JP4478013B2 - オキソフェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらの治療的適用 - Google Patents
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Description
R2は以下の基:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・-S(O)zR3基、
・-NHSO2R3基、
・-NHSO2-フェニル基、または
・-NHSO2-(C1-C4)アルキルフェニル基
(ここで、zは0、1または2であり、R3は(C1-C4)アルキル基を表し、フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシ基からそれぞれ互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい
のうちの一つから選択され;そして
Aは、式:
・nは0、1または2であり、
・R4およびR5は、それらが結合している環の異なる炭素原子かまたは同一の炭素原子のどちらかに結合しており、次の基:水素原子、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、ピペリジル、-CONH2、-CO-フェニル、-COOR3(ここで、R3は上で定義されたとおりである)、-CH(フェニル)(OH)および-C(フェニル)2(OH)基からそれぞれ互いに独立して選択され、R4またはR5のうちの少なくとも一方は水素原子でない、
・あるいはR4およびR5は、それらが結合している環の隣接する炭素原子に結合しており、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3の(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシ基で任意に置換されていてもよい6員芳香環を形成し、
・R6は水素原子または(C1-C4)アルキル、フェニルもしくはベンジル基を表し、そして
・Bは、飽和または不飽和の、1または2の窒素原子を任意に含んでいてもよい、5または6員のシクロアルキル基を表し、該シクロアルキル基は、それ自体がフェニル基と縮合していてもよく、またはフェニルおよびカルボニル基から選択される1〜3の基で置換されていてもよい)
の基のうちの一つから選択される]
に相当する化合物に関する。
それゆえに、式(I)の化合物は、エナンシオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンシオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含んで、本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式(I)の化合物の精製または単離に有用であるその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水または溶媒との会合もしくは結合の形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
−(C1-C4)アルキル基:1〜4の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状の、飽和脂肪族基(そのような基が3より少ない炭素原子を含むときは直鎖状だけであり、そのような基が3または4の炭素原子を含むときは直鎖状または分枝鎖状であり得ると当然に理解される)。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基などが挙げられる。
−(C1-C4)アルコキシ基:-O-(C1-C4)アルキル基(ここで、(C1-C4)アルキル基は上で定 義されたとおりである);そして
−(C1-C4)アルキルフェニル基:式-(CH2)x-フェニル(ここで、xは1〜4である)の基を意味すると理解される。
R1が水素原子を表し;
そして/またはR2が-SO2R3もしくは-NHSO2R3基(ここで、R3は上で定義されたとおりである)(R3はメチル基またはブチル基を有利に表す)を表し;
そして/またはAは式:
の基のうちの一つから選択される
化合物である。
R1が水素原子を表し;
R2が-SO2R3または-NHSO2R3基(ここで、R3は上で定義されたとおりである)(R3はメチル基を有利に表す)を表し;そして
Aは次の基:
・式
水素原子、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、ピペリジル、CONH2、COフェニル、-COOR3(ここで、R3は上で定義されたとおりである)、CH(フェニル)(OH)および-C(フェニル)2(OH)基からそれぞれ互いに独立して選択され、R4またはR5のうちの少なくとも一方は水素原子でない)
の基、
・式
の基、
・式
の基、および
・式
のうちの一つから選択される
化合物である。
のアミンと、カップリング剤、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-N,N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)の存在下、およびトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはクロロホルムのような溶媒中で反応させることによって得られる。当業者に公知の技術によって、化合物(VI)の酸官能基を、酸クロライドまたは炭酸無水物の形態に活性化することもできる。
(R1 = Pg = ベンジルおよびR2 = -NH-SO2-CH3である式(VI)の中間体物質)
トリメチルオルトホルメート(192ml)中の、ベンジルアミン(8.51 ml, 77.95 mmol)およびエチル4-(シクロへキサノン)-ベンゾエート(16 g, 64.96 mmol)の溶液を、50℃で18時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エタノール(267 ml)を加え、その後水素化ホウ素ナトリウム(2.457 g)を加える。反応混合物を2時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加える。水相をジクロロメタンで3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:エチルアセテート/エタノール90/10)により精製した後、油状の形態でエチルトランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートを得る(14.69g, 67%)。[M+H+] = 282.2
4-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルスルホニルアミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(818mg, 1.82 mmol)および塩基の形態にあるエチルトランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート(450 mg, 1.82 mmol)の混合物を、還流下に無水エタノール(15ml)中で16時間加熱する。この混合物を冷却し、塩酸で飽和されたエタノール溶液(3ml)を混合物に加え、媒体を50℃で6時間加熱する。溶媒を蒸発させ、媒体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50ml)とエチルアセテート(50ml)の混液中に採取する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。メチレンクロライド/メタノール/NH4OH (95/5/0.5)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。標題の化合物を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 687
エタノール(114 ml)中の、エチル4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾエート(4.48 g, 5.71 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(38 ml)の混合物を50℃で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、媒体を水中に採取し、1N塩酸溶液をゆっくり加えてpH=1にする。媒体を濾過し、真空下に乾燥する。このようにして標題の化合物(4.05g, 94%)を白色固体の形態で得る(融点=160℃)。
(R1 = Pg =ベンジルおよびR2 = -SO2-CH3である式(IV)の中間体物質)
特許出願WO 99/65895に記載の、エチル 4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよび4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼンを用いて、上記の製造例1.2に記載の処理を行い、エタノール中の塩酸溶液を加えないで、この生成物を得る。[M+H+] = 672
エチル4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートを用いて、上記の製造例1.3と同様に処理する。このようにして標題の化合物(8.13 g, 93%)を白色固体の形態で得る(融点=128〜130℃)。
ジクロロメタン(26 ml)とアセトニトリル(5 ml)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}安息香酸(2 g, 2.88 mmol)(製造例1)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g, 5.76 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.1g,5.76mmol)、トリエチルアミン(1.2 ml)および4-ベンジルピペリジン(1.01 ml, 5.76 mmol)の溶液を、24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 90/10)により精製して、N-[5-({(2S)-3-[ベンジル(4-{4-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}シクロヘキシル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)-2-(ベンジルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(1.355g, 57%)を、白色固体の形態で得る。[M+H+] = 816.6
エタノール(130ml)中の、N-[5-({(2S)-3-[ベンジル(4-{4-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}シクロヘキシル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ-2-(ベンジルオキシ)フェニル)メタンスルホンアミド(1.35 g, 1.65 mmol)およびパラジウム炭素(0.77 g) (10% Pd, 水中50%)の懸濁液を、撹拌しながら水素雰囲気下に2時間置く。次いで触媒をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル(溶離液:グラジエント、ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア、99/1/0.1 〜 85/15/1.5)により精製して、標題の化合物(0.53g)を白色固体の形態で得る。
収率=50%;融点=100〜110℃;[M+H+] = 636.6; 1H NMR (CDCl3 + D2O, 300 MHz): 1.1-2.05 (m, 14H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.45-2.7 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.7-3.95 (m, 3H), 4-4.1 (m, 1H), 4.6-4.8 (bm, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.0-7.3 (m, 9H)
トランス-N-[2-ヒドロキシ-5-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(4-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}シクロヘキシル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(化合物:No.3)
工程1.1の4-メチルピペリジンを用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(42mg)を白色固体の形態で得る。
収率=16%; 融点=90〜100℃; [M+H+] = 560.4; 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 0.8-2.05 (m, 14H), 0.88 (d, 3H), 2.3-3 (m, 5H), 3.1-3.5 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.7-3.95 (m, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.7-6.82 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 4H)
トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例2)および工程1.1のフェニル(ピペリジン-4-イル)メタノンを用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(20mg)を白色固体の形態で得る。
収率=7.5%; 融点=120℃; [M+H+] = 637; 1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 500 MHz): 1-1.35 (m, 5H), 1.45 (dd, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.75-2.8 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.45-3.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 3H), 4.28 (d, 1H), 4.3-4.45 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.12-7.2 (m, 10H)
トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例2)および工程1.1のイソインドリンを用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(34mg)を白色固体の形態で得る。
収率=14%; 融点=110℃; [M+H+] = 565; 1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 500 MHz): 1.23 (dd, 2H), 1.47 (dd, 2H), 1.82 (bd, 2H), 2 (bs, 2H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.75-2.8 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.5 (d, 2H)
トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例2)および工程1.1の1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]を用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(79mg)を白色固体の形態で得る。
収率=28%; 融点=125℃; [M+H+] = 633; 1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 500 MHz): 1.17-1.3 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.9-2.12 (m, 4H), 2.48-2.6 (m, 1H), 2.64-2.7 (m, 1H), 2.76-2.8 (m, 1H), 2.81-2.9 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.35-4.5 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.1-7.22 (m, 6H), 7.25-7.38 (m, 4H)
トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例2)および工程1.1の1'H-スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]を用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(68 mg)を白色固体の形態で得る。
収率=24%; 融点=125℃; [M+H+] = 633; 1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 500 MHz): 1.17-1.3 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.9-2.12 (m, 4H), 2.48-2.6 (m, 1H), 2.64-2.7 (m, 1H), 2.76-2.8 (m, 1H), 2.81-2.9 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.37-4.5 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.1-7.22 (m, 6H), 7.25-7.38 (m, 4H)
トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例2)および工程1.1の3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]を用い、実施例1と同様に処理して、標題の化合物(93mg)を白色固体の形態で得る。
収率=35%; 融点=125℃; [M+H+] = 647; 1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 500 MHz): 0.8-2.1 (m, 18H), 2.35-3 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.32 (bs, 1H), 3.62-3.95 (m, 5H), 4.25-4.5 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.9-7.52 (m, 10H)
−「塩」の欄における、「−」は遊離塩基の形態にある化合物を表し、
−Me, Et, PhおよびBnは、メチル、エチル、フェニルおよびベンジル基をそれぞれ表す。
Claims (10)
- 式(I):
R2は以下の基:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・-S(O)zR3基、
・-NHSO2R3基、
・-NHSO2-フェニル基、または
・-NHSO2-(C1-C4)アルキルフェニル基
(ここで、zは0、1または2であり、R3は(C1-C4)アルキル基を表し、フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシ基からそれぞれ互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)
のうちの一つから選択され;そして
Aは、式:
・nは0、1または2であり、
・R4およびR5は、それらが結合する環の異なる炭素原子かまたは同一の炭素原子のどちらかに結合しており、次の基:水素原子、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、ピペリジル、-CONH2、-CO-フェニル、-COOR3(ここで、R3は上で定義されたとおりである)、-CH(フェニル)(OH)および-C(フェニル)2(OH)基からそれぞれ互いに独立して選択され、R4またはR5のうちの少なくとも一方は水素原子でない、
・あるいはR4およびR5は、それらが結合する環の隣接する炭素原子に結合しており、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3の(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシ基で任意に置換されていてもよい6員芳香環を形成し、
・R6は水素原子または(C1-C4)アルキル、フェニルもしくはベンジル基を表し、そして
・Bは、飽和または不飽和の、1または2の窒素原子を任意に含んでいてもよい、5または6員のシクロアルキル基を表し、該シクロアルキル基は、それ自体がフェニル基と縮合していてもよく、またはフェニルおよびカルボニル基から選択される1〜3の基で置換されていてもよい)
の基のうちの一つから選択される]
に相当し、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。 - R1が水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が-SO2R3または-NHSO2R3基(ここで、R3は請求項1で定義されたとおりである)を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Aが以下の基
・式
水素原子、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、ピペリジル、-CONH2、- COフェニル、-COOR3(ここで、R3は請求項1で定義されたとおりである)、-CH(フェニル) (OH)および-C(フェニル)2(OH)基からそれぞれ互いに独立して選択され、R4またはR5のうちの少なくとも一方は水素原子ではない
の基、
・式
の基、
・式
の基、および
・式
の基;
のうちの一つから選択されることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項1〜3のいずれか一つに記載の式(I)の化合物。 - 請求項6に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- ベータ-3受容体が関係する疾患の治療剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解剤、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗緑内障薬および瘢痕形成剤として、子宮収縮抑制剤として、早期陣痛の予防または遅延のための子宮収縮抑制薬としての、過敏性腸症候群(IBS)または炎症性腸疾患(IBD)を含む胃腸疾患の治療剤、向精神薬または抗鬱剤としての、月経困難症の治療剤および/または予防剤、ならびに尿失禁の治療剤としての、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物が、
・トランス N-[5-({(2S)-3-[(4-{4-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}シクロヘキシル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド;
・トランス N-[2-ヒドロキシ-5-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(4-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}シクロヘキシル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
・トランス 4-{[(2S)-2-ヒドロキシ-3-({4-[4-({4-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アミノ)プロピル]オキシ}-2-(メチルスルホニル)フェノール;
・トランス 4-{[(2S)-3-({4-[4-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(メチルスルホニル)フェノール;
・トランス 4-{[(2S)-3-({4-[4-(1,3-ジヒドロ-1'H-スピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(メチルスルホニル)フェノール;
・トランス 4-{[(2S)-3-({4-[4-(2,3-ジヒドロ-1'H-スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(メチルスルホニル)フェノール;または
・トランス 4-{[(2S)-3-({4-[4-(3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(メチルスルホニル)フェノール;
である化合物。
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