HUT73175A - N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73175A HUT73175A HU9502081A HU9502081A HUT73175A HU T73175 A HUT73175 A HU T73175A HU 9502081 A HU9502081 A HU 9502081A HU 9502081 A HU9502081 A HU 9502081A HU T73175 A HUT73175 A HU T73175A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- group
- chloroquinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát új helyettesített 1 -(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karboxamid-N-oxidok képezik, amelyek nagy affinításúak a neurotenzin receptorokkal szemben. A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítási eljárása, és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az első potenciális szintetikus nem peptid típusú olyan hatóanyagot, amely képes a neurotenzin receptorokat megkötni, az EP-0477049 irodalmi helyen írták le. Ezek a hatóanyagok aminosavakkal különbözőképpen helyettesített pirazol-3-karboxamidok, amelyek szubmikromoláris adagolásban helyettesítik a jódozott neurotenzint receptoraiból humán agymembránokon. Ebből a sorozatból fejlesztették ki a 2-{[1 -(7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat, amelyet a következőkben SR48692 jelű vegyületnek nevezünk, és amely potenciális és szelektív aktivitású neurotenzin antagonista [D. Gully és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 65-69 (1993)].
Az EP-0477049 irodalmi helyen leírt termékek jellemzője különösen egy helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, naftilvagy kinolin-4-il-csoport jelenléte a pirazolgyúrú 1-helyzetében. Külön megemlítjük az SR48692 jelű vegyületet, amely a pirazolgyúrú 1-es helyzetében 7-klór-kinolin-4-il-csoportot tartalmaz.
Azt tapasztaltuk, hogy a pirazol-3-karboxamidok 7-klór-kinolin-4-il-csoportja nitrogénatomjának enyhe körülmények között lefolytatott oxidálásával olyan molekulát kapunk, amely a nitrogénatomon nem-oxidált prekurzoraihoz viszonyítva legalább azonos aktivitású a neurotenzin receptorokkal szemben, ugyanakkor jobb az oldhatósága, különösen vízben.
- 3 így tehát a találmány szerinti új vegyületek különösen értékesek, mivel belőlük injektálható oldatok készíthetők.
A vegyületek emellett kompatibilisek számos orális adagolásra alkalmas galenikus készítménnyel, mivel jobb a biohozzáférhetőségük.
Találmányunk tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű helyettesített 1-(7-klór-kinolin-4-íl)-pirazol-3-karboxamid-Noxidok, ahol
T jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkil-, C3-Ca cikloalkil-, C3-C8 cikloaIkil-meti 1- vagy metoxi-etil-csoport, és az
-NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése (a) általános képletű aminosav-maradék, ahol
X jelentése hidrogénatom, Cm-Cs alkil- vagy C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport, és X* jelentése hidrogénatom, vagy X és X* a közbezárt szénatommal együtt C3-C15 nem-aromás karbociklusos gyűrűt képez, valamint sóik.
A C1-C4 alkil- és C1-C5 alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport lehet telített vagy telítetlen, kondenzált vagy áthidalt monociklusos vagy policiklusos csoport, és lehet terpéncsoport. Ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen C1-C4 alkilcsoporttal helyettesítettek.
A monociklusos csoport lehet C3-C12 cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilvagy ciklododecil-csoport.
- 4 Az aminosav-csoportokban, ha X és X’ a közbezárt szénatommal együtt C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoportot alkot, a karbociklus az előzőekben megadott.
Előnyős nem-aromás policiklusos karbociklusos csoport az adamantilcsoport. Ha X’ jelentése hidrogénatom, és X jelentése
1-adamantil- vagy 2-adamantil-csoport, és ha a -C(XX’) általános képletű molekularész együtt karbociklusos gyűrűt alkot, ez a gyűrű 2-adamantilidén-csoport.
A nem-aromás karbociklusos csoportok közül előnyös a ciklopentil- és ciklohexilcsoport.
A találmányunk értelmében előnyös helyettesített kinolinil-pirazol-N-oxidok azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése 2-amino-adamantán-2-karbonsavból vagy (S)-2-amino-2-ciklohexil-ecetsavból származó csoport, valamint ezeknek a vegyieteknek a sói.
A sók lehetnek alkálifémekkel, előnyösen nátriummal vagy káliummal, alkáliföldfémekkel, előnyösen kalciummal vagy szerves bázisokkal, így dietil-aminnal, trometaminnal, megluminnal (N-metil-D-glukaminnal), lizinnel, argininnel, hisztidinnel vagy dietanol-aminnal képzett sók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek ásványi vagy szerves savakkal képzett sók is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, ilyen célra alkalmas savak a pikrinsav, az oxálsav és az optikailag aktív savak, így például a mandulasav és a kámforszulfonsav, a sók lehetnek ásványi és szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sók is, így
- 5 hidrokloridok, hidrogén-szulfátok, dihidrogén-foszfátok, metánszulfonátok, maleátok, fumarátok, 2-naftalin-2-szulfonátok vagy izetionátok.
Ha az (I) általános képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a megfelelő enantiomerek is találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Ha az -NH(AA)OH általános képletű molekularész cikloalifás aminosavból származó csoport, az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az olyan vegyületeket, ahol az amincsoport az alifás ciklusos rendszerhez képest endo-helyzetű, és azokat is, ahol az amincsoport az alifás ciklusos rendszerhez képest exo-helyzetű.
Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű helyettesített 1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karboxamid-N-oxidok és ásványi vagy szerves bázisokkal képzett sóik előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - ahol T és AA(OH) jelentése az (I) általános képletnél megadott, oxidálószerrel kezelünk szobahőmérsékleten, aprotikus oldószerben, és így az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állítjuk elő.
Az oxidálószerek a szakember számára ismertek és a kővetkezők lehetnek:
magnézium-monoperoxi-ftalát-hexahidrát (illetve ΜΡΡΗ), (V) képletű vegyület perbenzoesav m-klór-perbenzoesav (illetve mCPBA) perftálsav perhangyasav perecetsav.
Egyéb persavak is használhatók.
Az alkalmazott oldószerek ismertek az oxidációs reakció területén jártas szakember számára, és az oldószer lehet például dipoláros aprotikus oldószer, így dimetil-formamid, vagy klórozott oldószer, így diklór-metán vagy kloroform.
Előnyös oxidálószer a m-klór-perbenzoesav, amellyel jó kitermelések és enyhe oxidációs reakciókörülmények biztosíthatók. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet, így elkerülhető a bomlási melléktermékek vagy hidroxilezési termékek képződése.
Az EP-0477049 szerint a (II) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az első reakciólépésben, az a) lépésben egy erős bázist, így nátrium-metilátot reagáltatunk az (1) általános képletű ketonnal, ahol T jelentése a megadott, majd ezt követően (b) lépés) a kapott vegyületet ekvimoláris mennyiségű metil-oxaláttal reagáltatjuk alkanolban, például metanolban, L. Claisen, Bér., 1909, 42, 59. irodalmi helyen leírtak szerint. Éterben, így dietiléterben, vagy diizopropil-éterben történő kicsapás után a (2) általános képletű nátrium-enolátot kiszűrjük. A lítium-enolátot W. V. Murray és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 26, 1389 (1989) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő.
A kapott (2) általános képletű fém-enolátot és feleslegben alkalmazott mennyiségű (3) képletű 7-klór-4-(hidrazin-1 -il)-kinolint vagy sóját ezt követően ecetsavban visszafolyatás közben forraljuk (c) lépés), így a (III) általános képletű észtert kapjuk.
A (III) általános képletű észtert lúgos anyaggal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal történő reakcióval el szappanosítjuk, ezt kővetően megsavanyítással a (IV) általános képletű savat kapjuk (d) lépés).
A (IV) általános képletű helyettesített 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsav funkciós származékaként alkalmazhatjuk a savkloridot, a savanhidridet vagy vegyes anhidridet, Ci-C4 alkil-észtert, aktivált észtert, például p-nitro-fenil-észtert, vagy például N,N-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP) aktivált szabad karbonsavat.
Az NH2-AA-(OH) általános képletű aminosavat alkalmazhatjuk önmagában vagy pedig a peptidszintézisből ismert védőcsoportokkal történő védés után.
Az e) lépésben tionil-kloridnak a (IV) általános képletű savval történő reagáltatása útján kapott 1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsav-kloridot reagáltatjuk aminosavval oldószerben, így acetonítrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy diklór-metánban, inért légkörben szobahőmérsékleten, néhány órától néhány napig terjedő idő alatt bázis, így piridin, nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében.
Az e) eljárás egyik változata szerint a 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsavnak a kloridját vagy vegyes anhidridjét állítjuk elő izobutil- vagy etil-klór-formiátnak a (IV) általános képletű savval történő reagáltatása, majd a kapott vegyületnek aminosav Ν,Ο-bisz-trimetil-szilil-származékával történő reagáltatása útján. Ez utóbbi vegyületet M.T. Nagasawa és munkatársai, J. Med. Chem., 18, 8, 826-830 (1975) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő bisz(trimetil-szilil)-acetamidnak 1,3-bisz(trimetil-szilil)-karbamidnak vagy bisz(trifluor-metil)-acetamidnak NH2-AA-(0H) általános képletű aminosavval oldó szerben, így acetonitrilben vagy diklór-metánban inért légkörben szobahőmérsékleten vagy az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén néhány órától egy napig terjedő idő alatt történő reagáltatásával.
Az e) eljárás egy másik lehetséges módja szerint pirazol-3-karbonsav vegyes anhidridjét NH2-AA-(OH) általános képletű aminosavval reagáltatjuk oldószerben, így diklór-metánban inért légkörben, szobahőmérsékleten, egy naptól néhány napig terjedő ideig, bázis, így trietil-amin jelenlétében.
A (IV) általános képletű 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsavaknak, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, a savas csoporton képzett funkciós származékai újak, és kulcs intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, szintén újak és találmányunk további tárgyát képezik.
Ha a (II) általános képletű vegyületeket savas formában kapjuk, ezeket fémsóikká, különösen alkálifémsóikká, így nátriumsóikká, vagy alkáliföldfémsóikká, így kalciumsóikká alakíthatjuk ismert módon.
A kereskedelemben nem hozzáférhető aminosavakat Strecker Ann., 1850, 75, 27 vagy H.T. Bucherer és munkatársai, J. Pract. Chem., 1934, 141, 5. irodalmi helyen leírt eljárása szerint, majd a kapott vegyület hidrolízise útján állíthatjuk elő; a 2-amino-adamantán-2-karbonsavat például H.T. Nagasawa, és munkatársai, J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823 vagy M. Paventi és munkatársai, Can. J. Chem., 1987, 65, 2114 irodalmi helyen leírt eljárása szerint állítjuk elő.
Az a-amino-1-adamantil-ecetsavat és az a-amíno-2-adamantil-ecetsavat B. Gaspert és munkatársai, Croatico Chemica Acta, 48, (2), 169-178 (1976) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
A 2-amino-norbornán-2-karbonsavat H.S. Tager és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 94, 968 (1972) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
Az α-amino-cikloalkil-karbonsavakat J.W. Tsang és munkatársai, J. Med. Chem., 27, 1663 (1984) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
Az R- vagy S-ciklopentil-glicineket az EP-477049 szerint állítjuk elő.
Az R- és S-ciklohexil-glicineket Rudman és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
Az R- és S-ciklohexil-glicineket előállíthatjuk az R- és S-fenil-glicinek katalitikus hidrogénezésével is.
Az R- vagy S-konfigurációjú a-amino-cikloalkil-karbonsavakat előállíthatjuk a megfelelő racém N-acetil-származékok sztereospecifikus enzimatikus hidrolízisével is J. Hill és munkatársai, J. Org. Chem., 1965, 1321. irodalmi helyen leírtak szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek olyan vegyületeket is magukban foglalnak, amelyekben egy vagy több hidrogén- vagy szénatomot annak radioaktív izotópja, például trícium vagy szén-14 helyettesít. Az ilyen jelzett vegyületek a kutatásban, a metabolikus és farmakokinetikai tanulmányok során, valamint a biokémiai vizsgálatokban hasznosak receptor ligandumokként.
Az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves bázisokkal képzett sóik rendkívül nagy affinitásúak a humán neurotenzin receptorokkal szemben D. Gully és munkatársai előzőekben említett publikációjában ismertetett vizsgálati eljárásban. Az EP 0477049 számú szabadalmi leírásban leírt 1-naftil- és 4-klór-1-naftil-származék IC5o értéke 100 nmól vagy ennél nagyobb, ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek IC50 értéke lényegesen alacsonyabb, néhány nmól-tól 50 nmól-ig terjed. Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metiI-csoport, különösen jelentős a 2-amino-adamantán-2-karbonsavval képzett amid, amelynek IC5o értéke 2 nmól nagyságrendű.
Az említett vegyület tehát sokkal hatásosabb, mint az SR48692 jelű vegyület, és ez az ΕΡ-0477049-ben ismertetett vegyületek nagy aktivitásához képest nem-várt hatás.
Az N-oxid-származékok, különösen a 2. példa szerinti vegyület a 2-((1 -(1 -oxido-7-klór-ki no lin-4-i 1)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsav vonatkozásában összehasonlító oldhatósági vizsgálatokat végeztünk az SR48692 jelű vegyülettel.
Közegként vizet, etanolt és víz/polietilén-glikol 400 elegyet (70/30 térf./térf.) alkalmaztunk.
Az oldhatósági vizsgálatokat 25 °C hőmérsékleten végeztük azt követően, hogy a telített oldatokat 3-5 órán át kevertük.
Amikor elértük az olyan körülményeket, amelyek mellett a vízben szolubilizált termékek nem adszorbeálódtak meghatáro- 11 zott szűrőkön, az oldatokat szűrtük, majd folyadékkromatográfiásán vizsgáltuk (az oszlop pmBondapak Cia> az eluálószer acetonitril/trifluor-ecetsav elegye, detektálás 254 nm-nél, áramlási sebesség 1 ml/perc).
A következő eredményeket kaptuk:
I. táblázat összehasonlító oldhatósági vizsgálat az SR48692 jelű vegyület és a 2. példa szerinti vegyület vonatkozásában
SR48692 | 2. példa szerinti vegyület | |
víz | 0,4 pg/ml | 0,7 pg/ml |
etanol | 1,3 mg/ml | 10,3 mg/ml |
Víz/PEG | 1 pg/ml-nél kisebb | 30 pg/ml |
A vizsgálat alapján látható a 2. példa szerinti vegyület nem-várt magasabb oldhatósága, különösen vízben és víz/polietilén-glikol-elegyben. Ezek az oldószerek megfelelőek injektálható készítmények előállítására. Kiegészítő vizsgálatként az etanolban mutatott oldhatóságot is vizsgáltuk.
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásúak. Akut toxicitásuk megfelel gyógyszerként való alkalmazhatóságuknak. Ilyen célból az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét emlősöknek adagoljuk a dopaminergiás rendszerek diszfunkciójához kapcsolódó patológiai megbetegedések kezelésére, például antipszichotikus szerként [D. R. Handrich és munkatársai, Brain Research, 1982, 231, 216-221, és C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15, (2), 283-302], vagy pedig a
- 12 ·· · · · • · · · · : ......
..· ..· ··:· kardiovaszkuláris vagy gasztrointesztinális rendszer rendellenességeinek a kezelésére.
Találmányunk tárgyát képezik tehát gyógyászati készítmények is, amelyek az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák hatóanyagként.
A találmány szerinti orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális vagy rektális adagolásra szolgáló készítményekben a hatóanyagokat állatoknak vagy embereknek adagolhatjuk adagolási egység formájában, vagy pedig szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal való keverékeik formájában. A megfelelő adagolási formák lehetnek orális adagolásra szolgáló készítmények, így tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulátumok és orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, szublinguális készítmények, bukkális készítmények, szubkután, intramuszkuláris, intravénás adagolással adagolható készítmények és rektális készítmények.
A kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag mennyisége 0,5 - 1000 mg/nap, előnyösen 2 - 500 mg.
Az adagolási egységek tartalmazhatnak 0,5 - 250 mg hatóanyagot, előnyösen 1 - 125 mg hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az adagolási egységet naponta 1 -4-szer adagolhatjuk.
Ha szilárd tabletta formájú készítményt állítunk elő, a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal keverjük össze. A tablettákat bevonhatjuk szukrózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy úgy kezelhetjük, hogy késleltetett, illetve szabályozott hatóanyagleadású készítményt kapjunk.
- 13 A zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel keverjük össze, és ezt a keveréket lágy- vagy keményzselatin kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír tartalmazhatja a hatóanyagot és édesítőszert, amely előnyösen kalóriamentes, antiszeptikus szerként metil-parabént vagy propil-parabént és ízesítőszert és megfelelő színezéket.
A vízben diszpergálható porok és granulátumok tartalmazhatják a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, így például polivinil-pirrolidonnal, továbbá édesítőszerekkel vagy ízjavítószerekkel alkotott keverékeik formájában.
A hatóanyag jelen lehet ciklodextrinnel alkotott komplexe formájában is, például α-, β- vagy γ-dextrinnel, 2-hidroxi-propil-β-ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel alkotott komplexe formájában.
A rektális adagolás során kúpokat alkalmazunk, amelyeket rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikolokkal készítünk.
A hatóanyagot formálhatjuk mikrokapszulákká is, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal.
A következő, nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott intermedierek szintézisét az előállításokban mutatjuk be.
Az olvadáspont-értékeket Koffler-berendezésen mértük.
A találmány szerinti vegyületek megfeleltek az elméleti százalékos analízis értékeknek.
- 14 A magmágneses rezonancia spektrum és tömegspektrum értékek szintén megfeleltek a példákban bemutatott vegyületek szerkezetének.
I. előállítás g 2-hidroxi-6-metoxi-acetofenont feloldunk 100 ml izopropanolan 1,2 ekvivalens (6,3 ml) cézium-hidroxid jelenlétében, és így 50 %-os vizes oldatot készítünk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban bepároijuk, a visszamaradó anyagot felvesszük izopropanolban és vákuumban bepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot felesszük 30 ml dimetil-formamidban, hozzáadjuk 1,2 ekvivalens (3,5 ml) ciklopropil-metil-bromidnak az oldatát, majd a reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, és egymás után telített NaCI-oldattal, vízzel mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 5,1 g 2-(ciklopropil-metoxi)-6-metoxi-acetofenont kapunk.
II. előállítás
0,53 g nátriumot feloldunk 15 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 5,1 g előzőek szerint előállított vegyületnek és 1 ekvivalens (3,4 g) dimetil-oxalátnak 25 ml metanolban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet alaposan összekeverjük és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Ezután izopropil-étert adagolunk, míg csapadék válik ki, és a csapadékot kiszűrjük, így 5,3 g 4-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-2,4-dioxabutánsav-metil-észter-nátrium-sót kapunk.
III. előállítás g előzőek szerint előállított nátriumsót és 1,1 ekvivalens (0,65 g) 7-klór-4-(hidrazin-1-il)-kinolint 10 ml ecetsavban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük, és a kiváló csapadékot kiszűrjük, így 0,74 g 5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk.
IV. előállítás
2,7 g előzőek szerint előállított észtert feloldunk 25 ml metanol és 25 ml víz elegyében 2,5 ekvivalens (0,815 g) kálium-hidroxid jelenlétében. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist sósav-oldattal (pH = 2) megsavanyítjuk, és a kiváló csapadékot kiszűrjük, és vízzel öblítjük. így 2,5 g 5-[2-(cikloprop i I-metoxi)-(6-metoxi-fenil)]-1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsavat kapunk.
V. előállítás
2,1 ekvivalens (42,7 g) bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot szobahőmérsékleten hozzáadunk 39 g 2-amino-adamantán-2-karbonsavhoz 680 ml acetonitrilben, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy tisztává válik, és tartalmazza az N,O-bisz(trimetil-szilil)-2-amino-adamantán-2-karbonsavat.
VI. előállítás
1,35 g IV. előállítás szerinti pirazol-karbonsavat feloldunk 30 ml toluolban 2,25 ml tionil-klorid jelenlétében. A reakcióele- 16 *· · * 9 · « ί X ! ·♦· · » •ί. ·.· ··:♦ gyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó savkloridot hozzáadjuk az V. előállítás szerint kapott oldathoz, amely ekvivalens mennyiségű 0,59 mg adamantán-karbonsavat tartalmaz. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot felveszszük 12 ml metanol és 2 ml víz elegyében, és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ez idő alatt a kívánt termék kiválik. A kiválást a hidrolízis végén 10 ml víz adagolásával teszszük teljessé. A reakcióelegyet ezután fél órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és egymás után vízzel, pentánnal, majd dietil-éterrel mossuk, így 1,8 g 2-<{1 -(7-klór-kinolin-4-il)-5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)-pirazol-3-il]}-karbonil>-adamantán-2-karbonsavat kapunk szárítás után, olvadáspont: 200 °C.
1. példa (I) általános képletű vegyület
T jelentése (b) képletű csoport, -NH-AA(OH) jelentése (c) képletű csoport
0,626 g VI. előállítás szerinti savat feloldunk 100 ml kloroformban 0,924 mg m-klór-perbenzoesav jelenlétében, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd felvesszük a viszszamaradó anyagot 10 ml diklór-metánban. A kiváló csapadékot kiszűrjük, majd diklór-metánnal mossuk, így 0,24 g <{1-(1-oxido-7-klór-kinolin-4-il)-5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-pirazol-3-il}-karbonil-amino>-adamantán-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont: 90 °C.
·♦ * • »
2. példa (I) általános képletű vegyület
T jelentése metilcsoport; -NH-AA(OH) jelentése (c) képletű csoport
2-{[1-(7-Klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat (SR48692) állítunk elő a l-VI. előállításokban leírtak szerint, ciklopropil-metil-bromid helyett metil-bromidot használva. 0,5 g így kapott savat feloldunk 80 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 4,15 g magnézium-monoperoxi-ftalát-hexahidrátot. A reakcióelegyet 24 órán át keverés közben szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez ezután 250 ml 1 %o-es vizes trifluor-ecetsav-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet egymás után 150 ml, majd 100 ml, majd 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrahált frakciókat egyesítjük, és kétszer 250 ml desztillált vízzel mossuk. A mosás után kapott extraktumot vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, és a visszamaradó anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon szilícium-dioxid fázison tisztítjuk. Ezt úgy végezzük, hogy a viszszamaradó anyagot felvesszük 4,5 ml eluálószerben, amely diklór-metán/izopropanol 97:3 (térf./térf.) arányú elegye, és az eluálást Kromasil 100 Á - 10 μ fázison végezzük 40 bar nyomáson. A frakciókat minden 0,2 perc időpontban összegyűjtjük, minden frakció térfogata 25 ml. A tiszta frakciók bepárlásával 0,080 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet diklór-metánnal mosunk, így végül 0,050 g 2-{[1-(1-oxido-7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont: 205 °C.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, aholT jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkil-, C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, és az-NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése (a) általános képletű aminosav-maradék, aholX jelentése hidrogénatom, C1-C5 alkil- vagy C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport, és X* jelentése hidrogénatom, vagy X és X’ a közbezárt szénatommal együtt C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoportot jelent, valamint sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése 2-amino-adamantán-2-karbonsav-csoport, valamint sóik.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol T és -NH-AA(OH) jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületeknél megadott, oxidálószerrel kezelünk szobahőmérsékleten, aprotikus oldószerben, és így az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit állítjuk elő.
- 4. A (IV) általános képletű savak, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport.
- 5. A (II) általános képletű amidok, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése az (I) általános képletnél megadott.
- 6. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármelyik vegyületet vagy ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények adagolási egység formájában.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek 0,5 - 250 mg hatóanyagot tartalmaznak legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9408459A FR2722193B1 (fr) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502081D0 HU9502081D0 (en) | 1995-09-28 |
HUT73175A true HUT73175A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=9465167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502081A HUT73175A (en) | 1994-07-08 | 1995-07-07 | N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5561234A (hu) |
EP (1) | EP0695747A1 (hu) |
JP (1) | JPH0841051A (hu) |
KR (1) | KR960004341A (hu) |
CN (1) | CN1042533C (hu) |
AU (1) | AU695588B2 (hu) |
CA (1) | CA2153432A1 (hu) |
FI (1) | FI953360A (hu) |
FR (1) | FR2722193B1 (hu) |
HU (1) | HUT73175A (hu) |
IL (1) | IL114500A (hu) |
NO (1) | NO952715L (hu) |
NZ (1) | NZ272525A (hu) |
PL (1) | PL309546A1 (hu) |
RU (1) | RU2145323C1 (hu) |
TW (1) | TW318847B (hu) |
ZA (1) | ZA955673B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0968001B1 (en) * | 1997-02-03 | 2003-11-05 | Mallinckrodt Inc. | Method for the detection and localization of malignant human pancreatic tumours |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283852A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
US4746671A (en) * | 1985-11-04 | 1988-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters |
JPH02268162A (ja) * | 1989-04-10 | 1990-11-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジフェニルピリジン誘導体 |
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1994
- 1994-07-08 FR FR9408459A patent/FR2722193B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-06 JP JP7170712A patent/JPH0841051A/ja active Pending
- 1995-07-06 TW TW084106976A patent/TW318847B/zh active
- 1995-07-06 EP EP95401626A patent/EP0695747A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-07-07 FI FI953360A patent/FI953360A/fi unknown
- 1995-07-07 IL IL11450095A patent/IL114500A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-07 CA CA002153432A patent/CA2153432A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-07 US US08/499,726 patent/US5561234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 HU HU9502081A patent/HUT73175A/hu unknown
- 1995-07-07 NZ NZ272525A patent/NZ272525A/en unknown
- 1995-07-07 PL PL95309546A patent/PL309546A1/xx unknown
- 1995-07-07 RU RU95113184A patent/RU2145323C1/ru active
- 1995-07-07 CN CN95109950A patent/CN1042533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 ZA ZA955673A patent/ZA955673B/xx unknown
- 1995-07-07 NO NO952715A patent/NO952715L/no unknown
- 1995-07-07 AU AU24867/95A patent/AU695588B2/en not_active Ceased
- 1995-07-08 KR KR1019950020074A patent/KR960004341A/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0841051A (ja) | 1996-02-13 |
US5561234A (en) | 1996-10-01 |
AU695588B2 (en) | 1998-08-20 |
CN1042533C (zh) | 1999-03-17 |
EP0695747A1 (fr) | 1996-02-07 |
ZA955673B (en) | 1996-02-20 |
FR2722193A1 (fr) | 1996-01-12 |
IL114500A0 (en) | 1995-11-27 |
KR960004341A (ko) | 1996-02-23 |
FI953360A (fi) | 1996-01-09 |
TW318847B (hu) | 1997-11-01 |
IL114500A (en) | 1999-11-30 |
HU9502081D0 (en) | 1995-09-28 |
NO952715D0 (no) | 1995-07-07 |
RU2145323C1 (ru) | 2000-02-10 |
CN1120042A (zh) | 1996-04-10 |
CA2153432A1 (en) | 1996-01-09 |
AU2486795A (en) | 1996-01-18 |
NZ272525A (en) | 1997-02-24 |
FI953360A0 (fi) | 1995-07-07 |
FR2722193B1 (fr) | 1996-10-04 |
PL309546A1 (en) | 1996-01-22 |
NO952715L (no) | 1996-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2323214C2 (ru) | Способы получения производных 1-[2-(бензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина | |
HU211970A9 (en) | 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2021501191A (ja) | Wee1阻害剤としての大環状化合物及びその使用 | |
EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
JP7168149B2 (ja) | Fgfr阻害剤としてのピラジン-2(1h)-オン系化合物 | |
JPH02504394A (ja) | フロ〔3,4‐c〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
CN111148515A (zh) | 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO1999054303A1 (fr) | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique | |
FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0234516B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen | |
EP0861252B1 (fr) | Derives naphtamide de 3-beta-amino azabicyclo octane ou nonane, comme agents antipsychotiques | |
HUT73175A (en) | N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
HU187600B (en) | Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines | |
CZ176895A3 (cs) | Substituované N-oxidované deriváty l-(7-chlorchinolein-4-yl)-pyrazoI-3-karboxamidů, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky sjejich obsahem | |
JP2015180605A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
JPS5920282A (ja) | エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤 | |
KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
JP2724778B2 (ja) | 二環性含硫黄化合物 | |
GB2115811A (en) | Ergot alkaloids | |
HU219239B (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |