JPH0841051A - 置換1−(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボキシアミドn−オキシド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
置換1−(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボキシアミドn−オキシド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH0841051A JPH0841051A JP7170712A JP17071295A JPH0841051A JP H0841051 A JPH0841051 A JP H0841051A JP 7170712 A JP7170712 A JP 7170712A JP 17071295 A JP17071295 A JP 17071295A JP H0841051 A JPH0841051 A JP H0841051A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ニューロテンシンレセプターに対して高い親
和性を有する新規化合物、その製造方法およびそれを含
有する医薬組成物。 【解決手段】 式(I): 【化1】 [式中、Tは、水素、C1−C4アルキル、C3−C8シク
ロアルキル、C3−C8シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−NH−AA(OH)は、式: 【化2】 (式中、Xは、水素、C1−C5アルキルまたはC3−C
15非芳香族炭素環の基であり、X'は、水素であるか、
あるいは、XおよびX'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってC3−C15非芳香族炭素環を形成す
る)で示されるアミノ酸残基である]で示される化合物
またはその塩を提供すること。
和性を有する新規化合物、その製造方法およびそれを含
有する医薬組成物。 【解決手段】 式(I): 【化1】 [式中、Tは、水素、C1−C4アルキル、C3−C8シク
ロアルキル、C3−C8シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−NH−AA(OH)は、式: 【化2】 (式中、Xは、水素、C1−C5アルキルまたはC3−C
15非芳香族炭素環の基であり、X'は、水素であるか、
あるいは、XおよびX'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってC3−C15非芳香族炭素環を形成す
る)で示されるアミノ酸残基である]で示される化合物
またはその塩を提供すること。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ニューロテンシン
レセプターに対して高い親和性を有する新規置換1−
(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カル
ボキシアミドN−オキシド、その製造方法およびそれを
活性成分として含有する医薬組成物に関する。
レセプターに対して高い親和性を有する新規置換1−
(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カル
ボキシアミドN−オキシド、その製造方法およびそれを
活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ニュ
ーロテンシンレセプターへの結合能を有する最初の有効
な合成非ペプチド薬は、EP−0477049に開示さ
れた。この薬物は、アミノ酸によって様々に置換された
ピラゾール−3−カルボキシアミドであり、これは、サ
ブマイクロモルの投与量で、ヒト脳膜上でヨウ素化ニュ
ーロテンシンをそのレセプターから置換する。このシリ
ーズは、ニューロテンシン拮抗薬として有効かつ選択的
な活性を有する化合物2−{[1−(7−クロロキノリン
−4−イル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−ピラ
ゾール−3−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2
−カルボン酸(以下、SR48692と称する)の開発
を導いた[ディ・ガリィ(D.Gully)ら、プロシーデ
ィングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシズ・ユー・エス・エイ(Proc.Natl.Acad.Sc
i.,USA)、1993、90、65−69]。EP−0
477049に開示された一連の生成物の特徴は、ピラ
ゾール環の1位における置換または非置換のフェニル、
ナフチルまたはキノリン−4−イル基の存在である。特
に、SR48692は、ピラゾールの1位に7−クロロ
キノリン−4−イル基を有する。
ーロテンシンレセプターへの結合能を有する最初の有効
な合成非ペプチド薬は、EP−0477049に開示さ
れた。この薬物は、アミノ酸によって様々に置換された
ピラゾール−3−カルボキシアミドであり、これは、サ
ブマイクロモルの投与量で、ヒト脳膜上でヨウ素化ニュ
ーロテンシンをそのレセプターから置換する。このシリ
ーズは、ニューロテンシン拮抗薬として有効かつ選択的
な活性を有する化合物2−{[1−(7−クロロキノリン
−4−イル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−ピラ
ゾール−3−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2
−カルボン酸(以下、SR48692と称する)の開発
を導いた[ディ・ガリィ(D.Gully)ら、プロシーデ
ィングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシズ・ユー・エス・エイ(Proc.Natl.Acad.Sc
i.,USA)、1993、90、65−69]。EP−0
477049に開示された一連の生成物の特徴は、ピラ
ゾール環の1位における置換または非置換のフェニル、
ナフチルまたはキノリン−4−イル基の存在である。特
に、SR48692は、ピラゾールの1位に7−クロロ
キノリン−4−イル基を有する。
【0003】緩和条件下でピラゾール−3−カルボキシ
アミド誘導体の7−クロロキノリン−4−イル基の窒素
を酸化することによって、窒素上で酸化されない前駆体
と比較して、ニューロテンシンレセプターに対して少な
くとも同一の活性を有し、かつ、特に水において、より
良好な溶解性を有する分子が得られることが見いだされ
た。かくして、これらの本発明の新規化合物は、それら
が注射用溶液を調製することができる点で特に有用であ
る。さらにまた、それらは、より良好な生物学的利用能
を有するので、経口投与用ガレン製剤との適合性があ
る。
アミド誘導体の7−クロロキノリン−4−イル基の窒素
を酸化することによって、窒素上で酸化されない前駆体
と比較して、ニューロテンシンレセプターに対して少な
くとも同一の活性を有し、かつ、特に水において、より
良好な溶解性を有する分子が得られることが見いだされ
た。かくして、これらの本発明の新規化合物は、それら
が注射用溶液を調製することができる点で特に有用であ
る。さらにまた、それらは、より良好な生物学的利用能
を有するので、経口投与用ガレン製剤との適合性があ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I):
【化6】 [式中、Tは、水素、C1−C4アルキル、C3−C8シク
ロアルキル、C3−C8シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−NH−AA(OH)は、式:
ロアルキル、C3−C8シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−NH−AA(OH)は、式:
【化7】 (式中、Xは、水素、C1−C5アルキルまたはC3−C
15非芳香族炭素環の基であり、X'は、水素であるか、
あるいは、XおよびX'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってC3−C15非芳香族炭素環を形成す
る)で示されるアミノ酸残基である]で示される置換1
−(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カ
ルボキシアミドN−オキシドを提供するものである。
15非芳香族炭素環の基であり、X'は、水素であるか、
あるいは、XおよびX'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってC3−C15非芳香族炭素環を形成す
る)で示されるアミノ酸残基である]で示される置換1
−(7−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カ
ルボキシアミドN−オキシドを提供するものである。
【0005】C1−C4アルキルまたはC1−C5アルキル
は、直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味すると解され
る。
は、直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味すると解され
る。
【0006】C3−C15非芳香族炭素環の基としては、
飽和または不飽和の、縮合または架橋された単環または
多環の基が挙げられ、テルペン基であってもよい。これ
らの基は、所望により、C1−C4アルキルによって一置
換または多置換されていてもよい。
飽和または不飽和の、縮合または架橋された単環または
多環の基が挙げられ、テルペン基であってもよい。これ
らの基は、所望により、C1−C4アルキルによって一置
換または多置換されていてもよい。
【0007】単環の基は、C3−C12シクロアルキル、
例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロド
デシルが挙げられる。
例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロド
デシルが挙げられる。
【0008】前記アミノ酸残基において、XおよびX'
が、それらが結合する炭素原子と一緒なって、C3−C
15非芳香族炭素環を形成する場合、該炭素環は、前記の
対応する基についての定義と同じである。
が、それらが結合する炭素原子と一緒なって、C3−C
15非芳香族炭素環を形成する場合、該炭素環は、前記の
対応する基についての定義と同じである。
【0009】アダマンタンは、好ましい非芳香族多環式
炭素環である。かくして、X'が水素である場合、X
は、1−アダマンチルまたは2−アダマンチル基であ
り、−C(XX')が一緒になって炭素環を形成する場
合、この基は、2−アダマンチリデン基である。
炭素環である。かくして、X'が水素である場合、X
は、1−アダマンチルまたは2−アダマンチル基であ
り、−C(XX')が一緒になって炭素環を形成する場
合、この基は、2−アダマンチリデン基である。
【0010】非芳香族炭素環のうちシクロペンタンおよ
ぴシクロヘキサンは、特に好ましい。
ぴシクロヘキサンは、特に好ましい。
【0011】本発明の好ましい置換キノリニルピラゾー
ルN−オキシドは、Tがメチルまたはシクロプロピルメ
チル基であり、基−NH−AA(OH)が2−アミノアダ
マンタン−2−カルボン酸または(S)−2−アミノ−2
−シクロヘキシル酢酸残基である式(I)で示される化合
物およびその塩である。
ルN−オキシドは、Tがメチルまたはシクロプロピルメ
チル基であり、基−NH−AA(OH)が2−アミノアダ
マンタン−2−カルボン酸または(S)−2−アミノ−2
−シクロヘキシル酢酸残基である式(I)で示される化合
物およびその塩である。
【0012】塩は、アルカリ金属、好ましくは、ナトリ
ウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、好ましくは、
カルシウム、および、ジエチルアミン、トロメタミン、
メグルミン(N−メチル−D−グルカミン)、リシン、
アルギニン、ヒスチジンまたはジエタノールアミンなど
の有機塩基によるものである。
ウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、好ましくは、
カルシウム、および、ジエチルアミン、トロメタミン、
メグルミン(N−メチル−D−グルカミン)、リシン、
アルギニン、ヒスチジンまたはジエタノールアミンなど
の有機塩基によるものである。
【0013】本発明の式(I)で示される化合物の塩とし
ては、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な
酸、例えば、マンデル酸または樟脳スルホン酸などの式
(I)で示される化合物を好適に分離または結晶化させる
無機酸または有機酸、ならびに塩酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、2−ナフタレン−2−スルホン酸塩またはイ
セチオン酸塩などの医薬的に許容される塩を形成する無
機酸または有機酸との塩も挙げられる。
ては、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な
酸、例えば、マンデル酸または樟脳スルホン酸などの式
(I)で示される化合物を好適に分離または結晶化させる
無機酸または有機酸、ならびに塩酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、2−ナフタレン−2−スルホン酸塩またはイ
セチオン酸塩などの医薬的に許容される塩を形成する無
機酸または有機酸との塩も挙げられる。
【0014】化合物(I)が不斉炭素を含む場合、鏡像異
性体形は、本発明の一部である。
性体形は、本発明の一部である。
【0015】基−NH(AA)OHがシクロ脂肪族アミノ
酸残基である場合、式(I)で示される化合物としては、
アミン基が脂肪族環系に対してendo位であるもの、およ
びアミン基が脂肪族環系に対してexo位にあるものの両
方が挙げられる。
酸残基である場合、式(I)で示される化合物としては、
アミン基が脂肪族環系に対してendo位であるもの、およ
びアミン基が脂肪族環系に対してexo位にあるものの両
方が挙げられる。
【0016】また、本発明は、非プロトン性溶媒中、室
温で、式(II):
温で、式(II):
【化8】 [式中、Tおよび−NH−AA(OH)は、式(I)で示さ
れる化合物についての前記定義と同じである]で示され
る誘導体を酸化剤で処理して、化合物(I)またはその塩
を得ることを特徴とする式(I)で示される置換1−(7
−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボ
キシアミドN−オキシドおよびその塩の製造方法を提供
するものでもある。
れる化合物についての前記定義と同じである]で示され
る誘導体を酸化剤で処理して、化合物(I)またはその塩
を得ることを特徴とする式(I)で示される置換1−(7
−クロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボ
キシアミドN−オキシドおよびその塩の製造方法を提供
するものでもある。
【0017】使用される酸化剤は、当業者によく知られ
ており、例えば、以下のものから選択される:・モノペ
ルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物(またはMP
PH)
ており、例えば、以下のものから選択される:・モノペ
ルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物(またはMP
PH)
【化9】 ・過安息香酸 ・メタクロロ過安息香酸(またはmCPBA) ・過フタル酸 ・過ギ酸 ・過酢酸。 他の過酸を使用することもできる。
【0018】使用される溶媒は、酸化反応のために当業
者によって慣用的に使用されるものであり、例えば、ジ
メチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、ま
たはジクロロメタンもしくはクロロホルムなどの塩素化
溶媒である。
者によって慣用的に使用されるものであり、例えば、ジ
メチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、ま
たはジクロロメタンもしくはクロロホルムなどの塩素化
溶媒である。
【0019】好ましい酸化剤は、メタクロロ過安息香酸
であり、緩酸化条件下で良好な収量を生じる。反応温度
は、好ましくは、室温であり、分解またはヒドロキシル
化生成物の形成を回避することができる。
であり、緩酸化条件下で良好な収量を生じる。反応温度
は、好ましくは、室温であり、分解またはヒドロキシル
化生成物の形成を回避することができる。
【0020】EP−0477049に従って、式(II)
で示される化合物は、以下のスキーム1によって製造さ
れる:
で示される化合物は、以下のスキーム1によって製造さ
れる:
【0021】
【化10】
【0022】最初の工程a)において、エル・クライゼ
ン,バー(L.Claisen,Ber.)、1909、42、59
に従って、ナトリウムメチラートなどの強塩基を式(1)
(Tは、前記定義と同じ)で示されるケトンと反応さ
せ、次いで、これを、例えばメタノールなどのアルカノ
ール中、等モル量のシュウ酸メチルと反応させる(工程
b))。ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル中における沈殿の後、ナトリウムエノ
ラート(2)を濾取する。ダブリュ・ブイ・マリィ(W.
V.Murray)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー(J.Heterocyclic Chem.)、198
9、26、1389に従って、リチウムエノラートを製
造することもできる。
ン,バー(L.Claisen,Ber.)、1909、42、59
に従って、ナトリウムメチラートなどの強塩基を式(1)
(Tは、前記定義と同じ)で示されるケトンと反応さ
せ、次いで、これを、例えばメタノールなどのアルカノ
ール中、等モル量のシュウ酸メチルと反応させる(工程
b))。ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル中における沈殿の後、ナトリウムエノ
ラート(2)を濾取する。ダブリュ・ブイ・マリィ(W.
V.Murray)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー(J.Heterocyclic Chem.)、198
9、26、1389に従って、リチウムエノラートを製
造することもできる。
【0023】次いで、この方法で製造した金属エノラー
ト(2)と、過剰の7−クロロ−4−(ヒドラジン−1−
イル)キノリン誘導体(3)またはその塩とを酢酸中で還
流して(工程c))、エステル(III)を得る。
ト(2)と、過剰の7−クロロ−4−(ヒドラジン−1−
イル)キノリン誘導体(3)またはその塩とを酢酸中で還
流して(工程c))、エステル(III)を得る。
【0024】例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ剤との反応によってエステル(II
I)をケン化し、次いで、酸化して、酸(IV)を得る
(工程d))。
ウムなどのアルカリ剤との反応によってエステル(II
I)をケン化し、次いで、酸化して、酸(IV)を得る
(工程d))。
【0025】式(IV)で示される置換7−クロロキノリ
ン−4−イルピラゾール−3−カルボン酸の官能性誘導
体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、C1−C4ア
ルキルエステル、活性化エステル、例えば、p−ニトロ
フェニルエステル、または、例えばN,N−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール−N
−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート(BOP)で適切に活性された遊離
酸を使用することができる。
ン−4−イルピラゾール−3−カルボン酸の官能性誘導
体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、C1−C4ア
ルキルエステル、活性化エステル、例えば、p−ニトロ
フェニルエステル、または、例えばN,N−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール−N
−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート(BOP)で適切に活性された遊離
酸を使用することができる。
【0026】式NH2−AA−(OH)で示されるアミノ
酸は、そのまま、または、ペプチド合成法で慣用的に使
用される保護基で前保護した後、使用することができ
る。
酸は、そのまま、または、ペプチド合成法で慣用的に使
用される保護基で前保護した後、使用することができ
る。
【0027】かくして、当該方法の工程e)において、
ピリジン、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンな
どの塩基の存在下、室温で数時間〜数日の間、不活性雰
囲気下でアセトニトリル、THF、DMFまたはジクロ
ロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを式(IV)で示さ
れる酸と反応させることによって得られた1−(7−ク
ロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
の塩化物をアミノ酸と反応させることもできる。
ピリジン、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンな
どの塩基の存在下、室温で数時間〜数日の間、不活性雰
囲気下でアセトニトリル、THF、DMFまたはジクロ
ロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを式(IV)で示さ
れる酸と反応させることによって得られた1−(7−ク
ロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
の塩化物をアミノ酸と反応させることもできる。
【0028】工程e)の変形は、クロロギ酸イソブチル
またはクロロギ酸エチルを式(IV)で示される酸と反応
させることによって7−クロロキノリン−4−イルピラ
ゾール−3−カルボン酸の酸塩化物または混合無水物を
製造し、それを、室温または溶媒の還流温度で数時間〜
数日の間、不活性雰囲気下、アセトニトリルまたはジク
ロロメタンなどの溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド、1,3−ビス(トリメチルシリル)尿素または
ビス(トリフルオロメチル)アセトアミドを式NH2−A
A−(OH)で示されるアミノ酸と反応させることによっ
てエム・ティ・ナガサワ(M.T.Nagasawa)ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.
Chem.)、1975、18、8、826−830によっ
て文献に開示された方法を適応させることによって得ら
れたアミノ酸のN,O−ビストリメチルシリル誘導体と
反応させることからなる。
またはクロロギ酸エチルを式(IV)で示される酸と反応
させることによって7−クロロキノリン−4−イルピラ
ゾール−3−カルボン酸の酸塩化物または混合無水物を
製造し、それを、室温または溶媒の還流温度で数時間〜
数日の間、不活性雰囲気下、アセトニトリルまたはジク
ロロメタンなどの溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド、1,3−ビス(トリメチルシリル)尿素または
ビス(トリフルオロメチル)アセトアミドを式NH2−A
A−(OH)で示されるアミノ酸と反応させることによっ
てエム・ティ・ナガサワ(M.T.Nagasawa)ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.
Chem.)、1975、18、8、826−830によっ
て文献に開示された方法を適応させることによって得ら
れたアミノ酸のN,O−ビストリメチルシリル誘導体と
反応させることからなる。
【0029】工程e)の方法の別の変形は、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、1日〜数日の間、室温で、
不活性雰囲気下、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピラゾ
ール−3−カルボン酸の混合無水物を式NH2−AA−
(OH)で示されるアミノ酸と反応させることからなる。
アミンなどの塩基の存在下、1日〜数日の間、室温で、
不活性雰囲気下、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピラゾ
ール−3−カルボン酸の混合無水物を式NH2−AA−
(OH)で示されるアミノ酸と反応させることからなる。
【0030】式(IV):
【化11】 [式中、Tは、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである]で示さ
れる7−クロロキノリン−4−イルピラゾール−3−カ
ルボン酸および当該酸の基の官能性誘導体は、新規であ
り、化合物(I)の製造方法における重要な中間体として
本発明を構成する。
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである]で示さ
れる7−クロロキノリン−4−イルピラゾール−3−カ
ルボン酸および当該酸の基の官能性誘導体は、新規であ
り、化合物(I)の製造方法における重要な中間体として
本発明を構成する。
【0031】式(II):
【化12】 [式中、Tは、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである]で示さ
れる化合物も新規であり、本発明を構成する。
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである]で示さ
れる化合物も新規であり、本発明を構成する。
【0032】式(II)で示される生成物が酸の形で得ら
れる場合、慣用の方法によって、金属塩、特に、ナトリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウム塩など
のアルカリ土類金属塩に転換することができる。
れる場合、慣用の方法によって、金属塩、特に、ナトリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウム塩など
のアルカリ土類金属塩に転換することができる。
【0033】商業的に入手が容易ではないアミノ酸は、
ストレッカー(Strecker)[Ann.、1850、75、
27]の合成法、または、エイチ・ティ・ブッチャラー
(H.T.Bucherer)ら[J.Pract.Chem.、193
4、141、5]の合成法に付され、次いで、加水分解
されて、当該アミノ酸を得ることによって製造される;
例えば、2−アミノアダマンタン−2−カルボン酸は、
エイチ・ティ・ナガサワ(H.T.Nagasawa)ら[ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.
Chem.)、1973、16、(7)、823]またはエム
・パベンティ(M.Paventi)ら[カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、19
87、65、2114]に従って製造される。
ストレッカー(Strecker)[Ann.、1850、75、
27]の合成法、または、エイチ・ティ・ブッチャラー
(H.T.Bucherer)ら[J.Pract.Chem.、193
4、141、5]の合成法に付され、次いで、加水分解
されて、当該アミノ酸を得ることによって製造される;
例えば、2−アミノアダマンタン−2−カルボン酸は、
エイチ・ティ・ナガサワ(H.T.Nagasawa)ら[ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.
Chem.)、1973、16、(7)、823]またはエム
・パベンティ(M.Paventi)ら[カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、19
87、65、2114]に従って製造される。
【0034】α−アミノ−1−アダマンチル酢酸および
α−アミノ−2−アダマンチル酢酸は、ビー・ガスパー
ト(B.Gaspert)ら[クロアチコ・ケミカ・アクタ
(Croatico Chemica Acta)、1976、48、
(2)、169−178]に従って製造される。
α−アミノ−2−アダマンチル酢酸は、ビー・ガスパー
ト(B.Gaspert)ら[クロアチコ・ケミカ・アクタ
(Croatico Chemica Acta)、1976、48、
(2)、169−178]に従って製造される。
【0035】2−アミノノルボルナン−2−カルボン酸
は、エイチ・エス・タガー(H.S.Tager)ら[ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(J.Am.Chem.Soc.)、1972、94、968]に
従って製造される。
は、エイチ・エス・タガー(H.S.Tager)ら[ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(J.Am.Chem.Soc.)、1972、94、968]に
従って製造される。
【0036】α−アミノシクロアルキルカルボン酸は、
ジェイ・ダブリュ・ツァン(J.W.Tsang)ら[ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.C
hem.)、1984、27、1663]に従って製造され
る。
ジェイ・ダブリュ・ツァン(J.W.Tsang)ら[ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.C
hem.)、1984、27、1663]に従って製造され
る。
【0037】R−およびS−シクロペンチルグリシン
は、EP−477049に従って製造される。
は、EP−477049に従って製造される。
【0038】R−およびS−シクロヘキシルグリシン
は、ラッドマン(Rudman)ら[ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.Chem.So
c.)、1952、74、551]に従って製造される。
は、ラッドマン(Rudman)ら[ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.Chem.So
c.)、1952、74、551]に従って製造される。
【0039】R−およびS−シクロヘキシリルグリシン
は、R−およびS−フェニルグリシンの接触水素添加に
よって製造することもできる。
は、R−およびS−フェニルグリシンの接触水素添加に
よって製造することもできる。
【0040】RまたはS配置のα−アミノシクロアルキ
ルカルボン酸は、ジェイ・ヒル(J.Hill)ら[ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.C
hem.)、1965、1321]に従って、対応するラセ
ミN−アセチル誘導体の立体特異的酵素加水分解によっ
て製造することもできる。
ルカルボン酸は、ジェイ・ヒル(J.Hill)ら[ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.C
hem.)、1965、1321]に従って、対応するラセ
ミN−アセチル誘導体の立体特異的酵素加水分解によっ
て製造することもできる。
【0041】前記式(I)で示される化合物としては、1
個以上の水素または炭素原子を、例えばトリチウムまた
は炭素−14などの放射性同位体で置換した化合物も挙
げられる。このように標識された化合物は、リサーチ、
代謝または薬動態研究において、および、レセプターリ
ガンドとしての生化学アッセイにおいて有用である。
個以上の水素または炭素原子を、例えばトリチウムまた
は炭素−14などの放射性同位体で置換した化合物も挙
げられる。このように標識された化合物は、リサーチ、
代謝または薬動態研究において、および、レセプターリ
ガンドとしての生化学アッセイにおいて有用である。
【0042】式(I)で示される化合物およびその無機塩
基または有機塩基との塩は、前記ディ・ガリィらによる
文献において開示された試験においてヒトのニューロテ
ンシンレセプターに対して非常に大きな親和性を有す
る。さらに詳しくは、100nM以上のIC50を有する
EP−0477049に開示された1−ナフチルおよび
4−クロロ−1−ナフチル誘導体と比較して、本発明化
合物は、数nM〜50nMの範囲の著しく低いIC50を有
する。Tがメチルまたはシクロプロピルメチルである式
(I)で示される生成物、特に、2nMのオーダーのIC
50を有する2−アミノアダマンタン−2−カルボン酸を
有するアミドが特に重要なものである。
基または有機塩基との塩は、前記ディ・ガリィらによる
文献において開示された試験においてヒトのニューロテ
ンシンレセプターに対して非常に大きな親和性を有す
る。さらに詳しくは、100nM以上のIC50を有する
EP−0477049に開示された1−ナフチルおよび
4−クロロ−1−ナフチル誘導体と比較して、本発明化
合物は、数nM〜50nMの範囲の著しく低いIC50を有
する。Tがメチルまたはシクロプロピルメチルである式
(I)で示される生成物、特に、2nMのオーダーのIC
50を有する2−アミノアダマンタン−2−カルボン酸を
有するアミドが特に重要なものである。
【0043】したがって、この化合物は、SR4869
2よりも活性であり、これは、EP−0477049に
開示された化合物の非常に高い活性の観点からは予想さ
れない。
2よりも活性であり、これは、EP−0477049に
開示された化合物の非常に高い活性の観点からは予想さ
れない。
【0044】さらにまた、N−オキシド化合物、特に、
下記実施例2に記載する化合物、すなわち、2−{[1−
(1−オキシド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−
(2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾール−3−イル]カ
ルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン酸をSR
48692との比較溶解性研究に付した。研究された媒
質は、水、エタノールおよび水/ポリエチレングリコー
ル400混合物(70/30 v/v)である。可溶性
測定は、飽和溶液を3または5時間撹拌した後、25℃
で行った。水に溶解された生成物があるフィルター上で
吸着されないという条件を達成した後、溶液を濾過し、
次いで、液体クロマトグラフィー(カラム:μmBondap
akC18、溶離液:アセトニトリル/トリフルオロ酢
酸、254nmで検出、流速:1ml/分)によってアッセ
イする。以下の結果が得られる:
下記実施例2に記載する化合物、すなわち、2−{[1−
(1−オキシド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−
(2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾール−3−イル]カ
ルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン酸をSR
48692との比較溶解性研究に付した。研究された媒
質は、水、エタノールおよび水/ポリエチレングリコー
ル400混合物(70/30 v/v)である。可溶性
測定は、飽和溶液を3または5時間撹拌した後、25℃
で行った。水に溶解された生成物があるフィルター上で
吸着されないという条件を達成した後、溶液を濾過し、
次いで、液体クロマトグラフィー(カラム:μmBondap
akC18、溶離液:アセトニトリル/トリフルオロ酢
酸、254nmで検出、流速:1ml/分)によってアッセ
イする。以下の結果が得られる:
【0045】
【表1】
【0046】この研究は、特に、注射用形態の調製物に
好適な溶媒である水および水/ポリエチレングリコール
混合物において、実施例2の化合物の予想されない高い
溶解性を示す。補足的な実施例によって、化合物のエタ
ノール中の溶解性が示された。
好適な溶媒である水および水/ポリエチレングリコール
混合物において、実施例2の化合物の予想されない高い
溶解性を示す。補足的な実施例によって、化合物のエタ
ノール中の溶解性が示された。
【0047】本発明化合物は、低い毒性を有する;特
に、それらの急性毒性は、それらの薬物としての使用に
適している。このような使用のためには、式(I)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量
が、例えば、抗精神薬としてドーパミン作動性系の機能
不全に関連する病状の治療[ディ・アール・ハンドリッ
チ(D.R.Handrich)ら、ブレイン・リサーチ(Brai
n Research)、1982、231、216−221およ
びシー・ビー・ネメロッフ(C.B.Nemeroff)、バイオ
ロジカル・サイカイアトリー(Biological Psychiatr
y)、1980、15、(2)、283−302]、また
は、心臓血管系または胃腸系の障害における治療のため
に哺乳動物に投与される。
に、それらの急性毒性は、それらの薬物としての使用に
適している。このような使用のためには、式(I)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量
が、例えば、抗精神薬としてドーパミン作動性系の機能
不全に関連する病状の治療[ディ・アール・ハンドリッ
チ(D.R.Handrich)ら、ブレイン・リサーチ(Brai
n Research)、1982、231、216−221およ
びシー・ビー・ネメロッフ(C.B.Nemeroff)、バイオ
ロジカル・サイカイアトリー(Biological Psychiatr
y)、1980、15、(2)、283−302]、また
は、心臓血管系または胃腸系の障害における治療のため
に哺乳動物に投与される。
【0048】かくして、本発明は、式(I)で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として
含有する医薬組成物を提供するものでもある。
合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として
含有する医薬組成物を提供するものでもある。
【0049】本発明の、経口投与、舌下投与、皮下投
与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与または直腸投与
のための医薬組成物において、活性成分は、投与の単位
形態で、または、慣用の医薬担体と混合して、動物また
はヒトに投与することができる。適切な投与の単位形態
としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤
および経口溶液剤または懸濁液剤、舌下および口腔内投
与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のため
の形態ならびに直腸投与の形態が挙げられる。
与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与または直腸投与
のための医薬組成物において、活性成分は、投与の単位
形態で、または、慣用の医薬担体と混合して、動物また
はヒトに投与することができる。適切な投与の単位形態
としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤
および経口溶液剤または懸濁液剤、舌下および口腔内投
与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のため
の形態ならびに直腸投与の形態が挙げられる。
【0050】所望の効果を得るために、活性成分の投与
量は、0.5〜1000mg/日、好ましくは、2〜50
0mgの間を変化することができる。各単位投与量は、医
薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、活性成分0.
5〜250mg、1〜125mgを含有することができる。
この単位投与は、1日1〜4回投与することができる。
量は、0.5〜1000mg/日、好ましくは、2〜50
0mgの間を変化することができる。各単位投与量は、医
薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、活性成分0.
5〜250mg、1〜125mgを含有することができる。
この単位投与は、1日1〜4回投与することができる。
【0052】固体組成物を錠剤形態で調製する場合、活
性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的
に許容される賦形剤と混合する。錠剤は、シュークロー
スまたは他の適切な物質で被覆されてもよく、あるい
は、それらは、維持されたまたは遅延された活性を有す
るように、かつ、活性成分の予め決定された量を連続し
て放出するように処理されてもよい。
性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的
に許容される賦形剤と混合する。錠剤は、シュークロー
スまたは他の適切な物質で被覆されてもよく、あるい
は、それらは、維持されたまたは遅延された活性を有す
るように、かつ、活性成分の予め決定された量を連続し
て放出するように処理されてもよい。
【0053】ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤
と混合し、次いで、得られた混合物をゼラチン軟または
硬カプセル中に注入することによって得られる。
と混合し、次いで、得られた混合物をゼラチン軟または
硬カプセル中に注入することによって得られる。
【0054】シロップまたはエリキシルの形態の製剤
は、好ましくはカロリーフリーである甘味剤、防腐剤と
してのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、フレー
バリング剤および適切な着色剤と一緒に活性成分を含有
することができる。
は、好ましくはカロリーフリーである甘味剤、防腐剤と
してのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、フレー
バリング剤および適切な着色剤と一緒に活性成分を含有
することができる。
【0055】水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤、
湿潤剤または懸濁化剤、例えば、ポリビニルピロリドン
など、ならびに甘味剤または味覚矯正剤(taste correc
tor)と混合した活性成分を含有してもよい。
湿潤剤または懸濁化剤、例えば、ポリビニルピロリドン
など、ならびに甘味剤または味覚矯正剤(taste correc
tor)と混合した活性成分を含有してもよい。
【0056】活性成分は、シクロデキストリン、例え
ば、α−、β−またはγ−デキストリン、2−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β
−シクロデキストリンとの複合物の形態で存在すること
もできる。
ば、α−、β−またはγ−デキストリン、2−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β
−シクロデキストリンとの複合物の形態で存在すること
もできる。
【0057】直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、
例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールと
一緒に調製される坐剤を使用して行われる。
例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールと
一緒に調製される坐剤を使用して行われる。
【0058】活性成分は、所望により1つ以上の担体と
一緒に、マイクロカプセルとして製剤化することもでき
る。
一緒に、マイクロカプセルとして製剤化することもでき
る。
【0059】以下の実施例は、限定を意味するものでは
なく、本発明を説明するものである。本発明化合物を得
るための種々の中間体の合成方法は、以下の製造例に記
載される。融点は、コフラー(Koffler)加熱ベンチで
測定した。本発明化合物は、理論的分析パーセントを与
える。核磁気共鳴分析および質量分析は、以下の実施例
に記載される化合物の構造と一致する。
なく、本発明を説明するものである。本発明化合物を得
るための種々の中間体の合成方法は、以下の製造例に記
載される。融点は、コフラー(Koffler)加熱ベンチで
測定した。本発明化合物は、理論的分析パーセントを与
える。核磁気共鳴分析および質量分析は、以下の実施例
に記載される化合物の構造と一致する。
【0060】
製造例1 水中50%溶液としての1.2当量の水酸化セシウム
(6.3ml)の存在下、イソプロパノール100mlに2
−ヒドロキシ−6−メトキシアセトフェノン5gを溶解
させる。該混合物を10分間撹拌し、次いで、真空濃縮
し、イソプロパノールを吸収させ、次いで、真空濃縮す
る。残留物にジメチルホルムアミド30mlを吸収させ、
次いで、1.2当量のシクロプロピルメチルブロマイド
(3.5ml)を添加し、該反応混合物を80℃で4時間
加熱する。それを真空濃縮し、残留物に酢酸エチルを吸
収させ、次いで、NaClの飽和溶液および水で連続して
洗浄し、有機相をデカントし、乾燥させ、次いで、真空
濃縮して、予想される2−シクロプロピルメトキシ−6
−メトキシアセトフェノン5.1gを得る。
(6.3ml)の存在下、イソプロパノール100mlに2
−ヒドロキシ−6−メトキシアセトフェノン5gを溶解
させる。該混合物を10分間撹拌し、次いで、真空濃縮
し、イソプロパノールを吸収させ、次いで、真空濃縮す
る。残留物にジメチルホルムアミド30mlを吸収させ、
次いで、1.2当量のシクロプロピルメチルブロマイド
(3.5ml)を添加し、該反応混合物を80℃で4時間
加熱する。それを真空濃縮し、残留物に酢酸エチルを吸
収させ、次いで、NaClの飽和溶液および水で連続して
洗浄し、有機相をデカントし、乾燥させ、次いで、真空
濃縮して、予想される2−シクロプロピルメトキシ−6
−メトキシアセトフェノン5.1gを得る。
【0061】製造例2 メタノール15mlにナトリウム0.53gを溶解させ、次
いで、前記で製造した化合物5.1gおよび1当量のシュ
ウ酸ジメチル(3.4g)のメタノール25ml中溶液を添
加する。反応混合物を6時間還流し、次いで、冷却す
る。沈殿が生じるまでイソプロピルエーテルを添加し、
沈殿物を濾過し、予想される4−(2−シクロプロピル
メトキシ−6−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソブ
タン酸のメチルエステルのナトリウム塩5.3gを得る。
いで、前記で製造した化合物5.1gおよび1当量のシュ
ウ酸ジメチル(3.4g)のメタノール25ml中溶液を添
加する。反応混合物を6時間還流し、次いで、冷却す
る。沈殿が生じるまでイソプロピルエーテルを添加し、
沈殿物を濾過し、予想される4−(2−シクロプロピル
メトキシ−6−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソブ
タン酸のメチルエステルのナトリウム塩5.3gを得る。
【0062】製造例3 前記で製造したナトリウム塩1gおよび1.1当量の7−
クロロ−4−(ヒドラジン−1−イル)−キノリン(0.
65g)を酢酸10mlに懸濁させる。該反応混合物を1
00℃で5時間加熱し、次いで、氷水150ml中に注
ぎ、沈殿物を濾過して、予想される5−(2−シクロプ
ロピルメトキシ−6−メトキシフェニル)−1−(7−ク
ロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
のメチルエステル0.74gを得る。
クロロ−4−(ヒドラジン−1−イル)−キノリン(0.
65g)を酢酸10mlに懸濁させる。該反応混合物を1
00℃で5時間加熱し、次いで、氷水150ml中に注
ぎ、沈殿物を濾過して、予想される5−(2−シクロプ
ロピルメトキシ−6−メトキシフェニル)−1−(7−ク
ロロキノリン−4−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
のメチルエステル0.74gを得る。
【0063】製造例4 2.5当量の水酸化カリウム(0.815g)の存在下、
前記で製造たしエステル2.7gをメタノール25mlおよ
び水25mlの混合物に溶解させる。該反応混合物を2時
間還流させ、次いで、氷水中に注ぐ。ジエチルエーテル
を用いて抽出を行い、次いで、エーテル相を塩酸の溶液
で酸性化し(pH=2)、沈殿物を濾過し、水で洗浄し
て、予想される5−(2−シクロプロピルメトキシ−6
−メトキシフェニル)−1−(7−クロロキノリン−4−
イル)ピラゾール−3−カルボン酸2.5gを得る。
前記で製造たしエステル2.7gをメタノール25mlおよ
び水25mlの混合物に溶解させる。該反応混合物を2時
間還流させ、次いで、氷水中に注ぐ。ジエチルエーテル
を用いて抽出を行い、次いで、エーテル相を塩酸の溶液
で酸性化し(pH=2)、沈殿物を濾過し、水で洗浄し
て、予想される5−(2−シクロプロピルメトキシ−6
−メトキシフェニル)−1−(7−クロロキノリン−4−
イル)ピラゾール−3−カルボン酸2.5gを得る。
【0064】製造例5 室温で、アセトニトリル680ml中の2−アミノアダマ
ンタン−2−カルボン酸39gに2.1当量のビストリメ
チルシリルアセトアミド(42.7g)を添加し、次い
で、反応混合物を2時間還流させる。該溶液は、透明に
なり、N,O−ビストリメチルシリル−2−アミノアダ
マンタン−2−カルボン酸を含有する。
ンタン−2−カルボン酸39gに2.1当量のビストリメ
チルシリルアセトアミド(42.7g)を添加し、次い
で、反応混合物を2時間還流させる。該溶液は、透明に
なり、N,O−ビストリメチルシリル−2−アミノアダ
マンタン−2−カルボン酸を含有する。
【0065】製造例6 塩化チオニル2.25mlの存在下、製造例4に従って得
られたピラゾールカルボン酸1.35gをトルエン30ml
に溶解させる。該反応混合物を5時間還流させ、次い
で、真空濃縮する。得られた酸塩化物を製造例5に従っ
て得られた当量のアダマンタンカルボン酸(0.59m
g)を含有する溶液に添加する。次いで、この反応混合
物を3時間還流し、その後、溶媒を真空濃縮する。残留
物にメタノール12mlおよび水2mlを吸収させ、次い
で、室温で1時間撹拌し、その間、予想される生成物が
沈殿する。加水分解後の沈殿を、水10mlの添加によっ
て完了させる。混合物1時間半撹拌し、次いで、沈殿物
を濾過し、水、ペンタン、次いで、ジエチルエーテルで
連続して洗浄し、乾燥させた後、2−{[1−(7−クロ
ロキノリン−4−イル)−5−(2−シクロプロピルメト
キシ−6−メトキシフェニル)ピラゾール−3−イル]カ
ルボニル}アダマンタン−2−カルボン酸1.8gを得
る;融点=200℃。
られたピラゾールカルボン酸1.35gをトルエン30ml
に溶解させる。該反応混合物を5時間還流させ、次い
で、真空濃縮する。得られた酸塩化物を製造例5に従っ
て得られた当量のアダマンタンカルボン酸(0.59m
g)を含有する溶液に添加する。次いで、この反応混合
物を3時間還流し、その後、溶媒を真空濃縮する。残留
物にメタノール12mlおよび水2mlを吸収させ、次い
で、室温で1時間撹拌し、その間、予想される生成物が
沈殿する。加水分解後の沈殿を、水10mlの添加によっ
て完了させる。混合物1時間半撹拌し、次いで、沈殿物
を濾過し、水、ペンタン、次いで、ジエチルエーテルで
連続して洗浄し、乾燥させた後、2−{[1−(7−クロ
ロキノリン−4−イル)−5−(2−シクロプロピルメト
キシ−6−メトキシフェニル)ピラゾール−3−イル]カ
ルボニル}アダマンタン−2−カルボン酸1.8gを得
る;融点=200℃。
【0066】実施例1
【0067】
【化13】
【0068】メタクロロ過安息香酸0.294mgの存在
下、クロロホルム100mlに製造例6で得られた酸0.
626gを溶解させ、該混合物を室温で24時間撹拌す
る。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタ
ン10mlを吸収させる。得られた沈殿物を濾過し、次い
で、ジクロロメタンで洗浄して、2−{[1−(1−オキ
シド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−(2−シク
ロプロピルメトキシ−6−メトキシフェニル)ピラゾー
ル−3−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カ
ルボン酸0.24gを得る:融点=190℃。
下、クロロホルム100mlに製造例6で得られた酸0.
626gを溶解させ、該混合物を室温で24時間撹拌す
る。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタ
ン10mlを吸収させる。得られた沈殿物を濾過し、次い
で、ジクロロメタンで洗浄して、2−{[1−(1−オキ
シド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−(2−シク
ロプロピルメトキシ−6−メトキシフェニル)ピラゾー
ル−3−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カ
ルボン酸0.24gを得る:融点=190℃。
【0069】実施例2
【0070】
【化14】
【0071】前記製造例1〜6に記載の方法に従って、
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに臭化メチル
を使用して、2−{[1−(7−クロロキノリン−4−イ
ル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾール−3
−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン
酸(SR48692)を製造する。この酸0.5gをジメ
チルホルムアミド80mlに溶解させ、次いで、モノペル
オキシフタル酸マグネシウム・六水和物4.15gを添加
する。該反応混合物を撹拌し、室温で24時間放置す
る。次いで、トリフルオロ酢酸の10/00水溶液250m
lを添加し、ジクロロメタン150ml、次いで、100m
l、次いで、50mlで連続して抽出を行う。抽出された
フラクションを合わせ、蒸留水250mlで2回洗浄す
る。洗浄後に得られた抽出物を40℃で真空濃縮し、次
いで、残留物を、シリカ相上での分取HPLCに付して
精製する。これは、97/3(v/v)ジクロロメタン
/イソプロパノール混合物からなる溶離液4.5mlを残
留物に吸収させ、40bar下、クロマジル(Kromasil)
100Å〜10μ相上でそれを溶離することによって行
われる。フラクションを0.2分毎に回収する。各フラ
クションは、25mlの容量を有する。純粋な生成物フラ
クションの濃縮により、白色結晶0.080gを得、これ
を、ジクロロメタンで洗浄して、最後に、2−{[1−
(1−オキシド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−
(2,6−ジメトキシフェニル)−ピラゾール−3−イル]
カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン酸0.0
50gを得る;融点=205℃。
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに臭化メチル
を使用して、2−{[1−(7−クロロキノリン−4−イ
ル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)ピラゾール−3
−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン
酸(SR48692)を製造する。この酸0.5gをジメ
チルホルムアミド80mlに溶解させ、次いで、モノペル
オキシフタル酸マグネシウム・六水和物4.15gを添加
する。該反応混合物を撹拌し、室温で24時間放置す
る。次いで、トリフルオロ酢酸の10/00水溶液250m
lを添加し、ジクロロメタン150ml、次いで、100m
l、次いで、50mlで連続して抽出を行う。抽出された
フラクションを合わせ、蒸留水250mlで2回洗浄す
る。洗浄後に得られた抽出物を40℃で真空濃縮し、次
いで、残留物を、シリカ相上での分取HPLCに付して
精製する。これは、97/3(v/v)ジクロロメタン
/イソプロパノール混合物からなる溶離液4.5mlを残
留物に吸収させ、40bar下、クロマジル(Kromasil)
100Å〜10μ相上でそれを溶離することによって行
われる。フラクションを0.2分毎に回収する。各フラ
クションは、25mlの容量を有する。純粋な生成物フラ
クションの濃縮により、白色結晶0.080gを得、これ
を、ジクロロメタンで洗浄して、最後に、2−{[1−
(1−オキシド−7−クロロキノリン−4−イル)−5−
(2,6−ジメトキシフェニル)−ピラゾール−3−イル]
カルボニルアミノ}アダマンタン−2−カルボン酸0.0
50gを得る;融点=205℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランシス・ジャンジャン フランス34270ヴァルフローヌ、ルート・ ドゥ・ポンピニャン(番地の表示なし) (72)発明者 アントワーヌ・プラディヌ フランス31120ロケット、リュ・デ・シェ ーン8番
Claims (8)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、 Tは、水素、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキ
ル、C3−C8シクロアルキルメチルまたはメトキシエチ
ルであり、 基−NH−AA(OH)は、式: 【化2】 (式中、Xは、水素、C1−C5アルキルまたはC3−C
15非芳香族炭素環の基であり、X'は、水素であるか、
あるいは、XおよびX'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってC3−C15非芳香族炭素環を形成す
る)で示されるアミノ酸残基である]で示される化合物
またはその塩。 - 【請求項2】 Tがメチルまたはシクロプロピルメチル
基であり、基−NH−AA(OH)が2−アミノアダマン
タン−2−カルボン酸残基である式(I)で示される化合
物またはその塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 非プロトン性溶媒中、室温で、式(I
I): 【化3】 [式中、Tおよび−NH−AA(OH)は、請求項1にお
ける定義と同じである]で示される誘導体を酸化剤で処
理して、化合物(I)またはその塩を得ることを特徴とす
る請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその塩
の製造方法。 - 【請求項4】 式(IV): 【化4】 [式中、Tは、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである]で示さ
れる酸。 - 【請求項5】 式(II): 【化5】 [式中、Tは、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルであり、−NH
−AA(OH)は、請求項1における定義と同じである]
で示されるアミド。 - 【請求項6】 活性成分として請求項1または2記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬
組成物。 - 【請求項7】 投与単位形態の請求項6記載の医薬組成
物。 - 【請求項8】 少なくとも1つの医薬的に許容される賦
形剤と混合された活性成分0.5〜250mgを含有する
請求項7記載の医薬組成物。
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---|---|---|---|
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FR9408459 | 1994-07-08 |
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Publication Number | Publication Date |
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JP (1) | JPH0841051A (ja) |
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IL (1) | IL114500A (ja) |
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NZ (1) | NZ272525A (ja) |
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EP0968001B1 (en) * | 1997-02-03 | 2003-11-05 | Mallinckrodt Inc. | Method for the detection and localization of malignant human pancreatic tumours |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283852A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
JPH02268162A (ja) * | 1989-04-10 | 1990-11-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジフェニルピリジン誘導体 |
JPH0368556A (ja) * | 1985-11-04 | 1991-03-25 | Janssen Pharmaceut Nv | オキシム、そのオキシド型、金属塩或いは立体化学的異性体型 |
JPH04244065A (ja) * | 1990-08-20 | 1992-09-01 | Sanofi Sa | 3−アミドピラゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
-
1994
- 1994-07-08 FR FR9408459A patent/FR2722193B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
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- 1995-07-07 NO NO952715A patent/NO952715L/no unknown
- 1995-07-07 AU AU24867/95A patent/AU695588B2/en not_active Ceased
- 1995-07-08 KR KR1019950020074A patent/KR960004341A/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH0368556A (ja) * | 1985-11-04 | 1991-03-25 | Janssen Pharmaceut Nv | オキシム、そのオキシド型、金属塩或いは立体化学的異性体型 |
JPH02268162A (ja) * | 1989-04-10 | 1990-11-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジフェニルピリジン誘導体 |
JPH04244065A (ja) * | 1990-08-20 | 1992-09-01 | Sanofi Sa | 3−アミドピラゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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NZ272525A (en) | 1997-02-24 |
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