TW206156B - - Google Patents

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經濟部屮央標準局E3：工消赀合作社印製 〇6伽 五、發明説明（1 ) 本發明係關於固態脂質粒子之懸浮液以及包含前述懸 浮液而供局部塗布至身體上的液態或半固態製劑，及其製 法。 發明背景： 有多種可供局部塗布至身體上之已知液態或半固態製 劑，而它們通常像以水或其他極性液體，液態或半固態脂 質，或其混合物為底質。當製劑係以水性液髏及脂質物質 之混合物為底質時，則此製劑係為乳液，其可為水在油中 (w/o)型乳液（其中，脂質物質是為連缠層），或為 油在水中（o/w)型乳液（其中，水性液體是為連缠層 )。每一前述類型之乳液係以其本身型態之乳化劑製成。 EP-B—69423掲示乳液之型態係決定於所使用之 乳化劑型態上而非決定於所存在之水或脂質成份的相對濃 度上。w/o型已知乳液之實例是為軟膏，其通常是為半 固體。o/w型已2乳液之實例是為乳液（其僳為液體） ，以及霜劑和凝膠（其係為半固體）。 包含在前述液態或半固態w/o或o/w型乳液中之 液態或半固態脂·質通常和美容和藥物上的重要作用（亦即 ，吸留）有關。吸留係指形成''障壁（barrier ) 〃， 其在使用前述含脂質之乳液處理之後，導致水經由表皮之 損失減低。吸留作用係和乳液之脂質含量成正面關聯。吸 留所生成之合宜美容作用係為柔軟。吸留所生成之合宜藥 物作用傜為許多併入吸留乳液中藥物在局部塗布後更易於

Λ 6 Η G (請先閲誚背而之注意事項冉项寫本广./ 81. 2. 20,000 -3 - 06伽 Λ 6 It 6 經濟部屮央榀準局ex工消许合作杜印製 五、發明説明（2 ) 穿透至皮肤内以及更佳的效力。另一方面，前述含脂質之 乳液的缺點在於它們是油腻及污穢的，因而在治療區域産 生光亮外觀且弄髒衣服，這些不合宜性質亦和乳液中之脂 質含量成正性關聯。 H· Tsutsumi e t a 1 « · J· Soc· Cosmet· Che m · f 30, 1979, 345 — 346掲示由水，固態石蝤（ 熔點：48亡）和聚連氣伸乙基（20)山梨糖醇酐單油 酸酯及山梨糖醇酐單油酸酯混合物製成之不同顆粒大小分 布的油在水中型乳液。所得乳液之固態粒子平均粒徑為約 3 — 6 5 /im。據發現乳液之吸留力係和顆粒大小成反比 。但是，在本發明人之實驗中，包含微米大小之固態石蟮 粒子（微粒）之這些種類乳液據發現是天生不安定的。而 且，這些種類之乳液據發現吸留力小於傳統乳液。 E P — B_ 1 67825掲示經口使用之含藥物的載 體条統，其包含1一20wt%粒徑為50—100nm 之固態脂質毫微粒子的水性懸浮液，脂質粒子包含5—7 Owt%脂質，0. 01_7〇wt%乳化劑及0. 05 一25wt%藥物。因其粒徑小，所以，體内脂質粒子可 輕易破胃腸道所·吸收。這些口服之含藥物載體条統的優點 當中，最值得一提的是彼等藥物之改良生化劑用性（前述 藥物傜難溶的，不易為消化道所吸收的，在消化道中經化 學或酶去活化的或易於産生所謂之、'首先通過作用（ first-pass effect 1? 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 窍 本ΛΛ尺度遑用中B國家楳毕（CNS) T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 06150 Λ It 6 經濟部中央標準/013:工消伢合作杜印製 五、發明説明（3 ) 發明總論： 本發明僳提供局部塗布至身體之固態脂質毫微粒子的 安定水性懸浮液，其包含至少一脂質且宜為亦包含至少一 乳化劑。 亦提供的是局部塗布至身體之包含固態脂質毫微粒子 之安定水性懸浮液的製劑，其包含至少一脂質且宜為亦包 含至少一乳化劑，其平徑粒徑傜介於50和lOOOnm 之間，且其任意地包含除固態脂質毫微粒子以外之一或多 種藥物。 本發明還提供前述懸浮液及製劑之製法，其包括以下 步驟：. a. 熔解適量固態脂質或（固態）脂質之混合物於經 加熱之水性液髏中，宜在有效數量之乳化劑存在下； b. 以形成5C)_l〇0〇nm熔融脂質滴粒之方式 劇烈地分散熔融脂質於水性液體中； c. 讓分散液冷卻直到分散之脂質滴粒固化而形成固 態脂質毫撤粒子之懸浮液為止； d. 任意地在步驟c中製得之懸浮液中加入藥學上可 接受之載體；以*及 e. 任意地在懸浮液之連缅層中或藥學上可接受之載 體中加入局部有效數量之一或多種藥物。 附圖之說明： 圖1示出在局部塗布4種含有氫化可的松（hydroc- 請 m iti 背 而 之 注 意 項 % 4 本紙张尺度逍和中® Η家楳準(CNS>T4規格（210x297公;¢) SI. ?. 2C,_ Λ (5 116 經濟部屮央標準而Α工消伢合作社印^ 五、發明説明（4 ) ortisone- 17α 丁酸鹽之製劑後，以時間為函數之皮肤 漂白作用圖。 圖2示出在局部塗布二種含有歐西可那唑（ox icon-azole ) 硝酸鹽之製劑後 ，以穿透豬之指甲 深度為函數的 歐西可那唑平均濃度圖。 圖3示出在局部塗布2種含有歐西可那唑之製劑後， 穿入豬之指甲内的歐西可那唑總數量。 本發明之詳細說明： 吾人現在已發現藉由使用平均粒徑介於50至 1 0 0 0 nm間之固態脂質粒子（毫微粒子）的懸浮液部 份地或全部地取代含液態或半固態脂質之乳液（如此藝中 通常使用者）可製得一種極安定之製劑，其仍保有含脂質 之乳液已知之固有吸留作用，同時本發明製劑之美容性質 遠勝過此藝中已知之含脂質的乳液。此新穎製劑利於用以 軟化皮肤。 吾人又發現局部有效之藥物利於被併入固態脂質毫徹 粒子之新穎懸浮液的連缠層中。除了已知之優點以外（其 僳為含藥物之吸·留性製劑所固有的），其中以併入其中之 藥物更易滲透至皮肤及指甲内及效力較佳值得一提，前述 製劑業經證明其他令人驚訝的作用：較良好的經調節藥物 輸送，尤其是缓釋方式，以及併入其中之本體内剌激性藥 物之較低刺激性。 因此，本發明僳提供局部塗布至身體之固態脂質毫微 (請先間讀背而之注意节項再砑寫木！ 本紙張尺度边用中国困家標準(CNS) T4規格(210x297公龙) S1. 2. 20,000 五、發明説明6 ) 先 間 ifi 背 而 之 >主 意 項 # m 寫 本 粒子的水性懸浮液，其包含至少一種脂質以及宜為亦包含 至少一種乳化劑。 本發明亦提供局部塗布至身體上之製劑，其包含前述 固態脂質毫微粒子之水性懸浮液。 吾人將了解局部塗布至身體上係包括塗布至皮肤，頭 髮及指甲。 依本發明之固態脂質毫微粒子之平均粒徑俗介於5 0 至lOOOnm之間。理想的是，粒徑為1 00 — 400 nm，更宜為 150 — 3〇0nmo 依本發明之固態脂質毫微粒子之濃度係為0. 01— 60%,宜為5— 45%,更宜為10 — 30%,以懸浮 液之重量為基準。

經濟部屮央橾準^13:工消费合作杜印M 依本發明之脂質毫微粒子在室溫下為固態的。因此， 依本發明毫微粒子之固態脂質係為熔解溫度範圍介於3 0 — lOOt：,宜為40 — 951之脂質。當使用脂質之混 合物時，它們可包含熔點溫度範圍分別高於或低於3◦和 10 0*0間溫度範圍的脂質，只要所得混合物之熔解溫度 範圍在這些限制範圍内卽可。 本發明之脂-質毫撤粒子可包含單一的固態脂質或（固 態）脂質之混合物。適當之固態脂質係如： 一高级飽和醇類，尤其是脂族Cm 〃。醇類，其諸如 鯨蜡基硬脂醇； —错，諸如加洛巴错（ca rna uba wax ); 一烴類，諸如固態石蜡（二硬石蜡）。 本紙ft又度逍用中國國家«準(CNS)T4規格(210X297公A) S1. 2. 20,000 ^0615〇 Λ fi W 6 經濟部屮央標準而只工消汾合作社印製 五、發明説明6 ) 一鞘類脂物； 一合成酯類，諸如，棕櫊酸鯨蜡酯； 一 C : 2 - 3。高级脂肪酸，諸如硬脂酸； 一以及CiO-3。高级飽和脂肪酸之單一，二一和三一 甘油酯，諸如三月桂酸甘油酯以及經氫化箆麻油。 依本發明之較理想固態脂質係為熔解溫度範圍為54 一 5 7它之固態石错。 雖然存在有一種毋需加入任何乳化劑即可製得製劑之 固態脂質（其實例為鞘類脂物），但在大多數情況下均加 入乳化劑。 吾人將了解由脂質及乳化劑之混合物所形成之毫微粒 子在室溫下仍需為固態。 乳化劑之濃度將依所用脂質及乳化劑之種類而異且可 在◦. 01 - 20%,宜為 0. 1 — 10%,更宜為 1 一 5%,其係以懸浮液之重量為基準。 已發現w/o及o/w型乳化劑且HLB (親水性一 親脂性平衡值）值在約2至約8 0之間的各種乳化劑可有 效地分散熔融固態脂質於經加熱之水性液體中。理想的是 ，乳化劑之H L B數值為約8 — 4 0。乳化劑之選擇係決 定於所使用之顆粒狀固態脂質上。 適當乳化劑之實例像為： 一陽離子性乳化劑，諸如溴化鯨蜡基三乙銨； 一陰離子性乳化劑，諸如月桂基硫酸鈉； 一兩性乳化劑，諸如羥乙基咪唑啉（VARINE® ); (請先閲讀背而之注意事項再碭艿本{ 本紙張尺度边用中β β家《毕(CNS) Ή規格（2丨0x297公*) S1. ?. 20,000 2061^6 經洧部中央榀準^Α工消伢合作社印製 五、發明説明（7 ) 一嵌段共聚物，諸如聚連氣伸乙基聚連氧伸乙基烷基 醚（例如，PLURONIC F6 8 ® )； 一非離子性乳化劑，諸如聚連氧伸乙基山梨糖醇酐脂 肪酸酯（如，TWEEN 20®),聚連氣伸乙基烷基醚（如 ,BRIJ 9 7 ® 和CET0MACR0G0L1 000®),聚連氣伸 乙基脂肪酸酯（如，MYRJ 52®),山梨糖醇酐醋（如 ，SPAN 8 0 ® ),蔗糖酯（如，WASAG ESTER 7 ® ); 一以及其他適當之乳化劑，諸如卵燐脂，矽酮界面活 性劑，甜菜鹼及聚脂肪酸甘油酯。 宜為使用非離子性乳化劑。更理想的是，前述乳化劑 傺選自聚連氧伸乙基烷基醚及山梨糖醇酐酯類。 亦利於使用不同乳化劑之混合物。 依本發明固態脂質微粒之懸浮液的連缋層宜包含水， 但亦可包含水與非水之極性液體（例如醇類，其諸如乙醇 ,乙二醇，丙二醇及吡咯烷酮類，其諸如N—甲基吡咯烷 酮及2—吡咯烷酮）的混合物。 本發明還提供局部塗布至身體上之固態脂質徹粒水性 懸浮液的製法，其包括以下步驟： a. 熔解適·量之至少一種固態脂質（0. 01 — 60 重量％，以懸浮液之重置為基準），以及宜為亦熔解有效 數量之至少一種乳化劑（0. 0 1 — 20重量％,以懸浮 液之重量為基準）於經加熱之水性液體，宜為水中； b. 刺烈地分散熔解脂質於水性液體中，其方式為使 之形成粒子大小為50—1OOOnm的熔融脂質滴粒； 本紙張尺度边用中B國家楳準（CNS)T4規格（210父297公龙) 一"Sl. 2. 20,000 ........................3 (請先閲請背而之注意"項#项寫本ί ^0615^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而C3：工消许合作社印製 五、發明説明β ) C.讓分散液冷卻直到分散之脂質滴粒固化及形成固 態脂質撤粒之懸浮液為止。 熔解脂質之遽烈地分散於水性液體中是為形成熔融脂 質之微細滴粒所必需的。此可由此藝中已知之任何方法逹 成，其諸如EP — B— 1 67825中所掲示之方法，其 包括使用高速混合器以機械方式混合，任意地隨後超音波 處理。亦可使用一種利用高剪刀均化器閥機器（諸如Ma-nton — Gaulin均化器）的方法。理想之方法係為撤流體 化。利於使用 MICROFLUIDIZER® 裝置（Microfluidics Corporation，Newtow，MA，U.S.A.製造）以獲致任何在 5 ◦ — lOOOnm範圍内之所需滴粒微化作用。滴粒之 大小進一步受到不利因素所影饗，其諸如所用之脂質材料 ，乳化劑，處理期間内之溫度和壓力以及處理之時間長短 〇 在如上所述形成微細顆粒之後，讓分散液冷卻直到脂 質滴粒固化為止，因而形成本發明之固態脂質毫微粒子。 冷卻可依藝中已知之方法進行。 如此製得之水性液體中的固態脂質毫微粒子懸浮液可 即用於皮肤上且其具有上述吸引人之美容性質。亦可用以 纳入局部有效之藥物而得如上所述之其他額外藥物性質。 或者，含或不含局部有效藥物之此一懸浮液可進一步地和 適當之（宜為水性）極性液體，液態或半固態脂質，或與 其混合體一起混合而依序成為w/o型乳液（諸如，軟膏 ),或o/w型乳液（諸如洗液，霜劑或凝膠）。將塗布 請 閱 iti 背 而 之 /.i 意 項 -再 堝 '木 尺度逍用中a國家楳準（CNS)T4規格（210x297公龙） S1. 2. 20,000 10 -

^0615^) 經濟部-3-央榀準而貝工消t合作社印M 五、發明説明Θ ) 至身體上之完成製劑亦可包含其他藥學賦形劑。 可用於本發明之固態脂質毫徹粒子懸浮液中或一起使 用之一般有效藥物傜如抗生素，化學治療劑，抗病毒劑， 非類固3醇之消炎性化合物（諸如蚓哞美梭辛（indome-thacin ),水揚酸及其衍生物），止痛藥，焦油産物， 菘驗酸及其衍生物，retinoid,皮脂合成抑制劑（諸如 EP-B_124186之咪唑一乙醇酯，傷口痊癒劑， 成長因子，或殺菌劑（諸如六氫基苯），但宜為抗徽菌劑 (諸如》歐西可那唑硝酸鹽（oxiconazole nitrate ) ，類固醛消炎化合物（諸如，氫化考的松，氫化考的松一 17〇£-丁酸醋，布第梭奈德（1)11<1630111£16)或培酸去 炎松（triamcinolone acetonide )),抗增殖劑，抗 牛皮癖藥，抗濕疹藥物及待沙醇（dithranol )。亦可 使用二或多種局部有效藥物之混合體。 ， 可與本發明之固態脂質微粒懸浮液混合之非水性極性 液髏傜如醇類，其諸如乙醇，乙二醇，丙二醇，及吡咯烷 酮，其諸如N—甲基吡咯烷酮及2—吡咯烷酮。 可與本發明之固態脂質毫微粒子懸浮液混合之液態或 半固態脂質本體·或W / 〇型或〇 / w型乳液僳如： —培，諸如荷荷巴油（jojoha oil ); 一無機油，諸如液態或軟性石蜡； 一脂肪醇，諸如油醇； 一酯類，諸如肉豆蔻酸異丙酯； 一植物性油，諸如椰子油； (請先間讀背而之注意苹項补蜞窵木i、 本紙»尺度边用中B國家«準(CHS) τ 4規格(2]0x297公*) S1. 2. 20,000 -11 - 經濟部屮央榀準而β工消费合作社印51 五、發明説明（10) 一脂肪酸，諸如亞油酸；以及 一砂_油。 當使用w/ο或o/w型乳液與本發明之固態脂質毫 徹粒子懸浮液相混合時，其亦可包含適當之w/o或〇/ W型乳化劑，其偽如製備前述w/o或o/w型乳液之技 藝中已知的。 通常使用之藥學賦形劑係為缓衝劑，防腐劑，抗氣化 劑，濕化劑，滲透增強劑，UV吸收劑，染料及香料。 本發明亦提供局部塗布至身體上之含有固態脂質微粒 之水性懸浮液的製劑之製法，其包括以下額外步驟： 在固態脂質毫微粒子之懸浮液中加入適當，宜為水性 之極性液體，凝膠且根據此一液體，液體或半固態脂質， 〇 / W乳液，或其混合物而製得溶液，凝膠，W / 〇型乳 液或〇/ W型乳液（其中懸浮固態脂質微粒）。 本發明復提供包含固態脂質毫微粒子懸浮液及一或多 種藥物之製劑的製法，其包括以下額外步驟： 在固態脂質毫微粒子之懸浮液連續層中，或溶液，W /〇型乳液或〇/ W型乳液（其中懸浮固態脂質毫微粒子 )中加入局部有-效數量之藥物以及任意地加入藥學上可接 受之賦形劑。 所有本説明書中引證之公告案及專利申請案均併為本 文之參考資料，儼若毎一公告案或專利申請案傜詳細且各 別地被併為參考資料一般。 雖然前面發明已藉由以清楚及了解本案為目的之說明 本紙張尺度逍用中國B家«毕(CNS)T4規格(210><297公*) S1. 2. 20,000 (請先閱請背而之注意事項洱碣筠木一、 -12 - 06156 五、發明説明（11) 及實例作詳細說明，但一般熟悉此藝之士在本發明教示内 容之説明下可顯而易知地進行某些變化和改良而不偏離後 文中所附申請專利範圍之精神及範圍。 以下實例將說明本發明。其中所述之組成物中所提及 之所有百分比傺指重量而言。 實例1 : 製備固態脂質粒子之懸浮液 1.固態脂質微粒之懸浮液傜如下製成： 300g固態石蜡（熔點範圍54 — 571C)在80 t：下加熱。將 50g CET0MACR0G0L 1 ◦ 0 0 ® ( H L B = 16. 1)溶於8 010下之65〇mi?水中，將脂質層 加至水層且於5分註内用TURRAX®均化器，在 2000R. P.Μ下均化分散液，再冷卻至周溫。所得 固態脂質微粒之懸浮液顆粒大小為大於2(由光學顯 撤術測量）。它係不安定的，在靜置2 0小時下分離。 經濟部屮央櫺準而κχ工消仲合作社印Μ 1 . 2 .固態脂·質毫微粒子之懸浮液傜如下製成·· 300g固態石蜡（熔點範圍：54 — 57*C)在 80t：下加熱。將 50g CET0MACR0G0L 1 〇 0 ◦ ® 溶入 • 8〇υ下之650mi?水中。將脂質層加至水層且於5分 鐘内，使用TURRAX®均化器，在2000R. P. M. 下均化分散液。將此一分散液饋入MICROFLUIDIZER®裝 S1. 2. 20,000 (請先«誚背而之注意肀項再填寫木 本紙張尺度边用中國S家炫準(CNS)甲4規格(210X297公；it) -13 - 06156 五、發明説明（12 ) 間 背 而 之 注 意 項 m % 本 置（M—l 10T型，裝有交互作用小室F2〇Y及反壓小 室η3〇ζ)中，在？〇〇下之水浴中加熱自於1〇000 p. s. i.壓力下操作。 在MICROFLUIDIZER®裝置單次蓮轉之後，露出之分 散液經冷卻至周溫。所得固態脂質毫微粒子之懸浮液的平 均粒子大小（由動力光濺射測量）為1 3 2 n m ,且係極 為安定的：縱使在貯存3◦個月之後亦不産生粒子之分離 和附聚現象。 1. 3.固態脂質毫微粒子之另一懸浮液係如1. 2.之 相同方式並使用下列各者製成： 1 0 0 g月桂酸三甘油酯（DYNASAN— 1 1 2 ® ), 熔點範圍：43_45°C,以及40g月桂基硫酸鈉（ HLB = 4〇),溶於 551C 下之 86〇mi2 水中。 在MICROFLUIDIZER®裝置單次蓮轉，在5 0 t下水 浴中加熱之後，冷卻露出之分散液至周溫，産生平均大小 為1 8 0 nm之固態脂質毫微粒子之極安定懸浮液。 經濟部屮央標準而A工消费合作社印31 1 . 4 .固態脂·質毫擻粒子之另一懸浮液依1 . 2 .之相 同方式及使用下列各者製成： 5 0 g硬脂酸甘油酯（熔點：5 6 t：)，及9 5 0 m β 水（8 0 t：下）。 在二次蓮轉MICROFLUIDIZER®裝置，在7 OC下水 浴中加熱之後，冷卻露出之分散液至周溫，産生平均粒子 本紙张尺度边用中a國家楳準(CNS) T4規格（210X297公;¢) S1. 2. 20,000 L06156 Λ G Ιί 6 經濟部中央榀準/0cx工消费合作社印製 五、發明説明（13) 大小為191nm之固態脂質毫徹粒子之安定懸浮液。 1. 5.固態脂質毫微粒子之另一懸浮液像如1. 2.且 使用下列各者製成： 5〇g固態石蜡（熔點範圍：54 — 571C)，溶於 熔融石蜡中之10g SPAN 85® ( H L B = 1. 8),以及940mi之80¾下之水。 在三次蓮轉MICROFLUIDIZER®裝置，在7 0t：之水 浴中加熱之後，冷卻露出之分散液至周溫而産生平均粒子 大小為1 1 8 n m之固態脂質毫撒粒子之安定懸浮液。 1. 6.固態脂質毫微粒子之另一懸浮液僳如1. 2.而 用下列各者製成： 50g固態石蜡（熔點範圍：54 — 57TC,溶於熔 融石蝤中之5g PH0SPH0LIP0N 90® (含最少9 0%氫 化大豆磷酯醯膽鹼及最多6%溶菌磷酯醯膽鹼，HLB± 8 0 , Nattermann Phosolipid GmbH 製造），以及 945g在80t：下之水。 在二次蓮轉L MICROFLUIDIZER ®裝置，在70t：水浴 中加熱之後，冷卻露出之分散液至周溫産生平均大小為 42 8 nm之固態脂質毫微粒子之安定懸浮液。 1. 7.固態脂質毫徹粒子之另一懸浮液偽如1. 2.而 由下列各者製成： (請先間讀背而之注意事項存艰寫木户、 本紙張尺度边用中纽Β家《毕(CNS) Ή規格(210x297公;¢) S1. 20,000 -15 - 06156 Λ 6 \\6 經濟部屮央櫺準而貝工消仲合作社印3i 五、發明説明（14) 200g固態石蜡（熔點範圍：54 — 571〇)及溶 於600g水中之200g TAGAT02® (聚連氣伸乙基 一單油酸甘油酯）。 在單次蓮轉“01?(^1^1012£1^裝置，在8〇<〇下之 水中加熱後，冷卻露出之分散液至周溫而産生平均大小為 1 4 0 nm之毫微粒子的極安定懸浮液。 實例2 ·· 含有固態脂質微粒懸浮液及固態脂質毫微粒子懸浮液 的霜劑及傳統霜劑之製備 2. 1.傳統霜劑傜如下製成： 52g石油醚，72g鯨蝤基硬脂醇，88. 8g丙 二醇及0. 8 g對一羥基苯甲酸甲酯（NI PAG IN M®) — 起在 70¾ 下加熱。將 16g CET0MACR0G0L 1 0 0 ◦ ® 溶入7〇Ί〇下之176g水中。混合兩層，同時使用 200R. P. Μ •之攪拌器及 20‘00R. Ρ· M.下 之TURRAX ®均化器。在減壓下冷卻分散液至周溫。 Λ 2. 2.另一傳統霜劑傜如2.1.而由下列各者製成： 2 6 g加熱至7 Ot：之鯨蜡基硬脂醇及溶於7 Ot：下 之 50g 水中的 4g CET0MACR0G0L 1 000®。混合二 層，同時使用200R. P.M.下之攪拌器及2000 ih 間 in 背 而 之 /i 意 寫 木 本紙張足度遑用中8»家螵毕(〇胳）1»4規格(210><2阶公龙） S1. 2. 20,000 ~ 16 - 06156 五、發明説明（15 ) R. P. M.下之TURRAX®均化器。在減壓下冷卻分散 液至周溫。 2. 3.含有固態脂質撤粒懸浮液之霜劑傜如下製成： 200g依照1.1之懸浮液在3〇υ下與80g依 照2. 2之霜劑連續地使用200R. P. M.下之混合 器及2000R. P. M.下之TURRAX®均化器混合。 所得霜劑具有顆粒狀外觀。 2. 4.含有固態脂質毫微粒子懸浮液之霜劑係如2. 3. 而由200g依照1. 2.之懸浮液與80s:依照 2. 2.之霜劑混合而得。 2. 5.含有固態脂質毫微粒子懸浮液之另一霜劑傺如 2. 3.而由20〇g依照1. 2.之懸浮液（其中加入 2g之NIPAGINM®)與200g依照2. 1.之霜劑製 成。 經濟部屮央榲準而Κ5工消汾合作社印31 (請先IVJ讀背而之注意卞項洱项寫本i , 2. 6.含有匦態脂質毫徹粒子懸浮液之另一霜劑係由使 用200R. P.Μ下之攪拌器在30¾下混合134g 依照1 . 2 .之懸浮液（其中加入2 g NIPAGIN Μ® ) ,228鯨蜡醇及22g丙二醇而製成。 實例3 : 本紙張尺度逍用中a«家«毕(CNS)«M規格（2丨0x297公si. 2. 20,000 -17 - 206156 Λ 6 II 6 經濟部中央標準局A工消费合作社印3i 五、發明説明（16 ) 傳統凝膠，以及含有固態脂質毫微粒子懸浮液之凝膠的製 備 3· 1.傳統凝膠像由懸浮20g CARBOPOL 9 4 0 ® 於使用TRIS (三甲胺）調整至ρΗ = 5· 0之水中而製 成。 3. 2.含有固態脂質毫微粒子懸浮液之凝膠係由在10 分鐘内混合（使用1 500R. Ρ. Μ.之槳式攪拌器） 600g依照1. 3.之懸浮液與400g依照3.1. 之凝膠而製成。 3. 3.固態脂質毫微粒子之另一懸浮液係如1. 2.而 由下列各者製成： 1 0 0 g氫化蓖麻油（CUTINA HR® ),熔點約8 5 與4〇g月桂基硫酸鈉，溶於85t：下之860mi 水中。 在單次蓮轉MICROFLUIDIZER®裝置，在9 0 1C下之 水浴中加熱之後·，冷卻露出之分散液至周溫而得平均大小 為195nm之固態脂質毫微子的安定性懸浮液。在貯存 2 4小時之後，此一懸浮液膠凝，此凝膠具有優良之美容 性質。 實例4 : ......... ............... (請先IVJ讀背而之注意亊項#项寫本i、 本紙尺度逍用中Β國家«毕（CNS) Τ4規格(210x297公;it) S1. 2. 20,000 18 - 206156 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（17 ) 製備含有固態脂質毫微粒子之洗劑以及含有固態脂質毫微 粒子及藥物之洗劑 4. 1 .含有固態脂質毫徹粒子懸浮液之洗劑僳如下製成 將含有15g硬脂酸異 烷之澄清液體混合物在7 5 g聚連氣伸乙基（20)油 液中。 在此一溫度下，在20 並同時使用2 0 0 0 R . P 均化。冷欲所得液態乳液至 .Μ .下攪拌混合物。 將1 0 0 g依照1 . 2 態乳液中並使用100R. 丙酯及1 5 g八甲基璟丁矽氣 °C下加至含有1 1 9 g水，3 基醚和50g丙二醇之澄清溶 OR. P.M.下攪拌混合物 .Μ .下之TURRAX®均化器 3〇1C,同時在100R. Ρ .之懸浮液加至3 Ot：下之液 Ρ.Μ.下之攪拌器予以混合 ........................$ (請先IVJ讀背而之注意事項办填寫本f , 經 濟 部 屮 央 準 局 貝 工 消 t 合 杜 印 製 得到含有液態乳液滴粒及固態脂質毫微粒子之薄液狀 洗劑。此洗劑具有優良之美容性質。 4. 2.含有固態脂質毫微粒子及藥物之洗劑傜如下製成 於1 . 2 .之分散液中加入5 g NIPAGIN Β®和1 〇 g NIPAGINA®。33. 3g此一經防腐之分散液和 48. 35g之羥丙基纖維素的澄清2.lwt%水性分 本紙Λ尺度边用中a β家《毕(CNS) T4規格(210x297公放） S1. 2. 20.000 -19 - L06156 Λ 6 116 經沭部中央標準局貝工消费合作社印^ 五、發明説明（18 ) 散液使用200R· P.M.下之攪拌器混合。在此混合 物中加入2g苯甲醇10. 2g萊姆香料，15g N— 乙醯半胱胺酸及1.15g歐西可那唑硝酸鹽並於周溫及 150R. P.M.下混合。 實例5 : 製備含有固態脂質毫微粒子懸浮液之軟膏 5. 1.含有固態脂質毫徹粒子懸浮液之軟音僳如下製成 ♦ ♦ 在30t：下，使用300R. P. M.下之攪拌器混 合25g硬脂酸異丙酯，54g八甲基環丁矽氧烷和6g 鯨蜡基二甲基矽油共聚醇。得到澄清液態油狀混合物。 1 0 0 g依照1 . 2 .之懸浮液用氣化鈉水溶液（1 wt%)稀釋至2 15g。 將固態脂質毫微粒子之水性懸浮液加至3 Ot：下之油 狀混合物中，同時使用攪拌器而在200R. P. M.下 攪拌。所得混合物使用TURRAX ®均化器，在200R. P. M.下均化，同時在100R. P. M.下攪拌産物 Ο 依此一方式製得含有固態脂質毫微粒子及具有極優良美 容性質之軟蕾。 實例6 : 本紙ft尺度遑用中BB家標準(CNS)TM規格(210X297公龙） S1. ；. 20,000 (請先閱誚背而之注意事項^艰寫木於、 -20 - 06156 經沭部中央標準而cx工消#合作社印31 五、發明説明（19) 製備含有固態脂質毫撤粒子懸浮液及藥物之霜商I和軟膏 6. 1. 5mg 待沙醇（dithranol )和 5g 依照 2. 5之霜劑在馬達中用手混合。 6. 2. l〇mg待沙醇和l〇g依照2. 5·之霜劑在 馬達中用手混合。 6. 3.l〇mg待沙醇和10g依照2. 6.之霜劑在 馬達中用手混合。 6.4.含有固態脂質毫微粒子及藥物之霜劑偽如下製成 • 41. 2g鯨蜡基硬脂醇，18. 5g肉豆蔻酸異丙 醇及19. 6g八甲基環丁矽氣烷在55t：下加熱。 1 ◦ . 3 g CETOMACROGOL 1000®12. 4g 檸檬酸 (laq)及2. 3g檸檬酸三鈉鹽溶入55*C下之 165. 6g 水中。 使用20 0. R. P. Μ之攪拌器混合二層。在減壓下 冷卻分散液至30¾。於1. 2.之分散液中加入5g NIPAGIN B ® 和 1 〇 g NIPAGIN P ® 0 146. 3g之1. 的經防腐分散液和44. 2 S丙二醇（其中溶入0. 45g氫化可的松_17〇 —丁 酸酯）與冷卻後之分散液用220R. P.M·之攪拌器 本紙張尺度遑用中B國家«毕(CNS)f4規格（210X297公；¢) S1. ?. 20,000 (請先間請背而之法意事項洱碭艿本Γ; -21 - -Jc c‘ - 66 Λπ 經濟部屮央榀準局A工消费合作社印31 五、發明説明（20) 混合。在減壓下冷卻所得霜劑至周溫。 6. 5.含有固態脂質毫徹粒子及藥物之軟賫僳如下製成 6g鯨蜡基二甲矽油共聚醇，30g肉豆蔻酸異丙酯 和5 0 g八甲基環丁矽氣烷在3 01C下一起加熱。於 1. 2之分散液中加入5g NIPAGINB®和108^卩八- GINP®。10〇gl. 2之經防腐分散液，lg氯化鈉 ，2. 5g檸樣酸（laq)和2. 4g檸檬酸三鈉鹽 0. 3g氫化可的松一 17c(—丁酸酯及108. lg水 在30Ό下，用500R. P. M.之磁攪拌器混合。 混合之後，水層由皂化予以均化。將均化後之水層加 至上述油層中，同時使用攪拌器，在175R. P. M. 下混合。分散液在20 OR. P. M.下混合1小時及在 300R. P.M.下混合1又1/2小時。在減壓下冷 卻霜劑至周溫。 實例7 : 製備含有固態脂質毫徹粒子及藥物之凝膠 7. 1. 5mg待沙醇和5g依照3. 3.之凝膠在馬 達中用手混合。 7. 2.含有固態脂質毫微粒子及藥物之凝膠僳如下製成 請 W in 背 而 之 意 項 Th % 本紙張尺度逍用中國國家«準（CNS)T4規格（210X297公龙） S1. 2. 20,000 22 - 06156 Λ 6 it 6 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印5i 五、發明説明¢1) 於1 . 2之分散液中加入5 g NIPAGIN B®和1 〇 g NIPAGINP®。lOOgl. 2.之經防腐分散液，6g 肉豆蔻酸異丙酯，1. 8s檸檬酸（laq) , 8. 2g 10wt%氫氣化鈉溶液及60g丙二醇中之0. 305 g氫化可的松一 17«_丁酸酯溶液用150R. P. M.下之攪拌器混合一起及用2000R, P.M.下之 TURRAX ®均化器予以均化。加傀128. lg 5wt% CARBOPOL 98 1 ®之5wt%水性分散液並於減壓， 150R. P.Μ.下攪拌。 實例8 : 體外吸留力測試 在以下體外吸留力測試中比較依照1 . 1 .和1 . 2.之懸浮液及依照2. 2., 2. 3.和2.4.之霜 劑： 使用燒杯形態之容器。此容器直徑為5. 5cm及高 度為7 cm,且設計為頂部密封以表面積為23. 8 cm2 之標準實驗室滤.紙（TVN, Schut, The Netherlands製 造）。測試像由放置50g蒸餾水於容器内，用濾紙密封 容器而在其上表面上均勻地分散以2 0 Om g待測試之製 劑，再將密閉容器放置於3 3*0及5 8%RH下之爐子内 7 2小時。所有其他條件均保持相同，測試7 2小時後水 從容器損失之重量（水流通量），其完全和製備之吸留力 本紙張尺度边用中B明家《毕(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 (請先wli背而之注意卞項洱碼¾本r -23 - Λ 6 It 6 ί,Οθΐδύ 五、發明説明（22 ) 相闋。 測試製劑之吸留因子係依下式計算： F- 1 0 0 ( ( A-B)/A) 式中：A示通過未覆蓋濾紙之水流通置，B示通過覆以測 試製劑之濾紙的水流通量。 所有製劑均測試三次，1製劑之結果間的最大偏差為 1 0 %。以下表1示出實測吸留因子F之平均值。 ^_1 (請先間讀背而之注意事項蒋堝寫本产，、 經濟部屮央標準扃EX工消费合作社印製 製劑 含水 脂質 固態脂質 吸留 量％ 含量 粒子大小 因子 % n m F 1.1. 65.0 30.0 >200〇 5.7 1.2. 65,0 30.0 132 78.5 2.2. 62.5 32.5 ———. 73.0 2.3. 64.3 30.7 >2000 57.0 2.4. 64.3 30.7 132 87.0 本紙張尺度逍用中BH家«準(CNS)T4規格(210x297公；¢) S1. 2. 20,000 -24 - ί,06ί56 Λ 6 Π 6 經濟部+央標準灼貝工消费合作社印製 五、發明説明（23) 由這些結果顯見固態脂質徹粒之吸留作用遠劣於固態 脂質毫微粒子，加入固態脂質微粒至霜劑中會降低霜劑之 吸留力而加入固態脂質毫徹粒子至霜劑中則提高霜劑之吸 留力。 實例9 : 對兔子皮肤之體内待沙醇剌激性測試 測試依照6 . 1 .和6 . 3 .之含待沙醇霜劑，以及 依照7. 1.之含待沙醇凝膠之剌激性並和亦包含0. 1 %待沙醇之PSORICREME®産品（Essex labs之商售霜劑 )作比較。 刮除 4 隻兔子（New Zealand White breed 之 albino 雌兔） 的背部 。在 次日 ，塗佈 待測製 劑一次 ， 每一背 部塗8種製劑（以任意選擇方式進行）。每一次塗佈係施 以0. 05m)2製劑於2x2cm之皮肤表面上。塗布 2 0及1 4 ◦小時之後，皮肤刺激性係由二個不相關之評 分員，使用◦一 4之任意级數（◦代表無發红，4代表嚴 重發紅）評分。 表2示出平·均剌激性分數·· 本紙張尺度逍用中8國家楳準(CNS)肀4規格(210><297公D _ 25 - S1. 2. 20,000 Λ (Ϊ Π6 五、發明説明（24 )m_2 製劑 20小時後之 皮肤剌激性 塗布140小時 後之分數 6.1. 1.0 0.5 6-3. 1.7 1.3 7.1. 0.5 0.6 PSORICREME ® 2.4 3.4 (請先間讀背而之注意节項洱项窍本一、 經濟部屮央榀準局A工消费合作社印$i 由這些結果顯見依本發明之製劑對皮肤之刺激性遠低 於含同量剌激性藥物之傳統製劑。 實例1 0 : 在鼸鼠皮肤上之體内待沙醇抗增殖活性測試 測試依照6 . 1 .和6 . 3 .之含待沙醇霜劑以及依 照7. 1 .之含待沙醇凝膠的活性並和亦含有0 . 1%待 沙醇之PSORICREME®産物（Essex labs之商售霜劑） 作比較。 使用上皮之DNA中胸腺核苷之吸收降低作為待沙醇 之抗增殖活性的測量標準。 使用10隻一組之無毛鼸鼠（Hr/hr，· Bommice ;雄 本紙张尺度边用中BH家«準(CHS)肀4規格（210X297公:¾) S1. 2. 20,000 ~ 26 一 Λ 6 116

Qei«s0 五、發明説明（25) 性）。測試組成物係以25/ii之數量塗布於2X2cm 之皮肤上，其再和2x2cm之未經治療皮肤（對照组） 作比較。塗布1小時之後，皮下注射以25 /ζί之含有2 5WCi 3Η —胸腺核苷（AiDersham ) 0塗布3小時後 ，殺死鼸鼠，取得其經治療及未經治療之2X2 cm皮肤 並在2M溴化鉀中孵養以分離其上皮。其後，使用閃爍計 數器（TRI- CARB® , Packard )測定在2小時内上皮之 DNA中吸收之輻射性胸腺核苷數量。 表3示出在治療區域中胸腺核苷吸收之平均及標準偏 差，以相對於未經治療區域之百分比表示。 表 (請先閱請背而之注意事項祌蜞寫木厂、 3 經濟部屮央樣準而Α工消费合作杜印31 製劑 胸腺核苷吸收率 ，對照組之％ 平均值 標準偏差 6.1. . 45 14 6.3. 42 15 7.1. 47 18 PSORICREME ® 39 15 本紙尺度边用中B_B家«準(CNS)肀4規格(210父297公龙> S1. 2. 20,000 -27 - 經湃部屮央標準局A工消"合作社印51 五、發明説明（26 ) 由這些結果顯見四種測試之待沙醇組成物的抗增殖活 性傜為相同等级。 實例1 1 : 人體内之漂白及美容綜合測試： 在McKenzie — Stoughton血管收縮測試及美容測試 中測定製劑6 . 4 . , 6 . 5 . , 7 . 2 .及分別包含 23,20, 1 2和28. lwt%不揮發性吸留脂質的 L0C0ID®霜劑（〇. lwt%氫化可的松一17α — 丁酸 醋；Brocades Pharma Β· V. , the Netherlands ) 〇 1 1 . 1 . Mckenzie— Stoughton 血管收縮測試 在Mckenzie — Stoughton血管收縮測試中比較依照 6. 4.，6. 5. , 7. 2.及 L0C0ID® 霜劑之體内 皮肤漂白作用。 此測試係於一組非病人之志願者（1個女性及7個男 性）上進行。位置俗由15mm直徑之環形打洞器之光凹 入處標記於兩前臂之屈肌處。該等位置偽距離腕部和肘部 至少4 cm遠。·預编號之製劑係依照 Latin矩形實驗設 計而塗布於這些位置上。製劑係由技術人員使用具有1 8 號鈍頭針之Hamilton注射器（Gastight 1 7 1 0)注 射於毎一位置上1 覆蓋施藥位置，但不用予以封 閉而以手術膠帶環固定（直徑：外徑：50/6〇mm, 内徑：25mm) ^除去衣物並用肥皂及溫水洗滌（在塗 本紙ft尺度边用中aB家標準(CHS)T4規格(210x297公；it) "S1. ：. 20,000 -28 - (請先間-背而之注意事項^项寫本{、 〇ό伽 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準而A工消费合作社印製 五、發明説明G7 ) 布組成物1 7小時之後）。因此，由測定和未經治療皮肤 (L1*。）比較下之經處理皮肤之發光參數L* (使用阽1-NOLTA CHROMAMETER C3 0 0 ®)以評估不同位置上之漂 白作用。此係在移除製劑後之1, 3和6小時下進行。以 雙盲點方式（double blind fashion )進行實驗〇 由此一研究之結果（見圖1 )證明在4種測試製劑間 並無任何統計上之顯著差異。 1 1 . 2 .美容可接受力測試 為了進行美容可接受力測試，依照6 . 4 ., 6. 5.及7. 2.但不加入氫化可的松_17ct — 丁酸 酯而製得製劑。使用L0C0ID®霜劑底質（不含氫化可的 松一 1 7 α —丁酸酯）及高度評價之美容非離子性脂質體 霜劑 CANDERMYL® ( Alcon，Galderma，France )作為參 考物質。所有製備均用少量黃色色料E102染色及加入 少量蒲衣草香料。 在左-右美容可接受力研究中之2 0値非病人之志願 者内比較製劑。每一志願者依雙盲點方式參與三次。由技 術人員將5 0心ί預先编碼之製劑塗布於兩前臂之屈肌處 。志願者必需回答有關製劑之外觀，散布性質，粘滑性， 皮肤感覺的問題且最後，志願者必需依其喜好程度將製劑 分级。共給予6 0喜好值。結果示於表4中。

Tk 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 Λ m % 本 t紙张尺度边用中SB家«毕(CNS)T4規格(210 x 297公:《：) S1. 2. 20,000 -29 - 發明説明（28) 4 Λ 6 Ιϊ 6 製劑 喜好值 6.4. 14 6.5. 16 7.2. 15 L0C0ID®霜劑底質 7 CANDERMYL ® 霜劑 8 先 閲 背 意 項 m % 本 經沭部屮央楳準而CX工消伢合作社印製 由表4中之結果顯見3種含有固態脂質毫微粒子之製 劑之美容效果優於二種參考製劑。 考慮Mckenzie — Stoughton血管收縮測試及美容可 接受力測試之結果顯見藥物之功效保持不變而當局部組成 物中之不揮發的吸留性脂質為本發明之固態脂質毫微粒子 懸浮液取代時，其美容性質乃被提高。 * 實例1 2 : 使用含有固態脂質毫微粒子及歐西可那唑硝酸酯之洗劑及 含有N—乙醯半胱胺酸和歐西可那唑之洗劑的體外指甲滲 透作用： ‘ 測試4. 2.之洗劑，以及作為參考對照之用的在 本紙張尺度迻用中《 Η家樣準(CNS)肀4規格（210X297公*) S1. 2. 20,000 -30 - Λ 6 li 6 經濟部中央橒準局β工消合作社印製 五、發明説明（29) 0· 2g苯甲醇，0. 33g水及6. 52g乙醇之載體 中之含有1. 5gN_乙醯基半胱胺酸，◦. 115g歐 西可那唑硝酸酯，0. 02g萊姆香料及0. 〇375g 羥丙基纖維素之澄清溶液的歐西可那唑滲透至豬指甲之能 力。於兩製劑中均加入1 juC i 24C —歐西可那唑/ 3 0 u β製劑。 鑽取8mm之碟狀豬指甲。在用1 5 w j?去礦質水和 1 5 w 5脱水乙醇洗滌塗布區域二次之後，每天二次塗布 以製劑（共7天）。7天後，由塗布區域纘出3 mm碟片並將之切成5 0 薄片。 使用閃燦式計數器測定薄片中之標記歐西可那唑數量 。使用此一測得之標記歐西可那唑數量計算薄片中之歐西 可那唑總數量。 每一薄片之歐西可那唑數量及滲透過之歐西可那唑總 數量分別圖示於圖2和3中。 由圖2和3顯見含固態脂質毫撤粒子之製劑會分別增 加每一指甲薄片及每一整個指甲中之歐西可那畦濃度，其 像和含有N-乙醛基半胱胺酸及歐西可那唑硝酸酯之製劑 有關。 - (請先閲請背而之注意事項5Π-塡寫本r、 絲· 本紙張尺度边用中B «家樣準(CNS)T4規格（210x297公龙） S1. 2. 20,000 -31 -

Claims (1)

1. A" B：

   、_公「利.邊-本 附伴一 A ··第18 C： + D， 丨修正.8i，」v i 3 ! ! „Jv ν π -1 ί：·；'; ' I · ' 1 yj- 1 i Ό 2 2 1 4號專利申請案 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 . 一種供局部塗布至身體的固態脂質毫微粒子（ nanoparticles )之水性懸浮液，其中該固態脂質毫微粒 子之濃度偽介於0. 0 1和60wt%之間（此百分比偽 以懸浮液之重量為基準），其中該毫微粒子包含一具30 至1 00*0熔點之脂質或是一具30至1 00*0熔點之脂 質混合物，且宜為亦包含至少一乳化劑（其具有1. 8至 8 0·之親水親油平衡值（HLB)),而其平均粒子大小 為介於50至1OOOnm之間。 ’訂‘ 2. 如申請專利範圍第1項之懸浮液，其中，固態脂 質毫微粒子之濃度偽介於5_45wt%之間（此百分比 係以懸浮液之重量為基準）。 3. 如申請專利範圍第1項之懸浮液，其中該脂質或 脂質混合物之熔點溫度範圍為40 — θδΐ。 ，線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4. 如申請專利範圍第1項之懸浮液，其所含脂質傈 為硬石蜡，其熔點溫度範圍為54 — 571C。 5. 如申請專利範圍第1項之懸浮液，其中該乳化劑 之H L Β值介於8至4 0之間。 6. 如申請專利範圍第1項之懸浮液，其中該固態脂 質毫撤粒子之平均粒子大小為介於100—400nm之 間。 本紙張尺度適用中田困家櫺準（CNS)M7 4规格(210x297公釐） AT ， B7 “ ____D7_ 六、申請專利苑園 7.如申請專利範圍第1項之懸浮液，其中該固態脂 質毫撤粒子不包含藥物。 8·如申請專利範圍第1項之懸浮液，其在固態脂質 毫撤粒子之外還包含局部有效數量之藥物。 9. 如申請專利範圍第8項之懸浮液，其中該藥物傜 選自甾族消炎化合物，抗徽菌劑，抗牛皮蘚劑，抗濕痊劑 ，抗增殖劑，及待沙醇（dithranol )。 10. —種供局部塗布至身體之製劑，其包含如申請 專利範圍第1項之固態脂質毫微粒子之懸浮液。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之製劑，其包含極性 液體凝膠，液態或半固態脂質，或ο/w型乳液。 12.如申請專利範圍第10項之製劑，其在固態脂 質毫微粒子之外還包含藥物。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之製劑，其中該藥物 偽選自甾族消炎化合物，抗徽菌劑，抗牛皮癖劑，抗濕疹 劑，抗增殖劑及待沙醇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14. 如申請專利範圍第1或8項之懸浮液，其像用 於身體之美容或藥物治療。 15. 如申請專利範圍第10或12項之製劑，其像 用於身體之美容或藥物治療。 -2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) ，訂---- .線. 本紙張尺度適用十Η Η家標準（CNS) TM規格(210x297公釐）