TW460465B - 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

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4 6046 5 A7 B7 五、發明説明（1 本發明係有關1，2,3,4-四氫喳啉衍生物，其製法，含其之 醫藥組合物及其用於醫藥之用途3特別是有關—種爲刺激 胺基酸之強效且特異拮抗劑之〗，2,3,4-四氫喳啉衍生物。

Carling等人於生物有機及醫藥化學通訊（Bi〇〇rganic — Medicinal Chemistry Letters)卷 13 第 65-70 頁 1993年中敎示 4_取代 _2_複 基四氫4啉，其對NMDA受體複合物之甘氨酸調節位置具 有良好活體外親和性但在活體内活性最弱。特別是其敎示 在4-位置具有CH2C〇2H或CH2CONHPh取代之行生物當以全身 性投藥（ip)時具極少或無活體内活性。 吾人已發現新穎類之4-取代_2_羧基四氫喳啉衍生物當以 靜脈内抗藥（iv)時，不僅對與NMDA受體複合物相關之番木鼈 鹼（strychnine)無感受性甘氨酸結合位置具良好之活體外親和 性亦具良好活體内親和性。 因而本發明提供下式（1)之化合物或其鹽或其易代謝 酯： (R)m

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑴ 其中R代表選自齒素，虎基，燒氣基，胺基，燒胺基， .烷胺基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基， 本紙浪尺度適用中國國家榡準（) A4規格（2ΐ〇Χ 297公釐 4 6 0 4 6 5 A7 經濟部令央標準局員工消贤合作社印製 五、發明説明（ SC^R2或COR2之组群之某，1屮R冲本〜饮 ^ 具中I代表搜基，甲氧基，胺 基，烷胺基或二烷胺基；m爲〇或丨或2之整數； &代表氫’貌基’坡氧基，确基，三氣甲基，自素或 (CH2)nR3，其中尺3爲羥基，啊，服此，逝卿，或刪蠢此 基； R_4代表規乳基’胺基或超基；

Rs及Rs各分別代表氩或燒基：或 &及^與其所附接之氮原子一起代表雜環基； R7代表氫原子或視情泥取代之現基，烷氧基，芳基或雜 環基： R8代表氫或烷基； R9代表氫’視情況取代之烷基，芳基，雜環基或環烷 基： η爲0或1至4之整數。 式〇〇化合物中，環外雙鍵係呈反式⑹组態a 就％藥用途而f ’式（I)化合物之鹽爲生理可接受者，但 其他鹽可用於製備式①化合物或其生理可接受性鹽3因 此’除非另有説明，否則鹽類包含式①化合物之生理可接 受性鹽及非生理可接受性鹽兩種。 本發明化合物之適宜生理可接受性鹽包含鹼加成鹽及若 適宜之酸加成鹽。 式（I)化合物之適宜生理可接受性鹽加成鹽包含鹼金屬或 驗土金屬鹽類’如納、抑、舞及錢，及與胺基酸（如離氣 酸及精氨酸）與有機鹼（如普魯卡因，苯基芊胺，乙醇胺， 本纸痕尺度適用中國国家標卒（CNS ) A4規格（210x 297公签） ---------^------ΪΤ------^ - - (請先M讀背Φ之..5意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6046 5

AT _ B7 五、發明説明（3 ) 二乙醇胺及N-甲基葡糖胺）形成之銨鹽3 式（I)化合物及/或其鹽可形成溶劑化物（如水合物）且衣發 明包含所有此等溶劑化物。 式（I)化合物且特別是其鹼加成鹽如鈉鹽已發現於水中1 有有利之溶解度。 本文中作爲基或基之一部份之烷基一詞表示含1至4個碳 原子之直鏈或分枝鏈烷基，此種基實例包含甲基，乙基， 丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基或第三丁基。 衣文使用之視情況取代之烷基表示如上定義之烷基且經 一或多個羥基，羧基及胺基取代。 鹵素表示氟、氣、溴或碘原子。 芳基表示視情況取代之苯基或5或6員雜芳基，其中5-員 雜分基含有1或2個選自氧、硫或氮之雜原子，及6·員雜芳 基含有1或2個氣原子》 適宜雜芳基實例包含呋喃基，嘧吩基，咪唑基，P塞哇 基，吟唑基，吡啶基及嘧啶基3 視情況取代之苯基表示經高達3個選自画素，CM燒基、 Cm垸氧基、胺基、燒胺基、經基、三氟曱基、致基或甲 氧羰基之取代基取代之苯基。 環坑•基表示可視情況經1或2個cMfe基取代之C3-7環燒 基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或2-甲 基環己基。 視情況取代之雜環基表示含有1或2個選自氧，硫或氮之 雜原子之5-7員飽和雜環基3含單—雜原子之適宜基實例包 本紙ft尺度朗t @國家標導（CNS ) A4規格（2iQx 297^~j· ---------痒------ir------^ (請先閱讀背面之-意事項^填寫本頁) . 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 460465 A7 ^_______ B7 五、發明説明（4 ) 含四氫吡喃基如4·四氫吡喃基，吡咯啶基如2_或3·吡咯啶 基，κ氫吡哫基如4_或3_六氫吡啶基及其N_取代之衍生物 (如N-烷基如甲基或N•醯基如队烷醯基如乙醯基或Ν·烷氧幾 基如乙氧羰基），1_六氫吡啶基或吡咯啶基。含2個雜原 子疋適苴基實例包含嗎啉基，硫嗎啉基或〖·六氫吡畊基s 當Rs與Re與其所附接之氮原子一起代表雜環基時，其爲 視情況含有選自氧、硫或氮之額外雜原子之5_7員環。 此種基實例包含嗎啉基，2,6_二甲基嗎啉基，丨_六氫吡啶 基，l·吡咯哫基，六氫吡啡基或N-甲基六氫吡畊基。 式（I)化合物帶有至少—個不對稱碳原子（即佔據〗，2,3,4_四 氫峡°林線系統之2-位置之碳原子）且其他不對稱碳原子可 能在R及其中。需了解所有對映異構物及非對映異構物 及其混合物均包含在本發明範圍内。 需了解式（I)化合物可藉適直原藥&r〇drug)之代謝而於活體 内製得。此種原藥包含例如通式①化合物之生理可接受性 易代謝酯。其可藉由在適宜時’在分子中存在之任何其他 反應基保證以前，使存在於通式①母化合物中之任何致酸 基予以酯化，接著若需要予以去保護而形成。此種易代謝 酉a之β例包含Ci.4燒§旨如甲酷或乙酿’經取代或未取代胺 燒(如胺乙酯，2-( N，N-二乙胺基）乙酯，或2_( 4_嗎啉基）乙 醋’或Sil乳燒g旨如酿氧甲酿或丨氧乙酷，例如三甲基乙 酿氧曱酯，1-三甲基乙醯氧乙酯，乙醯氧基甲醋，丨_乙醯 氧基乙醋’ 1-( 1-曱氧基-1_甲基）乙嚴氧乙酷，1·苯甲酷氧乙 醋’異丙氧羰氧甲酯，1-異丙氧羰氧乙酯，環己歲氧甲 -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS ) M規格（2丨0>< 297公釐) ·-- ^衣 . I 訂--------線 (請先閱讀背面之-意事項再填寫本頁} ~ 460465 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ 醋’ 1-¾己缓氧乙酷，環己氧羰氧曱酯，i_環己氧羰氧乙 酯’ 1- ( 4-四氫吡喃氧基）羰氧乙酯或】_ ( 4_四氫吡喃基）羰氧 乙酯3 式（I)化合物中’以m爲i或2且其中尺係在5及/或7位置之 該等化合物較佳。 R基宜爲尚原子如溴或氣且較好爲氣原子。 取代基R!可在苯環之2，3或4位置，艮宜在3或4位置且 較好在4位置=> 當Rg 基時，n宜爲〇，1或2。 適苴之&基實例包含氫，齒素如氯，烷氧基如甲氧基， (CH2)nCOR4 ’其中&爲胺基或羥基，（CH2)aNR5R^其中&爲氩及 R6爲氫或烷基如甲基 '乙基、或_服5&6代表含氧之飽和6員 環如嗎淋基，（CH2)nNHCOFl7其中r7爲氫，烷基如甲基，異丙 基’異丁基，芳基如苯基或吡啶基如3_吡啶基，或 (CH2)nNHCONHR9其中Rg爲氫，苯基（視情況以曱氧基取代）， 雜環如4-四氫吡喃基或環烷基如環丙基或環己基。該等化 合物中，η宜爲0，1或2， 式（I)化合物較佳類爲其中m爲2且在5及7位置之R爲溴或 更特別是氣者。又更佳之式（I)化合物爲其中&爲氫，氣， (CH2)nCOR4其中R4爲羥基或胺基且η爲0，1或2，如叛曱基 或胺甲醯基曱基，（CHANRsR^其中115及^各爲氫或NR5l代表 嗎啉基且η爲0，1或2，如胺基或嗎啉甲基，（CH2)nNHCOR7 其中R7爲氫或Cw烷基如甲基，異丙基或異丁基，n爲0，1 或2，如乙醯胺基，乙醯胺甲基，乙醯胺乙基，甲醯胺曱 基，異丁醯胺基，異丁醯胺甲基，異丁醯胺乙基，3-甲基 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------私衣------1Τ------^ 蠢 (請先閱請背面之·;£意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______________B7 五、發明説明（6 ) 丁醯胺曱基，（CHANHCONH2其中n爲〇，1或2如脲曱基 者。 本發明特佳之化合物包含： (±) (Ε) 4-( 4-乙醞胺基-笨基胺曱醯基亞甲基）_5,7_二氣-丄2 3 四氫喹啉-2-羧酸； (±) (E) 5,7-二氣-4-苯基胺甲醯基亞甲基^2,3,4,氫喹啉_2_ 幾酸： (±) (E) 7-氣-4-苯基胺甲醯基亞甲基_u，3,4_四氫喳啉_2.羧 酸： (±) (E) )，7-二溴·4-苯基胺甲醯基亞甲基'^^四氫喳啉_2_ 叛酸： (±) (Ε) 4-( 4-胺基苯基胺曱醯基亞甲基）_5,7_二氣四氫 4:琳-2-敌酸： (±) (E) 4-( 3-乙醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）·5,7-二氣]2 3 4_ 四氫4：啦-2-幾酸； ⑴（E) 5,7-二氯- 4-(4-異丁醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）_ 1，2,3,4-四氫喳啉-2-幾酸； (土）（E) :>，7-二氣-4-[4-( 3-甲基丁醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）_ 1,2,3,4-四氫喹啉_2·羧酸； (±) (E) 5,7-二氯-4·( 3-氣苯基胺甲醯基亞甲基）+2,3,4_四氫+ 啉-2-羧酸： (±) (E) 5,7-二氣-4-[4-(異丁醯胺曱基）笨基胺甲醯基亞甲基）_ 1，2,3,4-四氫喳啉_2-幾酸； (±) (E) 5,7-二氣-4-[4-(呢甲基）苯基胺甲臨基亞甲基）_ι，2,3,4_ 本紙乐尺度適用中國囯家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I . ΐ衣- .^1 J I "訂—ί ---- —_ — (請先閱讀背面之孟意事項再填寫本頁) 460465 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（7 ) 四氫咬0林-2-致酸； (±) (E) 4-[4-(乙醯胺甲基）苯基胺甲醯基亞曱基]-5,7-二氣* 1，2,3,4-四氫4:B林-2-叛酸； (±) (E) 5,7-二氣-4-( 4-甲醯胺甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_ I，2,3,4-四氫峻# -2-複酸； (土）（E) 5,7-二氣-4-( 4-嗎啉-4-基甲基苯基胺甲醯基亞甲基卜 1，2,3,4-四氫4°林-2-複酸； (±) (E) 4-[4-(2-乙醯胺乙基）苯基胺甲醯基亞甲基]_5,7·二氣_ 1，2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸； (±) (E) 5,7-二氣-4-[4-(2-異丁醯胺乙基）苯基胺甲醯基亞甲 基]-1,2,3,4-四氫4啉-2-幾酸； (±) (E) 4-(4-胺甲醯基甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_5,7_二氣一 1,2,3,4-四氫唛啉-2-致酸； (±) (E) 4-(4-羧甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_57-二氣_丨，2,3,4_四 氫4 »体-2-幾酸； 及其生理可接受性鹽如鈉鹽或其易代謝酯3 式（I)化合物及/或其生理可接受性鹽爲剌激胺基酸之拮抗 劑’特別是其在與NMDA受體複合物相關之番木鼇鹼無感 X性甘氨酸結合位置具有強力拮抗性，因此其爲1^^八受 體複合物足強力拮抗劑3因而該等化合物可用以治療或預 防神經毒性損荃或神經變性疾病。因此該等化合物可用以 冶療神經毒性傷害如腦中風，血栓性中風，出血性中風， 腦缺血，腦血管痙攣，低血糖，呼吸停息，缺氧症，出生 窒息心臟知止。此等化合物可用以治療慢性神經變性疾病

______ _ 1CU (锜先梵讀背奁之-意事項為填寫本育) .裝' •1Τ Μ濟部令央標準局員工消費合作社印袋 460465 A 7 ----_ B7 五、發明説明（8 ) 如亨丁頓氏疾病，阿茲海默氏老年痴呆症，股萎縮性側索 硬化，麩胺酸血症型，多梗塞癡呆’癲癎連續狀態，挫傷 傷害（如脊髓傷害及頭部傷害），病毒傳染誘發之神經變性 (如AIDS，腦病），通氏（Down)徵候群，癲癎，精神*** 症，抑鬱，焦慮，疼痛，神經發生性膀胱，剌激性膀胱干 擾，藥物依賴性，包含自酒精、咖啡因、阿片，於驗，笨 并二氮雜革及嘔吐之脱癮徵候群。 本發明化合物對存在於NMDA受體複合物上之番木鼈鹼一 典感丈性甘氨酸結合位置之強力選擇性作用可使用習知測 試程序測定，因而可使用等人於神經化學期刊（丄 Neurochem) 1981，37, ·5·1〇24之程序測定在番木鼈鹼無感受性 甘氨酸結合位置之結合能力3本發明化合物對番木鼇鹼 無感受性甘氨酸位置之活性選擇性可於研究其他已知之離 子移變性刺激胺基酸受體中加以證實。因而發現本發明化 合物對卡因酸（卡因酸鹽）受體，a_胺基_3•羥基冰甲基_4_異 呤唑丙酸（AMPA)受體或對_八結合位置顯現極少或無親和 性。 本發明亦發現可抑制使用Chiamulera C等人於精神藥理學 (Psychopharmac〇l〇gy) (1990) 1〇2, 551-552之程序於小氣中之 謗發之痙攣。 因而本發明提供式（I)化合物及/或其生理可接受性鹽或易 代謝酯用於治療之用途，且特別是使用作爲刺激胺基酸對 NMDA受體複合物之影響之拮抗藥物之用途。 本發明亦提供式（I)化合物及/或其生理可接受性鹽或易代 1卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公疫) ^^--- ---------^--------it------.^ (請先閒請背面之;!-意事項再填寫本頁) 460465 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 謝酯用於製造拮抗刺激胺基酸對NMDA受體複合物之影響 之醫藥之用途》 依據另一目的’本發明亦提供一種用以指抗刺激胺基酸 對NMDA受體複合物之影響之方法，包括對需此治療之病 患投與拮抗量之式（I)化合物及/或其生理可接受性鹽或易 代謝酯。 熟悉本技藝者將可了解參考本文之治療可延伸至預防及 治療已建立之疾病或徵候群。 又需了解本發明化合物所需之治療量將視欲治療病況性 質’投藥途徑及病患年齡及病況而變，且最終由看護醫師 之判斷爲準。但通常對成人治療使用劑量一般爲每日2至 800毫克，視投藥途徑而定。 對非經腸道投藥而言，日劑量可在20-100毫克範圍内，較 好每曰60-80毫克。對口服投藥而言，曰劑量一般在2〇〇_8〇〇 耄克範園，如每曰400-600毫克。 所需劑量可便利地或單一劑量或在適宜間隔内分數次劑 量例如每日2、3、4或多次之次劑量（sub-doses)。 雖然對治療用途本發明化合物可以原化學品投藥，但較 好以醫藥調配物之活性成份存在。 因而本發明又提供一種醫藥調配物，包括式①化合物或 其生理可接受性鹽或易代謝酯及其一或多種醫藥可接受性 載劑，及视情況之其他治療及/或預防成份。載劑需爲與 凋配物之其他成份可相容且不損及其接受性者。 本發月組合物包含呈調配或用以口服，頭内，非經腸 -12 私録尺度適 ---------装------ΐτ------線 : · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460465 五、發明説明（10 ) 道，吸入或吹入，灌注或直 藥較佳。 又上式。以非經腸道投 口服投藥之錠劑及膠囊可 糖漿，***膠，明勝，山㈣形劑如結合劑例如 乙稀心烷_之黏衆，西黃㈣，殿粉或聚 與充糾彳例如沒丨祕 X >. 素’玉米澱粉，磷酸鈣或山梨糖醇β 政晶纖維 鎂，硬脂酸，…聚C-醇潤滑劑例如硬脂酸 薯殿粉或殿粉乙醇酸納:二…解劑例如馬鈐 可依本技藝悉知方法包復“潤心月桂基硫酸納。犍劑 万无匕覆。口服液體製劑可呈例如 油性懸浮液、溶液、乳液 丨生或 糖聚或酣酏劑型式或呈乾姪遂 品而在使用前以水或其 X王乾屎產 、迥且載體復原。此種液體製成〗可 含有習知添加劑如縣沣本丨 d 了 —i …1例如山梨糖酵設，甲基纖維辛， 匍匈糖/糖漿，明膠，羥 京 匕乙基纖維素，羧甲基纖維素， 脂酸鋁凝膠或氫化可令,(4 Μ ' ^ ^ 且 食性脂；乳化劑例如㈣脂，山利撼 醇奸單油酸醋哎阿垃佔^ 、 ㈣自怎〜伯膠；非水性載體（可包含可食性 油）’例如杏仁油’分餾椰子油，油性酯，丙二醇或乙 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 A. it 印 製 ，：助溶劑如界面活性劑’例如聚山梨酸酷或其他試劑如 ，猢精’及保存劑例如對，羥苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血 酸。组合物亦可調配成例如含習知栓劑基劑如可可脂或其 他甘油醋之检劑3 對頰内投藥而言，组合物可呈錠劑或以習知方式調 錠片。 1本發明之組合物可調配或注射或連續輸入之非經腸道投 藥a庄射用調配物可呈安瓿之單位劑量，或呈添加有保存 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. -6046 5 A7 ------------- B7 ____ 五、發明説明（11 ) 劑之多劑量容器。組合物可呈於油性或水性載體中之懸浮 液、溶液或乳液且可含有調配劑如懸浮劑、安定劑及/或 分散劑3或者活性成份可呈粉末狀在使用前以適宜載體如 殺菌無熱源之水復原。藉吸入投藥而言，本發明化合物可便利地以氣溶膠噴霧 劑型自加壓罐中壓出輸送，並使用適宜推進劑如二氣二IL甲燒、三氣氟甲烷，二氣四氟乙烷，二氧化碳或其他適宜 氣體’或自霧化器中壓出而輸送。在加壓氣溶膠之例中， 劑量單位而藉提供可輸送計量之量之閥而決定a 或者，對吸入或吹入投藥而言，本發明化合物可呈乾燥 粉末組合物態’例如化合物與適宜載劑如乳糖或澱粉之粉 末混合物。粉末組合物可呈例如明膠之膠囊或彈丸之單位 劑型或呈崩散包裝由其中粉末可藉吸入器或吹入器之助投 藥3 本發明组合物亦可調配成積貯（如^说)製劑^此種長效調配 物可精灌注（如皮下或肌肉内）投藥或藉肌肉内注射而投 藥。例如本發明化合物可調配有適宜聚合性或疏水性材料 (例如王可接爻性油之乳液）或離子交換樹脂，或作爲極難 溶衍生物例如作爲極難溶鹽。 本發明组合物可含有〇1_99%活性成份’對錠劑及膠囊而 s ’較好爲30-95%，及對液體製劑爲3·5〇0/〇。 通式（I)之化合物及其鹽可藉後述—般方法製備。下列敎 述中，R，m，Rl基如式（1)化合物之定義，除非另有說明。 式（I)化合物I製備可藉由使式中Ri〇爲羧酸保護基，&代 -14 - 本纸秩尺度適用tug家襟準（CiVS ) Μ規格（2丨〇X297公着） (請先閱讀背面之：y意事項再填寫本頁) 裝

，tT 線------- .- -I - I -. A7 ^ β〇465 ~一 _^__ 五、發明説明（I2 ) 表溴或碘原子，r12代表氫或氮保護基且具有式①之定義 之式（Π)化合物或其經保護衍生物環化：

(M) 接著，若需要，則移除一或多個保護基。 此製法之一具體例中，此反應可使用催化量之他（〇)錯合 物如肆（三笨膦）鈀及適宜有機鹼如三烷胺例如三乙胺或無 機鹼例如碳酸鉀而進行。反應宜在非質子性溶劑如乙猜或 二甲基甲醯胺中在60至150°C溫度範圍内進行，接著若需 要，隨後移除羧基保護基RtG及任何保護基Rt2。 此製法之又一具體例中’反應係使用催化量之PdQJ))鹽如 乙酸免，在適宜有機磁·如三燒胺例如三乙胺及三芳基鱗如 三苯膦存在下進行。 反應於非質子性溶劑如乙腈或二甲基甲醯胺中且較好以 加熱進行，^•需要’隨後移除羧基保護基R1Q及任何保護基 Rl2 〇 用於此反應目的之適宜羧基保護基Rlt)包含烷基，三氣燒 基，三燒基矽燒基坑基或芳甲基如笮基，确^:基或三甲苯 基3 15- 本紙浪尺度適用中國ϋ標隼（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ------ ---------^------1Τ------.^ - - (请先閔讀.背面之：^意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 60465 A 7 B7 五、發明説明P3 當R丨2爲氣保護基時，適宜實例包本户w 0凡乳碳基如第二垫 羰基，芳磺醯基如苯磺醯基或2-三甲基 ^ 一 本發明又一方法中，式（I)化合物之製乙虱甲基。備可由其中β愈麥； 基保護基且Ru爲氫或式（Π)定義之氮保增 1〇 ^ 化衍生物： 酸⑽之活

C 與胺（IV)或其保護性衍生物反應： (IV)· 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 其中R!具有式①之相同定義；接著若需要， 保護基及任何氮保護基R12。 幾基之適宜活化衍生物包含對應之醯自，混合酸肝，活 化酯如硫酯或致酸基與偶合劑（如胜肽化學所用者，例如 幾_基二咪唑或二醯胺如二環己基礙二醯亞胺）間來成之衍 生物。 此反應較好在非質子溶劑如烴，齒烴如二氣甲# &酸如 四氫呋喃中進行。 ft後移除羧基 . ] .1τ« I -- HI--- (請先閱讀背面之.¾意事項4填寫本頁) > , -16- 本纸蒗尺度適用申國國家標準（〇^)卢4規格（2丨0父：297公釐） -- 460465 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

與酸R7C〇2H [其中R?具有式①之相同定義或其經保護衍·生物〕 之活化衍生物反應，接著若需要，則移除任何保護基。 五、發明説明（14 用於此反應之適宜羧基保護基包含烷基，三氯烷基，三 虎妙炫!基燒基或芳甲基如节基，確节基或三甲苯農。 當R!2爲氮保護基時，其適宜實例包含燒氧羰基如第三丁 氧羰基，芳磺醯基如苯磺醯基或2-三甲基矽烷基乙氧曱 基。 羧酸（ΠΙ)之活化衍生物可藉習知方式製備。用於此反應之 特別適宜之活化衍生物爲硫酯，如衍生自吡啶_2•硫醇者。 該等醋類可便利地藉由以2,2，_二硫代吡啶及三苯膦在適宜 非吳子落劑如醚例如四氫呋喃、齒烴如二氣曱烷，醯胺如 N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中處理羧酸（即而製備。 其中Ri爲（CHANHCOR7 ’（其中具有式（〗)之相同定義）之 式〇)化合物之製備，亦可使胺（V)[其中（R)，m，&2及&〇具 有式（I)之相同定義]: (CHj}nNH2 酸凡卿之適宜活化衍生物包含醯齒如醯氯。反應宜在 非免子性溶背]如醚例如四氫呋喃中且在鹼如三級胺例如三 -17· 秦紙張尺度適财國國家標隼（CNS ) Μ規格（mx 297；^y I------IT------線 (請先闓讀背面之注意事項4填寫本頁) 460465

AT B7 R8R9NC=0 (VI) 五、發明説明（I5 乙胺存在下進行3 其中&爲（CH2)uNHCONR8R9基1；式中r9具有式（I)之相同定 義]之式（I)化合物之製備，亦可使式（V)之胺衍生物與式（VI) 之異氰酸酯[其中^及R9具有式（〗)之相同定義或其經保護衍 生物]反應，或與化合物（νπ)[其中私及Rg具有式⑴相同定義 或其經保護衍生物，且R13爲視情況經取代之苯氧基，鹵素 或咪吐基]反應，接著若需要，則移除任何保護基。 R9R8NC=ORi3 (ΥΠ) 與化合物（VI)之反應宜在溶劑如四氫呋喃或含水四氫呋 喃’函烴（如二氣甲烷）或乙腈中，視情況在鹼如三乙胺存 在下，在0-80eC溫度範園内進行。 與化合物（ΥΠ)之反應較好在溶劑如鹵烴（如二氣甲烷）或 醚（如四氫吱喃）或醯胺（如Ν，Ν-二甲基甲醯胺）中，在室溫 至溶劑回流溫度間之溫度範園内’且視情況在驗如三級胺 如二乙胺存在下進行’當反應使用其中Ri3爲鹵素之式（νπ) 化合物時，此反應宜在〇-60。(：溫度範圍内進行。 使用於此反應之適宜羧基保護基r1〇包含烷基，二氣烷 基’二烷基秒燒基燒基，或芳甲基如苄基，硝节基或三甲 木基3 當爲氮保護基’其適宜實例包含燒氧談基如第三丁氧 碳基，芳績酿基如苯績S盛基或2-三甲基夕燒基乙氧甲基3 式（Π)化合物之製備可由其中R10爲羧基保護基及爲氫或 • 18· 私紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之;i意事項4填寫本1) -裝 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 460465 A7 B7 五、發明説明（16 如式（Π)定義之氮保護基且ru代表溴或碘原子之式（vm)化合 物： (R)m

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N CO，R 與可將CHO基轉化成下式基之適宜磷試劑反應

CH-CHCO NH 接著，若需要，則移除羧基保護基R1〇及氮保護基R!2。 此製法之一具體實例中’反應可使用式职)之磷内鑌進 行： (R,4 )3 PCHCOMH (IX) -0 . , I 1 . I ^ 11 1 . "練 (請先閲讀背面之;i意事項為填艿本育) 經濟部中央榡挛局員Η消費合作.杜印製 其中Ru爲規基或笨基及R4具有式（I)之定義或其經保護衍生 物。 此反應於非質子性溶劑如乙腸或二甲基甲臨胺中，在 -10°C至溶劑回流溫度間之溫度範圍内進行。 式（vm)化合物之製備，可藉使其中及⑴爲羧基保護基’ Ri2 爲氫或如上定義之氮保護基且r„代表溴或碘原子之式（χ)烯 -19- 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐 4 60465 A7 B7 五、發明説明 17 丙基化合物臭氧化

2 10 N ^ 此反應可藉由將臭氧氣流在低溫和-78T下，在二甲硫醚 或三苯膦存在下通入於適宜溶劑如鹵烴例如二氣曱烷中之 式（X)化合物溶液中而進行° 其中Rl:爲氫原子及Rm爲上述定義之羧基保護基之式（X)化 合物之製備，可藉使其中Rn代表溴或碘原子之胺（XI)與其 中&。爲羧基保護基之醛（ΧΠ)反應： (R)m

(XI)

CHC

COOR 10 (XII) ΐ衣------1Τ------^ „* (讀先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 接著在路易士酸如氣化鈦（IV)或三氟化硼鲢鹽存在下添 加歸丙基三丁基踢。反應宜在溶劑如烴例如甲苯或_化煙 例如二氣甲烷中在自-78_5C至室溫之溫度範圍内進行》 其中爲氮保護基及爲如上定義之羧基保護基之式（X) 化合物可使用用以製備此種經保護氮原子之習知程序，自 其中R12代表氫原子之式（X)化合物製備。 式（m)化合物之製備，可使用前述對式（π)化合物環化之類 -20- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X 297公釐） 經濟部t央橾準局員工消費合作、社印製 4 6 ϋ 4 6 5 Α> _________ B7 五 '發明説明（— 似反應條件，使其中Ri〇代表羧基保護基，Ru代表溴或碘原 子’ R!2代表氫或前述定義之氮保護基及Rls代表適宜幾基保 護基如第三丁基之式（XJH)化合物環化： 严R15

(XIII) 接著移除羧基保護基R15，及若需要移除氮保護基Ri” 式（xm)化合物之製備，可使用前述（vm)與式（IX)化合物反 應之類似反應條件，自式（vm)化合物及磷内錯 (Rm^CHCC^5製備，其中Rm具有式（ιχ)之相同定義及 前述定義。 式（V)化合物可使用適宜中間物⑼，（IV)，取)藉前述製備 式（I)化合物之一般程序所述之任何方法製備。 式（IV)，（VI)，（νπ)，（DC)，（XI)及（XU)之化合物爲已知化合 物或可類用以製備已知化合物之類似方法製備。 任何前述反應中，羧基保護基可藉已知用以移除此基之 習知程序移除。因而RlQ爲苄基之化合物時，此可使用鹼金 屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉，於適宜溶劑如乙醇或 異丙醇，水或其混合物中水解而移除，接著若需要，添加 適宜酸如鹽酸而得對應之游離羧酸3 任何前述反應中，氮保護基可藉已知用以移除此基之 ---------裝-------訂------泉 t * (許先聞1Λ·背面之：¾意事項再填寫本頁) ___________ 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格 21 (2!OX2?7公;f > 460465 A7 B? 五、發明説明（I9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4序知除，例如或驗水解a因而當h爲乾氧碳基如第 三丁氧職或苯㈣基時，其可使關如氫氧切於適宜 落劑如四氫吱喃或料如異丙醇中進行驗水解而移除。或 者1氧羰基可藉酸水解而移除。當R:5爲第三丁㈣，其 可藉使用有機酸如甲酸水解而移除。 式⑴化合物之生理可接受性鹽可藉於適宜溶劑中以適宜 絵處理對應酸而製備。例如鹼及鹼金屬鹽可由鹼或驗金屬 氫氧化物或其對應之碳酸鹽或碳酸氫鹽而製備。或者，鹼 或鹼金屬鹽可藉適宜鹼或鹼金屬氫氧化物使式①化合物之 羧基保護衍生物直接水解而製備。 式（I)化合物之易代謝酯可使用習知程序由羧酸基或其鹽 之醋化或醋轉換作用而製備。因而，例如，醯氧垸醋可 藉由在適宜落剖如二甲基甲醯胺中，使溺離羧酸或其鹽 與適宜醯氧烷齒反應而製備3對游離羧基之酯化反應而 S ’此反應較好在四級按齒化物如氣化四丁按或氣化辛 三乙銨存在下進行。 胺烷酯可藉由使對應烷酯如甲酯或乙酯與對應之胺燒醇 在升溫如50-150°C溫度下反應之酯基轉化而製備。 爲了更易了解本發明，僅以下列實例説明本發明。 除非另有説明，否則中間物例及實例中： 溶點（m.p.)係在加倫坎培（Gallenkamp)这點測定裝置上測量且 未校正3所有溫度表示°C。紅外線光譜係在FT-IR儀器上測 量。質磁共振光譜在400 MHz下記綠，化學位移以 自使用作爲内標之Me4Si下降磁場（downfield)(d)之ppm表示，且 {請先聞讀背面之-意事項男填寫本頁) I. I - I t - -I I- .裝

*1T 線 -22 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 460465 A 7 B7 20 " " 五、發明説明（） 鑑定爲單峰(s)，雙峰（d)，雙峰雙峰（dd)，三峰⑴，四峰（q)或 多峰（m) 5管柱層析法係在矽勝（德國默克公司之AG Darmstaadt)上進行。説明書中使用下列縮寫：EA=乙酸乙 酯，CH=環己烷，DCM=二氯甲烷，THF=四氫呋喃，TFA=三 氟乙酸，TEA=三乙胺，PpA=聚磷酸，DBU=1，8-二吖雙環 [5,4,0]十一碳-7-烯，DMSO=二甲基亞砜，Tic表示在矽膠板上 之薄層層析》溶液以無水碳酸鈉乾燥，r.t. (RT)表示室溫。 中間物1 4-鼠-1-破-2-硝基苯 於含4-氣-2-硝基苯胺（5_18克）之12N硫酸溶液（60毫升）之冷 卻至10°C之懸浮液中，依序添加含亞硝酸鈉（2.76克）之硫酸 (20毫升）溶液及聚磷酸（40毫升）。反應混合物在r.t.攪拌3小 時，接著倒入碎冰中並添加尿素直至氣體停止逸出。所得 溶劑以碘化鉀（7.47克）之水溶液（20毫升）處理並在7〇。加熱1 小時。混合物以鹽水稀釋並以EA萃取，有機相以鹽水洗 滌，乾燥並眞空濃縮，殘物藉急驟管柱層析法純化（ =100/0至95/5作爲溶離液），得黃色固體之標的化会物f 7.96 克）。m.p, = 55-56Τ lH-NMR (CDC13): 7.98 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.2S (1H, dd). K(淨）：1354 (N02). 中間物2 -23- 本紙乐尺度適用中圉國家標隼（CNS ) A#規格（2丨〇>(297公釐） ¾------ir------.^ - (請先背面之"意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作·社印裝

4 6 0 4 6 5 AT B7 五、發明説明（u ) 5-氣-2-琪豕胺 於含中間物1 ( 3 克）之95%乙醇（25毫升）容液中，添加 乙酸（25毫升）及鐵（2.98克）3反應混合物在1〇〇°加熱1小時， 接著倒入鹽水中，並添加碳酸氫鈉粉末直至pH = 10 3以EA 萃取後，有機相以鹽水洗蘇，乾燥並蒸發，得黃色油之標 的化合物（3.60克）。 'H-NMR (CDCI3): 7.5 (1H, d); 6.7 (1H, d); 6.5 (1H, dd); 4.2 (2H, bs). IR(淨）：v (cm'1) = 3468 (NH2); 3371 (NH2); 1610 (C=C). 中間物3 (+/-) 2-( 5-氣-2-碘苯胺基）-戊-4-烯酸芊酷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------^! (請先背面之^意事項再填寫本頁) 於含中間物2 ( 1.05克）之無水甲苯（15毫升）溶液中，添加 乙醇酸芊酯（750毫克）及Na2S04 ( 2克）=混合物回流隔夜= 過濾後，所得溶液於眞空中濃縮成棕色油，接著置於二氣 甲烷（30毫升）中，冷卻至-78。後，以針筒缓慢添加TiCl4 (0.46 毫升）並繼續攪拌5分鐘。藉移除乾冰/丙酮浴以3 0分鐘内 使溶液回溫至室溫，接著再次冷却至-78。.並添加三丁基烯 丙基錫（2.6毫升）。1小時後，藉由將溶液倒至NH4CI飽和溶 液（100¾升）中而停止反應，水相以EA萃取（2x 150毫升）且 合併之有機區分以HC1 ( 3N，2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗 :條並乾燥。最後以管柱層析法純化（CH/EA 95/15)，得無色油 之標的化合物（1.4克）3 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS }A4規格（210X297公慶） 經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 60465 ar __B7 _ 五、發明説明（22 ) NMR:d (CDC13) 7.55 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.47 (dd, 1H), 6.42 (ds 1H), 5.73 (m, 1H), 5.19 (m, 4H), 4.82 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.65 (m, 2H). 中間物4 (+/-) 2-( 5-氣-2-破苯胺基）-4-氣代丁酸芊醋 中間物3 ( 1.43克）溶於無水二氣曱烷中且所得溶液以乾 冰/丙酮浴冷卻至-78。’通入臭氧直至出現碑紅色（約1〇分 鐘）’接著添加三苯膦（0.92克）並移除冷卻浴。反應停止 後’溶液於旋轉蒸發器上濃縮至乾且最後以管柱層析法純 化（CH/EA 8505)，得無色油之標的化合物（0.86克）。 'H NMR:d (CDC13) 9.77 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.54 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.07 (m, 2H). IR: (CDCI3) nTTiax(cm l) 1730. 中間物5 (+/-) (E) 7-氣-4-笨基胺曱醯基亞甲基_U.34·四氫P奎啉冬#醅言 在攪拌下，於冷卻至-l〇aC之含中間物4 ( 0.185克）之無水 乙腈（10毫升）溶液中，添加苯基胺甲醯甲基溴化三笨錁 (0.241克）及DBU ( 0.08毫升），立即形成白色沈澱。1小時後 藉過濾分離，以小量冷乙腈洗滌並於眞空中乾燥，得粗製 之(+/-) (E) 2-( 5-氣-2-琪苯胺基）-5-苯基胺甲酿基戊-4-晞酸节醋 (0.156克），其溶於無水乙腈（20毫升）中且溶液藉通入無水 -25- 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ----— ----------1-- t請先背面之'^意事項再填寫本瓦) 訂 泉 j ^ 4 60465 五、發明説明（23 ) N2而去除氧氣。於此溶液中添加肆（三笨膦）鈀（0.032克）及 三乙胺（0.08毫升）並密封反應容器及加熱至80。2小時。接 著冷卻該棕色混合物，以EA ( 100毫升）稀釋並以NH4CI飽和 溶液（50毫升）洗滌。以鹽水及Na2S04乾燥後，粗產物藉管柱 層析法純化（CH/EA 4/1至3/1)，得白色固體之標的化合物 ( 0.035克）。 'HNMR: d (CDC13) 10.03 (bs, 1H), 7.64 (ra, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (bd, 1H), 6.78 (d; 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.02 (m, IH). IR:(油狀） （cm·1) 3385-3287, 1720-1645, 1599 中間物6 4,6---亂-1-琪·2-硝基本 經濟部中央標準局貝工消費合作.杜印製 ---------扯衣— (請先閱请背面之a*意事項再填寫本頁) 涑 2-硝基-4,6-二氣苯胺（5克）溶於12Ν ΗΘ〇4溶液（20毫升）中並 在0。冷卻，接著小心添加NaNO2(2.〗5克）之H2SO4(5毫升）溶 液且再添加聚鱗酸（40毫升）。使反應混合物溫至室溫並搜 拌3小時。接著溶液倒入碎冰中並添加尿素直至氣體停止 逸出。所得混合物以破化钟（5.6克）水溶液處理並在70。加熱 2小時6反應混合物以10%氫氧化鈉溶液（4〇毫升）稀釋，以 乙酸乙酯（3 X 40毫升）萃取，以鹽水（3 X 25毫升）洗滌，乾燥 並眞空濃縮，得紅色油之標的化合物（7.5克）= ^-NMR (CDCI3): 7.67 (1H, d); 7.54 (1H, d). -26- 本張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 4 6 0 4 65 Ar B7五、發明説明（24 ) IRC 油）：1454cm-1，1350cm·1. 中間物7 2-碘-3,5-二氣苯胺 於含中間物6 ( 4克）之95%乙醇（35毫升）溶液中添加冰醋 酸（35毫升）及鐵（2.8克）’反應混合物在100°C加熱1小時接 著以碳酸氫鈉飽和溶液稀釋並以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃 取。有機層以鹽水（2x 20毫升）洗滌’乾燥，眞空中蒸發， 得棕色固體之標的化合物（2.9克）。 IR (油）：（cm.1) = 3491 (NH2); 3103 (NH2); 1614 (OC). 中間物8 (±) 2-( 3,5-二氪-2-碘笨胺基）戊烯酸芊酯 於含中間物7 ( 1.5克）之無水甲苯（20毫升）溶液中添加乙 醇酸芊酯（1.070克）及Na2S〇4 ( 2.5克）。混合物回流隔夜。過 遽後’所得溶液於眞空濃縮成综色油，接著置於一乱甲炫 (40毫升）中，冷卻至-78。後，β針筒緩慢添加TiCU ( 0,57毫 升）並繼續授拌5分鐘，藉移除乾冰/丙酮浴以30分鐘内回 溫至室溫，接著再冷卻至-78。並添加三丁基晞丙基锡（1-94 毫升）3 1小時後，將其倒入NH4C1飽和溶液（丨㈨毫升）中而 停止反應。水相以ΕΛ( 2 X 200毫升）萃取且合併之有機區分 以HC1 ( 3Ν，2 X 70毫升）及鹽水（50毫升）洗滌並乾燥。最後 以管柱層析法純化（CH/EA 95/5)，得黃色油之標的化合物 -27 - ^' ",1Τ-------^, * (請先閱请背面之.：达意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS〉Α4規格（210Χ 297公釐） '460465 A? 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 B7五、發明説明（25 ) (1.05克）。 lH-NMR (CDC13)： 7.4-7.3 (3H, m); 6.87 (1H, d); 6.27 (1H, d); 5.72 (1H, m); 5.22-5.16 (2H, m); 5.19 (2H, s); 5.14 (1H, d); 4.16 (1H, t); 2.65 (2H, m). IR (淨）：3371cm*1; 1744cm·1; 1572cm·1 中間物9 (±) 2-( 15-二氣-2-碘苯胺基）-4-氧代丁酸芊酯 中間物8 ( 1.0克）溶於無水二氣甲烷（40毫升）且所得溶液 以乾冰/丙酮浴冷卻至-78°，通入臭氧直至出現磚紅色（約20 分鐘），接著添加三苯膦（0.S2克）並移除冷卻浴。操作完成 後，溶液濃縮至乾且接著以管柱層析法純化（CH/EA 80/20)， 得無色油之標的化合物(0.745克）。 lH-NMR (CDCI3)： 9.77 (1H, s); 7.36 - 7.28 (5H, m); 6.91 (1H, d); 6.40 (1H, d); 5.34 (1H, d); 5.20 (2H, s); 4.50 (1H, dt); 3.09 (2H, d). I.R·(油）：3371cm.1; 1738 cm.1; 1732 cm·1 中間物10 达L(E) 2-(3,5‘二葡-2-碘笨胺某1 -5·笨基胺甲醯基-戊-4-烯酸芊IL 笨基胺甲醯曱基溴化三笨鱗（0.517克）懸浮於無水乙腈（20 毫升）中並在攪拌下添加DBU (0.173毫升）。反應混合物冷 卻至0。且將含中間物9 ( 0 460克）之無水乙腈（8毫升）添加至 ___ - 2S- 本紙乐尺度適财關家縣（CNS) A4規格（2lQx 297公楚） (請先閲_背面之-注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 4 60465 at B7_五、發明説明（26 ) 其中。1小時後，添加氣化銨飽和溶液（20毫升）接著添加 乙酸乙酯（30毫升），分離有機層，以鹽水（2 X 30毫升）洗 滌，乾燥並於眞空中蒸發，粗產物藉急騍層析法純化 (CH/EA 80/20)，得白色固體之標的化合物（0_250克）。 ^-NMR (CDC13)： 7.54 (2H, 5.06); 7.38 - 7.3 (7H, m); 7.13 (1H, t); 6.99 (1H, s); 6.90 (1H, d); 6.85 (1H, t); 6.32 (1H, d); 5.26 (1H, d); 4.28 (1H, d); 2.S0 (2H, dt). m.p. 146-148°. 中間物11 (+/-)(£)5,7-二氣-4-笨基胺甲醯基亞甲基-1，2,3,4-四氫4啉-2-羧 酸芊酯 中間物10 ( 0.120克）溶於無水乙腈（10毫升）中並藉通入乾 燥N2而使溶液去除氧氣，於此溶液中添加肆（三苯膦）鈀 (0.012克）及三乙胺（0.056毫升）並密封反應容器及加熱至80° 2小時°接著冷卻此棕色混合物，以EA ( 100毫升）稀釋並以 NH4CI飽和溶液（50毫升）洗滌。以鹽水及Na2S04乾燥後，粗 產物以管柱層析法純化（CH/EA 7/3)，得淡黃色固體之標的 化合物（ 0.080克）= *H-NMR (DMSO): 9.42 (1H, s); 7.75 (2H, d); 7.35 - 7.25 (7H, m); 7.07 (1H, tt); 6.78 (1H, s); 6.77 (1H, s); 6.70 (1H, d); 6.44 (1H, m); 5.12 (1H, d); 4.98 (1H, d); 4.40 (1H, ddd); 4.25 (IH, d); 3.15 (1H, d). -29- ---------裝------訂------為 , * (請先聞诊背面之〔注意事項再填寫本頁) 木纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨OX 297公釐） 460465

AT ________B7 _____ 五、發明説明（27 ) I_R.(油）：3281cm·1; 1730 cm·1; 1661 cm-1; 1626 cm-1; m.p. 185-188° 中間物12 H7-) (E) 5-(3,5-二氯-2-破笨胺基）己_2_缔酸-6-节醋 中間物14 ( 0.2克）溶於HCOOH( 5毫升）中並在室溫攪拌24小 時，反應混合物蒸發至乾，得標的化合物（0,180克）a 'HNMR(DMSO): 12.3 (bs, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.01 (d, 1H); 6.73 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.87 (d, 1H); 5.37 (d, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.73 (dt, 1H); 2.81 (t, 1H). 中間物Π (+/-) (E) 5-(3,5-二氣-2-破-笨胺基）-1-( 4-乙酿胺基苯基胺甲酿 基）己-2-烯酸6-芊酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱ΐτ背面之•注意事項再填寫本頁) 中間物12 ( 0.18克）在氮氣中溶於無水THF ( 5毫升）中並依 序添加三苯膦（0· 11克）及艾德硫醇（Aldrithiol)( 0.092克），在RT 12小時後，在RT下添加市售之4-乙醯胺基苯胺且使混合物 溫至回流。2小時後’溶液減少至小體積，倒至EA ( 20毫 升）中及以水萃取，粗產物蒸發至乾並以管柱層析（ CH-EA 20:80) >得150毫克標的化合物。 ]HNMR (DMSO): 9.94 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 7.53 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.35-7.3 (m, 5H); 7.24 (dt, 1H)； 7.00 (d, IH); 6.68 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 5.37 (d, -30- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（21 〇 X 2的公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 460465

AT ____ B7____ 五、發明説明（28 )

1H); 5.19 (s, 2H); 4.74 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 1.99 (s, 3H). m.p. 200 C 中間物14 (+/-)(£)2-(3,5-二氣-2-峨笨_脖其,）己_2_晞酸-6-节酷-1-第三丁酷 中間物9 ( 8.2克）溶於無水甲笨（200毫升）中，接著添加 (第三丁氧羰基亞甲基）三苯基膦烷且混合物在100。揽拌2小 時。眞空中移除溶劑且粗產物以急驟層析法純化（CH/EA 95/5) ’得白色固體之標的化合物（6.00克）。

!H-NMR (山_ 丙酮）：7.4-7.3 (m，5H); 6.92 (d, 1H); 6.82 (dt, 1H); 6.67 (d， 1H), 5.88 (dt, 1H): 5.40 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.66 (dt, IH); 3.0-2.8 (m, 2H); 1-5 (s, 9H) m.p. 95-96"C 中間物15 (+/-) (E) 5,7-二氣-4-第三丁氣焱亞甲基丄2,3,4-四氫4啉-2-羧酸 苄酯 中間物14 ( 6.5克）溶於無水二甲基甲醯胺（150毫升）中，於 其中添加肆（三苯膦）鈀（0.65克）及三乙胺（9.15毫升）且反應 混合物在氮氣中加熱至100。〗小時，接著反應混合物冷卻 至室溫，以乙酸乙酯（250毫升）稀釋，以NH4C丨飽和水溶液 (100毫升）及鹽水（3 X 100毫升）洗滌，分離有機層，乾燥， 過濾並眞空蒸發，粗產物以急驟層析法純化（EA/CH I/9)，得 -31 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝------訂------,4L (讀先閣请背面之•注意事項再填寫本頁)

AT 460465 B7 * " ~ " * ~- — 五、發明説明（29 ) 白色固體之標的化合物（4克）3 ^-NMR (DMSO): 7.44-7.3 (m, 5H); 6.77 (d, 1H); 6.70(d, 1H); 6.47 (bs, 1H); 6.45 (s, 1H); 5.21 (d, IH); 5.02 (d, 1H); 4.40 (td, 1H); 3.98 (dd, IH); 3.11 (ddd, 1H); 1.5 (s, 9H). 中間物16 (+/-) (Έ) 5,7-二氣-4-羧亞甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-幾酸苄酷 中間物15 ( 0.96克）懸浮於甲酸（40毫升）中並在室溫攪拌2 小時，眞空移除溶劑，接著固體懸浮於醚中並再濃縮至 乾，得白色固體之標的化合物（〇.恥毫克）。 W-NMR (4-丙酮）：U.2-10.6 (bs，1H); 7.4-7.3 (m，5H); 6.78 (d，IH); 6.71 (d, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.49 (bs, 1H); 5.18 (d, 1H), 5.03 (d, 1H); 4.41 (t, 1H); 4.05-4 (m, 1H); 3.14 (ddd, 1H) l. R.C 油）：3373cm-1; 1726cm-1; 1688cm·1; 1614(^1

m. p. 210-212°C 中間物17 (+/-) (E)-5,7-二氪-4-〖2-⑽啶基）硫羰基亞甲其1 -1.2.3,4-四氫喳啉-2-羧酸苄酯 中間物16 ( 3.7克）溶於無水四氫吱喃（50毫升）中，於此容 液中添加三笨瞵（6.17克）及2,2，-二硫吡啶（5.2克）且反應混合 物在室溫及氮氣中攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（0；5)八4規格（2丨(^ 297公慶） n ^n . -1T—" -----'^ - * , {請先閱f背面之-意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 AT* B7 ^ 60465 五、發明説明（3〇 (2〇〇毫升）稀釋’接著以則α(5〇毫升），2MNaOH(5〇毫升） 及鹽水(2 X 50毫升)洗滌，分離有機層’乾燥，過濾並眞空 二發粗產物以急躁層析法純化取/⑶3/7)，得黃色泡沫之 標的化合物「以兔）。 H-NTVIR (DMSO)： 8.59 (m, 1H); 7.78 (dt, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.45-7.27 (m, 5H); 6.84-6.76 (s, 3H); 5.15 (d, 1H); 4.97 (d, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.92 (dd, IH); 2.80 (m, 1H). 中間物18 醯胺基笨基胺甲醯基亞甲基）-5.7-二氪 四氫4啉-2-羧酸芊酿 中間物13 ( 0.14克）在氮氣中溶於無水乙腈（η毫升）中並依 序添加肆（三笨膦）鈀（0.012克）及TEA ( 0.06毫升），攪拌此懸 浮液並溫至回流直至反應完全。冷卻後沈澱出白色固體， 過;慮後得標的化合物（30毫克）。

'HNMR^MSO): 10.12 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.3-7.2 (m, 5H); 6.71 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.68 (bm, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 2.0 (s, 3H). m.p. 275，C 中間物19 (+/-) (Έ) -4-Γ3-乙醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）-5,7_二氣-m4二 -33- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） ---------装-- (請先閲免背面之，注意事項再填寫本炅) •訂 、.泉 經 濟 部 中 標 挛 局 員 工 消 合 社 印 製 4 ^04 65 AT B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 四氫4 # -2-藉酸苄酯 中間物16 ( 0.080克）溶於無水四氫吱喃（7毫升）且溶液冷卻 至-20。，於同溫下，添加ρα5 ( 0.053克）且反應混合物溫至0 並在i氣中攪拌1小時。接著添加吡啶（0.025毫升）及3-乙 醯胺基苯胺（0.035克），反應混合物在室溫攪拌3小時。接 著反應混合物以乙酸乙醋（50毫升）稀釋，以IN HC1 ( 50毫升） 及鹽水（50毫升）洗滌’分離有機層，乾燥、過濾並眞空蒸 發’得粗產物再以急驟層析法純化(EA/CH 6:4)，得黃色油之 標的化合物f 0.045克)。 【H-NMR (DMSO): 10.19 (s，1H); 9.93 (s，1H); 7.99 (s，m); 7.24 (m，5H); 7.38-7.16 (m, 4H); 6.73 (bs, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.70 (d, IH); 5.07-4.8 (d, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 2.02 (s, 3H). I.R.(油）：3304, 1732, 1668, 1600. 中間物20 (+/-) ίΕ) -5,7-二氣-4-p-(氣）苯基胺甲醯基亞甲基1-1又3,4-四氤 喳啉-2-羧酸苄酯 中間物16 ( 0.11克）溶於THF ( 10毫升），所得溶液冷卻在-20。 並添加PCI ( 0.10克），混合物在〇°攪拌1小時，接著溫度降至 -20。並添加吡啶（0.045毫升）及3-氣苯胺（0.037毫升）。反應在 室溫攪拌14小時並以EA ( 100毫升）稀釋及以NH4C1飽和溶液 (2 X 50毫升），0.1 N HC1 ( 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌=乾燥 有機層並眞空蒸發，粗產物以急驟層析法純化（CH/EA似1至 -34 - 本紙張尺度逆用中國國家標辛（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公釐） ---------扯衣— (請先聞仗背面之*注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 4 6〇4 65 A7- __B7 五、發明説明（32 ) S/2)，得黃色固體之標的化合物（0.05克） ^-NMR (DMSO): 10.36 (bs, 1H); 7.94 (bs, 1H)； 7.43 (d, 1H); 7.33 (d, IH); 7.28 (bd, 1H); 7.10 (dt, 1H), 7.24 (m, 5H); 6.72 (m, 3H)； 5.〇3 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.26 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H) I.R.(油）：3340cm.1; 1732cm-1; 1659cm·1 中間物21 (+/-) (E)-4-(4-胺基笨基胺甲酿基亞甲基）-5,7-二ϋ -1 2 3 4-四氩 琳·2-幾酸爷醋 中間物23 ( 0.175克）懸浮於無水二氣甲垸（5毫升）並在RT下 添加TFA ( 0_10毫升）且溶液攪拌4小時3溶液蒸發至乾，得 粗製固體’其溶於EA中並以後酸鈉飽和溶液洗條，有機相 蒸發至乾’得粗產物再以戊烷分散，得標的化合物（0.116 克）。

'H NMR (DMSO): 9.79 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.3-7.2 (m, 5H); 7.19 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.64 (m, 1H); 6.48 (d, 2H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.24 (dd, 1H); 2.S0 (s, 1H). m.p. 8〇eC 中間物22 4,6-一私-1-破-2·硝基表 2-硝基-4,6-二溴笨胺（2克）溶於12Ν H2S〇4溶液（14毫升）並在 ，35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0 X 297公着） 1 If ' n IF 1 - u I (請先閱1r背面之ii·意事項再填寫本頁) .订

A 4 ^0465 Β7 經濟部中央螵準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 〇°冷卻，接著謹愼添加含NaN〇2(0.6克）之ΗΑ〇4(5毫升）溶液 再添加PPA ( 10¾升）’反應混合物溫至室溫並搜拌3小時， 接著溶液倒入碎冰中並添加尿素直至氣體停止逸出3 所得混合物以碘化鉀（1.6克）水溶液處理並在7〇。加熱2小 時，反應混合物以10%氫氧化鈉溶液（2〇毫升）稀釋，以 乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取，以鹽水（3 X 15毫升）洗滌，乾燥 並眞空濃縮，得黃色固體之標的化合物（2.6克）。 ^-NMR (CDC13): 7.98 (1H, d); 7.60 (1H, d);

IR (油）：1529cm.1，1377 cm·1. m.p. (eC ): 685C - 70°C 中間物23 (+/-) (Ε)·4-(4-第三丁氧凝胺基苯胺甲醯基亞甲基）-5 7-二氪-1，2,3,4-四氫崦琳-2-致S交苄酯 中間物16 ( 0.157克）溶於無水THF ( 8毫升）且溶液冷卻至 -20。’添加PC15 ( 0.104克）且溶液攪拌1小時。添加吡啶（〇 〇5 毫升）接著逐次添加4-第三丁氧羰胺基苯胺（〇1 〇4克）。溶液 變成橘色且溫至RT ’ 3小時後，溶液酸化至pH=3，以EA萃 取並蒸發至乾，得粗固體其以戊烷/***分散，得標的化_ 合物（0.181克）。 *H NMR (DMSO): 9.35 (bs, 1H); 8.23 (bs, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.48 (m, 2H); 7.35-7.28 (m, 5H); 6.76 (m, 2H); 6.68 (d, 1H); 6.42 (bs, 1H); 5.13 (d, 1H); 4.97 (d, 1H); 4.39 (t, 1H); 4.23 (dd, 1H); 3.18 (dd, 1H); 1.48 (s, 9H). -36- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------襄------訂 , - 1婧先閱方背由之\ίί意事項戽填爲本頁) ，来 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6〇465 AT _________B7五、發明説明（34 ) 中間物24 (+/-) (E)-5,7-U^dJL^ 氧羰胺基甲某、芡其胺曱酿基亞 甲葚卜1 ? 3 4-四氫喹啉-2-藉酸苄酯 中間物16 ( 〇‘〇57克）ί谷於THF ( 15毫升），所得溶液在_2〇。冷 卻並添加PCI5 ( 0.38克），混合物在〇。攪拌1小時，接著溫度 降至-20。，並添加吡啶（0.176毫升）及Ν-第三丁氧羰基_4·胺基 苯胺（0.39克）°反應在室溫榄拌30分鐘接著以£α ( 1〇〇毫升） 稀釋並以NH4CI飽和溶液（2 X 50毫升），〇·ΐΝ HCI ( 50毫升）及鹽 水（50毫升）洗條，乾燥有機層並眞空蒸發。粗產物以急驟 層析法純化（CH/EA 8/2至7/3) ’得白色固體之標的化合物 (0.72克）。 ψ iH-NMR (de-丙酮）：9.42 (bs，1H); 7‘69 (d，2H); 7.33 (dd，2H); 7.3-7.27 (m， 3H); 7.26 (d, 2H); 6.78 (d，1H); 6.77 (s，1H); 6.69 (d、1H); 6.44 (d，1H); 6.42 (t, 1H); 5.12 (d, 1H); 4.97 (d, 1H); 4.40 (td, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.23 (d, 1H); 3.13 (ddd, 1H); 1.42 (s, 9H) I.R.(油）：3368cm·1; 3304 cnf1; 1717 cm·1 中間物25 (+/-) (E)-5,7-二氣-4-丨4-(2-第三丁氣羰胺基乙基）笨基胺甲醯_基 亞甲基卜1,2,3,4-四氫喳啉-2-羚酸苄酯 中間物17 ( 0.3克）溶於無水四氫呋喃（20毫升）及甲笨（2〇毫 升）中，於此溶液中添加4-( 2-第三丁胺乙基）苯胺（〇.175克） -37- ---------种衣------ΪΤ------.# (請先閱1r背面之.注意事項再填寫本頁) 本抵乐尺度適用中國國家標準（CM ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 460465 AT- _______ _B7_ 五、發明説明（35 ) 且反應;扣合·^在110。授;拌2小時，反應混合物接著以乙酸乙 酯（50毫升）稀釋，以OJN HC1 ( 50毫升）及鹽水（50毫升）洗 滌’分離有機層’乾燥，過濾並眞空蒸發，得粗產物，其 以急驟層析法純化（EA/CH 3:7)，得黃色固體之標的化合物 (0.360 克” [H-NMR (DMSO): 10.12 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 7.10 (d, 2H); 6.85 (t, 1H); 6.70 (m, 3H); 5.04-4.84 (d, d, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.10 (m, 2H)； 2.79 (m, IH); 2.62 (t, 2H); 1.34 (s, 9H). IR (油）：3368, 3298, 1700, 1686. 中間物26 (+/-) (£)-5,7-二氣-4·『4-(脲甲基)苯基胺甲醯某亞甲基1-1,2,3.4-四 '* " 1 ' _ 氫喹啉-2-焱酸苄酯 中間物24 ( 0.36克）懸浮於無水二氣甲烷（2〇毫升）中，接著 添加三氟乙酸（7.5毫升）’反應在室溫攪拌1小時，眞空移 除溶劑得固體’其懸浮於醚中並蒸發至乾，固體溶於無水 THF ( 50毫升）’接著添加無水tea ( 0J4毫升）且混合物在室 溫攪拌1.5小時，接著反應冷卻至〇。並滴入異硫代氰酸三甲 基矽烷酯（0.164毫升）。1小時後，將其倒入ga飽和溶液 (50毫升）中而停止反應，水相以EA ( 100毫升）萃取，以鹽水 (50毫升）洗滌並眞空蒸發，粗產物以急驟層析法純化（Ea 至EA/MeOH 95/5)，得黃色固體之標的化合物(0.14克）3 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐）

--J ---------^------IX------^ (請先聞贫背面之ii意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 60465 A 7 B7 五、發明説明（36 ) ^-NMR (DMSO): 10.15 (s, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.25 (bm, 5H); 7.24 (m, 1H); 7.17 (d, 2H); 6.71 (m, 3H); 6.33 (bt, 3H); 5.48 (bs, 2H); 5.06 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.36 (mt, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.Π (m, 2H); 2.81 (ddd, 1H) 中間物27 (+/-)(E)-：5,7-二氣-4-丨4-(甲醯胺甲基）笨基胺甲醯基亞甲某1 -1，2,3,4-四量^查咕-2-獲酸卞酷 中間物24 ( 0.18克）溶於曱酸（1〇毫升）並在室溫攪拌15分 鐘，眞空移除溶劑得固體，再懸浮於醚中並蒸發至乾，固 體溶於無水THF ( 10毫升）中，接著添加無水TEA ( 0.09毫升） 混合物在室溫攪拌30分鐘，反應冷卻至〇°並滴加甲磺醯氣 (0.025毫升）。30分鐘後，藉倒入mtCl飽和溶液（50毫升）中 而停止反應。水相以EA ( 100毫升）萃取，以鹽水（50毫升）洗 滌並眞空蒸發。粗產物以急騍層析法純化（CH/EA 1八），得 副產物之標的化合物（0.050克）3 ^-NMR (DMSO): 10.2 (bs, 1H); B.44 (t, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.26-7.20 (m, 6H); 7.18 (d, 2H); 6.72-6.68 (m, 3H); 5.04 (d, 1H); 5.40 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.23 (d, 2H); 2.80 (dd, 1H) 中間物28 (+/-) (EV5,7-二氣-4-「4-(乙醢胺基甲基）苯基胺甲醯基亞甲 1,2,3,4-四氫峻淋-2-截酸节醋 中間物24 ( 0.08克）溶於無水二氣甲烷（10毫升）中，接著添 -39- 本·紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ ^ ---------¾------ΪΤ------d. (請先閱贫背面之•注意事項再填寫本頁) ^60465 ΚΤ ____Β7 _ 五、發明説明（37 ) 加三氟乙酸（1毫升），反應在室溫攪拌2小時，眞空移除 溶劑得固體，其懸浮於醚中並蒸發至乾’固體溶於無水 THF ( 15毫升），接著添加無水TEA ( 0.04毫升）且混合物在室 溫攪拌1小時，接著反應冷卻至〇。並滴入乙醯氣（0·01毫 升）。40分鐘後，將其倒入NH4CI飽和溶液（50毫升）中而停止 反應。水相以ΕΑ ( 100毫升）萃取，以鹽水（50毫升）洗滴：並眞 空蒸發，粗產物以急驟層析法純化’接著固體懸浮於ΕΑ中， 添加石油醚，固體予以過濾，得黃色固體之標的化合物 ( 0.045 克）。 ^NMR (山-丙酮）：9.41 (bs，1H); 7.68 (d，2H); 7.5-7.25及 7.24 (m，6H); 6.77 (d，1H); 6.76 (bs，1H); 6.69 (d，1H); 6.44 (bs，1H); 5.12 及 4.96 (d，2H); 4.39 (m, 1H); 4.32b (d, 2H); 4.25 (dd, 1H); 3.14 (ddd, 1H) 中間物29 (+/-)fEV5.7-二氣-4-「4-(異丁醯胺基）苯基胺曱醯基亞甲基;^ 1、2.3.4-四氪4:啉-2-羧酸苄酯 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印褽 中間物23 ( 0.15克）溶於無水二氣甲烷（20毫升）中，接著添 加三氟乙酸（2毫升），反應在室溫攪拌2小時，眞空移除 溶劑得固體，其懸浮於醚中並蒸發至乾，固體溶於無水 THF ( 20毫升），接著添加無水TEA ( 0.08毫升）且混合物在室 溫攪拌1小時，接著反應冷卻至0°並滴入異丁醯氣（0.03毫 升）。40分鐘後，將其倒入ΝΗ4(：1鲍和溶液（50毫升）中而停止 反應，水相以EA ( 100毫升）萃取，以鹽水（50毫升）洗滌並眞 -40 - 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46〇465 AT B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 空蒸發’粗產物以急驟層析法純化，（EA/CH 2/3)得黃色固 體之標的化合物f 0.04克）。 ^-NMR (DMSO): 10.11(bs, IH); 9.74 (bs, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.52 (d, 2H)· 7.26 (m, 5H); 7.22 (d, 1H); 6.70 (m, 3H); 5.04 (d, 1H); 4.86 (d, 1H); 4.36 (m 1H); 4.25 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 1.07 (d, 6H) I.R.(油）：3387cm_i; 3292 cm·1; 1715 cm' 1661 cm—1; 1658 cm·1 中間物30 (+/-) 〇E)-5,7-二氣-4-『4-(異丁醢桉基甲基）笨基胺甲醯^ 1,2,3,4-四氫4·”株-2-羧酸苄i旨 中間物24 ( 0.36克）懸浮於無水二氣甲烷（20毫升）中，接著 添加三氟乙酸（7.5毫升），反應在室溫攪拌1小時，眞空移 除溶劑得固體，其懸浮於醚中並蒸發至乾，固體溶於無水 THF ( 50毫升），接著添加無水TEA ( 0.23毫升）且混合物在室 溫攪拌1.5小時，接著反應冷卻至〇°並滴入異丁醯氣（0.09毫 升）。1小時後，將其倒入NH4C1飽和溶液（50毫升）中而停止 反應，水相以EA ( 100毫升）萃取，以鹽水（50毫升）洗滌並眞 空蒸發，粗產物以急驟層析法純化（CH/EA 6/4至U1)，以石 油醚分散，得黃色固體之標的化合物（0.14克）， iH-NMR (_ 酮）：9.42 (bs, m); 7 68 (d，2H); λ35 (bm，1H); 7·34 (dd，2H); 7.28 (m, 3H); 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.76 (bs, IH); 6.69 (d, 1H); 6.44 (d, 1H); 5.12 (d, 1H); 4.96 (d, 1H); 4.40 (td, IH); 4.34 (d, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.23 -41 - 本-紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------¥--1----ir------Λ * < f請先骑^背面之·^意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 460465

AT ___ B7_ 五、發明説明（39 ) (d, 1H); 3.13 (ddd, 1H); 1.42 (s, 9H) LR.(油）：3368-32900^; 1724 cm-1; 1647 cm·1; 1591 cm·1 中間物31 (+/-XEV5-7-二氢-4-f4-嗎啉-4-基甲基笨基胺甲醯基亞甲基）-1，2,3,4-四+ >林-2-#复酸节醋 於含中間物17 ( 0.15克）之無水四氫呋喃（毫升）攪拌溶液 中，添加4-嗎啉-4-基甲基苯胺（0_09克）且反應混合物加熱回 流4小時，蒸發溶劑，殘留物溶於甲苯（10毫升）且溶液回 流加熱1小時，反應混合物冷卻至24。，得沈澱並予以過 濾’得純標的化合物（0,11克），T.l.c乙酸乙酯’ R尸0.42。 ^-NMR (DMSO): 10.17 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.21 (m, 8H), 6.72-6.70 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.54 (t, 4H), 3.38 (s, 2H), 2,8 (dd, 1H), 2.30 (m, 4H). 中間物32 (+/-)(ΕΜ-ί4-甲氣蒺甲基苯基胺甲醯基亞甲基）-5.7-二氣-1,2,3,4- 四氫喳啉-2-羧酸苄酯 中間物17 (0.121克）溶於無水甲笨（10毫升）中，於此溶液 中添加4-(胺笨基）乙酸甲酯（0.052克）且反應混合物回流1小 時，接著泠卻反應混合物，過濾所形成之沈澱並以***洗 務，得黃色固體之標的化合物（0.099克）。 -42- 本-紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格U!〇X297公釐） ---------扣衣------，订------I (請先聞嘗背面之"'意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460465 AT _____B7五、發明説明（如） 'H-NMR (DMSO): 10.2 (s, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.26-7.2 (m, 6H); 7.18 (d, 2H); 6.72-6.70 (m, 3H); 5.04 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 3.61 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 2.79 (dd, 1H). IR (油）：3358, 3308, 1722, 1649. 中間物33 (+/-)(£)-5,7-二氣-4-(4-胺甲醯基甲基苽某胺甲醯基亞曱基卜 1，2,3,4-四氫崎。林-2-幾酸苄酯 中間物17 ( 0.2克）溶於無水二甲基甲醯胺（30毫升）中，於 此溶液中添加4-胺甲醯基甲基苯胺（0.073克）並且反應混合 物在100°攪拌2小時。反應混合物接著以乙酸乙酯（50毫升） 稀釋，以NH4CI飽和水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌， 分離有機層，乾燥，過濾並眞空蒸發，得粗產物，其分散 於乙酸乙酯（5毫升）及石油醚（20毫升）中，得黃色固體之 標的化合物（0.150克）。 lH-NMR (DMSO): 10.2 (bs, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.40 (bs, 1H); 7.26-7.20 (m, 6H); 7.17 (d, 2H); 6.84 (bs, 1H); 6.72-6.70 (m, 3H); 5.04 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 2.79 (dd, 1H); IR (油）：3366, 3287, 1715, 1653. 中間物34 (+/-XE)-5,7-二氣-4-丨4-(2-異丁醯胺基乙基）苯基胺曱醯基亞曱 基1 -1,2,3,4-四氫峻-2-截酸苄酯 -43- ---------^------1T------^ (請先閱贫背面之ii*意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX29?公釐） ά ^0465

AT __________Β7 五、發明説明（41 ) ~ - 中間物17(0.2克）溶於無水四氫嗓喃（15毫升）及無水甲苯 ⑴毫井）中，於此溶液中添加4_(2_第三丁氧羰胺乙基）苯胺 (0.127克）且反應混合物在UQ。加熱2小時，反應溫合物接著 以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，以〇1NHCi(5〇毫升）及鹽水（如毫 升）洗濂，分離有機層，乾燥，過濾並眞空蒸發，得黃色 油（0.4克），其溶於無水二氣甲烷（1〇毫升）中，於此溶液中 添加二氟乙酸（丨宅升）且反應混合物在氮氣及室溫下攪拌 2小時，接著眞空蒸發得暗黃色油，其溶於無水四氫呋喃 (10毫升）中。添加三乙胺（0.073毫升），溶液在室溫攪拌！小 時，接著添加異丁醯氣（0.052毫升）且所得反應混合物在室 溫揽拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋，以 NH4CI飽和水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，分離有機 層’乾澡’過遽並眞空蒸發’得黃色固體之標的化合物_ (0.120 克）。 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝

^NMRfDMSO): 10.12 (s, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.24 (m, 5H); 7.11 (d+s, 3H); 6.70 (m, 3H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.80 (dd, 1H); 2.63 (m, 2H); 2.2S (m, 1H); 0.94 (d, 6H). m.p. 180-182X 中間物35 (+/-) (£)-5,7-二氪-4-(4-(乙酿基乙基）苯基胺甲醯基亞甲基】-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸苄酯 中間物25 ( 0.180克）溶於無水二氣曱烷（10毫升）中，於此 -44- 本•紙乐尺度適用中國國家標卒（CNS ) A4規格（210ΧΜ7公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 460465 Κϊ __ Β7 五、發明説明（42 ) 溶液中添加三氟乙酸（2毫升）’反應在室溫及氮氣下授掉 2小時’眞空移除溶劑得暗黃色油，其溶於無水THF ( 1〇毫 升），接著添加三乙胺（0.088毫升）且混合物在室溫擾拌i小 時，接著添加乙醯氣（0‘025毫升）且所得反應混合物在室溫 授拌3，!、時。反應混合物以乙酸乙醋（5〇毫升）稀釋，以 NH4C1飽和水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，分離有機 層’乾燥’過濾並眞空蒸發’得白色固體之標的化合物 (0.110克）。 *H NMR (DMSO): 10.129 (s, 1H); 7.88 (t, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.24 (m, 5H); 6.71 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.70 (bs, 1H); 6.12 (d, 2H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); l. 76 (s, 3H).

m. p. 235-238〇C IR (油）：3288, 1747, 1724, 1624-1600. 中間物36 N-(4-第三丁氣菀胺基苯基甲基丁醯胺 於含N-第三丁氧羰基，ι，4·伸苯二胺（0.2克）之無水四氫呋喃 (20毫升）攪拌溶液中，添加吡啶（〇. 15毫升）及3-甲基丁醯氯 (0.13克）且反應混合物攪拌1小時，溶液以乙酸乙酯（50毫 升）稀釋’以3Ν鹽酸溶液（30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌’乾 燥並眞空濃縮，得標的化合物（0.27克）。T.U環己烷/乙酸 乙酯 1/1，RpO.71。 -45- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） ---------裝------"------線 C請先閱贫背面之，注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 ^ ^ Ο 4 6 5 A? __B7 ____ 五、發明説明（43 ) 'H-NMR (CDC13): 7.43 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.05 (bs, 1H), 6.43 (bs, 1H), 2.25-2.18 (m, 3H); 1.51 (s, 9H); 1.01 (d, 6H). 中間物37 N-(4-胺苯基）-3-甲基丁醯胺 含中間物36 ( 0.27克）之二氣甲烷/三氟乙酸（5毫升/ 5毫 升）溶液攪拌45分鐘，蒸發溶劑，粗產物以乙酸乙酯（5〇毫 升）稀釋，以5%氫氧化鈉溶液（30毫升）及鹽水（30毫升）洗 滌，乾燥並眞空濃縮3粗產物以矽膠管柱層析法使用乙酸 乙酯作爲溶離液而純化，得標的化合物（0.177克）。T.l.c乙 酸乙酯，Rf=0.52。 ^-NMR (DMSO): 9.37 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.1-1.95 (m, 3H), 0.89 (d, 6H). 中間物38 (+/-)(E)-5,7-二氣-4-丨4-(3-甲基丁酿胺基）苯基胺甲酷基亞甲基 1,2,3,4-四氫·4啉-2-羧酸苄酯 含中間物17(0.05克）之無水甲苯（6毫升）攪掉溶液中，添 加中間物37 ( 0.043克），且反應混合物加熱回流丨小時，反 應混合物冷卻在24。’得沈澱，其經過濾得純標的彳匕#物 (0.05克）。Tic，EA/CH 1/1，R产0.62 = -4ό _ 本抵乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐"5 ~~' ·~ ----------装-- (請先閱貧背面之S意事項再填寫本頁) 訂

AT 46〇465 B7 — ___ 五、發明説明（44 ) 'H-NMR (DMSO): 10.12 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.71 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.91 (d; 6H). 中間物39 2-碘-3,5-二溴笨胺 中間物22 ( 1.5克）溶於95%乙醇（12毫升）並添加冰醋酸（12 毫升）及鐵（0.823克），反應混合物在10CTC加熱1小時接著以 碳酸或鈉飽和溶液稀釋並以乙酸乙醋（3x10毫升）萃取=> 有 機層以鹽水（2 X 10毫升）洗滌，乾燥，眞空中蒸發，得棕色 油之標的化合物（1.15支）= *H-NMR (CDC13): 7.20 (1H, d); 6.80 (1H, d); 4.40 (2H, bs). IR (油）：1609cm—1，1580cm·1，1592cm-1 中間物40 (+/-) 2-( 3,5-二溴_2_碘苯胺基）戊-4-烯酸苄酯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 於含2-碘-3,5-二溴苯胺（1.1克）之無水甲苯（20毫升）溶液中 添加乙醇酸芊酯（0,530克）及NajO4 ( 1克）3混合物回流隔 夜3過濾後，所得溶液於眞空濃縮成棕色油’接著置於無 水二氣甲烷（20毫升）中，冷卻至-78。後，以針筒緩慢添加 TiCU ( 0.318毫升）並繼續攪拌5分鐘，藉移除乾冰，丙銅浴以 30分鐘内回溫至室溫，接著再冷卻至-78。並添加三丁基晞丙 基錫（0.98毫升）。i小時後，將其倒入NH4〇飽和溶液（80毫 -47- 本紙掁尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） d60465 AT B7 五、發明説明（45 升）中而停止反應。水相以EA( 2 X 100毫升）萃取且合併之有 機區分以HC1 ( 3N，2 X 30毫升）及鹽水（50毫升）洗滌並乾 燥。最後以管柱層析法純化（CH/EA 8/2)，得黃色油之標的化 合物(0.6克）。 lH-NMR (CDC13): 7.4-7.3 (3H, m); 6.87 (1H, d); 6.27 (1H, d); 5.72 (1HS m); 5.22-5.16 (2H, ra); 5.19 (2H, s); 5.14 (1H, d); 4.16 (1H, t); 2.65 (2H, m). IR (淨）：3371cm1; 1744cm“； 1572cm“ 中間物41 (+/-) 2-( 3.5-二溴-2-碘苽胺基）-4-氧代丁酸芊酯 中間物40 ( 0.45克）溶於無水二氣甲烷（20毫升）且所得溶液 以乾冰/丙酮浴冷卻至-78。，通入臭氧直至出現碑紅色（約20 分鐘），接著添加三苯膦（0.4克）並移除冷卻浴。操作完成 後，溶液濃縮至乾且接著以管柱層析法純化（CH/EA 80/20)， 得無色油之標的化合物（0.22克）。 請 閱 讀· 背 面 之 注， 項 再 寫 頁 裝 -訂 .泉 經濟部t央標準局負工消費合作社印策 'H-NMR (DMSO): 9.64 (1H, t); 7.26-7.36 (5H, m): 7.21 (1H, d); 6.87 (1H, d); 5.63 (1H, d); 5.13 (2H, s); 4.91 (1H, dt); 3.17 (1H, ddd); 3.09 (1H, ddd). I.R·(油）:3371cm]; 1738 cm·1; 1732 cm·1 中間物42 (±) (E) 2-( 3.5-二溴-2-碘苽胺基）-5-苯基胺甲醯基-戊-4-烯酸芊 48· 本舐杀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 460465

AT ________B7 五、發明説明（46 ) 苯基胺甲醯亞甲基溴化三苯燐（〇2克）懸浮於無水乙腈（15 毫升）中並在攪拌下添加DBU ( 0.066毫升）°反應混合物冷 卻至0°且將含中間物41 ( 0.210克）之無水乙腈（8毫升）添加至 其中。1小時仗’添加氣化铵飽和溶液（毫升）接著添加 乙酸乙酯（30毫升），分離有機層，以鹽水（2 X 10毫升）洗 滌，乾燥並於眞空中蒸發，粗產物藉急驟層析法純化 (CH/EA 7〇/30)，得白色固體之標的化合物（〇,150克）（純E異 構物）。 'H-NMR (CDC13): 7.54 (2H, bd); 7.4 - 7.3 (7H, m); 7.13 (1H, t); 7.00 (1H, s); 6.90 (1H, d); 6.85 (1H, dt); 6.49 (1H, d); 5.26 (1H, d); 4.28 (1H, d); 2.77-2.83 (2H, m). m.p. fC) 168-170°. 中間物43 (+/-) (E) 5,7-二溴-4-苯基胺甲醯基亞甲基-1,2,3,4-四氫4啉-2-羧 酸芊酯 中間物42 ( 0,130克）溶於無水乙腈（10毫升）中並藉通入乾 燥N2而使溶液去除氧氣，於此溶液中添加肆（三苯膦）鈀 (0.011克）及三乙胺（0.053毫升）並密封反應容器及加熱至80〇 4小時3接著冷卻此棕色混合物，以EA ( 100毫升）稀釋並以 NH4CI飽和溶液（50毫升）洗滌。以鹽水及Na2S04乾燥後，粗 產物以管柱層析法純化（CH/EA 75/25)，得淡黃色固體之達_ 的化合物（0.048克）s -49- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨〇><297公：t ) I I It ~~ 訂 尿 (讀先鬩說背面之^意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 弓〇4 65 A7 B7 五、發明説明（47 ) lH-NMR (DMSO): 9.45 (1H, s); 7.77 (2H, m); 7.35 - 7.28 (7H, m); 7.07 (1H, m); 7.02 (1H, d); 6.96 (1H, d); 5.12 (1H, d); 4.96 (1H, d); 4.40 (1H, m); 4.22 (1H, dd);3.17(lH, ddd). m.p.(°C) 184-186° 實例1 (+/-)〇£)-7-鼠-4-苯基胺甲酷基亞甲基-1,2,3,4-四星1*奎|>林-2-竣酸 於含中間物5 ( 0.035克）之4/1 Et0H/H20 ( 2毫升）攪拌溶液 中，添加Li0H*H20 (0.0〇7克），在室溫繼續攪拌1.5小時，溶 液濃縮至約0.5毫升後，添加HC1 ( 3N，5毫升）並過遽所形成 之沈澱，以小量冷水洗滌並眞空乾燥，得黃色固體之標的— 化合物（0.022克）。 'HNMR: d (CDClj) 12.71 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6.80 (bd, 1H), 6.78 (d, IH), 6.59 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H). m.p. 118-120° 實例2 (+/-XE) 7-氣-4-笨基胺甲趁基亞甲基-U2,3,4-四氳峻g林-2-複酸鈉

I 實例1 ( 0.019克）懸浮於水中並在攪拌下添加NaOH ( 0· 1N， 0.55毫升），30分鐘後，懸浮液冷卻至-40。並凍乾24小時，分 -50- 本紙乐尺度適用中國國家標孪（(：：^)八4規格（210乂 297公釐） ^衣-- (請先聞·背面之_注意事項再填寫本頁) *ΐτ Λ

AT 460465 B7 五、發明説明（48 ) 離出黃色固體之標的化合物（15毫克）3 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) !H NMR: d (CDC13) 10.89 (bs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.37 (bs, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.25-3.42 (m, 2H), 2.69 (m, 1H). IR:(油）n (cm*1) 3180-3500, 1651, 1599 max 實例3 (+/-)(E)-5,7-二氣-4-苯基胺甲醯基亞甲基-1,2,3,4-四氫4啉-2-羧 酸 於含中間物11 ( 0.016克）之4/1 Et0H/H20 ( 2毫升）攪拌溶液 中，添加Li0H*H20 ( 0.0〇3克），在室溫繼續攪拌30分鐘，溶 液濃縮至約0.5毫升後，添加HC1 ( 3N，5毫升）並過濾所形成 之沈澱，以小量冷水洗滌並眞空乾燥，得黃色固體之標的 化合物（0.008克）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 !H-NMR (DMSO): 12.71 (1H, s); 10.13 (1H, s); 7.63 (2H, d); 7.29 (2H, t); 7.03 (1H, t); 6.70 (1H, s); 6.69 (1H, m); 6.68 (1H, m); 4.12 (1H, t); 3.90 (1H? dd); 3.64 (1H, dd). IR:(油）：3377cm' 3200-3600cm—1，1726cm' 實例4 (+/-)(£)5,7-二氣-4-苯基胺甲醯基亞曱基-1,2,3,4-四氫喳琳-2-羧 酸納鹽 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 460465 A7 _______B7 五、發明説明（49 ) 實例3 ( 0.019克）懸浮於水中並在攪拌下添加Na〇H ( 〇 1N， 1‘06毫升）’ 30分鐘後’懸浮液冷卻至_4〇。並；東乾24小時，分 離出黃色固體之標的化合物（41毫克）， Ή-NMR (DMSO): 11.37 (s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 6.7j (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.52 (s, 1H); 6.49 (d, 1H); 3.49 (m, 1H); 3 28 (m 1H); 2.64 (m, 1H). 實例5 (+/-)(Έ)-4-(4-乙醯胺基笨基胺曱醯基亞甲基）_5.7_二患^q 氫喹啉-2-羧酸 中間物18 ( 0.027克）溶於EtOH與水之2/1混合物（5毫升）中並 添加LiOH單水合物（0.009克），懸浮液攪拌並溫至6〇。4〇分 鐘，冷卻後溶液以2N HC1 (2毫升）酸化，過濾後得淡黃色 固體之標的化合物（0.016克）。

Ή NMR (DMSO): 10.71 (bs, 1H); 10.08 (s; 1H); 9.86 (s, 1H); 7.54 (d 2H)· 7.48 (d, 2H); 7.10 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.67 (m, 2H); 4.10 (dt, 1H); 3.88 (dd 1H); 3.05 (dd, 1H); 2.0 (s, 3H). m.p. 185〇C 實例6 (+/-)(E)-4-(3-乙醯胺基笨基胺甲醯基亞甲基）-5,7-二^2^.0 氫咬淋-2-叛酸 -52- 本」紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 I 1 — 裳 —I— "iTI * C請先閏贫背面.气注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印掣 460465 A? __B7 五、發明説明（5〇 ) 中間物19 ( 0.045克）懸洋於乙醇（5毫升）及水（2.5毫升）中， 於此溶液中添加LiOH(H2〇X 0.007克）且反應混合物在50。攪拌1 小時直至獲得透明淡黃色溶液，接著添加2N HC1 ( 5毫升） 且所得酸性溶液以水（30毫升）稀釋，過濾所形成之沈澱， 以小量冷水洗條，並乾燥得黃色固體之標的化合物（0.013 克）。

Ή NMR (DMSO): 12.74 (bs, 1H); 10.15 (s, 1H); 9.94 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.72 (bs, IH); 6.69 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.02 (s, 3H). m.p. 190-193〇C m.p. 215aC . 實例7 (+/-XE)-5,7-二氢-4-「3-f氣）苯基胺基甲醯某亞甲基）-u.3.4-四j 4啉·2-羧酸 中間物20 (0·〇2克）懸浮於EtOH/H2〇 (2/1)中，接著添加 Li0H*H20( 5毫克）且反應在室溫揽拌30分鐘，溶液以2N HC1 酸化且接著以EA萃取，有機層以水洗滌，乾燥並於眞空中 蒸除溶劑，固體懸浮於水中並過濾，得黃色固體之標的(匕 合物（0.013克)。 [H-NMR (DMSO): 12.73 (bs, 1H); 10.35 (bs, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.46 (m, IH); 7.33 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.16 (m, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.69 (bs, -53· 说尺度適用令家標翠（CNS ) Α4ϋΤ_2ΐ〇χ 297公慶)~ — ** " ---------裝------iT------Λ 先閡！？背面之纪意事項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 4 60465 A? B7 j____—-------- 五、發明説明（5i ) 1H); 4.13 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.02 (m, 1H). I‘R.:(油）：3402cm·1，1718cm.1，1659cm·2 3, 實例8 (+/-)(E)-4-(4-胺基笨基胺甲醯基亞甲某）_'7_二氣4_四氫邊 啉-2-羧酸 中間物21 ( 0.110克）溶於EtOH與水之1/1混合物（3毫升）中並 添加LiOH單水合物（0.058克），懸浮液在室溫攪拌2小時，溶 液以2N HC1酸化，過濾後得淡黃色固體之標的化合物（0.060 克）°

[HNMR (DMSO): 12.60 (bm, 1H); 9.79 (bs, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.07 (bm, 1H); 6.85-6.5 (m, 4H); 4.10 (m, 1H); 3.86 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H). m.p. >25〇'C 實例9 (+/-)〇£)-5,7-二氣-4-丨4-(腸甲基）苯基胺甲臨基亞曱基1_〖.2.3.4-四 氫哇啉-2-羧酸 中間物26 (0.14克）懸浮於Et0H/H20 (2/1)中，接著添加 Li0H*H20( 44毫克），反應在室溫攪拌1小時，溶液經濃縮， 以水稀釋並以2N HC1酸化，過濾所得沈;殿並以水洗，得黃 色固體之標的化合物（0.084克）。 ---------¾------1T------Λ (請先閱欢背面之一注意事項再填寫本買) 1 H-NMR (DMSO): 12.71 (bs, 1H); 10.11 (bs, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 2 -54- 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS ) A4規格（210X297公釐） ~ 460465 ’ AT B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 五、發明说明（52 ) 7.11 (bs, 1H); 6.7 (m, 3H); 6.34 (t. 1H); 5.48 (bs, 2H); 4.11 (d, 2H); 4.12 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.07 (dd, 1H) l. R.:(油）：3474, 3418, 3287cm—、1728cm—1，1664cm·1，1641cm'1，1620cm·1 m. p. >230°C 實例10 (+/-)(TE)-5 J-二氣-4-『4-(甲醯胺基甲基）笨基胺甲醯基亞甲基卜 1.2.3.4- E3 ^ ^ -Ί-Φ%, 8¾. 中間物27 (0.050克）懸浮於Εί0Η/Η20 (2/1)中，接著添加 LiOH*H20( 14_6毫克），反應在室溫攪拌2小時，溶液經濃 縮，以水稀釋並以IN HC1酸化，過濾所得沈澱並以水洗， 得黃色固體之標的化合物（0.040克）。 lH-NMR (DMSO): 12.73 (bs, 1H); 10.15 (s, 1H); 8.44 (t, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.11 (bd, 1H); 6.70-6.66 (m, 3H); 4.83 (d; 2H); 4.10 (m, 1H); 3.86 (dd, 1H); 3.06 (dd, 1H) IR:(油）：3406cm' 3344cm-1，1720cm'1實例11 (+/-XEV5J-二氯+-4·丨4_(乙醯胺基甲基）笨基胺曱醯基亞甲基卜 1.2.3.4- 四氫4^休-2-致酸 中間物28 (⑽45克）懸浮於Et0H/H20 (3八）中，接著添加 U0H*H20( 14毫克），反應在室溫攪拌45分鐘，溶液經濃縮， 以水稀釋並以IN HC1酸化’過濾所得沈澱並以水洗，得白 -55- ---------^— (讀先M诊背面之;i意事項再填寫本瓦)

*1T 表 1成乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) A7 460465 B7 五、發明説明（53 ) 色固體之標的化合物（0.035克）。 ^-NMR (DMSO): 12.73 (bs, 1H); 10.1 (s, IH); 8.27 (t, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.11 (d? 1H); 6.72-6.68 (m, 3H); 4.18 (d, 2H); 4.12 (m, 1H); 3.87 (dd, 1H); 3.06 (dd, 1H); 1.84 (s, 3H) I.R.:(油）：3422-3265cm_1; 2725-2671αη·!; 1730cm.1; 1655cm.1 實例12 (+/-)(E)-5,7-二氣·4-「4-(異丁酷胺基）笨基胺甲驢某亞甲基卜 1，2,3,4-四1，套啉-2-斿酸 中間物29 (0.040克）懸浮於EtOH/^O (1/〗）中，接著添加 LiOH+^O ( 12毫克），反應在室溫攪拌1.5小時，溶液經濃 .¾，以水稀釋並以IN HC1酸化’過;慮所得沈殿並以水洗， 得白色固體之標的化合物（0.030克）。 'H-NMR (DMSO): 12.72 (bs, 1H); 10.Π (s, 1H); 9.75 (s, 1H)； 7.53 (dd, 2H); 7.09 (s, 1H); 6.70-6.66 (m, 3H); 4.09 (bs, 1H); 3.86 (rn, 1H); 3.06 (dd, 1H); 2.54 (m, 1H); 1.07 (d, 6H) l. R.:(油）：3298cm.1; 1720cm-1; 1661cm.1

m. p. 230〇C 實例11 氣-4-丨4-(異XII胺基甲基）笨基些基甲醯裊亞甲 基]·1又3.4-四i 4啉-2-敌酸 -56- 本紙狀度&巾1[國家料（CNS ) A4規格（21(}>< 297公^^ —-- t衣-------1T------線 (請先聞讀背面之这意事項4填寫本頁) 經濟部十央標準局員工消费合作杜印裝 d60465

AT B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（54 中間物30 ( 0.89克）懸浮於EtOH/HaO (2八）中，接著添加 LiOH*H2〇 (26.4毫克），反應在室溫攪拌1小時，溶液以2N HC1酸化且接著以EA萃取，有機層以水洗滌，乾燥並於眞 空中蒸除溶劑，固體懸浮於EA中接著添加石油醚，過減固 體，得黃色固體之標的化合物（0.06克）。 'H-NMR (DMSO): 12.71 (bs, 1H); 10.11 (s, 1H); 8.19 (t, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.15 (d, IH); 7.11 (m, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.68 (bs, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.18 (d, 2H); 4.11 (td, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.85 (dd, 1H); 2.39 (m, 1H); l.〇l (d> 6H) I.R.:(* ): 3302cm'1; 1726cm*1; 1653cm'1; 1628cm'1 實例14 (+/-)(E)-5,7-一氣-4-丨4-(嗎啦-4-基甲基）本基胺基甲酿某亞甲 基1 -1,2么4-四氫喳啉-2-羧酸 於含中間物31 ( 0‘06克）之乙醇/水（6毫升/ 2毫升）攪拌溶 液中，添加氫氧化裡單水合物（0.018克）且反應混合物揽伴 1小時’蒸發溶液’接著以氣化銨飽和溶液（20毫升）稀釋 並以乙酸乙酯（2 X 30毫升）萃取，乾燥並於眞空濃縮，粗產 物分散於二氣甲抗/乙酿（1.5毫升/ 3毫升）中，得標的化合 1(0.04 克” ^-NMR (DMSO): Π.0 (bs, 1H); 7.65 (d, 2H)； 7.20 (d, 2H); 6.80 (bs, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.57 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.54 (t, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.31 (m, 4H). -57- 木紙張尺度適用中囷國家標孪（CNS〉A4^格（210X297公釐〉 ---------^----..--1T------,,i (請先閱货背面之ίί·意事項再填离本頁) ¢60465 Λ> ____Β7 ____ 五、發明説明（55 ) 實例15 (+/-)(E)-4-(4-羧甲基笨某肱甲醯基亞甲基）_jj-二氣-L2,3,4-四j 喹啉-2-羧酸 中間物32 ( 0.083克）懸浮物乙醇（12毫升）及水（4毫升）中， 於此溶液中添加Li〇H(H20)( 0.039克）且反應混合物在室溫攪 拌2,5小時直至獲得透明淡黃色溶液，蒸發溶液後，接著滴 加IN HC丨直至pH=l且所得酸性溶液以水（15毫升）稀釋，過 濾所形成之沈澱，以小量冷水洗滌，並由EA/CH (4/2)中結 晶，得黃色固體之標的化合物f 0.053克）3 NMR (DMSO): 12.66 (s, 1H); 12.30 (s, 1H); 10.13 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 6.7-6.66 (m, 3H); 4.11 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.04 (dd, 1H). IR(油）：3368,3180-3123, 1715, 1691. m.p. >22〇Τ) 經濟部中央標萆局買工消费合作社印製 (請先閱餐背面之注意事項再填寫本頁) 實例16 J-二1 -4-(4-胺甲醯基甲基笨基胺基甲醯基亞曱基）-1，2,3,4-四氫<4啉-2-斿酸 中間物33 ( 0.150克）溶於四氫呋喃（5毫升）、乙醇（20毫升） 及水（10毫升）中，於此溶液中添加Li(0H)(H20)( 0.023克）且反 應混合物在室溫攪拌15分鐘，接著滴加2N HC1 ( 5毫升）且 所得酸性溶液以水（30毫升）稀釋，過濾所形成之沈澱，以 oS- 本-紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 60465

Ar _______Β7 五、發明説明（56 ) 少量冷水洗滌並乾燥得黃色固體之標的化合物（0.041克）3 ]HNMR(DMSO): 12.70 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 7.55-7.39 (d+s, 3H); 7.17-7.10 (d, 3H); 6.83-6.67 (m, 4H); 4.11-3.90 (m, 2H); 3.28 (s, 2H)； 3.05 (dd, 1H). 實例17 (+/-)(E)-5,7-二氣-4-『4-(2-異丁醯胺某乙基）笨基胺甲醯基亞甲 基1 -U,3、4-四氫喹啉-2-羧酸 中間物34 ( 0.120克）懸浮物乙醇（20毫升）及水（6毫升）中， 於此溶液中添加Li0H(H20)( 0.0]7克）且反應混合物在室溫攪 拌2小時直至獲得透明淡黃色溶液，接著滴加2N HC1 ( 5毫 升）且所得酸性溶液以水（30毫升）稀釋，過濾所形成之沈 澱，以小量冷水洗蔽，並乾燥得黃色固體之標的化合物 (0.045 克）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^NMR (DMSO): 12.71 (s, 1H); 10.08 (s, IH); 7.75 (t, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.12 (d+s, 3H); 6.68 (m, 3H); 4.11 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.63 (t, 2H); 2.3 (m, 1H); 0.95 (d, 6H). ra.p. : 216-218°C 實例18 (+/-)(E)-5,7-二氪-4-丨4·(2-乙醯胺基乙基笨基胺ΐ醯蓋.亞甲4J · 1，2,3,4-四ϋ，杏啉-2-羧酸 中間物19 ( 0.100克）懸浮物乙醇（20毫升）及水（7毫升）中’ -59- _ 本紙乐尺度適用中國國家標窣（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） A? 460465 _____ B7 五、發明説明（57 ) 於此溶液中添加LiOH(H1 2〇)( O.O33克）且反應混合物在室溫授 拌2小時直至獲得透明淡黃色溶液，接著添加in HC1 ( 5毫 升）且所得酸性溶液以水（30毫升）稀釋，過濾所形成之沈 澱，以小量冷水洗條，並乾燥得黃色固體之標的化合物 ( 0.054克）。 !H NMR (DMSO): 12.71 (s, 1H); 10,13 (bs, 1H); 7.86 (t, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.11 (bs, 2H); 6.98 (d, 1H); 6.70 (d, IH); 6.70 (d, IH); 6.67 (s, 1H); 4.1 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 1.76 (s, 3H). m.p.: 254-256〇C IR (油）：3395, 3339, 1653 實例19 f+/-)(E)-5,7-—氣4-f4-(3-曱基丁酿胺基）本基胺甲酿基亞甲基 1，2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸 於含中間物38 ( 0.043克）之乙醇/水（6毫升/ 2毫升）撥掉溶 液中，添加氫氧化鋰單水合物（0.012克）且反應混合物揽掉 1.5小時。蒸發溶液，接著以鹽酸之3N溶液（5毫升）稀釋並 以乙酸乙酯（30毫升）萃取，有機層乾燥並於眞空中濃縮， 粗產物分散於乙酸乙酯/乙酿( 1毫升/ 5毫升）中，得標的化 合物（0,02克）。 裝------钉------—京 f請先聞琢背.面之；π意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉準局員工消費合作社印製 本紙汝尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210:<297公釐） 1 H-NMR (DMSO): 12.72 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.55 (d 2H), 2 7.50 (4 2H), 7.10 (d, 1H), 6.70 (d, IH), 6.67 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4,10 3 -60 - 460465 A> B7 _ ___ 五、發明説明（58 ) 1H), 3.86 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.05 (m, 1H) 〇.91(d, 6H). 實例20 (+/·ΪΕ)-4-(4-乙醢胺基苯基胺甲醯基交甲基）_5.7—二氣]，2,3，^-氫喹啉-2-斿酸鈉鹽 實例5 ( 0.050克）懸浮於水（5毫升）中並添加NaOH ( IM ’ 0.115毫升）且反應混合物在室溫攪拌0.5小時直至獲得透明 淡黃色溶液，所得溶液凍乾48小時’得黃色固體之標的I 合物（0.027克)， ]H NMR (DMSO): 11.21 (bs, 1H); 9.86 (bs, lH); 7.64 (d, 2H); 7.47 (d, 2H)； 6.74 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.52 (m, 1H); 6.50 (d, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (s, 3H). IR (油）：3398, 2720, 1657, 1600 實例21 (+/-)(E)-5,7-二溪-4-苯基胺甲酿基亞甲基-1，2,3·4-四1峻g林-2-幾_ 酸 中間物43 ( 0,042克）溶於4/1 EtOHA^O ( 2毫升）中，於此授 拌溶液中，添加LiOH*H2〇 ( 0.006克），在室溫繼續授摔3〇分 鐘，溶液濃縮至約0_5毫升後，添加HC1 ( 3N，5毫升）並過淚 所形成之沈澱，以小量冷水洗滌並眞空乾燦，得淡黃色固 體之標的化合物（0.025克）。 -61 - 本-紙铁尺度適用中國國家標率（CNS 規格（210X297公釐) ~~~~----—- ---------裝-----_--訂------泉 (請先閱H面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 60465 A> B7 五、發明説明（59 ) 'H-NMR (DMSO): 12.71 (1R s); 10.15 (1H, s); 7.65 (2H, d); 7.30 (2H, t); 7.06 (1H, t); 6.95 (1H? s); 6.68 (1H, m); 4.11 (1H, t)； 3.90 (1H, dd); 3.03 (1H, m). l. R.：('；^ ): 3362cm'!; 3292cm'1; 1720cm'1; 1597cm"1 m. p.：CC)： 115-120¾ 醫藥例 靜脈内輸入液 式（I)之甘氨酸拮抗劑 聚山梨糖醇醋（TP〇lys〇rbate)80 叁（羥甲基）胺基曱烷 和甸糖落液5% w/v % w/v 0.3-0.5 1 0.54 適量禮積 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 甘氨酸拮抗劑及聚山梨糖醇酯添加至5。/。叁（羥甲基）胺基 甲燒之適宜注射之葡萄糖水溶液中，溶液經〇 2微米之滅菌 遽膜過濾並塡入容器後高壓加熱而滅菌。 本發明化合物對位於NMDA受體複合物上之番木鼈鹼無 心又f生甘氨I結合位置之親和性，使用幻咖⑽的η.等人之 神經化學期刊（j Neur〇chem )1981，赶，⑻5_1〇24之程序測定。以 本發明代表性化合物所得之pKJ値示於下表3 實例編號 2 4 pKi 7.4 8.2 ---------裝----，--訂------泉 ί請先5?亦背面之士意事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國囷家樣率（ -62 ά60465 Β7 五、發明説明（60 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 21 8.1 7.8 7.4 7.8 8.4 8.3 8.3 7.8 7.8 8.1 7.72 8.18 7.9 7.9 7.73 7.58 請 先 閱η. 背 之 注《 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用Chiamulera C等人之心理醫学（pSyCh〇pharmaco丨〇gy)〗99〇,⑴2, 551-552之程序，測定本發明化合物於小鼠中抑制NMDA誘發 生二瘦擎之能力。此測試中，以數種劑量檢示本發明化合 物 ' 吨藥時’抑奉[J、鼠中因腦内血管汰射NMDA所誘發之 全身化猝發(中風)之能力^ 由該等結果 、 ° ’計算避免動物NMDA痙攣作用之50%所需之 劑量，此表示爲穴A，、匕〜 吟笔兄/公斤’爲ed5〇値，且代表性化合物之 ^氏張尺度適用中看國 63 )Α4規格< 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t 60465五、發明説明（μ結果如下：實例编號 2 4 5 Α> Β7 ED50毫克/公斤 0.2 1 0.2 當本發明化合物以藥理活性劑量投藥至小鼠（i.v.或op) 時，未觀察到不良效果。 -64- 本祇張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 - t— n n n n - - n - I i I T - {— n _ t— n s ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 4 604 65 第8 5 1 1 2 1 6 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(9〇年9月) ABC 六、申請專利範圍 1. 一種下式（I)之化合物： 修it 农年a S 補充90*9. -7」 ,丨 —n— (R)rri

   ⑴ 其中R代表位在第5及/或7位置之溴及/或氣原 子；m為1或2 ; R,代表氫’氯’（CH2)nC〇R4其中仏為經基或胺基， (CHANR^其中尺5及心各為氫或NR&代表嗎啉基， (CH2)nNHCOR7其中r7為氫或u完基，仰丄仰⑺叫且n為 0，1 或 2 ; 或其鹽或其易代謝醋。 2‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2且r為5 及/或7位置上之氣。 3‘根據申清專利範圍第1項之化合物，其中|^代表氮， 氣’羧甲基，胺甲醯基甲基，胺基，嗎啉甲基， (CH2)NHCOR7 (其中n為〇，1或2且R7為氩，甲基，異丙 基或異丁基）或CH2NHCONH2。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為（±)(e)4_( 4_乙 醯胺基·苯基胺曱醯基亞甲基）-5,7-二氯-1，2,3,4-四氣峻,林_ 本紙張尺度適用中酉國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 4 604 65 8 8 8 8 A B c D "" 六、申請專利範圍 2-羧酸及其生理可接受性鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之化 合物 (±) (E) 5,7-二氣-4-苯基胺甲醯基亞甲基-ls2,3,4-四氫4啉-2-幾酸， (±) (E) 7-氯-4-苯基胺甲醯基亞甲基-i，2,3,4-四氫喹啉-2-羧 酸， (±) (E) 5,7-一 >臭-4-苯基胺甲酿基亞甲基-i，2,3,4-四氨嗅p林· 2-幾酸， (±) (E) 4-( 4-胺基苯基胺甲醯基亞甲基）-5,7-二氣-1,2,3,4-四 氫4 11 林-2-幾酸， (±) (E) 4-( 3-乙醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）_5,7-二氯-1，2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸， (士）（E) 5,7-二氣-4-( 4-異丁醯胺基苯基胺甲醯基亞甲基）· 1，2,3,4-四氫口奎啉-2-羧酸， (±) (E) 5,7-二氯4-[4-( 3-甲基丁醯胺基苯基胺甲醯基亞甲 基）-1,2,3,4-四氫p奎a林-2-幾酸， ⑴（E) 5,7-二氣-4-( 3-氣苯基胺甲醯基亞甲基）_1，2,3,4-四 氫峻<林_2_複酸， (±) (E) 5,7-二氣-4-[4-(異丁醯胺甲基）苯基胺甲醯基亞甲 基）-1，2,3,4-四氫p奎琳-2-幾酸， (±) (E) 5,7-二氯-4-[4-(脲甲基）苯基胺甲醯基亞甲基）-1，2,3,冬四氫喹啉-2-羧酸， (±) (E) 4-[4-(乙醯胺甲基）苯基胺甲醯基亞甲基]-5J-二 -2- 本故張尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格(210 >： 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 4 6〇465 π、申請專利範圍 氣-1，2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸， (±) (Ε) 5,7-二氯-4-( 4-甲醯胺甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_ U，3,4-四氫喳啉-2-羧酸， (±) (E) 5,7-二氯-4-(4-嗎啦-4-基甲基苯基胺甲醯基亞甲 基）-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸， (±) (E) 4-[4-( 2-乙醯胺乙基）苯基胺甲醯基亞甲基〕_5,7_二 氣·1，2,3,4-四氫哇啉-2-羧酸， (±) (Ε) 5,7- 一乳-4-[4-( 2-異丁臨胺乙基）苯基胺甲酿基亞 甲基]-1,2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸， (土）（Ε) 4-( 4-胺甲'‘基甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_5,7_二 氯-1,2,3,4-四氫喳啉-2-羧酸， (±) (E) 4-( 4-羧甲基苯基胺甲醯基亞甲基）_5,7_二氣],2,3,4_ 四氫P奎！林_2_致酸， 及其生理可接受性鹽》 6.—種製造根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 包括下示（a)至（c)中之任一方法： ⑻使式（II)化合物環化：

   8 8 8 8 A B c D 4 6〇 4 65 π、申請專利範園 ' 其中R及m係如申請專利範圍第i項之定義，&係如 申叫專利範圍第1項之定義或為其經保護之衍生物， R 11為溴或碘，：R 1G為羧酸保護基，及R U為氫或氮保護 基’其經由與（i)鈀（〇)錯合物，在適當無機或有機 .驗以及非質子性溶劑存在下，加熱至6 〇至丨5 〇。c中 反應；或（i i)鈀（11)塩、有機鹼及三芳基膦，在非質 子性溶劑中反應； (b)使羧酸之活化衍生物mi)

   (川） (iv) 其中R、m、R丨0及R丨2係如上所定義者，與式（i v , 胺在非質子性溶劑中反應，其中R〖具有於4 U 定義，或其經保護之衍生物；或 (c)使式（V)之化合物 iCMj)n,NJh：; 'I)中

   -4 - (V) 本紙張尺度遑用中酉國家標，(CNS) A4規格(210 X 297公*) 460465 B88 C8 -------- -____D8 六、申請專利範固 其中R 'm、R|〇' R 12及n係具有如式（$ )之定義’ 與 (i) 酸R7C〇2H之活化衍生物於非質子性溶劑中反應， 其中R 7具有如式（I)之定義； ' (1 1 )式（V 1 )異氰酸酯於溶劑中反應，其中R 8及R 9為 氫；或 RgRgNC^O (VI) RgRgNC^OR^ (VII) (1 η )式（V11)化合物於溶劑中反應，其中R ^及R 9為 氫’且R !s為自素，或為被取代或未被取代之苯 氧基或咪士基； 接著若需要，自方法⑻’⑸或（c)之產物去除任何保護 基。 7. —種用於拮抗激動胺基酸對nmda受體複合物之醫藥組 合物，其包括根據申請專利範圍第1至5項任一項之化 合物並混合一或多種生理可接受性載體或賦形劑。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 心代表氫’氯 ’（CH2)nCOR4，，（CH2)nNHCOR7 或(CH2)nNHCONH2 ; 匕代表羥基或胺基： 匕及匕各分別代表氫；或 心及h與其所附接之氮原子一起代表嗎啉基； 117代表氫或C i _ 4奴基； η為0，1或2。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中m為2及r為‘ 5及 本紙張尺度適用中國囷家梯準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 4 604 65 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 -(CH2)nNR5R, 或2，R4代表羥 ，R7代表<^_4烷 7位置之氣，及心代表氫，（CH2)nCOR4 (CH2)nNHCOR7 或（CH2)nNHCONH2 ’ η 為 0，1 基，115及R6各代表氫或NR5R6代表嗎啉基 基。 申請曰期 85.10.04 案 號 85112168 類 別 "从爷/戒Α㈣你 公告本 Λ4 Γ4 463465 (以上各櫊由本局填註） 秦^專利説明書 一、發明名稱 1 中 文 1,2,3,4-四氫哇》林衍生物，其製備方法，及含有該衍生物之醫藥组合物 新型 英 丈 (],2,3,4-TETkAHYDROQUINOL!NE DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME) vi 姓 名 國 籍 1. 羅曼諾迪一法比歐 2. 西蒙吉亞柯比 3. 芭芭拉伯塔尼 4. 法布瑞茲歐米契里 - 發明 —" 人 創作 均義大利 -~~~___ 住 '居所 1. ^大利維諾納市佛萊明街2號 ί ί!維諾納市佛萊明街2號 ,ΐ ί ί Ϊ諾納市佛萊明街2號 4.我大利維諾納市佛菜明街2號 姓 名 (名稱） 我大利商葛蘭素威康股份有限公司 國 藉 義大利 -. 1 二、甲請々i 佳4居所 (事務所） 義大利維諾納市蚀〃 φ佛來明街2號 1 代表人 姓 名 ^—一— 1 艾儉·海克茲 CM ) Α4^格（7^7^-------------------------- ---------------------------------------- 訂 公帑） 裝 線 ί 6046 5 Α5 Β5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 1,2,3,4-四氩唛啉衍生物，其製備方法，及含有 該衍生物之蝥藥组合物 種式（I)之化合物：

   Ο,Η 或其鹽或其易代謝之酯，其製法方法及其作為刺激胺基酸 之拮抗劑之用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 英文發明摘要（發明之^稱： Compounds of formu丨a (丨） (1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   ；i) R, _or a salt, ◦「 metabolicelly labile ester thereof, processes ίοr the preparaiio门 thereof and their use as antagonists of excitatory amino acids. 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4 604 65 第8 5 1 1 2 1 6 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(9〇年9月) ABC 六、申請專利範圍 1. 一種下式（I)之化合物： 修it 农年a S 補充90*9. -7」 ,丨 —n— (R)rri

   ⑴ 其中R代表位在第5及/或7位置之溴及/或氣原 子；m為1或2 ; R,代表氫’氯’（CH2)nC〇R4其中仏為經基或胺基， (CHANR^其中尺5及心各為氫或NR&代表嗎啉基， (CH2)nNHCOR7其中r7為氫或u完基，仰丄仰⑺叫且n為 0，1 或 2 ; 或其鹽或其易代謝醋。 2‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2且r為5 及/或7位置上之氣。 3‘根據申清專利範圍第1項之化合物，其中|^代表氮， 氣’羧甲基，胺甲醯基甲基，胺基，嗎啉甲基， (CH2)NHCOR7 (其中n為〇，1或2且R7為氩，甲基，異丙 基或異丁基）或CH2NHCONH2。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為（±)(e)4_( 4_乙 醯胺基·苯基胺曱醯基亞甲基）-5,7-二氯-1，2,3,4-四氣峻,林_ 本紙張尺度適用中酉國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐）