KR20190002519A - 제초성 피리디닐이미다졸론 화합물의 제조 방법 - Google Patents

제초성 피리디닐이미다졸론 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00037

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 정의된 바와 같다.

Description

제초성 피리디닐이미다졸론 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학식 I의 피리디닐이미다졸론의 제조에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 선택되고, R2는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택된다.
일반 화학식 (I)의 피리디닐이미다졸론은 WO 2015/059262, WO 2015/052076 및 US 4600430에 기재된 바와 같이 제초 활성인 것으로 알려져 있다.
화학식 (I)의 화합물 제조 방법은 US 4600430 및 WO 2015/059262에 기재되어 있다. 본 발명은 더 적은 공정 단계(따라서, 더 높은 처리 능력 및 더 낮은 양의 폐기물과 같은 이점을 제시함)뿐만 아니라, 더 매력적인 조건(예를 들어, 부산물로서 페놀을 갖거나 오존의 사용을 회피함)을 사용하여 그러한 화합물을 제조하기 위한 특유의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상업적 규모 생산에 적합하다.
페닐 카르바메이트로서 활성화된 피리딘이 비보호된 N-알킬 아미노 알코올과 효율적으로 커플링되어 하이드록시 우레아를 제공할 수 있으며, 이어서 이를 단지 산화하기만 하면 화학식 (I)의 화합물이 생성되는 것으로(반응식 1) 기재되어 있다(WO 2014/022116). 그러한 접근법은 이전에 기재된 접근법에 비하여 이미 개선된 것이지만, 그것은 활성화된 피리딘을 제조하고 커플링 단계 후에 페놀 부산물을 분리해야 할 필요성으로 인해 여전히 만족스럽지 않다.
[반응식 1]
Figure pct00002
놀랍게도, 화학식 (II)의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물과 커플링하여, 고도로 선택적이고 원자 효율적인 방식으로 화학식 (IV)의 화합물을 직접 수득할 수 있음을 이제 알아내었다. 이어서, 화학식 (IV)의 화합물을 산화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성한다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00003
그러한 반응성은 매우 통상적이지 않은데, 통상적으로 질소 친핵체는 가열 시에 우선적으로 화학식 (III)의 화합물의 C-5 위치에서 반응하기 때문으로, 이는, 예를 들어 문헌[Morita, Y.; Ishigaki, T.; Kawamura, K.; Iseki, K. Synthesis 2007, 2517]에 기재된 바와 같다. C-2 위치에서의 질소 친핵체의 분자간 반응은 R1이 수소(문헌[Gabriel, S.; Eschenbach, G. Chem. Ber. 1987, 30, 2494]; JP 2014/062071) 또는 전자 구인성 기(예를 들어, 문헌[Romanenko, V.D.; Thoumazet, C.; Lavallo, V.; Tham, F.S.; Bertrand, G. Chem. Comm. 2003, 14, 1680]에 기재됨)인 경우에만 보고되어 있다. 전자의 경우에, 상기 반응은 또한 중간체로서 이소시아네이트를 통해 진행될 수 있는데, 이는, R1이 수소가 아닌 경우에는 불가능하다. 본 발명의 방법의 핵심 파라미터는 축합의 구동력을 사용하여 화학식 (II)의 화합물의 아미노 기를 적어도 부분적으로 탈양성자화하고, 이어서 화학식 (IV)의 화합물의 덜 염기성인 음이온을 형성하기에 충분히 강한 염기이다. 상기 반응은 평형 과정일 수 있으며, 반응을 완료되게 유도하는 데 약간 과량의 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물이 요구될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되며:
[화학식 I]
Figure pct00004
(상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알킬, 아릴 및 수소로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택됨), 상기 방법은
a) 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00005
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 강염기 및 화학식 (III)의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00006
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음); 및
b) 화학식 (IV)의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
편리하게는, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 아미노 알코올:
[화학식 V]
Figure pct00009
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)을 염기의 존재 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 이들의 임의의 조합에 있어서의 바람직한 기는 하기에 기재된 바와 같다.
바람직하게는, R1은 C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 메틸이다.
바람직하게는, R2는 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 메틸 및 수소로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 수소이다.
바람직하게는, R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 더 바람직하게는 R4는 수소이다.
바람직하게는, R5는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 수소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 더 바람직하게는 R5는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게는, R6은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 수소이다.
하기 반응식 3은 본 발명의 반응을 더 상세히 기술한다. 치환체 정의는 상기 정의된 바와 동일하다. 출발 물질뿐만 아니라 중간체는 그 다음 단계에서 사용되기 전에 최신 방법, 예컨대 크로마토그래피, 결정화, 증류 및 여과에 의해 정제될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00010
단계 (a):
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 아미노 기를 적어도 부분적으로 탈양성자화하기에 충분히 강한 염기 및 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 유리하게 제조될 수 있다. 필요한 염기의 강도는 화학식 (II)의 화합물의 pKa에 의존적이다. 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 및 나트륨 에톡사이드), 알칼리 금속 아미드(예컨대, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 칼륨 헥사메틸디실라지드), 유기리튬 시약(예컨대, n-부틸 리튬) 및 수소화나트륨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴 및 디옥산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 자일렌 및 톨루엔이다.
반응은 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃(예를 들어, -20℃ 이상, 바람직하게는 10℃ 이상; 예를 들어 100℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하)의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 아미노피리딘은, 구매 불가능한 경우, 하기에 그리고 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. Wiley, New York 1992]에 상세히 설명되어 있는 바와 같은 문헌상의 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00011
이들 변환을 달성하기에 적합한 조건은 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. Wiley, New York 1992]에 기재되어 있다.
화학식 (III)의 화합물은 구매 가능할 수 있다. 구매 불가능할 때, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 염기의 존재 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응시킴으로써 유리하게 제조될 수 있는데, 이는 단계 (c)에서 더 상세히 설명되는 바와 같다.
단계 (b)
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 유리하게 제조될 수 있다. 원칙적으로, 1차 알코올의 알데하이드로의 산화를 위한 당업자에게 알려진 임의의 산화 시약이 사용될 수 있다. 적합한 산화제는 활성화제의 존재 하에서 차아염소산나트륨 수용액, 산소, 데스-마틴 퍼요오디난 및 디메틸설폭사이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 차아염소산나트륨이 사용되는 경우, 그것을 촉매량의 안정한 라디칼, 예컨대 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO), 4-하이드록시-TEMPO 또는 4-아세틸아미노-TEMPO의 존재 하에서 사용하는 것이 바람직하다. 디메틸설폭사이드가 사용되는 경우, 염화옥살릴(스원 산화(Swern oxidation)) 또는 피리딘 삼산화황 복합체(파리크-도어링 산화(Parikh-Doering oxidation))가 활성화제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 산화제는 차아염소산나트륨의 수용액이며, 가장 바람직하게는 촉매량의 안정한 라디칼(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO), 4-하이드록시-TEMPO 또는 4-아세틸아미노-TEMPO의 존재 하에서이다. 선택적으로, 촉매량의 브롬화나트륨이 또한 첨가된다.
TEMPO계 촉매의 양은 0.01 내지 0.10 당량, 더 바람직하게는 0.02 내지 0.05 당량이다. 브롬화나트륨이 사용되는 경우, 최적량은 0.02 내지 0.30 당량, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.15 당량이다.
화합물 (IV)의 화합물 (I)로의 산화는 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 극성 수불혼화성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, t-부틸 메틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔, 클로로벤젠 및 클로로포름을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 클로로벤젠이다.
반응은 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃(예를 들어, -10℃ 이상, 바람직하게는 0℃ 이상, 예를 들어 100℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하)의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (c)
편리하게는, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 아미노 알코올:
[화학식 V]
Figure pct00012
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)을 염기의 존재 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이는, 예를 들어 문헌[Vani, P.V.S.N.; Chida, A.S.; Srinivasan, R.; Chandrasekharam, M.; Singh, A.K. Synth. Comm. 2001, 31, 2043]에 기재된 바와 같다.
전형적으로, 디알킬 카르보네이트는 C1-C6 디알킬 카르보네이트, 예컨대 디메틸 카르보네이트 및 디에틸 카르보네이트이다. 적합한 염기는 나트륨 알콕사이드 및 칼륨 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 사용되는 염기의 양은 0.01 내지 1.5 당량, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.20 당량이다.
화합물 (V)와 디알킬 카르보네이트 사이의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 톨루엔, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 디옥산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
반응은 -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 70℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (V)의 아미노피리딘은, 구매 불가능한 경우, 하기에 나타내고 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. Wiley, New York 1992]에 상세히 설명되어 있는 바와 같은 다양한 문헌상의 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00013
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 상이한 기하 이성체로서 또는 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 이성체 및 호변이성체, 그리고 모든 비율로의 이들의 혼합물뿐만 아니라, 동위원소 형태, 예컨대 중수소화 화합물의 생성을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 광학 이성체 및 부분입체 이성체가 생길 수 있다. 입체화학에 대한 고려 없이 제시되어 있지만, 본 발명은 모든 그러한 광학 이성체 및 부분입체 이성체뿐만 아니라 라세미 및 분할된, 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성체, 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물, 및 이들의 농약적으로 허용되는 염을 포함한다. 소정의 광학 이성체 또는 부분입체 이성체는 다른 것들에 비하여 유리한 특성을 가질 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명을 개시하고 청구할 때, 라세미 혼합물이 개시되는 경우, 다른 것이 실질적으로 없는, 부분입체 이성체를 포함한 두 광학 이성체 모두가 마찬가지로 개시되고 청구된 것으로 명백히 고려된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬은 지방족 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로겐, 할라이드 및 할로는 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 내의 적어도 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 할로알킬 기는 디할로알킬 및 트리할로알킬 기이다. 할로알킬 기의 예에는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 포함된다. 바람직한 할로알킬 기는 플루오로알킬 기, 특히 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬 기, 예를 들어 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알콕시는 기 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 니트로는 기 -NO2를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르보사이클릭 기로서, 단일 고리를 갖거나(예를 들어, 페닐), 다수의 축합된(융합된) 고리를 갖되 이들 중 적어도 하나가 방향족인 것(예를 들어, 인다닐, 나프틸)을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 가장 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
본 발명은 또한 화학식 (IVa)의 신규 중간체를 제공한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
(i) R3, R4, R5 또는 R6 중 하나는 C1-C6 할로알킬이고, 다른 3개는 수소이거나;
(ii) R4 또는 R5는 할로이고, 다른 하나는 수소이고, R3 및 R6은 둘 모두 수소이거나;
(iii) R5는 C1-C4 알킬이고, R3, R4 및 R6은 모두 수소이다.
R2가 수소가 아닌 경우, 화합물 (IVa)는 R 또는 S 거울상 이성체 또는 이들 둘의 임의의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 신규 중간체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
추가적으로, 화학식 (III)의 중간 화합물의 하나의 특정 형태가 신규하다. 그와 같이, 본 발명은 또한 화학식 (IIIa)의 신규 중간체를 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00016
.
화합물 (IIIa)는 R 또는 S 거울상 이성체 또는 이들 둘의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 이제 예로서 더 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 세부사항의 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
오해를 피하기 위하여, 참고문헌, 특허 출원, 또는 특허가 본 출원의 본문 내에 인용되는 경우에는, 상기 인용 문헌의 전체 본문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예
하기 약어를 이 섹션에 사용하였다: s = 단일선; bs = 넓은 단일선; d = 이중선; dd = 이중 이중선; dt = 이중 삼중선; t = 삼중선, tt = 삼중 삼중선, q = 사중선, sept = 칠중선; m = 다중선; RT = 체류 시간, MH+ = 분자 양이온의 분자량.
1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 BBFOplus 프로브가 구비된 Bruker Avance III 400 분광계 상에서 기록하였다.
실시예 1: 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아의 제조
Figure pct00017
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-피리딘(5.00 g, 29.9 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(4.40 g, 44.9 mmol)의 혼합물에 건성 톨루엔(22 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(9.26 g, 89.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 흑색 용액을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 마지막 무렵에, 반응 혼합물이 갈색의 농후한 현탁액으로 변화되었다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜, 갈색 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(10.63 g)를 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 72% 순도(97% 화학적 수율)를 나타내었다. 이렇게 수득된 물질을 EtOAc(50 ml)로부터 재결정화하여, 백색 결정질 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(5.90 g, 75%, 99% 초과의 순도)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (br, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5,3, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.03 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -64.96.
대안적으로, 하기 절차를 수행함으로써 동일한 화합물이 또한 수득될 수 있다:
건성 THF(1.2 ml) 중 NaNH2(0.092 g, 2.24 mmol)의 현탁액에 0℃에서 건성 THF(1.0 ml) 중 3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.309 g, 2.99 mmol) 및 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-피리딘(0.250 g, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 어두운 용액을 0℃에서 30분 동안 그리고 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 베이지색 현탁액이 반응의 종료 시점에서 형성되었다. 반응물을 아세트산(0.27 ml, 4.8 mmol)을 첨가함으로써 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 잔존 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NH4Cl 수용액, 물(2x) 및 염수로 세척하였다. 잔존 유기 상을 증발시켜, 베이지색 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(0.324 g)를 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 89% 순도(73% 화학적 수율)를 나타내었다.
실시예 2: (2S)-2-(메톡시아미노)프로판-1-올의 제조
Figure pct00018
건성 THF(200 ml) 중 수소화알루미늄리튬(3.34 g, 87.9 mmol)의 현탁액에 건성 THF(25 ml) 중 (2S)-2-(메톡시아미노)프로파노에이트(15.0 g, 78% 순도, 87.9 mmol)의 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 주위 온도까지 가온되게 하였다(완전 전환). 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(4.28 ml)을 서서히 첨가한 후, 15% NaOH 수용액(4.28 ml) 및 물의 또 다른 분량(12.84 ml)을 첨가하였으며, 이 동안에 온도는 5℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, THF(100 ml)로 희석시키고, 셀라이트(celite)의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조(crude) 물질(10.40 g)을 수득하였다. 단경로 증류(0.06 mbar, 36℃)를 수행하여, 무색 액체로서 (2S)-2-(메톡시아미노)프로판-1-올(6.32 g, 96% 순도, 66% 수율)을 수득하였다.
분석 데이터는 WO 2010/106071에 보고된 것들과 매칭된다.
실시예 3: (4S)-3-메톡시-4-메틸-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00019
건성 톨루엔(8.4 ml) 중 (2S)-2-(메톡시아미노)프로판-1-올(1.00 g, 88% 순도, 8.37 mmol)의 용액에 디에틸 카르보네이트(2.0 ml, 16.7 mmol)를 첨가한 후, KOtBu(0.094 g, 0.837 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 1 M HCl로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 물질(0.94 g)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 무색 액체로서 (4S)-3-메톡시-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(0.720 g, 93% 순도, 61% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.33 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 158.8, 67.5, 64.0, 54.5, 15.8.
실시예 4: 1-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-1-메톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아의 제조
Figure pct00020
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘(6.576 g, 39.3 mmol)을 건성 THF(26 ml) 중에 용해시키고, 용액을 -5C까지 냉각시켰다. THF(19.7 ml, 39.3 mmol) 중 2.0 M NaOtBu를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, THF(4 ml) 중 (4S)-3-메톡시-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(4.00 g, 26.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 1시간 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 pH 3까지 2 M HCl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜, 오렌지색 오일로서 1-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-1-메톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(8.26 g, 86% 순도, 92% 화학적 수율)를 수득하였으며, 이것은 방치 시에 결정화되었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -66.57.
실시예 5: 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00021
EtOAc(300 ml) 중 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(10.0 g, 36.1 mmol)의 용액에 NaBr(0.375 g, 3.60 mmol) 및 4-아세틸아미노-TEMPO(0.393 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaHCO3(0.6 g)에 의해 pH 9.5로 조정된 5% NaOCl 수용액(54 ml, 39.7 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 색은 담황색에서 오렌지색으로 변하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 5% NaOCl 수용액의 또 다른 분량(9.8 ml, 7.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이 단계에서, 출발 물질은 완전 소비되었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 물질(10.0 g)을 수득하였다. 이 물질을 n-헥산(100 ml) 중에 현탁시키고, 70℃까지 가열하였다. TBME(80 ml)를 첨가하고, 가열을 30분 동안 계속하였다. 잔존 고체를 여과 제거하고, 여과액을 0℃까지 서서히 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산으로 필터 상에서 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온(7.4 g, 75%)을 수득하였다.
분석 데이터는 WO 2015/059262에 보고된 것들과 매칭된다.
실시예 6: (5S)-4-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00022
에틸 아세테이트(300 ml) 중 1-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-1-메톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(10.0 g, 96% 순도, 32.7 mmol)의 용액에 NaBr(0.337 g, 3.27 mmol) 및 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노-1-옥실(0.356 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. NaHCO3(1.05 g)의 첨가에 의해 pH 9.5로 조정된 NaClO 수용액(5.0%, 57.8 ml, 36.0 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 10분 동안 교반한 후에(완전 전환), 층들을 분리하고, 유기 층을 물(2x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 조 물질(10.01 g)을 수득하였으며, 이것을 n-펜탄(2x20 ml)으로 분쇄(trituration)함으로써 정제하여, 황백색(off white) 고체로서 (5S)-4-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온(7.82 g, 95% 순도, 78% 수율)을 수득하였다.
분석 데이터는 WO 2015/052076에 보고된 것들과 매칭된다.
실시예 7: 3-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-우레아의 제조
Figure pct00023
수소화나트륨(파라핀 오일 중 60%, 0.114 g, 2.86 mmol)을 Ar 하에서 n-헥산(2 ml)으로 2회 세척하였다. 2-MeTHF(2.5 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘(0.250 g, 1.91 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 회녹색 현탁액을 가스 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 이어서 3-메틸-2-옥사졸리디논(0.393 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 잔류물(0.428 g)을 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시 벤젠을 사용한 정량적 1H NMR 분석은 71% 순도(69% 화학적 수율)를 나타내었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 4% MeOH로 용리함)로 정제하여, 백색 고체로서 3-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-우레아(0.233 g, 95% 순도, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6DMSO) δ 9.21 (br, 1H), 8.22 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 5.35 (br, 1H), 3.59 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 8: 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아의 제조
Figure pct00024
수소화나트륨(파라핀 오일 중 60%, 0.0907 g, 2.27 mmol)을 Ar 하에서 n-헥산(2 ml)으로 2회 세척하였다. 2-MeTHF(2.0 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘(0.250 g, 1.51 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 갈적색 현탁액을 가스 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 이어서 3-메틸-2-옥사졸리디논(0.312 g, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 잔류물(0.457 g)을 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시 벤젠을 사용한 정량적 1H NMR 분석은 45% 순도(52% 화학적 수율)를 나타내었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 4% MeOH로 용리함)로 정제하여, 담황색 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(0.177 g, 99% 순도, 44%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6DMSO) δ 9.56 (br, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 5.42 (br, 1H), 3.62 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.96 (s, 3H).
실시예 9: 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-(2-피리딜)우레아의 제조
Figure pct00025
건성 톨루엔(2.0 ml) 중 2-아미노 피리딘(0.250 g, 2.63 mmol)의 용액에 THF 중 2.0 M NaOtBu(2.63 mmol, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 3-메틸-2-옥사졸리디논(1.36 g, 13.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜, 황색 액체로서 조 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-(2-피리딜)우레아(0.849 g)를 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시 벤젠을 사용한 정량적 1H NMR 분석은 39% 순도(65% 화학적 수율)를 나타내었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (br, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 7.3, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.00 (s, 3H).
실시예 10: 1-(2-하이드록시에틸)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아의 제조
Figure pct00026
수소화나트륨(파라핀 오일 중 60%, 0.0886 g, 2.31 mmol)을 Ar 하에서 n-헥산(2 ml)으로 2회 세척하였다. 2-MeTHF(2.0 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘(0.250 g, 1.54 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 회색 현탁액을 가스 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 이어서 3-메틸-2-옥사졸리디논(0.318 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 잔류물(0.432 g)을 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시 벤젠을 사용한 정량적 1H NMR 분석은 42% 순도(48% 화학적 수율)를 나타내었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 4% MeOH로 용리함)로 정제하여, 백색 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]우레아(0.190 g, 97% 순도, 45%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (br, 1H).
실시예 11: 3-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-하이드록시에틸)-1-펜틸-우레아의 제조
Figure pct00027
수소화나트륨(파라핀 오일 중 60%, 0.110 g, 2.86 mmol)을 Ar 하에서 n-헥산(2 ml)으로 세척하였다. 2-MeTHF(2.5 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘(0.25 g, 1.91 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 회녹색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3-펜틸옥사졸리딘-2-온(0.655 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜, 갈색 액체로서 조 생성물(0.793 g)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 4% MeOH)로 정제하여, 황색 고체로서 3-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-하이드록시에틸)-1-펜틸-우레아(0.224 g, 89.5% 순도, 37% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (br, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.83 (br, 1H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 12: 1-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-3-(4-메틸-2-피리딜)우레아의 제조
Figure pct00028
0C에서 THF(3 ml) 중 2-아미노-4-메틸피리딘(0.250 g, 2.29 mmol)의 용액에 THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아민의 용액(1.0 M, 3.4 ml, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 26시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 중에 흡수시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜, 갈색 오일로서 조 잔류물(0.414 g)을 제공하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시 벤젠을 사용한 정량적 1H NMR 분석은 48% 순도(41% 화학적 수율)를 나타내었다. 분석상 순수한 샘플(담황색 고체)을 역상 HPLC(물 중 5 내지 20% MeCN로 용리함)에 의해 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (br, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00029

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 C1-C6 알킬, 아릴 및 수소로부터 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택됨),
    a) 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00030

    (상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 강염기 및 화학식 (III)의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00031

    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure pct00032

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음), 및
    b) 화학식 IV의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00033

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 유기리튬 시약 또는 수소화나트륨인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)는 용매의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매는 비양성자성 유기 용매인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제는 활성화제의 존재 하에서 차아염소산나트륨 수용액, 산소, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 또는 디메틸설폭사이드인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 용매의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매는 극성 수불혼화성 용매인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 -10℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 아미노 알코올:
    [화학식 V]
    Figure pct00034

    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)을 염기의 존재 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 디알킬 카르보네이트는 디메틸 카르보네이트 또는 디에틸 카르보네이트인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 염기는 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드인, 방법.
  13. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매는 톨루엔, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 또는 디옥산인, 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, -10℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시로부터 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, R1은 메틸 및 메톡시로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, R2는 메틸 및 수소로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, R3은 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, R4는 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, R6은 수소, 클로로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  28. 화학식 (IVa)의 화합물:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00035

    (상기 식에서,
    R1, R2는 상기 정의된 바와 같고;
    (i) R3, R4, R5 또는 R6 중 하나는 C1-C6 할로알킬이고, 다른 3개는 수소이거나;
    (ii) R4 또는 R5는 할로이고, 다른 하나는 수소이고, R3 및 R6은 둘 모두 수소이거나;
    (iii) R5는 C1-C4 알킬이고, R3, R4 및 R6은 모두 수소임).
  29. 화학식 (IIIa)의 화합물:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00036
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