TW202316967A - 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法 - Google Patents

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法蘭克 麥默
馬克 福特
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Abstract

本發明關於製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的新穎方法。

Description

製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法
本發明關於製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的新穎方法。
通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物為活性農業化學成分之重要的前驅物(參考WO 2018/228985)。
先前技術說明許多用於製備異㗁唑啉羧酸衍生物之環化方法，例如 Tetrahedron Letters, 1991, 6367 – 6370; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 – 5460； Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685。討論用於環加成之可能的過渡狀態。亦揭示取決於反應條件的產率及異構物比率。
若本發明化合物係以來自文獻已知的方法之一獲得，則其產率及異構物純度將導致不適合於工業規模合成。
因此，本發明之目的為提供用於製備通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的方法，其適合於工業規模之合成且具有高產率及異構物純度，使得可摒棄費力的純化方法。
依照本發明，此目的係以製備通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的方法達成
Figure 02_image001
(I) 其中 X 2為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 3為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 4為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 5為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 6為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， R 1為H、C 1-C 4-烷基， R 2為C 1-C 4-烷基， 該方法的特徵在於將通式(II)化合物
Figure 02_image004
Figure 02_image006
Figure 02_image008
(II)                                    (IIa)                                         (IIb) 其中 X 2至X 6具有上文給出之定義， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H或C 1-C 4-烷基， X 9為H、C 1-C 4-烷基或N(C 1-C 4-烷基) 2， 與式(III)化合物
Figure 02_image010
(III) 其中 R 1和R 2具有上文給出之定義， 在添加能夠形成以通式(II)化合物為基礎計的2.0至4.5當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)之試劑組合下反應，其中 R 3為C 2-C 6-烷基、未經取代或經C 1-C 6-烷基取代之苯甲基，及 Hal 為鹵素， 以給出通式(I)化合物。
在通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之較佳定義係如下： X 2為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基或N(甲基) 2， R 1為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基， R 2為甲基、乙基。
通式(IV)化合物較佳地由下列的試劑組合中之一者所產生： -      R 4MgHal與R 3OH，或 -      MgHal 2與R 3OM，或 -      MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 R 3為C 2-C 6-烷基、苯甲基、甲基苯甲基， Hal 為鹵素， M   為鹼金屬， R 4為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基、烯丙基、乙烯基。
通式(IV)化合物可替代地由下列的試劑組合產生： R 5MgHal與R 6R 7CO，其中 R 5為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基， R 6、R 7為H、C 1-C 6-烷基、芳基，及所得基團的定義 R 3為R 5R 6R 7C。
經由替代的試劑組合： R 5MgHal與R 6R 7CO， 製備之通式(IV)化合物的基團之較佳定義係如下： R 5為C 1-C 4-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基， R 6、R 7為H、C 1-C 4-烷基、苯基。
在通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之特佳定義係如下： X 2為H， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為氟、H， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基、乙基、 X 9為H、N(甲基) 2， X 10為H， R 1為H、甲基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
通式(IV)化合物更佳地由下列的試劑組合中之一者所產生： -      R 4MgHal與R 3OH，或 -      MgHal 2與R 3OM，或 -      MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 -      R 3為C 2-C 4-烷基， Hal        為溴、氯， M          為鹼金屬， R 4為C 1-C 4-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基、乙烯基。
在通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之非常特佳定義係如下： X 2為H， X 3為H、氟， X 4為H、氟， X 5為H、氟， X 6為H， X 8為H、甲基、乙基， X 7、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基、異丁基， R 2為甲基。
通式(IV)化合物甚至更佳地由下列的試劑組合中之一者所產生： -      R 4MgHal與R 3OH，或 -      MgHal 2與R 3OM，或 -      MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 R 3為異丙基、異丁基， Hal  為溴、氯， M    為鈉， R 4為甲基、乙基、正丁基、異丙基。
在通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之最佳定義係如下： X 2為H， X 3為氟， X 4為H， X 5為氟， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基， R 2為甲基。
先前技術揭示一些式(I)化合物
Figure 02_image012
(I) 其中基團係對應於上述特定的一般、較佳、更佳、甚至更佳及最佳定義， 且為異構物混合物的形式：
Figure 02_image014
(Ia)                                                          (Ib)
在(Ia)與(Ib)之間的異構物比率不同；通常以(Ia)為過量的。與先前技術相比，係以優化之反應條件增加該所欲之過量。為了達成高的非鏡像異構物過量，當反應混合物中有2.0至4.5當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)時特別有利。
式(I)化合物可在水解處理後分離成對應的酯或分離成羧酸。
高達100：0的非鏡像異構物比例可經由以結晶富集而於式(I)化合物中達成。
本發明進一步提供除了1：1以外的任何混合比之式(Ia)及(Ib)化合物：
Figure 02_image016
(Ia)                                                             (Ib) 其中基團對應於前述之特佳、非常特佳及最佳定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯。
混合比(Ia)：(Ib)較佳為至少90：1，更佳為至少95：5，甚至更佳為至少99：1。
若所使用之反應物為鏡像異構性純的(S)-(III)，則有可能製備式(Iaa)及(Iba)化合物。
本發明進一步提供除了1：1以外的任何混合比之式(Iaa)及(Iba)化合物：
Figure 02_image018
(Iaa)                                                     (Iba) 其中基團對應於前述之特佳、非常特佳及最佳定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯。
混合比(Iaa)：(Iba)較佳為至少90：1，更佳為至少95：5，甚至更佳為至少99：1。
若所使用之反應物為鏡像異構性純的( R)-(III)，則有可能製備式(Iab)及(Ibb)化合物。
本發明進一步提供除了1：1以外的任何混合比之式(Iab)及(Ibb)化合物：
Figure 02_image020
(Iab)                                                     (Ibb) 其中基團對應於前述之特佳、非常特佳及最佳定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯。
混合比(Iab)：(Ibb)較佳為至少90：1，更佳為至少95：5，甚至更佳為至少99：1。
方法及中間物之闡明
Figure 02_image022
Figure 02_image024
流程1
此目的係藉由製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的方法達成，其特徵在於將通式(II)化合物與式(III)化合物以添加能夠形成以通式(II)化合物為基礎計的2.0至4.5當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)的試劑組合下反應，以給出通式(I)化合物(流程1)。
表1顯示各種可能的試劑組合，儘管此選擇並不詳盡。
較佳地有以通式(II)化合物為基礎計的2.8至3.2當量之活性物種“R3OMgHal”(IV)。
更佳地有以通式(II)化合物為基礎計的3當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)。
環化通常在-25℃至70℃，較佳為10℃至30℃之溫度範圍內進行。
另外，環化視需要地在溶劑或稀釋劑或溶劑混合物的存在下進行。溶劑較佳為甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯( i-PrOAc)、乙腈、甲基三級丁醚(MTBE)、甲基-THF、乙酸乙酯(EtOAc)或其任何比例的混合物。
通式(III)化合物係經由兩階段方法製備且自文獻已知。第一階段為貝里斯-希爾曼(Baylis-Hillman)反應。相關的文獻參考為：Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067-1074]。關於第二階段，相關的文獻參考為：Nascimento等人之(2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311)。
通式(II)及(III)化合物係自WO 2018/228985已知。自式(II)化合物製備式(IIa)化合物係自Binenfeld, Zlatko等人之Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50及Daroszewski, J.等人之Pharmazie (1986), 41(10), 699-702已知。
本發明係以隨後的實施例詳細闡明，不是藉此限制本發明。
測量方法
產物係以 1H NMR光譜法及/或LC-MS (液相層析術質譜法)特徵化。
NMR光譜係使用配備有流量探頭(體積 60 µl)之Bruker Avance 400測定。在個別的例子中，NMR光譜係以Bruker Avance II 600測量。
實施例1
先將2-丙醇(48 ml)及THF (61 ml)在24℃及氬氣氛圍下裝入1 l反應容器中。將混合物冷卻至0℃。接著經兩小時過程添加204 ml之氯化甲基鎂溶液(3M於THF中)，同時保持反應溫度在10至25℃(以冰浴冷卻)。逸出甲烷且沉澱出白色固體。在氣體釋出結束後，將所得懸浮液再攪拌且溫熱至20℃。接著將27.46 g之3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯在20℃下經30分鐘過程添加至反應混合物中。在此過程中，將反應溫度以水浴保持在18至22℃。在添加後，將反應混合物再攪拌10分鐘，然後在20℃下添加在甲苯/THF/i-PrOAc/DBF之溶劑混合物中的240 g之3,5-二氟-N-羥基苯甲醯亞胺基氯(benzenecarboximidoyl chloride)(16.3重量%)，在此過程以冰浴冷卻反應容器。在添加完成時，進行反應混合物後處理：將反應混合物在室溫下添加至83.85 g之水中的40.25 g之HCl (37重量%)中。分離出有機相。在以甲苯(25 ml)沖洗後，將混合物蒸餾(最高溫度48至58℃，580至160毫巴)。
水解係以69.4 g之NaOH (20重量%，1.7當量)實現。將溶液在60℃下攪拌1小時，直到其結束。
將用於後處理的100 ml之甲苯、100 ml之水及3.00 g之H 2SO 4(20重量%)添加至反應混合物中，且形成兩相。分離出有機相且將水相(pH ~ 7)以50 ml之甲苯清洗，以便於萃取DBF殘餘物。將200 ml之i-PrOAc添加至含有產物之鈉鹽的所得水相中，且接著在室溫下及以劇烈攪拌添加65.09 g之H 2SO 4(20重量%)，其得到具有pH 1之水相的兩相混合物。分離出有機相且將水相以50 ml之i-PrOAc萃取，以便移出產物剩餘物。將i-PrOAc相合併且在減壓(210至200毫巴)及50℃下蒸餾，同時攪拌，其得到濃稠但仍可充分攪拌的懸浮液(在蒸餾出約150 ml之i-PrOAc後)。接著添加100 ml之甲苯且在減壓(200至150毫巴)及50℃下持續蒸餾(蒸餾出約100 ml之i-PrOAc/甲苯混合物)。將混合物冷卻至室溫且靜置隔夜以完成結晶。接著將懸浮液過濾且在過濾器上再以50 ml之甲苯清洗，其得到固體材料，將其在真空乾燥櫃(40℃，20毫巴)中乾燥，其得到45.54 g (98.0%，80.6%產率)之產物。將(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-羧酸產物以HPLC分析且顯示97.6：2.4之非鏡像異構物比例。母液顯示(31.3：68.7)之非鏡像異構物比例。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d 6 )：δ (ppm) = 1.12 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J= 17.8, 1H), 3.68 (d, J= 17.8, 1H), 4.10 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.33-7.48 (m, 3H), 13.24 (bs, 1H)。
19F-NMR (376MHz, DMSO- d 6 )：δ (ppm) = -108.7 (m, 2F)。
實施例2
先將THF (1 l)中的74.74 g之鎂(3.075當量)在氮氣氛圍下及在20℃之夾套溫度下裝入2 l夾套容器中。接著添加2.5 ml之氯化2-丙基鎂溶液(2M於THF中，0.005當量)且將混合物攪拌10 min，接著逐滴添加248.00 g之2-氯丙烷(99%，3.126當量)。將內部溫度上升至35℃及將夾套溫度調整至10℃。在2小時內逐滴添加全部的2-氯丙烷。將內部溫度以冷卻保持在約30至34°C。鎂逐漸耗盡。在添加結束後，溫度逐漸下降及夾套溫度逐漸增加至30℃。將混合物在29至33°C之內部溫度下持續攪拌總共兩小時，直到僅有少量的鎂薄片存在。在15℃之夾套溫度下逐滴添加185.17 g之2-丙醇(3.075當量)。將內部溫度保持在30至35℃。觀察到不斷釋出的氣體(丙烷)。逐漸沉澱出固體。形成濃稠且仍可攪伴的懸浮液。在經1小時又30 min的過程添加後，有濃稠的灰色懸浮液。將混合物冷卻20℃且添加130.40 g之(3S)-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(1當量)。將混合物再攪拌10 min且將夾套溫度調整至10℃。接著在18至20°C之內部溫度及10℃之夾套溫度下經1.5小時的過程逐滴添加3,5-二氟-N-羥基苯甲醯亞胺基氯溶液(15.2%，1260.30 g)。在添加結束後，將混合物在20℃下攪拌1小時。
將用於後處理之反應混合物添加至403 g之冰及200 g之HCl溶液(37重量%)中。分離出有機相且在50℃之浴溫度及350毫巴下濃縮。將314.40 g之氫氧化鈉溶液(20重量%，1.57當量)添加至所得殘餘物中且將混合物在60℃下攪拌兩小時，直到水解結束。在325毫巴及60℃之浴溫度下蒸餾出溶劑。將450 g之水及372 g之甲苯添加至殘餘物中。在萃取後，分離出甲苯相。在以硫酸(500 g，20重量%)酸化後，接著將水相以乙酸異丙酯萃取。移出有機相的溶劑(40至61℃之內部溫度，200毫巴)。將所得懸浮液在20℃下過濾且在過濾器以另外280 ml之甲苯清洗，其得到固體材料，將其在空氣下乾燥。
所得產物為(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-羧酸：208.5 g (98.1%純度，非鏡像異構物比例＞99.9：0.1，75.4%產率)。
1H-NMR (401MHz, DMSO- d 6 )：δ (ppm) = 1.11 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 3.61 (d, J= 17.8, 1H), 3.67 (d, J= 17.8, 1H), 4.10 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 13.28 (bs, 1H)。
19F-NMR (376MHz, DMSO- d 6 )：δ (ppm) = -108.7 (m, 2F)。
實施例10
將6.79 g (51.2 mmol)之(3S)-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯在氬氣氛圍及室溫下溶解在650 ml之二氯甲烷中且添加異丙醇。將澄清溶液冷卻至0℃。接著緩慢地逐滴添加在THF中的156 ml (156 mmol)之EtMgBr (1M)(放熱)。溶液變混濁。接著緩慢地逐滴添加在100 ml之DCM中的10.00 g (52.2 mmol)之3,5-二氟-N-羥基苯甲醯亞胺基氯(benzimidoyl chloride)溶液，同時攪拌(15 min)，且將混合物逐漸溫熱至室溫。混合物變成明顯的黃色。在1：1之EA/正庚烷中的TLC顯示在30 min後完全轉化。
後整理：
將溶液添加至1 l之1：1的2N HCl與NaCl飽和溶液之混合物中且以每次400 ml之二氯甲烷萃取兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗製產物之LCMS分析顯示86%至14%之非鏡像異構物比例的產物。
在矽膠上的層析術(正庚烷/EA)
Fr. 1 m = 600 mg (4.0%)之親脂性非鏡像異構物
1H NMR (CDCl 3) : 1.10 (d, 3H, CHCH 3), 2.3 (s br., 1H, OH), 3.53 (d, 1H, CHH 異㗁唑啉), 3.72 (d, 1H, CHH 異㗁唑啉), 3.84b(s, 3H, OCH 3), 4,34 (q, 1H, CHCH 3), 6.88 (tt, 1H, arom. H), 7.22 (m, 2H, arom. H)。
Fr. 2 m = 7700 mg (51.7%)之極性非鏡像異構物
1H NMR (CDCl 3) : 1.29 (d, 3H, CHCH 3), 2.10 (d, 1H, OH), 3.57 (d, 1H, CHH 異㗁唑啉), 3.69 (d, 1H, CHH 異㗁唑啉), 3.84b(s, 3H, OCH 3), 4,24 (q, 1H, CHCH 3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom. H)。
表1：
R1，(III) 立體化學，當量 試劑組合(IV) 溶劑，溫度 產率 非鏡像 異構物 比例
本發明
實施例1 甲基，rac，1 eq 3.0 eq MeMgCl (22%於THF中) 3.05 eq i-PrOH 1. THF，10-25℃ 2. THF/甲苯/i-PrOAc/DBF，20℃ 81% (分離) 98：2 (分離) 93：7 (反應混合物)
實施例2 甲基，S，1 eq 3.075 eq Mg，3.075 eq i-PrOH，0.5 mol% i-PrMgCl，3.126 eq i-PrCl 1. THF，30-35℃； 2. THF/甲苯/DBF，18-20℃ 75% (分離) 100% (分離) 93：7 (反應混合物)
實施例3 甲基，S，1 eq 3.6 eq MgCl 23.5 eq i-PrONa (25%於THF中) 1.     THF，20-50℃ 2.     THF/甲苯/i-PrOAc/DBF，20℃ 85% (HPLC) 92：8
實施例4 甲基，rac，1 eq 1.5 eq MgCl 21.5 eq Mg(OPr-i) 2 1. CH 3CN，20-80℃； 2. 甲苯/EtOAc/DBF，-20-20℃ 84% (HPLC) 94：6
實施例5 異丙基，rac，1 eq 3.075 eq Mg，3.075 eq i-PrOH，0.5 mol% i-PrMgCl，3.126 eq i-PrCl 1. THF，22-40℃; 2. THF/甲苯/DBF，20℃ 79% (HPLC) 94：6
實施例6 異丁基，rac，1 eq 3.0 eq MeMgCl (22%於THF中) 3.075 eq i-PrOH 1. THF，25-35℃; 2. THF/甲苯/DBF，20℃ 84% (HPLC) 94：6
實施例7 異丁基，rac，1 eq 3.0 eq MeMgCl (22%於THF中) 3.075 eq i-BuOH 1. THF，25-35℃； 2. THF/甲苯/DBF，20℃ 83% (HPLC) 93：7
實施例8 異丁基，rac，1 eq 3.075 eq Mg，3.075 eq i-PrOH，0.5 mol% i-PrMgCl，3.126 eq i-PrCl 1. THF，22-40℃； 2. THF/甲苯/DBF，20℃ 83% (HPLC) 95：5
實施例9 異丁基，rac，1 eq 3.075 eq Mg，3.075 eq i-BuOH，0.5 mol% i-PrMgCl，3.126 eq i-PrCl 1. THF，22-40℃; 2. THF/甲苯/DBF，20℃ 84% (HPLC) 93：7
實施例10 甲基，rac，1 eq 3.0 eq MeMgCl (22%於THF中), 3.075 eq CH 3CHO 1. THF，-20℃至R.T. 2. THF/甲苯，15-20℃ 75% (HPLC) 91：9
應用於本發明之反應的先前技術之條件(實施例10)
Carreira ACIE 2001, 40, 2082, JACS 2001, 123, 3611, OL 2007, 9, 3857 環及非環烯丙醇 3.3 eq i-PrOH，3 eq EtMgBr CH 2Cl 2，0℃ – RT 70% 86：14
先前技術(X 2-6=H)
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685-2689 甲基， 2 eq 2 eq EtMgBr CH 2Cl 2，-78至-30℃/至R.T. 100 92：8 / 89：11
甲基， 1 eq 1 eq NEt 3 CH 2Cl 2，-30 ℃ 90 30：70
甲基， 1 eq 1 eq EtMgBr THF / CH 2Cl 2，-78至-30℃ 93 / 86 63：37 / 81：19
無
無
無
Figure 111123842-A0101-11-0002-1

Claims (20)

  1. 一種製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物的方法
    Figure 03_image001
    (I)， 其中 X 2為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 3為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 4為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 5為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 6為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， R 1為H、C 1-C 4-烷基， R 2為C 1-C 4-烷基， 該方法的特徵在於將通式(II)化合物
    Figure 03_image004
    Figure 03_image006
    Figure 03_image008
    (II)                            (IIa)                                         (IIb) 其中 X 2至X 6具有上文給出之定義， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H或C 1-C 4-烷基， X 9為H、C 1-C 4-烷基或N(C 1-C 4-烷基) 2， 與式(III)化合物
    Figure 03_image010
    (III) 其中 R 1和R 2具有上文給出之定義， 在添加能夠形成以通式(II)化合物為基礎計的2.0至4.5當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)之試劑組合下反應，其中 R 3為C 2-C 6-烷基、未經取代或經C 1-C 6-烷基取代之苯甲基，及 Hal 為鹵素， 以給出通式(I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中在該通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之定義係如下： X 2為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， R 1為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基， R 2為甲基、乙基。
  3. 如請求項1及2之方法，其中在該通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為氟、H， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H， R 1為H、甲基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在該通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為H、氟， X 4為H、氟， X 5為H、氟， X 6為H， R 1為H、甲基、異丁基， R 2為甲基。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在該通式(I)、(II)及(III)化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為氟， X 4為H， X 5為氟， X 6為H， R 1為H、甲基， R 2為甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中在該通式(IIa)化合物中的基團之定義係如下： X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基或N(甲基) 2。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中在該通式(IIa)化合物中的基團之定義係如下： X 7、X 11為H， X 8、X 10獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基、N(甲基) 2。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中在該通式(IIa)化合物中的基團之定義係如下： X 8為H、甲基、乙基， X 7、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該通式(IV)化合物係由下列的試劑組合中之一者所產生： -    R 4MgHal與R 3OH，或 -    MgHal 2與R 3OM，或 -    MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 R 3為C 2-C 6-烷基、苯甲基、甲基苯甲基， Hal   為鹵素， M     為鹼金屬， R 4為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基、烯丙基、乙烯基。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該通式(IV)化合物係由下列的試劑組合中之一者所產生： -    R 4MgHal與R 3OH，或 -    MgHal 2與R 3OM，或 -    MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 -    R 3為C 2-C 4-烷基， -    Hal     為溴或氯， -    M       為鹼金屬， -    R 4為C 1-C 4-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基、乙烯基。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該通式(IV)化合物係由下列的試劑組合中之一者所產生： -    R 4MgHal與R 3OH，或 -    MgHal 2與R 3OM，或 -    MgHal 2與Mg(OR 3) 2，其中 R 3為異丙基、異丁基， Hal   為溴、氯， M     為鈉， R 4為甲基、乙基、正丁基、異丙基。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其特徵在於係使用以通式(II)化合物為基礎計的2.8至3.2當量之活性物種「R 3OMgHal」(IV)。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯(i-PrOAc)、乙腈、甲基三級丁醚(MTBE)、甲基-THF、乙酸乙酯(EtOAc)或其任何比例的混合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其特徵在於該反應係在-25°C至70°C下進行。
  15. 如請求項1至13中任一項之方法，其特徵在於該反應係在10°C至30°C下進行。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其特徵在於藉由進一步的結晶步驟來增加該非鏡像異構物比例。
  17. 如請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該通式(IV)化合物係經由格任亞(Grignard)反應而產生，尤其以下列的試劑組合： R 5MgHal與R 6R 7CO，其中 R 5為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基， R 6、R 7為H、C 1-C 6-烷基、芳基，及所得基團的定義 R 3為R 5R 6R 7C。
  18. 一種除了1：1以外的任何混合比之式(Ia)及(Ib)化合物，其中該等基團具有如請求項3至5中任一項之定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯：
    Figure 03_image030
    (Ia)                                                         (Ib)        。
  19. 一種除了1：1以外的任何混合比之式(Iaa)及(Iba)化合物，其中該等基團具有如請求項3至5中任一項之定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯：
    Figure 03_image032
    (Iaa)                                                           (Iba)             。
  20. 一種除了1：1以外的任何混合比之式(Iab)及(Ibb)化合物，其中該等基團具有如請求項3至5中任一項之定義，排除3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯及3-苯基-5-(1-羥乙基)-4H-異㗁唑-5-甲酸甲酯：
    Figure 03_image034
    (Iab)                  、                                    (Ibb)             。
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