JP3855686B2 - 3,3−ジアルコキシ−2−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の中間原料として有用な、新規な3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明の3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体は、新規な化合物であり、従来までにその製造法は全く知られていなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式(1)
【0005】
【化3】
【0006】
(式中、R1及びR2は、同一又は異なっていても良く、炭素数1〜8のアルキル基を示し、R3は、シアノ基を示す。)
で示される3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体によって解決される。
【0007】
本発明の課題は、又、アルコールの存在下、一般式(2)
【0008】
【化4】
【0009】
(式中、R3は、前記と同義であり、R4は、炭素数1〜4のアルキル基を示す。)
で示されるエノールエーテル化合物にニトロシルハライドを反応させることを特徴とする、3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体の製造法によっても解決される。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明における、3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体は、前記の一般式(1)で示される。
【0011】
その一般式(1)において、R1及びR2は、同一又は異なっていても良く、炭素数1〜8のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、好ましくはメチル基、ブチル基である。これらの基は、各種異性体も含む。又、R3は、シアノ基を示す。なお、本発明の3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体は、オキシム基を有するため、E体やZ体等、幾つかの異性体が存在するが、いかなる異性体も含まれる。
【0012】
なお、前記3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体、特に、3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルは、塩酸の存在下、2-ヒドロキシエチルヒドラジンと反応させることによって、式(3)
【0013】
【化5】
【0014】
で示される5-アミノ-1-ヒドロキシエチル-4-ニトロソピラゾール塩酸塩に導くことが出来(後の参考例1に記載)、導かれた5-アミノ-1-ヒドロキシエチル-4-ニトロソピラゾール塩酸塩は、抗腫瘍剤の有効成分であるピラゾロピラジン誘導体の合成原料として利用出来る(例えば、特開昭60-56981号公報、特開昭62-273979号公報)。
【0015】
本発明の3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体は、アルコールの存在下、前記の一般式(2)で示されるエノールエーテル化合物にニトロシルハライドを反応させることによって得られる。
【0016】
その一般式(2)において、R3は、前記と同義であり、R4は、炭素数1〜4のアルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基である。これらの基は、各種異性体も含む。
【0017】
本発明の反応において使用されるアルコールとしては、炭素数1〜8のアルキル基(各種異性体を含む)を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、更に好ましくはメタノールが使用される。
【0018】
前記アルコールの使用量は、エノールエーテル化合物1molに対して、好ましくは0.5〜100mol、更に好ましくは0.8〜50molである。
【0019】
なお、アルコールは反応系内に直接添加しても良いが、後述に記載のように、ニトロシルハライドを系内で発生させる際に同時に生成するアルコールを利用しても良い。
【0020】
本発明の反応において使用されるニトロシルハライドとしては、ニトロシルフルオライド、ニトロシルクロライド、ニトロシルブロマイド、ニトロシルヨーダイドが挙げられるが、好ましくはニトロシルクロライドが使用される。
【0021】
前記ニトロシルハライドは、市販品をそのまま使用しても良いが、例えば、▲1▼アルキルナイトライトとハロゲン化水素との反応させる方法(ニトロシルハライドとアルキルアルコールが生成)、又は、▲2▼亜硝酸アルカリ金属塩とハロゲン化水素を反応させる方法(ニトロシルハライドとアルカリ金属ハロゲン化塩が生成)等の方法によって、ニトロシルハライドを発生させて使用しても良い。
【0022】
なお、ニトロシルハライドの反応系内への供給方法としては、市販品又は前記▲1▼や▲2▼等の方法により別途発生させたニトロシルハライドを反応系内に供給しても良いが、直接反応系内で前記▲1▼や▲2▼等の反応を行いニトロシルハライドを発生してそれを使用しても構わない(その際には、反応系内にアルキルアルコール(▲1▼の場合)又はアルカリ金属ハロゲン化塩(▲2▼の場合)が混入する。)。また、ニトロシルハライドは、反応に不活性なガスで希釈して供給しても良い。
【0023】
前記ニトロシルハライドの使用量は、エノールエーテル化合物1molに対して、好ましくは0.5〜10mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【0024】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、溶媒を使用する場合には、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類;酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類が挙げられるが、好ましくはアルコール類が使用される。
【0025】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、エノールエーテル化合物1gに対して、好ましくは0〜100g、更に好ましくは0〜50gである。
【0026】
本発明の反応は、例えば、エノールエーテル化合物及びアルコールを混合し、ニトロシルハライドを供給して反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-70〜50℃、更に好ましくは-30〜40℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【0027】
本発明の反応によって得られる3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体は、反応終了後、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【0028】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0029】
実施例1(3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルの合成)
攪拌装置、温度計、冷却器及びガス導入管を備えた内容積300mlのフラスコに、3-メトキシアクリロニトリル41.55g(0.5mol)及びメタノール125mlを加え、攪拌しながら-30℃まで冷却した。次いで、反応液を-10〜0℃に維持し、別容器にて41質量%亜硝酸ナトリウム水溶液170.5g(1.0mol)と濃塩酸320ml(3.5mol)を反応させて発生させたニトロシルクロライド(前記▲2▼の方法)を反応液に供給しながら、-10〜0℃で3時間、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物をn-ヘキサン、トルエンの順で洗浄し、減圧下40℃で乾燥させ、淡黄色固体として2-ヒドロキシイミノ-3,3-ジメトキシプロピオニトリル61.6g(単離収率:80%)を得た。
なお、3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【0030】
融点;113〜116℃
EI-MS(m/z);113、75、54
CI-MS(m/z);145(MH+)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.46(6H,s)、4.97(1H,s)、8.82(1H,brs)IR(KBr法、cm-1);3242、3215、2234、1450、1038、933、798
元素分析;炭素41.40%、水素5.53%、窒素19.44%
(理論値(C5H8N2O3);炭素41.67%、水素5.59%、窒素19.44%)
【0031】
実施例2(3,3-ジ-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル、3-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノ-3-メトキシプロピオニトリル及び3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルの合成)
3-メトキシアクリロニトリル5.0g(60mmol)、n-ブチルナイトライト6.5g(60mmol)及びジエチルエーテル30mlを室温で混合した。次いで、攪拌装置を備えた内容積25mlのフラスコに、前記溶液5mlを加えた。攪拌しながら、25質量%塩化水素メタノール溶液1ml(6mol)をゆるやかに滴下して、ニトロシルハライドとn-ブチルアルコールを反応系内で発生させ(前記▲1▼の方法)、室温で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物に水を加えた後にトルエンで抽出した。有機層を取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤;ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒;トルエン/酢酸エチル=10/1(容量比))で精製して、無色油状物として3,3-ジ-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル0.06g(単離収率:4%)、無色油状物として3-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノ-3-メトキシプロピオニトリル0.21g(単離収率:19%)及び白色固体として3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル0.14g(単離収率:16%)を得た。
なお、3,3-ジ-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル及び3-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノ-3-メトキシプロピオニトリルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【0032】
3,3-ジ-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルの物性値
CI-MS(m/z);229(MH+)、200、155、126
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));0.93(6H,t)、1.34〜1.66(8H,m)、3.50〜3.71(4H,m)、6.47(1H,s)、8.55(1H,s)
【0033】
3-n-ブトキシ-2-ヒドロキシイミノ-3-メトキシプロピオニトリルの物性値
CI-MS(m/z);187(MH+)、155、113、84
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));0.94(3H,t)、1.35〜1.68(4H,m)、3.46(3H,s)、3.51〜3.72(2H,m)、5.02(1H,s)、9.14(1H,s)
【0034】
実施例3(3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルの合成)
攪拌装置及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、3-メトキシアクリロニトリル3.0g(36mmol)、25質量%塩化水素メタノール溶液9.0g(63mmol)及びメタノール15mlを加えた。攪拌しながら、n-ブチルナイトライト4.7g(43mmol)をゆるやかに滴下して、ニトロシルハライドとn-ブチルアルコールを系内で発生させ(前記▲1▼の方法)、室温で26時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、減圧下で反応液からメタノールを留去した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を取り出して飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をトルエンで再結晶して、白色固体として3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル2.6g(単離収率:50%)を得た。
【0035】
参考例1(5-アミノ-1-ヒドロキシ-4-ニトロソピラゾール塩酸塩の合成)
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのフラスコに、実施例1と同様な方法で合成した3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル7.93g(55mmol)、2-ヒドロキシエチルヒドラジン4.01g(50mmol)、エタノール50ml及び濃塩酸7.60g(75mmol)を加え、還流下(76〜79℃)で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物にトルエン20ml及びイソプロピルアルコール20mlを加え、1時間攪拌させた。次いで、この溶液を濾過し、濾過物を減圧下40℃で乾燥させ、黄色固体として5-アミノ-1-ヒドロキシ-4-ニトロソピラゾール塩酸塩6.85g(単離収率:72%)を得た。
なお、5-アミノ-1-ヒドロキシ-4-ニトロソピラゾール塩酸塩の物性値は以下の通りであった。
【0036】
融点;164.8〜166.6℃(dec.)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));3.65〜4.13(4H,m)、6.80〜10.40(5H,m)IR(KBr法、cm-1);3290、3063、2635、1670、1623、1208、1099、1063、1002、716
【0037】
【発明の効果】
本発明により、新規な3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法を提供することが出来る。
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