JPH11512728A - Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物またはそれらの塩もしくは代謝的に不安定なエステル、それらの製造法、および興奮性アミノ酸のアンタゴニストとしてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＤＡアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン 本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロキノン誘導体、それらの製造のため の方法、それらを含む医薬組成物、および医学におけるそれらの使用に関する。 特に、興奮性アミノ酸の有効で特異的なアンタゴニストである１，２，３，４− テトラキノリン誘導体に関する。 Carling et al，Bioorganic and Medical Chemistry letters Vol 13，pp 65- 70，1993によれば、４−位置換された２−カルボキシテトラヒドロキノリンはＮ ＭＤＡレセプター複合体のグリシンモジュレーター部位に関して良好なインビト ロ親和性を有するが、最良でもごく弱いインビボ活性しか含まない。より詳細に は、４−位でＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＰｈによって置換された誘導体 を全身性（腹腔内）投与した場合、それらはインビボ活性をほとんどまたは全く 有しない。 我々は、静脈投与された場合に、ＮＭＤＡレセプター複合体に付随したストリ キニーネ非感受性グリシン部位に関して良好なインビトロ親和性を有するのみな らず、良好なインビトロ活性を有する４−位置換された２−カルボキシテトラヒ ドロキノリン誘導体の新規グループを見出した。 従って、本発明は、式(I) ［上記式中、 Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ アノ、ＳＯ₂Ｒ₂またはＣＯＲ₂（但し、Ｒ₂はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ア ルキルアミノまたはジアルキルアミノである）から選択される基であり、ｍは０ または１もしくは２の整数であり、 Ｒ₁は水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン または（ＣＨ₂）_nＲ₃（但し、Ｒ₃はヒドロキシ、ＣＯＲ₄、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＣＯ Ｒ₇またはＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉基である）であり、 Ｒ₄はアルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基であり、 Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素またはアルキル基であるか、または Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を表し 、 Ｒ₇は水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アリール または複素環基であり、 Ｒ₈は水素またはアルキル基であり、 Ｒ₉は水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、複素環またはシクロ アルキル基であり、 ｎは０または１〜４の整数である］の化合物、またはその塩もしくは代謝的に 不安定なエステルを提供する。 式(I)の化合物において、環外二重結合はトランス(E)構造である。 医療用途のためには、式(I)の化合物の塩はそれらの生理学的に許容可能なも のであろう。しかし、他の塩も式(I)の化合物または生理学的に許容可能なそれ らの塩の調製のために有用であり得る。従って、特に断らない限り、塩という表 現は式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩および生理学に許容可能ではない 塩の双方を含む。 本発明の化合物の適切な生理学的に許容可能な塩には、塩基付加塩および、適 切であれば酸付加塩が含まれる。 式(I)の化合物の適切な塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム およびマグネシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ金属塩、およびアミ ノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン 、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ− メチルグルコースアミン）とで形成されるアンモニウム塩が含まれる。 式(I)の化合物および／またはそれらの塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形 成することができ、本発明はそれら溶媒和物のすべてを含む。 式(I)の化合物および特にそれらの塩基付加塩（例えばナトリウム塩）は、水 での溶解性の有利な特性を有することが見出された。 本明細書で基あるいは基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、 １〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎮アルキル基を表し、その例として はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブ チルまたは第三ブチルが挙げられる。 本明細書で用いられる「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記 で定義したアルキル基であって、１個以上のヒドロキシ、カルボキシルおよびア ミノ基によって置換されたものを表す。 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。 「アリール」という用語は、置換されていてもよいフェニル基、または５員環 ヘテロアリールが酸素、硫黄または窒素から選択された１または２個の異種原子 を含み、６員環ヘテロアリール基が１または２個の窒素原子を含む、５または６ 員環ヘテロアリールを表す。 好適なヘテロアリール基の例としては、フラニル、チオフェニル、イミダゾリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。 「置換されていてもよいフェニル」という用語は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ ル、カルボキシルまたはメトキシカルボニルから選択される３個までの置換基で 置換されたフェニル基を表す。 「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは２−メチルシクロヘキシ ルのような、１または２個のＣ_1-4アルキル基で任意に置換されていてもよいＣ_{3 -7} シクロアルキル基を表す。 「置換されていてもよい複素環基」という用語は、酸素、硫黄または窒素から 選択される１または２個の異種原子を含む５〜７員環飽和複素環基を表す。単一 の異種原子を含む好適な基の例としては、４−テトラヒドロピラニルのようなテ トラヒドロピラニル、２−または３−ピロリジニルのようなピロリジニル、４− または３−ピペリジニルのようなピペリジニルおよびそれらのＮ−置換誘導体（ 例えば、メチルのようなＮ−アルキルまたはアセチルなどのＮ−アルカノイルの ようなＮ−アシルまたはエトキシカルボニルのようなＮ−アルコキシカルボニル ）、ピペリジノまたはピロリジノが挙げられる。２個の異種原子を含む好適な基 の例としては、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。 Ｒ₅およびＲ₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を表す 場合、これは酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を任意に含む 飽和５〜７員環である。 そのような基の例としては、モルホリノ、２、６−ジメチルモルホリノ、ピペ リジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノが挙げられる。 式(I)の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子（すなわち、１，２，３， ４−テトラヒドロキノン環系の２−位を占める炭素原子）を有し、他の不斉炭素 原子は基ＲおよびＲ₁において可能である。本発明は、その範囲内に、すべての 鏡像異性体およびジアステレオマーならびにそれらの混合物を包含する。 式(I)の化合物は適切なプロドラッグの代謝によってインビボで産生され得る ことが認められよう。そのようなプロドラッグには、例えば、一般式(I)の化合 物の生理学的に許容可能な代謝的に不安定なエステルが含まれる。これらは、例 えば、適宜、分子に存在する他の任意の反応性基を予め保護した一般式(I)の親 化合物のカルボン酸基のいずれかのエステル化と、必要ならばそれに続く脱保護 によって形成することができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例とし ては、メチルまたはエチルエステルのようなＣ_1-4アルキルエステル、置換また は非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジエ チルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル）またはア シルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルのようなアシルオキシアルキル エステル（例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、ア セトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エ チルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカ ルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘ キシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、 シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカル ボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキ シエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルエス テルが挙げられる。 式(I)の化合物において、ｍは１または２であるのが好都合であり、これら化 合物の中で、Ｒが５−および／または７−位にあるものが好ましい。 Ｒ基は、臭素または塩素などのハロゲン原子であるのが好都合であり、好まし くは塩素原子である。 置換基Ｒ₁は、フェニル環の２−、３−または４−位にあることができる。Ｒ₁ 基は３−または４−位にあるのが好都合であり、４−位にあるのが好ましい。Ｒ₁ が基（ＣＨ₂）_nＲ₃である場合、ｎは０、１または２であるのが好都合である。 好適なＲ₁基の例としては、水素、塩素のようなハロゲン、メトキシのような アルコキシ、（ＣＨ₂）_nＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄はアミノまたはヒドロキシルである ）、（ＣＨ₂）_nＮＲ₅Ｒ₆（但し、Ｒ₅は水素であってＲ₆は水素またはメチル、エ チルのようなアルキルであるか、ＮＲ₅Ｒ₆はモルホリノのような酸素を含む飽和 ６員環である）、（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ₇（但し、Ｒ₇は水素、メチル、イソプロ ピル、イソブチルのようなアルキル、フェニルのようなアリール基または３−ピ リジルのようなピリジルである）または（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＮＨＲ₉（但し、Ｒ₉ は水素、フェニル（任意にメトキシで置換される）、４−テトラヒドロピラニル のような複素環またはシクロプロピルもしくはシクロヘキシルのようなシクロア ルキルである）が挙げられる。化合物のこれらの基内で、ｎは０、１または２で あるのが好都合である。 式(I)の化合物の好ましい群は、ｍが２であって５−および７−位にあるＲが 臭素または特に塩素であるものである。式(I)の化合物のさらなる好ましい群は 、Ｒ₁が水素、塩素、カルボキシメチルまたはカルバモイルメチルのような（Ｃ Ｈ₂）_nＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄はヒドロキシルまたはアミノであり、ｎは０、１また は２である）、アミノまたはモルホリノメチルのような（ＣＨ₂）_nＮＲ₅Ｒ₆（但 し、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ水素であるか、ＮＲ₅Ｒ₆はモルホリノ基であり、ｎ は０、１または２である）、アセトアミド、アセトアミドメチル、アセトアミド エチル、ホルムアミドメチル、イソブチリルアミノ、イソブチリルアミノメチル 、イソブチリルアミノエチル、３−メチルブチリルアミノメチルのような（ＣＨ₂ ）_nＮＨＣＯＲ₇（但し、Ｒ₇は水素または、メチル、イ ソプロピルあるいはイソブチルのようなＣ_1-4アルキルであり、ｎは０、１また は２である）、ウレイドメチルのような（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＮＨ₂（但し、ｎは ０、１または２である）であるものである。 本発明の特定の好ましい化合物には以下のものが含まれる。 （±）（Ｅ）４−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５ ，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）７−クロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３， ４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジブロモ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（４−アミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジ クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（３−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５ ，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−イソブチリルアミノ−フェニルカル バモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（３−メチル−ブチリルアミノ）− フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイルメチ レン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（イソブチリルアミノ−メチル）− フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（ウレイドメチル）−フェニルカル バモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）４−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイルメ チレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−ホルミルアミノメチル−フェニルカ ルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェ ニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸、 （±）（Ｅ）４−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−フェニルカルバモイ ルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エチル ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン −２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイルメチレン） −５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイルメチレン）− ５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 および生理学的に許容可能なナトリウム塩のような塩または代謝的に不安定なそ れらのエステル。 式(I)の化合物および／または生理学的に許容可能なそれらの塩は、興奮性ア ミノ酸アンタゴニストである。より詳細には、NMDAレセプター複合体に付随した ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位で強力なアンタゴニストである。それ 自体、これらはNMDAレセプター複合体の強力なアンタゴニストである。したがっ て、これら化合物は、神経毒性障害または神経組織変性疾患の治療または予防に おいて有用である。すなわち、化合物は、脳卒中、血栓塞栓症卒中、出血性卒中 、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖症、アネジア（anaesia）、低酸素症、無酸素症 、周生期窒息性心停止による神経毒性傷害の治療に有用である。化合物は、ハン チントン病、アルツハイマー老人痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、Glutaric Acida emiタイプ、多重梗塞性痴呆症、痙攣重積状態、挫傷（例えば、脊髄損傷および 頭部損傷）、ウイルス感染誘発神経組織変性（例えばＡＩＤＳ、脳症）、ダウン 症、癲癇症、精神***症、鬱病、不安、痛み、神経因性膀胱傷害、過敏膀胱障害 、薬物依存症（アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピン および嘔吐（吐剤）からの禁断症状を含む）のような慢性神経組織変性疾患の治 療において有用である。 NMDAレセプター複合体上に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位 での本発明の化合物の強力で選択的な作用は、従来の試験方法を用いて容易に決 定することができる。例えば、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での結 合能は、Kishimoto H et al．J．Neurochem．1981，37 1015-1024の方法を用い て決定された。ストリキニーネ非感受性グリシン部位に関する本発明の化合物の 作用の選択性は、他の向イオン性の公知の興奮性アミノ酸レセプターでの研究に おいて確認された。従って、本発明の化合物は、カイニン酸（カイニン酸塩）レ セプター、a-アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロ ピオン酸（AMPA）レセプターに関するまたはNMDA結合部位での親和性をほとんど または全く示さないことが見出された。 本発明の化合物はまた、マウスにおいてNMDA誘発痙攣を阻害することがChiamu lera C et al．Psychopharmacology（1990）102，551-552の方法を用いて見出さ れた。 従って、本発明は、治療における使用および特にNMDAレセプター複合体上の興 奮性アミノ酸の作用に拮抗する医薬としての使用のための、式(I)の化合物およ び／またはそれらの生理学的に許容可能な塩または代謝的に不安定なエステルの 使用を提供する。 本発明はまた、治療の用途、特にNMDAレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の 作用に拮抗する医薬の製造のための、式(I)の化合物および／またはそれらの生 理学的に許容可能な塩または代謝的に不安定なエステルの使用を提供する。 さらなる態様によれば、本発明はまた、それを必要とする患者に拮抗する量の 式(I)の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩または代謝的に 不安定なエステルを投与することからなる、NMDAレセプター複合体上の興奮性ア ミノ酸の作用に拮抗する方法を提供する。 本明細書の治療に関する言及は、確立された疾患または症状の治療だけではな く予防にも拡大されるということは当業者には明らかであろう。 さらに、治療における使用に要求される本発明の化合物の量は、治療される状 態の性質、投与経路および患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担 当医師の判断になるであろうことは明らかであろう。しかし、一般に、ヒト成人 の治療に用いられる用量は、投与経路によって異なり、典型的には２〜８００ｍ ｇ／日の範囲である。例えば、腸管外投与では、一日用量は典型的には２０〜１ ００ｍｇ、好ましくは６０〜８０ｍｇ／日の範囲である。経口投与では、一日用 量は典型的には２００〜８００ｍｇ／日の範囲であり、例えば４００〜６００ｍ ｇ／日である。 所望の用量は、単一用量として、または例えば適当な間隔で１日に２、３、４ あるいははそれ以上に分けて投与する分割用量として適宜表してもよい。 治療における使用のために本発明の化合物を未加工の化学物質として投与する ことも可能であるが、活性成分を薬剤調製物として提供するのが好ましい。 従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩 または代謝的に不安定なエステルと合わせて一つ以上の薬学上許容可能なそれら のキャリヤーおよび任意に他の治療および／または予防成分を含んでなる薬剤調 製物を提供する。キャリアーは、調製物の他の成分と混和性であるという意味に おいて「許容可能」でなければならず、その受容者に有害であってはならない。 本発明の組成物は、経口、口内、非経口、吸入または通気、インプラントまた は直腸投与のためにとくに調製されたかたちを含む。非経口投与が好ましい。 経口投与のための錠剤およびカプセルは、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉のゴム糊またはポリビニルピロ リドンのような結合剤、例えば乳糖、蔗糖、微晶質セルロース、トウモロコシ澱 粉、リン酸カルシウムまたはソルビトールのような増量剤、例えばステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカの ような潤滑剤、例えばポテト澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩 壊剤またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤などの従来の賦形剤を含むこ とができる。錠剤は当業者に公知の方法によって被覆することができる。経口液 体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、液体、エマルジョン、シロップまた はエリキシルのかたちにしたり、使用前に水または他の適当な媒体で還元するた めの乾燥製品として提供することもできる。そのような液体調製物は、例えばソ ルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／蔗糖シロップ、ゼラチン 、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは水素添加食用油のような懸濁剤、例えばレシチン、ソルビ タンモノオレアートまたはアラビアゴムのような乳化剤、例えばアーモンド油、 分別ココヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール の ような非水性媒体（食用油を含むことができる）、例えばポリソルビン酸塩のよ うな界面活性剤またはシクロデキストリンのようなその他の作用剤のような溶解 剤、および例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはアスコ ルビン酸のような保存剤などの、従来の添加物を含むことができる。組成物はま た、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含む座 剤として調製することができる。 口内投与のためには、組成物は従来の方法で調製される錠剤またはトローチ剤 の剤型にすることができる。 本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に調製することが できる。注射用の調製物は、アンプルに入れた単位用量剤形でまたは添加保存料 とともに複数用量容器に入れて提供することができる。組成物は、油性または水 性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとすることができ、懸濁剤、安定剤 および／または分散剤などの調製剤を含むことができる。代わりに、活性成分を 使用前に無発熱物質滅菌水などの好適な媒体で還元するための粉末のかたちにし てもよい。 吸入による投与のために、本発明の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、ト リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガスのようなプ ロペラントまたはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク ロロテトラフルオロエタン、炭酸ガスまたは他の適当なガスのようなの他の適当 なプロペラント（複数）を用いた圧縮パックからのエアゾルスプレーのかたちで またはネブライザーから提供するのが好都合である。圧縮エアゾルの場合、投与 単位はバルブを用いて測定量を噴出することによって決定することができる。 あるいは、吸入または通気による投与のためには、本発明の化合物は、例えば 化合物とラクトースまたは澱粉のような適当なキャリヤーとの粉末混合物のよう な乾燥粉末組成物のかたちにすることができる。粉末組成物は、例えばゼラチン などのカプセルあるいはカートリッジまたは、それから吸入器または吹き入れ器 を用いて粉末を投与できるようなブリスターパックに入れて、単位用量剤形とし て提供することができる。 本発明による組成物はまた、デポー製剤として調製することができる。そのよ うな長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋内注射に よって投与することができる。例えば、本発明の化合物は、適当な重合あるいは 疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換 樹脂とともに、または例えば難溶性塩のような難溶性誘導体として、調製するこ とができる。 本発明による組成物は、活性成分を０．１〜９９％含むことができ、錠剤およ びカプセルでは３０〜９５％、液体調製物では３〜５０％が好都合である。 式(I)の化合物およびそれらの塩は、後記する一般的方法によって調製するこ とができる。以下の記述において、基Ｒ、ｍおよびＲ₁は特に断らない限り、式( I)の化合物で定義した通りである。 式(I)の化合物は、式(II) （式中、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₁は臭素またはヨウ素原子であり 、Ｒ₁₂は水素または窒素保護基であり、そしてＲ₁は式(I)で定義した通りである かまたはそれらの保護された誘導体である）の化合物の環化によって、必要な場 合または望ましい場合には１個以上の保護基を続いて除去して、調製することが できる。 このプロセスの一つの態様において、反応は触媒量のテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム（Ｏ）複合体およびトリアルキル アミン（例えばトリエチルアミン）のような好適な有機塩基または炭酸カリウム のような無機塩基を用いて行うことができる。反応は、アセトニトリルまたはジ メチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で６０〜１５０℃の温度範囲で 都合よく行うことができ、必要であればまたは望ましければ、カルボキシル保護 基Ｒ₁₀および任意の保護基Ｒ₁₂の除去がそれに続く。 このプロセスのさらなる態様において、反応は触媒量の酢酸パラジウムのよう なＰｄ(II)塩を用いてトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような 好適な有機塩基およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン の存在下で行われる。 反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶 媒中で、好ましくは加熱下で行われ、必要であればまたは望ましければ、カルボ キシル保護基Ｒ₁₀および任意の保護基Ｒ₁₂を続いて除去する。 この反応において用いられる好適なカルボキシル保護基Ｒ₁₀には、アルキル、 トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはベンジル、ニトロベン ジルあるいはトリチルのようなアリールメチル基が含まれる。 Ｒ₁₂が窒素保護基の場合、好適な基の例には、ｔ−ブトキシカルボニルのよう なアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルのようなアリールスルホニルまた は２−トリメチルシリルエトキシメチルが含まれる。 本発明のさらなるプロセスにおいて、式(I)の化合物はカルボン酸(III) （式中、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₂は水素または式(II)で定義され た窒素保護基である）の活性化誘導体と、アミン(IV) （式中、Ｒ₁は式(I)で定義した通りであるかまたはそれらの保護された誘導体で ある） との反応によって、必要であればカルボキシル保護基Ｒ₁₀および任意の窒素保護 基Ｒ₁₂を続いて除去して、調製することができる。 好適なカルボキシル基の活性化誘導体には、対応するハロゲン化アシル、混合 無水物、チオエステルのような活性化エステル、またはカルボン酸基とカルボニ ルジイミダゾールまたはジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の ようなペプチド化学で用いられるカップリング剤との間で形成される誘導体が含 まれる。 反応は、好ましくは、炭化水素、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素または テトラヒドロフランのようなエーテルなどの非プロトン性溶媒中で行う。 この反応において用いられる好適なカルボキシル保護基Ｒ₁₀には、アルキル、 トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはベンジル、ニトロベン ジルまたはトリチルのようなアリールメチル基が含まれる。 Ｒ₁₂が窒素保護基の場合、好適な基の例には、ｔ−ブトキシカルボニルのよう なアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルのようなアリールスルホニルまた は２−トリメチルシリルエトキシメチルが含まれる。 カルボン酸(III)の活性化誘導体は、従来の方法で調製することができる。こ の反応において用いられる特に好適な活性化誘導体は、ピリジン−２−チオール から誘導されるようなチオエステルである。これらのエステルは、カルボン酸(I II)を２、２′−ジチオピリジンおよびトリフェニルホスフィンとテトラヒドロ フランのようなエーテル、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジメ チルホルムアミドのようなアミドまたはアセトニトリルなどの好適な非プロトン 性溶媒中で処理することによって調製するのが好都合である。 式(I)の化合物［式中、Ｒ₁は（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ₇（但し、Ｒ₇は式(I)で定 義した通りである）である］は、また、アミン(V) （式中、（Ｒ）、ｍ、Ｒ₁₂およびＲ₁₀は式(I)で定義した通りである）と、酸Ｒ₇ ＣＯ₂Ｈ（但し、Ｒ₇は式(I)で定義した通りであるかまたはそれらの保護された 誘導体である）の活性化誘導体との反応によって、適宜、任意の保護基を続いて 除去して、調製することができる。 酸Ｒ₇ＣＯ₂Ｈの好適な活性化誘導体には、塩化アシルのような対応するハロゲ ン化アシルが含まれる。反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒 中でトリエチルアミンのような第三アミンなどの塩基の存在下で行うのが好都合 である。 式(I)の化合物［式中、Ｒ₁は（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉基（但し、Ｒ₈およ びＲ₉は式(I)で定義した通りである）である］は、また、式(V)のアミン誘導体 と式(VI) Ｒ₈Ｒ₉ＮＣ＝Ｏ (VI) （式中、Ｒ₈およびＲ₉は式(I)で定義した通りであるかまたはそれらの保護され た誘導体である）のイソシアナートまたは化合物(VII) Ｒ₉Ｒ₈ＮＣ＝ＯＲ₁₃ (VII) （式中、Ｒ₈およびＲ₉は式(I)で定義した通りであるかまたはそれらの保護され た誘導体であり、Ｒ₁₃は任意に置換されたフェノキシ、ハロゲンまたはイミダゾ ール基である）との反応によって、必要であればまたは望ましければ任意の保護 基を続いて除去して、調製することができる。 化合物(VI)との反応は、テトラヒドロフランまたは水性テトラヒドロフラン、 ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）またはアセトニトリルのような溶媒中で 、任意にトリエチルアミンのような塩基の存在下で、０〜８０℃の温度範囲で行 うのが好都合である。 化合物(VII)との反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン ）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアミド（例えばＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で室温から溶媒の還流温度までの範囲で 、任意にトリエチルアミンのような第三アミンのような塩基の存在下で行う。Ｒ₁₃ がハロゲンである式(VII)の化合物を用いて反応を行う場合、反応は０〜６０ ℃の範囲の温度で行うのが好都合である。 この反応において用いられる好適なカルボキシル保護基Ｒ₁₀には、アルキル、 トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはベンジル、ニトロベン ジルもしくはトリチルのようなアリールメチル基が含まれる。 Ｒ₁₂が窒素保護基の場合、好適な基の例には、ｔ−ブトキシカルボニルのよう なアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルのようなアリールスルホニルまた は２−トリメチルシリルエトキシメチルが含まれる。 式(II)の化合物は、式(VIII) （式中、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₂は水素または式(II)で定義され た窒素保護基であり、Ｒ₁₁は臭素またはヨウ素原子である） の化合物から、ＣＨＯ基を下記基： に変換できる適当なリン試薬との反応によって、必要であればまたは望ましけれ ば、カルボキシル保護基Ｒ₁₀および窒素保護基Ｒ₁₂の続いての除去によって、調 製することができる。 このプロセスの一つの態様において、反応は、式(IX) （式中、Ｒ₁₄はアキルルまたはフェニル基であり、Ｒ₁は式(I)に定義された通り であるかまたはその保護された誘導体である）のリンイリドを用いて行うことが できる。 反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶 媒中で−１０℃から溶媒の還流温度の範囲で行う。 式(VIII)の化合物は、式(X) （式中、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₂は水素または上記で定義した窒 素保護基であり、Ｒ₁₁は臭素またはヨウ素原子である） のアリル化合物のオゾン化によって調製することができる。 反応は、硫化ジメチルまたはトリフェニルホスフィンの存在下でジクロロメタ ンのようなハロ炭化水素などの好適な溶媒中で−７８℃のような低温で、オゾン 流を式(X)の化合物の溶液中に通すことによって達成される。 式(X)の化合物（式中、Ｒ₁₂は水素原子であり、Ｒ₁₀は上記で定義したような カルボキシル保護基である）は、アミン(XI)（式中、Ｒ₁₁は臭素またはヨウ素原 子である）と、アルデヒド(XII)（式中、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基である） との反応、およびそれに続いての塩化チタニウム(IV)または三フッ化ホウ素エー テル化合物のようなルイス酸の存在下でのアリルトリブチル錫の添加によって調 製することができる。反応は、トルエンのような炭化水素またはジクロロメタン のようなハロゲン化炭化水素などの溶媒中で−７８℃から室温の範囲の温度で行 うのが好都合である。 式(X)（但し、上記で定義したように、Ｒ₁₂は窒素保護基であり、Ｒ₁₀はカル ボキシル保護基である）の化合物は、Ｒ₁₂が水素原子である式(X)の化合物から そのような保護された窒素原子を調製するための従来の方法を用いて調製するこ とができる。 式(III)の化合物は、式(XIII) （式中、上記で定義したように、Ｒ₁₀はカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₁は臭素 またはヨウ素原子であり、Ｒ₁₂は水素または窒素保護基であって、Ｒ₁₅はｔ−ブ チル基のような好適なカルボキシル保護基である）の化合物を、式(II)の化合物 の環化に関して上記したのと同様の反応条件を用いて環化し、続いてカルボキシ ル保護基Ｒ₁₅を除去して、必要であればまたは望ましければ窒素保護基Ｒ₁₂を続 いて除去することによって、調製することができる。 式(XIII)の化合物は、式(VIII)の化合物およびリンイリド(Ｒ₁₄)₃Ｐ＝ＣＨＣ Ｏ₂Ｒ₁₅（式中、Ｒ₁₄は式(IX)で定義した通りであり、Ｒ₁₅は上記で定義した通 りである）から、式(VIII)の式(IX)の化合物との反応に関して上記したのと同様 の反応条件を用いて調製することができる。 式(V)の化合物は、式(I)の化合物のための上記の一般的調製法の工程によって 、適切な中間体(II)、(IV)、(IX)のいずれかを用いて調製することができる。 式(IV)、(VI)、(VII)、(IX)、(XI)および(XII)の化合物は、公知の化合物であ るかまたは、公知化合物のために使用されるものと類似の方法によって調製する ことができる。 上記反応において、カルボキシル保護基はそのような基を除去するための公知 の従来法によって除去することができる。すなわち、Ｒ₁₀がベンジル基である化 合物では、これはエタノールまたはイソプロパノール、水またはそれらの混合物 のような好適な溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水酸化 アルカリ金属を用いる加水分解によって除去することができ、必要であればまた は望ましければ、塩酸のような好適な酸を続いて添加して、対応する遊離カルボ ン酸を得ることができる。 上記反応において、窒素保護基は、そのような基の除去のための公知の従来法 、例えば、酸またはアルカリ加水分解によって除去することができる。すなわち 、Ｒ₁₂がｔ−ブトキシカルボニルまたはフェニルスルホニルのようなアルコキシ カルボニルの場合、これは例えば水酸化リチウムを用いてテトラヒドロフランま たはイソプロパノールのようなアルカノールなどの好適な溶媒中でアルカリ加水 分解することによって除去することができる。代わりに、アルコキシカルボニル 基は酸加水分解によって除去してもよい。Ｒ₁₅がｔ−ブチル基の場合、これはギ 酸のような有機酸を用いる加水分解によって除去することができる。 式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩は、対応する酸を適切な塩基を用い て好適な溶媒中で処理することによって調製することができる。例えば、アルカ リおよびアルカリ金属塩は、アルカリまたはアルカリ金属水酸化物、または対応 するそれらの炭酸塩または重炭酸塩から調製することができる。代わりに、アル カリまたはアルカリ金属塩は、適切なアルカリまたはアルカリ金属水酸化物を用 いて式(I)の化合物のカルボキシル保護された誘導体を直接加水分解することに よって調製してもよい。 式(I)の化合物の代謝的に不安定なエステルは、従来の方法を用いて、カルボ ン酸基あるいはその塩のエステル化によって、またはトランスエステル化によっ て調製することができる。すなわち、例えば、アシロキシアルキルエステルは、 遊離カルボン酸またはその塩を、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で 適切なハロゲン化アシロキシアルキルと反応させることによって調製することが できる。遊離カルボキシル基のエステル化のために、この反応は塩化テトラブチ ルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどのハロゲン化第 四アンモニウムの存在下で行うのが好ましい。 アミノアルキルエステルは、例えば５０〜１５０℃の高めた温度で対応するア ミノアルカノールを用いる反応よってメチルまたはエチルエステルのような対応 するアルキルエステルをトランスエステル化を、調製することができる。 本発明を一層よく理解できるように、下記の実施例を挙げるが、これはもっぱ ら説明のみを意図するものである。 中間体および実施例における用語等は、特に断らない限り、次の通りである。 融点（m.p.）はGallenkamp融点装置上で決定し、未修正である。温度はすべて ℃（摂氏）で表す。赤外線スペクトルはFT-IR計器によって測定した。陽子磁気 共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部標 準物質として用いたＭｅ₄Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で表し、一 重線（ｓ）、二重線、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）ま たは多重線（ｍ）と指定する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merc k AG Darmstaadt、独国）上で行った。次の様な略語を使用した。ＥＡ＝酢酸エ チル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロ フラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＰＰＡ＝ポリ 燐酸、ＤＢＵ＝１、８−ジアゾビシクロ［５、４、０］ウンデク−７−エン、Ｄ ＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。Ｔｌｃはシリカプレート上での薄層クロマトグ ラフィーを表す。溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ｒ．ｔ．（ＲＴ） は室温を表す。中間体１ ４−クロロ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン １０℃に冷却した１２Ｎ硫酸溶液（６０ｍｌ）に４−クロロ−２−ニトロアニ リン（５．１８ｇ）を懸濁した液に、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ）の硫酸（ ２０ｍｌ）溶液およびポリ燐酸（４０ｍｌ）を順次加えた。反応混合液を室温で ３時間撹拌した後、破砕した氷中に注ぎ、ガス発生が止むまで尿素を加えた。得 られる溶液を、ヨウ化カリウム（７．４７ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）で処理して 、７０℃で１時間加熱した。混合物をブラインで稀釈して、ＥＡで抽出した後、 有機相をブラインで洗浄して、乾燥して、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ／ＥＡ＝１００／０〜９５／５）によ って精製して、表題化合物（７．９６ｇ、融点＝５５〜５６℃）を黄色固体とし て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７ ．２８（１Ｈ、ｄｄ） ＩＲ（純）：υ_max（ｃｍ^-1）＝１５３５（ＮＯ₂）、１３５４（ＮＯ₂）中間体２ ５−クロロ−２−ヨード−アニリン 中間体１（３．７１ｇ）の９５％エタノール（２５ｍｌ）溶液に、酢酸（２５ ｍｌ）および鉄（２．９８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し た後、ブライン中に注いでから、炭酸水素ナトリウム粉末をｐＨ＝１０になるま で加えた。ＥＡで抽出後、有機相をブラインで洗浄して、乾燥、蒸発処理して、 表題化合物（３．６０ｇ）を黄色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５（１Ｈ、ｄ）、６．７（１Ｈ、ｄ）、６．５ （１Ｈ、ｄｄ）、４．２（２Ｈ、ｂｓ） ＩＲ（純）：υ_max（ｃｍ^-1）＝３４６８（ＮＨ₂）、３３７１（ＮＨ₂）、 １６１０（Ｃ＝Ｃ）中間体３ （＋／−）２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ペンテ−４−エ ン二酸ベンジルエステル 中間体２（１．０５ｇ）の乾燥トルエン（１５ｍｌ）溶液に、ベンジルグリオ キシラート（７５０ｍｇ）およびＮａ₂ＳＯ₄（２ｇ）を加えた。混合物を一晩還 流した。濾過後、得られる溶液を褐色油までに減圧濃縮して、これをジクロロメ タン（３０ｍｌ）に溶かした。−７８℃に冷却後、ＴｉＣｌ₄（０．４６ｍｌ） をシリンジを用いて徐々に加えて、撹拌を５分間続けた。次いで、乾燥アイス／ アセトン槽を除去することによって３０分間かけて溶液を室温にまで温度を上げ た後に、再び−７８℃に冷却して、トリブチルアリル錫（２．６ｍｌ）を加えた 。１時間後、それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ）中に注ぐことによって 反応を止めた。水相をＥＡ（２×１５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機画分を ＨＣｌ（３Ｎ、２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝９５／１５）による最終精製によ って表題化合物（１．４ｇ）を無色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ₃）７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、 ６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５． １９（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ ｍ、２Ｈ）中間体４ （＋／−）２−（５−クロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−酪 酸ベンジルエステル 中間体３（１．４３ｇ）を乾燥ジクロロメタンに溶解して、得られる溶液を乾 燥アイス／アセトン槽を用いて−７８℃まで冷却した。レンガ赤色が表れるまで （約１０分間）それにオゾンを泡立たせて通した後、トリフェニルホスフィン（ ０．９２ｇ）を加えて、冷却槽を除去した。温度を完全に上げた後、溶液をロー タリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ／ＥＡ＝８５／２５）による最終精製によって表題化合物（０．８６ｇ）を無 色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ₃）９．７７（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、 ７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５． ２０（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ ｍ、２Ｈ） ＩＲ：（ＣＤＣｌ₃）ｎ_max（ｃｍ^-1）１７３０中間体５ （＋／−）（Ｅ）７−クロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体４（０．１８５ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して−１ ０℃まで冷却したものに、臭化フェニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホ ニウム（０．２４１ｇ）およびＤＢＵ（０．０８ｍｌ）を撹拌しながら加えた。 白色沈澱が直ちに形成された。１時間後、それを濾過によって分離して、少量の 冷アセトニトリルで洗浄して、真空乾燥して、粗（十／−）（Ｅ）２−（５−ク ロロ−２−ヨード−−フェニルアミノ）−５−フェニルカルバモイル−pent−４ −enoic酸ベンジルエステル（０．１５６ｇ）を得て、これを乾燥アセトニトリ ル（２０ｍｌ）に溶解して、溶液に乾燥Ｎ₂を泡立てて通すことによって脱酸素 化した。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０ ３２ｇ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）を加えて、反応容器を閉じて 、８０℃で２時間加熱した。次いで、褐色混合物を冷却して、ＥＡ（１００ｍｌ ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ブラインおよび Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝４／１ 〜３／１）で精製して、表題化合物（０．０３５ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ₃）１０．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、７ ．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｂｄ、１Ｈ）、６．７ ８（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、ＩＨ）、３．０２（ｍ、 １Ｈ） ＩＲ：（ヌジョール）ｎ_max（ｃｍ^-1）３３８５−３２８７、１７２０−１６４ ５、１５９９中間体６ ４，６−クロロ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン ２−ニトロ−４、６−ジクロロアニリン（５ｇ）をＨ₂ＳＯ₄の１２Ｎ溶液（２ ０ｍｌ）に溶解して、０℃で冷却した。次いで、ＮａＮＯ₂（２．１５ｇ）のＨ ｓＳＯ₄溶液（５ｍｌ）を慎重に加えてから、ポリ硫酸（４０ｍｌ）を続いて加 えた。反応溶液を室温放置して温度を上げて、３時間撹拌した。次いで、溶液を 破砕した氷中に注いで、尿素をガス発生が止むまで加えた。得られる混合液をヨ ウ化カリウム（５．６ｇ）の水溶液で処理して、７０℃で２時間加熱した。反応 混合液を水酸化ナトリウムの１０％溶液（４０ｍｌ）で稀釈して、酢酸エチル（ ３×４０ｍｌ）で抽出して、ブライン（３×２５ｍｌ）で洗浄して、減圧下で乾 燥して濃縮した。表題化合物（７．５ｇ）を赤色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ） ＩＲ（ヌジョール）：１４５４ｃｍ^-1、１３５０ｃｍ^-1 中間体７ ２−ヨード−３，５−ジクロロアニリン 中間体６（４ｇ）の９５％エタノール（３５ｍｌ）溶液に、氷酢酸（３５ｍｌ ）および鉄（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した後、 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で稀釈して、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し た。有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で乾燥、蒸発して、 表題化合物を褐色固体として得た（２．９ｇ）。 ＩＲ（ヌジョール）：υ_max（ｃｍ−１）＝３４９１（ＮＨ₂）、３１０３（ＮＨ₂ ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）中間体８ （±）２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ペンテ−４− エン二酸ベンジルエステル 中間体７（１．５ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍｌ）溶液に、ベンジルグリオキ シラート（１．０７０ｇ）およびＮａ₂ＳＯ₄（２．５ｇ）を加えた。混合液を一 晩還流した。濾過後、得られる溶液を褐色油までに減圧濃縮して、これを乾燥ジ クロロメタン（４０ｍｌ）に溶かした。−７８℃に冷却後、ＴｉＣｌ₄（０．５ ７ｍｌ）をシリンジを用いて徐々に加えて、撹拌を５分間続けた。次いで、乾燥 アイス／アセトン槽を除去することによって、溶液を放置して３０分間かけて室 温にまで温度を上げた後で、再び−７８℃に冷却して、トリブチルアリル錫（１ ．９４ｍｌ）を加えた。１時間後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ） 中に注ぐことによって反応を止めた。水相をＥＡ（２×２００ｍｌ）で抽出して 、合わせた有機画分をＨＣｌ（３Ｎ、２×７０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ ）で洗浄して、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝９５／５） による最終精製によって表題化合物（１．０５ｇ）を黄色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４−７．３（３Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、 ｄ）、６．２７（１Ｈ、ｄ）、５．７２（１Ｈ、ｍ）、５．２２−５．１６（２ Ｈ、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、５．１４（１Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｔ ）、２．６５（２Ｈ、ｍ） ＩＲ（純）：３３７１ｃｍ^-1、１７４４ｃｍ^-1、１５７２ｃｍ^-1 中間体９ （±）２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ− 酪酸ベンジルエステル 中間体８（１．０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解して、得られ る溶液を乾燥アイス／アセトン槽を用いて−７８℃まで冷却した。レンガ赤色が 表れるまで（約２０分間）それにオゾンを泡立たせて通した後、トリフェニルホ スフィン（０．８２ｇ）を加えて、冷却槽を除去した。温度を完全に上げた後、 溶液を乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８０／ ２０）で精製して表題化合物（０．７４５ｇ）を無色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：９．７７（１Ｈ、ｓ）、７．３６−７．２８（５Ｈ 、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｄ）、５．３４（１Ｈ、ｄ） 、５．２０（２Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄｔ）、３．０９（２Ｈ、ｄ） ＩＲ（ヌジョール）３３７１ｃｍ^-1、１７３８ｃｍ^-1、１７３２ｃｍ^-1 中間体１０ （±）（Ｅ）２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ ェニルカルバモイル−ペンテ−４−エン二酸ベンジルエステル 臭化フェニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホニウム（０．５１７ｇ） を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁して、ＤＢＵ（０．１７３ｍｌ）を撹 拌しながら加えた。反応混合液を０℃で冷却して、乾燥アセトニトリル（８ｍｌ ）に溶解した中間体９（０．４６０ｇ）を加えた。１時間後、塩化アンモニウム の飽和溶液（２０ｍｌ）を加えて、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有 機 層を分離して、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥して、減圧下で蒸発 させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８０／２０） で精製して、表題化合物（０．２５０ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４（２Ｈ、５．０６）、７．３８−７．３（ ７Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、 ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）、６．３２（１Ｈ、ｄ）、５．２６（１Ｈ、ｄ）、 ４．２８（１Ｈ、ｄ）、２．８０（２Ｈ、ｄｔ） 融点：１４６〜１４８℃中間体１１ （＋／−）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１０（０．１２０ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して、 溶液に乾燥Ｎ₂を泡立てて通すことによって溶液を脱酸素化した。この溶液に、 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ）およびトリ エチルアミン（０．０５６ｍｌ）を加えて、反応容器を閉じて、８０℃で２時間 加熱した。褐色混合物を次いで冷却して、ＥＡ（１００ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄ Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ブラインおよびＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後 、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝７／３）で精製して、表 題化合物（０．０８０ｇ）を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．４２（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７ ．３５−７．２５（７Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｔｔ）、６．７８（１Ｈ、ｓ ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６．４４（１Ｈ、ｍ）、５ ．１２（１ｈ、ｄ）、４．９８（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄｄ）、４． ２５（１Ｈ、ｄ）、３．１５（１Ｈ、ｄ） ＩＲ（ヌジョール）：３２８１ｃｍ^-1、１７３０ｃｍ^-1、１６６１ｃｍ^-1 １６２６ｃｍ^-1 融点：１８５〜１８８℃中間体１２ （＋／−）（Ｅ）−５−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）− ヘキセ−２−エン二酸６−ベンジルエステル 中間体１４（０．２ｇ）をＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）に溶解して、室温で２４時間 撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物（０．１ ８０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、５ Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄｔ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ） 、５．８７（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）。４． ７３（ｄｔ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、１Ｈ）中間体１３ （＋／−）（Ｅ）−５−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）− １−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−ヘキセ−２−エン二酸６ −ベンジルエステル 中間体１２（０．１８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に窒素下で溶解して、トリ フェニルホスフィン（０．１１ｇ）およびアルドリチオール（０．０９２ｇ）を 順次加えた。ＲＴで２時間保持した後、市販の４−アセトアミドアニリンをＲＴ で加えて、混合液を還流まで加温した。２時間後、溶液を少容量にして、ＥＡ（ ２０ｍｌ）中に注ぎ入れて、水で抽出した。粗生成物を乾燥するまで蒸発させて 、カラムクロマトグラフィー処理（ＣＨ／ＥＡ＝２０／８０）して、表題化合物 （１５０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、７ ．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．３（ｍ、５Ｈ）、 ７． ２４（ｄｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．１５ （ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、 １Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ） 融点：２００℃中間体１４ （＋／−）（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）− ヘキセ−２−エン二酸−６−ベンジル−１−tert−ブチルエステル 中間体９（８．２ｇ）を乾燥トルエン（２００ｍｌ）に溶解して、次いで（te rt−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを加えて、混合物を １００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝９５／５）で精製して、表題化合物（６．００ ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）：７．４−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄｔ 、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｄｔ、 １Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、１Ｈ ）、３．０−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ） 融点：９５〜９６℃中間体１５ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−tert−ブトキシカルボニルメチレン −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１４（６．５ｇ）を乾燥メチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した 。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６５ｇ ）およびトリエチルアミン（９．１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を１００℃で １時間窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却して、酢酸エ チル（２５０ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍｌ）および ブ ライン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ ー（ＥＡ／ＣＨ＝１／９）で精製して、表題化合物（４ｇ）を白色固体として得 た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４４−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｄ、１ Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ） 、５．２１（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｔｄ、１Ｈ）、３ ．９８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）中間体１６ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−カルボキシメチレン−１，２，３， ４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１５（０．９６ｇ）をギ酸（４０ｍｌ）に懸濁して、室温で２時間撹拌 した。溶媒を減圧下で除去した後、固体をエーテル中に懸濁して、次いで再び乾 燥するまで濃縮して、表題化合物（０．８６ｍｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）：１１．２−１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４− ７．３（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５７ （ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｂｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ 、１Ｈ）、４．４１（ｔ、１Ｈ）、４．０５−４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ ｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３７３ｃｍ^-1、１７２６ｃｍ^-1、１６８８ｃｍ^-1、１６ １４ｃｍ^-1 融点：２１０〜２１２℃中間体１７ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［２−（ピリジル）チオカルボニル メチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジル エステル 中間体１６（３．７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。 この溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ）および２、２‘−ジチオピ リジン（５．２ｇ）を加えて、反応混合物を室温で１時間窒素雰囲気下で撹拌し た。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で稀釈して、次いで１ＮのＨＣｌ（ ５０ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗 浄した。有機層を分離して、乾燥して、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ＝３／７）で精製して、表題化 合物（３．５ｇ）を黄色泡として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｔ、１Ｈ）、 ７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．８４−６．７６ （ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、 １Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）中間体１８ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸ベンジルエステル 中間体１３（０．１４ｇ）を乾燥アセトニトリル（１１ｍｌ）に窒素下で溶解 して、Ｐｄテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ）およびＴＥＡ（ ０．０６ｍｌ）を続けて加えた。懸濁液を撹拌して、加温して、反応が完了する まで還流した。冷却後、白色固体を沈澱させて、濾過後に表題化合物（３０ｍｇ ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、 ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３−７．２（ｍ、５Ｈ）、 ６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｂｍ、１Ｈ）、５． ０５（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５ （ｄｄ、１Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ） 融点：２７５℃中間体１９ （＋／−）（Ｅ）−４−（３−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸ベンジルエステル 中間体１６（０．０８０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解して 、溶液を−２０℃に冷却した。同温度でＰＣｌ₅（０．０５３ｇ）を加えて、反 応混合物を０℃まで加温して、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、ピリジ ン（０．０２５ｍｌ）および３−アセチルアミノアニリン（０．０３５ｇ）を加 えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル（５ ０ｍｌ）で稀釈して、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で 洗浄した。有機層を分離して、乾燥して、濾過して、減圧下で蒸発させて、得ら れる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ＝６：４）で精製し て、表題化合物（０．０４５ｇ）を黄色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、 ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ、４Ｈ ）、６．７３（ｂｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、 ５．０７−４．８（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ） 、２．０２（ｓ、３Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３０４、１７３２、１６６８、１６００中間体２０ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［３−（クロロ）フェニルカルバモ イルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベン ジルエステル 中間体１６（０．１１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して、得られた溶液を −２０℃で冷却して、ＰＣｌ₅（０．１０ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間 撹拌して、次いで温度を−２０℃に下げて、ピリジン（０．０４５ｍｌ）および ３−クロロアニリン（０．０３７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹 拌して、次いでＥＡ（１００ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（２×５ ０ｍｌ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。 有機層を乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（ＣＨ／ＥＡ＝９／１〜８／２）で精製して、表題化合物（０．０５ｇ）を 黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｓ、１Ｈ ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｂｄ、１Ｈ）、 ７．１０（ｄｔ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｍ、３Ｈ）、５． ０３（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３４０ｃｍ^-1、１７３２ｃｍ^-1、１６５９ｃｍ^-1 中間体２１ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−アミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５， ７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジ ルエステル 中間体２３（０．１７５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁して、Ｔ ＦＡ（０．１０ｍｌ）をＲＴで加えて、溶液を４時間撹拌した。溶液を乾燥する まで蒸発させて、粗固体を得て、それをＥＡに溶解して、飽和炭酸ナトリウム溶 液で洗浄した。有機層を乾燥するまで蒸発させて、得られる粗生成物をペンタン と摩砕して、表題化合物（０．１１６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７ ． ３−７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６． ６９（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、 １Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ） 融点８０℃中間体２２ ４，６−ジブロモ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン ２−ニトロ−４，６−ジブロモアニリン（２ｇ）をＨ₂ＳＯ₄の１２Ｎ溶液（１ ４ｍｌ）に溶解して、０℃で冷却した。次いで、ＮａＮＯ₂（０．６ｇ）のＨｓ ＳＯ₄溶液（５ｍｌ）を慎重に加えてから、ＰＰＡ（１０ｍｌ）を続いて加えた 。反応混合物を放置して室温で温度を上げてから、３時間撹拌した。次いで、溶 液を破砕した氷中に注ぎ入れて、尿素をガス発生が止むまで加えた。得られた混 合物をヨウ化カリウム（１．６ｇ）の水溶液で処理して、７０℃で２時間加熱し た。反応混合物を水酸化ナトリウムの１０％溶液（２０ｍｌ）で稀釈して、酢酸 エチル（３×２０ｍｌ）で抽出して、ブライン（３×１５ｍｌ）で洗浄して、減 圧下で乾燥して濃縮した。表題化合物（２．６ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ） ＩＲ（ヌジョール）：１５２９ｃｍ^-1、１３７７ｃｍ^-1 融点（℃）：６８℃〜７０℃中間体２３ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカル バモイルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１６（０．１５７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解して、溶液を−２ ０℃に冷却した。ＰＣｌ₅（０．１０４ｇ）を加えて、溶液を１時間撹拌した。 ピリジン（０．０５ｍｌ）を加えて、次いで４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ アニリン（０．１０４ｇ）を一度に加えた。溶液はオレンジ色になり、温度をＲ Ｔまで温めた。３時間後、溶液をｐＨ＝３の酸性にして、ＥＡで抽出して、乾燥 するまで蒸発させて、得られた粗固体をペンタン／ジエチルエーテルと摩砕して 、表題化合物（０．１８１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．３５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、１Ｈ） 、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、５ Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ） 、５．１３（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、４． ２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）中間体２４ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（tert−ブトキシカルボニルア ミノメチル）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１６（０．５７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解して、得られた溶 液を−２０℃で冷却して、ＰＣｌ₅（０．３８ｇ）を加えた。混合物を０℃で１ 時間撹拌し、次いで温度を−２０℃に下げて、ピリジン（０．１７６ｍｌ）およ びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルアミン（０．３９ｇ）を加 えた。反応液を室温で３０分間撹拌して、ＥＡ（１００ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄ Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍｌ）、０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブラ イン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８／２〜７／３）で精製して 、表題化合物（０．７２ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）：９．４２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ ）、７．３３（ｄｄ、２Ｈ）、７．３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、 ２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ） 、６．４４（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、４． ９７（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｔｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２ ３（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３６８ｃｍ^-1、３３０４ｃｍ^-1、１７１７ｃｍ^-1 中間体２５ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−tert−ブトキシカルボ ニルアミノエチル）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．３）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン （２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−（２−tert−ブチルアミノエチル）ア ニリン（０．１７５ｇ）を加えて、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反 応混合物を次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈して、０．１ＮのＨＣｌ（５０ ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、乾燥して、 減圧下で蒸発させて、粗半成物得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｅ Ａ／ＣＨ＝３：７）で精製して、表題化合物（０．３６０ｇ）を黄色固体として 得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、 ７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．７ ０（ｍ、３Ｈ）、５．０４−４．８４（ｄ、ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ） 、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２． ６２（ｔ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３６８、３２９８、１７００、１６８６中間体２６ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（ウレイドメチル）フェニルカ ルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸ベンジルエステル 中間体２４（０．３６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁して、次 いでトリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌 した。溶媒を減圧下で除去して、得られた固体をエーテルに懸濁させて、乾燥す るまで蒸発させた。この固体を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解して、次いで乾燥 ＴＥＡ（０．１４ｍｌ）を加えて、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで 反応液を０℃に冷却して、トリメチルシリルイソシアナート（０．１６４ｍｌ） を滴下して加えた。１時間後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）中に注 ぎ入れることによって反応を止めた。水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出して、ブ ライン（５０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィー（ＥＡ：ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、表題化合物 （０．１４ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＳＭＯ）：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、 ７．２５（ｂｍ、５Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６． ７１（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｂｔ、３Ｈ）、５．４８（ｂｓ、２Ｈ）、５．０ ６（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍｔ、１Ｈ）、４．２５（ ｄｄ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ、１Ｈ）中間体２７ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（ホルミルアミノメチル）フェ ニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸ベンジルエステル 中間体２４（０．１８ｇ）をギ酸（１０ｍｌ）に溶解して、室温で１５分間撹 拌した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、それをエーテルに懸濁して、乾 燥するまで蒸発させた。この固体を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して、次いで 乾燥ＴＥＡ（０．０９ｍｌ）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。次い で反応液を０℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍｌ）を滴 下して加えた。３０分後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入 れることによって反応を止めた。水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出して、ブライ ン（５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝１／１）で精製して、表題化合物（０． ０５０ｇ）を副産物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＳＭＯ）：１０．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、１Ｈ）、 ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、６Ｈ ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．７２−６．６８（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｄ、 １Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ） 、４．２３（ｄ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）中間体２８ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（アセチルアミノメチル）フェ ニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸ベンジルエステル 中間体２４（０．０８ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解して、次 いでトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した 。溶媒を減圧下で除去して、得られた固体をエーテルに懸濁させて、乾燥するま で蒸発させた。この固体を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解して、次いで乾燥ＴＥ Ａ（０．０４ｍｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を次いで ０℃に冷却して、塩化アセチル（０．０１ｍｌ）を滴下して加えた。４０分後、 それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れることによって反応を止 め た。水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、 乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅ Ａ／ＣＨ＝９／１）で精製して、次いで固体をＥＡに懸濁して、石油エーテルを 加えて、固体を濾過して、表題化合物（０．０４５ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）：９．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ ）、７．５−７．２５および７．２４（ｍ、６Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６ ．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｂｓ、１Ｈ）、５． １２および４．９６（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３２ｂ（ｄ、２ Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、１Ｈ）中間体２９ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（イソブチリルアミノ）フェニ ルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル ボン酸ベンジルエステル 中間体２３（０．１５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解して、次 いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した 。溶媒を減圧下で除去して、得られた固体をエーテルに懸濁させて、乾燥するま で蒸発させた。この固体を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して、次いで乾燥ＴＥ Ａ（０．０８ｍｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を次いで ０℃に冷却して、塩化イソブチリル（０．０３ｍｌ）を滴下して加えた。４０分 後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れることによって反応 を止めた。水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄 して、乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ ー（ＥＡ／ＣＨ＝２／３）で精製して、表題化合物（０．０４０ｇ）を黄色固体 として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１１（ｂｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｓ、１Ｈ ） 、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７． ２２（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．８６（ ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１ Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、６Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３８７ｃｍ^-1、３２９２ｃｍ^-1、１７１５ｃｍ^-1、１６ ６１ｃｍ^-1、１６５８ｃｍ^-1 中間体３０ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（イソブチリルアミノメチル） フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸ベンジルエステル 中間体２４（０．３６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁して、次 いでトリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌 した。溶媒を減圧下で除去して、得られた固体をエーテルに懸濁させて、乾燥す るまで蒸発させた。この固体を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解して、次いで乾燥 ＴＥＡ（０．２３ｍｌ）を加えて、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液 を次いで０℃に冷却して、塩化イソブチリル（０．０９ｍｌ）を滴下して加えた 。１時間後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れることによ って反応を止めた。水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出して、ブライン（５０ｍｌ ）で洗浄して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （ＣＨ／ＥＡ＝６／４〜１／１）で精製して、石油エーテルと磨砕して、表題化 合物（０．１４ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）：９．４２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ ）、７．３５（ｂｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ） 、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６ ．６９（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、４．９６ （ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｔｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｄ ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４２（ｓ 、９Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３６８−３２９０ｃｍ^-1、１７２４ｃｍ^-1、１６４７ｃ ｍ^-1、１５９１ｃｍ^-1 中間体３１ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−モルホリン−４−イルメチル フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．１５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解して 撹拌した溶液に４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（０．０９ｇ ）を加えて、反応混合物を還流して４時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を トルエン（１０ｍｌ）に溶解して、溶液を還流して１時間加熱した。反応混合物 を２４℃で冷却して、得られる沈澱を濾過して、純粋な表題化合物（０．１１ｇ ）を得た。T.1.c.：酢酸エチル、Ｒ_f＝０．４２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、 ７．２１（ｍ、８Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、 ３．５４（ｔ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３ ０（ｍ、４Ｈ）中間体３２ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−メトキシカルボニルメチル−フェニルカルバモイ ルメチレン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．１２１ｇ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶 液に４−（アミノフェニル）酢酸メチル（０．０５２ｇ）を加えて、反応混合物 を１時間還流した。次いで反応混合物を冷却して、形成された沈澱を濾過して、 ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（０．０９９ｇ）を黄色固体として得 た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７ ．２６−７．２（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ 、３Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、 ２．７９（ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３５８、３３０８、１７２２、１６４９中間体３３ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−カルバモイルメチルフェニル カルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ ン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した 。この溶液に４−カルバモイルメチルアニリン（０．０７３ｇ）を加えて、反応 混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ ）で洗浄した。有機層を分離して、乾燥して、濾過して、減圧下で蒸発させて、 得られた粗生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）および石油エーテル（２０ｍｌ）中で 磨砕して、表題化合物（０．１５０ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、 ７．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、２ Ｈ）、６．８４（ｂｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、 １Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３６６、３２８７、１７１５、１６５３中間体３４ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノエ チル）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および乾燥ト ルエン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−（２−tert−ブトキシカルボニ ルアミノエチル）アニリン（０．１２７ｇ）を加えて、反応混合物を１１０℃で ２時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈して、０． １ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分 離して、乾燥して、濾過して、減圧下で蒸発させて、得られる黄色油（０．４ｇ ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸 （１ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌して、次い で減圧下で蒸発させて、得られる暗黄色油を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）に溶解した。次いでトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ）を加えて、溶液を室 温で１時間撹拌した。次いで塩化イソブチリル（０．０５２ｍｌ）を加えて、得 られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（５ ０ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５ ０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、乾燥して、濾過して、減圧下で蒸発さ せて、表題化合物（０．１２０ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、 ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ＋ｓ、３Ｈ）、６ ．７０（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３６ （ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０ （ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ 、６Ｈ） 融点：１８０〜１８２℃中間体３５ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−アセチルアミノエチル ）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体２５（０．１８０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。 この溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で２時間窒 素雰囲気下で撹拌して、次いで減圧下で蒸発させて、得られる暗黄色油を乾燥テ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。次いでトリエチルアミン（０．０８ ８ｍｌ）を加えて、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで塩化アセチル（０．０ ２５ｍｌ）を加えて、得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応 混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍ ｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、乾燥して、濾 過して、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１１０ｇ）を白色固体として得 た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ） 、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６． ７０（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、２Ｈ）、５．０５ （ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、 １Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ） 、１．７６（ｓ、３Ｈ） 融点：２３５〜２３８℃ ＩＲ（ヌジョール）：３２８８、１２４７、１７２４、１６２４−１６００中間体３６ Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−メチル−ブチルア ミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１、４−フェニレンジアミン（０．２ｇ）を乾 燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解して撹拌した溶液にピリジン（０．１ ５ｍｌ）および塩化３−メチルブチリル（０．１３ｇ）を加えて、反応混合物を １時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈して、塩酸の３Ｎ溶液（ ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥して、減圧下で濃縮し て、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。T.l.c.：シクロヘキサン／酢酸エチル： １／１、Ｒ_f＝０．７１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７ ．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ、３ Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、６Ｈ）中間体３７ Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−メチル−ブチルアミド 中間体３６（０．２７ｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５ｍｌ／５ ｍｌ）に溶解して、４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を酢酸エチ ル（５０ｍｌ）で稀釈して、水酸化ナトリウムの５％溶液（３０ｍｌ）およびブ ライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸 エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 表題化合物（０．１７７ｇ）を得た。T.l.c.：酢酸エチル、Ｒ_f＝０．５２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６ ．４５（ｄ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ、３Ｈ）、 ０．８９（ｄ、６Ｈ）中間体３８ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（３−メチルブチリルアミノ ）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体１７（０．０５ｇ）を乾燥トルエン（６ｍｌ）に溶解して撹拌した溶液 に中間体３７（０．０４３ｇ）を加えて、反応混合物を還流して１時間加熱した 。反応混合物を２４℃で冷却して、得られる沈澱を濾過して、純粋な表題化合物 （０．０５ｇ）を得た。T.l.c.：ＥＡ／ＣＨ＝１／１、Ｒ_f＝０．６２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、 ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．７ １（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ 、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１ Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ） 、０．９１（ｄ、６Ｈ）中間体３９ ２−ヨード−３，５−ジブロモアニリン 中間体２２（１．５ｇ）を９５％エタノール（１２ｍｌ）に溶解して、氷酢酸 （１２ｍｌ）および鉄（０．８２３ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時 間加熱して、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液で稀釈して、酢酸エチル（３× １０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し て、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．１５ｇ）を褐色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、４ ．４０（２Ｈ、ｂｓ） ＩＲ（ヌジョール）：１６０９ｃｍ^-１、１５８０ｃｍ^-1、１５９２ｃｍ^-1 中間体４０ （＋／−）２−（３，５−ジブロモ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ペンテ− ４−エン二酸ベンジルエステル ２−ヨード−３，５−ジブロモアニリン（１．１ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍ ｌ）溶液に、ベンジルグリオキシラート（０．５３０ｇ）およびＮａ₂ＳＯ₄（１ ｇ）を加えた。混合物を一晩還流した。濾過後、得られる溶液を褐色油までに減 圧濃縮して、これを乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。−７８℃に冷 却後、ＴｉＣｌ₄（０．３１８ｍｌ）をシリンジを用いて徐々に加えて、撹拌を ５分間続けた。次いで、乾燥アイス／アセトン槽を除去することによって３０分 間かけて溶液温度を室温にまで上げた後で、再び−７８℃に冷却して、トリブチ ルアリル錫（０．９８ｍｌ）を加えた。１時間後、それをＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液 （８０ｍｌ）中に注ぐことによって反応を止めた。水相をＥＡ（２×１００ｍｌ ）で抽出して、合わせた有機画分をＨＣｌ（３Ｎ、２×３０ｍｌ）およびブライ ン（５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ＝８／２）による最終精製によって表題化合物（０．６ｇ）を黄色油として得た 。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４−７．３（３Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ ）、６．２７（１Ｈ、ｄ）、５．７２（１Ｈ、ｍ）、５．２２−５．１６（２Ｈ 、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、５．１４（１Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｔ） 、２．６５（２Ｈ、ｍ） ＩＲ（純）：３３７１ｃｍ^-1、１７４４ｃｍ^-1、１５７２ｃｍ^-1 中間体４１ （＋／−）２−（３，５−ジブロモ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキ ソ−酪酸ベンジルエステル 中間体４０（０．４５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解して、得 られる溶液を乾燥アイス／アセトン槽を用いて−７８℃まで冷却した。レンガ赤 色が表れるまで（約２０分間）それにオゾンを泡立たせて通した後、トリフェニ ルホスフィン（０．４ｇ）を加えて、冷却槽を除去した。温度を完全に上げた後 、溶液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグ ラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８０／２０）によって最終精製して表題化合物（０．２ ２ｇ）を無色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６４（１Ｈ、ｔ）、７．２６−７．３６（５Ｈ 、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、５．６３（１Ｈ、ｄ） 、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｄｔ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄｄ） 、３．０９（１Ｈ、ｄｄｄ） ＩＲ（ヌジョール）３３７１ｃｍ^-1、１７３８ｃｍ^-1、１７３２ｃｍ^-1 中間体４２ （＋／−）−（Ｅ）−２−（３，５−ジブロモ−２−ヨード−フェニルアミノ） −５−フェニルカルバモイル−ペンテ−４−エン二酸ベンジルエステル 臭化フェニルカルバモイルメチレントリフェニルホスホニウム（０．２ｇ）を 乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁して、ＤＢＵ（０．０６６ｍｌ）を撹拌 しながら加えた。反応混合液を０℃で冷却して、乾燥アセトニトリル（８ｍｌ） に溶解した中間体４１（０．２１０ｇ）を加えた。１時間後、塩化アンモニウム の飽和溶液（１０ｍｌ）を加えて、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有 機層を分離して、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄して、乾燥して、減圧下で蒸 発させた。粗牢成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝７０／３０ ）で精製して、表題化合物（０．１５０ｇ）を白色固体として得た（純Ｅ異性体 ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４（２Ｈ、ｂｄ）、７．４−７．３（７Ｈ、 ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、 ６．８５（１Ｈ、ｄｔ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、５．２６（１Ｈ、ｄ）、４． ２８（１Ｈ、ｄ）、２．７７−２．８３（２Ｈ、ｍ） 融点（℃）：１６８〜１７０℃中間体４３ （＋／−）−（Ｅ）−５，７−ジブロモ−４−フェニルカルバモイルメチレン− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 中間体４２（０．１３０ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して、 溶液に乾燥Ｎ₂を泡立てて通すことによって脱酸素化した。この溶液に、Ｐｄ（ ＰＰｈ₃）₄（０．０１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ）を加え て、反応容器を閉じて、８０℃で４時間加熱した。褐色混合物を次いで冷却して 、ＥＡ（１００ｍｌ）で稀釈して、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し た。ブラインおよびＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー （ＣＨ／ＥＡ＝７５／２５）で精製して、表題化合物（０．０４８ｇ）を淡黄色 固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．４５（１Ｈ、ｓ）、７．７７（２Ｈ、ｍ）、７ ．３５−７．２８（７Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ） 、６．９６（１Ｈ、ｄ）、５．１２（１Ｈ、ｄ）、４．９６（１Ｈ、ｄ）、４． ４０（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄｄ） 融点：（℃）１８４〜１８６℃実施例１ （＋／−）（Ｅ）７−クロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 中間体５（０．０３５ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４／１）（２ｍｌ）に溶解し て撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．００７ｇ）を加えた。撹拌を室温で１ ．５時間続けた。溶液を約０．５ｍｌに濃縮した後、ＨＣｌ（３Ｎ、５ｍｌ）を 加えて、形成される沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、減圧下で乾燥し て、表題化合物（０．０２２ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ₃）１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｓ、 １Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ） 、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６ ．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、１Ｈ）、３．７ １（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ） 融点：１１８〜１２０℃実施例２ （＋／−）（Ｅ）７−クロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例１の化合物（０．０１９ｇ）を水に懸濁して、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、０ ．５５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、懸濁液を−４０℃に冷却して、 ２４時間凍結乾燥した。表題化合物（１５ｍｇ）を黄色固体として分離した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ₃）１０．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、６ ．７７（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｂｓ、１Ｈ）、６． ２５（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ） ＩＲ：（ヌジョール）ｎ_max（ｃｍ^-1）３１８０−３５００、１６５１、１５９ ９実施例３ （＋／−）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 中間体１１（０．０１６ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４／１）（２ｍｌ）に溶解 して撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．００３ｇ）を加えた。撹拌を室温 で３０分間続けた。溶液を約０．５ｍｌに濃縮した後、ＨＣｌ（３Ｎ、５ｍｌ） を加えて、形成される沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、減圧下で乾燥し て、表題化合物（０．００８ｇ）を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（１Ｈ、ｓ）、１０．１３（１Ｈ、ｓ） 、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｔ）、７．０３（１Ｈ、ｔ）、６． ７０（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｍ）、４．１２（ １Ｈ、ｔ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ） ＩＲ：（ヌジョール）：３３７７ｃｍ^-1、３２００−３６００ｃｍ^-1、１７２６ ｃｍ^-1 実施例４ （＋／−）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例３の化合物（０．０１９ｇ）を水に懸濁して、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、１ ．０６ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、懸濁液を−４０℃に冷却して、 ２４時間凍結乾燥した。表題化合物（４１ｍｇ）を黄色固体として分離した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、 ７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．７ １（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ 、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）実施例５ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸 中間体１８の化合物（０．０２７ｇ）をＥｔＯＨとＨ₂Ｏの２／１混合液（５ ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ一水和物（０．００９ｇ）を加えた。懸濁液を撹拌 して、４０分間で６０℃に加温した。冷却後、溶液を２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で 酸性にして、濾過後に表題化合物（０．０１６ｇ）を明黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７ ．１０（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１０ （ｄｔ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０（ ｓ、３Ｈ） 融点１８５℃実施例６ （＋／−）（Ｅ）−４−（３−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸 中間体１９（０．０４５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ） に懸濁した。この溶液にＬｉＯＨ（Ｈ₂Ｏ）（０．００７ｇ）を加えて、反応混 合物を５０℃で１時間撹拌して、清澄な淡黄色溶液を得た。次いで２ＮのＨＣｌ （５ｍｌ）を滴下して加えて、得られる酸性溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈した。 このようにして形成された沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、乾燥して、 表題化合物（０．０１３ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７ ．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｂｓ、１Ｈ）、６．６ ９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、 １Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ） 融点：１９０〜１９３℃ 融点：２１５℃実施例７ （＋／−）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［３−（クロロ）フェニルカルバモイ ルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 中間体２０（０．０２ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２／１）に懸濁して、次いで ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５ｍｇ）を加えて、室温で３０分間撹拌して反応させた。溶 液を２ＮのＨＣｌで酸性にして、次いでＥＡで抽出して、有機層を水で洗浄して 、乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。固体を水に懸濁させて、濾過して、表題 化合物（０．０１３ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｂｓ、１ Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、 ７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．６ ９（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ） ＩＲ：（ヌジョール）：３４０２ｃｍ^-1、１７１８ｃｍ^-1、１６５９ｃｍ^-1 実施例８ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−アミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５， ７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 中間体２１（０．１１０ｇ）をＥｔＯＨとＨ₂Ｏの１／１混合液（３ｍｌ）に 溶解して、ＬｉＯＨ一水和物（０．０５８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で２時間 撹拌した。溶液を２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性にして、濾過後に表題化合物（ ０．０６０ｇ）を明黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｂｍ、１Ｈ）、９．７９（ｂｓ、１Ｈ ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｂｍ、１Ｈ）、６．８５−６．５（ｍ、 ４Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１ Ｈ） 融点：＞２５０℃実施例９ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（ウレイドメチル）フェニルカ ルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸 中間体２６（０．１４ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２／１）に懸濁して、次いで ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（４４ｍｇ）を加えて、撹拌しながら室温で１．５時間反応さ せた。溶液を濃縮して、水で稀釈して、２ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた沈 澱を濾過して、水で洗浄して、表題化合物（０．０８４ｇ）を黄色固体として得 た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｓ、１ Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｂｓ、１Ｈ） 、６．７（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｔ、１Ｈ）、５．４８（ｂｓ、２Ｈ）、４． １１（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７ （ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３４７４、３４１８、３２８７ｃｍ^-1；１７２８ｃｍ^-1、 １６６４ｃｍ^-1、１６４１ｃｍ^-1、１６２０ｃｍ^-1 融点：＞２３０℃実施例１０ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（ホルミルアミノメチル）フェ ニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸 中間体２７（０．０５０ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２／１）に懸濁して、次い でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１４．６ｍｇ）を加えて、撹拌しながら室温で２時間反応 させた。溶液を濃縮して、水で稀釈して、１ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた 沈澱を濾過して、水で洗浄して、表題化合物（０．０４０ｇ）を黄色固体として 得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ ）、８．４４（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７ ．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ、３Ｈ） 、４．８３（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３ ．０６（ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３４０６ｃｍ^-1、３３４４ｃｍ^-1、１７２０ｃｍ^-1 実施例１１ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（アセチルアミノメチル）フェ ニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸 中間体２８（０．０４５ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３／１）に懸濁して、次い でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１４ｍｇ）を加えて、撹拌しながら室温で４５分間反応さ せた。溶液を濃縮して、水で稀釈して、２ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた沈 澱を濾過して、水で洗浄して、表題化合物（０．０３５ｇ）を白色固体として得 た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ） 、８．２７（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７． １１（ｄ、１Ｈ）、６．７２−６．６８（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、 ４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、１ ．８４（ｓ、３Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３４２２−３２６５ｃｍ^-1、２７２５−２６７１ｃｍ^-1、 １７３０ｃｍ^-1、１６５５ｃｍ^-1 実施例１２ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（イソブチリルアミノ）フェニ ルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル ボン酸 中間体２９（０．０４０ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１／１）に懸濁して、次い でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１２ｍｇ）を加えて、撹拌しながら室温で１．５時間反応 させた。溶液を濃縮して、水で稀釈して、１ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた 沈澱を濾過して、水で洗浄して、表題化合物（０．０３０ｇ）を白色固体として 得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、 ６．７０−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１ Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、６Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３２９８ｃｍ^-1、１７２０ｃｍ^-1、１６６１ｃｍ^-1 融点：２３０℃実施例１３ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４（イソブチリルアミノメチル） フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸 中間体３０（０．８９ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２／１）に懸濁して、次いで ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２６．４ｍｇ）を加えて、撹拌しながら室温で１時間反応さ せた。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にして、次いでＥＡで抽出して、有機層を水で 洗浄して、乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。固体をＥＡ中に懸濁して、次い で石油エーテルを加えて、固体を濾過して、表題化合物（０．０６ｇ）を黄色固 体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ ）、８．１９（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７ ．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、６．６ ７（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｔｄ、１Ｈ）、３．８８（ ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ 、６Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３０２ｃｍ^-1、１７２６ｃｍ^-1、１６５３ｃｍ^-1、１６ ２８ｃｍ^-1 実施例１４ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−モルホリン−４−イルメチル −フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ２−カルボン酸 中間体３１（０．０６ｇ）をエタノール／水（６ｍｌ／２ｍｌ）に撹拌して溶 解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０１８ｇ）を加えて、反応混合物 を１時間撹拌した。溶液を蒸発させて、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍｌ ）で稀釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出して、乾燥して、減圧下で濃 縮した。粗生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル（１．５ｍｌ／３ｍｌ） 中で摩砕して、表題化合物（０．０４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、 ７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｂｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６． ５７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、４Ｈ）、３．３８（ ｓ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）実施例１５ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイルメチレ ン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ ン酸 中間体３２（０．０８３ｇ）をエタノール（１２ｍｌ）および水（４ｍｌ）に 懸濁した。この溶液にＬｉＯＨ・（Ｈ₂Ｏ）（０．０３９ｇ）を加えて、反応混 合物を室温で２時間３０分撹拌して、清澄な淡黄色溶液を得た。溶媒を蒸発させ た後、１ＮのＨＣｌを次いで滴下して加えてｐＨ＝１にして、得られる酸性溶液 を水（１５ｍｌ）で稀釈した。このようにして形成された沈澱を濾過して、少量 の冷水で洗浄して、ＥＡ／ＣＨ（４／２）から結晶させて、表題化合物（０．０ ５３ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６６（ｓ、１Ｈ）、１２．３０（ｓ、１Ｈ） 、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７ ．１１（ｄ、１Ｈ）、６．７−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、 ３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３６８、３１８０−３１２３、１７１５、１６９１ 融点：＞２２０℃実施例１６ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−カルバモイルメチル−フェニ ルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カル ボン酸 中間体３３（０．１５０ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、エタノール（ ２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ（Ｈ₂Ｏ）（ ０．０２３ｇ）を加えて、反応混合物を室温で１５分撹拌した。２ＮのＨＣｌ（ ５ｍｌ）を次いで滴下して加えて、得られる酸性溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈し た。このようにして形成された沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、乾燥し て、表題化合物（０．０４１ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ） 、 ７．５５−７．３９（ｄ＋ｓ、３Ｈ）、７．１７−７．１０（ｄ、３Ｈ）、６． ８３−６．６７（ｍ、４Ｈ）、４．１１−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ 、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）実施例１７ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノエ チル）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−２−カルボン酸 中間体３４（０．１２０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）および水（６ｍｌ）に 懸濁した。この溶液にＬｉＯＨ（Ｈ₂Ｏ）（０．０１７ｇ）を加えて、反応混合 物を室温で２時間撹拌して、清澄な淡黄色溶液を得た。２ＮのＨＣｌ（５ｍｌ） を次いで滴下して加えて、得られる酸性溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈した。この ようにして形成された沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、乾燥して、表題 化合物（０．０４５ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ） 、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ＋ｓ、３Ｈ）、 ６．６８（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３． ２１（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．３（ ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、６Ｈ） 融点：２１６〜２１８℃実施例１８ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−アセチルアミノエチル ）フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ２−カルボン酸 中間体３５（０．１００ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）および水（７ｍｌ）に 懸濁した。この溶液にＬｉＯＨ（Ｈ₂Ｏ）（０．０３３ｇ）を加えて、反応混合 物を室温で２時間撹拌して、清澄な淡黄色溶液を得た。１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ） を次いで滴下して加えて、得られる酸性溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈した。この ようにして形成された沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、乾燥して、表題 化合物（０．０５４ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｓ、１Ｈ ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７ ．１１（ｂｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．７ ０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１ Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ） 融点：２５４〜２５６℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３９５、３３３９、１６５３実施例１９ （＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（３−メチル−ブチリルアミ ノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−２−カルボン酸 中間体３８（０．０４３ｇ）をエタノール／水（６ｍｌ／２ｍｌ）に撹拌溶解 した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ）を加えて、反応混合物を １．５時間撹拌した。溶液を蒸発させて、次いで塩酸の３Ｎ溶液（５ｍｌ）で稀 釈して、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥して、減圧下で濃縮 した。粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１ｍｌ／５ｍｌ）中で摩砕し て、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１ Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、 ７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．６ ７（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ 、 １Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、６Ｈ）実施例２０ （＋／−）（Ｅ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸ナトリウム塩 実施例５の化合物（０．０５０ｇ）を水（５ｍｌ）に懸濁した。次いで１Ｍの ＮａＯＨ（０．１１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して 、清澄な淡黄色溶液を得た。次いで得られた溶液を４８時間凍結乾燥して、表題 化合物（０．０２７ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．２１（ｂｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｓ、１Ｈ ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６ ．６８（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、３．４９ （ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、 ３Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：３３９８、２７２０、１６５７、１６００実施例２１ （＋／−）−（Ｅ）−５，７−ジブロモ−４−フェニルカルバモイルメチレン− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 中間体４３（０．０４２ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４／１）（２ｍｌ）に溶解 して、撹拌した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．００６ｇ）を加えた。撹拌を室温 で３０分間続けた。溶液を０．５ｍｌに濃縮した後、ＨＣｌ（３Ｎ、５ｍｌ）を 加えて、このようにして形成された沈澱を濾過して、少量の冷水で洗浄して、減 圧下で乾燥して、表題化合物（０．０２５ｇ）を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（１Ｈ、ｓ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ） 、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｔ）、７．０６（１Ｈ、ｔ）、６． ９ ５（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｔ）、３．９０（１ Ｈ、ｄｄ）、３．０３（１Ｈ、ｍ） ＩＲ：（ヌジョール）：３３６２ｃｍ^-1、３２９２ｃｍ^-1、１７２０ｃｍ^-1、１ ５９７ｃｍ^-1 融点：（℃）：１１５〜１２０℃調剤例 静脈内注入剤 ％（ｗ／ｖ） 式(I)のグリシンアンタゴニスト ０．３〜０．５ ポリソルベート８０ １ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ０．５４ブドウ糖溶液、５％ｗ／ｖ 全量を１００％にする。 グリシンアンタゴニストおよびポリソルベートを、注射用の適当な５％ブドウ 糖水溶液に溶解したトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン溶液に加えた。溶 液を滅菌０．２ミクロン滅菌用フィルターを通して濾過して、容器に充填してか らオートクレーブによって滅菌した。 本発明の化合物のＮＭＤＡレセプター複合体上に位置するストリキニーネ非感 受性グリシン結合部位に関する親和性を、Kishimoto H．et al J．Neurochem 81 ，37，1015-1024の方法を用いて決定した。本発明の代表的化合物を用いて得ら れたｐＫｉ値は次表に示す通りである。 実施例番号 ｐＫｉ ２ ７．４ ４ ８．２ ５ ８．１ ６ ７．８ ７ ７．４ ８ ７．８ ９ ８．４ １０ ８．３ １１ ８．３ １２ ７．８ １３ ７．８ １４ ８．１ １５ ７．７２ １６ ８．１８ １７ ７．９ １８ ７．９ １９ ７．７３ ２１ ７．５８ 本発明の化合物のマウスにおけるＮＭＤＡ誘発痙攣の阻害能を、Chiamulera C et al．Psychopharmacology 1990，102，551-552の方法を用いて決定した。こ の試験では、マウスにおけるＮＭＤＡの脳内空洞注入によって誘導された全身性 発作の、静脈内投与の場合の化合物の阻害能を、多数の投与量レベルで調べた。 これらの結果から、５０％の動物をＮＭＤＡの痙攣作用から防護するための投 与量を算出した。これはｍｇ／ｋｇとして表され、ＥＤ₅₀値と称され、代表的な 化合物に関する結果は以下の通りである。 実施例番号 ＥＤ₅₀、ｍｇ／ｋｇ ２ ０．２ ４ １ ５ ０．２ 本発明の化合物の薬理学的活性用量をマウスに投与（静脈内あるいは経口）し た場合、いかなる不良な影響も認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベルターニ，バルバラ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ウェルカ ム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 ミケーリ，ファブリッツィオ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ウェルカ ム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) ［上記式中、 Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ アノ、ＳＯ₂Ｒ₂またはＣＯＲ₂（但し、Ｒ₂はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ア ルキルアミノまたはジアルキルアミノである）から選択される基であり、ｍは０ または１もしくは２の整数であり、 Ｒ₁は水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン または（ＣＨ₂）_nＲ₃（但し、Ｒ₃はヒドロキシ、ＣＯＲ₄、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＣＯ Ｒ₇またはＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉基である）であり、 Ｒ₄はアルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基であり、 Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素またはアルキル基であるか、または Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を表し 、 Ｒ₇は水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アリール または複素環基であり、 Ｒ₈は水素またはアルキル基であり、 Ｒ₉は水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、複素環またはシクロ アルキル基であり、 ｎは０または１〜４の整数である］の化合物、またはその塩もしくは代謝的に 不安定なエステル。 ２． ｍが１または２であり、Ｒが５−および／または７−位のハロゲン原子 である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． ｍが２であり、Ｒが５−および７−位の塩素である、請求の範囲第１ま たは２項に記載の化合物。 ４． Ｒ₁が水素、塩素、（ＣＨ₂）_nＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄はヒドロキシルまた はアミノである）、（ＣＨ₂）_nＮＲ₅Ｒ₆（但し、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ水素で あるか、ＮＲ₅Ｒ₆はモルホリノ基である）、（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ₇（但し、Ｒ₇ は水素またはＣ_1-4アルキルである）、または（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＮＨ₂であり、 ｎが０、１または２である、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合 物。 ５． Ｒ₁が水素、塩素、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、アミノ、 モルホリノメチル、（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ₇（但し、ｎは０、１または２であり 、Ｒ₇は水素、メチル、イソプロピルまたはイソブチルである）またはＣＨ₂ＮＨ ＣＯＮＨ₂である、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６． （±）（Ｅ）４−（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレ ン）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ ン酸および生理学的に許容可能なその塩。 ７． 以下から選択される化合物および生理学的に許容可能なその塩： （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）７−クロロ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３， ４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジブロモ−４−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（４−アミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５，７−ジ クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（３−アセチルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−５ ，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−イソブチリルアミノ−フェニルカル バモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（３−メチル−ブチリルアミノ）− フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイルメチ レン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（イソブチリルアミノ−メチル）− フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（ウレイドメチル）−フェニルカル バモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）４−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイルメ チレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−ホルミルアミノメチル−フェニルカ ルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン 酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェ ニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ ルボン酸、 （±）（Ｅ）４−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−フェニルカルバモイ ルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −カルボン酸、 （±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エチル ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン −２−カルボン酸、 （±）（Ｅ）４−（４−カルバモイルメチル−フェニルカルバモイルメチレン） −５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 、 （±）（Ｅ）４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイルメチレン）− ５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸。 ８． 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法であって、 （ａ）式(II) の化合物の環化、 （ｂ）カルボン酸(III) の活性化誘導体と、アミン(IV) との反応、 （ｃ）式(V) の化合物と、酸Ｒ₇ＣＯ₂Ｈの活性化誘導体、または式(VI)もしくは(VII) Ｒ₈Ｒ₉ＮＣ＝Ｏ (VI) Ｒ₉Ｒ₈ＮＣ＝ＯＲ₁₃ (VII) の化合物との反応、 必要であればまたは望ましければ、プロセス（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の生産 物からの任意の保護基の除去 を含んでなる、製造法。 ９． 請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物を生理学的に許容 可能な一つ以上のキャリヤーまたは賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。 １０． ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の作用に拮抗する医薬 物の製造における請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １１． 治療における使用のための、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に 記載の化合物。 １２． ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の作用との拮抗が治療 に有益であるような疾患症状のためのヒトを含む哺乳動物の治療法であって、請 求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することから なる、治療法。 １３． Ｒ₁が水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、 ハロゲンまたは（ＣＨ₂）_nＲ₃（但し、Ｒ₃はヒドロキシ、ＣＯＲ₄、ＮＲ₅Ｒ₆、 ＮＨＣＯＲ₇またはＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉基である）であり、 Ｒ₄がアルコキシまたはヒドロキシル基であり、 Ｒ₅およびＲ₆がそれぞれ独立して水素またはアルキル基であるか、または Ｒ₅およびＲ₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を表し 、 Ｒ₇が置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アリールまたは複素環基 であり、 Ｒ₈が水素またはアルキル基であり、 Ｒ₉が水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、複素環またはシクロ アルキル基であり、 ｎが０または１〜４の整数である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． ｍが２であり、Ｒが５−位および７−位で塩素であり、Ｒ₁が水素、 （ＣＨ₂）_nＣＯＲ₄、（ＣＨ₂）_nＮＲ₅Ｒ₆、（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ₇または（ＣＨ₂ ）_nＮＨＣＯＮＨ₂であり、ｎが０、１または２であり、Ｒ₄がヒドロキシルであ り、Ｒ₅およびＲ₆がそれぞれ独立して水素であるかＮＲ₅Ｒ₆がモルホリノであり 、Ｒ₇がＣ_1-4アルキルである、請求の範囲第１３項に記載の化合物。