NO310355B1

NO310355B1 - Tetrahydrokinoliner som NMDA-antagonister, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO310355B1
Application number: NO19981396A
Authority: NO
Inventors: Romano Di Fabio; Simone Giacobbe; Barbara Bertani; Fabrizio Micheli
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2001-06-25
Also published as: NO981396D0; HUP9900040A2; AR005233A1; CN1202887A; CN1130346C; AP9801212A0; NO981396L; US5977136A; CA2232509A1; JP4108123B2; AU708148B2; EA000875B1; EP0854867A1; BR9610733A; JPH11512728A; DK0854867T3; AP876A; DE69622731T2; ES2180799T3; TR199800531T1

Description

Heterocykliske forbindelser

Foreliggende oppfinnelse angår 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-derivater, anvendelse derav, fremgangsmåter for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem. Spesielt angår den 1,2,3,4-tetrahydrokinolin derivater som er kraftige og spesifikke antagonister av eksitatoriske aminosyrer.

Carling et al, Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters, Vol 13, s. 65-70 1993 beskriver 4-substituerte-2-karboksy-tetrahydrokinoliner som har god in vitro affinitet for det glycinmodulerende setet av NMDA-reseptorkomplekset, men på det beste bare svak in vivo aktivitet. Mer spesielt angir det at slike derivater substituert i 4-stilling med gruppen CH2CO2H eller ChtøCONHPh har liten eller ingen in vivo aktivitet når de blir administrert systemisk (ip).

Vi har funnet en ny gruppe 4-substituerte 2-karboksy-tetrahydrokinolin- derivater som ikke bare har en god in vitro affinitet for det stryknin-insensitive glycin-bindingssete knyttet til NMDA-reseptor-komplekset, men også god in vivo aktivitet når de blir administrert intravenøst (iv).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en forbindelse med formel (I)

eller et salt eller en metabolisk labil ester derav, hvor R representerer halogen, m er null eller et helt tall 1 eller 2,

Ri representerer hydrogen, halogen eller (CH2)nR3, hvor R3 er COR4, NR5R6, NHCOR7eller NHCONR8R9,

R4 representerer Ci-C6-alkoksy, amino eller hydroksyl;

R5 og R6 representerer hydrogen, eller

R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer en morfolinylgruppe;

R7 representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe;

R8 representerer hydrogen;

Rg representerer hydrogen;

n er null eller et helt tall fra 1 til 4.

I forbindelser med formel (I) er den eksocykliske dobbeltbinding i trans- (E) konfigurasjon.

For anvendelse innen medisin må saltene av forbindelsene med formel (I) være fysiologisk godtagbare. Andre salter kan imidlertid være nyttige for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller fysiologisk godtagbare salter derav. Hvis ikke annet er angitt, omfatter derfor referanser til salter både fysiologisk godtagbare salter og ikke-fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I). Egnede fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter baseaddisjonssalter og når det passer, syreaddisjonssalter. Egnede fysiologisk godtagbare baseaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) omfatter alkalimetall- eller alkalisk metallsalter så som natrium-, kalium-, kalsium-og magnesium- og ammoniumsalter, dannet med aminosyrer (f.eks. lysin og arginin) og organiske baser (f.eks. prokain, fenylbenzylamin, etanolamin, dietanolamin og N-metylglukosamin).

Forbindelsene med formel (I) og/eller salter derav kan danne solvater (f.eks. hydrater).

Forbindelser med formel (I) og spesielt baseaddisjonssalter derav, f.eks. natrium-saltet, er funnet å ha en fordelaktig profil når det gjelder oppløselighet i vann.

Betegnelsen alkyl som anvendt her som en gruppe eller del av en gruppe betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, idet eksempler på slik grupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekundær butyl eller tertiær butyl. Betegnelsen eventuelt substituert alkyl som anvendt her angir en alkylgruppe som definert ovenfor og som er substituert med én eller flere hydroksy-, karboksyl- og aminogrupper. Betegnelsen halogen angir et fluor-, klor-, brom-eller jod-atom. Betegnelsen aryl angir en eventuelt substituert fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe hvor den 5-leddede heteroaryl-gruppen inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen og den 6-leddede heteroaryl-gruppen inneholder 1 eller 2 nitrogen-atomer. Eksempler på egnede heteroaryl-grupper omfatter furanyl, tiofenyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyridinyl og pyrimidinyl.

Betegnelsen eventuelt substituert fenyl angir en fenyl-gruppe substituert med opptil 3 substituenter valgt fra halogen, alkyl, C1-4 alkoksy, amino, alkylamino, hydroksy, trifluormetyl, karboksyl eller metoksykarbonyl.

Betegnelsen cykloalkyl angir en C3.7 cykloalkyl gruppe som eventuelt kan være substituert eller 1 eller 2 C<|_4 alkylgrupper, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl,

cyklopentyl, cykloheksyl cykloheptyl eller 2-metylcykloheksyl.

Når R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til representerer en heterocyklisk gruppe, er denne en mettet 5-7 leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen.

Eksempler på slike grupper omfatter morfolino, 2,6 dimetylmorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller N-metylpiperazino.

Forbindelsene med formel (I) har minst ett asymmetrisk karbonatom (karbonatomet i 2-stilling i 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin-ringsystemet) og andre asymmetriske karbonatomer er mulig i gruppene R og R<|. Det skal forstås at alle enantiomerer og diastereoisomerer og blandinger derav, omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Det vil forstås at forbindelsene med formel (I) kan fremstilles in vivo ved metabolisme av et egnet "prodrug". Slike "prodrugs" omfatter for eksempel fysiologisk godtagbare metabolisk labile estere av forbindelser med den generelle formel (I). Disse kan dannes ved forestring, for eksempel av hvilken som helst av karboksylsyregruppene i stam-forbindelsen med den generelle formel (I) med, når det er hensiktsmessig, beskyttelse på forhånd av eventuelle andre reaktive grupper til stede i molekylet, fulgt av avbeskyttelse om nødvendig. Eksempler på slike metabolisk labile estere omfatter C-|^alkyl estere, f.eks. metyl- eller etyl-estere, substituerte eller usubstituerte aminoalkyl-estere (f.eks. aminoetyl, 2-(N,N-dietylamino)-etyl- eller 2-(4-morfolino)etyl-estere eller acyloksyalkyl-estere, så som acyloksymetyl eller 1-acyloksyetyl, f.eks. pivaloyloksymetyl, 1-pivaloyloksyetyl, acetoksymetyl, 1- acetoksyetyl, 1-(1-metoksy-1-metyl)etylkarbonyloksyetyl, 1-benzoyloksyetyl, isopropoksy-karbonyloksymetyl, 1 -isopropoksykarbonyloksyetyl, cykloheksyl-karbonyloksymetyl, 1 -cykloheksylkarbonyloksyetylester, cykloheksyl-oksykarbonyloksymetyl, 1 -cykloheksyloksykarbonyloksyetyl, 1 -(4-tetrahydro-pyranyloksy)karbonyloksyetyl eller 1 -(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksyetyl.

I forbindelsene med formel (I), er m hensiktsmessig 1 eller 2 og innen disse forbindelser er de hvor R er i 5- og/eller 7-stilling foretrukket.

Gruppen R er hensiktsmessig et halogenatom, så som brom eller klor og er fortrinnsvis et kloratom.

Substituenten R^ kan være i 2-, 3- eller 4-stilling i fenylringen. Hensiktsmessig er Ri i 3- eller 4-stilling og er fortrinnsvis i 4-stilling. Når R-| er gruppen (CH2)nR3 er n hensiktsmessig null, 1 eller 2.

Eksempler på en egnet R-| -gruppe omfatter hydrogen, halogen f.eks. klor, alkoksy f.eks. metoksy, (CH2)nCOR4 hvor R4 er amino eller hydroksyl, (CH2)nNRsR6

hvor R5 er hydrogen og R6 er hydrogen eller alkyl, f.eks. metyl, etyl eller NR5R6

representerer en mettet 6-leddet ring inneholdende oksygen, f.eks. morfolino (CH2)nNHCOR7 hvor R7 er hydrogen, alkyl, f.eks. metyl, isopropyl, isobutyl, en arylgruppe, f.eks. fenyl eller pyridyl, f.eks. 3-pyridyl eller (CH2)nNHCONHRg hvor Rg er hydrogen, fenyl (eventuelt substituert med metoksy), en heterocyklisk

gruppe, f.eks. 4-tetrahydropyranyl eller cykloalkyl, f.eks. cyklopropyl eller cykloheksyl. Innen disse grupper av forbindelser, er n hensiktsmessig null, 1 eller 2. En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor m er 2 og R som er i 5- og 7-stilling, er brom eller mer spesielt klor. En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvor R-j er hydrogen, klor,

(CH2)nCOR4 hvor R4 er hydroksyl eller amino og n er null, 1 eller 2, f.eks.

karboksymetyl eller karbamoylmetyl, (CH2)nNR5R6 hvor R5 og R6 hver er hydrogen eller NR5R6 representerer en morfolinogruppe og n er null, 1 eller 2,

f.eks. amino eller morfolinometyl (CH2)nNHCOR7 hvor R7 er hydrogen eller C-|_

4alkyl, f.eks. metyl, isopropyl eller isobutyl, n er null, 1 eller 2, f.eks. acetamido,

acetamidometyl, acetamidoetyl, formamidometyl, isobutyrylamino, isobutyryl-aminometyl, isobutyrylaminoetyl, 3-metylbutyrylaminometyl, (CH2)nNHCONH2

hvor n er null, 1 eller 2, f.eks. ureidometyl.

Spesifikke foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: (±)-(E)-5,7-diklor-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-7-klor-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-dibrom-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-(4-amino-fenylkarkbamoylmetylen)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-(3-acetylamino-fenylkarbamoylmetylen)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-(4-isobutyrylamino-fenylkarbamoylmetylen)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(3-metyl-butyrylamino)-fenylkarbamoylmetylen]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-(3-klor-fenylkakrabamoylmetylen)-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(isobutyrylamino-metyl)-fenylkarbamoylmetylen]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(ureidometyl)-fenylkarbamoylmety^^ kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-[4-(acetylamino-metyl)-fenylkarbamoylmetylen]-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-(4-formylaminometyl-fenylkarbamoylmetylen)-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-(4-morfolin-4-ylmetyl-feny^

tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-[4-(2-acetylamino-etyl)-fenylkarbamoylmetylen]-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(2-isobutyrylamino-etyl)-fenylkarbamoylmetylen]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-(4-karbamoylmetyl-fenylkarbamoylmetylen)-5,7-^^^ kinolin-2-karboksylsyre,

(±)-(E)-4-(4-karooksymetyl-fenylkarbam kinolin-2-karboksylsyre,

og fysiologisk godtagbare salter, f.eks. natrium salt eller metabolisk labile estere derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter:

(a) cyklisering av en forbindelse med formel (II)

(b) omsetning av et aktivert derivat av karboksylsyren (III) med aminet med formel (IV) (c) omsetning av en forbindelse med formel (V)

med et aktivert derivat av syren R7C02H eller en forbindelse med formel (VI) eller

(VI)

om nødvendig eller ønskelig, fulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper I produktene fra fremgangsmåtene (a), (b) eller (c).

Forbindelsene med formel (I) og/eller fysiologisk godtagbare salter derav er eksitatoriske aminosyreantagonister. Mer spesielt er de kraftige antagonister ved det stryknin-insensitive glycin-bindingssetet knyttet til NMDA-reseptorkomplekset. Som slike er de kraftige antagonister av NMDA-reseptorkomplekset. Disse forbindelsene er derfor nyttige for behandling eller forhindring av neurotoksisk skade eller neurodegenerative sykdommer. Forbindelsene er således nyttige for behandling av neurotoksisk skade etter hjerneslag, tromboembolisk slag, blødningsslag, cerebral ischemi, cerebral vasospame, hypoglykemi, anaesia, hypoksi, anoksi, hjertestans ved perinatal asfyksi. Forbindelsene er nyttige ved behandling av kronisk neurodegenerative sykdommer så som Huntington's sykdom, Alzheimers senil demens, amyotrofisk lateralsklerose, Glutarsyreemi-type, multi-infarkt demens, status epilecticus, kontusjons-skader (f.eks. ryggmargsskade og hodeskade), viral infeksjonfremkalt neurodegenerasjon (f.eks. AIDS, encefalopatier), Downs syndrom, epilepsi, schizofreni, depresjon, angst, smerte, nevrogen blære, irritert blæreforstyrrelser, medikamentavhengighet, omfattende abstinenssymptomer fra alkohol, kokain, opiater, nikotin, benzodiazepin og emese.

Den kraftige og selektive virkningen til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved det stryknin-insensitive glycin-bindingssetet til stede på NMDA-reseptor-komplekset, kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle test-metoder. Evnen til å binde ved det stryknin-insensitive glycin-bindingssete ble således bestemt ved anvendelse av metoden ifølge Kishimoto H et al. J Neurochem 1981, 37 1015-1024. Selektiviteten til virkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for det stryknin-insensitive glycinsetet, ble bekreftet ved undersøkelser ved andre bekreftede undersøkelser ved andre ionotropisk kjente eksitatoriske aminosyrereseptorer. Således ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å ha liten eller ingen affinitet for kainsyre- (kainat) reseptor, a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazol-proprion-syre- (AMPA) reseptor eller ved NMDA-bindingssetet.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også funnet å hemme NMDA-fremkalte kramper hos mus ved anvendelse av metoden ifølge Chiamulera C et al. Psychopharmacology (1990) 102, 551-552.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor anvendelse av en forbindelse med formel (I) og/eller et fysiologisk godtagbart salt eller en metabolisk labil ester derav for fremstilling av et medikament for å antagonisere virkningene av eksitatoriske aminosyrer på NMDA-reseptorkompleks.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 sammen med ett eller flere fysiologisk godtagbare bæremidler eller tilsetningsmidler.

Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter profylakse så vel som behandling av etablerte sykdommer eller symptomer.

Det vil videre forstås at mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er nødvendig for anvendelse ved behandlingen vil variere ifølge typen av lidelsen som behandles, administreringsveien og alderen og tilstanden til pasienten og vil i siste instans bestemmes av behandlende lege. Generelt vil imidlertid doser anvendt for behandling av voksne mennesker typisk være i området 2 til 800 mg pr. dag, avhengig av administreringsveien. Således vil, for parenteral administrering, en daglig dose typisk være i området 20-100 mg, fortrinnsvis 60-80 mg pr. dag. For oral administrering vil en daglig dose typisk være i området 200-800 mg, for eksempel 400-600 mg pr. dag.

Den ønskede dose kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert ved passende mellomrom, for eksempel som to, tre, fire eller flere oppdelte doser pr. dag.

Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som det rå kjemikalium for anvendelse i terapi, er det foretrukket at den aktive bestanddel gis som et farmasøytisk preparat.

Bæreren(e) som anvendes I det farmasøytiske preparatet må være "godtagbare" I den forstand at de er kompatible med andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelige for mottageren.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som er i en form spesielt fremstilt for oral, bukkal, parenteral eller rektal administrering, eller for inhalering, insufflasjon eller implantering. Parenteral administrering er foretrukket.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemideler, for eksempel, sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, slim av stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllmidler, for eksempel, laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol; smøremidler, for eksempel, magnesiumstearat, stearinsyre, talk, polyetylenglykol eller silika; desintegreringsmidler, for eksempel, potetstivelse eller natriumstivelsesglykolat eller fuktemidler så som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt ifølge metoder velkjent på området. Orale, flytende preparater kan være i form av, for eksempel, vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnet bærer før anvendelse. Slik flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel, sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/-sukker-sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminium stearatgel eller hydrogener! spiselig fett; emulgeringsmidler, for eksempel, lecitin, sorbitan

monooleat eller akasia; ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel, mandelolje, fraksjonert kokkosnøttolje, oljeaktige estere, propylenglykol eller etylalkohol; solubilisereingsmidler så som overflateaktive midler, for eksempel polysorbater eller andre midler så som cyklodekstriner; og konserveringsmidler, for eksempel, metyl eller propyl p- hydroksybenzoater eller askorbinsyre.

Preparatene kan også formuleres som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriumbaser så som kakaosmør eller andre glycerider.

For bukkal administrering kan preparatet være i form av tabletter eller pastiller fremstilt på vanlig måte.

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller eller i multidosebeholdere med et tilsatt konserverings-middel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandig bærere og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.

For administrering ved inhalering blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig levert i form av en aerosolspray fra pakninger under trykk, ved anvendelse av et egnet drivmiddel, så som diklordifluormetan, tirklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre egnede drivmidler, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre egnede gasser eller fra en forstøver. I tilfellet av en aerosol under trykk, kan doseenheten bestemmes ved å anvende en ventil som leverer en oppmålt mengde.

Alternativt kan, for administrering ved inhalering eller insufflasjon, forbindelsene ifølge oppfinnelsen være i form av et tørt pulverpreparat, for eksempel en pulver-blanding av forbindelsen og en egnet bærer så som laktose eller stivelse. Pulver-preparatet kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel, som kapsler eller patroner av f.eks. gelatin eller blisterpakninger, fra hvilke pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator eller insufflator.

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en godtagbare olje) eller ionebytterharpikser eller som lite oppløselige derivater, for eksempel, som et lite oppløselig salt.

Preparater ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1 - 99% av den aktive bestanddel, hensiktsmessig fra 30- 95% for tabletter og kapsler og 3-50% for flytende preparater.

Forbindelser med den generelle formel (I) og salter derav kan fremstilles ved de generelle metoder beskrevet nedenfor. I de følgende beskrivelse, er gruppene R, m, R-| er som definert for forbindelsene med formel (I) hvis ikke annet er angitt.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles som angitt ovenfor ved cyklisering av en forbindelse med formel (II) hvor Rio er en karboksylbeskyttelsesgruppe, R-| -|

representerer et brom eller jodatom, R<|2 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe og R-| har betydningene definert i formel(l) eller et beskyttet derivat derav,

om nødvendig eller ønskelig fulgt av fjernelse av én eller flere beskyttelsesgrupper.

I én utførelsesform av denne fremgangsmåten, kan reaksjonen utføres ved anvendelse av en katalytisk mengde av et Palladium (O) kompleks så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium og en egnet organisk base så som trialkylamin f.eks. trietylamin eller en uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen er hensiktsmessig utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur i området 60°C til 150°C om nødvendig eller ønskelig, fulgt av påfølgende fjernelse av karboksylbeskyttelsesgruppen R-|rj og en eventuell beskyttelsesgruppe R-|2- • en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten, blir reaksjonen utført ved anvendelse av en katalytisk mengde av Pd(ll)salt slik som: palladiumacetat, i nærvær av en egnet organisk base så som trialkylamin f.eks. trietylamin og et triarylfosfin så som trifenylfosfin. Omsetningen blir utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid og fortrinnsvis med oppvarming, om nødvendig eller ønskelig, med påfølgende fjernelse av karboksylbeskyttelsesgruppen R-|o og en eventuell beskyttelsesgruppe R-|2-

Egnede karboksylbeskyttelsesgrupper R-jq for anvendelse ved denne reaksjonen,

omfatter alkyl, trikloralkyl, trialkylsilylalkyl eller arylmetylgrupper så som benzyl, nitrobenzyl eller trityl. Når R-12 er nitrogenbeskyttende, omfatter eksempler på

egnede grupper alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl, arylsulfonyl, f.eks. fenysulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl.

Ved en ytterligere fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av et aktivert derivat av karboksylsyren (III) hvor R-jq er en karboksylbeskyttelsesgruppe og R12 er hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe som definert for formel (II)

med aminet (IV)

hvor R1 har betydningen definert i formel (I) eller et beskyttet derivat derav, om nødvendig fulgt av påfølgende fjernelse av karboksylbeskyttelsesgruppen R<io og en eventuell nitrogenbeskyttelsesgruppe R<|2- Egnede aktiverte derivater av karboksylgruppen omfatter det tilsvarende acylhalogenid, blandede anhydrid, den aktiverte ester så som en tioester eller derivatet dannet mellom karboksylsyregruppen og et koblingsmiddel så som som anvendes i peptidkjemi, for eksempel karbonyldiimidazol eller et diimid så som dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonen er fortrinnsvis utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som et hydrokarbon, et halogenhydrokarbon, så som diklormetan eller en eter så som tetrahydrofuran.

Egnede karboksylbeskyttelsesgrupper R-jq for anvendelse ved denne reaksjonen,

omfatter alkyl, trikloralkyl, trialkylsilylalkyl eller arylmetylgrupper så som benzyl, nitrobenzyl eller trityl.

Når R-|2©r nitrogenbeskyttende, omfatter eksempler på egnede grupper alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl, arylsulfonyl, f.eks. fenysulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl. De aktiverte derivater av karboksylsyren (III) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. Et spesielt egnet aktivert derivat for anvendelse ved denne reaksjonen er en tioester så som den avledet fra pyridin-2-tiol. Disse estere kan hensiktsmessig fremstilles ved behandling av karboksylsyren (III) med 2,2-ditiopyridin og trifenylfosfin i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon, f.eks. diklormetan, et amid, f.eks. N,N-dimetylformamid eller acetonitril.

Forbindelser med formel (I) hvor R<| er (CH2)nNHCOR7 hvor R7 har betydningen definert i formel (I), kan også fremstilles ved omsetning av aminet (V) hvor (R), m, Rl2 og R-io nar betydningene definert i formel (I) med et aktivert derivat av syren R7CO2H hvor R7 har betydningen definert i formel (I) eller et beskyttet derivat derav, fulgt av fjernelse av eventuelle beskyttelsesgrupper.

Egnede aktiverte derivater av syren R7CO2H omfatter de tilsvarende acyl-halogenider, f.eks. acylklorider. Reaksjonen er hensiktsmessig utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som eter, f.eks. tetrahydrofuran og i nærvær av en base så som et tertiær amin, f.eks. trietylamin.

Forbindelser med formel (I) hvor R-| er (C^nNHCONRsRg-gruppe hvor Rs og Rg har betydningene definert i formel (I), kan også fremstiles ved omsetning av aminderivatet med formel (V) med et isocyanat med formel (VI) hvor R8 og Rg har betydningen definert i formel (I) eller beskyttede derivater derav, eller med forbindelsen (VII) hvor Rs og Rg har betydningene definert i formel (I) eller beskyttede derivater derav, og R13 er en eventuelt substituert fenoksy, halogen eller imidazolgruppe, om nødvendig eller ønskelig, fulgt av eventuelle beskyttelsesgruppe.

Reaksjonen med forbindelsen (VI) blir hensiktsmessig utført i et oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran eller vandig tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon (f.eks. dieholorometan) eller acetonitril eventuelt i nærvær av en base så som trietylamin og ved en temperatur i området 0-80°C.

Reaksjonen med forbindelsen (VII) blir fortrinnsvis utført i et oppløsningsmiddel så som halogenhydrokarbon (f.eks. diklormetan) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid), ved en temperatur i området romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen på oppløsningsmiddelet og eventuelt i nærvær av en base så som tertiært amin, f.eks. trietylamin. Når reaksjonen blir utført ved anvendelse av en forbindelse med formelen (VII) hvor R13 er halogen,

blir omsetningen hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 0-60°C.

Egnede karboksylbeskyttelsesgrupper R-jo for anvendelse ved denne reaksjonen,

Når R<|2 er nitrogenbeskyttende, omfatter eksempler på egnede grupper alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl, arylsulfonyl, f.eks. fenysulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl

Forbindelser med formel (II) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VIII) hvor R10 er en karboksylbeskyttelsesgruppe og R12 er hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe som definert for formel (II) og R-|-| representerer et brom eller jodatom

ved omsetning med et passende fosforreagens som kan omdanne gruppen CHO til gruppen: om nødvendig eller ønskelig, fulgt av fjernelse av karboksylbeskyttelsesgruppen RlO°9 nitrogenbeskyttelsesgruppen R-12 I én utførelsesform av denne fremgangsmåten, kan reaksjonen utføres ved anvendelse av et fosforylid med formel (IX)

hvor R<|4 er an alkyl eller fenylgruppe og Ri har betydningene definert i formel (I)

eller et beskyttet derivat derav.

Reaksjonen blir utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur i området fra -10°C til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.

Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles ozonisering av allylforbindelse med formel (X) hvor R-|q er en karboksylbeskyttelsesgruppe, R-12 er hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe som definert ovenfor og R<| 1 representerer et brom eller jodatom.

Reaksjonen kan utføres ved å føre en strøm av ozon gjennom en oppløsning av forbindelsen med formel (X) i nærvær av dimetylsulfid eller trifenylfosfin i et egnet oppløsningsmiddel så som halogenhydrokarbon, f.eks. diklormetan ved lav temperatur, f.eks. -78°C.

Forbindelser med formel (X) hvor R-12 er hydrogen og R<|rj er en karboksylbeskyttelsesgruppe som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av aminet (XI) hvor R-| 1 representerer et brom eller jodatom, med aldehydet (XII)

hvor R10 er en karboksylbeskyttelsesgruppe

fulgt av tilsetning av allyltributyltin i nærvær av en Lewis-syre så som titanium(IV)klorid eller borontrifluorideterat. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som hydrokarbon, f.eks. toluen eller halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, ved en temperatur i området fra -78°C til romtemperatur.

Forbindelser med formel (X) hvor R-12 er en nitrogenbeskyttelsesgruppe og R-io er en karboksylbeskyttelsesgruppe som definert ovenfor, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (X) hvor R-12 representerer hydrogen ved anvendelse_av en konvensjonell fremgangsmåte for fremstilling av et slikt beskyttet nitrogen atom.

Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (XIII) hvor R-|q er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe, R-j 1 representerer et brom eller jodatom, R-12 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe som definert ovenfor, og R15 representerer en egnet karboksylbeskyttelsesgruppe så som en t-butyl gruppe

ved anvendelse av liknende reaksjonsbetingelser som de beskrevet ovenfor for cyklisering av forbindelser med formel (II), fulgt av fjernelse av karboksylbeskyttelsesgruppen R15 og om nødvendig eller ønskelig, fjernelse av nitrogenbeskyttelsesgruppe R-12 Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen (VIII) og et fosforylid (R-|4)3P=CHC02R-|5 hvor R14 har betydningen definert i formel (IX) og R-15 er definert ovenfor, ved anvendelse av liknende reaksjonsbetingelser som de beskrevet ovenfor for omsetning av (VIII) med en forbindelse med formel (IX). Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ved hvilke som helst av fremgangsmåtene angitt ved de generelle fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved anvendelse av de passende mellomprodukter (II), (IV), (IX).

Forbindelser med formel (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) og (XII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge metoder til de som er anvendt for kjente forbindelser.

Ved alle reaksjonene ovenfor, kan karboksylbeskyttelsesgruppen fjernes ved konvensjonelle metoder kjent for fjerning av slike grupper. I forbindelser hvor R10

er en benzylgruppe, kan denne således fjernes ved hydrolyse ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd eller natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol eller isopropanol, vann eller blandinger derav, om ønsket eller nødvendig, fulgt av tilsetning av en egnet syre f.eks. saltsyre, hvilket gir den tilsvarende frie karboksylsyre.

Ved alle reaksjonene ovenfor, kan nitrogenbeskyttelsesgruppen fjernes ved konvensjonelle metoder kjent for fjerning av slike grupper, for eksempel ved syre eller basehydrolyse. Når R12 er alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl eller fenylsulfonyl, kan den således fjernes ved alkalisk hydrolyse ved anvendelse av for eksempel litium hydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller en alkanol, f.eks. isopropanol. Alternativt kan alkoksy-karbonylgruppen fjernes ved syrehydrolyse. Når R15 er en t-butylgruppe, kan denne fjernes ved hydrolyse ved anvendelse av organiske syrer for eksempel maursyre.

Fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved behandling av den tilsvarende syren med en passende base i et egnet oppløsningsmiddel. For eksempel kan alkali og alkalimetallsalter fremstilles fra et alkali eller alkalimetallhydroksyd eller det tilsvarende karbonat eller bikarbonat derav. Alternativt kan alkali eller alkalimetallsalter fremstilles ved direkte hydrolyse av karboksylbeskyttede derivater av forbindelser med formel (I) med det passende alkali eller alkalimetallhydroksyd.

Metabolisk labile estere av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved forestring av karboksylsyregruppen eller et salt derav, eller ved omestring ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel, kan således acyloksyalkylestere fremstilles ved omsetning av den frie karboksylsyre eller et salt derav, med det passende acyloksylalkylhalogenid i et egnet oppløsnings-middel så som dimetylformamid. For forestring av den frie karboksylgruppen, blir denne omsetningen fortrinnsvis utført i nærvær av et kvaternært ammonium-halogenid så som tetrabutylammoniumklorid eller benzyltrietylammoniumklorid. Aminoalkylestere kan fremstilles ved omestring av en tilsvarende alkyl ester, f.eks. metyl eller etylester, ved omsetning med den tilsvarende aminoalkanol ved forhøyet temperatur, f.eks. 50-150°.

For at oppfinnelsen skal forstås mer fullstendig, er de følgende eksempler gitt som en illustrasjon.

I mellomproduktene og Eksemplene gjelder følgende, hvis ikke annet er angitt: Smeltepunkter (sm.p.) ble bestemt på et Gallenkamp-smeltepunktapparat og er ukorrigerte. Alle temperaturer angir °C. Infrarøde spektra ble malt på et FT-IR instrument. Protonmagnetiske resonans- (^H-NMR) spektra ble registrert ved 400 MHz, kjemiske skift er angitt i ppm nedfelt (d) fra Me4Si, anvendt som indre standard og er angitt som singletter (s), dubletter (d), dubletter av dubletter (dd), tripletter (t), kvartetter (q) eller multipletter (m). Kolonnekromatografi ble utført over silikagel (Merck AG Darmstaadt, Germany). De følgende forkortelser er anvendt i teksten: EA - etylacetat, CH = cykloheksan, DCM = diklormetan, THF = tetrahydrofuran, TFA = trifluoreddiksyre, TEA = trietylamin, PPA = polyfosforsyre, DBU = 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en, DMSO = dimetylsulfoksyd. Tic angir tynnskiktskromatografi på silikaplater. Løsning ble tørret over vannfri natriumsutfat; r.t. (RT) angir romtemperatur.

Mellomprodukt 1

4- klor- 1 - iod- 2- nitrobenzen

Til en suspensjon av 4-klor-2-nitroanilin (5,18 g) i en 12N svovelsyre-

løsning (60 ml) avkjølt til 10° ble sekvensielt satt en oppløsning av natrium-

nitritt (2,76 g) i svovelsyre (20 ml) og polyfosforsyre (40 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved r.t., deretter hellet i knust is

og urinstoff ble tilsatt inntil gassutviklingen opphørte. Den resulterende løsning ble behandlet med en vandig løsning (20 ml) av kaliumjodid (7,47 g)

og oppvarmet ved 70° i 1 time. Blandingen ble fortynnet med saltvann og ekstrahert med EA, og deretter ble den organiske fasen vasket med saltvann, tørret og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (CH / EA = 100 / 0 til 95 / 5 som elueringsmiddel), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (7,96 g). sm.p. = 55-56 °C.

<1>H-NMR (CDCI3): 7,98 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,28 (1H, dd).

IR (ren): vmaks (arr») = 1535 (N02); 1354 (N02).

Mellomprodukt 2

5- klor- 2- iod- anilin

Til en oppløsning av mellomprodukt 1 (3,71 g) i 95% etanol (25 ml) ble satt eddiksyre (25 ml) og jern (2,98 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time, deretter hellet i saltvann, og natriumhydrogenkarbonat-pulver ble tilsatt inntil pH = 10. Etter ekstraksjon med EA ble den organiske fasen vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje (3,60 g).

<1>H-NMR (CDCI3): 7,5 (1H, d); 6,7 (1H, d); 6,5 (1H, dd); 4,2 (2H, bs).

IR (ren): vmaks (cm-1)' 3468(NH2); 3371 (NH2); 1610 (C=C).

Mellomprodukt 3

(+I-) 2^ 5- klor- 2- iod- fenvlamino)- pent- 4- ensvre- benzvlester

Til en oppløsning av mellomprodukt 2 (1,05 g) i tørr toluen (15 ml) ble satt benzylglyoksylat (750 mg) og Na2S04 (2 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter filtrering ble den resulterende løsning konsentrert under vakuum til en brun olje, som deretter ble tatt opp med diklormetan (30 ml). Etter avkjøling til -78° ble TiCl4 (0,46 ml) langsomt tilsatt med en sprøyte og omrøring fortsatt i 5 min. Løsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur over 30 min. ved fjernelse av tørris/aceton-badet, deretter avkjølt igjen til -78° og tributylallyltinn (2,6 ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (100 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (2X150 ml) og de samlede organiske fraksjoner vasket med HCI (3N, 2x50 ml) og saltvann (50 ml) og tørret. Endelig rensning ved kolonnekromatografi (CH/EA 95/15) ga tittelforbindelsen (1,4 g) som en farveløs olje.

1H NMR d (CDCI3) 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,47 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,19 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,65 (m, 2H).

Mellomprodukt 4

(♦M 2-/S-klor-2-iod-fenvlaminoM-okso-8mørsvTB-benzviester

Mellomprodukt 3 (1,43 g) ble oppløst i tørr diklormetan, og den resulterende løsning ble avkjølt til -78° med et tørris/aceton-bad. Ozon ble boblet gjennom inntil den fikk en murstensrød farve (ca. 10 min), og deretter ble trifenylfosfin (0,92 g) tilsatt og kjølebadet fjernet. Etter at oppvarmningen var fullstendig ble løsningen konsentrert til tørrhet på en rotasjonsinndamper og til slutt renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 85/25), hvilket ga tittelforbindelsen (0,86 g) som en farveløs olje.

1H NMR: 5 (CDCI3) 9,77 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,54 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,07 (m, 2H).

IR: (CDCI3) vmaks (cm-1) 1730.

Mellomprodukt 5

( »/- ME) 7- klor- 4- fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 2-karboksvlsvre- benzvlester

Til en oppløsning av mellomprodukt 4 (0,185 g) i tørr acetonitril (10 ml) og avkjølt til -10° ble satt fenylkarbamoylmetyl-trifenylfosfoniumbromid (0,241

g) og DBU (0,08 ml) under omrøring. Et hvitt bunnfall ble umiddelbart dannet: etter 1 time ble det isolert ved filtrering, vasket med små mengder

kald acetonitril og tørret under vakuum, hvilket ga den rå (+/-)(E)2-(5-klor-2-jod-fenylamino)-5-fenylkarbamoyl-pent-4-ensyre-benzylester (0,156 g) som ble oppløst i tørr acetonitril (20 ml), og løsningen ble deoksygenert ved å boble tørr N2 gjennom den. Til denne løsningen ble satt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,032 g) og trietylamin (0,08 ml), og reaksjonskaret ble lukket og oppvarmet til 80° i 2 timer. Den brune blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med EA (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Etter tørring med saltvann og med Na2S04 ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 4/1 til 3/1) hvilket ga tittelforbindelsen (0,035 g) som et hvitt, fast stoff.

1H NMR: 5 (CDCI3) 10,03 (bs, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,02 (m, 1H).

IR: (nujol) vmaks (cm-1) 3385-3287,1720-1645,1599

Mellomprodukt 6

4. 6- klor- 1 -iod-2-nitrobenzen

2-nitro-4,6-dikloranilin (5 g) ble oppløst i en 12N løsning av H2SO4 (20 ml) og avkjølt ved 0°. Deretter ble en oppløsning av NaN02 (2,15 g) i H2SO4 (5 ml) forsiktig tilsatt, fulgt av polyfosforsyre (40 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes ved romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Deretter ble løsningen hellet i knust is og urinstoff ble tilsatt inntil gass-utviklingen opphørte. Den resulterende blanding ble behandlet med en vandig løsning av kaliumjodid (5,6 g) og oppvarmet ved 70° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en 10% løsning av natriumhydroksyd (40 ml), ekstrahert med etylacetat (3x40 ml), vasket med saltvann (3x25 ml), tørret og konsentrert under vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en rød olje (7,5 g).

'H-NMR (CDCI3): 7,67 (1H, d); 7,54 (1H, d).

I.R.(nujol): 1454cm-1,1350cm-1.

Mellom<p>rodukt 7

2- iod- 3. 5- dikloranilin

Til en oppløsning av Mellomprodukt 6 (4 g) i 95% etanol (35 ml) ble satt iseddik (35 ml) og jern (2,8 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time og deretter fortynnet med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3X20 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (2x20 ml), tørret og inndampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (2,9 g).

IR (nujol): vmakS (cm"<1>) = 3491(NH2); 3103 (NH2); 1614 (C=C).

Mellomprodukt 8

( ±12«( 3. S- cliklor- 2- iod- fenvlamino)- pent- 4- en8vre- ben2vle3ter

Til en oppløsning av mellomprodukt 7 (1,5 g) i tørr toluen (20 ml) ble satt benzylglyoksylat (1,070 g) og Na2S04 (2,5 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter filtrering ble den resulterende løsning konsentrert under vakuum til en brun olje, som deretter ble tatt opp med tørr diklormetan (40 ml). Etter avkjøling til -78° ble TiCU (0,57 ml) langsomt tilsatt med en sprøyte, og omrøring ble fortsatt i 5 min. Løsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur i 30 min. ved fjerning av tørris/aceton-badet, og deretter igjen avkjølt til -78° og tributylallyltinn (1,94 ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved å helle blandingen i en mettet løsning av NH4CI (100 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (2x200 ml), og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med HCI (3N, 2x70 ml) og saltvann (50 ml) og tørret. Endelig rensning ved kolonnekromatografi (CH/EA 95/5) ga tittelforbindelsen (1,05 g) som en gul olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 7,4 - 7,3 (3H, m); 6,87 (1H, d); 6,27 (1H, d); 5,72 (1H, m); 5,22 - 5,16 (2H, m); 5,19 (2H, s); 5,14 (1H, d); 4,16 (1H, t); 2,65 (2H,m).

I.R. (ren): 3371 cm-1; 1744crrr<1>; 1572crrr1

Mellomprodukt 9

( ±12- f3. 5- diklor- 2- iod- fenv1amino^- 4- okso- smørsvre- benzvlester

Mellomprodukt 8 (1,0 g) ble oppløst i tørr diklormetan (40 ml) og den resulterende løsning avkjølt til -78° med et tørris/aceton-bad. Ozon ble boblet gjennom inntil den fikk en murstensrød farve (ca. 20 min.), og deretter ble trifenylfosfin (0,82 g) tilsatt og kjølebadet fjernet. Etter at oppvarmningen var fullstendig ble løsningen konsentrert til tørrhet og deretter renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 80/20), hvilket ga tittelforbindelsen (0,745 g) som en farveløs olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 9,77 (1H, s); 7,36 - 7,28 (5H, m); 6,91 (1H, d); 6,40 (1H,d); 5,34 (1H, d); 5,20 (2H, s); 4,50 (1H, dt); 3,09 (2H, d).

I.R. (nujol): 3371cm-<1>; 1738cnr<1>,1732cnr<1>

Mellomprodukt 10

f±ME) 2-( 3. 5- diklor- 2- iod- fenvlamino)- 5- fenvikarbamovl- pent- 4- ensvre-benzvlester

Fenylkarbamoylmetyl-trifenylfosfoniumbromid (0,517 g) ble suspendert i tørr acetonitril (20 ml) og DBU (0,173 ml) ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved 0° og mellomprodukt 9 (0,460 g) ble tilsatt oppløst i tørr acetonitril (8 ml). Etter 1 time ble en mettet løsning av ammoniumklorid (20 ml) tilsatt, fulgt av etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (2x30 ml), tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi (CH/EA 80/20) hvilket ga tittelforbindelsen (0,250 g) som et hvitt, fast stoff <1>H-NMR (CDCI3): 7,54 (2H, 5,06); 7,38 - 7,3 (7H, m); 7,13 (1H, t); 6,99 (1H,s); 6,90 (1H, d); 6,85 (1H, t); 6,32 (1H, d); 5,26 (1H, d); 4,28 (1H, d); 2,80 (2H, dt).

sm.p. 146-148°.

Mellomprodukt 11

(-*-/- HE^ 5T^ Jiklor- 4- fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2-karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 10 (0,120 g) ble oppløst i tørr acetonitril (10 ml) og løsningen ble deoksygenert ved at tørr N2 ble boblet gjennom den. Til denne løsningen ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,012 g) og trietylamin (0,056 ml), og reaksjonskaret ble lukket og oppvarmet til 80° i 2 timer. Den brune blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med EA (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Etter tørring med saltvann og med Na2S04 ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 7/3) hvilket ga tittelforbindelsen (0,080 g) som et blekgult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 9,42 (1H, s); 7,75 (2H, d); 7,35 - 7,25 ( 7H,m); 7,07 (1H, tt); 6,78 (1H,s); 6,77 (1H, s); 6,70 (1H, d); 6,44 (1H, m); 5,12 (!h, d); 4,98 ( 1H, d); 4,40 ( 1H, ddd); 4,25 (1H,d); 3,15 (1H, d).

I.R. (nujol): 3281 cm-1; 1730cm"<1>; 1661cm-1, 1626cm"<1>

sm.p. 185-188°.

Mellomprodukt 12

f»/- WE^^ 3. S^ IMor- 2- iod- fenvlamino^ hek8- 2^ ndisvre- 6- benzvle8ter

Mellomprodukt 14 (0,2 g) ble oppløst i HCOOH (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,180 g).

<1>H NMR (DMSO): 12,3 (bs, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,01 (d, 1H); 6,73 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,73 (dt, 1H); 2,81 (t, 1H).

Mellomprodukt 13

(+ M( El- 5-( 3. 5^ iklor- 2- iod- fenvlåminoM44- acetvlamino-fenvlkarbamovlV4ieks- 2- endisvre- 6- benzvlester

Mellomprodukt 12 (0,18 g) ble oppløst i tørr THF (5 ml) under nitrogen og trifenylfosfin (0,11 g) og Aldritiol (0,092 g) ble deretter tilsatt. Etter 2 timer ved RT, ble kommersielt 4-acetamidoanilin tilsatt ved RT og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble løsningen redusert til et lite volum, hellet i EA (20 ml) og ekstrahert med vann. Råmaterialet ble inndampet til tørrhet og kolonnekromatografert (CH-EA 20:80), hvilket ga 150 mg av tittelforbindelsen.

<1>H NMR (DMSO): 9,94 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,47 (d, 2H);

7,35-7,3 (m, 5H); 7,24 (dt, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,74 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 1,99 (s, 3H).

sm.p. 200°C

Mellomprodukt 14

( »/- UE)- 2-( 3. S- diklor- 2- iod- fenvlamino)- hek8- 2- en- disvre- 6- benzvl-1- tert- butvlester

Mellomprodukt 9 (8,2 g) ble oppløst i tørr toluen (200 ml), deretter ble (tert-butoksykarbonyl-metylen)-trifenylfosforan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100° i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (CH/EA 95/5), hvilket ga tittelforbindelsen (6,00 g) som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (de-aceton): 7,4-7,3 (m,5H); 6,92 (d,1H); 6,82 (dt,1H); 6,67 (d,1H), 5,88 (dt,1H); 5,40 (d,1H); 5,24 (s,2H); 4,66 (dt,1H); 3,0-2,8 (m,2H); 1,5

(s,9H)

sm.p. 95-96°C

Mellomprodukt 15

(^/- UEl- S. 7- diklor- 4- tetr- butoksvkarbonvlmeWlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 2- karpoksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 14 (6,5 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (150 ml). Til denne løsningen ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,65 g) og trietylamin (9,15 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100° i 1 time under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (250 ml), vasket med en mettet løsning av vandig NH4CI (100 ml) og med saltvann (3x100 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi (EA/CH 1/9), hvilket ga tittelforbindelsen (4 g) som et hvitt, fast stoff.

<1>H -NMR(DMSO): 7,44-7,3 (m, 5H); 6,77 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,47 (bs, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,11 (ddd, 1H); 1,5 (s, 9H).

Mellomprodukt 16

(+/- UEI- 5. 7 - diklor- 4- karboksvmetvlen- 1 .^^ tetrahydro- kinolin^-karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 15 (0,96 g) ble suspendert i maursyre (40 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, deretter ble det faste stoffet suspendert i eter og deretter igjen konsentrert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,86 mg) som et hvitt, fast stoff.

'H-NMR (de-aceton): 11,2-10,6 (bs,1H); 7,4-7,3 (m,5H); 6,78 (d,1H); 6,71 (d,1H); 6,57 (s,1H); 6,49 (bs,1H); 5,18 (d,1H), 5,03 (d,1H); 4,41 (t,1H); 4,05-4(m,1H); 3,14 (ddd, 1H)

I.R.(Nujol): 3373cm-<1>; 1726cm"<1>; 1688cm"<1>; 1614cnrr<1>

sm.p. 210-212°C

Mellomprodukt 17

(+ M( El- 5. 7- dikloM424pvridvlUioka^^ kinolin- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 16 (3,7 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Til denne løsningen ble satt trifenylfosfin (6,17 g) og 2,2'-ditiopyridin (5,2 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), og deretter vasket med HCI1N (50 ml), NaOH 2M (50 ml) og saltvann (2x50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi (EA/CH 3/7) hvilket ga tittelforbindelsen (3,5 g) som et gult skum.

<1>H -NMR(DMSO): 8,59 (m,1H); 7,78 (dt,1H); 7,62 (m, 2H); 7,45-7,27 (m, 5H); 6,84-6,76 (s, 3H); 5,15 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 2,80 (m, 1H).

Mellom<p>rodukt 18

f»M( E^- 4-( 4- acetvlamino- fenvlkarbamovlmetvlen>- S. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karbok8vlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 13 (0,14 g) ble oppløst i tørr acetonitril (11 ml) under nitrogen og Pd-tetrakistirfenylfosfin (0,012 g) og TEA (0,06 ml) ble deretter tilsatt. Suspensjonen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for fullførelse av reaksjonen. Etter avkjøling ble et hvitt, fast stoff utfelt, hvilket ga tittelforbindelsen (30mg) etter filtrering.

<1>H NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (bm, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,0(s, 3H).

sm.p. 275°C

Mellomprodukt 19

( »M( E)^ 43^ ceWlamino- fenvlkaroamovlmetvlen)- S. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 16 (0,080 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (7 ml) og løsningen ble avkjølt til -20°. Ved samme temperatur ble PCI5 (0,053 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 1 time under nitrogenatmosfære. Pyridin (0,025 ml) og 3-acetylaminoanilin (0,035

g) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat

(50 ml), vasket med HC11 N (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved "flash" kromatografi (EA/CH 6:4), hvilket ga tittelforbindelsen (0,045 g) som en gul olje.

<1>H NMR (DMSO): 10,19 (s, 1H); 9,93 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,38-7,16 (m, 4H); 6,73 (bs, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,07-4,8 (d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

IR (nujol): 3304, 1732,1668,1600.

Mellomprodukt 20

(♦/- WE)- 5. 7^ ik1of^ r3- fklorftenvlkarbarnovlmetvlen1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 16 (0,11 g) ble oppløst i THF (10 ml), den resulterende løsning ble avkjølt ved -20° og PCI5 (0,10 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°, deretter ble temperaturen satt ned til -20° og pyridin (0,045 ml) og 3-klor anilin (0,037 ml) ble tilsatt Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, og deretter fortynnet med EA (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NH4CI (2x50 ml), med HCI 0.1N (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske laget ble tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (CH/EA 9/1 til 8/2), hvilket ga tittelforbindelsen (0,05 g) som et gult, fast stoff.

'H-NMR (DMSO): 10,36 (bs,1H); 7,94 (bs,1H); 7,43 (d,1H); 7,33 (d,1H); 7,28 (bd,1H); 7,10 (dt,1H); 7,24 (m,5H); 6,72 (m,3H); 5,03 (d,1H); 4,85 (d,1H); 4,38 (m,1H); 4,26 (dd,1H); 2,78 (dd,1H)

I.R.(Nujol): 3340crn-<1>; 1732crrr<1>; 1659cm"<1>

Mellomprodukt 21

(+/- MEM-( 4- amino- fenvlkarbamovlmetvlen)- 5. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvl8vre- penzvle8ter

Mellomprodukt 23 (0,175 g) ble suspendert i tørr diklormetan (5 irt), TFA (0,10 ml) ble tilsatt ved RT, og løsningen ble omrørt i 4 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet, hvilket ga et rått, fast stoff som ble oppløst i EA og vasket med en mettet natriumkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble inndampet til tørrhet, hvilket ga et råmateriale som ble utgnidd medpentan, hvilket ga tittelforbindelsen (0,116 g).

<1>H NMR (DMSO): 9,79 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5H); 7,19 (d, 1H) 6,70 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,48 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 2,80 (s, 1H).

sm.p. 80°C

Mellomprodukt 22

4. 6- dibrom- 1 - lod- 2- nitrobenzen

2-nitro-4,6-dibromanilin (2 g) ble oppløst i en 12N løsning av H2SO4

(14 ml) og avkjølt til 0°. Deretter ble en oppløsning av NaN02 (0,6 g) i H2SO4 (5 ml) forsiktig tilsatt, fulgt av PPA (10 ml). ReaksjonsblarKfngen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Deretter ble løsningen hellet i knust is, og urinstoff ble tilsatt inntil gass-utviklingen opphørte. Den resulterende blanding ble behandlet med en vandkj løsning av kaliumjodid (1,6 g) og oppvarmet ved 70° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en 10% løsning av natriumhydroksyd (20 ml), ekstrahert med etylacetat (3x20 ml), vasket med saltvann (3x15 ml), tørret og konsentrert under vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff (2,6 g).

<1>H-NMR (CDCI3): 7,98 (1H, d); 7,60 (1H, d);

I.R.(nujol): 1529cm-1,1377 cm-1.

sm.p. (°C): 68°C - 70°C

Mellomprodukt 23

f»/- WE)^ 4- tert4) utok8vkaroonvlamlno- fenvlkaroamovlmetvlen>-& 7-dlMor- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- klnolin- 2- karbok8vlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 16 (0,157 g) ble oppløst i tørr THF (8 ml) og løsningen bJe avkjølt til -20°. PCI5 (0,104 g) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1 lime. Pyridin (0,05 ml) ble tilsatt og deretter ble 4-t-butoksykarbonylaminoarifin (0,104 g) tilsatt i én porsjon. Løsningen ble oransje og ble oppvarmet ta RT. Etter 3 timer ble løsningen surgjort til pH=3, ekstrahert med EA og inndampet til tørrhet, hvilket ga et rått, fast stoff som ble utgnidd med pentan/dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,181 g).

<1>H NMR (DMSO): 9,35 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,35-7,28 (m, 5H); 6,76 (m, 2H); 6,68 (d, 1H); 6,42 (bs, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,39 (t, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 1,48 (s, 9H).

Mellom<p>rodukt 24

(+/- MEV£. 7<HMor- 4- r4trert- PutoksvkarPonvta metvlen1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre- penzvle3ter

Mellomprodukt 16 (0,57 g) ble oppløst i THF (15 ml), den resulterende løsning ble avkjølt ved -20° og PCI5 (0,38 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°, deretter ble temperaturen senket til -20° og pyridin (0,176 ml) og N-t-butoksykarbonyl-4-aminobenzylamin (0,39 g) ble tilsatt Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter fortynnet med EA (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NH4CI (2x50 ml), med HCI 0,1 N (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske laget ble tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (CH/EA 8/2 til 7/3), hvilket ga tittelforbindelsen (0,72 g) som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (de-aceton): 9,42 (bs,1H); 7,69 (d,2H); 7,33 (dd,2H); 7,3-7,27 (m,3H); 7,26 (d,2H); 6,78 (d,1H); 6,77 (s,1H); 6,69 (d,1H); 6,44 (d,1HfcM2 (t,1H); 5,12 (d,1H); 4,97 (d,1H); 4,40 (td,1H); 4,25 (dd,1H); 4,23 (d,1H)c3,13 (ddd,1H);1,42(s,9H)

I.R.(Nujol): 3368cm-<1>; 3304cnr<1>; 1717cnrr<1>

Mellomprodukt 25

t+/- HE)- 5. 7- diklor^ r4-/ 2- tert- butoksvkarpon kart>arnovlmetvlenl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro benzvlester

Mellomprodukt 17 (0,3 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (20 ml) og toluen (20 ml). Til denne løsningen ble satt 4-(2-tert-butylamino-etyl)anilin (0,175 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 110°. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med HCI 0,1 N (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved "flash" kromatografi (EA/CH 3:7), hvilket ga tittelforbindelsen (0,360 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,70 (m, 3H); 5,04-4,84 (d, d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 1,34 (s, 9H).

IR (nujol): 3368, 3298,1700, 1686.

Mellomprodukt 26

(♦/- ME)- 5. 7- diklor- 4- r4( ureidometvltfenvlkarbamovlmetvlen1- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinoHn- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 24 (0,36 g) ble suspendert i tørr diklormetan (20 ml), deretter ble trifluoreddiksyre (7,5 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble suspendert i eter og inndampet til tørrhet. Dette faste stoffet ble oppløst i tørr THF (50 ml), deretter ble tørr TEA (0,14 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0° og trimetylsilyl-isocyanat (0,164 ml) ble dryppet inn. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (100 ml), vasket med saltvann (50 ml) og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (EA til EA/MeOH 95/5), hvilket ga tittelforbindelsen (0,14 g) som et gult, fast stoff.

'H-NMR (DMSO): 10,15(s,1H); 7,58(d,2H); 7,25 (bm,5H); 7,24 (m,1H); - 7,17(d,2H); 6,71 (m,3H); 6,33 (bt,3H); 5,48 (bs,2H); 5,06 (d,1H); 4,85(d,1H); 4,36 (mt,1H); 4,25 (dd,1H); 4,11 (m,2H); 2,81 (ddd,1H)

Mellomprodukt 27

(♦ M( E)- S. 7- diklor- 4- r4fformvlaminometvltfenvlkarbomovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvl8vre- benzvlester

Mellomprodukt 24 (0,18 g) ble oppløst i maursyre (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble suspendert i eter og inndampet til tørrhet. Dette faste stoffet ble oppløst i tørr THF (10 ml), deretter ble tørr TEA (0,09 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0° og metansulfonylklorid (0,025 ml) ble dryppet inn. Etter 30 min. ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (100 ml), vasket med saltvann (50 ml), tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (CH/EA 1/1), hvilket ga tittelforbindelsen (0,050 g) som et biprodukt.

<1>H-NMR (DMSO): 10,2 (bs,1H); 8,44 (t,1H); 8,10 (d,1H); 7,60 (d,2H); 7,26-7,20 (m,6H); 7,18 (d,2H); 6,72-6,68 (m,3H); 5,04 (d,1H); 5,40 (d,1H); 4,35 (m,1H); 4,25 (m,1H); 4,23 (d,2H); 2,80 (dd,1H)

Mellomprodukt 28

(■ »-/- UE^- S. 7- diklor- 4- r4( acetvlaminometvltfenvlkarbamovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 24 (0,08 g) ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml), deretter ble trifluoreddiksyre (1 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble suspendert i eter og inndampet til tørrhet. Dette faste stoffet ble oppløst i tørr THF (15 ml), deretter ble tørr TEA (0,04 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble deretter avkjølt til 0° og acetylklorid (0,01 ml) ble dryppet inn. Etter 40 min. ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (100 ml), vasket med saltvann (50 ml), tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (EA/CH 9/1), deretter ble det faste stoffet suspendert i EA, petroleter ble tilsatt og det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,045 g) som et gult, fast stoff.

'H-NMR (de-aceton): 9,41 (bs,1H); 7,68 (d,2H); 7,5-7,25 og 7,24 (m,6H); 6,77 (d,1H); 6,76 (bs,1H); 6,69 (d,1H); 6,44 (bs,1H); 5,12 og 4,96 (d,2H); 4,39 (m,1H); 4,32b (d,2H); 4,25 (dd,1H); 3,14 (ddd,1H)

Mellom<p>rodukt 29

(• «• M( E>- 5. 7- diklor- 4- r4fisobutvrvlaminotfenvlkarbomovlmetvlen1- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre- benzvl ester

Mellomprodukt 23 (0,15 g) ble oppløst i tørr diklormetan (20 ml), deretter ble trifluoreddiksyre (2 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble suspendert i eter og inndampet til tørrhet. Dette faste stoffet ble oppløst i tørr THF (20 ml), deretter ble tørr TEA (0,08 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0° og isobutyrylklorid (0,03 ml) ble dryppet inn. Etter 40 min. ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (100 ml), vasket med saltvann (50 ml), tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (EA/CH 2/3), hvilket ga tittelforbindelsen (0,040 g) som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 10,11 (bs,1H); 9,74 (bs,1H); 7,56 (d,2H); 7,52 (d,2H); 7,26(m,5H); 7,22 (d,1H); 6,70 (m,3H); 5,04 (d,1H); 4,86 (d,1H); 4,36 (m,1H); 4,25 (m,1H); 2,83(m,1H); 2,51 (m,1H); 1,07 (d,6H)

I.R.(Nujol): 3387cm-<1>; 3292cm"<1>; 1715cnr<1>; 1661cnr<1>; 1658cm-<1>

Mellomprodukt 30

f»/- ME\- S7^ iklor- 4- r4( isobuWrvlaminometvlVfenvlkarbarw>vlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvl8vre- benzvlester

Mellomprodukt 24 (0,36 g) ble suspendert i tørr diklormetan (20 ml), deretter ble trifluoreddiksyre (7,5 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble suspendert i eter og inndampet til tørrhet. Dette faste stoffet ble oppløst i tørr THF (50 ml), deretter ble tørr TEA (0,23 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0° og isobutyrylklorid (0,09 ml) ble dryppet inn. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved å helle blandingen i en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (100 ml), vasket med saltvann (50 ml) og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (CH/EA 6/4 til 1/1) og utgnidd med petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,14 g) som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (06-aceton): 9,42 (bs,1H); 7,68 (d,2H); 7,35 (bm,1H); 7,34 (dd,2H); 7,28 (m,3H); 7,23 (d,2H); 6,77 (d,1H); 6,76 (bs,1H); 6,69 (d,1H); 6,44 (d,1H); 5,12 (d,1H); 4,96 (d,1H); 4,40 (td,1H); 4,34 (d,2H); 4,25 (dd,1H); 4,23(d,1H); 3,13 (ddd,1H); 1,42 (s,9H)

I.R.(Nujol): 3368-3290cm-<1>; 1724cm"<1>; 1647cm-1;1591cm-1

Mellomprodukt 31

(+/- UE^- 5. 7- diklor- 4^ 4- frK) rfolin- 4- vlmeWrfenvlkarbamovlmetvlen)-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karbok3vl8ver- benzvlester

Til en omrørt løsning av mellomprodukt 17 (0,15 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble satt 4-morfolin-4-ylmetyl-fenylamin (0,09 g), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, residuet ble oppløst i toluen (10 ml) og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 24°, hvilket ga et utfelt stoff som ble filtrert for å oppnå den rene tittelforbindelsen (0,11 g). T.l.c. etylacetat, Rf=0,42.

'H-NMRfDMSO): 10,17(s, 1H), 7,60(d, 2H), 7,21 (m, 8H), 6,72-6,70(m, 3H), 5,03(d, 1H), 4,83(d, 1H), 4,36(m, 1H), 4,25(dd, 1H)., 3,54(t, 4H), 3,38(s, 2H), 2,8(dd, 1H), 2,30(m, 4H).

Mellomprodukt 32

f»MfE)^ 4H^ toksvkarbonvlnwWI- fenvlkarbarnovlmetvlen)- S. 7- dlklor-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolln- 2- karboksvl3vre- benzvlester

Mellomprodukt 17 (0,121 g) ble oppløst i tørr toluen (10 ml). Til denne løsningen ble metyl 4-(aminofenyl)acetat (0,052 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og det ble dannet et bunnfall som ble filtrert og vasket med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,099 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 10,2 (s, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,26-7,2 (m, 6H); 7,18 (d, 2H); 6,72-6,70 (m, 3H); 5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,61 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 2,79 (dd, 1H).

IR (nujol): 3358, 3308, 1722,1649.

Mellomprodukt 33

f*/- UE^. 7^ iklor^ 44carbarnovlmetvl- fenvlkarbarnovlmetvlen)- 1. 2. 3.^ tetrahvdro- kinolin- 2- karbok8vlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 17 (0,2 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (30 ml). Til denne løsningen ble 4-karbamoylmetylanilin (0,073 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 100°. Reaksjonsblandingen

ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en mettet, vandig løsning av NH4CI (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga et råprodukt som ble utgnidd i etylacetat (5 ml) og petroleter (20 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (0,150 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 10,2 (bs, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,40 (bs, 1H); 7,26-7,20 (m, 6H); 7,17 (d, 2H); 6,84 (bs, 1H); 6,72-6,70 (m, 3H);5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H);

IR (nujol): 3366, 3287, 1715,1653.

Mellomprodukt 34

f- »/- WE^- S. 7- diklor- 4- r4- f2- isobutlrvlamino- etvltfenvlkarbamovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karbok3vl8vre- benzvle8ter

Mellomprodukt 17 (0,2 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (15 ml) og tørr toluen (15 ml). Til denne løsningen ble satt 4-(2-tert-butoksykarbonylaminoetyl)anilin (0,127 g), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 110°. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med HCI 0,1 N (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga en gul olje (0,4 g) som ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml). Til denne løsningen ble satt trifluoreddiksyre (1 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære og deretter inndampet under vakuum, hvilket ga en mørk gul olje som ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml). Trietylamin (0,073 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur; isobutyrylklorid (0,052 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en mettet, vandig løsning av NH4CI (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,120 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,56 (d,2H); 7,24 (m, 5H); 7,11 (d+s, 3H); 6,70 (m, 3H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H); 2,80 (dd, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 0,94 (d, 6H).

sm.p. 180-182 °C

Mellomprodukt 35

f*/- WE)- S. 7^ lklor^ r4-( 2- acetvlamino- etvl) fenvlkarbamovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 25 (0,180 g) ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml). Til denne løsningen ble satt trifluoreddiksyre (2 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære og deretter inndampet under vakuum, hvilket ga en mørk gul olje som ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml). Trietylamin (0,088 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur; acetylklorid (0,025 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en mettet, vandig løsning av NH4CI (50 ml) og med saltvann (50 ml). Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,110 g) som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 10,129 (s, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,56 (d,2H); 7,24 (m, 5H); 6,71 (d, 1H) 6,70 (d, 1H); 6,70 (bs, 1H); 6,12 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,76 (s, 3H).

sm.p. 235-238°C

IR (nujol): 3288, 1747, 1724,1624-1600.

Mellomprodukt 36

N-( 4- t- butoksvkarbonv1amino- fenvl^ 3- rnetvl- butvramid

Til en omrørt løsning av N-t-butoksykarbonyl-1,4-fenylen-diamin (0,2 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble satt pyridin (0,15 ml) og 3-metylbutyrylklorid (0,13 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en 3N løsning av saltsyre (30 ml) og saltvann (30 ml), tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,27 g). T.l.c. cykloheksan/etylacetat 1/1, Rf=0,71.

<1>H-NMR(CDCI3): 7,43(d, 2H), 7,30(d, 2H), 7,05(bs, 1H), 6,43(bs, 1H), 2,25-2,18(m, 3H), 1,51(s, 9H), 1,01(d, 6H).

Mellomprodukt 37

N- f4- aminofenvh- 3- metvl- butvramid

En oppløsning av mellomprodukt 36 (0,27 g) i diklormetan/trrfluoreddiksyre (5ml/5 ml) ble omrørt i 45 min. Oppløsningsmidlet ble avdampet, råproduktet ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en 5% løsning av natriumhydroksyd (30 ml) og saltvann (30 ml), tørret og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen (0,177 g). T.l.c. etylacetat, Rf=0,52.

<1>H-NMR(DMSO): 9,37(s, 1H), 7,18(d, 2H), 6,45(d, 2H), 4,80(s, 2H), 2,1-1,95(m, 3H),0,89(d,6H).

Mellomprodukt 38

(+ M( E>- S. 7- diklor- 4- r4-/ 3H^ tvl- buWrvlamino^ fenvlkarbamovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karbok3vlsver- benzvlester

Til en omrørt løsning av mellomprodukt 17 (0,05 g) i tørr toluen (6 ml) ble satt mellomprodukt 37 (0,043 g), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 24°, hvilket ga et bunnfall som ble filtrert for å oppnå den rene tittelforbindelsen (0,05 g). T.l.c. EA/CH 1/1, Rf=0,62.

<1>H-NMR(DMSO): 10,12(s, 1H), 9,78(s, 1H), 7,56(d, 2H), 7,50(d, 2H), 7,25(m, 6H), 6,71 (d, 1H), 6,69(d, 1H), 6,69(s, 1H) 5,06(d, 1H), 4,85(d, 1H), 4,33(m, 1H), 4,25(dd, 1H), 2,82(dd, 1H), 2,14(d, 2H), 2,05(m, 1H), 0,91 (d, 6H).

Mellomprodukt 39

2- iod- 3. S- dibromanilin

Mellomprodukt 22 (1,5 g) ble oppløst i 95% etanol (12 ml) og iseddik (12 ml) og jem (0,823 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time og deretter fortynnet med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (2x10 ml), tørret og inndampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en brun olje (1,15 g).

'H-NMR (CDCI3): 7,20 (1H, d); 6,80 (1H, d); 4,40 (2H, bs).

I.R.(nujol): 1609cm-1,1580 cm-1,1592 cm"<1>

Mellomprodukt 40

(+ M243. S<librom- 2- iod- fenvlamino)- pent- 4- ensvre- benzvlester

Til en oppløsning av 2-jod-3,5-dibromanilin (1,1 g) i tørr toluen (20 mi) ble satt benzylglyoksylat (0,530 g) og Na2S04 (1 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter filtrering ble den resulterende løsningen konsentrert under vakuum til en brun olje, som deretter ble tatt opp med tørr diklormetan (20 ml). Etter avkjøling til -78° ble TiCU (0,318 ml) langsomt tilsatt med en sprøyte, og omrøring ble fortsatt i 5 min. Løsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur i 30 min. ved å fjerne tørris /aceton-badet, deretter avkjølt påny til -78° og tributylallyltinn (0,98 ml) tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved at blandingen ble hellet i en mettet løsning av NH4CI (80 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (2x100 ml), og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med HCI (3N, 2x30 ml) og saltvann (50 ml) og tørret. Endelig rensning ved kolonnekromatografi (CH/EA 8/2) ga tittelforbindelsen (0,6 g) som en gul olje.

'H-NMR (CDCI3): 7,4 - 7,3 (3H, m); 6,87 (1H, d); 6,27 (1H, d); 5,72 (1H, m); 5,22 - 5,16 (2H, m); 5,19 (2H, s); 5,14 (1H, d); 4,16 (1H, t); 2,65 (2H,m).

I.R. (ren): 3371 cm-1; 1744crrr<1>; 1572cnrr<1>

Mellomprodukt 41

f- »- M2-( 3. 5- dibrom- 2- iod- fenvlamino>- 4- okso- smørsvre- benzvlester

Mellomprodukt 40 (0,45 g) ble oppløst i tørr diklormetan (20 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til -78° med et tørris/aceton-bad. Ozon ble boblet gjennom inntil den fikk en murstensrød farge (ca. 20min), deretter ble trifenylfosfm (0,4 g) tilsatt og kjølebadet fjernet. Etter at oppvarmningen var fullstendig ble løsningen konsentrert til tørrhet på en rotasjonsinndamper og til slutt renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 80/20), hvilket ga

tittelforbindelsen (0,22 g) som en farveløs olje.

'H-NMR (DMSO): 9,64 (1H, t); 7,26 - 7,36 (5H, m); 7,21 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,63 (1H, d); 5,13 (2H, s); 4,91 (1H, dt); 3,17 (1H, ddd); 3,09 (1H, ddd).

I.R. (nujol): 3371cm-<1>; 1738cm-<1>,1732cm-<1>

Mellomprodukt 42

f»/- WE^- 2-( 3. S- dibrom- 2- iod- fenvlamino)- 5- fenvlkarbamovl- pent- 4-ensvre- benzvlester

Fenylkart>arnoylmetylen-trifenytfosfoniumbromid (0,2 g) ble suspendert i tørr acetonitril (15 ml) og DBU (0,066 ml) ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0° og mellomprodukt 41 (0,210 g) ble tilsatt oppløst i tørr acetonitril (8 ml). Etter 1 time ble en mettet løsning av ammoniumklorid (10 ml) tilsatt, fulgt av etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (2x10 ml), tørret og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi (CH/EA 70/30), hvilket ga tittelforbindelsen (0,150 g) som et hvitt, fast stoff (ren E-isomer).

'H-NMR (CDCI3): 7,54 (2H, bd); 7,4 - 7,3 (7H, m); 7,13 (1H, t); 7,00 (1H,s); 6,90 (1H, s); 6,85 (1H, dt); 6,49 (1H, d); 5,26 (1H, d); 4,28 (1H, d); 2,77 - 2,83 (2H, rn)..

sm.p. (°C):168-170°C

Mellomprodukt 43

( »M4E)- S. 7- dlbrom- 4- fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin-2- karboksvlsvre- benzvlester

Mellomprodukt 42 (0,130 g) ble oppløst i tørr acetonitril (10 ml) og løsningen ble deoksygenert ved at tørr N2 ble boblet gjennom den. Til denne løsning ble satt Pd(PPh3)4 (0,011 g) og trietylamin (0,053 ml), og reaksjonskaret ble lukket og oppvarmet til 80° i 4 timer. Den brune blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med EA (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NH4CI (50 ml). Etter tørring med saltvann og med Na2S04 ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (CH/EA 75/25), hvilket ga tittelforbindelsen (0,048 g) som et blekgult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 9,45 (1H, s); 7,77 (2H, m); 7,35-7,28 (7H,m); 7,07 (1H, m); 7,02 (1H,d); 6,96 (1H, d);; 5,12 (1H, d); 4,96 (1H, d); 4,40 (1H, m); 4,22(1H,dd); 3,17 (1H, ddd).

sm.p. (°C) 184-186°C

Eksempel 1

f»/- ME) 7^ lor^ fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolln- 2-karboksvlsvre

Til en omrørt løsning av Mellomprodukt 5 (0,035 g) i 4/1 EtOH/H20 (2 ml) ble satt LiOH<*>H20 (0,007 g). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter konsentrering av løsningen til omtrent 0,5 ml ble HCI (3N, 5 ml) tilsatt, og den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,022 g) som et gult, fast stoff.

1H NMR: 5 (CDCI3) 12,71 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,80 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H).

sm.p. 118-120°.

Eksempel 2

(♦/- MEt7- klor- 4- fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2-karboksvlsvre- natriumsalt

Eksempel 1 (0,019 g) ble suspendert i vann og NaOH (0,1 N, 0,55 ml) ble tilsatt under omrøring. Etter 30 min. ble suspensjonen avkjølt til -40° og lyofilisert i 24 timer. Tittelforbindelsen (15 mg) ble isolert som et gult, fast stoff.

<1>H NMR: 8 (CDCI3) 10,89 (bs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,37 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 2,69 (m, 1H).

IR: (nujol) vmaks (cm-1) 3180-3500, 1651,1599

Eksempel 3

( »/- ME) 5. 7- diklor- 4- fenvikarbarnov1mervlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2-karboksvlsvre

Til en omrørt løsning av mellomprodukt 11 (0,016 g) i 4/1 EtOH/H20 (2 ml) ble satt LiOH<*>H20 (0,003 g). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 30 min. Etter konsentrering av løsningen til omtrent 0,5 ml ble HCI (3N, 5 ml) tilsatt, og den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,008 g) som et blekgult, fast stoff.

'H-NMR (DMSO): 12,71 (1H, s); 10,13 (1H, s); 7,63 (2H, d); 7,29 (2H, t); 7,03 (1H, t); 6,70 (1H, s); 6,69 (1H, m); 6,68 (1H, m); 4,12 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,64 (1H, dd).

I.R.: (nujol): 3377cm-<1>, 3200-3600cm-1,1726crrf1-

Eksempel 4

f»/- ME) S. 7- dlklor- 4- fenvlkarbamovlmetvlen- 1. 2. 3. 4- tetarhvdro- kinolin- 2-karboksvlsvre- natriumsalt

Eksempel 3 (0,019 g) ble suspendert i vann og NaOH (0,1 N, 1,06 ml) ble tilsatt under omrøring. Etter 30 min. ble suspensjonen avkjølt til -40° og lyofilisert i 24 timer. Tittelforbindelsen (41 mg) ble isolert som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR(DMSO):11,37(s,1H);7,74(d,2H);7,28(m,2H);7,00(m,2H); 6,73(d,1H),6,71(m,1H);6,52(s,1H);6,49(d,1H);3,49(m,1H);3,28(m,1H);2,64( m,1H)

Eksempel S

f- »-/- UEM-( 4- acetvlamino- fenvlkarpamovlmetvlen)- 5. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolln- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 18 (0,027 g) ble oppløst i en 2/1 blanding av EtOH og vann (5 ml), og LiOH-monohydrat (0,009 g) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt og oppvarmet til 60° i 40 min. Etter avkjøling ble løsningen surgjort med 2N HCI (2 ml), hvilket ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (0,016 g) etter filtrering.

<1>H NMR (DMSO): 10,71 (bs, 1H); 10,08 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,67 (m, 2H); 4,10 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 2,0 (s, 3H).

sm.p. 185°C

Eksempel

( »/- WE)- 4-( 3- aceWlamino- fenvlkaroamovlmetvlen>- S. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 19 (0,045 g) ble suspendert i etanol (5 ml) og vann (2,5 ml). Til denne løsningen ble satt LiOH(H20) (0,007 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50° inntil en klar blekgul løsning var oppnådd. HCI 2N (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt, og den resulterende sure løsning ble fortynnet med vann (30 ml); den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret, hvilket ga tittelforbindelsen (0,013 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 12,74 (bs, 1H); 10,15 (s, 1H); 9,94 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,72 (bs, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

sm.p.: 190-193 °C

sm.p. 215°C

Eksempel 7

f»/- WE^- 5. 7- diklor- 4- r3-/ klortfenv1karbamovlmetvlen1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 20 (0,02 g) ble suspendert i EtOH /H20 (2/1), deretter ble LiOH<*>H20 (5mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningen ble surgjort med HCI 2N og deretter ekstrahert med EA, det organiske laget ble vasket med vann og tørret og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble suspendert i vann og filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,013 g) som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 12,73 (bs,1H); 10,35 (bs,1H); 7,69 (t,1H); 7,46 (m,1H);

7,33(m,1H); 7,10 (m,1H); 7,16 (m,1H); 6,71 (d,1H); 6,69 (d,1H); 6,69 (bs,1H); 4,13 (m,1H); 3,89(m,1H); 3,02 (m,1H)

I.R.(Nujol): 3402cnr<1>; 1718cm-<1>; 1659cnrr1

Eksempel 8

f+/- UE)- 4-/ 4- amino- fenvlkaroamovlmetvlen>- S. 7- dikior- 1. 2. 3. 4-tetrahvdor- kinolin- 2- karfaoksvlsvre

Mellomprodukt 21 (0,110 g) ble oppløst i en 1/1 blanding av EtOH og vann (3 ml) og LiOH-monohydrat (0,058 g) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved RT i 2 timer. Løsningen ble surgjort med 2N HCI, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (0,060 g) etter filtrering.

<1>H NMR (DMSO): 12,60 (bm, 1H); 9,79 (bs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,07 (bm, 1H); 6,85-6,5 (m, 4H); 4,10 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).

sm.p. >250°C

Eksempel 9

(+/- WE^- 5. 7- diklor- 4- r4( ureidometvl) fenvlkarbamovlmetvlenM. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 26 (0,14 g) ble suspendert i EtOH /H20 (2/1), deretter ble LiOH<*>H20 (44 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med vann og surgjort med 2N HCI. Den oppnådde fellingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (0,084 g) som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 12,71 (bs,1H); 10,11 (bs,1H); 7,57 (d,2H); 7,17 (d,2H); 7,11 (bs,1H); 6,7 (m,3H); 6,34 (t,1H); 5,48 (bs,2H); 4,11 (d,2H); 4,12 (m,1H); 3,88(dd,1H); 3,07(dd,1H)

I.R-(Nujol): 3474,3418,3287cm-<1>; 1728cnr<1>; 1664cm-<1>;1641cm-<1>;1620cm-1

sm.p.>,230°C

Eksempel 10

(+/-)( E)- 5. 7<liklor- 4- r4/ formvlaminomeWI>fenvl- karbarrtovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 27 (0,050 g) ble suspendert i EtOH /H2O (2/1),

deretter ble LiOH<*>H20 (14,6mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert,

fortynnet med vann og surgjort med 1N HCI. Den oppnådde fellingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (0,040 g)

som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 12,73 (bs,1H); 10,15 (s,1H); 8,44 (t,1H); 8,10 (d,1H); 7,58 (d,2H); 7,18 (d,2H); 7,11(d,1H); 6,70-6,66 (m,3H); 4,83 (d,2H); 4,10 (m,1H); 3,86 (dd,1H); 3,06(dd,1H)

I.R.(Nujol): 3406cm-<1>; 3344cm"<1>; 1720cm"<1>

Eksempel 11

f+/- UEU5. 7- dlklof- 4- r4( acetvlaminometvltfenv1karbomovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- klnolin- 2- karboksvl8vre

Mellomprodukt 28 (0,045 g) ble suspendert i EtOH /H20 (3/1), deretter ble UOHTI2O (14 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med vann og surgjort med HCI 2N. Den oppnådde feilingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (0,035 g) som et hvitt, fast stoff.

'H-NMR (DMSO): 12,73 (bs,1H); 10,1 (s,1H); 8,27 (t,1H); 7,57 (d,2H); 7,17(d,2H); 7,11 (d,1H); 6,72-6,68 (m,3H); 4,18(d,2H);4,12(m,1H); 3,87(dd,1H); 3,06 (dd, 1H); 1,84 (s,3H)

I.R.(Nujol): 3422-3265cm-<1>; 2725-2671 cm-1; 1730cm-<1>; 1655cnr<1>

Eksempel 12

(+/- UE)- 5. 7- diklor- 4- r4fisobutvrvlaminotfenvlkarbornovlmetvlen1- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 29 (0,040 g) ble suspendert i EtOH /H20 (1/1), deretter ble LiOH<*>H20 (12 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med vann og surgjort med HCI 1N. Den oppnådde fellingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga tittelforbindelsen (0,030 g) som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 12,72 (bs,1H); 10,11 (s,1H); 9,75 (s,1H); 7,53 (dd,2H); 7,09(s,1H); 6,70-6,66 (m,3H); 4,09 (bs,1H); 3,86 (m,1H); 3,06 (dd,1H); 2,54 (m,1H);1,07(d,6H)

I.R.(Nujol): 3298cm-<1>; 1720cm-<1>; 1661ciTr1

sm.p. 230°C

Eksempel 13

f»/- MEV^. 7^ lklor^ r4^ isobutviv1amlnometvltfenvlkaroamovlmetvlen-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- klnolin- 2- karbok8vlsvre

Mellomprodukt 30 (0,89 g) ble suspendert i EtOH /H2O (2/1), deretter ble LiOH<T>^C1 (26,4 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble surgjort med 2N HCI og deretter ekstrahert med EA, det organiske laget ble vasket med vann og tørret og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble suspendert i EA, deretter ble petroleter tilsatt og det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,06 g) som et gult, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO): 12,71 (bs,1H); 10,11 (s,1H); 8,19 (t,1H); 7,66 (d,2H); 7,15 (d,1H); 7,11 (m,1H); 6,69 (d,1H); 6,68 (bs,1H); 6,67 (d,1H); 4,18 (d,2H); 4,11 (td,1H); 3,88(dd,1H); 3,85 (dd,1H); 2,39 (m,1H); 1,01 (d,6H) I.R-(Nujol): 3302cm-<1>; 1726cm-<1>; 1653cm-<1>;1628cnrr<1>

Eksempel 14

(^/- WEW5. 7- diklor- 4-( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenvlkarbamovlmetvlen)-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karbok8vlsvre

Til en omrørt løsning av mellomprodukt 31 (0,06 g) i etanol/vann (6ml/2 ml), ble satt litiumhydroksyd-monohydrat (0,018 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningen ble inndampet, deretter fortynnet med en mettet løsning av ammoniumklorid (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x30 ml), tørret og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble utgnidd i diklormetan/dietyleter (1,5ml/3 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (0,04 g).

'H-NMR (DMSO): 11,0(bs, 1H), 7,65(d, 2H), 7,20(d, 2H), 6,80(bs, 1H), 6,73(d, 1H), 6,57(s, 1H), 6,54(d, 1H), 3,54(t, 4H)., 3,38(s, 2H), 2,9(m, 1H), 2,31 (m, 4H).

Eksempel 15

f* MfE)^ 4- karbok3vmetvl- fenvlkarbamovlmetvlen)- 5. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinoHn- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 32 (0,083 g) ble suspendert i etanol (12 ml) og vann (4 ml). Til denne løsning ble satt LiOH.fh^O) (0,039 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer 30 min. ved romtemperatur inntil en klar blekgul løsning var oppnådd. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble deretter 1N HCI tilsatt dråpevis inntil pH = 1 og den resulterende sure løsningen ble fortynnet med vann (15 ml); den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og krystallisert fra EA / CH (4 / 2), hvilket ga tittelforbindelsen (0,053 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 12,66 (s, 1H); 12,30 (s, 1H); 10,13 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,7-6,66 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,49 (s, 2H); 3,04 (dd, 1H).

IR (nujol): 3368, 3180-3123, 1715, 1691.

sm.p. >220°C

Eksempel 16

(♦ Mf E^- 5. 7- diklor- 4- f 4- karbamovlmetvl- fenvlkarbamovlmetvlenM . 2. 3. 4-tetrahvdro- kinolin- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 33 (0,150 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), etanol (20 ml) og vann (10 ml). Til denne løsningen ble satt LiOH(H20) (0,023 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15' ved romtemperatur. 2N HCI (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt, og den resulterende sure løsningen ble fortynnet med vann (30 ml); den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret, hvilket ga tittelforbindelsen (0,041 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 12,70 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 7,55-7,39 (d+s, 3H); 7,17-7,10 (d, 3H); 6,83-6,67 (m, 4H); 4,11-3,90 (m, 2H); 3,28 (s, 2H); 3,05 (dd, 1H).

Eksempel 17

(♦/- WE^. 7^ lklor^ r4^ 2- isobutmlamino^ Mtfenv1kaoramovlmetvlenl

■ 1. 2. 3. 44etrahvdro- kinolin- 2- karboksvl8vre

Mellomprodukt 34 (0,120 g) ble suspendert i etanol (20 ml) og vann (6 ml). Til denne løsningen ble satt LiOHKhtøO) (0,017 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur inntil en klar blekgul, løsning var oppnådd. HCI 2N (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt, og den resulterende sure løsning ble fortynnet med vann (30 ml); den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret, hvilket ga tittelforbindelsen (0,045 g) som et gult fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,12 (d+s, 3H); 6,68 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,63 (t, 2H); 2,3 (m, 1H); 0,95 (d, 6H).

sm. p.: 216-218 °C

Eksempel 18

(+/-) fE)- 5. 7- dlklor- 4- r4- <2- acetvlamino- etvlrfenvlkarbarnovlmetvlen1-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolln- 2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 35 (0,100 g) ble suspendert i etanol (20 ml) og vann (7 ml). Til denne løsningen ble satt LiOH(H20) (0,033 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur inntil en klar blekgul løsning var oppnådd. HCI 1N (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt, og den resulterende sure løsning ble fortynnet med vann (30 ml); den således dannede fellingen bie filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret, hvilket ga tittelforbindelsen (0,054 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H); 10,13 (bs, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,11 (bs, 2H); 6,98 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 1,76 (s, 3H).

sm.p.: 254-256 °C

IR (nujol): 3395, 3339, 1653

Eksempel 19

(+/- UEl- SJ- diMor- 4- r4- f3- nMM^ 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- kinolin- 2- karbok8vl8vre

Til en omrørt løsning av mellomprodukt 38 (0,043 g) i etanol/vann (6ml/2 ml), ble satt litiumhydroksyd-monohydrat (0,012 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 1/2 timer. Løsningen ble inndampet, deretter fortynnet med en 3N løsning av saltsyre (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble tørret og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble utgnidd i etylacetat/dietyleter (1 ml/5 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (0,02 g).

<1>H-NMR (DMSO): 12,72(bs, 1H), 10,10(bs, 1H), 9,78(s, 1H), 7,55(d, 2H), 7,50(d, 2H), 7,10(d, 1H), 6,70(d, 1H), 6,67(s, 1H), 6,67(d, 1H), 4,10(m, 1H), 3,86(m, 1H)., 3,07(m, 1H), 2,14(d, 2H), 2,05(m, 1H), 0,91(d, 6H).

Eksempel 20

f+/- UE>- 4-( 4- acetvlamino- fenv1karbamovlmetv1enW5. 7- diklor- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- kinotin- 2- karfaok8vl8vre- natriumsalt

Eksempel 5 (0,050 g) ble suspendert i vann (5 ml). NaOH 1 M ble deretter tilsatt (0,115 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur inntil en klar blekgul løsning var oppnådd. Den resulterende løsningen ble deretter fryse-tørret i 48 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (0,027 g) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO): 11,21 (bs, 1H); 9,86 (bs, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,52 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (s, 3H).

IR (nujol): 3398, 2720,1657,1600.

Eksempel 21

(^/- WE^- 5. 7- dibrom- 4- fenvlkarl3arnov1rnetvlen- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin-2- karboksvlsvre

Mellomprodukt 43 (0,042 g) ble oppløst i 4/1 EtOH/H20 (2 ml) og til den omrørte løsningen ble satt LiOH<*>H20 (0,006 g). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 30 min. Etter konsentrering av løsningen til 0,5ml ble HCI

(3N, 5 ml) tilsatt, og den således dannede fellingen ble filtrert, vasket med små mengder kaldt vann og tørret under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,025 g) som et blekgult, fast stoff.

'H-NMR (DMSO): 12,71 (1H, s); 10,15 (1H, s); 7,65 (2H, d); 7,30 (2H, t); 7,06 (1H, t); 6,95 (1H, s); 6,68 (1H, m); 4,11 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,03( 1H, m).

I.R.: (nujol): 3362cnr1, 3292cnrr1,1720 cm"<1.>1597 cm"<1 >sm.p.: (°C): 115-120°C

Farmasi-eksemoel

Glycin-antagonisten og Polysorbat ble satt til en oppløsning av tris(hydroksymetyl)aminometan i en 5% vandig dekstrose-løsning egnet for injeksjon. Løsningen ble filtrert gjennom et sterilt 0,2 mikron steriliserings-filter og fylt i beholdere før den ble sterilisert ved autoklav-behandling.

Affiniteten til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for stryknin-insensitivt glycin-bindingssete lokalisert på NMDA-reseptor-komplekset ble bestemt ved anvendelse av metoden ifølge Kishimoto H. et al J. Neurochem 1981, 37,1015-1024. pKi-verdiene oppnådd med representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i den følgende tabell. Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme NMDA-fremkalte kramper hos mus ble bestemt ved anvendelse av metoden ifølge Chiamulera C et al. Psychopharmacology 1990,102, 551-552. Ved denne testen ble evnen til forbindelsen, når den ble administrert iv, til å hemme generelle anfall fremkalt ved en intracerebroventrikulær injeksjon av NMDA i mus undersøkt ved en rekke dose-nivåer.

Fra disse resultatene ble den dose som var nødvendig for å beskytte 50% av dyrene fra krampe-virkningen til NMDA beregnet. Denne uttrykt som mg/kg er angitt som EDso-verdien, og resultater for representative forbindelser er gitt nedenfor

Ingen skadelige virkninger er observert når forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir administrert til mus (enten i.v. eller p.o.) i farmakologisk aktive doser.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et salt eller en metabolisk labil ester derav, hvor R representerer halogen, m er null eller et helt tall 1 eller 2, Ri representerer hydrogen, halogen eller (CH2)nR3, hvor R3 er COR4, NR5Rs, NHCOR7 eller NHCONR8R9, R4 representerer Ci-C6-alkoksy, amino eller hydroksyl; R5 og Re representerer hydrogen, eller R5 og F<6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer en morfolinylgruppe; R7 representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe; Ra representerer hydrogen; Rg representerer hydrogen; n er null eller et helt tall fra 1 til 4.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 1 eller 2, og R er et halogenatom i 5- og/eller 7-stilling.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved atmer2ogR er klor i 5- og 7-stilling.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved atRierhydrogen, klor, (CH2)nCOR4, hvorR4er hydroksyl eller amino, (CH2)nNR5R6, hvor R5 og R6 hver et hydrogen eller NR5R6 er en morfolinogruppe, (CH2)nNHCOR7, hvor R7 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, (CH2)nNHCONH2 og n er 0, 1 eller 2.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atRier hydrogen, klor, karboksymetyl, karbamoylmetyl, amino, morfolinometyl, (CH2)nNHCOR7 (hvor n er 0,1 eller 2 og R7 er hydrogen, metylisopropyl eller isobutyl) eller CH2NHCONH2.

6. Forbindelse, karakterisert ved at den er (±)(E)-4-(4-acetylamino-fenylkarbamoylmetylen)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre og fysiologisk godtagbare salter derav.

7. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra (±)-(E)-5,7-diklor-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-7-klor-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-dibrom-4-fenylkarbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-4-(4-amino-fenylkarkbamoylmetylen)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-4-(3-acetylamino-fenylkarbamoylmetylen)-5,7-diklor-1,2(3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-(4-isobutyrylamino-fenylkarbamoylmetylen)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(3-metyl-butyrylamino)-fenylkarbamoylmetylen]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-(3-klor-fenylkakrabamoylmetylen)-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(isobutyrylamino-metyl)-fenylkarbamoylmetylen]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-[4-(ureidometyl)-feny^ kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-4-[4-(acetylaminc-metyl)-fenylkarbamoylmetylen]-5,7-dikl^ tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5J-dikloM-(4-formylaminometyl-fenylkaroamoylm tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-5,7-diklor-4-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenylta^ tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-4-[4-(2-aætylamino-etyl)-fenylkaroamoylmetylen]-57-^ tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)-57-diklor-4-[4-(2-isobutyrylaminc-etyl)-fenylkaroamoylm tetrahydro-kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(E)^(4-karoamoylmetyl-fenylkaoramoylmetylen)-5J-diklor-1,2,3,^ kinolin-2-karboksylsyre, (±)-(EH-(4-karooksymetyl-fenylkaroamoylmetylen)-57-diklor-1,2,3,4-tetra kinolin-2-karboksylsyre, og fysiologisk godtagbare salter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRi representerer hydrogen, halogen eller CH2)nR3, hvor R3 er hydroksy, COR4, NR5Re, NHCOR7 eller NHCONRsRg, R4 representerer CrC6-alkoksy, amino eller hydroksyl; R5 og R6 representerer hydrogen, eller R5 og Re sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer en morfolinylgruppe, R7 representerer en CrC6-alkylgruppe; Ra representerer hydrogen.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved atmer2ogRer klor i 5- og 7-stilling, og Ri representerer hydrogen, (CH2)nCOR4, (CH2)nNRsR6. (CH2)nNHCOR7 eller (CH2)„NHCONH2, n er 0, 1 eller 2, R» representerer hydroksyl, R5 og Re representerer hydrogen eller NR5R6 morfolino, og R7 representerer Ci-C4-alkyl.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter (a) cyklisering av en forbindelse med formel (II) (b) omsetning av et aktivert derivat av karboksylsyren (III) med aminet med formel (IV) (c) omsetning av en forbindelse med formel (V) med et aktivert derivat av syren R7CO2H eller en forbindelse med formel (VI) eller (VI) om nødvendig eller ønskelig, fulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper I produktene fra fremgangsmåtene (a), (b) eller (c).

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 sammen med ett eller flere fysiologisk godtagbare bæremidler eller tilsetningsmidler.

12. Forbindelse for anvendelse i terapi, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for å antagonisere virkningene av eksitatoriske aminosyrer på NMDA-reseptor-kompleks.