TW202313622A - 抗hiv化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有式(I)之化合物:
Description
本發明係關於用於治療逆轉錄病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)之化合物。本發明亦係關於用於其製備之中間體及含有彼等化合物之醫藥組合物。
人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及相關疾病係全世界之嚴重公共健康問題。1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)編碼病毒複製所需之三種酶:反轉錄酶、蛋白酶及整合酶。目前已批准若干蛋白酶抑制劑(PI)用於AIDS或HIV。其他藥劑正在研發中。參見(例如)美國申請案第62/455,348號之化合物。
但許多蛋白酶抑制劑遭受高肝代謝率之困擾,其可能需要共投與加強劑或更頻繁投藥。此外,病毒抗性仍成問題。因此,需要抑制HIV複製之新藥劑。
本揭示內容提供用於治療HIV感染之化合物及方法。本發明化合物可在活體內代謝以形成美國申請案第62/455,348號中所述之治療性化合物中之一或多者。因此,本發明提供式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽,其中:
R
1係具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜環、或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中該5至10員雜環或5至10員雜芳基視情況經1至5個R
a基團取代;
R
2及R
3各自獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基、O-R
2A、C
1-2烷基-O-R
2A、N-(R
3A)
2或C
1-2烷基-N-(R
3A)
2,
其中各R
2A獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基,
其中各R
3A獨立地係氫、C
1-4烷基、C
3-6環烷基或COO(R
e),其中各R
e獨立地係氫或C
1-4烷基,
且其中各C
3-6環烷基或4至10員雜環基視情況由1至3個R
f基團取代,其中各R
f獨立地係C
1-2烷基或鹵素;
R
4係氫、鹵基、C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4鹵烷氧基;
R
7係氫、鹵基、C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4鹵烷氧基;
R
5、R
6、R
8及R
9各自獨立地係氫、鹵基、C
1-2烷基、C
1-2鹵烷基或C
3-6環烷基;
且其中R
4、R
5及R
6中之兩者或更多者或R
7、R
8及R
9中之兩者或更多者視情況接合在一起以形成一或多個C
3-6環烷基,其視情況經1至4個選自鹵素、C
1-2烷基及C
1-2鹵烷基之基團取代;
各R
10獨立地係鹵素、氰基、C
1-4烷氧基、C
1-6烷基或C
3-6環烷基;
n為0至4;
各R
a獨立地係鹵素、C
1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基;C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基;具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R
a1或O-R
3B取代的4至10員雜環基,
其中R
3B係視情況經R
a1取代之C
3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R
a1取代之4至10員雜環基,
其中各R
a1獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4鹵烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至8員雜環基;
A係乙炔基或鍵;
X
1係6至10員芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中各6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1至4個R
b基團取代;
X
2係氫或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基,其中該4至10員雜環基視情況經一個R
11取代且視情況經1至5個R
b基團取代;
R
11係C=O(R
c)、CH
2(R
d)、S(O)
1-2(C
1-4烷基)、S(O)
1-2C
3-6環烷基;具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基;或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至9員雜芳基,其中各4至10員雜環基或5至9員雜芳基視情況經1至5個R
b基團取代;
各R
b獨立地係鹵素、側氧基、C
1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基;C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基或COO(R
e);
R
c係C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基、N(R
e)
2、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C
3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R
b基團取代;
R
d係COO(R
e)、N(R
e)
2、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C
3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R
b基團取代;
各R
12係C
1-2烷基、鹵基、-OC
1-2烷基或氰基;
各p係0至4;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OR
h)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至3個選自N、O及S之雜原子且視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代取代基的4至6員雜環基:鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及 -C
1-4烷基-N(R
i)
2;且
其中R
g1之5至6員雜芳基及C
3-6環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及 -C
1-4烷基-N(R
i)
2;
R
g2係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2及-O-P(=O)(OR
h)
2;且
R
h及R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中:
R
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至2個R
a基團取代的5至10員雜芳基,其中各R
a獨立地係C
1-4鹵烷基;
R
2及R
3各自獨立地係O-R
2A,其中各R
2A獨立地係C
1-4烷基;
R
4係C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基;
R
7係C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基;
R
5、R
6、R
8及R
9各自獨立地係C
1-2烷基或C
1-2鹵烷基;
各R
10獨立地係鹵素;
n為0、1或2;
A係乙炔基;
X
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基;
X
2係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經一個R
11基團取代的4至10員雜環基,其中R
11係具有1至2個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基;
p係0;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OR
h)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至3個選自N、O及S之雜原子且視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代取代基的4至6員雜環基:鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及-C
1-4烷基-N(R
i)
2;且
其中R
g1之5至6員雜芳基及C
3-6環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及 -C
1-4烷基-N(R
i)
2;
R
g2係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2及-O-P(=O)(OR
h)
2;且
R
h及R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中:
R
1係具有2個各自為N之雜原子、經1個R
a基團取代的5員雜芳基,其中R
a係-CHF
2;
R
2及R
3各自獨立地係O-R
2A,其中各R
2A係甲基;
R
4係CF
3;
R
7係CF
3;
R
5、R
6、R
8及R
9各自係甲基;
各R
10係F;
n為2;
A係乙炔基;
X
1係具有2個各自為N之雜原子的6員雜芳基;
X
2係具有2個各自為N之雜原子、經一個R
11基團取代的8員橋接雜環基,其中R
11係具有1個為O之雜原子的4員雜環基;
p係0;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OH)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基或具有1個為N之雜原子的6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代:-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至2個選自N及O之雜原子的6員雜環基;
R
g2係經-O-P(=O)(OH)
2取代之C
1-2烷基;且
R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
亦提供包含治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中,醫藥組合物進一步包含一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之另外治療劑:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、靶向HIV衣殼之化合物(例如HIV衣殼聚合抑制劑)及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
亦提供治療或預防反轉錄病毒科病毒感染(例如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染)之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,本文提供治療或預防哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法,其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I及/或II化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之另外治療劑的組合:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、靶向HIV衣殼之化合物(例如HIV衣殼聚合抑制劑)及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
在某些實施例中,本揭示內容係關於包含本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之單位劑量的製品。
亦提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於醫學療法中(例如在哺乳動物(例如人類)中用於治療或預防反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)或HIV病毒或AIDS增殖或延遲AIDS或ARC症狀之發作)。
亦提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療或預防反轉錄病毒科病毒感染、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或AIDS之方法中,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物。
下文係貫穿本申請案使用之縮寫及縮寫字之清單。
縮寫 | 含義 |
℃ | 攝氏度 |
ATP | 5'-三磷酸腺苷 |
AcOH | 乙酸 |
d | 雙重峰 |
dd | 雙重峰之雙重峰 |
DCE | 1,2-二氯乙烷 |
DCM | 二氯甲烷 |
DIPEA | N,N-二異丙基乙基胺 |
DME | 1,2-二甲氧基乙烷 |
DMF | 二甲基甲醯胺 |
DMSO | 二甲基亞碸 |
dppf | 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
EGTA ETOAC | 乙二醇四乙酸 乙酸乙酯 |
equiv/eq | 等效量 |
ESI | 電噴霧電離 |
Ac | 乙酸酯 |
Et | 乙基 |
g | 克 |
HATU | 2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 |
hERG | 人類Ether-à-go-go相關基因 |
HPLC | 高效液相層析 |
h/hr | 小時 |
Hz | 赫茲 |
IC 50 | 半數最大抑制濃度 |
J | 偶合常數 |
Kg | 公斤 |
M | 莫耳濃度 |
m | 多重峰 |
m/z | 質荷比 |
M+ | 質峰 |
M+H | 質峰加氫 |
Me MeOH | 甲基 甲基醇/甲醇 |
mg | 毫克 |
MHz | 兆赫茲 |
min/m | 分鐘 |
mL/mL | 毫升 |
mM | 毫莫耳濃度 |
mmol | 毫莫耳 |
MS | 質譜 |
mw | 微波 |
N | 正規 |
mol | 莫耳 |
NMP | N-甲基吡咯啶酮 |
NMR | 核磁共振 |
Ph | 苯基 |
ppm | 百萬份數 |
prep | 之表現 |
Rf | 滯留因子 |
RP | 反相 |
RT/rt | 室溫 |
s | 第二 |
s | 單峰 |
t | 三重峰 |
TEA | 三乙胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
TLC | 薄層層析 |
TMS | 三甲基矽基 |
WT | 野生型 |
δ | 化學位移 |
μg | 微克 |
μL/ μl | 微升 |
μM | 微莫耳濃度 |
μm | 微米 |
μmol | 微莫耳 |
除非另有定義,否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。應注意,如本文及所附申請專利範圍中所用,除非上下文另外明確指示,否則單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」包括複數個指示物。因此,例如,對「化合物」之提及包括複數種該等化合物且對「分析」之提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式,等等。
虛線指示可選鍵。在鑑別多個取代基時,連接點係在末端取代基(例如,對於「烷基胺基羰基」而言,連接點係在羰基取代基)。
前綴「C
x-y」指示以下基團具有x (例如,1)至y (例如,6)個碳原子,在某些基團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基等)中,該等碳原子中之一或多者可經一或多個雜原子或雜原子基團置換。舉例而言,「C
1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣,術語「x-y員」環(其中x及y係數值範圍,例如「3至12員雜環基」)係指含有x-y (例如,3-12)個原子之環,該等原子中最多80%可為雜原子(例如N、O、S、P),且其餘原子係碳。
亦可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。舉例而言,諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱作「伸烷基」(「alkylene」或「alkylenyl」)或二價烷基(alkylyl)、「伸芳基」(「arylene」或「arylenyl」)或二價芳基(arylyl)。
「本文揭示之化合物」或「本揭示內容之化合物」係指式(I)化合物。亦包括實例1-13之具體化合物。
「烷基」係指衍生自直鏈或具支鏈飽和烴之任何基團。烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(異丙基))、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基))、戊基、己基、辛基、癸基及諸如此類。除非另外指明,否則烷基具有1至10個碳原子,例如1至6個碳原子,例如1至4個碳原子。
「烯基」係指衍生自具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴之任何基團。烯基包括(但不限於)乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。除非另外指明,否則烯基具有2至10個碳原子,例如2至6個碳原子,例如2至4個碳原子。
「炔基」係指衍生自具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴之任何基團且包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH
2C≡C-)、(
E)-戊-3-烯-1-炔基及諸如此類。除非另外指明,否則炔基具有2至10個碳原子,例如2至6個碳原子,例如2至4個碳原子。
「胺基」係指-NH
2。胺基亦可如本文所述經(例如)烷基、羰基或其他胺基取代。術語「烷基胺基」係指經一個或兩個烷基取代基取代之胺基(例如二甲基胺基或丙基胺基)。
如本文所用術語「芳基」係指單一全碳芳香族環或多個縮合全碳環系統,其中至少一個環係芳香族。舉例而言,在某些實施例中,芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多個稠環系統(例如,包含2、3或4個環之環系統),其中至少一個環係芳香族且其中其他環可為芳香族或不為芳香族(即,碳環)。該等多個稠環系統視情況多個稠環系統之任一碳環部分上之經一或多個(例如,1、2或3個)側氧基取代。在由化合價要求允許時,多重稠環系統之環可經由稠合、螺及橋接鍵彼此連接。亦應理解,在提及某一原子範圍之員芳基(例如,6至10員芳基)時,原子範圍係針對芳基之總環原子。舉例而言,6員芳基將包括苯基,且10員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合萘、蒽、甘菊藍、苯、䓛、環戊二烯基陰離子、萘、螢蒽、茀、二氫茚、苝、非那烯、菲、芘及諸如此類之彼等基團。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及諸如此類。
「橋接」係指環稠合,其中環上之非毗鄰原子由二價取代基(例如伸烷基或伸雜烷基或單一雜原子)接合。奎寧環基及金剛烷基係橋接環系統之實例。
術語「環烷基」係指具有3至20個環形碳原子(即,C
3-20環烷基)、例如3至12個環形原子、例如3至10個環形原子之單一飽和或部分不飽和全碳環。術語「環烷基」亦包括多重稠合、飽和及部分不飽和全碳環系統(例如,包含2、3或4個碳環之環系統)。因此,環烷基包括多環狀碳環,例如二環碳環(例如具有約6至12個環形碳原子之二環碳環,例如二環[3.1.0]己烷及二環[2.1.1]己烷)及多環碳環(例如具有最多約20個環形碳原子之三環及四環碳環)。在由化合價要求允許時,多重稠環系統之環可經由稠合、螺及橋接鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、螺[3.3]庚烷及1-環己-3-烯基。
「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子各自經鹵素置換之烷基。實例包括(但不限於)-CH
2Cl、-CH
2F、-CH
2Br、-CFClBr、-CH
2CH
2Cl、-CH
2CH
2F、-CF
3、-CH
2CF
3、-CH
2CCl
3及諸如此類、以及烷基,例如所有氫原子皆經氟原子置換之全氟烷基。
「烷氧基」(「Alkoxy」或「alkoxyl」)係指式-O-烷基之部分,其中烷基部分係如上文所定義。舉例而言,C
1-4烷氧基係指1-4碳烷基連接至氧之部分。「鹵烷氧基」(「Haloalkoxy」或「haloalkoxyl」)係指式-O-鹵烷基之部分,其中鹵烷基部分係如上文所定義。舉例而言,C
1-4烷氧基係指1-4碳鹵基烷基連接至氧之部分。
「雜烷基」係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基。雜原子包括(但不限於) N、P、O、S等。雜原子基團包括(但不限於) -NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)
2-、-S(O)-、-S(O)
2-及諸如此類,其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。雜烷基包括(但不限於) -OCH
3、-CH
2OCH
3、-SCH
3、-CH
2SCH
3、-NRCH
3、-CH
2NRCH
3、-CH
2OH及諸如此類,其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基,其各自可視情況經取代。雜烷基包含1至10個碳及多至四個雜原子,例如1至6個碳及1至2個雜原子。
「雜芳基」係指芳香族碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者獨立地經相同或不同之如上文所定義之雜原子或雜原子基團置換的單環或多環狀芳基。多環系統包括於雜芳基中且可在具有雜原子之環或芳基環連接。雜芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團:吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、哢啉、㖕啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、𠮿 、及諸如此類。雜芳基可具有5至12個成員、5至10個成員或5至6個成員。
如本文所用術語「雜環基」或「雜環」係指環中具有至少一個雜原子(即,至少一個選自氧、氮及硫之環形雜原子)之單一飽和或部分不飽和非芳香族環或非芳香族多重環系統。除非另外規定,否則雜環基具有5至約20個環形原子,例如3至12個環形原子,例如3至10個環形原子,例如5至10個環形原子或例如5至6個環形原子。因此,該術語包括環中具有約1至6個環形碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群之環形雜原子的單一飽和或部分不飽和環(例如,3、4、5、6或7員環)。在由化合價要求允許時,多重稠環(例如二環雜環基)系統之環可經由稠合、螺及橋接鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)衍生自以下之基團:氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、吡唑啶、六氫吡啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物、啶、N-溴吡咯啶、N-氯六氫吡啶及諸如此類。雜環包括螺環,例如氮雜或側氧基-螺庚烷。雜環基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統,包括具有一個芳香族環及一個非芳香族環之稠合環系統,而非完全芳香族環系統。實例包括二氫喹啉(例如3,4-二氫喹啉)、二氫異喹啉(例如1,2-二氫異喹啉)、二氫咪唑、四氫咪唑等、吲哚啉、異吲哚啉、異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)、靛紅、二氫酞嗪、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮及諸如此類。雜環之另外實例包括(例如) 3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚基、3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基及六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
應理解,可使用化學基團之組合且其由熟習此項技術者識別。例如,基團「羥基烷基」應指連接至烷基之羥基。可容易地設想大量該等組合。本文所用取代基組合之另外實例包括:C
1-6烷基胺基羰基(例如CH
3CH
2NHC(O)-)、C
1-6烷氧基羰基(例如CH
3O-C(O)-)、5-7員雜環基-C
1-6烷基(例如六氫吡嗪基-CH
2-)、C
1-6烷基磺醯基-5-7員雜環基(例如CH
3S(O)
2-嗎啉基-)、5-7員雜環基C
1-6烷氧基、5-7員雜環基氧基、(4-7員雜環基)-4-7員雜環基(例如氧雜環丁基-吡咯啶基-)、C
3-6環烷基胺基羰基(例如環丙基-NH-C(O)-)、5-7員雜環基-C
2-6炔基(例如N-六氫吡嗪基-CH
2C≡CCH
2-)及C
6-10芳基胺基羰基(例如苯基-NH-C(O)-)。
「螺」係指在同一碳原子由兩個鍵接合之環取代基。螺基團之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧戊環及4-苄基-4-甲基六氫吡啶,其中環戊烷及六氫吡啶分別係螺取代基。在取代基(R-基團)接合在一起時(例如在R
7及R
8接合在一起時),其可取自同一連接點以形成螺環。
本文所述化合物包括異構物、立體異構物及諸如此類。本文所用術語「異構物」係指具有相同分子式但原子佈置及構形不同之不同化合物。同樣,本文所用術語「立體異構物」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構構形的任一者且包括幾何異構物。應瞭解,取代基可連接至碳原子之對掌性中心。因此,本發明包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
術語「稠合」係指結合至毗鄰環之環。
「鏡像異構物」係一對彼此為非重疊鏡像之立體異構物。鏡像異構物對之1:1混合物為「外消旋」混合物。比率不為1:1之鏡像異構物之混合物係「非外消旋」混合物。
根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構物時,各對掌性碳之立體化學可指定為
R或
S。絕對構形未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述某些化合物含有一個或多個不對稱中心且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式,該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有該等可能的異構物,包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(
R)-及(
S)-異構物或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵,則取代基可為E或Z構形。若化合物含有經二取代之環烷基,則環烷基取代基可具有順式或反式構形。本發明亦欲包括所有互變異構物形式。就本文繪示之化合物表示為具有特定立體化學而言,熟習此項技術者應瞭解,該等化合物可含有一定可檢測或不可檢測含量之化合物,該等化合物共用相同結構但具有不同立體化學。
「IC
95」或「EC
95」係指達成最大期望效應之95%所需的抑制濃度,在此處許多情形下,其係HIV病毒之抑制。此術語係使用評估野生型HIV病毒之濃度依賴性抑制的活體外分析獲得。
「IC
50」或「EC
50」係指達成最大期望效應之50%所需的抑制濃度,在此處許多情形下,其係HIV病毒之抑制。此術語係使用評估野生型HIV病毒之濃度依賴性抑制的活體外分析獲得。
「IQ」或「抑制商數」係指谷藥物濃度(C
tau)與如藉由IC
95測定之HIV分離株之抗藥程度之間的比率(即C
tau/IC
95)。
「醫藥上可接受」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
「醫藥上可接受之賦形劑」包括(但不限於)已由美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母體化合物之期望藥理學活性(或可轉化成具有該活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括利用無機酸形成之酸加成鹽,該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類;或利用有機酸形成之酸加成鹽,該等有機酸係例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及諸如此類;及在母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成之鹽;或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)之配合物。此定義中亦包括銨及經取代或四級銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M. Berge等人,J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編輯,第21版,Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005),第732頁,表38-5,二者皆係在本文中以引用方式併入本文中。
「個體」(「subject」及「subjects」)係指人類、家畜(例如,狗及貓)、農場動物(例如,牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如,小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、袖珍寵物、兔、狗及猴)及諸如此類。
如本文所用之「治療」(「treatment」或「treating」)係用於獲得有益或期望結果之方法。出於本發明之目的,有益或期望結果包括(但不限於)緩和症狀及/或減小症狀之程度及/或預防與疾病或病況相關之症狀惡化。在一個實施例中,「治療」(「treatment」或「treating」)包括以下中之一或多者:a) 抑制疾病或病況(例如,減少由疾病或病況產生之一或多種症狀,及/或減小疾病或病況之程度);b) 減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之症狀之發生(例如,穩定疾病或病況、延遲疾病或病況之惡化或進展);及/或c) 減輕疾病或病況,例如引起臨床症狀之消退、改善疾病狀態、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活。
如本文所用之「延遲」疾病或病況之發生意指推遲、妨礙、減緩、延緩、穩定及/或延遲疾病或病況之發生。端視病史及/或所治療之個體而定,此延遲可具有不同時間長度。如熟習此項技術者所明瞭,足夠或顯著延遲實際上可涵蓋預防,其中個體不發生疾病或病況。舉例而言,「延遲」發生AIDS之方法係在與不使用該方法相比時,在給定時間框內降低疾病發生之機率及/或在給定時間框內減小疾病之程度的方法。該等比較可基於臨床研究,使用統計上顯著數目之個體。舉例而言,可使用已知方法、例如確認個體之HIV
+狀態及評價個體之T細胞計數或AIDS發生之其他適應症(例如極度疲勞、體重損失、持續性腹瀉、高熱、頸部、腋窩或腹股溝中腫脹淋巴結、或存在已知與AIDS相關之機會性病況(例如,通常在具有起作用之免疫系統之個體中不存在但在AIDS患者中發生的病況))來檢測AIDS之發生。發生亦可係指可能最初不可檢測之疾病進展且包括出現、復發及發作。
如本文所用之「預防」(「prevention」或「preventing」)係指保護抵抗疾病或病症發作使得疾病之臨床症狀不發生之方案。因此,「預防」係關於在個體中疾病之體徵可檢測之前向個體投與療法(例如,投與治療性物質) (例如,在個體中不存在可檢測傳染原(例如,病毒)下向個體投與治療性物質)。個體可為處於發生疾病或病症之風險之個體,例如具有一或多個已知與疾病或病症之發生或發作相關之風險因子的個體。因此,術語「預防HIV感染」係指向不具有可檢測之HIV感染之個體投與抗HIV治療性物質。應理解,抗HIV預防性療法之個體可為處於感染HIV病毒之風險之個體。此外,應理解,預防可能不引起針對疾病或病症之發作之完全保護。在一些情況下,預防包括降低發生疾病或病症之風險。風險之降低可能不引起發生疾病或病症之風險之完全消除。
如本文所用「處於風險」之個體係處於發生欲治療之病況之風險之個體。個體「處於風險」可具有或可不具有可檢測之疾病或病況,且在本文所述方法治療之前可展示或可不展示可檢測之疾病。「處於風險」表示個體具有一或多個所謂的風險因子,其係與發生疾病或病況相關之可測量參數且為業內所習知。具有一或多個該等風險因子之個體發生疾病或病況之概率高於無該等風險因子之個體。舉例而言,處於AIDS風險之個體係具有HIV之彼等。
如本文所用術語「治療有效量」或「有效量」係指有效引發期望生物或醫學反應之量,包括化合物在投與個體以治療疾病時足以實現疾病之該治療之量、或有效保護抵抗疾病感染或發作之量。有效量可端視化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括量之範圍。如業內所理解,有效量可為一或多個劑量,即,可能需要單一劑量或多個劑量以達成期望治療結果。可在投與一或多種治療劑之背景下考慮有效量,且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成期望或有益之結果,則可認為單一藥劑係以有效量給予。由於化合物之組合作用(例如,相加或協同效應),可視情況降低任何共投與之化合物之適宜劑量。
本發明之化合物包括其溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物及鹽形式。
亦提供其中1至n個連接至碳原子之氫原子可經氘原子或D置換之化合物,其中n係分子中之氫原子數。如業內已知,氘原子係氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加對代謝之抗性,且因此在投與哺乳動物時可用於增加化合物之半衰期。參見(例如) Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方式(例如藉由採用一或多個氫原子經氘置換之起始材料)來合成。
可納入所揭示化合物中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素,例如分別為
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl、
123I及
125I。經正電子發射同位素(例如
11C、
18F、
15O及
13N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備或可藉由與如下文所闡釋實例中所述之彼等類似之製程使用經適當同位素標記之試劑代替先前採用之未經標記試劑來製備。
如本文所提及,達如那韋(darunavir)係HIV蛋白酶抑制劑,其具有結構:
且具有IUPAC名稱N-[(2S,3R)-4-[(4-胺基苯基)磺醯基-(2-甲基丙基)胺基]-3-羥基-1-苯基丁-2-基]胺基甲酸[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-4-基]酯。達如那韋(DRV)係以商標名PREZISTA®銷售。
如本文所提及,阿紮那韋(atazanavir)係HIV蛋白酶抑制劑,其具有結構:
且具有IUPAC名稱N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-羥基-3-[[(2S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯基]胺基]-4-苯基丁基]-2-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]肼基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸甲基酯。阿紮那韋(ATV)係以商標名REYATAZ®銷售。
化合物
本文揭示之化合物可用於治療或預防(例如) HIV感染。在一些實施例中,本發明化合物係前藥,其在投與人體時轉化成具有生物活性之化合物。
在某些實施例中,本發明化合物係式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽,其中:
R
1係具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜環、或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中該5至10員雜環或5至10員雜芳基視情況經1至5個R
a基團取代;
R
2及R
3各自獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基、O-R
2A、C
1-2烷基-O-R
2A、N-(R
3A)
2或C
1-2烷基-N-(R
3A)
2,
其中各R
2A獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基,
其中各R
3A獨立地係氫、C
1-4烷基、C
3-6環烷基或COO(R
e),其中各R
e獨立地係氫或C
1-4烷基,
且其中各C
3-6環烷基或4至10員雜環基視情況由1至3個R
f基團取代,其中各R
f獨立地係C
1-2烷基或鹵素;
R
4係氫、鹵基、C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4鹵烷氧基;
R
7係氫、鹵基、C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4鹵烷氧基;
R
5、R
6、R
8及R
9各自獨立地係氫、鹵基、C
1-2烷基、C
1-2鹵烷基或C
3-6環烷基;
且其中R
4、R
5及R
6中之兩者或更多者或R
7、R
8及R
9中之兩者或更多者視情況接合在一起以形成一或多個C
3-6環烷基,其視情況經1至4個選自鹵素、C
1-2烷基及C
1-2鹵烷基之基團取代;
各R
10獨立地係鹵素、氰基、C
1-4烷氧基、C
1-6烷基或C
3-6環烷基;
n為0至4;
各R
a獨立地係鹵素、C
1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基;C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基;具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R
a1或O-R
3B取代的4至10員雜環基,
其中R
3B係視情況經R
a1取代之C
3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R
a1取代之4至10員雜環基,
其中各R
a1獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4鹵烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至8員雜環基;
A係乙炔基或鍵;
X
1係6至10員芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中各6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1至4個R
b基團取代;
X
2係氫或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基,其中該4至10員雜環基視情況經一個R
11取代且視情況經1至5個R
b基團取代;
R
11係C=O(R
c)、CH
2(R
d)、S(O)
1-2(C
1-4烷基)、S(O)
1-2C
3-6環烷基;具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基;或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至9員雜芳基,其中各4至10員雜環基或5至9員雜芳基視情況經1至5個R
b基團取代;
各R
b獨立地係鹵素、側氧基、C
1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基;C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基或COO(R
e);
R
c係C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基、N(R
e)
2、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C
3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R
b基團取代;
R
d係COO(R
e)、N(R
e)
2、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C
3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R
b基團取代;
各R
12係C
1-2烷基、鹵基、-OC
1-2烷基或氰基;
各p係0至4;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OR
h)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至3個選自N、O及S之雜原子且視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代取代基的4至6員雜環基:鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及-C
1-4烷基-N(R
i)
2;且
其中R
g1之5至6員雜芳基及C
3-6環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及-C
1-4烷基-N(R
i)
2;
R
g2係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2及-O-P(=O)(OR
h)
2;且
R
h及R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中:
R
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至2個R
a基團取代的5至10員雜芳基,其中各R
a獨立地係C
1-4鹵烷基;
R
2及R
3各自獨立地係O-R
2A,其中各R
2A獨立地係C
1-4烷基;
R
4係C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基;
R
7係C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基;
R
5、R
6、R
8及R
9各自獨立地係C
1-2烷基或C
1-2鹵烷基;
各R
10獨立地係鹵素;
n為0、1或2;
A係乙炔基;
X
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基;
X
2係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經一個R
11基團取代的4至10員雜環基,其中R
11係具有1至2個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基;
p係0;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OR
h)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基、C
3-6環烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至3個選自N、O及S之雜原子且視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代取代基的4至6員雜環基:鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及-C
1-4烷基-N(R
i)
2;且
其中R
g1之5至6員雜芳基及C
3-6環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2及-C
1-4烷基-N(R
i)
2;
R
g2係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基:鹵素、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2及-O-P(=O)(OR
h)
2;且
R
h及R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中:
R
1係具有2個各自為N之雜原子、經1個R
a基團取代的5員雜芳基,其中R
a係-CHF
2;
R
2及R
3各自獨立地係O-R
2A,其中各R
2A係甲基;
R
4係CF
3;
R
7係CF
3;
R
5、R
6、R
8及R
9各自係甲基;
各R
10係F;
n為2;
A係乙炔基;
X
1係具有2個各自為N之雜原子的6員雜芳基;
X
2係具有2個各自為N之雜原子、經一個R
11基團取代的8員橋接雜環基,其中R
11係具有1個為O之雜原子的4員雜環基;
p係0;
R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OH)
2;
R
g1係H、C
1-6烷基或具有1個為N之雜原子的6員雜芳基;
其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代:-N(R
i)
2、-C
1-4烷基-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至2個選自N及O之雜原子的6員雜環基;
R
g2係經-O-P(=O)(OH)
2取代之C
1-2烷基;且
R
i各自獨立地選自H及C
1-3烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
4及R
7可相同或不同。在式(I)化合物之某些實施例中,R
4係氫、C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基。在某些實施例中,R
4係C
1-4鹵烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
4係CF
3。在式(I)化合物之某些實施例中,R
7係氫、C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
7係C
1-4鹵烷基。在某些實施例中,R
7係CF
3。在式(I)化合物之某些實施例中,R
4及R
7係CF
3或甲基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
4及R
7二者皆係CF
3。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5、R
6、R
8及R
9可相同或不同。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5、R
6、R
8及R
9各自獨立地係氫、鹵基、C
1-2烷基、C
1-2鹵烷基或C
3-6環烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5、R
6、R
8及R
9係氫、甲基或氟。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5及R
6係C
1-2烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5及R
6係甲基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
8及R
9係C
1-2烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
8及R
9係甲基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
5、R
6、R
8及R
9係甲基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
4、R
5、及R
6或R
7、R
8及R
9中之兩者或更多者可接合在一起以形成一或多個視情況經鹵素取代之C
3-6環烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜環、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基,其中該5至6員雜環或5至6員雜芳基視情況經1至3個R
a基團取代。在式(I)化合物之某些實施例中,R
1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜環且視情況經1至3個R
a基團取代。在式(I)化合物之某些實施例中,R
1係:
在某些實施例中,R
1係
或
。在某些實施例中,R
1係:
。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
a獨立地係C
1-4烷基、具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經R
a1取代的4至8員雜環基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a獨立地係C
1-4烷基、具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基、C
1-4鹵烷基、呋喃基、氧雜環丁基或視情況經R
a1取代之3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a獨立地係C
1-4烷基、具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基或C
1-4鹵烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a係:
在式(I)化合物之某些實施例中,R
a係C
1-4鹵烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a係:
。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
a可由R
a1取代。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a經一個R
a1基團取代。在式(I)化合物之某些實施例中,R
a1係C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4鹵烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至8員雜環基。在式(I)化合物之某些實施例中,4至8員雜環基含有1至2個氮雜原子或1至2個氧原子。
在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係6員芳基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基,其中各6員芳基或5至6員雜芳基視情況經1至4個R
b基團取代。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係視情況經1至4個R
b基團取代之嘧啶或吡啶。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係嘧啶或吡啶。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係:
或
。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係
或
。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係
或
。在式(I)化合物之某些實施例中,X
1係
。
在式(I)化合物之某些實施例中,X
2係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基且視情況經一個R
11取代且視情況經1至5個R
b基團取代。在某些實施例中,X
2可由R
11及R
b取代。在式(I)化合物之某些實施例中,X
2係:
。
在式(I)化合物之某些實施例中,X
2係
,其中:
a) R
P1、R
P2、R
P3及R
P4各自係氫;
b) R
P1及R
P3一起形成-CH
2-或-CH
2CH
2-基團且R
P2及R
P4各自係氫;
c) R
P2及R
P4一起形成-CH
2-或-CH
2CH
2-基團且R
P1及R
P3各自係氫。
d) R
P1及R
P4一起形成-CH
2-基團且R
P2及R
P3各自係氫;或
e) R
P2及R
P3一起形成-CH
2-基團且R
P1及R
P4各自係氫。
在式(I)化合物之某些實施例中,X
2係
,其中:
R
P1及R
P3一起形成-CH
2-或-CH
2CH
2-基團且R
P2及R
P4各自係氫;或
R
P2及R
P4一起形成-CH
2-或-CH
2CH
2-基團且R
P1及R
P3各自係氫。
在式(I)化合物之某些實施例中,X
2視情況由R
11取代。在式(I)化合物之某些實施例中,R
11係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
11係具有一個氧之4至6員雜環。在式(I)化合物之某些實施例中,R
11係氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
11係氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基或四氫吡喃-4-基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
11係氧雜環丁-3-基。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
2及R
3可相同或不同。在式(I)化合物之某些實施例中,R
2及R
3各自獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基或O-R
2A,其中R
2A係C
1-4烷基、C
3-6環烷基,或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
2及R
3各自獨立地係
或
。在式(I)化合物之某些實施例中,R
2及R
3各自係甲氧基。
在式(I)化合物之某些實施例中,當n大於1時,各R
10可相同或不同。在式(I)化合物之一些實施例中,n=0、1或2。在式(I)化合物之一些實施例中,n係2。在式(I)化合物之某些實施例中,各R
10係鹵素。在某些實施例中,各R
10係氯或氟。在某些實施例中,各R
10係氟。在式(I)化合物之某些實施例中,n係2且各R
10係氟。
在式(I)化合物之某些實施例中,A係乙炔基。在式(I)化合物之某些實施例中,A係鍵。
在某些實施例中,只要存在,則X
1及X
2各自可由一或多個R
b基團取代。在某些實施例中,各R
b獨立地係鹵素、側氧基、C
1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C
1-4烷氧基之基團之C
1-4烷基;C
1-4鹵烷基、C
1-4烷氧基或COO(R
e)。在某些實施例中,各R
b獨立地係側氧基或鹵基。
在式(I)化合物之某些實施例中,只要存在,則各R
12係C
1-2烷基、鹵基、-OC
1-2烷基或氰基。在式(I)化合物之一些實施例中,p係0、1、2、3或4。在式(I)化合物之一些實施例中,p係0。在式(I)化合物之某些實施例中,R
12係氟、氯或甲基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
12不存在。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
13係-C(=O)R
g1、-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OR
h)
2。在式(I)化合物之某些實施例中,R
13係-C(=O)R
g1。在一些實施例中,R
13係-C(=O)R
g1且R
g1係H、C
1-6烷基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基;其中R
g1之C
1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:-N(R
i)
2、-N(R
i)
3 +及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基。
在一些實施例中,R
13係-C(=O)R
g1,其中R
g1係(i) H,(ii) 具有1或2個氮原子之6員雜芳基,或(iii) 視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的C
1-6烷基:NH
2、N(CH
3)
2、N(CH
3)
3 +及具有1至2個選自N及O之雜原子的6員雜環基。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
13係-C(=O)OR
g2或-P(=O)(OH)
2,其中R
g2係視情況經-O-P(=O)(OH)
2取代之C
1-3烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
g2係經-O-P(=O)(OR
h)
2取代之C
1-6烷基。在式(I)化合物之某些實施例中,R
g2係
。
在式(I)化合物之某些實施例中,R
13係-P(=O)(OR
h)
2。
在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之某些實施例中,R
2及R
3各自獨立地係C
1-4烷基、C
3-6環烷基或O-R
2A,其中R
2A係C
1-4烷基、C
3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。在式(II)化合物之某些實施例中,R
2及R
3各自獨立地係:
或
。在式(II)化合物之某些實施例中,R
2及R
3各自係甲氧基。
如上文所揭示,所提供之變量(例如A、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
10a、R
10b、Z
1、Z
2、X
1及X
2)之定義中之任一者可與其他變量組合及成組,不論是否一起明確闡述。
在某些實施例中,化合物係實例1-13中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)及/或式(II)化合物之醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(例如,如以引用方式併入之彼等專利及專利申請案中所述,包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)***動脈之圓柱形聚合物)來投與。
在一個態樣中,本文所述化合物可經口投與。經口投與可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。在製備包括至少一種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中,通常由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之載劑中。在賦形劑用作稀釋劑時,其可呈固體、半固體或液體材料(如上文)形式,其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此,組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括:潤滑劑,例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油;潤濕劑;乳化及懸浮劑;防腐劑,例如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羥基酯;甜味劑;及矯味劑。
可藉由採用業內已知之程序調配包括至少一種式(I)及/或式(II)化合物或醫藥上可接受之鹽之組合物經以便在投與個體後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。控制釋放系統之實例於美國專利第 3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。用於本發明方法中之任一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑的構築及使用為業內熟知。參見(例如)美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構築用於持續、脈衝或按需遞送醫藥劑。
在一些實施例中,組合物可調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體及其他哺乳動物使用之物理離散單位,各單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑(例如,錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常係以醫藥上有效量投與。在一些實施例中,對於經口投與而言,各劑量單位含有約10 mg至約1000 mg本文所述化合物,例如例如約50 mg至約500 mg、例如約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg或約500 mg。在其他實施例中,對於非經腸投與而言,各劑量單位含有0.1至700 mg本文所述化合物。然而,應瞭解,化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定,包括欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物及其相關活性,個別個體之年齡、體重及反應,及個體症狀之嚴重程度。
在某些實施例中,劑量值可為0.1 mg至100 mg/公斤體重/天,例如約1 mg至約50 mg/公斤,例如約5 mg至約30 mg/公斤。在某些情況下,該等劑量值可用於治療上文指示之病況。在其他實施例中,劑量值可為約10 mg至約2000 mg/個體/天。可與媒劑組合以產生單一劑型之活性成分的量應端視所治療主體及特定投與模式而有所變化。劑量單位形式可含有1 mg至1000 mg活性成分。
可根據有效投用方案向個體投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽達期望時間段或持續時間,例如至少約一天、至少約1週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一種變化形式中,以每日或間歇時間表投與化合物。在一種變化形式中,以每月時間表投與化合物。在一種變化形式中,每2個月投與化合物。在一種變化形式中,每3個月投與化合物。在一種變化形式中,每4個月投與化合物。在一種變化形式中,每5個月投與化合物。在一種變化形式中,每6個月投與化合物。
本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量或投用頻率可在治療過程中基於投與醫師之判斷進行調節。化合物可以有效量投與個體(例如,人類)。在某些實施例中,每日一次投與化合物。
對於製備固體組合物(例如錠劑)而言,可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配物組合物。在提及該等預調配組合物呈均質時,活性成分可均勻地分佈遍及組合物,以使可容易地將組合物細分成同樣有效之單位劑型,例如錠劑、丸劑及膠囊。
本文所述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型,或保護免受胃之酸條件影響。舉例而言,錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分,後者為前者之包膜形式。兩種組分可由用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或欲延遲釋放的腸溶層隔開。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料,該等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
在一些實施例中,適於非經腸投與(例如,肌內(IM)及皮下(SC)投與)之調配物包括一或多種賦形劑。賦形劑應與相容調配物之其他成分相容且對其接受者生理上無害。適宜賦形劑之實例為熟習非經腸調配物領域之人員所熟知且可參見(例如) Handbook of Pharmaceutical Excipients ( Rowe, Sheskey及Quinn編輯),第6版,2009。
在一些實施例中,本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽可利用注射器投與。在一些實施例中,注射器係可棄式的。在一些實施例中,注射器可重複使用。在一些實施例中,注射器預填充有本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽可利用包含注射器之自動注射器投與。在一些實施例中,注射器係可棄式的。在一些實施例中,注射器可重複使用。在一些實施例中,注射器預填充有本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中,提供治療或預防反轉錄病毒科病毒感染(例如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染)之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,提供治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,該方法包含投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種另外治療劑的組合。在某些實施例中,個體處於感染HIV病毒之風險,例如具有一或多個已知與感染HIV病毒相關之風險因子的個體。在某些實施例中,個體可先前未接受抗病毒治療(初次治療)。在某些實施例中,個體可先前接受抗病毒治療(經歷治療)。在某些實施例中,個體可先前接受抗病毒治療且對先前接受之抗病毒治療發生抗性。
在某些實施例中,提供治療或預防反轉錄病毒科病毒感染(例如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染)之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種或四種;或一種或兩種;或一種至三種;或一種至四種)選自由以下組成之群之另外治療劑的組合:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹枝狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。在某些實施例中,一或多種(例如一種、兩種、三種或四種;或一種或兩種;或一種至三種;或一種至四種)另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或其任何組合。在某些實施例中,一或多種另外治療劑不包括藥物動力學增強劑。
在某些實施例中,揭示在個體(例如,人類)中抑制HIV病毒複製、治療AIDS或延遲AIDS發作之方法,其包含向該個體投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中,揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於HIV感染(例如個體(例如,人類)中之HIV-1或HIV病毒(例如HIV-1)複製或AIDS或延遲AIDS發作)之醫學療法中。
在某些實施例中,揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於製造用於在個體(例如,人類)中治療HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延遲AIDS發作的藥劑。一個實施例係關於本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於預防性或治療性治療HIV感染或AIDS或用於治療性治療AIDS或延遲其發作。
在某些實施例中,揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於個體(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV感染)的藥劑。在某些實施例中,揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在某些實施例中,在使用方法中,投與係針對需要治療之個體(例如人類)。在某些實施例中,在使用方法中,投與係針對處於發生AIDS之風險之個體(例如,人類)。
提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於療法中。在一個實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於在個體(例如人類)中治療或預防HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延遲AIDS之發作的方法中。
提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療或預防有需要之個體之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV感染)的方法中。在某些實施例中,提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療有需要之個體之HIV感染的方法中。在某些實施例中,有需要之個體係已感染HIV之人類。在某些實施例中,有需要之個體係已感染HIV但尚未發生AIDS之人類。在某些實施例中,有需要之個體係處於發生AIDS之風險之個體。在某些實施例中,有需要之個體係已感染HIV且已發生AIDS之人類。
在一個實施例中,提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種或四種;或一種或兩種;或一種至三種;或一種至四種)如本文所述另外治療劑的組合,其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。在一個實施例中,另外治療劑選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒傳染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期蛋白調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶啟動複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、及HIV疫苗或其任何組合。在某些實施例中,另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或其任何組合。
在一個實施例中,提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群之第一另外治療劑及第二另外治療劑的組合,其中第二另外治療劑係恩曲他濱(emtricitabine),該組合用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。在具體實施例中,提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由富馬酸泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)及半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯組成之群之第一另外治療劑及第二另外治療劑的組合,其中第二另外治療劑係恩曲他濱,該組合用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。
在具體實施例中,提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於預防HIV感染站穩腳跟(若個體暴露於病毒)及/或避免病毒建立永久感染及/或預防出現疾病之症狀及/或預防病毒在血液中達到可檢測之含量,用於(例如)暴露前預防(PrEP)或暴露後預防(PEP)。因此,在某些實施例中,提供降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法。舉例而言,降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種另外治療劑的組合。在某些實施例中,降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與包含治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中,降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與較安全性實踐之組合。在某些實施例中,降低獲得HIV (例如,HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與處於獲得HIV風險之個體。處於獲得HIV之高風險之個體之實例包括(但不限於)處於HIV之性傳播風險之個體。
在某些實施例中,獲得HIV之風險降低至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在某些實施例中,獲得HIV之風險降低至少約75%。在某些實施例中,獲得HIV之風險降低約80%、85%或90%。
在另一實施例中,揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療正患有感染或處於患有感染風險之人類之HIV感染的藥劑。
本文亦揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療性治療AIDS或延遲其發作。
本文亦揭示本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作研究工具(例如研究個體中或活體外之HIV反轉錄酶之抑制)。
提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜包裝之套組。在一個實施例中,套組進一步包括使用說明書。在一態樣中,套組包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該等化合物用於治療本文所述疾病或病況之說明書。
提供適宜容器中之包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
HIV 組合療法之投與
在某些實施例中,本文揭示之化合物與一或多種另外治療劑一起投與。本文揭示之化合物與一或多種另外治療劑之共投與通常係指本文揭示之化合物及一或多種另外治療劑之同時或依序投與,使得治療有效量之本文揭示之化合物及一或多種另外治療劑二者皆存在於患者體內。在依序投與時,該組合可以兩次或更多次投與來投與。
共投與包括在投與一或多種另外治療劑之單位劑量之前或之後投與本文揭示之化合物之單位劑量。舉例而言,本文揭示之化合物可在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與。在一些實施例中,首先投與本文揭示之化合物之單位劑量,之後在數秒或數分鐘內投與一或多種另外治療劑之單位劑量。或者,首先投與一或多種另外治療劑之單位劑量,之後在數秒或數分鐘內投與本文揭示之化合物之單位劑量。在其他實施例中,首先投與本文揭示化合物之單位劑量,在數小時(例如,1-12小時)之時段後,之後投與一或多種另外治療劑之單位劑量。在其他實施例中,首先投與一或多種另外治療劑之單位劑量,在數小時(例如,1-12小時)之時段後,之後投與本文揭示之化合物之單位劑量。
在某些實施例中,將本文揭示之化合物與一或多種另外治療劑組合以單位劑型同時投與患者,例如以固體劑型用於經口投與。
在某些實施例中,將式(I)化合物調配為錠劑,其可視情況含有一或多種其他可用於治療HIV之化合物。在某些實施例中,錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分,例如HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在一些實施例中,將式(I)化合物調配為錠劑,其可視情況含有一或多種其他可用於治療HIV之化合物。在某些實施例中,錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分,例如靶向HIV衣殼之化合物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中,該等錠劑適於每日一次投用。
HIV 組合療法
在一些實施例中,本文提供預防或治療HIV感染之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種適於治療HIV感染之另外治療劑的組合。
在上述實施例中,另外治療劑可為抗HIV劑。舉例而言,在一些實施例中,另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹枝狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中,另外治療劑係選自免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物偶聯物、基因修飾劑、基因編輯劑(例如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法(例如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T (例如YESCARTA® (阿西卡他金賽樂流賽爾(axicabtagene ciloleucel)))及工程化T細胞受體、TCR-T)。
在一些實施例中,另外治療劑係選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「抗體樣」治療性蛋白及其組合。
HIV 組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA
®(依法韋侖(efavirenz)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);COMPLERA
®(EVIPLERA
®;利匹韋林(rilpivirine)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);STRIBILD
®(埃替格韋(elvitegravir)、科比司他(cobicistat)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);TRUVADA
®(富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱;TDF+FTC);DESCOVY® (泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱);ODEFSEY® (泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林);GENVOYA® (泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋);達如那韋、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及科比司他;依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;拉米夫定及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;泰諾福韋及拉米夫定;泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱;半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱;半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林;半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋;COMBIVIR
®(齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定;AZT+3TC);EPZICOM
®(LIVEXA
®;硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定;ABC+3TC);KALETRA
®(ALUVIA
®;洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir));TRIUMEQ
®(度魯特韋、阿巴卡韋及拉米夫定);TRIZIVIR
®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定;ABC+AZT+3TC);阿紮那韋及科比司他;硫酸阿紮那韋及科比司他;硫酸阿紮那韋及利托那韋;達如那韋及科比司他;度魯特韋及利匹韋林;度魯特韋及鹽酸利匹韋林;度魯特韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定;雷特格韋及拉米夫定;多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;多拉韋林、拉米夫定及泰諾福韋二吡呋酯;度魯特韋 + 拉米夫定、拉米夫定 + 阿巴卡韋 + 齊多夫定、拉米夫定 + 阿巴卡韋、拉米夫定 + 富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、拉米夫定 + 齊多夫定 + 奈韋拉平、洛匹那韋 + 利托那韋、洛匹那韋 + 利托那韋 + 阿巴卡韋 + 拉米夫定、洛匹那韋 + 利托那韋 + 齊多夫定 + 拉米夫定、泰諾福韋 + 拉米夫定及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯 + 恩曲他濱 + 鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定;Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin);及APH-0812。
其他 HIV 藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、加木恩(Gamimune)、麥特可法林(metenkefalin)、那曲酮(naltrexone)、α
1-蛋白酶抑制劑、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。
HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括胺普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達如那韋、呋山那韋(fosamprenavir)、呋山那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈芬那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈芬那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。
HIV 反轉錄酶抑制劑
反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023及VM-1500。
在一些實施例中,反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包括達匹韋林、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023、PC-1005及VM-1500。
反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二吡呋酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、泰諾福韋、泰諾福韋艾拉酚胺、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、VIDEX
®及VIDEX EC
®(去羥肌苷(didanosine),ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森薩夫定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、福替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil orotate)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非齊德(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮昔他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148及KP-1461。
HIV 整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素(curcumin)、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素、槲皮素之衍生物、雷特格韋、度魯特韋、JTK-351、比特拉韋(bictegravir)、AVX-15567、卡博特韋(長效可注射)、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169及卡博特韋。
HIV非催化位點或別位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。
HIV 進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括阿普拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、賽尼克韋羅、PRO-140、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (Haimipu)。
gp41抑制劑之實例包括艾博衛泰(albuvirtide)、恩夫韋肽、BMS-986197、恩夫韋肽生物改良劑、恩夫韋肽生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物及西夫韋肽(sifuvirtide)。
CD4連接抑制劑之實例包括伊巴珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (瑞賽脫(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米醫藥、福斯特賽韋胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (Haimipu)。
HIV 成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。
潛伏逆轉劑
潛伏逆轉劑之實例包括組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如萬科(velcade))、蛋白激酶C (PKC)活化劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid或suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、IL-15、JQ1、雙硫侖(disulfram)、兩性黴素B、及泛蛋白抑制劑(例如拉格唑拉(largazole)類似物及GSK-343)。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)及帕比司他(panobinostat)。
PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯左汀(prostratin)、英格諾爾B (ingenol B)及DAG-內酯。
HIV 衣殼抑制劑
衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑(例如偶氮二甲醯胺)、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列;
基於免疫之療法之實例包括類鐸受體調節劑,例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13;程式化細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑;程式化死亡-配體1 (Pd-L1)調節劑;IL-15激動劑;DermaVir;介白素-7;必賴克瘺(plaquenil) (羥基氯喹);普留淨(proleukin) (阿地介白素,IL-2);干擾素α;干擾素α-2b;干擾素α-n3;聚乙二醇化干擾素α;干擾素γ;羥基脲;嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF);利巴韋林;林他莫德(rintatolimod)、聚合物聚乙亞胺(PEI);吉朋(gepon);林他莫德;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、諾弗龍(normferon)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、重組體介白素-15、RPI-MN、GS-9620及IR-103。
在一些實施例中,基於免疫之療法之實例包括類鐸受體調節劑,例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13;程式化細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑;程式化死亡-配體1 (Pd-L1)調節劑;IL-15激動劑;DermaVir;介白素-7;必賴克瘺(羥基氯喹);普留淨(阿地介白素,IL-2);干擾素α;干擾素α-2b;干擾素α-n3;聚乙二醇化干擾素α;干擾素γ;羥基脲;嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF);利巴韋林;林他莫德、聚合物聚乙亞胺(PEI);吉朋;林他莫德;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、諾弗龍、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、重組體介白素-15、RPI-MN、GS-9620、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2及IR-103。
磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯(idelalisib)、阿派裡斯(alpelisib)、布帕裡斯(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、庫盼裡斯(copanlisib)、杜維裡斯(duvelisib)、戈達托裡斯(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕紐裡斯(panulisib)、哌立福辛(perifosine)、匹替裡斯(pictilisib)、匹拉裡斯(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞格色替(rigosertib)、瑞格色替鈉、搜那裡斯(sonolisib)、他賽裡斯(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。
α -4/ β -7 拮抗劑
整聯蛋白α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿瑞魯單抗(abrilumab)、依託珠單抗(etrolizumab)、甲基卡羅特斯特(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。
HIV 抗體、雙特異性抗體及 「 抗體樣 」 治療性蛋白
HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白之實例包括DARTs
®、DUOBODIES
®、BITES
®、XmAbs
®、TandAbs
®、Fab衍生物、bnABs (廣泛中和HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360、及靶向HIV gp120或gp41之彼等、靶向HIV之抗體招募分子、抗CD63單株抗體、抗GB C型病毒抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單一結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝科動物源抗CD18抗體、駱駝科動物源抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊巴珠單抗、Immuglo、MB-66。
在一些實施例中,以該方式靶向HIV之彼等抗體之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014及VRC07。
在一些實施例中,以該方式靶向HIV之彼等抗體之實例包括巴維昔單抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010 (伊匹單抗)、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014及VRC07。HIV雙特異性抗體之實例包括MGD014。
藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括科比司他及利托那韋。
另外治療劑
另外治療劑之實例包括以下中所揭示之化合物:WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。
HIV 疫苗
在一些實施例中,HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單位蛋白疫苗、活的載體疫苗、DNA疫苗、CD4源肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1 C亞型疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC輔助疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及類病毒顆粒疫苗,例如假病毒粒子疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合物多肽疫苗、樹突細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-鍵(key)/MHC II類表位雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷性HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、 RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x + 羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI。
HIV 組合療法
在特定實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑:ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);COMPLERA® (EVIPLERA®;利匹韋林、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);STRIBILD® (埃替格韋、可比司他、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);TRUVADA® (富馬酸泰諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱;TDF +FTC);DESCOVY® (泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱);ODEFSEY® (泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林);GENVOYA® (泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、可比司他及埃替格韋);阿德福韋;阿德福韋二匹伏酯;可比司他;恩曲他濱;泰諾福韋;泰諾福韋二吡呋酯;富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;泰諾福韋艾拉酚胺;半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺;TRIUMEQ® (度魯特韋、阿巴卡韋及拉米夫定);度魯特韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;雷特格韋;雷特格韋及拉米夫定;馬拉維洛;恩夫韋肽;ALUVIA® (KALETRA®;洛匹那韋及利托那韋);COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定;AZT+3TC);EPZICOM® (LIVEXA®;硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;ABC+3TC);TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定;ABC+AZT+3TC);利匹韋林;鹽酸利匹韋林;硫酸阿紮那韋及可比司他;阿紮那韋及可比司他;達如那韋及可比司他;阿紮那韋;硫酸阿紮那韋;度魯特韋;埃替格韋;利托那韋;硫酸阿紮那韋及利托那韋;達如那韋;拉米夫定;普拉司汀;呋山那韋;呋山那韋鈣、依法韋侖;依曲韋林;奈芬那韋;甲磺酸奈芬那韋;干擾素;去羥肌苷;司他夫定;茚地那韋;硫酸茚地那韋;泰諾福韋及拉米夫定;齊多夫定;奈韋拉平;沙奎那韋;甲磺酸沙奎那韋;阿地介白素;紮昔他濱;替拉那韋;安普那韋;地拉韋定;甲磺酸地拉韋定;Radha-108 (瑞賽特爾);拉米夫定及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;依法韋侖、拉米夫定及富馬酸泰諾福韋二吡呋酯;磷酸胺地;拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定;阿巴卡韋;及硫酸阿巴卡韋。
熟習此項技術者應瞭解,上文列舉之另外治療劑可包括於上文列舉之種類之一者以上中。特定種類並不意欲限制彼等種類中列舉之彼等化合物之功能。
在具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑及反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑組合。在另一具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另外實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑組合。
在具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與GS-9131、硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或其組合組合。
在具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與GS-9131、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、或半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或其組合組合。
在具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由GS-9131、硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群之第一另外治療劑及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群之第二另外治療劑組合。
在具體實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群之第一另外治療劑及第二另外治療劑組合,其中第二另外治療劑係恩曲他濱。
在一些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與衣殼抑制劑(例如衣殼聚合抑制劑及/或衣殼破壞化合物)組合。
如本文揭示之化合物(例如任何式(I)及/或式(II)化合物)可與一或多種另外治療劑以式(I)及/或式(II)化合物之任何劑量(例如1 mg至1000 mg化合物)組合。
在一些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與25-75 mg比特拉韋組合。在一些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與50 mg比特拉韋(等效於52.5 mg比特拉韋鈉)組合。在一些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與10-70 mg GS-9131組合。在一些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與60 mg GS-9131組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-30 mg泰諾福韋艾拉酚胺(呈富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺形式,或泰諾福韋艾拉酚胺之溶劑合物形式之任何鹽)組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-30 mg富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與10 mg富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與25 mg富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。如本文揭示之化合物(例如式(I)化合物)可與本文提供之藥劑以任一劑量之該化合物(例如1 mg至1000 mg化合物)組合,如同明確且個別地列舉劑量之各組合一般。
在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與200-400 mg富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯或泰諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400 mg富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯或泰諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與300 mg富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯或泰諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱組合。如本文揭示之化合物(例如,式(I)化合物)可與本文提供之藥劑以任一劑量之化合物(例如,1 mg至1000 mg化合物)組合,如同明確且個別地列舉劑量之各組合一般。
在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸抑制劑及整合酶抑制劑組合。在某些實施例中,本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與GS-9131及比特拉韋組合。
在一個實施例中,提供包含本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如,一種、兩種、三種、一種或兩種或一種至三種)另外治療劑之組合的套組。
節育 ( 避孕 ) 組合療法
用於節育(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸***(estradiol valerate)、乙炔基***(ethinyl Estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、左甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol )、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸色吉特松(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。
基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用以使基因沉默之基因修飾;用以直接殺死感染細胞之基因方法;輸注免疫細胞,其經設計以代替大部分患者之自身免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應、或活化患者之自身免疫系統以殺死感染細胞、或發現並殺死感染細胞;用以修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源免疫反應的基因方法。
樹突細胞療法之實例包括AGS-004。
基因編輯劑
基因體編輯系統係選自由以下組成之群:CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢內核酸酶系統及大範圍核酸酶系統。
HIV靶向CRISPR/Cas9系統之實例包括EBT101。
CAR-T 細胞療法
經工程化改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體,其中CAR包含HIV抗原結合結構域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導之結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之膜近側區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中,T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。
HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T。
TCR-T 細胞療法
TCR-T細胞經工程化改造以靶向病毒感染細胞表面上存在之HIV源肽。
本文揭示之方法之某些實施例不包括藥物動力學增強劑之投與。舉例而言,在本文揭示之某些方法中,在利用本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療期間,不向個體投與藥物動力學增強劑,例如科比司他或利托那韋。因此,在某些實施例中,提供治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中治療不包含藥物動力學增強劑之投與。在某些實施例中,提供治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法,其包含向有需要之個體每日一次投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中治療不包含藥物動力學增強劑之投與。
本揭示內容亦提供如下文實例部分中所述之所有P、S、A及I中間體。
實例
彼等熟習此項技術者應明瞭製備本文所述新穎化合物之方法,且適宜程序闡述於(例如)以下反應方案及實例中。
部分1顯示如本文所用中間體P (部分1.1)、中間體S (部分1.2)、中間體A (部分1.3)及中間體I (部分1.4)及化合物D之製備。部分2提供實例性合成及化合物。部分3顯示生物活性。
1.1 中間體P之合成
4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2, 6- 二氟苯甲醛 (P4) 之合成在150 mL壓力容器中,將3-溴-1H-吡唑(8 g, 54.43 mmol)、碳酸銫(53.2 g, 163.29 mmol)及二氟碘甲烷(10% wt.,於THF中,200 mL, 106.23 mmol)之懸浮液於45℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫且然後經由矽藻土過濾。用Et
2O (3 × 150 mL)洗滌濾餅。將濾液用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥且小心地濃縮(20℃浴,100 mb真空),以得到約17 g 1.5:1比率之區域異構物且溶劑仍存在。將此粗物質與3,5-二氟-4-甲醯基苯基酸(12.65 g, 68.03 mmol)、乙酸鈀(0.31 g, 1.381 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(1.171 g, 3.265 mmol)及碳酸鉀(22.80 g, 164.96 mmol)組合於二噁烷(150 mL)及水(50 mL)中,將混合物用氬氣脫氣10 min,然後於100℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫,在減壓下濃縮,將殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌2次,然後經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(5%至15% EtOAc/Hex)純化粗製殘餘物。將混合部分重結晶(5:1 Hex/EtOAc)且合併之純產物獲得
P4。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
1.2 中間體 S 之合成
7-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸第三丁基酯 (S1a) 之合成 .將3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(1 g, 4.38 mmol)、2-氟-5-碘吡啶(1.12 g, 5.04 mmol)及碳酸鈉(0.84 g, 7.88 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(4 mL)中之溶液於85℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫,用水稀釋且萃取至DCM中。將有機萃取物經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析純化殘餘物,以產生
S1a(1.57 g, 62.3%)。MS (ESI) m/z 431.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
7-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬烷 (S1b) 之合成 .於室溫下向
S1a(1.57 g, 0.004 mol)於DCM (15 mL)中之溶液中(於水浴中)添加HCl (4.0M於二噁烷中,4.6 mL)。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮至乾燥。MS (ESI) m/z 332.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)。
7-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-9-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬烷 (S1c) 之合成. 向懸浮於NMP (6 mL)中之
S1b(0.62 g, 8.62 mmol)中添加Et
3N (0.12 mL, 0.8 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.51 mL, 8.5 mmol),且添加氰基硼氫化鈉(2.62 g, 41.72 mmol)且將反應混合物攪拌5 min,然後再添加Et
3N (0.18 mL, 0.1 mmol),於室溫下攪拌4 h,然後升溫至30℃。2 h後,將反應物冷卻至室溫,用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機萃取物經Na
2SO
4乾燥,過濾並在減壓下濃縮,以獲得
S1c(0.84 g, 95%)。MS (ESI) m/z 388.1 [M+H]
+。
7-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-9-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬烷 (S1) 之合成將
S1c(0.84 g, 0 mol)、CuI (24.73 mg, 0.13 mmol)、PdCl
2(tBu
2PPh)
2(45.7 mg, 0.06 mmol)、三甲基矽基乙炔(0.92 mL, 0.01 mol)於CH
3CN (9 mL)/Et
3N之3:1混合物(3 mL)中之溶液用氬氣脫氣10 min。將反應混合物加熱至40℃並保持90 min。將反應物用EtOAc稀釋且用NaHCO3溶液洗滌且經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。將粗製殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中且添加碳酸鉀(0.45 g, 3.0 mmol),於室溫下攪拌混合物。15 min後,將反應物濃縮至乾燥,然後用DCM稀釋且用鹽水洗滌。將有機萃取物經Na
2SO
4乾燥,以得到
S1(300 mg 48%)。MS (ESI) m/z 286.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H)。
3-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 (S3a) 之合成標題化合物
S3a係根據針對化合物
S1a之合成提供之方法但是利用3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯來製備。MS (ESI) m/z 415.8 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
3-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷鹽酸鹽 (S3b) 之合成標題化合物
S3b係根據針對化合物
S1b之合成提供之方法但是利用
S3a來製備。MS (ESI) m/z 316.1 [M+H]
+。
3-(5- 碘吡啶 -2- 基 )-8- ( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 (S3c) 之合成標題化合物
S3c係根據針對化合物
S1c之合成提供之方法但是利用
S3b來製備。MS (ESI) m/z 372.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。
3-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 (S3) 之合成標題化合物
S3係根據針對化合物
S1c之合成提供之方法但是利用
S3c來製備。MS (ESI) m/z 244.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
3-(5- 碘嘧啶 -2- 基 )-8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 (S7a) 之合成標題化合物
S7a係根據針對化合物
S1c之合成提供之方法但是利用2-氯-5-碘嘧啶來製備。MS (ESI) m/z 373.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.62 (s, 2H)。
3-(5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 )-8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 (S7) 之合成標題化合物
S7係根據針對化合物
S1之合成提供之方法但是利用
S7a來製備。MS (ESI) m/z 271.1[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H)。
1.3 中間體 A 之合成
2-(1,1,1- 三氟丙 -2- 亞基 ) 丙二酸二乙基酯 (A1a) 之合成將無水THF (5000 mL)及無水CCl
4(600 mL)之混合物冷卻至0℃且用TiCl
4(275 mL, 2.50 mol)處理。將所得黃色懸浮液於0℃下攪拌5 min,依序用1,1,1-三氟丙-2-酮(140 g, 1.25 mol)及新鮮蒸餾之丙二酸二乙基酯(200 g, 1.25 mol)處理,且然後於0℃下攪拌0.5小時。然後將反應混合物用無水吡啶(400 mL)於無水THF (500 mL)中之溶液處理且於0℃下攪拌1小時且然後於室溫下過夜。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc (1 L × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水及飽和NaHCO
3洗滌,乾燥(MgSO
4),過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上管柱層析(EtOAc:PE = 1:50)純化殘餘物,以得到標題化合物
A1a(298 g, 94%)。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 4.32-4.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H)。
2-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 丙二酸二乙基酯 (A1b) 之合成將甲基碘化鎂(3.0 mol/L,於醚中,10 L, 30 mol)及氯化亞銅(3.5 g, 35 mmol)之混合物於0℃下攪拌,經30 min用化合物
A1a(178 g, 700 mmol)於無水Et
2O (1000 mL)中之溶液處理,且於RT下攪拌30 min且然後利用逐滴添加冰水(1.5 L)、之後HCl aq (3 mol/L, 350 mL)淬滅。然後用Et
2O (1 L × 3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用NaOH aq (1 N)、水及鹽水洗滌,乾燥(MgSO
4),過濾且蒸發。殘餘粗製化合物
A1b(90 g, 47%)不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 271 [M+H]
+。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H)。
2-( 乙氧基羰基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸 (A1c) 之合成於0℃下將化合物
A1b(144 g, 0.53 mol)於EtOH (500 mL)及水(500 mL)之混合物中之溶液逐份用NaOH (19 g, 0.48 mmol)處理,且於室溫下攪拌5小時。將反應混合物蒸發成糖漿,溶解於水(1 L)中,且用Et
2O (2 L)萃取。將水相用1 M HCl酸化至pH = 2.0且用EtOAc (1 L × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌,乾燥(MgSO
4),過濾且蒸發,以得到標題化合物
A1c(107 g, 84%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 241 [M+H]
+。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 4.23 (q,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (t,
J= 5.1 Hz, 3H)。
2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸乙基酯 (A1d) 之合成將化合物
A1c(110 g, 454 mmol)於無水甲苯(600 mL)中之溶液用三乙胺(45.4 g, 454 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(125 g, 454 mmol)處理,將反應混合物回流1小時,然後添加t-BuOH (46.7 g, 630 mmol)。將混合物回流過夜。冷卻至RT,蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc (1 L)中,用5% NaHCO
3溶液洗滌,乾燥(MgSO
4),過濾且蒸發。藉由矽膠上管柱層析(EtOAc:PE = 1:9)純化剩餘物,以得到粗製化合物
A1d(60 g, 46%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 313 [M+H]
+。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 5.20 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H)。
2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸 (A1e) 之合成向化合物
A1d(380 g, 1214 mmol)於水(2000 mL)及乙醇(2000 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (134 g, 3166 mmol)。將混合物攪拌過夜,然後用EtOAc稀釋,酸化至pH = 2,且用EtOAc (2000 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水洗滌,經MgSO
4乾燥,且濃縮,以獲得白色固體狀化合物
A1e(300 g, 86%)。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 5.20 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
(
S)-(
S)-1-2-((
第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸苯基乙基酯 (A1g) 之合成將酸
A1e(300 g, 1052 mmol)及(
N,N'-二環己基碳二亞胺(325 g, 1578 mmol)組合於DCM (250 mL)及PhMe (4000 mL)中。將溶液冷卻至0℃,且然後添加4-(二甲基胺基)吡啶(128 g, 1052 mmol)及(
S)-(-)-1-苯基乙醇(128 g, 1052 mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物,且然後將殘餘物吸收於EtOAc/水中,且用EtOAc (2000 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO
4乾燥且濃縮。藉由矽膠上管柱層析(0-8% EtOAc/PE)純化粗製濃縮物,以得到兩種化合物。藉由手性管柱(IA;庚烷;IPA (70:30))分離非鏡像異構物之混合物。收集第一峰以得到化合物
A1f(105 g, 25%)且收集第二峰以得到化合物
A1g(80 g, 19%)。化合物
A1f之
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q,
J= 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。化合物
A1g之
1H NMR(CDCl
3, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q,
J= 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸 (A1) 之合成將化合物
A1f(83 g, 214 mmol)用乙醇(1000 mL)稀釋。添加Pd/C (10%,濕,17 g)且用氫氣置換大氣。攪拌5小時後,經矽藻土過濾混合物,用EtOAc洗滌且濃縮濾液以得到產物
A1(50 g, 82%)。MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6): δ 12.98 (br s, 1H), 7.18 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
(R)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁酸 (A2) 之合成將化合物
A1g(80 g, 205 mmol)用乙醇(800 mL)稀釋。添加Pd/C (10%,濕,15 g)且用氫氣置換大氣。攪拌5小時後,經矽藻土過濾混合物,用EtOAc洗滌且濃縮濾液以得到產物
A2(45 g, 77%)。MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6): δ7.18 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
(S)-4, 4, 4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3, 3- 二甲基丁酸 (A3) 之合成向
A1(10 g, 35.06 mmol)於DCM (160 mL)及MeOH (40 mL)中之溶液中添加HCl (4.0 M,於二噁烷中,40 mL)。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮至乾燥(泡沫狀)。將殘餘物溶解於二噁烷及2 M NaOH之混合物(90 mL)中,攪拌5 min,且然後添加氯甲酸甲酯(5.7 mL, 73.33 mmol)。4 h後,將反應物用2 × 100 mL DCM萃取(棄去有機物)且用4M HCl (~50 mL)將水層調節至pH ~2。將水層用2 × 150 mL EtOAc萃取,將合併之EtOAc層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,以得到
A3(8.54 g, 100%)。MS (ESI) m/z 244.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 10.0 Hz, 7H)。
1.4 中間體I之合成
2-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁基酯 (I10) 之合成 .於40℃下將
P4(29.9 g, 0.116 mol)及肼甲酸第三丁基酯(16.4 g, 0.124 mol)在2-MeTHF (150 mL)及乙酸(0.66 mL, 12 mmol)中攪拌18小時,此後,LCMS分析顯示完全轉化成中間體肼。將混合物濃縮至乾燥。添加碳載鈀(10 wt%, 濕, 3.4 g)及乙醇(200 mL)且將混合物用氬氣脫氣,然後在氫氣氣球下攪拌4.5小時。去除氫氣球且將反應物用氮氣沖洗。添加矽藻土(10 g)且將漿液經由另外矽藻土的小墊(約1'')過濾,用EtOAc (2 × 200 mL)溶析。在真空中蒸發溶劑且在回流下將所得粗製固體重新溶解於EtOAc (130 mL)中。緩慢添加己烷(172 mL),且將溶液緩慢冷卻至室溫。在該程序後無固體沈澱,因此在真空(110毫巴)中去除140 mL溶劑。緩慢添加另外己烷(172 mL),然後在真空(345毫巴)中去除200 mL溶劑,然後添加另外己烷(130 mL)且將溶液冷卻至5℃並攪拌1小時。將所得黏稠漿液過濾,將固體用冷的9:1己烷:EtOAc沖洗,且乾燥以提供
I10。MS (ESI) m/z 318.9 [M-
tBu]
+。
2-((2S,3S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 羥基 -4-(4- 碘苯基 ) 丁基 )-2-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁基酯 (I11) 之合成 .將
I10(34.7 g, 92.6 mmol)及((S)-2-(4-碘苯基)-1-((R)-環氧乙烷-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(45.1 g, 116 mmol)組合於異丙醇(150 mL)及庚烷(250 mL)中且在回流下攪拌過夜。添加另一份((S)-2-(4-碘苯基)-1-((R)-環氧乙烷-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g)且蒸餾出50 mL溶劑混合物。將剩餘反應混合物在回流下攪拌過夜,然後緩慢冷卻至室溫。過濾所得沈澱固體,用1:2異丙醇:己烷(70 mL)、然後1:4異丙醇:己烷(70 mL)、然後己烷(140 mL)沖洗。將固體在真空烘箱中乾燥以提供
I11,其不經進一步純化即使用。MS (ESI) m/z 764.0 [M+H]
+。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -10- 羥基 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (I12) 之合成 .於5℃下將
I11(19.2 g, 25.1 mmol)溶解於DCM (500 mL)中且添加二噁烷中之4M HCl (50 mL, 200 mmol)。將反應攪拌過夜,從而容許升溫至室溫,其後,LCMS分析顯示完全轉化。將反應物濃縮至乾燥且將所得物質重新溶解於DCM (200 mL)中。添加
A3(13.2 g, 54 mmol),之後添加HATU (20.1 g, 53 mmol)。5分鐘後,將混合物冷卻至10℃且經15分鐘添加DIPEA (24 mL, 0.14 mol)。去除冷卻浴,並使混合物升溫至室溫。100分鐘後,將反應物用1M NaOH (150 mL)淬滅,且攪拌5分鐘。藉由過濾去除所得白色沈澱。分離有機層並用另一份DCM (50 mL)萃取水層。將合併之有機層再次用1M NaOH (100 mL)、之後½飽和氯化銨水溶液(150 mL)沖洗。然後將有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且藉由急速管柱層析(己烷中之35% à 80%乙酸乙酯)純化以提供
I12。MS (ESI) m/z 1014.4 [M+H]
+。
1.5 化合物 D 之合成
((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -9- 羥基 -15,15- 二甲基 -8-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,11,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (D) 之合成 .將中間體
I12(3.3 g, 3.3 mmol)與中間體
S7(1.4 g, 5.2 mmol)及三乙胺(15 mL)組合於乙腈(45 mL)中。將溶液用氬氣脫氣,之後添加PdCl
2(
t Bu
2PPh)
2(92 mg, 0.13 mmol)及CuI (62 mg, 0.33 mmol)。將混合物於50℃下在氬氣下攪拌直至LCMS顯示完全轉化(約1.5小時)。將反應物冷卻至室溫且用硫醇連接之二氧化矽(7 g)淬滅,之後經由矽藻土墊(約1''厚)過濾,用95:5 EtOAc:MeOH溶析。將混合物濃縮至乾燥且藉由急速管柱層析(45%至0%己烷,於98:1:1乙酸乙酯:三乙胺:甲醇至95:4:1乙酸乙酯:三乙胺:甲醇中)純化,以提供化合物
D。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
2. 實例性化合物、合成及表徵 實例 1
(5S,10S,11S,14S)- 甲酸 8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13,16- 四側氧基 -5,14- 雙 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,17- 二氧雜 -4,7,8,12,15- 五氮雜十八 -10- 基酯 (1) 之合成 .將乙酸酐(15 µL, 0.16 mmol)與甲酸(61 µL, 1.6 mmol)組合於DCM (1 mL)中。向此混合物中添加((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯之三氟乙酸鹽(化合物
D) (75 mg, 54 µmol)。然後將混合物冷卻至5℃且逐滴添加吡啶(0.17 mL, 2.2 mmol)。然後攪拌混合物,同時使其緩慢升溫至室溫。4小時後,將混合物用aq NaHCO
3淬滅,去除有機層,經Na
2SO
4乾燥,過濾,濃縮且藉由HPLC純化以獲得
1。MS (ESI) m/z 1184.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
實例 2
(5S,10S,11S,14S)-4- 嗎啉基丁酸 8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13,16- 四側氧基 -5,14- 雙 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,17- 二氧雜 -4,7,8,12,15- 五氮雜十八 -10- 基酯之合成 (2).於室溫下向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯(化合物
D) (30 mg, 26 µmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(63 µL),之後添加4-嗎啉基丁醯氯鹽酸鹽(18 mg, 79 µmol)。1小時後,添加另一份之4-嗎啉基丁醯氯鹽酸鹽(18 mg, 79 µmol)。2小時後,將混合物用甲醇淬滅,濃縮至乾燥且藉由HPLC純化以提供
2。MS (ESI) m/z 1311.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.43 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
實例 3
(5S,10S,11S,14S)- 乙酸 8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13,16- 四側氧基 -5,14- 雙 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,17- 二氧雜 -4,7,8,12,15- 五氮雜十八 -10- 基酯 (3) 之合成 .於室溫下向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯(化合物
D) (80 mg, 69 µmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(25 mg, 0.21 mmol)及N-乙基二異丙胺(0.12 mL, 0.69 mmol),之後添加乙酸酐(39 µL, 0.41 mmol)。15分鐘後,將混合物用甲醇淬滅,濃縮至乾燥且藉由HPLC純化以提供
3。MS (ESI) m/z 1199.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
實例 4
(2S,3S)- 二甲基 -L- 纈胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (4) 之合成 .於5℃下向二甲基-L-纈胺酸(100 mg, 0. 69 mmol)及三乙胺(0.19 mL)於DCM中之溶液中添加特戊醯氯(68 µL, 0.56 mmol)。將混合物攪拌20分鐘,然後添加((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯(化合物
D) (80 mg, 69 µmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(51 mg, 0.42 mmol)且使混合物升溫至室溫。10分鐘後,使混合物升溫至35℃,另外45分鐘後,將混合物升溫至45℃,另外80分鐘後,使混合物升溫至55℃ (密封小瓶)。另外100分鐘後,將混合物冷卻至室溫,用甲醇淬滅,濃縮至乾燥且藉由HPLC純化以提供
4。MS (ESI) m/z 1284.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.43 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 60.2, 59.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 4H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 12H)。
實例 5
(5S,10S,11S,14S)- 菸鹼酸 8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13,16- 四側氧基 -5,14- 雙 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,17- 二氧雜 -4,7,8,12,15- 五氮雜十八 -10- 基酯 (5) 之合成 .於室溫下向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯(化合物
D) (130 mg, 110 µmol)及吡啶(0.1 mL)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加菸鹼醯氯鹽酸鹽(60 mg, 0.34 mmol)。15分鐘後,添加HATU (63 mg, 0.166 mmol)及N-乙基二異丙胺(0.1 mL)。另外15分鐘後,添加4-(二甲基胺基)吡啶(50 mg)且使混合物升溫至40℃。3.5小時後,LCMS分析顯示完全轉化。將反應物用甲醇淬滅,濃縮至乾燥,且藉由HPLC純化以提供
5。MS (ESI) m/z 1262.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8, 59.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 23.0, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 13.9, 9.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
實例 6
(5S,10S,11S,14S)- 吡啶甲酸 8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13,16- 四側氧基 -5,14- 雙 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,17- 二氧雜 -4,7,8,12,15- 五氮雜十八 -10- 基酯 (6) 之合成 .於5℃下向吡啶甲酸(95 mg, 0.77 mmol)及三乙胺(0.31 mL)於DCM中之攪拌溶液中緩慢添加特戊醯氯(81 µL, 0.66 mmol)。10分鐘後,使混合物升溫至室溫且添加((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羥基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三側氧基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧雜-4,7,11,12-四氮雜十六-14-基)胺基甲酸甲基酯(化合物
D) (127 mg, 110 µmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(27 mg, 0.22 mmol)。5分鐘後,LCMS分析顯示完全轉化。將反應物用氯化銨水溶液淬滅,濃縮至乾燥,且藉由HPLC純化以提供
6。MS (ESI) m/z 1262.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 9.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
實例 7
(5S,10S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-N,N,N- 三甲基 -10-((1S)-2-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-1-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 乙基 )-3,6,12- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2,11- 二氧雜 -4,7,8- 三氮雜十五烷基 -15- 銨 (aminium) 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (7) 之合成 .合成類似於實例
6,但使用(3-羧基丙基)三甲基氯化銨代替吡啶甲酸。MS (ESI) m/z 1283.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 60.4, 59.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H)。
實例 8
(2S,3S)-L- 纈胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (8).於rt下向化合物
D(150 mg, 0.130 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Boc-L-纈胺酸(85 mg, 0.391 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(124 mg, 0.647 mmol)及4-(二甲基胺基)-吡啶(79 mg, 0.647 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮。將粗製殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (1 mL)。將反應物攪拌4 hr,然後藉由HPLC純化以獲得
8。MS (ESI) m/z 1255.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 15H), 1.03 (s, 3H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.26, -77.62 , -77.76 , -97.02 (dd, J = 59.8, 8.9 Hz), -114.69 (d, J = 8.5 Hz)。
實例 9
(2S,3S)-L- 離胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (9).於RT下向化合物
D(150 mg, 0.130 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸(135 mg, 0.390 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(124 mg, 0.647 mmol)及4-(二甲基胺基)-吡啶(79 mg, 0.647 mmol)。將反應物於室溫下攪拌6 hr。將反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮。將粗製殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (1 mL)。將反應物攪拌3 hr,然後藉由HPLC純化以獲得
9。MS (ESI) m/z 1284.41 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 5H), 2.67 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 9H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -77.36, -77.52 (d, J = 8.6 Hz), -96.99 (dd, J = 59.6, 10.2 Hz), -114.69 (d, J = 8.6 Hz)。
實例 10
(2S,3S)- 二甲基甘胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (10).於RT下向化合物
D(105 mg, 0.091 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加二甲基甘胺酸(33.5 mg, 0.325 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(87.7 mg, 0.457 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(54 mg, 0.44 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。添加二甲基甘胺酸(33.5 mg, 0.325 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(87.7 mg, 0.457 mmol)及4-(二甲基胺基)-吡啶(54 mg, 0.44 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮。藉由HPLC純化,獲得
10。MS (ESI) m/z 1241.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 16H), 4.81 (d, J = 9.6 Hz, 7H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 4.16 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 8H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d, J = 8.7 Hz, 12H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -76.01, -77.60 (m), -96.00 (d, J = 62.3 Hz), -113.66。
實例 11
((5S,10S,11S,14S)-10-((( 氯甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (11a) 之合成 .於0℃下向
I12(250 mg, 247 µmol)於吡啶(2.5 mL)中之溶液中添加氯氯甲酸甲酯(0.24 mL, 2699 µmol)。6小時後,將反應物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥以得到
11a。MS (ESI) m/z 1106.0 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.14 - 6.87 (m, 3H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 6H), 2.99 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 11H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.59 (d, J = 52.8 Hz), -96.94 (dd, J = 59.8, 6.5 Hz), -114.68。
((5S,10S,11S,14S)-10-((((( 二 - 第三丁氧基磷醯基 ) 氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (11b) 之合成 .向
11a(249.4 mg, 172.92 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加四丁基碘化銨(67.4 mg, 182.48 µmol)及磷酸二-第三丁基酯鉀鹽(182.1 mg, 733.39 µmol)。將反應物於40℃下攪拌過夜。藉由HPLC純化反應混合物以得到
11b。MS (ESI) m/z 1280.2 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.61 (ddt, J = 24.5, 12.7, 4.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 0H), 2.98 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 1.50 (t, J = 1.8 Hz, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.43 (d, J = 5.7 Hz), -77.73 (d, J = 8.4 Hz), -78.20, -96.93 (dd, J = 59.7, 11.4 Hz), -114.59。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -10-(((( 膦醯氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (11c) 之合成 .將
11b(105 mg, 81.88 µmol)於AcOH、CH
3CN及水(1:1:1, 1.2 mL)中之溶液於50℃下加熱1 hr。然後冷卻反應混合物且藉由HPLC純化以獲得
11c。MS (ESI) m/z 1167.8 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.30 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 27.3, 13.9, 5.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 7H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 0H), 2.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.48 , -77.76 , -78.21 , -96.94 (dd, J = 59.6, 9.7 Hz), -114.58。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -15,15- 二甲基 -11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -10-(((( 膦醯氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (11) 之合成 .將
11c(93.4 mg, 0.07 mmol)、
S7(29.5 mg, 0.109 mmol)、碘化亞銅(6.9 mg, 0.036 mmol)、Pd(tBu
2PPh)
2Cl
2(10.8 mg, 0.015 mmol)、三乙胺(0.4 mL, 2.87 mmol)及CH
3CN (3 mL)之溶液用氬氣脫氣10 min。將反應物加熱至40℃並保持30 min。藉由HPLC純化反應混合物以獲得
11。MS (ESI) m/z 1311.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.51 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 5.62 (ddd, J = 25.7, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.42, -77.74, -77.94, -96.95 (dd, J = 59.8, 8.7 Hz), -114.59。19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz)。
實例 12
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-10-(( 二甲氧基磷醯基 ) 氧基 )-16,16,16- 三氟 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (12a) 之合成 .於0℃下向
I12(150 mg, 148 µmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加氫化鈉於油中之60%分散液(28 mg, 0.70 mmol)。5 min後,添加氯磷酸二甲基酯(40 µL, 0.371 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用EtOAc及鹽水稀釋且將有機萃取物經硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析(50%至75% EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物以得到
12a。MS (ESI) m/z 1121.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 5H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 3.08 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.07 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz)。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -11-(4- 碘苄基 )-15,15- 二甲基 -3,6,13- 三側氧基 -10-( 膦醯氧基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (12b) 之合成 .向
12a(72.6 mg, 64.72 µmol)於CH
3CN (3 mL)中之溶液中添加溴三甲基矽烷(125 µL, 0.967 mmol)。將反應物攪拌8 hr,然後用MeOH淬滅,攪拌5 min,然後濃縮至乾燥。將殘餘物用MeOH稀釋且重新濃縮。藉由HPLC純化粗製殘餘物以得到
12b。MS (ESI) m/z 1093.7 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.42, -77.76, -78.12, -96.95 (dd, J = 59.7, 16.7 Hz), -114.12。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -15,15- 二甲基 -11-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -10-( 膦醯氧基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (12) 之合成 .將
12b(39.6 mg, 0.033 mmol)、
S7(13.3 mg, 0.049 mmol)、碘化亞銅(3.9 mg, 0.020 mmol)、Pd(tBu
2PPh)
2Cl
2(5.4 mg, 0.01 mmol)、三乙胺(0.2 mL, 1.435 mmol)及CH
3CN (2 mL)之溶液用氬氣脫氣10 min。將反應物於40℃下加熱1 hr。將反應物濃縮至乾燥且藉由HPLC純化以得到
12。MS (ESI) m/z 1236.1 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.36 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 0H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 5H), 2.11 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 9H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.42, -77.73, -77.76, -96.95 (dd, J = 59.6, 13.6 Hz), -114.10。
實例 13
((5S,10S,11S,14S)-10-((( 氯甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -15,15- 二甲基 -11-(4-((6-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (13a) 之合成 .將
11a(272.8 mg, 0.247 mmol)、
S3(86.4 mg, 0.321 mmol)、碘化亞銅(15.2 mg, 0.080 mmol)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (37.2 mg, 0.052 mmol)、三乙胺(1 mL, 7.175 mmol)及DMF (4 mL)之溶液用Ar脫氣10 min。將反應物於室溫下攪拌過夜 將反應混合物濃縮至乾燥且藉由HPLC純化以獲得
13a。MS (ESI) m/z 1248.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dq, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (ddd, J = 25.2, 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 17H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.50, -77.68, -77.91, -96.96 (dd, J = 59.9, 5.4 Hz), -114.66。
((5S,10S,11S,14S)-10-((((( 二 - 第三丁氧基磷醯基 ) 氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -15,15- 二甲基 -11-(4-((6-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (13b) 之合成. 向
13a(130 mg, 82.09 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加磷酸二-第三丁基酯鉀鹽(81.5 mg, 0.328 mmol)及四丁基碘化銨(5.2 mg, 14.08 µmol)。將反應物於40℃下攪拌過夜。藉由HPLC純化反應混合物以獲得
13b。MS (ESI) m/z 1421.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 5.61 (ddd, J = 24.9, 12.9, 5.5 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 7H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J = 25.3, 13.2, 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 19H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.45, -77.78, -77.94, -96.93 (dd, J = 59.7, 12.0 Hz), -114.59。
((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-16,16,16- 三氟 -15,15- 二甲基 -11-(4-((6-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-3,6,13- 三側氧基 -10-(((( 膦醯氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-2- 氧雜 -4,7,8,12- 四氮雜十六 -14- 基 ) 胺基甲酸甲基酯 (13) 之合成. 將
13b(23.2 mg, 14.07µmol)於AcOH、CH
3CN及水(1:1:1, 1 mL)中之溶液於50℃下加熱3 hr。藉由HPLC純化反應混合物以獲得
13。MS (ESI) m/z 1309.1 [M]
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 0H), 5.53 (ddd, J = 25.4, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.11 (s, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, 甲醇-d
4) δ -77.47, -77.82 , -77.88 , -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.54。
實例 14
(2S,3S)-N-( 第三丁氧基羰基 )-N- 甲基甘胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (14a) 之合成 .將2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(0.16 g, 0.87 mmol)與HATU (0.30 g, 0.80 mol)組合於DCM (3 mL)中。5分鐘後,依序添加DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol)、化合物
D(200 mg, 0.173 mmol)及4-DMAP (42 mg, 0.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物。10分鐘後,將反應物用1 M HCl沖洗兩次,用碳酸氫鈉水溶液沖洗一次,經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,以產生粗製N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)丁-2-基酯。MS (ESI) m/z 1328.3 [M+H]
+。
(2S,3S)-N-(( 第三丁氧基羰基 )-L- ***醯基 )-N- 甲基甘胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (14b) 之合成 .將來自上述反應之粗製物
14a溶解於DCM (4 mL)中且用TFA (0.7 mL)處理。15分鐘後,將反應物冷卻至5℃,緩慢倒入碳酸氫鈉水溶液中,且用DCM (15 mL)萃取。將DCM層用碳酸氫鈉水溶液沖洗兩次,經硫酸鈉乾燥且過濾。MS (ESI) m/z 1227.6 [M+H]
+。向此溶液中添加(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸(60 mg, 0.22 mmol),之後在真空中濃縮至乾燥。將此粗物質溶解於DCM (3 mL)中且用HATU (79 mg, 0.21 mmol)及DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol)處理。10分鐘後,將反應物用1 M HCl沖洗兩次,用碳酸氫鈉水溶液沖洗一次,經硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,且藉由HPLC純化以獲得TFA鹽形式之
14b。MS (ESI) m/z 1475.3 [M+H]
+。
(2S,3S)-N-(L- ***醯基 )-N- 甲基甘胺酸 1-(1-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-2-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ) 肼基 )-4-(4-((2-(8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯基 )-3-((S)-4,4,4- 三氟 -2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丁 -2- 基酯 (14) 之合成 .將
14b(270 mg, 0.17 mmol)溶解於DCM (3 mL)中且用TFA (0.5 mL)處理。30分鐘後,將反應物用冰(0.5 g)及DMF (1 mL)稀釋。在真空中去除DCM且藉由HPLC純化殘餘物以獲得TFA鹽形式之
14。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 0H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 0H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 5H), 4.61 - 4.45 (m, 3H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 9H), 1.14 - 1.03 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 1375.5 [M+H]
+。
4. 生物分析
MT-4 HIV 分析
以高通量384孔分析格式測試化合物抑制HIV-1 (IIIB)在MT-4細胞中複製之能力。將化合物在384孔聚丙烯板上連續稀釋(1:3)於DMSO中,且使用Biotek Micro Flow及Agilent ECHO聲學分配器進一步在完全RPMI培養基(10% FBS、1% P/S)中稀釋200倍。各板含有最多8種測試化合物,具有陰性(無藥物對照)及5 µM AZT陽性對照。用10 µL RPMI(模擬感染)或新鮮1:250稀釋之HIV-1 (IIIB)濃縮病毒原料預感染MT-4細胞。將感染及未感染之MT-4細胞在完全RPMI培養基中進一步稀釋,且使用Micro Flow分配器添加至各板中。在加濕及溫度控制培育器(37℃)中培育5天後,將Cell Titer Glo (Promega)添加至分析板中以量化螢光素酶之量。EC
50值定義為導致發光信號減少50%之化合物濃度,且使用S形劑量-反應模型計算以產生曲線擬合。某些化合物之數據報告於下表1中。
肝微粒體穩定性方案
在3個不同物種中以一式兩份組測試測試化合物及一種對照化合物(維拉帕米(verapamil))。
一般條件 :
測試化合物濃度:1 µM;蛋白濃度:0.5 mg/mL (對於大鼠及人類肝微粒體);輔因子:NADPH再生系統(NRS)溶液;時間點:2、12、25、45及65分鐘。
反應組合物(在各培育孔中)含有:
5 µL化合物(50 uM原液、50:50 ACN:H2O)
25 µL NRS溶液
6.25 µL 20 mg/mL肝微粒體
213.75 µL 100 mM KPO4,pH 7.4
------------------------------------------------------------------
250 µL總體積
在37℃之培育溫度下,藉由添加NADPH再生系統開始反應,在各時間點,去除25 µL反應混合物且與225 µL萃取溶液(50% MeOH、25% ACN、25% H
2O及200 nM拉貝洛爾作為內標準品)一起添加至板中。將板渦旋後,將其離心30分鐘以去除蛋白質。將約100 µL上清液移至新板並用150 µL水稀釋。將約20 µL混合物注入LC/MS/MS系統中以監測化合物之反應。使用活體外量測之t
1/2計算Clint值。數據提供於下表1中。
表 1
動力學溶解性分析 (CLND)緩衝液製備:
Cmpd | EC 50(nM) | 大鼠預測之 Cl. (L/H/kg) | 人類預測之 Cl. (L/H/kg) |
1 | 4.62 | <0.4 | 0.37 |
2 | 56.615 | 0.84 | 0.53 |
3 | 602.77 | - | - |
4 | 5714.3 | - | - |
5 | 1140 | 0.58 | 0.28 |
6 | 277.53 | <0.4 | 0.29 |
7 | 247.08 | - | - |
8 | 102.18 | - | - |
9 | 20.57 | - | - |
12 | - | 0.91 | 0.47 |
14 | 6.54 | - | - |
0.1N HCl :鹽酸,0.1N標準化溶液。
1X PBS , 7.4 :向約450mL HPLC級H
2O中添加磷酸鹽緩衝鹽水溶液10X、PBS 50mL。然後對於1:10之總稀釋因子及1X之最終PBS濃度,將溶液之體積調節至500 mL。量測最終溶液之pH且發現為7.4。
DMSO 儲液之動力學溶解度:藉由Hamilton Starlet液體處理在具有0.45 µM聚碳酸酯濾膜之Millipore溶解度濾板中組合3 µL DMSO儲液與297 µL適當介質,以單件方式製備各DMSO儲液之100倍稀釋液。最終DMSO濃度為1.0%,且最大理論化合物濃度為100 µM(假設儲液濃度為10 mM)。密封濾板。在環境溫度(24.2-27.5℃)下培育24小時後,將樣品真空過濾,且將濾液收集在96孔聚丙烯板中用於分析。將收集板密封以進行分析。
將濾液注入氮檢測器中進行量化。此處結果以µM報告。
結果之計算:使用跨越0.08至4500 μg/mL氮氣之儀器之動態範圍的標準物校正檢測器之等莫耳氮氣反應。相對於此校正曲線量化濾液。針對DMSO中存在之背景氮氣及用於製備樣品之培養基校正計算之溶解度值。在環結構中含有相鄰氮原子之化合物之所有報告值皆應增加≈25%。註解欄含有與各化合物之分析相關之注釋,例如,量測之溶解度大於劑量濃度之75%,實際溶解度可能更高。所呈現之溶解度結果假定樣品不含含氮雜質且在分析條件下係穩定的。
表 2
藥物動力學特性 狗 PK
溶解度, μM | ||
實例編號 | PBS , pH 7.4 , RT | HCl , pH 1.0 , RT |
化合物D | <1 | 19.5 |
1 | <1 | 20.0 |
2 | <1 | 81.0 |
3 | <1 | 25.2 |
4 | <1 | 99.2 |
5 | <1 | 89.2 |
6 | <1 | 38.5 |
7 | 9.3 | >100 |
8 | <1 | 90.0 |
9 | 6.8 | 86.8 |
10 | <1 | 79.3 |
12 | 84.6 | 13.1 |
13 | <1 | 67.4 |
將化合物
11調配於懸浮調配物(1% HPMC及0.05% Tween 20,於DI水中)中,且以10 mg-eq/kg經口投與由三隻非幼稚雄性比格犬組成之給藥組。在給藥時,動物體重介於9至12 kg之間。在劑量投與前及給藥後最多四小時,使動物禁食過夜。在給藥前、給藥後0.25、0.50、1、2、4、6、8、12及24小時獲得連續靜脈血樣(各自約1.0 mL)。將血樣收集至含有EDTA-K2作為抗凝血劑之Vacutainer
TM管中,且立即置於濕冰上,之後血漿離心。使用LC/MS/MS方法量測血漿中化合物
11及化合物
D之濃度。在血漿中未檢測到化合物
11。基於先前之IV數據,化合物
D之生物利用度估計為5.5 ± 2.6%。在第二實驗中,使用相同調配物及劑量值將化合物
D以懸浮液形式經口給藥。在此情形中,化合物
D之生物利用度估計為2.6 ± 1.1%。
大鼠 PK
將化合物
14調配於溶液調配物(84% 10mM HCl;15% 2-羥基丙基-β-環糊精;1%二甲基亞碸pH 2.0)且以2.5及75 mg-eq/kg經口投與由三隻雄性SD大鼠組成之給藥組。在給藥時,動物體重介於270與350 g之間。在劑量投與前及給藥後最多四小時,使動物禁食過夜。在給藥前、給藥後0.25、0.50、1、2、4、6、8、12及24小時獲得連續靜脈血樣。將血樣收集至含有EDTA-K2作為抗凝血劑之Vacutainer
TM管中,且立即置於濕冰上,之後血漿離心。使用LC/MS/MS方法量測血漿中化合物
14及化合物
D之濃度。在75 mg-eq/kg劑量組中,在血漿中檢測到痕量之化合物
14。根據先前之IV數據,在2.5及75 mg-eq/kg劑量組中,估計化合物
D之生物利用度為13 ± 4%、6.6 ± 1.2%。
Claims (99)
- 一種式(I)之化合物, 或其醫藥上可接受之鹽,其中: R 1係具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜環,或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中該5至10員雜環或5至10員雜芳基視情況經1至5個R a基團取代; R 2及R 3各自獨立地係C 1-4烷基、C 3-6環烷基、O-R 2A、C 1-2烷基-O-R 2A、N-(R 3A) 2或C 1-2烷基-N-(R 3A) 2, 其中各R 2A獨立地係C 1-4烷基、C 3-6環烷基,或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基, 其中各R 3A獨立地係氫、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或COO(R e),其中各R e獨立地係氫或C 1-4烷基, 且其中各C 3-6環烷基或4至10員雜環基視情況由1至3個R f基團取代,其中各R f獨立地係C 1-2烷基或鹵素; R 4係氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基; R 7係氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基; R 5、R 6、R 8及R 9各自獨立地係氫、鹵基、C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基或C 3-6環烷基; 且其中R 4、R 5及R 6中之兩者或更多者或R 7、R 8及R 9中之兩者或更多者視情況接合在一起形成一或多個C 3-6環烷基,其視情況經1至4個選自鹵素、C 1-2烷基及C 1-2鹵烷基之基團取代; 各R 10獨立地係鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基; n為0至4; 各R a獨立地係鹵素、C 1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C 1-4烷氧基之基團之C 1-4烷基;C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基;具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R a1取代的4至10員雜環基,或O-R 3B, 其中R 3B係視情況經R a1取代之C 3-6環烷基,或具有1至5個選自N、O及S之雜原子且視情況經R a1取代之4至10員雜環基, 其中各R a1獨立地係C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4鹵烷基,或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至8員雜環基; A係乙炔基或鍵; X 1係6至10員芳基,或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基,其中各6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1至4個R b基團取代; X 2係氫或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基,其中該4至10員雜環基視情況經一個R 11取代且視情況經1至5個R b基團取代; R 11係C=O(R c)、CH 2(R d)、S(O) 1-2(C 1-4烷基)、S(O) 1-2(C 3-6環烷基);具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基;或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的5至9員雜芳基,其中各4至10員雜環基或5至9員雜芳基視情況經1至5個R b基團取代; 各R b獨立地係鹵素、側氧基(oxo)、C 1-4烷基;具有1至2個選自羥基及C 1-4烷氧基之基團之C 1-4烷基;C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或COO(R e); R c係C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、N(R e) 2、C 3-6環烷基,或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C 3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R b基團取代; R d係COO(R e)、N(R e) 2、C 3-6環烷基,或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該C 3-6環烷基及該4至6員雜環基視情況由1至5個R b基團取代; 各R 12係C 1-2烷基、鹵基、-OC 1-2烷基或氰基; 各p係0至4; R 13係-C(=O)R g1、-C(=O)OR g2或-P(=O)(OR h) 2; R g1係H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基;或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基; 其中R g1之該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C 1-4烷氧基、-N(R i) 2、-C 1-4烷基-N(R i) 2、-N(R i) 3 +,及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環基,其中該4至6員雜環基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-N(R i) 2及-C 1-4烷基-N(R i) 2; 其中R g1之該5至6員雜芳基及C 3-6環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、-N(R i) 2及-C 1-4烷基-N(R i) 2; R g2係視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基:鹵素、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、-N(R i) 2、-C 1-4烷基-N(R i) 2及-O-P(=O)(OR h) 2;及 R h及R i各自獨立地選自H及C 1-3烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2及R 3各自獨立地係C 1-4烷基、C 3-6環烷基或O-R 2A,其中R 2A係C 1-4烷基、C 3-6環烷基或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2及R 3各自係甲氧基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 4係氫、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 4係C 1-4鹵烷基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 4係CF 3。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 7係氫、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 7係C 1-4鹵烷基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 7係CF 3。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 5及R 6係C 1-2烷基。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 5及R 6係甲基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 8及R 9係C 1-2烷基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 8及R 9係甲基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中n係2。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中各R 10係鹵素。
- 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中各R 10係氟。
- 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中A係乙炔基。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜環;或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基,其中該5至6員雜環或5至6員雜芳基視情況經1至3個R a基團取代。
- 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基且視情況經1至3個R a基團取代。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R a係C 1-4鹵烷基。
- 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X 1係6員芳基,或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至6員雜芳基,其中各6員芳基或5至6員雜芳基視情況經1至4個R b基團取代。
- 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X 2係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基且視情況經一個R 11取代且視情況經1至5個R b基團取代。
- 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 11係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 11係具有一個氧之4至6員雜環。
- 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 11係氧雜環丁-3-基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中p係0。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 13係-C(=O)R g1,其中R g1係(i) H,(ii) 具有1或2個氮原子之6員雜芳基,或(iii) 視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基:NH 2、N(CH 3) 2、N(CH 3) 3 +,及具有1至2個選自N及O之雜原子的6員雜環基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 13係-C(=O)OR g2或-P(=O)(OH) 2,其中R g2係視情況經-O-P(=O)(OH) 2取代之C 1-3烷基。
- 如請求項37之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2及R 3各自獨立地係C 1-4烷基、C 3-6環烷基或O-R 2A,其中R 2A係C 1-4烷基、C 3-6環烷基,或具有1至5個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環基。
- 如請求項37之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2及R 3各自係甲氧基。
- 一種醫藥組合物,其包含治療有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項56之醫藥組合物,其進一步包含一種、兩種、三種或四種另外治療劑。
- 如請求項57之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹枝狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗,或其任何組合。
- 如請求項57之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑,及用於治療HIV之其他藥物,或其任何組合。
- 如請求項57至59中任一項之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、比特拉韋(bictegravir)、泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺。
- 如請求項57至60中任一項之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:泰諾福韋艾拉酚胺、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺,及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺。
- 一種如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之藥劑。
- 如請求項62之用途,其中該藥劑包含該化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種另外治療劑組合。
- 如請求項63之用途,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹枝狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗,或其任何組合。
- 如請求項63或64之用途,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑,及用於治療HIV之其他藥物,或其任何組合。
- 如請求項63至65之用途,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺,及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺。
- 如請求項63至66之用途,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:泰諾福韋艾拉酚胺、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺,及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺。
- 如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於療法。
- 如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法中,其包含向有需要之個體投與治療有效量之該化合物。
- 如請求項69使用之化合物,其中該方法包含投與一種、兩種、三種或四種另外治療劑。
- 如請求項70使用之化合物,其中該等另外治療劑與如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽同時投與。
- 如請求項70使用之化合物,其中如請求項1至57中任一項之化合物與該等另外治療劑以單位劑型組合用於同時投與。
- 如請求項70使用之化合物,其中投與如請求項1至57中任一項之化合物且依序投與該等另外治療劑。
- 如請求項70使用之化合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹枝狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗,或其任何組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷酸抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑,及用於治療HIV之其他藥物,或其任何組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與泰諾福韋艾拉酚胺、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯或富馬酸泰諾福韋二吡呋酯組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與選自由硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群之第一另外治療劑及選自由恩曲他濱(emtricitabine)及拉米夫定(lamivudine)組成之群之第二另外治療劑組合。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與選自由富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群之第一另外治療劑及第二另外治療劑組合,其中該第二另外治療劑係恩曲他濱。
- 如請求項70使用之化合物,其中該化合物係與選自由富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋二吡呋酯及半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯組成之群之第一另外治療劑及第二另外治療劑組合,其中該第二另外治療劑係恩曲他濱。
- 如請求項57至59中任一項之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、拉米夫定、GS-9131、度魯特韋(dolutegravir)及卡博特韋(cabotegravir)。
- 如請求項57至59或94中任一項之醫藥組合物,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:比特拉韋、恩曲他濱及GS-9131。
- 如請求項63至65中任一項之方法,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、拉米夫定、GS-9131、度魯特韋及卡博特韋。
- 如請求項63至65及96中任一項之方法,其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群:比特拉韋、恩曲他濱及GS-9131。
- 如請求項70至75中任一項使用之化合物,其中該化合物係與選自由以下組成之群之另外治療劑組合:硫酸阿巴卡韋、比特拉韋、泰諾福韋、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、半富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、拉米夫定、GS-9131、度魯特韋及卡博特韋。
- 如請求項70至75及98中任一項使用之化合物,其中該化合物係與選自由以下組成之群之另外治療劑組合:比特拉韋、恩曲他濱及GS-9131。
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