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A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具對神經降壓肽受體之高親合性之經取代 之1-(7 -氣喹啉-4 -基）-吡唑-3-羧醯胺N -氧化物，也關於 其製法及有此等化合物作爲有效成分存在之醫藥組合物。 EP-0477049號專利上敛述第一種能結合於神經降壓肤受 體之高效合成的非肽藥物。該等藥物爲以胺基酸作各種取 代的吡唑-3 -羧醯胺，以次微莫耳劑量於人大腦膜神經降 壓肽受體上取代碘化的神經降壓肽。此系列導致2 _{[ 1 _ (7 -氣11 奎淋-4-基）-5-(2，6 -二甲氧苯基）吡唑-3-基]羰胺基} 金剛烷-2 -羧酸（之後稱SR48692)之發展，此化合物有神 經降壓肽拮抗劑之有效及選擇活性（D Gully et al., Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 1993，90, 65-69)。 EP-0477049所述此類產物之特性在於吡唑環丨_位上特有 取代的或未取代的苯基、蕃基或„奎琳_4 -基的存在。更特 定地説，SR48692在ρ比峻之1-位上有7 -氣嗜淋-4 -基。 現已發現，在輕度條件下使吡唑-3 _羧醯胺衍生物的7 _ 氣峻淋· 4 -基之氮氧化會得這樣的分子，即與其氮上未發 生氧化的前體相較，對神經降壓肽受體有至少相同的活性 ，且有較佳的溶解度，尤以在水中爲然。 是以’根據本發明的新穎化合物在能製成注射溶液者的 一點上特別有價値。 此外’由於此類化合物有較佳的生物利用度，可與蓋倫 (galenic)調配物相容以供經口給予。 根據其特點之一，本發明係關於經取代的下式的i _( 7 _ 氯峻淋-4 -基）-吡唑_ 3 -羧醯胺n -氧化物， (紙張尺度適财關ii^7CNS)罐^·-2丨伙297公幻 -4 Αϋ^ι an·— a^in zr —·ϋ ^im In ^^1·— - -^ (請先閲讀背面之注意事，+r填寫本頁) 318847 A7 B7 五、發明説明（2 ) OCH CO-NK-AA(OH)

Ο) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -T是氫，Crq烷基，c3-C8環烷基’（：3-(：8環烷基甲 基或曱氧乙基；及 -NH-AA(OH)基團是如下式胺基酸殘基 x\/x, -HN— C— COOH 其中X是氫’ Ci-C5烷基或C3-Cls非芳香族碳環根， X’是氫，或X及X'共同與其相聯的碳原子形成C3_c15 非芳香族碳餐^及其鹽。 C1-C4虎基或C1-C5燒•基意爲線性或分支的娱1基。 C3_C15非芳香族碳環根包括飽和的或不飽和的、稍合 的或橋聯的單環或多環根，可爲萜烯根。此等根視需要可 由匸厂匚#烷基作單取代或多取代。 單環根包括C 3 - C〗2環燒基，例如環丙基，環戊基，環 己基，環庚基，環辛基及環十二烷基。 在上述胺基酸殘基中，如果X及X'與其相聯的碳原子共 同形成C 3_ - C i 5非芳香族碳環，該碳環之定義如前述對應 私紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） -5- m 1^1 —ϋ m L im In i n^i (請先閲讀背面之注意Ϋ-, .4:填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ________B7 五、發明説明（3 ) 的根之定義相同。 金剛燒是較佳的非芳香族多環碳環。是以，如果X，是氫 ，X是1-金剛烷基或2 -金剛烷基，且如果- C(XX’）共同形 成碳環，此根爲2 -金剛亞基根。 在非芳香族碳環中特佳的是環戊烷及環己烷。 根據本發明，較佳的經取代的喹啉基吡唑N -氧化物是如 式（I )的，其中： T是甲基或環丙基甲基，·ΝΗ-ΑΑ(ΟΗ)基團是2 -胺基金 剛烷-2-羧酸或（S)-2 -胺基-2-環己基醋酸殘基，及其鹽。 鹽疋與驗金屬，較佳是納或鮮，絵· 土金屬，較佳是約， 及有基驗，如二乙基胺，胺基丁三醇，麥格魯明 (meglumine)(N -甲基-D-葡糖胺），賴胺酸，精胺酸，組 胺酸或二乙醇胺所成的鹽。 根據本發明，式I化合物的鹽也包括與礦物酸或有機酸所 成的鹽，此等酸可使式I化合物分離或結晶，如苦味酸， 草酸光學活性的酸，如扁桃酸或樟腦磺酸，及與可形成醫 藥上可接受的鹽的礦物酸或有機酸所形成的鹽，如鹽酸鹽 ，硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，甲烷磺酸鹽，馬來酸鹽，富馬 酸鹽，2 -蕃-2-績酸鹽或經乙績酸鹽。 如果化合物（I )包括不對稱碳，對映異構物也是本發明的 一部分。 如果- NH(AA)OH基團市環形脂肪族胺基酸殘基，式（I) 化合物包括胺基團位於相對於脂肪族環形系統的内位的化 合物，以及胺基團位於相對於脂防族環形系統的外位的化 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4胁（7]_〇x297公羞）7^7 一 mV ϋ^— I ml fll· i m—* ,^i (請先閲讀背面之注意襄，.丹填寫本頁)

〇18δ47 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 合物。 根據另一特點，本發明係關於1 - ( 7 -氣喹啉-4 -基）吡唑-3 -羧醯胺Ν-氧化物及其與礦物或有機鹼所形成的鹽的製 法，此法包括用氧化劑在室溫下於質子惰性溶劑内處理下 式化合物 CC^-NH-AA(OH) 其中T及AA(OH)之定義如前式（I)化合物所述，生成式（I) 化合物或其鹽。 所用氧化劑是精於此技藝者所週知的，選自，例如： •六水合單過氧鄰苯二甲酸鎂（或MPPH)

HOOC ^ϋ· In ^^^1 m - I 1 ^^^1 - i -I 1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意^-,丹填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 g-ο—〇-

Mg 2+ II 〇 過苯甲酸 間氣過苯甲酸（或mCPBA) 過鄰苯二甲酸 過甲酸 過醋酸 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- A7 五、發明説明（5 ) 也可用其他的過酸。 所用落劑係精於此技藝者進行氧化反應所常用的溶劑， 如—極質子惰性溶劑，例如二甲基甲醯胺，或氣化溶劑， 如一氣甲燒•或氣仿。 車父佳的氧化劑是間氣過苯甲酸，在輕度氧化條件下有良 好產出率。反應溫度較佳是室溫，此溫度可避免產物的降 解或羥基化。 根據ΕΡ·0477〇49，式（II)化合物係以如下方案z製備： (請先閱讀背面之注意事广-h填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 張 -紙 本 準 標 家 國 I國I中 用 適 釐 公 7 29 318847 五、發明説明（6 A7 B7

方案I 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

Cl d)

COOH

Cl

(請先閱讀背面之注意事一，-h填寫本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於第一步驟中，a)使強驗，如甲基化納，與式工的明（其 中τ之定義如前述）反應，再（步驟b)與等莫耳量的草酸甲 酉旨在燒醇，如甲醇’内反應，如L aaisen Ber , BM C 59所示。於醚（如***或二異丙基酸）内沉澱後，過遽出晞 醇鈉 2。也可根據 W· v. Murray et al，； Chem·，1989, 26, 1389方法製備埽醇鋰。 將以此法製備的烯醇金屬與過量的7氣_4_(胼·丨·基）喳 啉衍生物！或其鹽於醋酸内回流（步驟c)，製得酯（ιπ)。 將此酯（III)以鹼劑，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，岂化，再 行酸化，製得酸（IV)(步驟d)。 作爲式（IV)經取代的7_氯喹啉_4_基吡唑·3·羧酸衍生物 ，可用醯基氣，酐，混合的酐，Cl_C4烷基酯，活化的酯 ’如p -硝苯基酯，或以，例如，N , N _二環己基竣化二亞 胺或苯并三峻-N-氧基參（二甲胺基）膦鐳六氟磷酸酯 (Β Ο P )活化的自由態酸。 式NH2_AA-(OH)中的胺基酸可以其原形使用，也可先 以肽合成所使用的保護基保護。 是以再步驟e )中，以亞硫醯氯與式（I V)的酸反應所成的 1 - ( 7 -氣喹啉-4 基）吡唑_ 3 -羧酸的氣化物，可用胺基酸在 類如乙腈，THF，DMF，或二氯甲烷之溶劑内於室溫下 ’在有驗，如吡啶，氫氧化鈉或三乙基胺之存在下，反應 幾小時至幾天。 步驟e)的另一方法在於，用異丁基或乙基氯甲酸酯與式 (IV)之酸反應製備7 -氣喹啉·4-基吡唑-3-羧酸之醯基氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） -10- (請先閱讀背面之注意事广七填寫本頁) -I I I—-- I - · 、1Τ 318S47 A7 B7 五、發明説明（8 ) 或混合的酐，並與胺基酸的N，〇 -雙三曱矽烷基衍生物反 應，此胺基酸衍生物係用Μ. T. Nagasawa et al., J. Med.

Chem·, 1975, 18, 8, 826-830所述方法，以雙（三甲石夕坑基） 乙醯胺，1，3-雙（三曱矽烷基）脲或雙（三氟甲基）乙醯胺與 式NH2-AA-(OH)之胺基酸於類如乙腈或二氣甲燒溶劑内 ，在惰性氣體下於室溫或溶劑回流溫度反應幾小時至一天 製得。 . 步驟e )的另一方法在於，用比峻-3 -幾酸的混合肝與式 NH2_AA-(OH)的胺基酸在類如二氣曱燒之溶劑内，在惰 性氣體下於室溫，且在有驗，如二乙基胺之存在下，反應 一至幾天製得。 此式（I V )之7 -氣喳啉-4 -基吡唑-3 -羧酸 (請先閲讀背面之注意事V."填寫本頁)

COOH

CI (iV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中T是環烷基，C3_C8環烷基甲基或甲氧乙基， 及此酸的官能衍生物，是新穎的，爲製備化合物（1)的關 鍵中間體，構成本發明的又一特點。 式（II)化合物： 張从適财關 210x797，^ -11 - 五、發明説明（9 ) A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中T是c3-c8環烷基，C3-C8環烷基甲基或甲氧乙基’ 也是新穎的，構成本發明的又一特點。 如果式（11)化合物係以酸的形式製得，可以傳統方法轉 化成金屬鹽，特別是鹼金屬鹽，如鈉鹽，或鹼土金屬鹽， 如#5鹽。 市場上不能購得的胺基酸係用Ann., 1850, 75, 27之 Strecker 合成，或以 J. Pract. Chem., 1934, 141, 5 之 Η. T. Bucherer et al.合成，再行水解製備胺基酸；如2 -胺基金 剛燒-2 -叛酸係根據 Η. T. Nagasawa et al.於 J. Med. Chem·, 19乃，16,（7)，823所述方法製備，或根據M. Paventi et al. Can. J. Chem·，1987, 65, 21 14 所述方法製備 0 a -胺基-1_金鋼烷基醋酸及a -胺基-2-金鋼烷基醋酸係 根據 H. S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc·，1972，94，968 所述方法製備。 π 胺基環燒基叛酸係根據J. W. Tsang et al., J. Med. Chem.，1984，27, 1663 所述方法製備。 R -及S -環戊基甘胺酸係根據歐洲專利申請案ep_477〇49 號製備。" (請先閱讀背面之注意茨K-h填寫本頁) •1 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（210X297公釐） -12 - A7 ____ B7 五、發明説明（1〇 ) R-及S-環戊基甘胺酸係根據Rudman et al.，於J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551 所述方法製備。 R -及S -環戊基甘胺酸也可以催化氫化R -及s-苯基甘胺 酸製備。 R或S共構形的胺基環烷基羧酸也可根據J. Hill et al.， 於J. Org. Chem., 1965, 1321所述方法，使對應的外消旋 N -乙醯基衍生物行立體特異性酶水解製備。 上述式（I)化合物也包括其一或多個氫或碳原子以其放射 活性的同位素，如氣或碳-丨4，代替的化合物。此種標記 了的化合物可用於研究，代謝及藥物動力學研究，以及作 爲受體配位體用於生物化學鑑定。 式（I)化合物及其與礦物或有機鹼所成的鹽具有D. Gully 等上述試驗中的人神經降壓肽受體的很大的親合性。更特 定地説，與EP-0477049所述的1-莕基及4-氣-1-萘基衍生 物（其IC50等於或大於lOOnM )相比，本發明化合物之 IC50較低，界於幾個nM至50nM之間。特別有利的是，在 式（I)產物之T爲甲基或環丙基甲基時，特別是與2 -胺基金 剛烷-2 -羧酸所成的醯胺，其I c 5 〇只有2nM。 所以此化合物較SR48692更具活性，而SR48692與高活 性的EP-0477049所述化合物相比，已是合乎意外的了。 此外，此N -氧化物，特別是下述實例2所述的2 - {[ i _ (1-環氧-7-氣喹啉-4 -基）-5-(2,6-二甲氧基苯基）吡唑_ 3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -羧酸，係用以與SR48692作比較 性溶解度研究。 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) ( 21GX297公釐):13: " '~~ (請先閱讀背面之注意事广+)填寫本頁)

訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •#上 co經濟部中央標準局負工消費合作社印製

SS 4穿84106976號專利申請案.... 中文說明書修正頁(86年1丨月> λ : ·. 五、發明説明（11 所研究的介質爲水，乙醇，及水/聚乙烯貳醇4 〇〇混合物 (70/30，容積/容積）。 溶解度測定係於25°C經攪拌飽和溶液3或5小時後行之。 在溶解於水中的產物達不吸附於特定過濾器的條件時， 將此溶液過濾，然後再作液體色層分析（柱 C 1 8，洗離劑乙腈/三氟醋酸，於2 5 4毫微米測定，流速艾 毫升/分鐘）鑑定。 所得結果如下： 表I : SR48 692與實例2化合物之比較溶解度研究 SR48692 實例2化合物 水 〇·4微克/毫升 1.7微克/毫升 乙醇 1.3毫克/毫升 10.3毫克/毫升 水/PEG 小於1微克/毫升 30微克/毫升 此研究顯示實例2化合物之出乎意外的高溶解度，尤以 在水及水/聚乙烯二醇混合物中之溶解度爲然，而水及水/ 聚乙烯二醇是注射製劑的合適的溶劑。此化合物於乙醇内 之溶解度係補充性實例。 本發明化合物具低毒性；特定地説，其急性毒性與其作 爲藥物的使用是相容的。作此使用時，式（I)化合物或其 醫藥上可接受的鹽的有效量係給予伴有多巴胺能系統功能 不良的病理情況的哺乳動物作治療，例如，用作抗精神病 藥[D_ R. Handrich et al.’ Brain Research，1982, 23 1，216_ ^------1T------^ (請先聞讀背*之注·意事項罗.，木頁) ‘ B7 五、發明説明（12) 221，c. B. Nemeroff，Bi〇logical Psychiatry，1980, 15 (2), 283-302]，或用於心血管疾病或胃腸道系統疾病。 是以，根據另一特點，本發明係關於醫藥組合物，其中 式（I )化合物或其醫藥上可接受的鹽係以有效成分存在。 在本發明供經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮 、或經直腸給予的醫藥組合物中，有效成分可以單位劑量 的形式或與傳統醫藥載劑所成的混合物給予動物及人。合 適的給予單位形式包括經口给予的形式，如錠劑，明膠勝 囊，散劑，顆粒，及經口給予溶液或懸浮液，舌下及頰給 予的形式，皮下給予的形式，肌肉内或靜脈内給予的形式 ，及經直腸給予的形式。 要獲得所需效果時’有效成分的劑量可自每天〇 5至 1000毫克，較佳是2至500毫克。 每一單位劑量可含0.5至250毫克有效成分，較佳是1至 1 2 5毫克，有效成分係與醫藥上可接受的載劑合併。此單 位劑量可每天委予1至4次。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如果固體組合物係製成錠劑形式，有效成分係與醫藥上 可接受的賦形劑混合，此類賦形劑有明膠，澱粉，乳糖， 硬月EJ酸鍰’滑石粉’***膠等等。錠劑也可用蔑糖或其 他合適的物質塗覆，或作其他處理以使具長效活性，有效 成分以預定的量速續釋出。 明膠膠囊緻劑係以混合有效成分及稀釋劑並將所成的混 合物裝入軟或硬明膠膠囊内製成。 糖漿或馳形式的製劑可含有效成分及甘味劑，此甘味劑 15 (請先閲讀背面之注意事'填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 318S47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) '— 較佳是無熱量的’作爲防腐劑的羥苯甲酸甲酯及羥苯甲酸 丙酯，及調味劑與増色劑。 刀散太水的散或顆粒可含與分散劑、增濕、劑、或懸浮劑 ，如聚乙烯吡咯烷酮等，以及甘味劑或調味劑混合的有效 成分。 有效成分也可以製成與環糊精，如β _，-或7* -糊精， 2 -!丙基環糊精或甲基_ 0 _環糊精，形成的複合物形 式。 直腸給予係使用塞劑，塞劑係由熔點在直腸溫度的粘合 劑，如椰子油或聚乙晞二醇製備。 有效成分也可視需要使用—或多種載劑製成微膠囊。 下述實例説明本發明，但並無限制含義。合成製備本發 明化合物所需的各中間體的方法於下述製備中説明。 墙點係於Koffler加熱台上測定。 本發明化合物也作理論上的百分比分析。 核磁共振譜及質譜與下述實例所述化合物構造一致。

製備I 將5克2 -羥基-6-甲氧基乙醯苯溶於10〇毫升異丙醇内， 異丙醇内含於50%水溶液内的12當量（6 3毫升）的氫氧化 铯。將此混合物攪拌10分鐘，然後於眞空下濃縮，溶於異 丙醇内，再於眞空下濃縮。將殘餘物溶於30毫升二甲基甲 酿胺内’加1 _ 2當量（3 · 5毫升）的環丙曱基溴，此反應混合 物於80 °C加熱4小時。於眞空下濃縮，將殘餘物溶於醋酸 乙酯内，相繼用飽和N a C 1溶液及水洗，傾出有機相， n n —I— m m I n 1- m I ϋ n - I 丁 (請先閱讀背面之注意事一,+i填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -16· 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 五、發明説明（14 燥並於眞空下濃縮，製得S 預期的2_環丙甲氧基_6_甲 氧基乙醯苯。

製備II 將0.53克鈉溶於15毫升甲醇内，加上面所製得的51克 化合物及1當量（3.4克）草酸二甲酯於25毫升甲醇内之溶 液。將此反應混合物回流6小時，然後冷卻。加丙基醚至 出現沉澱，過濾沉澱物，得5 3克預期的4 _( 2 _環丙甲氧基 -6 -甲氧苯基）-2,4 -二氧丁酸甲基酯的鈉鹽。

製備III 將1克上面製得的鈉鹽於1·1克當量（065克）7_氯_4_( 胼-1 -基）喹啉懸浮於1 〇毫升醋酸内。此反應混合物於丨〇 〇 C加熱5小時，再倒入1 5 0毫升冰水内，過濾沉澱物，得 預期的0.74克5-(2-桓丙甲氧基-6 -甲氧苯基氣峻 啉-4 -基）吡唑-3 -羧酸的甲基酯。

製備IV 將上面所製得的2.7克酯溶於25毫升甲醇及25毫升水之 混合物内，此混合物内有2 · 5當量（0.8 1 5克）氫氧化绅。 將反應混合物回流二小時，然後倒於冰水内。用乙趟萃取 ，醚相用鹽酸溶液（p Η = 2 )酸化，過濾沉澱物，用水沖洗 ’製得2.5克預期的5-(2 -環丙甲氧基-6-甲氧苯基）-；1_ (7 -氯p奎淋-4-基）p比吐-3-羧酸。

製備V 將2.1當量（42,7克）雙三甲矽烷基乙醯胺於室溫加於39 克2 -胺基金剛烷-2-羧酸於680毫升乙腈内之溶液中，然 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -17- (請先閲讀背面之注意事广+.填寫本頁) 、·ιτ S18847 A7 _______B7 五、發明説明（15 ) 後將反應混合物回流二小時。溶液變清，含Ν , 〇 -雙三甲 矽烷基-2-胺基金剛烷-2-羧酸。

製備VI 將製備IV所得1.35克峨嗤幾酸在有2.25毫升亞硫酿氣 之存在下溶於3 0毫升甲苯内。將此反應混合物回流5小時 ’然後於眞空下濃縮。將所得醯基氣加於含相當於〇 5 9毫 克金剛烷羧酸之上述製備V所得之溶液内。再將此反應混 合物回流3小時，然後於眞空下濃縮溶劑。將殘餘物溶於 1 2毫升甲醇及2毫升水之混合物丙，然後於室溫攪拌1小 時’此期間有預期產物沉澱。加1 〇毫升水使水解完了時完 成沉澱。將此混合物攪拌半小時，過濾沉澱物，相繼用水 、戊烷及***洗，乾燥後製得1.8克2_{[1_(7 -氣喹啉-4-基）-5-(2 -環丙甲氧基-6-甲氧苯基）吡唑-3-基]羰胺基}金 剛燒· - 2 -幾酸；橡點=2 〇 〇 °C。 實例1 ι>~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事厂乇填寫本頁)

CH

(l) ：T： 將製備VI所得〇·626克酸在有0.294毫克間氣過苯甲酸 之存在下溶於1 〇 〇毫升氣仿内，此混合物於室溫授拌2 4小 時。將反應混合物於眞空下濃縮，然後溶於1〇毫升二氣甲 鍵*内。過濾所得沉澱物，用二氣甲烷洗，得〇 2 4克2 - -18- 本紙張尺度適财關家制M⑽）21〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) {[1-(1-環氧-7 -氣喹啉-4·基）-5-(2-環丙甲氧基-6 -甲氧 苯基）吡唑-3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -幾酸；熔點=1 9 0 °C。 實例2

將以製備I至VI所述製法用甲基溴代替環丙甲基溴，製 備2 - {[ 1 - ( 7 -氣喹啉-4 -基）-5 - ( 2，6 -二甲氧基苯基）吡唑_ 3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -羧酸（SR48692)。將0 · 5克此酸溶 於80毫升二甲基曱醯胺内，然後加4.15克六水合單過氧 苯二甲酸鎂。將反應混合物攪拌，於室溫靜置2 4小時。然 後加2 5 0毫升1 %三氟醋酸水溶液，相繼用1 5 〇毫升，再用 1 0 0毫升，然後用5 0毫升二氣甲烷萃取。合併各萃取部分 ，兩250毫升蒸餾水洗二次。萃取物經洗後再於眞空下於 4 0 °C濃縮，殘餘物於二氧化矽相作Η P L C純化。純化時， 將殘餘物溶於4.5毫升洗離劑内，洗離劑由9 7 / 3 (容積/容 積）二氣甲烷/異丙醇混合物構成，洗離係於40巴下於 Kromasil 100Α-10〆相完成。每0·2分鐘收取各部分，每— 邵分容積爲25毫升。將純產物部分濃縮，得008〇克白色 結晶’再用一氣甲燒洗’最後得0.〇5〇克環氧 7 -氯峻琳-4-基）-5-(2,6 -二甲氧基苯基）ρ比吐_3_基]幾胺 基}金剛烷-2 -羧酸；熔點=2 0 5 °C。 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -19- 1^^1- m« i tn^i m tt— nn ij- m ^^^1 I n^— In —I— - J. , J T 口 (請先閲讀背面之注意事-+·填寫本頁}

Claims (1)

1. _§^f^|l〇6976號專利申請案 Jk,

   丨申請專利範圍修正本(86年8月） _ 4專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 一種式（I )化合物

   ο (I) 其中 -T是氫’ d-q烷基，（：3-(：8環烷基或C3-C8環烷基 甲基；及 _ΝΗ·ΑΑ(〇Ή)基團是如下式胺基酸殘基 X、， —ΗΝ— c— COOH 其中X及X’共同與其相聯的碳原子形成C3-C15非芳 香族碳環，及其鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中T是甲基或環 丙基甲基，-NH_AA(OH)基團是2 -胺基金剛烷-2-羧 酸殘基，及其鹽。 3· 一種製備根據申請專利範圍第〗項之式（1)化合物及其 孤的方法’此方法包括使用氧化劑在室溫下，於質子惰 性溶劑中，處理式（II )衍生物 -1 - 本紙張尺度適用(--__ -----I I n I n n ϋ n n n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318847 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 CO-NI4AA(OH)

   N Cl (11) 其中T及-NH-AA(OH)之定義如申請專利範圍第1項中 式（I)化合物之定義，生成化合物（I)或其鹽。4. 一種式（IV)的酸 COOH

   (IV) 其中T是C 3 - C 8環烷基或C 3 - C 8環烷基甲基 5. —種式（II)醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   ΟΟ-ΝΙ^ΛΑ(ΟΗ) I 1 Ν 'Cl (Π) -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318847 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 其中T是(：3-(：8環烷基或c3-c8環烷基甲基，*NH-A A ( 〇 Η )如申請專利範圍第1項之定義。 6-—種具神經降壓肽拮抗活性之醫藥組合物，其中本有作 爲有效成分的根據申請專利範圍第1或第2項之化人物 或其合宜的醫藥上可接受的鹽。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其爲南】θ 形式且包含與至少一種醫藥上可接受的載 里早位 至250毫克有效成分。 -5 ---------‘—— (請先閲讀背面之注意事項再填、焉本I〕 •訂· 經濟部中央標準局‘員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X29*7公釐） 3-