 mL)中の上記の予め形成した塩化アシルを加えた。1時間攪拌した後、反応系を酢酸エチル(EtOAC)で希釈し、5％水性NaHCO₃、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過および減圧濃縮して、粘性油状物を得た。残渣をSiO₂でクロマトグラフィー(30〜60％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけて、238mg(67％)の化合物5を粘性油状物として得た。実施例6 (S)-1-((3- トリフルオロメチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル(6)：化合物6を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5- トリメトキシアニリンをN-メチル-3-トリフルオロメチルアニリンで置き換えた。実施例7 (S)-1-((4-tert- ブチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル(7)：化合物7を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5- トリメトキシアニリンをN-メチル-4-tert-ブチルアニリンで置き換えた。実施例8 (S)-1-((4- イソプロピルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル(8)：化合物8を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5- トリメトキシアニリンをN-メチル-4-イソプロピルアニリンで置き換えた。実施例9 (S)-1-( ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル -1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル(9)：化合物9を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5- トリメトキシアニリンをN-ピペリジンで置き換えた。実施例10 (S)-1-((3,4,5- トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-1-イル-1-(3-ピリジン-1-イル-プロピル)-ブチルエステル( 10)：化合物10を実施例1〜5のプロトコルに従って調製したが、ただし3-ブロモピリジンを1-ブロモピリジンで置き換えた。実施例11 (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル2-( 4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチル)エステル(11)：化合物11を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5- トリメトキシアニリンを3,4,5-トリメトキシフェノールで置き換えた。化合物11 は回転異性体の混合物として得られた：実施例12 (S)- ピペリジン-2-カルボン酸2-(1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル−プロピルエステル(12)：化合物12を実施例3〜4のプロトコルに従って調製したが、ただし実施例3の化合物2を1,5-ジフェニルペンタン-3-オールで置き換えた。実施例13 (S)-1-((3,4,5- トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル(13)：化合物13を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただし化合物4を化合物 12で置き換えた。実施例14 4-( メチル-(2-(1-フェネチル-3-フェニル-プロポキシカルボニル)-ピペリジン-1 -カルボニル)-アミノ)-ベンゼンスルホン酸(14)：化合物14を実施例13のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5 -トリメトキシアニリンをN-メチル-4-アミノフェニルスルホン酸で置き換えた。実施例15 (S)- ピペリジン-2-カルボン酸1-ベンジルオキシメチル-2-ベンジルオキシエチルエステル(15)：化合物15を実施例3〜4のプロトコルに従って調製したが、ただし実施例3の化合物2を1,3-ジベンジルオキシプロパン-2-オールで置き換えた。実施例16 (S)-1-( メチル-(4-モルホリン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)エチルエステル(16)：化合物16を実施例5のプロトコルに従って調製したが、ただし化合物4を化合物 15で置き換え、そしてN-メチル-3,4,5-トリメトキシアニリンをN-メチル-4-モルホリノアニリンで置き換えた。実施例17 (S)-1-( メチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)エチルエステル(17)：化合物17を実施例16のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5 -トリメトキシアニリンをN-メチル-4-ピペリジノアニリンで置き換えた。実施例18 (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)エチル)エステル1-キノリン-5-イルエステル(18)：化合物18を実施例16のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5 -トリメトキシアニリンを5-ヒドロキシキノリンで置き換えた。化合物18は回転異性体の混合物であった。実施例19 (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)エチル)エステル1-ピリジン-3-イルエステル(19)：化合物19を実施例16のプロトコルに従って調製したが、ただしN-メチル-3,4,5 -トリメトキシアニリンを3-ヒドロキシピリジンで置き換えた。化合物19は回転異性体の混合物であった。実施例20 2-(1,3- ジメチル-3(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-フェニル-プロパン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル(20) ：化合物20を実施例3〜5のプロトコルに従って調製し、(S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンで置き換えた。実施例21 2-(1,3- ジメチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-(フェニル)-プロパン酸3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-プロピルエステル( 21)：化合物21を実施例3〜5のプロトコルに従って調製し、(S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンで置き換え、そして1,7-ジピリジン-3-イル-ヘプタン-4-オールを1,5- ジピリジン-3-イル-ペンタン-3-オールで置き換えた。実施例22 N- メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)ブチル)エステル(22)：化合物22を実施例20のプロトコルに従って調製し、N-メチル-3,4,5-トリメトキシアニリンを3,4,5-トリメトキシフェノールで置き換えた。実施例23 N- メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル2-(3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)プロピル )エステル(23)：化合物23を実施例21のプロトコルに従って調製し、N-メチル-3,4,5-トリメトキシアニリンを3,4,5-トリメトキシフェノールで置き換えた。実施例24 本発明に記載の化合物の神経栄養活性を直接決定するため、神経突起伸長アッセイを褐色細胞腫PC12細胞で、Lyonsら(1994)に記載されるように行った。 PC12細胞を37度、５％のCO₂において、10％の熱不活化ウマ血清、５％の熱不活性化胎仔ウシ血清(FBS)、および１％のグルタメートで補充したDulbecco改変E agle培地（DMEM）で維持する。次に、細胞を５μg/cm²のラット尾コラーゲンでコートした96個のウェルプレートに、１個のウェル当たり10⁵でプレートし、そして一晩放置する。次に、培地を、DMEM、２％の熱不活性化ウマ血清、１％のグルタメート、１〜５ng/mlのNGF（Sigma）および種々の濃度の化合物（0.1nM〜10 nM）に換える。バックグラウンドコントロール培養は、化合物無しの105ng/mlの NGFのみで投与する。ポジティブコントロール培養は、高濃度のNGF（50ng/ml）で投与する。本明細書中の本発明で記載の化合物は、バックグラウンドコントロール培養に比べ、神経突起伸長に有意な増加を引き起こす。本発明者らが、本明細書前記で、多数の本発明の実施態様を示した一方で、本発明者らの基礎解釈は変化し得、本発明の方法を利用する他の実施様熊を提供することは明白である。それ故、本発明の範囲は、本明細書前記で実施例によって示された特定の実施態様よりも、以下に添付した請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/16 25/16 25/28 25/28 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下を含有する薬学的に受容可能な組成物： a)神経栄養量の、以下の式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体：ここで：ここで、AはCH₂、酸素、またはNR₁であり；ここで、R₁、BおよびDは独立して：水素、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルキル置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C5-C7)−シクロアルキル置換(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルケニル置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C5-C7)−シクロアルケニル置換(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ar−置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、またはAr−置換( C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルであり；ここで、R₁、BおよびD中の該アルキル鎖のCH₂基の任意の１つは、必要に応じて、O、S、SO、SO₂、またはNRにより置換され；ここでRは、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C1-C4)架橋アルキルであり、ここで架橋は、該アルキル鎖の窒素と炭素原子との間に形成されて環を形成し、そしてここで該環は必要に応じてAr基と縮合され； Jは、水素、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニル、または-CH₂Arから選択され； Kは、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、-CH₂Ar、またはシクロヘキシルメチルから選択され；あるいは JおよびKは、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒になって、 O、S、SOまたはSO₂から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜７員環ヘテロ環式環を形成し； Zは、OまたはSであり； Yは、OまたはNであり；ここで、 YがOである場合、R₁は非共有電子対であり、そしてR₂は、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、および(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；そして YがNである場合、R₁およびR₂は、独立して、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、および(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択されるか；あるいは、R₁およびR₂は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンからなる群より選択されるヘテロ環式５〜６員環を形成し；ここで、Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3, 4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H -インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H- インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルからなる群より選択されるカルボン酸芳香族基であり；ここで、Arは、必要に応じて、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-SO₃ H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2-C6)−直鎖または分枝アルケニル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、O-[(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニル]、O-ベンジル、O-フェニル、1, 2-メチレンジオキシ、-NR₃R₄、カルボキシル、N-(C1-C5-直鎖または分枝アルキルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル)カルボキサミド、N,N-ジ-(C1-C5- 直鎖または分枝アルキルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル)カルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、O-Z、CH₂-(CH₂)_q-Z、O-(CH₂)_q-Z、(CH₂)_q- Z-O-Z、またはCH=CH-Zから独立して選択される１〜３の置換基で置換され；ここでR₃およびR₄は、独立して、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6) −直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素またはベンジルから選択されるか；あるいはここでR₃およびR₄は一緒になって、５〜６員環ヘテロ環式環を形成し；ここで、Zは、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾリル、イソキサゾリル、2-メチルチアゾリル、チアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、またはピリミジルから選択され；ここでqは０〜２であり；そしてｎは０または１である； b)向神経性因子；および c)薬学的に受容可能なキャリア。２．式(I)の化合物において、ＢまたはＤの少なくとも１つが、独立して、式-(C H₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Arにより表され、ここで、ｒが１〜４であり；ｓが０〜１であり；そして各Ｘが、独立して、CH₂、O、S、SO、SO₂、およびNRから選択され、ここでＲが、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C1-C4)-架橋アルキルから選択され、ここで架橋が、窒素原子とAr基との間に形成される、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。３．前記化合物が、以下の式(II)または式(III)を有し：ここで： Y、R₁、R₂、およびArが、請求項１で定義した通りであり、そしてｗが１または２である、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。４．前記化合物が、以下の式(IV)または式(V)を有し：ここで： Y、R₁、R₂、およびArが、請求項１で定義した通りであり、そしてｗが１または２である、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。５．Arが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルから選択され、そしてここでArが、必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)− 直鎖または分枝アルキル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、ハロゲン、S O₃H、またはNR₃R₄から独立して選択される１〜３の置換基を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の薬学的に受容可能な組成物。６．前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物： (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((4-Tert-ブチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((4-イソプロピルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-1-イル-1-(3-ピリジン-1-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル- 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル； (S)-ピペリジン-2-カルボン酸2-1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル； 4-(メチル-(2-(1-フェネチル-3-フェニル-プロポキシカルボニル)-ピペリジン -1-カルボニル)-アミノ)-ベンゼンスルホン酸； (S)-ピペリジン-2-カルボン酸1-ベンジルオキシ-メチル-2-ベンジルオキシエチルエステル； (S)-1-(メチル-(4-モルホリン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル； (S)-1-(メチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-エチル)エステル-1-キノリン-5-イルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-エチル)エステル-1-ピリジン-3-イルエステル； 2-(1,3-ジメチル-3(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3フェニル-プロパン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； 2-(1,3-ジメチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-(フェニル)- プロパン酸3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-プロピルエステル； N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル； 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)ブチル)エステル； N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル；または 2-(3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)プロピル)エステル；ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体。７．前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)およびそれらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィン -3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。８．前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項８に記載の薬学的に受容可能な組成物。９．患者またはエキソビボ神経細胞において神経突起成長を剌激する方法であって、以下の式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体の神経栄養量を該患者または該神経に投与する工程を包含し：ここで： R₁、R₂、B、D、J、K、A、Y、Z、およびnが請求項１で定義した通りである、方法。１０．式(I)の化合物において、ＢまたはＤの少なくとも１つが、独立して、式- (CH₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Arにより表され、ここで、ｒ、ｓ、およびＸが、請求項２で定義した通りである、請求項９に記載の方法。１１．前記化合物が、以下の式(II)または式(III)を有し：ここで： R₁、R₂、Y、およびArが、請求項１で定義した通りであり、そしてｗが１または２である、請求項９に記載の方法。１２．前記化合物が、以下の式(IV)または式(V)を有し：ここで： R₁、R₂、Y、およびArが、請求項１で定義した通りであり、そしてｗが１または２である、請求項９に記載の方法。１３．Arが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルから選択され、そしてここでArが、必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)- 直鎖または分枝アルキル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、ハロゲン、S O₃H、およびNR₃R₄から独立して選択される１〜３の置換基を含む、請求項９から１３のいずれか１項に記載の方法。１４．前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項９に記載の方法： (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((4-Tert-ブチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((4-イソプロピルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-1-イル-1-(3-ピリジン-1-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル- 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル； (S)-ピペリジン-2-カルボン酸2-1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル； 4-(メチル-(2-(1-フェネチル-3-フェニル-プロポキシカルボニル)-ピペリジン -1-カルボニル)-アミノ)-ベンゼンスルホン酸； (S)-ピペリジン-2-カルボン酸1-ベンジルオキシ-メチル-2-ベンジルオキシエチルエステル； (S)-1-(メチル-(4-モルホリン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル； (S)-1-(メチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-エチル)エステル-1-キノリン-5-イルエステル； (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-エチル)エステル-1-ピリジン-3-イルエステル； 2-(1,3-ジメチル-3(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3フェニル-プロパン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル； 2-(1,3-ジメチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-(フェニル)- プロパン酸3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-プロピルエステル； N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル； 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)ブチル)エステル； N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル；または 2-(3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)プロピル)エステル；ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体。１５．前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、卒中および卒中に関連する虚血、神経周囲疾患、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、末梢神経傷害、糖尿病神経障害、脊髄損傷または顔面神経損傷を患う患者を処置するために使用される、請求項９に記載の方法。１６．前記化合物と共に多回投薬形態の一部として、または別の投薬形態としてのいずれかで神経栄養因子を前記患者に投与するさらなる工程を包含する、請求項１５に記載の方法。１７．前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)およびそれらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項１６に記載の方法。１８．前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項１７に記載の方法。１９．前記患者が糖尿病に関連する末梢神経障害を患っている、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の方法。２０．前記方法がエキソビボ神経再生を刺激するために使用される、請求項９に記載の方法。２１．前記神経細胞を神経栄養因子と接触させるさらなる工程を包含する、請求項２０に記載の方法。２２．前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)およびそれらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項２１に記載の方法。２３．前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項２２に記載の方法。