EA000875B1 - Тетрагидрохинолины в качестве антагонистов nmda (n-метил-d-аспарагиновой кислоты) - Google Patents

Description

Изобретение относится к 1,2,3,4производным тетрагидрохинолина, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в медицине. В частности, оно относится к 1,2,3,4производным тетрагидрохинолина, которые являются сильными и специфическими антагонистами возбуждающих аминокислот.

Известно [Carling et al., Bioorganic and Molecular Chemistry Letters, Vol. 13, pp. 65-70, 1993], что 4-замещенные-2-карбокситетрагидрохинолины обладают in vitro хорошим сродством к глициновому модуляторному сайту NMDAрецепторного комплекса, однако in vivo обладают, в лучшем случае, слабой активностью. Конкретнее, такие производные, замещенные в положении 4 группой CH2CO2H или CH2CONHPh, обладают небольшой или не обладают вовсе активностью in vivo при систематическом введении ip (внутрибрюшинно).

Нами обнаружена новая группа производных 2-карбокситетрагидрохинолина, замещенных в положении 4, которые обладают не только хорошим in vitro сродством к нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина, ассоциированному с NMDA-рецепторным комплексом, но и хорошей in vivo активностью при внутривенном введении (iv).

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I)

(I) или его соль, или метаболически лабильный эфир, где R представляет собой группу, выбранную из галогена, алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, SO2R2 или COR₂, где R₂ представляет собой гидрокси, метокси, амино, алкиламино или диалкиламино; m равно нулю или целому числу 1 или 2;

R₁ представляет собой водород, алкил, алкокси, нитро, трифторметил, галоген или (СН₂)^₃, где R₃ является гидрокси, COR₄, NR₅R₆, NHCOR₇ или NHCONR₈R₉ группой;

R4 представляет собой алкокси, амино или гидроксильную группу;

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой водород или алкильную группу либо

R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу;

R7 представляет собой атом водорода или возможно замещенный алкил, алкокси, арил или гетероциклическую группу;

R8 представляет собой водород или алкильную группу;

R9 представляет собой водород, возможно замещенный алкил, арил, гетероциклическую или циклоалкильную группу;

n равно нулю или целому числу от 1 до 4.

В соединениях формулы (I) экзоциклическая двойная связь находится в транс (Е) конфигурации.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть физиологически приемлемыми. Однако иные соли могут быть полезными при получении соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых солей. Поэтому, если не указано иначе, ссылки на соли включают в себя как физиологически приемлемые соли, так и не физиологически приемлемые соли соединений формулы (I).

Подходящие физиологически приемлемые соли соединений по изобретению включают в себя соли присоединения основания и, где подходит, соли присоединения кислоты.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы (I) включают в себя соли щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, и аммониевые соли, образованные с аминокислотами (например, лизином и аргинином) и органическими основаниями (например, новокаином, фенилбензиламином, этаноламином, диэтаноламином и N-метилглюкозамином).

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты) и настоящее изобретение включает в себя все такие сольваты.

Обнаружено, что соединения формулы (I) и, в частности, их соли присоединения основания, например соль натрия, обладают преимущественными параметрами растворимости в воде.

Используемый здесь в качестве группы или части группы термин «алкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил.

Используемый здесь термин «возможно замещенный алкил» относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одной или более гидроксильной, карбоксильной и аминогруппой.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «арил» относится к возможно замещенной фенильной группе или 5- или 6членному гетероарилу, в котором 5-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, выбранного из кислорода, серы или азота, а 6-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 атома азота.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают в себя фуранил, тиофенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил и пиримидинил.

Термин «возможно замещенный фенил» относится к фенильной группе, замещенной максимум тремя заместителями, выбранными из галогена, С^алкила, С_1-4алкокси, амино, алкиламино, гидрокси, трифторметила, карбоксила или метоксикарбонила.

Термин «циклоалкил» относится к С_3-7циклоалкильной группе, которая может быть возможно замещена либо одной, либо двумя C_1-4 алкильными группами, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или 2-метилциклогексилом.

Термин «возможно замещенная гетероциклическая группа» относится к 5-7-членным насыщенным гетероциклическим группам, содержащим один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота. Примеры подходящих групп, содержащих один гетероатом, включают в себя тетрагидропиранил, например 4-тетрагидропиранил, пирродинил, например 2или 3-пирродинил, пиперидинил, например 4или 3-пиперидинил, и N-замещенные производные (например, N-алкил, такой как, например, метил, или N-ацил, такой как N-алканоил, например ацетил, или N-алкоксикарбонил, например этоксикарбонил), пиперидино или пирролидино. Примеры подходящих групп, содержащих 2 гетероатома, включают в себя морфолино, тиоморфолино или пиперазино.

В случае, когда R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу, тогда это - 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота.

Примеры таких групп включают в себя морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперазино или Nметилпиперазино.

Соединения формулы (I) обладают, по меньшей мере, одним асимметрическим атомом углерода (а именно: атомом углерода, занимающим положение 2 системы колец 1,2,3,4тетрагидрохинолина), а другие асимметрические атомы углерода возможны в группах R и R1. Следует понимать, что все энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси охвачены в объеме настоящего изобретения.

Следует понимать, что соединения формулы (I) могут быть продуцированы in vivo посредством метаболизма подходящего пролекарства. Такие пролекарства включают в себя, например, физиологически приемлемые метаболически лабильные эфиры соединений общей формулы (I). Они могут быть образованы путем этерификации, например этерификации остатков любой из групп карбоновой кислоты в родительском соединении общей формулы (I) с, где подходит, предварительной защитой любых других реактивных групп, присутствующих в молекуле, с последующим снятием защиты, если требуется. Примеры таких метаболически лабильных эфиров включают в себя С1 -4алкильные эфиры, например метиловые или этиловые эфиры, замещенные или незамещенные аминоалкиловые эфиры, например аминоэтиловый, 2-(НН-диэтиламино)этиловый или 2(4-морфолино)этиловый эфиры или ацилоксиалкиловые эфиры, такие как ацилоксиметиловый или 1-ацилоксиэтиловый, например пивалоилоксиметиловый, 1-пивалоилоксиэтиловый, ацетоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый, 1-(1метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтиловый, 1бензоилоксиэтиловый, изопропилоксикарбонилоксиметиловый, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый, циклогексилкарбонилоксиметиловый, 1 -циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1 -циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1 -(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил или 1-(4тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил.

Для соединений формулы (I) m обычно равно 1 или 2, и среди этих соединений те из них, у которых R находится в положении 5 и/или 7, являются предпочтительными.

Группа R обычно представляет собой атом галогена, такой как атом брома или хлора, и предпочтительным является атом хлора.

Заместитель R₁ может находиться в положении 2, 3 или 4 в фенильном кольце. Обычно R₁ находится в положении 3 или 4 и предпочтительно в положении 4. В случае, когда R₁ представляет собой группу (СН₂),Д₃, n обычно равно нулю, 1 или 2.

Примеры подходящей группы R₁ включают в себя водород, галоген, например хлор, алкокси, например метокси, (CH₂)_nCOR₄, где R₄ представляет собой амино или гидроксил, (CH₂)_nNR₅R₆, в которой R₅ представляет собой водород, a R6 представляет собой водород или алкил, например метил, этил, или NR₅R₆ представляет собой насыщенное 6-членное кольцо, содержащее кислород, например морфолино (CH₂)_nNHCOR₇, где R₇ представляет собой водород, алкил, например метил, изопропил, изобутил, арильную группу, например фенил или пиридил, например 3-пиридил, или (CH₂)_nNHCONHR₉, где R₉ представляет собой водород, фенил (возможно замещенный метоксилом), гетероциклическую группу, например 4тетрагидропиранил или циклоалкил, например циклопропил или циклогексил. В пределах этих групп соединений n равно нулю, 1 или 2.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) - это те из них, в которых m равно 2, a R, который находится в положении 5 и 7, представляет собой бром и особенно хлор.

Следующая предпочтительная группа соединений формулы (I) - это те из них, в которых R1 представляет собой водород, хлор, (CH₂)_nCOR₄, где R₄ представляет собой гидро5 ксил или амино, а n равно нулю, 1 или 2, например карбоксиметил или карбамоилметил, (CH₂)_nNR₅R<5, где R₅ и R₆ каждый представляют собой водород, или NR₅R₆ представляет собой группу морфолино, а n равно нулю, 1 или 2, например аминогруппа или морфолинометил (CH₂)_nNHCOR₇, где R₇ представляет собой водород или С_1-4алкил, например метил, изопропил или изобутил, n равно нулю, 1 или 2, например ацетамидо, ацетамидометил, ацетамидоэтил, формамидометил, изобутириламино, изобутириламинометил, изобутириламиноэтил, 3метилбутириламинометил, (CH₂)_nNHCONH₂, где n равно нулю, 1 или 2, например уреидометил.

Конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:

(±) (Е) 4-(4-ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохино лин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 7-хлор-4-фенилкарбамоилметилен1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дибром-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-аминофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(3-ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-изобутириламинофенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(3-метилбутириламино) фенилкарбамоилметилен] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(3-хлорфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(изобутириламинометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(уреидометил) фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-[4-(ацетиламинометил)фенилкарбамоилметилен] -5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-формиламинометилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-морфолин-4илметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-[4-(2-ацетиламиноэтил)фенилкарбамоилметилен] -5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(2-изобутириламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-карбамоилметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-карбоксиметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота и их физиологически приемлемые соли, например натриевая соль, или их метаболически лабильные эфиры.

Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. Конкретнее, они являются сильными антагонистами по нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина, ассоциированному с NMDAрецепторным комплексом. Как таковые, они являются сильными антагонистами NMDAрецепторного комплекса. Поэтому эти соединения полезны при лечении или профилактике нейротоксического поражения или нейродегенеративных заболеваний. Так, данные соединения пригодны для лечении нейротоксической травмы, которая является следствием церебрального удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, церебральной ишемии, церебрального вазоспазма, гипогликемии, аназии, гипоксии, аноксии, остановки сердца при перинатальной асфиксии. Соединения полезны при лечении хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингдона, старческое слабоумие Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, ацидемия глутарового типа, мультиинфарктная деменция, эпилептические состояния, травмы от ушибов (например, травма спинного мозга и травма головы), вирусная инфекция, приводящая к нейродегенерации (например, СПИД, энцефалопатии), синдром Дауна, эпилепсия, шизофрения, депрессия, состояние тревоги, боль, нейрогенный мочевой пузырь, раздражения мочевого пузыря, наркотическая зависимость, включая абстинентные симптомы от алкоголя, кокаина, опиатов, никотина, бензодиазепина, и рвота.

Сильное и избирательное действие соединения по изобретению на нечувствительный к стрихнину сайт связывания глицина, присутствующий на NMDA-рецепторном комплексе, можно без труда определить с использованием стандартных методик испытаний. Так, способность связываться на нечувствительном к стрихнину сайте связывания глицина определяли с использованием методики Kishimoto Н. et al., J. Neurochem., 1981, 37, 1015-1024. Избирательность действия соединений по изобретению для нечувствительного к стрихнину сайта связывания глицина подтверждали в экспериментах на других ионотропных известных возбуждающих аминокислотных рецепторах. Таким образом, обнаружено, что соединения по изобретению обнаруживают слабое или вовсе не обнаруживают сродство к рецептору каиновой кислоты (каинату), рецептору а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты или по сайту связывания NMDA.

Также обнаружено, что при использовании методики Chiamulera С. et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552, соединения по изобретению подавляют у мышей конвульсии, вызванные NMDA.

Таким образом, в изобретении предлагается применение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного эфира для использования в терапии и, в частности, применение в качестве лекарственного средства для антагонизации возбуждающих аминокислот на NMDAрецепторном комплексе.

В изобретении также предлагается приме нение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного эфира для производства лекарственного средства для антагонизации возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторном комплексе.

В соответствии со следующим аспектом, в настоящем изобретении также предлагается способ антагонизации возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторном комплексе, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят антагонистическое количество соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного эфира.

Специалистам должно быть понятно, что ссылка здесь на лечение распространяется и на профилактику, так же как на лечение установленных заболеваний или симптомов.

Далее следует понимать, что количество соединения по изобретению, требуемое для использования при лечении, будет варьироваться в зависимости от природы состояния, показанного для лечения, пути введения и возраста и состояния пациента, и будет, в конечном счете, на усмотрении лечащего врача. В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослых людей, будут обычно находиться в интервале от 2 до 800 мг в день в зависимости от пути введения препарата. Так, для парентерального введения суточная доза обычно будет находиться в интервале 20-100 мг, предпочтительно 60-80 мг в день. Для перорального введения суточная доза будет находиться в интервале 200-800 мг, например 400-600 мг в день.

Нужная доза может быть представлена в виде одной дозы или в виде поделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день.

Несмотря на то, что для применения в терапии соединение по изобретению можно вводить в виде исходного химического вещества, предпочтительным является представлять активный ингредиент в виде фармацевтического состава.

Таким образом, в изобретении дополнительно предлагается фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или метаболически лабильный эфир вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть «приемлемым», т. е. быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для реципиента.

Композиции по изобретению включают в себя композиции в форме, специально приготовленной для перорального, трансбуккального, парентерального, ректального введения, введения путем ингаляции, инсуффляции, имплантации. Парентеральное введение является предпочтительным.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант, клейковина крахмала или поливинилпирролидин; наполнители, например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал или крахмальный гликоллат натрия; или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для разведения водой или другим подходящим разбавителем перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкоза/сахар, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или акацию; неводные разбавители (которые могут включать в себя пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; солюбилизаторы, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбаты, или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например метил или пропил п-гидроксибензоаты или аскорбиновую кислоту.

Композиции также могут быть составлены в форме суппозиториев, например, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как кокосовое масло или другие глицериды.

Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, составленных традиционным образом.

Композиция по изобретению может быть приготовлена для парентерального введения путем инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекций могут быть представлены в форме стандартной дозы в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях, и могут содержать составляющие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для разведения подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.

Для введения путем ингаляции соединения по изобретению соответствующим образом доставляют в форме аэрозольного распыляемого материала из упаковки, находящейся под давлением с использованием подходящего пропелланта, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода, или других подходящих газов, или из распылителя. В случае аэрозоля под давлением форма стандартной дозы может быть определена с помощью клапана для доставки заданного количества.

Альтернативно, для введения путем ингаляции или инсуффляции соединения по изобретению могут принимать форму композиции сухого порошка, например порошковой смеси соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы в, например, капсулах или картриджах из, например, желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора или инсуфлятора.

Композиция по изобретению может быть также приготовлена в форме препарата пролонгированного действия. Такие составы продолжительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, либо в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.

Композиции по изобретению могут содержать между 0,1-99% активного ингредиента, 3095% подходит для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.

Соединения общей формулы (I) и их соли могут быть получены с помощью общих способов, приведенных ниже. В следующем описании группы R, m, R₁ являются такими, как определено для соединений формулы (I), если не указано иначе.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем циклизации соединения формулы (II), в которой R₁₀ представляет собой защитную группу карбоксила, R₁₁ представляет собой атом брома или йода, R₁₂ представляет собой водород или защитную группу азота и R₁ имеет значения, которые определены в формуле (I), или его защищенного производного

с последующим, при необходимости или желании, удалением одной или более чем одной защитной группы.

В одном воплощении этого способа взаимодействие можно проводить с использованием каталитического количества комплекса палладия(О), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, или неорганического основания, например карбоната калия. Взаимодействие проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при температуре в интервале от 60 до 150°С с последующим, при необходимости или желании, последовательным удалением защитной группы карбоксила R₁₀ и любой защитной группы R₁₂.

В следующем воплощении способа взаимодействие проводят с использованием каталитического количества соли Pd(II), такой как ацетат палладия, в присутствии подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, и триарилфософина, такого как трифенилфосфин.

Взаимодействие проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, и предпочтительно при нагревании с последующим при необходимости или желании последовательным удалением защитной группы карбоксила R₁₀ и любой защитной группы R₁₂.

Подходящая защитная группа карбоксила R₁₀ для использования в этом взаимодействии включает в себя группы алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметил, такие как бензил, нитробензил или тритил.

В случае, когда R₁₂ представляет собой азотную защиту, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил.

В следующем способе по изобретению соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием активированного производного карбоновой кислоты (III), в котором R₁₀ представляет собой защитную группу карбоксила, а R₁₂ представляет собой водород или защитную группу азота, как определено в формуле (II)

с амином (IV)

(IV) где R₁ имеет значение, которое определено в формуле (I), или его защищенным производным с последующим, при необходимости, последовательным удалением защитной группы карбоксила R₁₀ и любой защитной группы азота R₁₂.

Подходящие активированные производные карбоксильной группы включают в себя соответствующий ацилгалид, смешанный ангидрид, активированный эфир, такой как тиоэфир, или производное, образованное между группой карбоновой кислоты и агентом сочетания, таким как агент, используемый в химии пептидов, например карбонилдиимидазол или диимид, такой как дициклогексилкарбодиимид.

Взаимодействие предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как углеводород, галогенуглеводород, такой как дихлометан, или эфир, такой как тетрагидрофуран.

Подходящие защитные группы карбоксила R₁₀ для использования в этом взаимодействии включают в себя алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметил, такой как бензил, нитробензил или тритил.

В случае, когда R₁₂ представляет собой азотную защиту, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил.

Активированные производные карбоновой кислоты (III) могут быть получены традиционным образом. Конкретные подходящие активированные производные для использования в этом взаимодействии представляют собой тиоэфир, такой как тиоэфир, полученный из пиридин-2-тиола. Эти эфиры могут быть получены путем обработки карбоновой кислоты (III) 2,2'дитиопиридином и трифенилфосфином в подходящем апротонном растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, галогенуглеводород, например дихлорметан, амид, например Ν,Ν-диметилформамид, или ацетонитрил.

Соединения формулы (I), где R₁ представляет собой (CH₂)_nNHCOR₇, в котором R₇ имеет значение, которое определено в формуле (I), могут также быть получены взаимодействием амина (V), где (R), m, R₁₂ и R₁₀ имеют значения, которые определены в формуле (I)

с активированным производным кислоты R₇CO₂H, где R₇ имеет значение, которое определено в формуле (I), или являются его защищенным производным, с последующим, где подходит, удалением любых защитных групп.

Подходящие активированные производные кислоты R₇CO₂H включают в себя соответствующие ацилгалиды, например ацилхлориды. Взаимодействие проводят в апротонном растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, и в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин.

Соединения формулы (I), где R₁ представляет собой группу (CH₂)_nNHCONR₈R₉, в которой R₈ и R₉ имеют значения, которые определены в формуле (I), могут быть также получены взаимодействием производных амина формулы (V) с изоцианатом формулы (VI), где R₈ и R₉ имеют значения, которые определены в формуле (I) или являются их защищенными производными, или с соединением (VII), где R₈ и R₉ имеют значения, которые определены в формуле (I) или являются их защищенными производными, a R₁₃ является возможно замещенной фенокси, галоген или имидазолгруппой, с последующим, при необходимости или желании, удалением любой защитной группы.

R8R9NC=O (VI)

R9R8NC=R13 (VII)

Взаимодействие с соединением (VI) проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или водный тетрагидрофуран, галогенуглеводород (например, дихлорметан) или ацетонитрил, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при температуре в интервале 0-80°С.

Взаимодействие с соединением (VII) предпочтительно проводят в растворителе, таком как галогенуглеводород (например, дихлорметан) или эфир (например, тетрагидрофуран) или амид (например, Н^диметилформамид), при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры образования флегмы растворителя и возможно в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин. Когда реакцию проводят с использованием соединения формулы (VII), где R₁₃ представляет собой галоген, реакцию проводят при температуре в интервале 0-60°С.

Подходящие защитные группы карбоксила R₁₀ для использования в этом взаимодействии, включают в себя группы: алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметиловые, такие как бензил, нитробензил или тритил.

В случае, когда R₁₂ представляет собой азотную защиту, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил или 2-триметилсилилэтоксиметил.

Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (VIII), в котором R₁₀ представляет собой защитную группу карбоксила, a R₁₂ представляет собой водород или защитную группу азота, как определено в формуле (II), и R₁₁ представляет собой атом брома или йода

взаимодействием с подходящим фосфорным реагентом, способным превращать группу СНО в группу

с последующим при необходимости или желании удалением защитной группы карбоксила R10 и защитной группы азота R₁₂.

В одном воплощении этого способа это взаимодействие может быть проведено с использованием фосфорилида формулы (IX)

где R₁₄ представляет собой алкильную или фенильную группу, a R1 имеет значения, которые определены в формуле (I) или их защищенное производное.

Взаимодействие проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при температуре в интервале от -10°С до температуры образования флегмы растворителя.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем озонизации аллильного соединения формулы (X), в котором R₁₀ является защитной группой карбоксила, R₁₂ является водородом или защитной группой азота, как определено выше, и R₁₁ представляет собой атом брома или йода.

Взаимодействие может быть эффективным при пропускании потока озона в раствор соединения формулы (X) в присутствии диметилсульфида или трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как галогенуглеводород, например дихлорметан, при низкой температуре, например при -78°С.

Соединения формулы (X), где R₁₂ является водородом и R₁₀ является защитной группой карбоксила, как определено выше, могут быть получены взаимодействием амина (XI), где R₁₁ представляет собой атом брома или йода, с альдегидом (XII), в котором R₁₀ является защитной группой карбоксила

с последующим добавлением аллилтрибутилолова в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид титана(^) или бортрифторидэфират. Взаимодействие протекает в растворителе, таком как углеводород, например толуол, или галогенированный углеводород, например дихлорметан, при температуре в интервале от -78°С до комнатной температуры.

Соединения формулы (X), в которой R₁₂ является защитной группой азота, a R₁₀ является защитной группой карбоксила, как определено выше, могут быть получены из соединения формулы (X), в которой R₁₂ представляет собой атом водорода, с использованием традиционной методики получения такого защищенного атома азота.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем циклизации соединения формулы (XIII), в которой R₁₀ является защитной группой карбоксила, R₁₁ представляет собой атом брома или йода, R₁₂ представляет собой водород или защитную группу азота, как определено выше, a R₁₅ представляет собой подходящую защитную группу карбоксила, такую как группу третбутил

с использованием условий взаимодействия, аналогичных условиям, которые описаны для циклизации соединений формулы (II), с последующим удалением защитной группы карбоксила R₁₅ и, при необходимости или желании, удалением защитной группы азота R₁₂.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены из соединения формулы (VIII) и фосфорилида (R₁₄)3P=CHCO₂R₁₅, в котором R₁₄ имеет значение, как определено в формуле (IX), и R₁₅ такой, как определено выше, с использованием условий взаимодействия, аналогичных условиям, описанным выше для взаимодействия (VIII) с соединением формулы (IX).

Соединения формулы (V) могут быть получены любым из способов, описанных в общих методиках выше для получения соединений формулы (I), с использованием подходящих промежуточных соединений (II), (IV), (IX).

Соединения формулы (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) и (XII) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, которые используют для известных соединений.

В любом из указанных выше взаимодействиях защитная группа карбоксила может быть удалена при помощи традиционных методик, известных для удаления таких групп. Так, соединения, где R₁₀ представляет собой бензильную группу, эта группа может быть удалена гидролизом с использованием гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития или гидроксида натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или изопропанол, вода или их смеси, с последующим, при необходимости или желании, добавлением подходящей кислоты, например соляной, с получением соответствующей свободной карбоновой кислоты.

В любом из указанных выше взаимодействий защитная группа азота может быть удалена при помощи традиционных методик, известных для удаления таких групп, например кислотным или основным гидролизом. Так, в случае, когда R₁₂ представляет собой аклоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, или фенилсульфонил, он может быть удален щелочным гидролизом с использованием, например гидроксида лития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или алканол, например изопропанол. Альтернативно, алкоксикарбонильная группа может быть удалена кислотным гидролизом. В случае, когда R₁₅ представляет собой группу трет-бутил, она может быть удалена гидролизом с использованием органических кислот, например муравьиной кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены путем обработки соответствующей кислоты подходящим основанием в подходящем растворителе. Например, щелочные соли и соли щелочных металлов могут быть получены из щелочи и гидроксида щелочного металла или их соответствующего карбоната или бикарбоната. Альтернативно щелочные соли или соли щелочных металлов могут быть получены прямым гидролизом карбоксильных защищенных производных соединений формулы (I) подходящей щелочью или гидроксидом щелочного металла.

Метаболически лабильные эфиры соединений формулы (I) могут быть получены путем этерификации группы карбоновой кислоты или ее соли или путем трансэтерификации с использованием традиционных методик. Так, например, ацилоксиалкилэфиры могут быть получены взаимодействием свободной карбоновой кислоты или ее соли с соответствующим ацилоксиалкилгалидом в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Для этерификации свободной карбоксильной группы это взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии четвертичного аммонийгалида, такого как хлорид тетрабутиламмония или хлорид бензилтриэтиламмония.

Аминоалкиловые эфиры могут быть получены путем трансэтерификации соответствующего алкилового эфира, например метилового или этилового эфира, взаимодействием с соответствующим аминоалканолом при повышенной температуре, например 50-150°С.

Для более полного представления о данном изобретении приведены следующие примеры, причем только как иллюстрация.

В примерах промежуточные соединения и примеры, если не указано иначе, то:

точки плавления (т.пл.) определяли на аппарате Gallenkamp m.p. и их не уточняли. Все температуры даны в °С. Инфракрасные спектры измеряли на приборе FT-IR. Спектры протонного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР) регистрировали при 400 МГц, химические сдвиги приведены в pmm (частей на миллион) downfield (d) от Me4Si, использованного в качестве внутреннего стандарта, и они обозначены как синглеты (s), дублеты (d), дублеты дублетов (dd), триплеты (t), квартеты (q) или мультиплеты (m). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Merck AG Darmstaadt, Germany). В тексте использованы следующие сокращения: ЭА = этилацетат, ЦГ = циклогексан, ДХМ = дихлорметан, ТГФ = тетрагидрофуран, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТЭА = триэтиламин, ПФК = полифосфорная кислота, ДБУ = 1,8диазобицикло [5,4,0]ундец-7-ен, ДМСО = диметилсульфоксид, ТСХ = тонкослойная хроматография на тарелках из диоксида кремния. Рас17 творы сушили над безводным сульфатом натрия; к.т. соответствует комнатной температуре.

Промежуточное соединение 1. 4-Хлор-1йод-2 -нитробенол.

К суспензии 4-хлор-2-нитроанилина (5,18 г) в растворе 12н. серной кислоты (60 мл), охлажденной до 10°, последовательно добавляют раствор нитрита натрия (2,76 г) в серной кислоте (20 мл) и полифосфорную кислоту (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при к.т., затем выливают в молотый лед и добавляют мочевину до тех пор, пока не прекращается выделение газа. Полученный раствор обрабатывают водным раствором (20 мл) йодида калия (7,47 г) и нагревают при 70° в течение 1 ч. Смесь разбавляют рассолом и экстрагируют ЭА, затем органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (ЦГ/ЭА = от 100/0 до 95/5 в качестве элюанта), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,96 г), т. пл.=55-56°С.

’Н-ЯМР (CDCl₃): 7,98 (1Н, d); 7,80 (1H, d); 7,28 (1Н, dd).

ИК (четкий): v_max(cm^-1) = 1535 (NO₂); 1354 (NO2).

Промежуточное соединение 2. 5-Хлор-2йоданилин.

К раствору промежуточного соединения 1 (3,71 г) в 95% этаноле (25 мл) добавляют уксусную кислоту (25 мл) и железо (2,98 г). Реакционную смесь нагревают при 1 00° в течение 1 ч, затем выливают в рассол и добавляют порошкообразный гидрокарбонат натрия до тех пор, пока не установится рН 10. После экстракции ЭА органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,60 г).

^!Н-ЯМР ^α₃): 7,5 (1Н, d); 6,7 (1H, d); 6,5 (1Н, dd), 4,2 (2Н, bs).

ИК (четкий): vmax(cm^-1) = 3468 (NH2); 3371 (NH₂), 1610 (С=С).

Промежуточное соединение 3. (±) 2-(5Хлор-2-йодфениламино)пент-4-еновой кислоты бензиловый эфир.

К раствору промежуточного соединения 2 (1,05 г) в сухом толуоле (15 мл) добавляют бензилглиоксилат (750 мг) и Na₂SO₄ (2 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации полученный раствор концентрируют в вакууме до состояния коричневого масла, которое затем отбирают дихлорметаном (30 мл). После охлаждения до -78° при помощи шприца медленно добавляют TiCl₄ (0,46 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем раствор оставляют нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, удаляя баню сухой лед/ацетон, затем снова охлаждают до -78°, и добавляют трибутилаллилолово (2,6 мл). Через 1 ч взаимодействие останавливают, выливая смесь в насыщенный раствор NH₄Cl (100 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (2 х 150 мл) и объединенные органические фракции промывают HCl (3н, 2 х 50 мл) и рассолом (50 мл) и сушат. Окончательная очистка колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 95/15) дает указанное в заголовке соединение (1,4 г) в виде бесцветного масла.

^!Н-ЯМР d (CDCl₃): 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 5Н), 6,47 (dd, 1H), 6,42 (d, 1Н), 5,73 (m, 1H), 5,19 (m, 4Н), 4,82 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,65 (m, 2H).

Промежуточное соединение 4. (±) 2-(5Хлор-2-йодфениламино)-4-оксомасляной кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 3 растворяют в сухом дихлорметане, и полученный раствор охлаждают до -78° на бане сухой лед/ацетон. Через раствор пропускают озон до тех пор, пока не появляется кирпично-красная окраска (примерно 1 0 мин), затем добавляют трифенилфосфин (0,92 г), и охлаждающую баню удаляют. После того, как раствор закончит нагреваться, его концентрируют до сухости на роторном испарителе и окончательно очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 85/25) с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г) в виде бесцветного масла.

^!Н-ЯМР: d (CDCl₃): 9,77 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,54 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,07 (m, 2H).

ИК: (CDCl₃) n_max(cm^-1) 1730.

Промежуточное соединение 5. (±)(Е)-7Хлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К раствору промежуточного соединения 4 (0,185 г) в сухом ацетонитриле (10 мл), охлажденному до -1 0°, добавляют при перемешивании фенилкарбомоилметилтрифенилфосфония бромид (0,241 г) и ДБУ (0,081 мл). Сразу образуется белый осадок. Через час его выделяют фильтрацией, промывают небольшими количествами холодного ацетонитрила и сушат в вакууме с получением неочищенного бензилового эфира (±)(Е)2-(5-хлор-2-йодфениламино)-5фенилкарбомоилпент-4-еновой кислоты (0,156 г), который растворяют в сухом ацетонитриле (20 мл), и раствор деоксигенируют путем барботирования через него сухого N₂. К этому раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0,032 г) и триэтиламин (0,08 мл), и реакционный сосуд запаивают и нагревают в течение 2 ч при 80°. Затем коричневую смесь охлаждают, разбавляют ЭА (100 мл) и промывают насыщенным раствором NH4Cl (50 мл). После сушки рассолом и Na2SO4 неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА от 4/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР: d (CDCl₃): 10,03 (bs, 1H), 7,64 (m, 4Н), 7,38 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,02 (m, 1H).

ИК: (nujol) n_max(cm^-1) 3385-3287, 1720-1645,

1599.

Промежуточное соединение 6. 4,6-Хлор-1йод-2-нитробензол.

2-Нитро-4,6-дихлоранилин (5 г) растворяют в 12н растворе H₂SO₄ (20 мл) и охлаждают до 0°. Затем осторожно добавляют раствор NaNO₂ (2,15 г) в H₂SO₄ (5 мл) с последующим добавлением полифосфорной кислоты (40 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор выливают в молотый лед и добавляют мочевину до тех пор, пока не перестает выделяться газ. Полученную смесь обрабатывают водным раствором йодида калия (5,6 г) и нагревают при 70° в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 1 0% раствором гидроксида натрия (40 мл), экстрагируют этилацетатом (3 х 40 мл), промывают рассолом (3 х 25 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде красного масла (7,5 г).

Ή-ЯМР: d (CDCl₃): 7,67 (1Н, d); 7,54 (1Н, d).

ИК: (nujol) 1454cm^-1, 1350cm^-1.

Промежуточное соединение 7. 2-Йод-3,5дихлоранилин.

К раствору промежуточного соединения 6 (4 г) в 95% этаноле (35 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (35 мл) и железо (2,8 г). Реакционную смесь нагревают при 1 00° в течение 1 ч, затем разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Органический слой промывают рассолом (2 х 20 мл), сушат, выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,9 г).

ИК: (nujol) v_max(cm^-1) = 3491 (NH₂); 3103 (NH2); 1614 (С=С).

Промежуточное соединение 8. (±)2-(3,5Дихлор-2-йодфениламино)пент-4-еновой кислоты бензиловый эфир.

К раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г) в сухом толуоле (20 мл) добавляют бензилглиоксилат (1,070 г) и Na₂SO₄ (2,5 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации полученный раствор концентрируют в вакууме до получения коричневого масла, которое затем отбирают сухим дихлорметаном (40 мл). После охлаждения до -78° шприцем медленно добавляют TiCl₄ (0,57 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Раствору затем дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, убрав баню лед/ацетон, затем снова охлаждают до -78°, и добавляют трибутилаллиолово (1,94 мл). Через час взаимодействие останавливают, выливая смесь в насыщенный раствор NH₄Cl (100 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (2 х 200 мл), и объединенные органические фракции промывают HCl (3н, 2 х 70 мл) и рассолом (50 мл) и сушат. Окончательная очистка колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 95/5) дает указанное в заголовке соединение (1,05 г) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР: d (CDCl3): 7,4-7,3 (3Н, m); 6,87 (1Н, d); 6,27 (1Н, d); 5,72 (1Н, m); 5,22-5,16 (2Н, m); 5,19 (2Н, s); 5,14 (1Н, d); 4,16 (1Н, t); 2,65 (2Н, m).

ИК (четкий): 3371cm^-1; 1744cm^-1; 1572cm^-1.

Промежуточное соединение 9. (±)2-(3,5Дихлор-2-йодфениламино)-4-оксомасляной кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 8 (1,0 г) растворяют в сухом дихлорметане (40 мл) и полученный раствор охлаждают до -78° баней сухой лед/ацетон. Через раствор барботируют озон до тех пор, пока не появляется кирпично-красная окраска (примерно 20 мин), затем добавляют трифенилфосфин (0,82 г) и охлаждающую баню удаляют. После завершения отогревания раствор концентрируют до сухости, а затем очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,745 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР: d (CDCl₃): 9,77 (1Н, s); 7,36-7,28 (5Н, m); 6,91 (1Н, d); 6,40 (1Н, d); 5,34 (1Н, d); 5,20 (2Н, s); 4,50 (1Н, dt); 3,09 (2Н, d).

ИК: (nujol) 3371cm^-1; 1738cm^-1; 1732cm^-1.

Промежуточное соединение 10. (±)(Е)-2(3,5-Дихлор-2-йодфениламино)-5-фенилкарбамоилпент-4-еновой кислоты бензиловый эфир.

Фенилкарбамоилметилтрифенилфосфония бромид (0,517 г) суспендируют в сухом ацетонитриле (20 мл) и добавляют ДБУ (0,173 мл) при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают при 0° и добавляют промежуточное соединение 9 (0,460 г), растворенное в сухом ацетонитриле (8 мл). Через 1 ч добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), а затем этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом (2 х 30 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЦГ/ЭА 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,250 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР: d (CDCl₃): 7,54 (2Н, 5,06); 7,38-7,3 (7Н, m); 7,13 (1Н, t); 6,99 (1Н, s); 6,90 (1Н, d);

6,85 (1Н, t); 6,32 (1Н, d); 5,26 (1Н, d); 4,28 (1Н, d); 2,80 (2Н, dt).

Т.пл. 146-148°.

Промежуточное соединение 11. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 10 (0,120 г) растворяют в сухом ацетонитриле (10 мл) и раствор деоксигенируют барботированием через него сухого N₂. К этому раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,012 г) и триэтиламин (0,056 мл) и реакционный сосуд герметично закрывают и нагревают до 80° в течение 2 ч. Коричневую смесь затем охлаждают, разбавляют ЭА (100 мл) и промывают насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл). После сушки рассолом и Na₂SO₄ неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (0,080 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО): 9,42 (1Н, s); 7,75 (2Н, d); 7,35-7,25 (7Н, m); 7,07 (1Н, tt); 6,78 (1Н, s); 6,77 (1Н, s); 6,70 (1Н, d); 6,44 (1Н, m); 5,12 (1Н, d); 4,98 (1Н, d); 4,40 (1Н, ddd); 4,25 (1H,d); 3,15 (1H,d).

ИК: (nujol) 3281cm^-1; 1730cm^-1; 1661cm^-1.

Т.пл. 185-188°.

Промежуточное соединение 12. (±)(Е)-5(3,5-Дихлор-2-йод-фениламино)-гекс-2ендионовой кислоты 6-бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 14 (0,2 г) растворяют в НСООН (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО): 12,3 (bs, 1Н); 7,4-7,3 (m, 5Н); 7,01 (d, 1H); 6,73 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,73 (dt, 1H); 2,81 (t, 1H).

Промежуточное соединение 13. (+)(Е)-5(3,5-Дихлор-2-йодфениламино)-1-(4-ацетиламинофенилкарбамоил)гекс-2-ендионовой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 12 (0,18 г) растворяют в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и последовательно добавляют трифенилфосфин (0,11 г) и алдритиол (Aldrithiol) (0,092 г). После 2 ч при комнатной температуре добавляют коммерческий 4-ацетамидоанилин при комнатной температуре и смесь подогревают до образования флегмы. Через 2 ч раствор сокращают до небольшого объема, выливают в ЭА (20 мл) и экстрагируют водой. Неочищенный продукт выпаривают до сухости и прогоняют через колонку (ЦГ-ЭА 20:80) с получением 150 мг указанного в заголовке соединения.

Щ-ЯМР (ДМСО): 9,94 (s, 1Н); 9,86 (s, 1Н); 7,53 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,35-7,3 (m, 5H); 7,24 (dt, 1Н); 7,00 (d, 1H); 6,68 (d, 1Н); 6,15 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,74 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 1,99 (s, 3H).

Т.пл. 200°.

Промежуточное соединение 1 4. (±)(Е)-2(3,5-Дихлор-2-йодфениламино)гекс-2-ендионовой кислоты -6-бензил-1 -трет-бутилэфир.

Промежуточное соединение 9 (8,2 г) растворяют в сухом толуоле (200 мл), затем добавляют (трет-бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран и смесь перемешивают при 1 00° в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЦГ/ЭА 95/5) с получением указанного в заголовке соединения (6,00 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР ф₆-ацетон): 7,4-7,3 (m, 5H); 6,92 (d, 1H); 6,82 (dt, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,88 (dt, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,66 (dt, 1H); 3,0-2,8 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).

Т. пл. 95-96°С.

Промежуточное соединение 15. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-трет-бутоксикарбонилметилен-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 14 (6,5 г) растворяют в сухом диметилформамиде (150 мл). К этому раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,65 г) и триэтиламин (9,15 мл) и реакционную смесь нагревают до 1 00° в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (250 мл), промывают насыщенным раствором водного NH₄Cl (100 мл) и рассолом (3 х 100 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 1/9) с получением указанного в заголовке соединения (4 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО): 7,44-7,3 (m, 5H); 6,77 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,47 (bs, 1H); 6,45 (s, 1Н); 5,21 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,11 (ddd, 1H); 1,5 (s, 9H).

Промежуточное соединение 16. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-карбоксиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 15 (0,96 г) суспендируют в муравьиной кислоте (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, затем твердое вещество суспендируют в эфире, а затем снова концентрируют до сухости с получением указанного в заголовке соединения (0,86 мг) в виде белого твердого вещества.

Щ-ЯМР ф₆-ацетон): 11,2-10,6 (bs, 1H); 7,47,3 (m, 5H); 6,78 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (bs, 1H); 5,18 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,41 (t, 1H); 4,05-4 (m, 1H); 3,14 (ddd, 1H).

ИК: (nujol) 3373cm^-1; 1726cm^-1; 1688cm^-1; 1614cm^-1.

Т.пл.210-212°С.

Промежуточное соединение 17. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[2-(пиридил)тиокарбонилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 16 (3,7 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл). К этому раствору добавляют трифенилфосфин (6,17 г) и 2,2'-дитиопиридин (5,2 г), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), затем промывают 1н HCl (50 мл), 2М NaOH (50 мл) и рассолом (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 3/7) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г) в виде желтой пены.

¹Н-ЯМР (ДМСО): 8,59 (m, 1Н); 7,78 (dt, 1Н); 7,62 (m, 2H); 7,45-7,27 (m, 5H); 6,84-6,76 (s, 3Н); 5,15 (d, 1H); 4,97 (d, 1Н); 4,40 (m, 1H); 3,92 (dd, 1Н); 2,80 (m, 1H).

Промежуточное соединение 18. (±)(Е)-4(4-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 13 (0,14 г) растворяют в сухом ацетонитриле (11 мл) в атмосфере азота, затем последовательно добавляют Pdтетракистрифенилфосфин (0,012 г) и ТЭА (0,06 мл). Суспензию перемешивают и подогревают до образования флегмы вплоть до окончания реакции. После охлаждения в осадок выпадает белое твердое вещество с образованием после фильтрации указанного в заголовке соединения (30 мг).

^!Н-ЯМР (ДМСО): 10,12 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5H); 6,71 (d, 1H); 6,68 (bm, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,0 (s, 3Н).

Т.пл. 275°С.

Промежуточное соединение 19. (±)(Е)-4(3-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 16 (0,080 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (7 мл) и раствор охлаждают до -20°. При такой же температуре добавляют РОз (0,053 г) и реакционную смесь подогревают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляют пиридин (0,025 мл) и 3-ацетиламиноанилин (0,035 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 1н HCl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 6:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г) в виде желтого масла.

' Н-ЯМР (ДМСО): 10,19 (s, 1H); 9,93 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,38-7,16 (m, 4Н); 6,73 (bs, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,07-4,8 (d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

ИК (nujol): 3304, 1732, 1668, 1600.

Промежуточное соединение 20. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[3-(хлор)фенилкарбамоилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 16 (0,11 г) растворяют в ТГФ (10 мл), полученный раствор охлаждают при температуре -20° и добавляют PCl₅ (0,10 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°, затем температуру понижают до -20° и добавляют пиридин (0,045 мл) и 3-хлоранилин (0,037 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 4 ч, затем разбавляют ЭА (100 мл) и промывают насыщенным раствором NH4Cl (2 х 50 мл), 0,1н HCl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЦГ/ЭА от 9/1 до 8/2) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г) в виде желтого твердого вещества.

'll-ЯМР (ДМСО): 10,36 (bs, 1H); 7,94 (bs, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,28 (bd, 1H); 7,10 (dt, 1H); 7,24 (m, 5H); 6,72 (m, 3Н); 5,03 (d, 1H);

4,85 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 2,78 (dd, 1H).

ИК (nujol): 3340 cm^-1; 1732 cm^-1; 1659 cm^-1.

Промежуточное соединение 21. (±)(Е)-4(4-Аминофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 23 (0,175 г) суспендируют в сухом дихлорметане (5 мл), при комнатной температуре добавляют ТФУ (0,10 мл) и раствор перемешивают в течение 4 ч. Раствор выпаривают до сухости с получением неочищенного твердого вещества, которое растворяют в ЭА и промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Органическую фазу выпаривают до сухости с получением неочищенного продукта, который растирают с пентаном, получая указанное в заголовке соединение (0,116 г).

' Н-ЯМР (ДМСО): 9,79 (s, 1Н); 7,31 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5Н); 7,19 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,48 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 2,80 (s, 1H).

Т.пл. 80°С.

Промежуточное соединение 22. 4,6Дибром-1-йод-2-нитробензол.

2-Нитро-4,6-диброманилин (2 г) растворяют в 12н растворе H₂SO₄ (14 мл) и охлаждают при 0°. Затем осторожно добавляют раствор NaNO₂ (0,6 г) в H₂SO₄ (5 мл), затем ПФК (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться при комнатной температуре, и ее перемешивают в течение 3 ч. Затем раствор выливают в молотый лед и добавляют мочевину до тех пор, пока не прекращается выделение газа.

Полученную смесь обрабатывают водным раствором йодида калия (1,6 г) и нагревают при 70° в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% раствором гидроксида натрия (20 мл), экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл), промывают рассолом (3 х 15 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (2,6 г).

Ή-ЯМР (CDCl₃): 7,98 (1H, d); 7,60 (1H, d).

ИК (nujol): 1529 cm^-1; 1377 cm^-1.

Т.пл.: 68-70°С.

Промежуточное соединение 23. (±)(Е)-4(4-Трет-буто ксикарбониламино фенилкарбамо илметилен) -5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохино лин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 16 (0,157 г) растворяют в сухом ТГФ (8 мл), и раствор охлаждают до -20°. Добавляют PCl₅ (0,104 г) и раствор перемешивают в течение 1 ч. Добавляют пиридин (0,05 мл), а затем 4-третбутоксикарбониламиноанилин (0,104 г) одной порцией. Раствор приобретает оранжевую окраску и его нагревают до комнатной температуры. Через 3 ч раствор подкисляют до рН 3, экстрагируют ЭА и выпаривают до сухости с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое растирают со смесью пентан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (0,181 г).

Ή-ЯМР (ДМСО): 9,35 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,35-7,28 (m, 5H); 6,76 (m, 2H); 6,68 (d, 1H); 6,42 (bs, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,39 (t, 1H); 4,23 (dd, 1H); 1,48 (s, 9H).

Промежуточное соединение 24. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 16 (0,57 г) растворяют в ТГФ (1 5 мл), полученный раствор охлаждают до -20° и добавляют PCl₅ (0,38 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°, затем температуру понижают до -20° и добавляют пиридин (0,176 мл) и N-трет-бутоксикарбонил4-аминобензиламин (0,39 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляют ЭА (1 00 мл) и промывают насыщенным раствором NH₄Cl (2 х 50 мл), 0,1н HCl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЦГ/ЭА от 8/2 до 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР ^-ацетон): 9,42 (bs, 1H); 7,69 (d, 2H); 7,33 (dd, 2H); 7,3-7,27 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,42 (t, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,13 (ddd, 1H); 1,42 (s, 9H).

ИК (nujol): 3368 cm^-1; 3304 cm^-1, 1717 cm^-1.

Промежуточное соединение 25. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 17 (0,3 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и толуоле (20 мл). К этому раствору добавляют 4(2-трет-бутиламиноэтил)анилин (0,175 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 110°. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 0,1н HCl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 10,12 (s, 1Н); 7,55 (d, 2Н); 7,24 (m, 5Н); 7,10 (d, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,70 (m, 3Н); 5,04-4,84 (d,d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 1,34 (s, 9H).

ИК (nujol): 3368, 3298, 1700, 1686.

Промежуточное соединение 26. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(уреидометил)фенилкарбамоилметилен] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 24 (0,36 г) суспендируют в сухом дихлорметане (20 мл), затем добавляют трифторуксусную кислоту (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендируют в эфире и выпаривают до сухости. Это твердое вещество растворяют в сухом ТГФ (50 мл), затем добавляют сухой ТЭА (0,14 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0° и по каплям добавляют триметилсилилизоцианат (0,164 мл). Через 1 ч реакцию останавливают, выливая ее в насыщенный раствор NH₄Cl (50 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (100 мл), промывают рассолом (50 мл) и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЭА к ЭА/МеОН 95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 10,15 (s, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,25 (bm, 5H); 7,24 (m, 1H); 7,17 (d, 2H); 6,71 (m, 3Н); 6,33 (bt, 3Н); 5,48 (bs, 2H); 5,06 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,36 (mt, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,11 (m, 2H); 2,81 (ddd, 1H).

Промежуточное соединение 27. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(формиламинометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 24 (0,18 г) растворяют в муравьиной кислоте (10 мл) и пе27 ремешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендируют в эфире и выпаривают до сухости. Это твердое вещество растворяют в сухом ТГФ (10 мл), затем добавляют сухой ТЭА (0,09 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до 0° и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,025 мл). Через 30 мин взаимодействие останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH₄Cl (50 мл), смесь сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЦГ/ЭА 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г) как побочный продукт.

^!Н-ЯМР (ДМСО): 10,2 (bs, 1Н); 8,44 (t, 1Н); 8,10 (d, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,26-7,20 (m, 6H); 7,18 (d, 2H); 6,72-6,68 (m, 3Н); 5,04 (d, 1H); 5,40 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,23 (d, 2H); 2,80 (dd, 1H).

Промежуточное соединение 28. (+)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(ацетиламинометил)фенилкарбамоилметилен] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 24 (0,08 г) растворяют в сухом дихлорметане (1 0 мл), затем добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендируют в эфире и выпаривают до сухости. Это твердое вещество растворяют в сухом ТГФ (15 мл), затем добавляют сухой ТЭА (0,04 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до 0° и по каплям добавляют ацетонитрил (0,01 мл). Через 40 мин взаимодействие останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл), смесь сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (ЭА/ЦГ 9/1), затем твердое вещество суспендируют в ЭА, добавляют петролейный эфир и твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г) в виде желтого твердого вещества.

'll-ЯМР ^6Щцетон): 9,41 (bs, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,5-7,25 и 7,24 (m, 6H); 6,77 (d, 1H); 6,76 (bs, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,44 (bs, 1H); 5,12 и 4,96 (d, 2H); 4,39 (m, 1H); 4,32b (d, 2H); 4,25 (dd, 1H); 3,14 (ddd, 1H).

Промежуточное соединение 29. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(изобутириламино)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 23 (0,15 г) растворяют в сухом дихлорметане (20 мл), затем добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендируют в эфире и выпаривают до сухости. Это твердое вещество растворяют в сухом ТГФ (20 мл), затем добавляют сухой ТЭА (0,08 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0° и по каплям добавляют изобутирилхлорид (0,03 мл). Через 40 мин взаимодействие останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (100 мл), промывают рассолом (50 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЭА/ЦГ 2/3) с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г) в виде желтого твердого вещества.

' Н-ЯМР (ДМСО): 10,11 (bs, 1Н); 9,74 (bs, 1Н); 7,56 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,26 (m, 5H); 7,22 (d, 1Н); 6,70 (m, 3Н); 5,04 (d, 1H); 4,86 (d, 1Н); 4,36 (m, 1Н); 4,25 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 1,07 (d, 6H).

ИК (Nujol): 3387 cm^-1; 3292 cm^-1; 1715 cm^-1, 1661 cm^-1, 1658 cm^-1.

Промежуточное соединение 30. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(изобутириламинометил)фенилкарбамоилметилен] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 24 (0,36 г) суспендируют в сухом дихлорметане (20 мл), затем добавляют трифторуксусную кислоту (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендируют в эфире и выпаривают до сухости. Это твердое вещество растворяют в сухом ТГФ (50 мл), затем добавляют ТЭА (0,23 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 0° и по каплям добавляют изобутирилхлорид (0,09 мл). Через час взаимодействие останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (100 мл), промывают рассолом (50 мл) и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЦГ/ЭА 6/4 до 1 /1 ) и растирают с петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г) в виде желтого твердого вещества.

' Н-ЯМР ^-ацетон): 9,42 (bs, 1Н); 7,68 (d, 2Н); 7,35 (bm, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,28 (m, 3Н); 7,23 (d, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,76 (bs, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 4,34 (d, 2H); 4,25 (dd, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,13 (ddd, 1H); 1,42 (s, 9H).

ИК (Nujol): 3368-3290 cm^-1; 1724 cm^-1; 1647 cm^-1, 1591 cm^-1.

Промежуточное соединение 31. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-(4-морфолин-4-илметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 17 (0,15 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 4-морфолин-4илметилфениламин (0,09 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в толуоле (10 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24°, получая осадок, который фильтруют с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,11 г). ТСХ этилацетат, Rf=0,42.

Щ-ЯМР (ДМСО): 10,17 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,21 (m, 8Н); 6,72-6,70 (m, 3Н); 5,03 (d, 1H);

4.83 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,54 (t, 4H); 3,38 (s, 2H); 2,8 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H).

Промежуточное соединение 32. (+)(Е)-4(4-Метоксикарбонилметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 17 (0,121 г) растворяют в сухом толуоле (10 мл). К этому раствору добавляют метил-4-(аминофенил) ацетат (0,052 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, и образуется осадок, который фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,099 г) в виде желтого твердого вещества.

'll-ЯМР (ДМСО): 10,2 (s, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,26-7,2 (m, 6H); 7,18 (d, 2H); 6,72-6,70 (m, 3Н); 5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,61 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 2,79 (dd, 1H).

ИК (Nujol): 3358, 3308, 1722, 1649.

Промежуточное соединение 33. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-(4-карбамоилметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 17 (0,2 г) растворяют в сухом диметилформамиде (30 мл). К этому раствору добавляют 4-карбамоилметиланилин (0,073 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 100°. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который растирают с этилацетатом (5 мл) и петролейным эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г) в виде желтого твердого вещества.

'lI-ЯМР (ДМСО): 10,2 (bs, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,40 (bs, 1H); 7,26-7,20 (m, 6H); 7,17 (d, 2H);

6.84 (bs, 1H); 6,72-6,70 (m, 3Н); 5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H).

ИК (nujol): 3366, 3287, 1715, 1653.

Промежуточное соединение 34. (+)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(2-изобутириламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 17 (0,2 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и сухом толуоле (1 5 мл). К этому раствору добавляют 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил) анилин (0,127 г) и реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 110°. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 0,1н HCl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая желтое масло (0,4 г), которое растворяют в сухом дихлорметане (1 0 мл). К этому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем выпаривают в вакууме с получением темножелтого масла, которое растворяют в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Затем добавляют сухой триэтиламин (0,073 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют изобутирилхлорид (0,052 мл) и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,120 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 10,12 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 7,11 (d+s, 3H); 6,70 (m, 3H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 2,80 (dd, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 0,94 (d, 6H).

Т.пл. 180-182°С.

Промежуточное соединение 35. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(2-ацетиламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 25 (0,180 г) растворяют в сухом дихлорметане (10 мл). К этому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем выпаривают в вакууме, получая темно-желтое масло, которое растворяют в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Затем добавляют триэтиламин (0,088 мл) и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют ацетилхлорид (0,025 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г) в виде белого твердого вещества.

'll-ЯМР (ДМСО): 10,129 (s, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 6,71 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,70 (bs, 1H); 6,12 (d, 2H); 5,05 (d, 1H);

4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,21 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,76 (s, 3H).

Т.пл. 235-238°С.

ИК (nujol): 3288, 1747, 1724, 1624-1600.

Промежуточное соединение 36. N-(4-TpeTбутоксикарбониламинофенил)-3-метилбутирамид.

К перемешиваемому раствору N-третбутоксикарбонил-1,4-фенилендиамина (0,2 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляют пиридин (0,15 мл) и 3-метилбутирилхлорид (0,13 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 3н раствором соляной кислоты (30 мл) и рассолом (30 мл), сушат и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г). ТСХ циклогексан/этилацетат 1/1, R_f=0,71.

’Н-ЯМР (CDCl₃): 7,43 (d, 2H); 7,30 (d, 2Н); 7,05 (bs, 1H); 6,43 (bs, 1H); 2,25-2,18 (m, 3Н); 1,51 (s, 9H); 1,01 (d, 6H).

Промежуточное соединение 37. N-(4Аминофенил)-3 -метилбутирамид.

Раствор промежуточного соединения 36 (0,27 г) в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (5 мл/5 мл) перемешивают 45 мин. Растворитель выпаривают, неочищенный продукт разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 5% раствором гидроксида натрия (30 мл) и рассолом (30 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,177 г). ТСХ этилацетат, R_f=0,52.

’Н-ЯМР (ДМСО): 9,37 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,45 (d, 2H); 4,80 (s, 2H); 2,1-1,95 (m, 3Н); 0,89 (d, 6H).

Промежуточное соединение 38. (±)(Е)-5,7Дихлор-4-[4-(3-бутириламино)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 17 (0,05 г) в сухом толуоле (6 мл) добавляют промежуточное соединение 37 (0,043 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24°, получая осадок, который фильтруют с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,05 г).

ТСХ ЭА\ЦГ 1/1, R_f=0,62.

’H-ЯМР (ДМСО): 10,12 (s, 1H); 9,78 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,25 (m, 6H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 5,06 (d, 1H);

4,85 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,14 (d, 2H); 2,05 (m, 1H); 0,91 (d, 6H).

Промежуточное соединение 39. 2-Йодо3,5-диброманилин.

Промежуточное соединение 22 (1,5 г) растворяют в 95% этаноле (12 мл) и ледяной уксусной кислоте (12 мл) и добавляют железо (0,823 г). Реакционную смесь нагревают при 1 00° в течение 1 ч, а затем разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Органический слой промывают рассолом (2 х 10 мл), сушат, выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,15 г).

’Н-ЯМР (CDCl₃): 7,20 (1H, d); 6,80 (1H, d); 4,40 (2H, bs).

ИК (Nujol): 1609 cm^-’; 1580 cm^-’; 1592 cm^-’.

Промежуточное соединение 40. (±)2-(3,5Дибром-2-йодфениламино)пент-4-еновой кислоты бензиловый эфир.

К раствору 2-йод-3,5-диброманилина (1,1 г) в сухом толуоле (20 мл) добавляют бензилглиоксилат (0,530 г) и Na₂SO₄ (1 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации полученный раствор концентрируют в вакууме до получения коричневого масла, которое затем смешивают с сухим дихлорметаном (20 мл). После охлаждения до -78° шприцем медленно добавляют TiCl₄ (0,318 мл) и раствор перемешивают в течение 5 мин. Затем раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, удаляя баню сухой лед/ацетон, затем охлаждают снова до -78° и добавляют трибутилаллилолово (0,98 мл). Через 1 ч взаимодействие останавливают, выливая реакционную смесь в насыщенный раствор NH₄Cl (80 мл). Водную фазу экстрагируют ЭА (2 х 100 мл), и объединенные органические фракции промывают HCl (3н, 2 х 30 мл) и рассолом (50 мл) и сушат. Окончательная очистка колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 8/2) дает указанное в заголовке соединение (0,6 г) в виде желтого масла.

’H-ЯМР (CDCl₃): 7,4-7,3 (3Н, m); 6,87 (1Н, d); 6,27 (1Н, d); 5,72 (1Н, m); 5,22-5,16 (2Н, m); 5,19 (2Н, s); 5,14 (1Н, d); 4,16 (1Н, t); 2,65 (2Н, m).

ИК (четкий): 3371cm^-’; 1744cm^-’; 1572cm^-’.

Промежуточное соединение 41. (±)2-(3,5Дибром-2-йодфениламино)-4-оксомасляной кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 40 (0,45 г) растворяют в сухом дихлорметане (20 мл) и полученную смесь охлаждают до -78° на бане сухой лед/ацетон. Через раствор барботируют азот до тех пор, пока не появляется кирпичнокрасная окраска (примерно 20 мин), затем добавляют трифенилфосфин (0,4 г) и охлаждающую баню убирают. После того как смесь заканчивает нагреваться, раствор концентрируют до сухости на роторном испарителе и окончательно очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г) в виде бесцветного масла.

’Н-ЯМР (ДМСО): 9,64 (1Н, t); 7,26-7,36 (5Н, m); 7,21 (1Н, d); 6,87 (1Н, d); 5,63 (1Н, d);

5,13 (2Н, s); 4,91 (1Н, dt); 3,17 (1Н, ddd); 3,09 (1Н, ddd).

ИК (nujol): 3371 cm^-1; 1738 cm^-1; 1732 cm^-1.

Промежуточное соединение 42. (±)-(Е)-2(3,5-Дибром-2-йодфениламино)-фенилкарбамо илпент-4-еновой кислоты бензиловый эфир.

Фенилкарбамоилметилентрифенилфосфония бромид (0,2 г) суспендируют в сухом ацетонитриле (15 мл) и при перемешивании добавляют ДБУ (0,066 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0° и добавляют промежуточное соединение 41 (0,210 г), растворенное в сухом ацетонитриле (8 мл). Через 1 ч добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл), а затем этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом (2 х 10 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ЦГ/ЭА 70/30) с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г) в виде белого твердого вещества (чистый Е-изомер).

^!Н-ЯМР (CDCl₃): 7,54 (2Н, bd); 7,4-7,3 (7Н, m); 7,13 (1Н, t); 7,00 (1Н, s); 6,90 (1Н, s); 6,85 (1Н, dt); 6,49 (1Н, d); 5,26 (1Н, d); 4,28 (1Н, d); 2,77-2,83 (2Н, m).

Т.пл.: 168-170°С.

Промежуточное соединение 43. (±)-(Е)-5,7Дибром-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Промежуточное соединение 42 (0,130 г) растворяют в сухом ацетонитриле (1 0 мл) и раствор деоксигенируют, барботируя через него сухой N₂. К этому раствору добавляют Рd(РРh₃)₄ (0,011 г) и триэтиламин (0,053 мл) и реакционный сосуд запаивают и нагревают до 80° в течение 4 ч. Затем коричневую смесь охлаждают, разбавляют ЭА (100 мл) и промывают насыщенным раствором NH4Cl (50 мл). После сушки рассолом и Na2SO4 неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (ЦГ/ЭА 75/25) с получением указанного в заголовке соединения (0,048 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

%ЯМР (ДМСО): 9,45 (1Н, s); 7,77 (2Н, m); 7,35-7,28 (7Н, m); 7,07 (1Н, m); 7,02 (1Н, d); 6,96 (1Н, d); 5,12 (1Н, d); 4,96 (1Н, d); 4,40 (1Н, m); 4,22 (1Н, dd); 3,17 (1Н, ddd).

Т.пл.: 184-186°С.

Пример 1. (±)-(Е)-7-Хлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,035 г) в 4/1 ЕЮН/Н₂О (2 мл) добавляют LiOH*H₂O (0,007 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре 1,5 ч. После концентрирования раствора до примерно 0,5 мл добавляют HCl (3н, 5 мл) и образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г) в виде желтого твердого вещества.

%-ЯМР d (СБС^): 12,71 (bs, 1Н); 10,01 (bs, 1Н); 7,62 (m, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,01 (m, 1H); 6,80 (bd, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,59 (dd, 1H); 6,49 (s, 1H); 4,03 (t, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,35 (m, 1H).

Т.пл. 118-120°.

Пример 2. (±)(Е)-7-Хлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты натриевая соль.

Соединение из примера 1 (0,019 г) суспендируют в воде и при перемешивании добавляют NaOH (0,1н, 0,55 мл). Через 30 мин суспензию охлаждают до -40° и лиофилизируют в течение 24 ч. Указанное в заголовке соединение (15 мг) выделяют в виде желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР d (CDCl₃): 10,89 (bs, 1H); 7,70 (d, 2Н); 7,30 (d, 1H); 7,27 (t, 2Н); 6,99 (t, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,42 (dd, 1H); 6,37 (bs, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,25-3,42 (m, 2H); 2,69 (m, 1H).

ИК: (nujol) nmax(cm^-1) 3180-3500, 1651,

1599.

Пример 3. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 11 (0,016 г) в 4/1 ЕЮН/НЮ (2 мл) добавляют LiOH*H2O (0,003 г). Перемешивание при комнатной температуре продолжают 30 мин. После концентрирования раствора до примерно 0,5 мл добавляют HCl (3н, 5 мл) и образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,008 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (ДМСО): 12,71 (1H, s); 10,13 (1H, s); 7,63 (2H, d); 7,29 (2H, t); 7,03 (1H, t); 6.70 (1H, m); 6,68 (1H, m); 4,12 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,64 (1H, dd).

ИК: (nujol): 3377 cm^-1, 3200-3600 cm^-1, 1726 _cm ^-1.

Пример 4. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты натриевая соль.

Соединение из примера 3 (0,019 г) суспендируют в воде и при перемешивании добавляют NaOH (0,1н, 1,06 мл). Через 30 мин суспензию охлаждают до -40° и лиофилизируют в течение 24 ч. Указанное в заголовке соединение (41 мг) выделяют в виде желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (ДМСО): 11,37 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,73 (d, 1H); 6,71 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,49 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,64 (m, 1H).

Пример 5. (±)(Е)-4-(4-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 18 (0,027 г) растворяют в смеси 2/1 ЕЮН и воды (5мл) и добавляют LiOH моногидрат (0,009 г). Суспен35 зию перемешивают и нагревают при 60° в течение 40 мин. После охлаждения раствор подкисляют 2н HCl (2 мл) с получением после фильтрации указанного в заголовке соединения (0,016 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО): 10,71 (bs, 1H); 10,08 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,67 (m, 2H); 4,10 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 2,0 (s, 3Н).

Т.пл. 185°С.

Пример 6. (±)(Е)-4-(3-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен) -5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 19 (0,045 г) суспендируют в этаноле (5 мл) и воде (2,5 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H₂O) (0,007 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°, пока не получают раствор бледножелтого цвета. Затем по каплям добавляют 2н HCl (5 мл) и полученный кислый раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г) в виде желтого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ДМСО): 12,74 (bs, 1H); 10,15 (s, 1H); 9,94 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,72 (bs, 1H); 6,69 (d, 1H);

6.68 (d, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

Т.пл. 190-193°С.

Т.пл. 215°С.

Пример 7. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[3-(хлор) фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 20 (0,02 г) суспендируют в ЕЮН/Н₂О (2/1), затем добавляют LiOH*H₂O (5 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Раствор подкисляют 2н HCl, а затем экстрагируют ЭА, органический слой промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество суспендируют в воде и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г) в виде желтого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ДМСО): 12,73 (bs, 1Н); 10,35 (bs, 1Н); 7,69 (t, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H);

6.69 (bs, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,02 (m, 1H).

ИК: (nujol): 3402 cm^-1, 1718 cm^-1, 1659 cm^-1.

Пример 8. (±)(Е)-4-(4-Аминофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 21 (0,110 г) растворяют в смеси 1/1 ЕЮН и вода (3 мл) и добавляют LiOH моногидрат (0,058 г). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляют 2н HCl с получением после фильтрации указанного в заголовке соединения (0,060 г) в виде желтого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ДМСО): 12,60 (bm, 1H); 9,79 (bs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,07 (bm, 1H); 6,85-6,5 (m, 4H); 4,10 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).

Т.пл. >250°С.

Пример 9. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(уреидометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 26 (0,14 г) суспендируют в ЕЮН/НЮ (2/1), затем добавляют LiOH*H^ (44 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 2н HCl. Полученный осадок фильтруют и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,084 г) в виде желтого твердого вещества.

’H-ЯМР (ДМСО): 12,71 (bs, 1H); 10,11 (bs, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,11 (bs, 1H); 6,7 (m, 3Н); 6,34 (t, 1H); 5,48 (bs, 2H); 4,11 (d, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H).

ИК: (nujol): 3474, 3418, 3287 cm^-1, 1728 cm^-1, 1664 cm^-1; 1641 cm^-1; 1620 cm^-1.

Т.пл. >230°С.

Пример 10. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4(формиламинометил)фенилкарбамоилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 27 (0,050 г) суспендируют в ЕЮН/НЮ (2/1), затем добавляют LiOH*H₂O (14,6 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 1н HCl. Полученный осадок фильтруют и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г) в виде желтого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ДМСО): 12,73 (bs, 1H); 10,15 (s, 1H); 8,44 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,70-6,66 (m, 3H); 4,83 (d, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H).

ИК: (nujol): 3406 cm^-1, 3344 cm^-1, 1720 cm^-1.

Пример 11. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(ацетиламинометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 28 (0,045 г) суспендируют в ЕЮН/Н₂О (3/1), затем добавляют LiOH*H2O (14 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Раствор концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 2н HCl. Полученный осадок фильтруют и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г) в виде желтого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ДМСО): 12,73 (bs, 1H); 10,1 (s, 1H); 8,27 (t, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,72-6,68 (m, 3Н); 4,18 (d, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 1,84 (s, 3H).

ИК: (nujol): 3422-3265 cm^-1, 2725-2671 cm^-1, 1730 cm^-1, 1655 cm^-1.

Пример 12. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(изобутириламино)фенилкарбамоилметилен] -1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 29 (0,040 г) суспендируют в ЕЮН/НЮ (1/1), затем добавляют LiOH*H₂O (12 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5

ч. Раствор концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 1н HCl. Полученный осадок фильтруют и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г) в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (ДМСО): 12,72 (bs, 1H); 10,11 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 7,53 (dd, 2H); 7,09 (s, 1H); 6,706,66 (m, 3Н); 4,09 (bs, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 2,54 (m, 1H); 1,07 (d, 6H).

ИК: (nujol): 3298 cm^-1, 1720 cm^-1, 1661 cm^-1.

Т.пл. 230°С.

Пример 13. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(изобутириламинометил)фенилкарбамоилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 30 (0,89 г) суспендируют в ЕЮН/НЮ (2/1), затем добавляют LiOH*H2O (26,4 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор подкисляют 2н HCl, а затем экстрагируют ЭА, органический слой промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество суспендируют в ЭА, затем добавляют петролейный эфир, и твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г) в виде желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (ДМСО): 12,71 (bs, 1H); 10,11 (s, 1H); 8,19 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (bs, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,11 (td, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,85 (dd, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,01 (d, 6H).

ИК: (nujol): 3302 cm^-1, 1726 cm^-1, 1653 cm^-1, 1628 cm^-1.

Пример 14. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-(4-морфолин-4-илметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

К перемешиваемому промежуточному соединению 31 (0,06 г) в смеси этанол/вода (6 мл/2 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,018 г) и реакционную смесь перемешивают 1 ч. Раствор выпаривают, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 30 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт смешивают со смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (1,5 мл/3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).

' Н-ЯМР (ДМСО): 11,0 (bs, 1Н); 7,65 (d, 2Н); 7,20 (d, 2H); 6,80 (bs, 1Н); 6,73 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,54 (d, 1H); 3,54 (t, 4Н); 3,38 (s, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,31 (m, 4H).

Пример 15. (±)(Е)-4-(4-Карбоксиметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 32 (0,083 г) суспендируют в этаноле (1 2 мл) и воде (4 мл). К этому раствору добавляют LiОН(Н₂О) (0,039 г) и реакционную смесь перемешивают 2 ч 30 мин при комнатной температуре, пока раствор не приобретает бледно-желтую окраску. После выпаривания растворителя по каплям добавляют 1н HCl, пока рН раствора не становится равным 1, полученный кислый раствор разбавляют водой (15 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и кристаллизуют из ЭА/ЦГ (4/2) с получением указанного в заголовке соединения (0,053 г) в виде желтого твердого вещества.

'll-ЯМР (ДМСО): 12,66 (s, 1H); 12,30 (s, 1H); 10,13 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,7-6,66 (m, 3Н); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,49 (s, 2H); 3,04 (dd, 1H).

ИК: (nujol): 3368, 3180-3123, 1715, 1691.

Т.пл. > 220°С.

Пример 16. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-(4-карбамоилметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 33 (0,150 г) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), этаноле (20 мл) и воде (1 0 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H2O) (0,023 г) и реакционную смесь перемешивают 1 5 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют 2н HCl (5 мл) и полученный кислый раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 12,70 (s, 1Н); 10,10 (s, 1Н); 7,55-7,39 (d+s, 3H); 7,17-7,10 (d, 3Н); 6,836,67 (m, 4H); 4,11-3,90 (m, 2Н); 3,28 (s, 2H); 3,05 (dd, 1H).

Пример 17. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2изобутириламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 34 (0,120 г) суспендируют в этаноле (20 мл) и воде (6 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H₂O) (0,017 г) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, пока раствор не приобретает бледно-желтую окраску. Затем по каплям добавляют 2н HCl (5 мл); полученный кислый раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г) в виде желтого твердого вещества.

'll-ЯМР (ДМСО): 12,71 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,12 (d+s, 3H); 6,68 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,63 (t, 2H); 2,3 (m, 1H); 0,95 (d, 6H).

Т.пл.216-218°С.

Пример 18. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(2ацетиламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 35 (0,100 г) суспендируют в этаноле (20 мл) и воде (7 мл). К этому раствору добавляют LiOH(H₂O) (0,033 г) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, пока раствор не приобретает бледно-желтую окраску. Затем по каплям добавляют 1н HCl (5 мл); полученный кислый раствор разбавляют водой (30 мл); образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,054 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 12,71 (s, 1H); 10,13 (bs, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,11 (bs, 2H); 6,98 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 1,76 (s, 3H).

Т.пл. 254-256°С.

ИК: (nujol): 3395, 3339, 1653.

Пример 19. (±)(Е)-5,7-Дихлор-4-[4-(3метилбутириламино)фенилкарбамоилметилен]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота.

К перемешиваемому промежуточному соединению 38 (0,043 г) в смеси этанол/вода (6 мл/2 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,012 г) и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч. Раствор выпаривают, затем разбавляют 3н раствором соляной кислоты (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растирают со смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1 мл/5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).

Ή-ЯМР (ДМСО): 12,72 (bs, 1H); 10,10 (bs, 1H); 9,78 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,10 (m, 1H);

3,86 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,14 (d, 2H); 2,05 (m, 1H); 0,91 (d, 6H).

Пример 20. (±)(Е)-4-(4-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты натриевая соль.

Соединение из примера 5 (0,050 г) суспендируют в воде (5 мл). Затем добавляют 1М NaOH (0,115 мл) и реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, пока раствор не приобретает бледно-желтую окраску. Затем полученный раствор сушат вымораживанием в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 11,21 (bs, 1Н); 9,86 (bs, 1H); 7,64 (d, 2Н); 7,47 (d, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,52 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (s, 3H).

ИК: (nujol): 3398, 2720, 1657, 1600.

Пример 21. (±)(Е)-5,7-Дибром-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 43 (0,042 г) растворяют в смеси 4/1 ЕЮН/Н^ (2 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют LiOH*H2O (0,006 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования раствора до 0,5 мл добавляют HCl (3н, 5 мл) и образованный таким образом осадок фильтруют, промывают небольшими количествами холодной воды и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г) в виде бледножелтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО): 12,71 (1H, s); 10,15 (1H, s); 7,65 (2H, d); 7,30 (2H, t); 7,06 (1H, t); 6,95 (1H, s); 6,68 (1H, m); 4,11 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,03 (1H, m).

ИК: (nujol): 3362 cm^-1, 3292 cm^-1, 1720 cm^-1, 1597 cm^-1.

Т.пл.: 115-120°С.

Фармацевтический пример.

Внутривенное вливание % мас./об.

Антагонист глицина формулы (I) 0,3-0,5

Полисорбат 80 1

Трис(гидроксиметил)аминометан 0,54

Раствор декстрозы

5% мас./об. Сколько требуется до нужного объема

Антагонист глицина и полисорбат добавляют в раствор трис(гидроксиметил) аминометана в 5% водном растворе декстрозы, подходящем для инъекций. Раствор фильтруют через стерильный фильтр 0,2 микрон и заливают в контейнеры прежде чем стерилизовать в автоклаве.

Сродство соединения по изобретению к нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина, ассоциированному с NMDAрецепторным комплексом, определяли с помощью способа Kishimoto H. et al., J. Neurochem., 1981, 37, 1015- 1024. Значения pKi, полученные для представленных соединений по изобретению, приведены в следующей таблице.

Пример № pKi

7,4

8,2

8,1

7,8

7,4

7,8

8,4

8,3

8,3

7,8

7,8

8,1

7,72

16	8,18
17	7,9
18	7,9
19	7,73
21	7,58

Способность соединений по изобретению подавлять у мышей судороги, вызванные NMDA, определяли с использованием методики Chiamulera С., et al., Psychopharmacology, 1990, 102, 551-552. В этом тесте способность соединения, введенного внутривенно, подавлять у мышей генерализованные приступы, вызванные инъекцией NMDA внутрь желудочков мозга, исследовали при различных уровнях доз.

По результатам этих исследований рассчитывали дозу, требуемую для 50% защиты животных от судорожного действия NMDA. Ее выражали в мг/кг относительно значения ЭД₅₀ (дозы агента, приводящей к 50%-му эффекту); результаты для представленных соединений приведены ниже.

Пр.№ ЭД₅₀ мг/кг

0,2

1

0,2

При введении мышам соединений по изобретению в фармакологически активных дозах (как внутривенно, так и перорально) не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий.

Claims (13)

1. эфир, где R представляет собой группу, выбранную из галогена, алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, SO2R2 или COR2, где R₂ представляет собой гидрокси, метокси, амино, алкиламино или диалкиламино;

   m равно нулю или целому числу 1 или 2;

   R₁ представляет собой водород, алкил, алкокси, нитро, трифторметил, галоген или где R₃ является гидрокси, COR₄, NR₅R₆, NHCOR7 или NHCONR8R9 группой;

   R₄ представляет собой алкокси, амино или гидроксильную группу;

   R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой водород или алкил, либо R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

   R7 представляет собой атом водорода или возможно замещенный алкил, алкокси, арил или гетероциклическую группу;

   R8 представляет собой водород или алкил;

   R9 представляет собой водород, возможно замещенный алкил, арил, гетероциклическую группу или циклоалкил;

   n равно нулю или целому числу от 1 до 4; причем «алкил» обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, «возможно замещенный алкил» обозначает алкил, замещенный одной или более чем одной гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой, «циклоалкил» обозначает С3-7циклоалкильную группу, которая возможно замещена либо одной, либо двумя С_1-4алкильными группами, «арил» обозначает возможно замещенный фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где 5членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, выбранного из кислорода, серы или азота, а 6-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 атома азота, «возможно замещенный фенил» обозначает фенильную группу, замещенную максимум тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкила, С1-4алкокси, амино, алкиламино, гидрокси, трифторметила, карбоксила или метоксикарбонила, «гетероциклическая группа» обозначает 57-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота.
2. 2. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2, a R является атомом галогена в положении 5 и/или 7.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где m равно 2, а R является атомом хлора в положений 5 и 7.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁ представляет собой водород, хлор, (CH2)nCOR4, где R₄ является гидроксилом или аминогруппой, (СН^^^^, где R₅ и R₆ каждый представляют собой водород или NR5R6 представляет собой группу морфолино, (CH2)nNHCOR7, где R7 является водородом или С_1-4алкилом, (CH2)nNHCONH2 и n равно нулю, 1 или 2.
5. 5. Соединение по п.4, где R1 представляет собой водород, хлор, карбоксиметил, карбамоилметил, амино, морфолинометил, (CH2)nNHCOR7 (где n равно нулю, 1 или 2 и R7 является водородом, метилизопропилом или изобутилом) или CH₂NHCONH₂.
6. 6. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой водород, алкил, алкокси, нитро, трифторметил, галоген или (CH₂)_nR₃, где R₃ является гидрокси, COR4, NR5R6, NHCOR7 или NHCONR8R9 группой; R4 представляет собой алкокси или гидроксильную группу; R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой водород или алкил или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода серы или азота; R7 представляет собой возможно замещенный алкил, алкокси, арил или гетероциклическую группу; R₈ представляет собой водород или алкил; R₉ представляет собой водород, возможно замещенный алкил, арил, гетероциклическую группу или циклоалкил; n равно нулю или целому числу от 1 до 4.
7. 7. Соединение по п.6, где m равно 2 и R является хлором в положении 5 и 7, а R₁ представляет собой водород, (CH₂)_nCOR₄, (CII_;)..\R,K.. (CH_;)..\HCOR или (CH2)nNHCONH2, n равно нулю, 1 или 2, R4 представляет собой гидроксил, R₅ и R₆ каждый представляет собой водород или NR5R6 представляет собой морфолино, R₇ представляет собой С_1-4алкил.
8. 8. (±) (Е) 4-(4-Ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.
9. 9. Соединение, выбранное из:

   (±) (Е) 5,7-дихлор-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 7-хлор-4-фенилкарбамоилметилен1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дибром-4-фенилкарбамоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-аминофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(3-ацетиламинофенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-изобутириламинофенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(3-метилбутириламино)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(3-хлорфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(изобутириламинометил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(уреидометил) фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-[4-(ацетиламинометил)фенилкарбамоилметилен]-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-формиламинометилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-(4-морфолин-4илметилфенилкарбамоилметилен)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-[4-(2-ацетиламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 5,7-дихлор-4-[4-(2-изобутириламиноэтил)фенилкарбамоилметилен]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-карбамоилметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (±) (Е) 4-(4-карбоксиметилфенилкарбамоилметилен)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 -9 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в производстве лекарства для антагонизации возбуждающих аминокислот на NMDAрецепторном комплексе.
12. 1 2. Применение соединения по любому из пп.1 -9 в качестве терапевтического агента.
13. 13. Способ лечения млекопитающего, включая человека, при состояниях, когда антагонизация возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторном комплексе является терапевтически благоприятной, при котором вводят эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9.