HUT73175A

HUT73175A - N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT73175A
Application number: HU9502081A
Authority: HU
Inventors: Robert Boigegrain; Danielle Gully; Francis Jeanjean; Antoine Pradines
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1996-06-28
Also published as: JPH0841051A; US5561234A; AU695588B2; CN1042533C; EP0695747A1; ZA955673B; FR2722193A1; IL114500A0; KR960004341A; FI953360A; TW318847B; IL114500A; HU9502081D0; NO952715D0; RU2145323C1; CN1120042A; CA2153432A1; AU2486795A; NZ272525A; FI953360A0

Description

A találmány tárgyát új helyettesített 1 -(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karboxamid-N-oxidok képezik, amelyek nagy affinításúak a neurotenzin receptorokkal szemben. A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítási eljárása, és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is.

Az első potenciális szintetikus nem peptid típusú olyan hatóanyagot, amely képes a neurotenzin receptorokat megkötni, az EP-0477049 irodalmi helyen írták le. Ezek a hatóanyagok aminosavakkal különbözőképpen helyettesített pirazol-3-karboxamidok, amelyek szubmikromoláris adagolásban helyettesítik a jódozott neurotenzint receptoraiból humán agymembránokon. Ebből a sorozatból fejlesztették ki a 2-{[1 -(7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat, amelyet a következőkben SR48692 jelű vegyületnek nevezünk, és amely potenciális és szelektív aktivitású neurotenzin antagonista [D. Gully és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 65-69 (1993)].

Az EP-0477049 irodalmi helyen leírt termékek jellemzője különösen egy helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, naftilvagy kinolin-4-il-csoport jelenléte a pirazolgyúrú 1-helyzetében. Külön megemlítjük az SR48692 jelű vegyületet, amely a pirazolgyúrú 1-es helyzetében 7-klór-kinolin-4-il-csoportot tartalmaz.

Azt tapasztaltuk, hogy a pirazol-3-karboxamidok 7-klór-kinolin-4-il-csoportja nitrogénatomjának enyhe körülmények között lefolytatott oxidálásával olyan molekulát kapunk, amely a nitrogénatomon nem-oxidált prekurzoraihoz viszonyítva legalább azonos aktivitású a neurotenzin receptorokkal szemben, ugyanakkor jobb az oldhatósága, különösen vízben.

- 3 így tehát a találmány szerinti új vegyületek különösen értékesek, mivel belőlük injektálható oldatok készíthetők.

A vegyületek emellett kompatibilisek számos orális adagolásra alkalmas galenikus készítménnyel, mivel jobb a biohozzáférhetőségük.

Találmányunk tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű helyettesített 1-(7-klór-kinolin-4-íl)-pirazol-3-karboxamid-Noxidok, ahol

T jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkil-, C₃-Ca cikloalkil-, C₃-C₈cikloaIkil-meti 1- vagy metoxi-etil-csoport, és az

-NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése (a) általános képletű aminosav-maradék, ahol

X jelentése hidrogénatom, Cm-Cs alkil- vagy C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport, és X* jelentése hidrogénatom, vagy X és X* a közbezárt szénatommal együtt C3-C15 nem-aromás karbociklusos gyűrűt képez, valamint sóik.

A C1-C4 alkil- és C1-C5 alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.

C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport lehet telített vagy telítetlen, kondenzált vagy áthidalt monociklusos vagy policiklusos csoport, és lehet terpéncsoport. Ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen C1-C4 alkilcsoporttal helyettesítettek.

A monociklusos csoport lehet C3-C12 cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilvagy ciklododecil-csoport.

- 4 Az aminosav-csoportokban, ha X és X’ a közbezárt szénatommal együtt C₃-C₁₅ nem-aromás karbociklusos csoportot alkot, a karbociklus az előzőekben megadott.

Előnyős nem-aromás policiklusos karbociklusos csoport az adamantilcsoport. Ha X’ jelentése hidrogénatom, és X jelentése

1-adamantil- vagy 2-adamantil-csoport, és ha a -C(XX’) általános képletű molekularész együtt karbociklusos gyűrűt alkot, ez a gyűrű 2-adamantilidén-csoport.

A nem-aromás karbociklusos csoportok közül előnyös a ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

A találmányunk értelmében előnyös helyettesített kinolinil-pirazol-N-oxidok azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése 2-amino-adamantán-2-karbonsavból vagy (S)-2-amino-2-ciklohexil-ecetsavból származó csoport, valamint ezeknek a vegyieteknek a sói.

A sók lehetnek alkálifémekkel, előnyösen nátriummal vagy káliummal, alkáliföldfémekkel, előnyösen kalciummal vagy szerves bázisokkal, így dietil-aminnal, trometaminnal, megluminnal (N-metil-D-glukaminnal), lizinnel, argininnel, hisztidinnel vagy dietanol-aminnal képzett sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek ásványi vagy szerves savakkal képzett sók is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, ilyen célra alkalmas savak a pikrinsav, az oxálsav és az optikailag aktív savak, így például a mandulasav és a kámforszulfonsav, a sók lehetnek ásványi és szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sók is, így

- 5 hidrokloridok, hidrogén-szulfátok, dihidrogén-foszfátok, metánszulfonátok, maleátok, fumarátok, 2-naftalin-2-szulfonátok vagy izetionátok.

Ha az (I) általános képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a megfelelő enantiomerek is találmányunk oltalmi körébe tartoznak.

Ha az -NH(AA)OH általános képletű molekularész cikloalifás aminosavból származó csoport, az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az olyan vegyületeket, ahol az amincsoport az alifás ciklusos rendszerhez képest endo-helyzetű, és azokat is, ahol az amincsoport az alifás ciklusos rendszerhez képest exo-helyzetű.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű helyettesített 1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karboxamid-N-oxidok és ásványi vagy szerves bázisokkal képzett sóik előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - ahol T és AA(OH) jelentése az (I) általános képletnél megadott, oxidálószerrel kezelünk szobahőmérsékleten, aprotikus oldószerben, és így az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állítjuk elő.

Az oxidálószerek a szakember számára ismertek és a kővetkezők lehetnek:

magnézium-monoperoxi-ftalát-hexahidrát (illetve ΜΡΡΗ), (V) képletű vegyület perbenzoesav m-klór-perbenzoesav (illetve mCPBA) perftálsav perhangyasav perecetsav.

Egyéb persavak is használhatók.

Az alkalmazott oldószerek ismertek az oxidációs reakció területén jártas szakember számára, és az oldószer lehet például dipoláros aprotikus oldószer, így dimetil-formamid, vagy klórozott oldószer, így diklór-metán vagy kloroform.

Előnyös oxidálószer a m-klór-perbenzoesav, amellyel jó kitermelések és enyhe oxidációs reakciókörülmények biztosíthatók. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet, így elkerülhető a bomlási melléktermékek vagy hidroxilezési termékek képződése.

Az EP-0477049 szerint a (II) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

Az első reakciólépésben, az a) lépésben egy erős bázist, így nátrium-metilátot reagáltatunk az (1) általános képletű ketonnal, ahol T jelentése a megadott, majd ezt követően (b) lépés) a kapott vegyületet ekvimoláris mennyiségű metil-oxaláttal reagáltatjuk alkanolban, például metanolban, L. Claisen, Bér., 1909, 42, 59. irodalmi helyen leírtak szerint. Éterben, így dietiléterben, vagy diizopropil-éterben történő kicsapás után a (2) általános képletű nátrium-enolátot kiszűrjük. A lítium-enolátot W. V. Murray és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 26, 1389 (1989) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő.

A kapott (2) általános képletű fém-enolátot és feleslegben alkalmazott mennyiségű (3) képletű 7-klór-4-(hidrazin-1 -il)-kinolint vagy sóját ezt követően ecetsavban visszafolyatás közben forraljuk (c) lépés), így a (III) általános képletű észtert kapjuk.

A (III) általános képletű észtert lúgos anyaggal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal történő reakcióval el szappanosítjuk, ezt kővetően megsavanyítással a (IV) általános képletű savat kapjuk (d) lépés).

A (IV) általános képletű helyettesített 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsav funkciós származékaként alkalmazhatjuk a savkloridot, a savanhidridet vagy vegyes anhidridet, Ci-C₄ alkil-észtert, aktivált észtert, például p-nitro-fenil-észtert, vagy például N,N-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP) aktivált szabad karbonsavat.

Az NH₂-AA-(OH) általános képletű aminosavat alkalmazhatjuk önmagában vagy pedig a peptidszintézisből ismert védőcsoportokkal történő védés után.

Az e) lépésben tionil-kloridnak a (IV) általános képletű savval történő reagáltatása útján kapott 1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsav-kloridot reagáltatjuk aminosavval oldószerben, így acetonítrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy diklór-metánban, inért légkörben szobahőmérsékleten, néhány órától néhány napig terjedő idő alatt bázis, így piridin, nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében.

Az e) eljárás egyik változata szerint a 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsavnak a kloridját vagy vegyes anhidridjét állítjuk elő izobutil- vagy etil-klór-formiátnak a (IV) általános képletű savval történő reagáltatása, majd a kapott vegyületnek aminosav Ν,Ο-bisz-trimetil-szilil-származékával történő reagáltatása útján. Ez utóbbi vegyületet M.T. Nagasawa és munkatársai, J. Med. Chem., 18, 8, 826-830 (1975) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő bisz(trimetil-szilil)-acetamidnak 1,3-bisz(trimetil-szilil)-karbamidnak vagy bisz(trifluor-metil)-acetamidnak NH₂-AA-(0H) általános képletű aminosavval oldó szerben, így acetonitrilben vagy diklór-metánban inért légkörben szobahőmérsékleten vagy az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén néhány órától egy napig terjedő idő alatt történő reagáltatásával.

Az e) eljárás egy másik lehetséges módja szerint pirazol-3-karbonsav vegyes anhidridjét NH₂-AA-(OH) általános képletű aminosavval reagáltatjuk oldószerben, így diklór-metánban inért légkörben, szobahőmérsékleten, egy naptól néhány napig terjedő ideig, bázis, így trietil-amin jelenlétében.

A (IV) általános képletű 7-klór-kinolin-4-il-pirazol-3-karbonsavaknak, ahol T jelentése C₃-C₈ cikloalkil-, C₃-C₈cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, a savas csoporton képzett funkciós származékai újak, és kulcs intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik.

A (II) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése C₃-C₈cikloalkil-, C₃-C₈ cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, szintén újak és találmányunk további tárgyát képezik.

Ha a (II) általános képletű vegyületeket savas formában kapjuk, ezeket fémsóikká, különösen alkálifémsóikká, így nátriumsóikká, vagy alkáliföldfémsóikká, így kalciumsóikká alakíthatjuk ismert módon.

A kereskedelemben nem hozzáférhető aminosavakat Strecker Ann., 1850, 75, 27 vagy H.T. Bucherer és munkatársai, J. Pract. Chem., 1934, 141, 5. irodalmi helyen leírt eljárása szerint, majd a kapott vegyület hidrolízise útján állíthatjuk elő; a 2-amino-adamantán-2-karbonsavat például H.T. Nagasawa, és munkatársai, J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823 vagy M. Paventi és munkatársai, Can. J. Chem., 1987, 65, 2114 irodalmi helyen leírt eljárása szerint állítjuk elő.

Az a-amino-1-adamantil-ecetsavat és az a-amíno-2-adamantil-ecetsavat B. Gaspert és munkatársai, Croatico Chemica Acta, 48, (2), 169-178 (1976) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.

A 2-amino-norbornán-2-karbonsavat H.S. Tager és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 94, 968 (1972) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.

Az α-amino-cikloalkil-karbonsavakat J.W. Tsang és munkatársai, J. Med. Chem., 27, 1663 (1984) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.

Az R- vagy S-ciklopentil-glicineket az EP-477049 szerint állítjuk elő.

Az R- és S-ciklohexil-glicineket Rudman és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.

Az R- és S-ciklohexil-glicineket előállíthatjuk az R- és S-fenil-glicinek katalitikus hidrogénezésével is.

Az R- vagy S-konfigurációjú a-amino-cikloalkil-karbonsavakat előállíthatjuk a megfelelő racém N-acetil-származékok sztereospecifikus enzimatikus hidrolízisével is J. Hill és munkatársai, J. Org. Chem., 1965, 1321. irodalmi helyen leírtak szerint.

Az (I) általános képletű vegyületek olyan vegyületeket is magukban foglalnak, amelyekben egy vagy több hidrogén- vagy szénatomot annak radioaktív izotópja, például trícium vagy szén-14 helyettesít. Az ilyen jelzett vegyületek a kutatásban, a metabolikus és farmakokinetikai tanulmányok során, valamint a biokémiai vizsgálatokban hasznosak receptor ligandumokként.

Az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves bázisokkal képzett sóik rendkívül nagy affinitásúak a humán neurotenzin receptorokkal szemben D. Gully és munkatársai előzőekben említett publikációjában ismertetett vizsgálati eljárásban. Az EP 0477049 számú szabadalmi leírásban leírt 1-naftil- és 4-klór-1-naftil-származék IC₅o értéke 100 nmól vagy ennél nagyobb, ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek IC₅₀ értéke lényegesen alacsonyabb, néhány nmól-tól 50 nmól-ig terjed. Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metiI-csoport, különösen jelentős a 2-amino-adamantán-2-karbonsavval képzett amid, amelynek IC₅o értéke 2 nmól nagyságrendű.

Az említett vegyület tehát sokkal hatásosabb, mint az SR48692 jelű vegyület, és ez az ΕΡ-0477049-ben ismertetett vegyületek nagy aktivitásához képest nem-várt hatás.

Az N-oxid-származékok, különösen a 2. példa szerinti vegyület a 2-((1 -(1 -oxido-7-klór-ki no lin-4-i 1)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsav vonatkozásában összehasonlító oldhatósági vizsgálatokat végeztünk az SR48692 jelű vegyülettel.

Közegként vizet, etanolt és víz/polietilén-glikol 400 elegyet (70/30 térf./térf.) alkalmaztunk.

Az oldhatósági vizsgálatokat 25 °C hőmérsékleten végeztük azt követően, hogy a telített oldatokat 3-5 órán át kevertük.

Amikor elértük az olyan körülményeket, amelyek mellett a vízben szolubilizált termékek nem adszorbeálódtak meghatáro- 11 zott szűrőkön, az oldatokat szűrtük, majd folyadékkromatográfiásán vizsgáltuk (az oszlop pmBondapak Cia> az eluálószer acetonitril/trifluor-ecetsav elegye, detektálás 254 nm-nél, áramlási sebesség 1 ml/perc).

A következő eredményeket kaptuk:

I. táblázat összehasonlító oldhatósági vizsgálat az SR48692 jelű vegyület és a 2. példa szerinti vegyület vonatkozásában

	SR48692	2. példa szerinti vegyület
víz	0,4 pg/ml	0,7 pg/ml
etanol	1,3 mg/ml	10,3 mg/ml
Víz/PEG	1 pg/ml-nél kisebb	30 pg/ml

A vizsgálat alapján látható a 2. példa szerinti vegyület nem-várt magasabb oldhatósága, különösen vízben és víz/polietilén-glikol-elegyben. Ezek az oldószerek megfelelőek injektálható készítmények előállítására. Kiegészítő vizsgálatként az etanolban mutatott oldhatóságot is vizsgáltuk.

A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásúak. Akut toxicitásuk megfelel gyógyszerként való alkalmazhatóságuknak. Ilyen célból az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét emlősöknek adagoljuk a dopaminergiás rendszerek diszfunkciójához kapcsolódó patológiai megbetegedések kezelésére, például antipszichotikus szerként [D. R. Handrich és munkatársai, Brain Research, 1982, 231, 216-221, és C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15, (2), 283-302], vagy pedig a

- 12 ·· · · · • · · · · : ......

..· ..· ··:· kardiovaszkuláris vagy gasztrointesztinális rendszer rendellenességeinek a kezelésére.

Találmányunk tárgyát képezik tehát gyógyászati készítmények is, amelyek az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák hatóanyagként.

A találmány szerinti orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális vagy rektális adagolásra szolgáló készítményekben a hatóanyagokat állatoknak vagy embereknek adagolhatjuk adagolási egység formájában, vagy pedig szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal való keverékeik formájában. A megfelelő adagolási formák lehetnek orális adagolásra szolgáló készítmények, így tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulátumok és orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, szublinguális készítmények, bukkális készítmények, szubkután, intramuszkuláris, intravénás adagolással adagolható készítmények és rektális készítmények.

A kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag mennyisége 0,5 - 1000 mg/nap, előnyösen 2 - 500 mg.

Az adagolási egységek tartalmazhatnak 0,5 - 250 mg hatóanyagot, előnyösen 1 - 125 mg hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az adagolási egységet naponta 1 -4-szer adagolhatjuk.

Ha szilárd tabletta formájú készítményt állítunk elő, a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal keverjük össze. A tablettákat bevonhatjuk szukrózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy úgy kezelhetjük, hogy késleltetett, illetve szabályozott hatóanyagleadású készítményt kapjunk.

- 13 A zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel keverjük össze, és ezt a keveréket lágy- vagy keményzselatin kapszulákba töltjük.

A szirup vagy elixír tartalmazhatja a hatóanyagot és édesítőszert, amely előnyösen kalóriamentes, antiszeptikus szerként metil-parabént vagy propil-parabént és ízesítőszert és megfelelő színezéket.

A vízben diszpergálható porok és granulátumok tartalmazhatják a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, így például polivinil-pirrolidonnal, továbbá édesítőszerekkel vagy ízjavítószerekkel alkotott keverékeik formájában.

A hatóanyag jelen lehet ciklodextrinnel alkotott komplexe formájában is, például α-, β- vagy γ-dextrinnel, 2-hidroxi-propil-β-ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel alkotott komplexe formájában.

A rektális adagolás során kúpokat alkalmazunk, amelyeket rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikolokkal készítünk.

A hatóanyagot formálhatjuk mikrokapszulákká is, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal.

A következő, nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott intermedierek szintézisét az előállításokban mutatjuk be.

Az olvadáspont-értékeket Koffler-berendezésen mértük.

A találmány szerinti vegyületek megfeleltek az elméleti százalékos analízis értékeknek.

- 14 A magmágneses rezonancia spektrum és tömegspektrum értékek szintén megfeleltek a példákban bemutatott vegyületek szerkezetének.

I. előállítás g 2-hidroxi-6-metoxi-acetofenont feloldunk 100 ml izopropanolan 1,2 ekvivalens (6,3 ml) cézium-hidroxid jelenlétében, és így 50 %-os vizes oldatot készítünk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban bepároijuk, a visszamaradó anyagot felvesszük izopropanolban és vákuumban bepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot felesszük 30 ml dimetil-formamidban, hozzáadjuk 1,2 ekvivalens (3,5 ml) ciklopropil-metil-bromidnak az oldatát, majd a reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, és egymás után telített NaCI-oldattal, vízzel mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 5,1 g 2-(ciklopropil-metoxi)-6-metoxi-acetofenont kapunk.

II. előállítás

0,53 g nátriumot feloldunk 15 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 5,1 g előzőek szerint előállított vegyületnek és 1 ekvivalens (3,4 g) dimetil-oxalátnak 25 ml metanolban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet alaposan összekeverjük és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Ezután izopropil-étert adagolunk, míg csapadék válik ki, és a csapadékot kiszűrjük, így 5,3 g 4-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-2,4-dioxabutánsav-metil-észter-nátrium-sót kapunk.

III. előállítás g előzőek szerint előállított nátriumsót és 1,1 ekvivalens (0,65 g) 7-klór-4-(hidrazin-1-il)-kinolint 10 ml ecetsavban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük, és a kiváló csapadékot kiszűrjük, így 0,74 g 5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk.

IV. előállítás

2,7 g előzőek szerint előállított észtert feloldunk 25 ml metanol és 25 ml víz elegyében 2,5 ekvivalens (0,815 g) kálium-hidroxid jelenlétében. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist sósav-oldattal (pH = 2) megsavanyítjuk, és a kiváló csapadékot kiszűrjük, és vízzel öblítjük. így 2,5 g 5-[2-(cikloprop i I-metoxi)-(6-metoxi-fenil)]-1-(7-klór-kinolin-4-il)-pirazol-3-karbonsavat kapunk.

V. előállítás

2,1 ekvivalens (42,7 g) bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot szobahőmérsékleten hozzáadunk 39 g 2-amino-adamantán-2-karbonsavhoz 680 ml acetonitrilben, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy tisztává válik, és tartalmazza az N,O-bisz(trimetil-szilil)-2-amino-adamantán-2-karbonsavat.

VI. előállítás

1,35 g IV. előállítás szerinti pirazol-karbonsavat feloldunk 30 ml toluolban 2,25 ml tionil-klorid jelenlétében. A reakcióele- 16 *· · * 9 · « ί X ! ·♦· · » •ί. ·.· ··:♦ gyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó savkloridot hozzáadjuk az V. előállítás szerint kapott oldathoz, amely ekvivalens mennyiségű 0,59 mg adamantán-karbonsavat tartalmaz. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot felveszszük 12 ml metanol és 2 ml víz elegyében, és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ez idő alatt a kívánt termék kiválik. A kiválást a hidrolízis végén 10 ml víz adagolásával teszszük teljessé. A reakcióelegyet ezután fél órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és egymás után vízzel, pentánnal, majd dietil-éterrel mossuk, így 1,8 g 2-<{1 -(7-klór-kinolin-4-il)-5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)-pirazol-3-il]}-karbonil>-adamantán-2-karbonsavat kapunk szárítás után, olvadáspont: 200 °C.

1. példa (I) általános képletű vegyület

T jelentése (b) képletű csoport, -NH-AA(OH) jelentése (c) képletű csoport

0,626 g VI. előállítás szerinti savat feloldunk 100 ml kloroformban 0,924 mg m-klór-perbenzoesav jelenlétében, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd felvesszük a viszszamaradó anyagot 10 ml diklór-metánban. A kiváló csapadékot kiszűrjük, majd diklór-metánnal mossuk, így 0,24 g <{1-(1-oxido-7-klór-kinolin-4-il)-5-[2-(ciklopropil-metoxi)-6-(metoxi-fenil)]-pirazol-3-il}-karbonil-amino>-adamantán-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont: 90 °C.

·♦ * • »

2. példa (I) általános képletű vegyület

T jelentése metilcsoport; -NH-AA(OH) jelentése (c) képletű csoport

2-{[1-(7-Klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat (SR48692) állítunk elő a l-VI. előállításokban leírtak szerint, ciklopropil-metil-bromid helyett metil-bromidot használva. 0,5 g így kapott savat feloldunk 80 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 4,15 g magnézium-monoperoxi-ftalát-hexahidrátot. A reakcióelegyet 24 órán át keverés közben szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez ezután 250 ml 1 %o-es vizes trifluor-ecetsav-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet egymás után 150 ml, majd 100 ml, majd 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrahált frakciókat egyesítjük, és kétszer 250 ml desztillált vízzel mossuk. A mosás után kapott extraktumot vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, és a visszamaradó anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon szilícium-dioxid fázison tisztítjuk. Ezt úgy végezzük, hogy a viszszamaradó anyagot felvesszük 4,5 ml eluálószerben, amely diklór-metán/izopropanol 97:3 (térf./térf.) arányú elegye, és az eluálást Kromasil 100 Á - 10 μ fázison végezzük 40 bar nyomáson. A frakciókat minden 0,2 perc időpontban összegyűjtjük, minden frakció térfogata 25 ml. A tiszta frakciók bepárlásával 0,080 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet diklór-metánnal mosunk, így végül 0,050 g 2-{[1-(1-oxido-7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-il]-karbonil-amino}-adamantán-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont: 205 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol

T jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkil-, C3-C8 cikloalkil-, C3-C8 cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, és az

-NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése (a) általános képletű aminosav-maradék, ahol

X jelentése hidrogénatom, C1-C5 alkil- vagy C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoport, és X* jelentése hidrogénatom, vagy X és X’ a közbezárt szénatommal együtt C3-C15 nem-aromás karbociklusos csoportot jelent, valamint sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol T jelentése metil- vagy ciklopropil-metil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése 2-amino-adamantán-2-karbonsav-csoport, valamint sóik.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol T és -NH-AA(OH) jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületeknél megadott, oxidálószerrel kezelünk szobahőmérsékleten, aprotikus oldószerben, és így az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit állítjuk elő.
4. A (IV) általános képletű savak, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C₃-C₈ cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport.
5. A (II) általános képletű amidok, ahol T jelentése C3-C8 cikloalkil-, C₃-C₈ cikloalkil-metil- vagy metoxi-etil-csoport, és az -NH-AA(OH) általános képletű molekularész jelentése az (I) általános képletnél megadott.
6. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármelyik vegyületet vagy ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények adagolási egység formájában.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek 0,5 - 250 mg hatóanyagot tartalmaznak legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.