JP2022137268A - 抗hiv化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 化合物および組成物を提供すること【解決手段】 本発明は、式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む医薬組成物、それらの調製方法、ならびにそれらの投与によりHIV感染を処置および予防する方法を提供する。TIFF2022137268000129.tif4050本開示は、HIVウイルスによって引き起こされる感染を含めた、Retroviridaeウイルス感染の処置に使用するための化合物に関する。本開示はまた、それらを調製するための中間体、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2018年7月30日出願の米国仮出願第62/711,768号の利益を主張する。この出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、2018年7月30日出願の米国仮出願第62/711,768号の利益を主張する。この出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
分野
本開示は、HIVウイルスによって引き起こされる感染を含めた、Retroviridaeウイルス感染の処置に使用するための化合物に関する。本開示はまた、それらを調製するための中間体、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本開示は、HIVウイルスによって引き起こされる感染を含めた、Retroviridaeウイルス感染の処置に使用するための化合物に関する。本開示はまた、それらを調製するための中間体、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染および関連疾患は、世界的に大きな公衆衛生上の問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、ウイルス複製に必要な3種の酵素:逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする。いくつかのプロテアーゼ阻害剤(PI)は、AIDSまたはHIVに使用することが現在、承認されている。他のものは、開発中である。例えば、米国出願第62/455,348号の化合物を参照されたい。
しかし、多数のプロテアーゼ阻害剤が、肝臓での高い代謝率を受け、ブースターの共投与、またはより頻度の高い投与を必要とすることがある。さらに、ウイルス耐性が依然として課題である。したがって、HIVの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
しかし、多数のプロテアーゼ阻害剤が、肝臓での高い代謝率を受け、ブースターの共投与、またはより頻度の高い投与を必要とすることがある。さらに、ウイルス耐性が依然として課題である。したがって、HIVの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
本開示は、HIV感染を処置するための化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、in vivoで代謝されて、米国出願第62/455,348号に記載されている治療用化合物の1種または複数種を形成することができる。したがって、本発明は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~
5つのRa基により必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、O-R2A、C1~2アルキル-O-R2A、N-(R3A)2またはC1~2アルキル-N-(R3A)2であり、
R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R3Aはそれぞれ、独立して、水素、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはCOO(Re)であり、Reはそれぞれ、独立して、水素またはC1~4アルキルであり、
C3~6シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのRf基により必要に応じて置換されており、Rfはそれぞれ、独立して、C1~2アルキルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R7は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R4、R5およびR6のうちの2つもしくはそれより多く、またはR7、R8およびR9のうちの2つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C1~2アルキルおよびC1~2ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成し、
R10はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1~4アルコキシ、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
Raはそれぞれ、独立して、ハロゲン;C1~4アルキル;ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有するC1~4アルキル;C1~4ハロアルキル;C1~4アルコキシ;C3~6シクロアルキル;Ra1またはO-R3Bにより必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R3Bであり、
R3Bは、Ra1により必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、またはRa1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
Ra1はそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X1は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのRb基により必要に応じて置換されており、
X2は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、4~10員のヘテロシクリルは、1つのR11により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1~2(C1~4アルキル)、S(O)1~2C3~6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリ
ルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシまたはCOO(Re)であり、
Rcは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、N(Re)2、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3~6シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R12はそれぞれ、C1~2アルキル、ハロ、-OC1~2アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される)
を提供する。
R1は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~
5つのRa基により必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、O-R2A、C1~2アルキル-O-R2A、N-(R3A)2またはC1~2アルキル-N-(R3A)2であり、
R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R3Aはそれぞれ、独立して、水素、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはCOO(Re)であり、Reはそれぞれ、独立して、水素またはC1~4アルキルであり、
C3~6シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのRf基により必要に応じて置換されており、Rfはそれぞれ、独立して、C1~2アルキルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R7は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R4、R5およびR6のうちの2つもしくはそれより多く、またはR7、R8およびR9のうちの2つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C1~2アルキルおよびC1~2ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成し、
R10はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1~4アルコキシ、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
Raはそれぞれ、独立して、ハロゲン;C1~4アルキル;ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有するC1~4アルキル;C1~4ハロアルキル;C1~4アルコキシ;C3~6シクロアルキル;Ra1またはO-R3Bにより必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R3Bであり、
R3Bは、Ra1により必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、またはRa1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
Ra1はそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X1は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのRb基により必要に応じて置換されており、
X2は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、4~10員のヘテロシクリルは、1つのR11により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1~2(C1~4アルキル)、S(O)1~2C3~6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリ
ルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシまたはCOO(Re)であり、
Rcは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、N(Re)2、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3~6シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R12はそれぞれ、C1~2アルキル、ハロ、-OC1~2アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される)
を提供する。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、
R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~2つのRa基により必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロアリールであり、Raはそれぞれ、独立して、C1~4ハロアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R4は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R7は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、C1~2アルキルまたはC1~2ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
nは、0、1または2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
X2は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により必要に応じて置換されている、4~10員のヘテロシクリルであり、R11は、N、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~2つのRa基により必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロアリールであり、Raはそれぞれ、独立して、C1~4ハロアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R4は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R7は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、C1~2アルキルまたはC1~2ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
nは、0、1または2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
X2は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により必要に応じて置換されている、4~10員のヘテロシクリルであり、R11は、N、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、
R1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのRa基により置換されている、5員のヘテロアリールであり、Raは、-CHF2であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、メチルであり、
R4は、CF3であり、
R7は、CF3であり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、メチルであり、
R10はそれぞれ、Fであり、
nは、2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
X2は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により置換されている、8員の架橋ヘテロシクリルであり、R11は、Oである1個のヘテロ原子を有する4員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(OH)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、またはNである1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2
、-N(Ri)3 +、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg2は、-O-P(=O)(OH)2により置換されているC1~2アルキルであり、
Riは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
R1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのRa基により置換されている、5員のヘテロアリールであり、Raは、-CHF2であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、メチルであり、
R4は、CF3であり、
R7は、CF3であり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、メチルであり、
R10はそれぞれ、Fであり、
nは、2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
X2は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により置換されている、8員の架橋ヘテロシクリルであり、R11は、Oである1個のヘテロ原子を有する4員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(OH)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、またはNである1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2
、-N(Ri)3 +、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg2は、-O-P(=O)(OH)2により置換されているC1~2アルキルであり、
Riは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、R2、R3およびR13は、本明細書で定義されている通りであり、Qは、NまたはCHである)である。
治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、HIVカプシドを標的とする化合物(例えば、HIVカプシド重合阻害剤)、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される1種、2種、3種または4種の追加の治療剤をさらに含む。
それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染)を処置または予防する方法も提供される。一部の実施形態では、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるHIV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Iおよび/もしくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、HIVカプシドを標的とする化合物(例えば、HIVカプシド重合阻害剤)、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種、2種、3種または4種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、単位投与量の本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む製造物品に関する。
医療的治療法(例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における、Retroviridaeウイルス感染(例えば、HIVウイルス感染)、もしくはHIVウイルスの増殖、もしくはAIDSの処置もしくは予防、またはAIDSもしくはARC症状の発病の遅延に使用するため)に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染またはAIDSを処置または予防する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩もまた提供される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で、および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」と言う場合、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」と言う場合、当業者に公知の1つまたは複数のアッセイおよびその等価物を言うことを含む、などである。
化学基の前または後ろにあるダッシュ記号は、利便性の事情である。化学基は、その普通の意味を失うことなく、1つまたは複数のダッシュ記号を使用して、または使用しないで図示されてもよい。構造中の線を横切って引かれている波線は、基の結合点を示す。例えば:
。
破線は、必要に応じた結合を示す。複数の置換基が特定されている場合、この結合点は、末端置換基にある(例えば、「アルキルアミノカルボニル」の場合、その結合点は、カルボニル置換基にある)。
接頭語「Cx~y」は、その後ろの基が、x(例えば、1)~y(例えば、6)個の炭素原子を有しており、これらの炭素原子の1個または複数が、ある特定の基(例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど)においては、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「C1~6アルキル」は、このアルキル基が1~6個の炭素原子を有することを示す。同様に、「3~12員のヘテロシクリル」などの用語「x~y員の」環(xおよびyは数値範囲である)とは、x~y個の原子(例えば、3~12個)を含有する環であって、それらの原子のうち、最大で80%が、N、O、S、Pなどのヘテロ原子であってもよく、残りの原子は炭素である、環を指す。
同様に、ある特定の一般に使用される代替化学名が使用されてもよく、または使用されなくてもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基、または「アルキレニル」基、またはアルキルイル基、「アリーレン」基、または「アリーレニル」基、またはアリールイル基とも呼ばれ得る。
「本明細書において開示されている化合物」または「本開示の化合物」とは、式(I)の化合物を指す。実施例1~13の具体的な化合物も含まれる。
「アルキル」とは、線状または分岐状の飽和炭化水素から誘導される任意の基を指す。アルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル(プロパン-1-イル、プロパン-2-イル(イソ-プロピル)など)、ブチル(ブタン-1-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチル-プロパン-1-イル(イソ-ブチル)、2-メチル-プロパン-2-イル(t-ブチル)など)、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル(dectyl)などが含まれる。別段の指定がない限り、アルキル基は、1~10個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子、例えば1~4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル(ビニル)、プロペニル(アリル)、1-ブテニル、1,3-ブタジエニルなどが含まれる。別段の指定がない限り、アルケニル基は、2~10個の炭素原子、例えば2~6個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子を有する。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素に由来する任意の基を指し、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル(-C≡C-)、プロパルギル(-CH2C≡C-)、(E)-ペンタ-3-エン-1-イニルなどが含まれる。別段の指定がない限り、アルキニル基は、2~10個の炭素原子、例えば2~6個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子を有する。
「アミノ」とは、-NH2を指す。アミノ基はまた、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基などにより、本明細書に記載されている通り、置換されていてもよい。用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル置換基により置換されているアミノ基(例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ)を指す。
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、すべての炭素が芳香族性の単環、またはすべての炭素が縮合した多環系であって、その環の少なくとも1つが芳香族である多環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~12個の炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールはまた、約9~20個の炭素原子を有する縮合多環系(例えば、2、3または4環を含む環系)であって、少なくとも1つの環が芳香族であり、他の環が、芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよい(すなわち、炭素環)縮合多環系を含む。このような縮合多環系は、該縮合多環系の任意の炭素環部分で1つまたは複数(例えば、1つ、2つまたは3つ)のオキソ基により必要に応じて置換されている。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。ある特定の原子範囲の員数のアリール(例えば、6~10員のアリール)を言う場合、この原子範囲は、アリールの全環原子に対するものであることも理解すべきである。例えば、6員のアリールはフェニルを含み、10員のアリールは、ナフチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルを含む。アリール基には、以下に限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。アリール基の非限定例には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
「架橋した」とは、環縮合であって、環にある非隣接原子が、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基などの二価置換基、または1個のヘテロ原子によって結合されている、環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、架橋環系の例である。
用語「シクロアルキル」とは、3~20個の環炭素原子(すなわち、C3~20シクロアルキル)、例えば3~12個の環原子、例えば3~10個の環原子を有する、飽和または部分不飽和なすべてが炭素である単環を指す。用語「シクロアルキル」はまた、縮合した飽和および部分不飽和なすべてが炭素である多環系(例えば、2つ、3つまたは4つの炭素環式環を含む環系)を含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環(例えば、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびビシクロ[2.1.1]ヘキサンなどの約6~12個の環炭素原子を有する二環式炭素環)ならびに多環式炭素環(例えば、最大で約20個の環炭素原子を有する、三環式および四環式炭素環)などの多環式炭素環を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。単環式シクロアルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、スピロ[3.3]ヘプタンおよび1-シクロヘキサ-3-エニルが含まれる。
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」とは、1個または複数の水素原子がそれぞれ、ハロゲンによって置き換えられているアルキルを指す。例には、以下に限定されないが、-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3など、およびすべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、式-O-アルキルの部分であって、アルキル部分が上で定義されている通りである、式-O-アルキルの部分を指す。例えば、C1~4アルコキシとは、酸素に結合している1~4個の炭素のアルキル基を有する部分を指す。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式-O-ハロアルキルの部分であって、ハロアルキル部分が上で定義されている通りである、式-O-ハロアルキルの部分を指す。例えば、C1~4アルコキシとは、酸素に結合している1~4個の炭素のハロアルキル基を有する部分を指す。
「ヘテロアルキル」とは、1個または複数の炭素原子(および、任意の関連水素原子)が、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基によりそれぞれ独立して置き換えられている、アルキルを指す。ヘテロ原子には、以下に限定されないが、N、P、O、Sなどが含まれる。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれ、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、以下に限定されないが、-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、-CH2NRCH3、-CH2OHなどが含まれ、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、1~10個の炭素、および最大4個または3個(four three)のヘテロ原子、例えば、1~6個の炭素および1~2個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、単環式または多環式アリール基であって、1個または複数の芳香族炭素原子(および任意の関連水素原子)が、上で定義したような、同じまたは異な
るヘテロ原子またはヘテロ原子基により独立して置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリール中に含まれ、ヘテロ原子またはアリール環を有する環において結合し得る。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、5~12員、5~10員または5~6員を有することができる。
るヘテロ原子またはヘテロ原子基により独立して置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリール中に含まれ、ヘテロ原子またはアリール環を有する環において結合し得る。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、5~12員、5~10員または5~6員を有することができる。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書で使用する場合、環に少なくとも1個のヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子)を有する、飽和または部分不飽和な非芳香族単環、または非芳香族多環系を指す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、5~約20個の環原子、例えば、3~12個の環原子、例えば、3~10個の環原子、例えば、5~10個の環原子、または例えば、5~6個の環原子を有する。したがって、この用語は、環に約1~6個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約1~3個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な単環(例えば、3、4、5、6または7員環)を含む。縮合多環(例えば、二環式ヘテロシクリル)系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。複素環には、以下に限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド、キヌクリジン、N-ブロモピロリジン、N-クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。複素環は、例えば、アザまたはオキソ-スピロヘプタンなどのスピロ環を含む。ヘテロシクリル基はまた、1つの芳香族環および1つの非芳香族環を有する縮合環系を含めた、1つまたは複数の二重結合を含有する部分不飽和な環系を含むが、完全な芳香族環系は含まない。例には、ジヒドロキノリン、例えば、3,4-ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、1,2-ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(例えば、イソインドリン-1-オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-3’-オンなどが含まれる。複素環の追加例には、例えば、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニルおよびヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジニルが含まれる。
化学基の組合せが使用されてもよく、当業者によって認識されていることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基とは、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せが、容易に想起され得る。本明細書において使用される置換基の組合せの追加例は、C1~6アルキルアミノカルボニル(例えば、CH3CH2NHC(O)-)C1~6アルコキシカルボニル(例えば、CH3O-C(O)-)、5~7員のヘテロシクリル-C1~6アルキル(例えば、ピペラジニル-CH2-)、C1~6アルキルスルホニル-5~7員のヘテロシクリル(例えば、CH3S(O)2-モルホリニル-)、5~7員のヘテロシクリルC1~6アルコキシ5~7員のヘテロシクリルオキシ、(4~7員のヘテロシクリル)-4~7員のヘテロシクリル(例えば、オキセタニル-ピロリジニル-)、C3~6シクロアルキルアミノカルボニル(例えば、シクロプロピル-NH-C(O)-)、5~7員のヘテロシクリル-C2~6アルキニル(例えば、N-ピペラジニル-CH2C≡CCH2-)およびC6~10アリールアミノカルボニル(例えば、フェニル-NH-C(O)-)を含む。
「スピロ」とは、同一炭素原子において2つの結合により連結されている環置換基を指す。スピロ基の例には、1,1-ジエチルシクロペンタン、ジメチル-ジオキソランおよび4-ベンジル-4-メチルピペリジンが含まれ、シクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基(R基)が一緒に結合する場合(例えば、R7およびR8が一緒に結合する場合)、それらは、同じ結合点から選ばれ、スピロ環を形成することができる。
本明細書において記載されている化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書で使用する場合、用語「異性体」とは、同じ分子式を有するが、原子の配列および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。同様に、本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、本発明の所与の化合物の場合に存在し得る、様々な立体異性的な立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ることが理解される。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。
用語「縮合した」とは、隣接する環に結合している環を指す。
「鏡像異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。1:1以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スケールミック(scalemic)」混合物である。
絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレログR-Sシステムに従って指定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのどちらかにより指定され得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、この化合物がナトリウムD線の波長の平面偏光を回転する方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(-)と指定され得る。本明細書において記載されている化合物のいくつかは、1個または複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して(R)-または(S)-として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じることがある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、このような可能な異性体をすべて含むことが意図されている。光学活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、EまたはZ立体配置となり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有することがある。互変異性体のすべてが、含まれることも意図されている。本明細書において図示されている化合物が、特定の立体化学を有すると表されている限りにおいて、このような化合物が同じ構造を共有するが、異なる立体化学を有する、いくつかの検出可能なまたは検出不可能なレベルの化合物を含有することがあることが当業者により理解される。
「IC95」または「EC95」とは、所望の最大効果の95%を実現するのに必要な阻害濃度を指し、所望の最大効果とは、多くの場合、ここでは、HIVウイルスの阻害のことである。この用語は、野性型HIVウイルスの濃度依存的阻害を評価する、in vitroアッセイを使用して得られる。
「IC50」または「EC50」とは、所望の最大効果の50%を実現するのに必要な阻害濃度を指し、所望の最大効果とは、多くの場合、ここでは、HIVウイルスの阻害のことである。この用語は、野性型HIVウイルスの濃度依存的阻害を評価する、in vitroアッセイを使用して得られる。
「IQ」または「阻害度」とは、薬物のトラフ濃度(Ctau)と、IC95によって決定されるHIV分離株の薬物耐性のレベルとの間の比(すなわちCtau/IC95)を指す。
「薬学的に許容される」とは、獣医学的使用またはヒト医薬品使用にとって好適な医薬組成物の調製に有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」には、非限定的に、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるものとして、米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が含まれる。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する(または、この薬理学的活性を有する形態に変換され得る)化合物の塩を指す。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられている場合、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩が含まれる。アンモニウム塩および置換または四級化アンモニウム塩も、この定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧表示が、そのどちらも参照により本明細書に組み込まれている、S.M. Berge et al., J. Pharma Sci.,
66(1), 1-19 (1977)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5に見出すことができる。
66(1), 1-19 (1977)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5に見出すことができる。
「対象(単数)」および「対象(複数)」とは、ヒト、家畜(例えば、イヌおよびネコ)、農場動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ)、実験室動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット(pocket pet)、ウ
サギ、イヌおよびサル)などを指す。
サギ、イヌおよびサル)などを指す。
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的で、有益なまたは所望の結果は、以下に限定されないが、症状の緩和、および/もしくは症状の程度の軽減、ならびに/または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化を予防することを含む。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下、a)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態に起因する1つもしくは複数の症状を低減する、および/または疾患もしくは状態の程度を軽減する)、b)疾患もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状の発症を減速させることもしくは抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を遅延させること)、ならびに/またはc)疾患もしくは状態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを向上させること、および/もしくは延命することのうちの1つまたは複数を含む。
本明細書で使用する場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」は、疾患または
状態の発症を先延ばしすること、妨害すること、減速すること、抑制すること、安定化させること、および/または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の病歴および/または処置される対象に応じて、様々な時間の長さとすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、実際に、対象が疾患も状態も発症しないという点で、予防を包含することができる。例えば、AIDSの発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の確率を低下させる方法、および/またはこの方法を使用しない場合と比べて、所与の時間枠における疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な対象数を使用する臨床検討に基づくことができる。例えば、AIDSの発症は、対象のHIV+の状況の確認、ならびに対象のT細胞数、あるいは極度の倦怠感、体重減少、持続性下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼠径部のリンパ節の腫れ、またはAIDSに関連することが知られている日和見状態の存在(例えば、免疫系が機能している対象には一般に存在しないが、AIDS患者において起こる状態)などのAIDS発症の他の徴候の評価などの公知の方法を使用して検出することができる。発症はまた、初期に検出不能となり得る疾患進行も指すことができ、発生、再発および発病を含む。
状態の発症を先延ばしすること、妨害すること、減速すること、抑制すること、安定化させること、および/または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の病歴および/または処置される対象に応じて、様々な時間の長さとすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、実際に、対象が疾患も状態も発症しないという点で、予防を包含することができる。例えば、AIDSの発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の確率を低下させる方法、および/またはこの方法を使用しない場合と比べて、所与の時間枠における疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な対象数を使用する臨床検討に基づくことができる。例えば、AIDSの発症は、対象のHIV+の状況の確認、ならびに対象のT細胞数、あるいは極度の倦怠感、体重減少、持続性下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼠径部のリンパ節の腫れ、またはAIDSに関連することが知られている日和見状態の存在(例えば、免疫系が機能している対象には一般に存在しないが、AIDS患者において起こる状態)などのAIDS発症の他の徴候の評価などの公知の方法を使用して検出することができる。発症はまた、初期に検出不能となり得る疾患進行も指すことができ、発生、再発および発病を含む。
本明細書で使用する場合、「予防」または「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないよう、疾患または障害の発病から保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の徴候が対象において検出可能となる前の、対象への治療法(例えば、治療物質の投与)の投与に関する(例えば、対象において、検出可能な感染性因子(例えば、ウイルス)の非存在下での対象への治療物質の投与)。対象は、疾患または障害の発症または発病に関連することが知られている1つまたは複数のリスク因子を有する個体などの、疾患または障害を発症するリスクにある個体であってもよい。したがって、用語「HIV感染を予防すること」とは、検出可能なHIV感染を有さない対象への、抗HIV治療物質の投与を指す。抗HIV予防的治療法の対象は、HIVウイルスに罹患するリスクにある個体であってもよいことが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の発病からの完全な保護をもたらさないことがあることが理解される。一部の例では、予防は、疾患または障害を発症するリスクを低減することを含む。リスクの低減は、疾患または障害を発症するリスクの完全な排除をもたらさないことがある。
本明細書で使用する場合、「リスクにある」個体は、処置される状態を発症するリスクにある個体である。「リスクにある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても、有していなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置前に、検出可能な疾患を示していても、示していなくてもよい。「リスクにある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、当分野において公知である、1つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子のうちの1つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子のない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。例えば、AIDSに関するリスクのある個体は、HIVを有する個体である。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、疾患を処置するために対象に投与すると、疾患のためのこのような処置を行うのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物的または医療的応答を引き起こすのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病から保護するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて様々となろう。有効量は、量の範囲を含むことができる。当分野において理解される通り、有効量は、1回または複数の用量にあってもよく、すなわち、所望の処置転帰を実現するために、単回用量または多回用量が必要となることがある。有効量は1種または複数種の治療剤を投与する文脈において考慮され得、1種または複数種の他の治療剤と連携して、所望のまたは有益な結果が実現され得る、または実現される場合、単剤を有効量で投与することが考慮されてもよい。任意の共投与化合物の好適な用量は、本化合物の複合作用(例えば、相加または相乗効果)のた
めに、必要に応じて減量されてもよい。
めに、必要に応じて減量されてもよい。
本発明の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩形態を含む。
炭素原子に結合している1~n個(nは、分子中の水素原子数である)の水素原子が、重水素原子、すなわちDによって置き換えられていてもよい化合物もまた提供される。当分野で公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射活性同位体である。このような化合物は、代謝への抵抗性を増大させることがあり、したがって、哺乳動物に投与されると、化合物の半減期を増大させるのに有用となることがある。例えば、Foster, "Deuterium
Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)を参照されたい。このような化合物は、当分野で周知の手段
によって、例えば、1個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発原料を使用することによって合成される。
Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)を参照されたい。このような化合物は、当分野で周知の手段
によって、例えば、1個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発原料を使用することによって合成される。
開示化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体も含まれる。11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン断層法(PET)研究において有用となり得る。同位体標識されている式(I)の化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技法により、または以下に説明されている実施例において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
本明細書において言及されている通り、ダルナビルは、以下の構造:
を有し、IUPAC名[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-4-イル]N-[(2S,3R)-4-[(4-アミノフェニル)スルホニル-(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル]カルバメートを有するHIVプロテアーゼ阻害剤である。ダルナビル(DRV)は、商標名PREZISTA(登録商標)で上市されている。
本明細書において言及されている通り、アタザナビルは、以下の構造:
を有し、IUPAC名メチルN-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[[(2S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル]アミノ]-4-フェニルブチル]-2-[(4-ピリジン-2-イルフェニル)メチル]ヒドラジニル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメートを有するHIVプロテアーゼ阻害剤である。アタザナビル(ATV)は、商標名REYATAZ(登録商標)で上市されている。
化合物
化合物
本明細書において開示されている化合物は、例えばHIV感染を処置または予防するために使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの身体に投与されると、生物活性を有する化合物に変換されるプロドラッグである。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~5つのRa基により必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、O-R2A、C1~2アルキル-O-R2A、N-(R3A)2またはC1~2アルキル-N-(R3A)2であり、
R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R3Aはそれぞれ、独立して、水素、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはCOO(Re)であり、Reはそれぞれ、独立して、水素またはC1~4アルキルであり、
C3~6シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのRf基により必要に応じて置換されており、Rfはそれぞれ、独立して、C1~2アルキルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R7は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R4、R5およびR6のうちの2つもしくはそれより多く、またはR7、R8およびR9のうちの2つまたはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C1~
2アルキルおよびC1~2ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成し、
R10はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1~4アルコキシ、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
Raはそれぞれ、独立して、ハロゲン;C1~4アルキル;ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有するC1~4アルキル;C1~4ハロアルキル;C1~4アルコキシ;C3~6シクロアルキル;Ra1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R3Bであり、
R3Bは、Ra1により必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、またはRa1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
Ra1はそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X1は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのRb基により必要に応じて置換されており、
X2は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、4~10員のヘテロシクリルは、1つのR11により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1~2(C1~4アルキル)、S(O)1~2C3~6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシまたはCOO(Re)であり、
Rcは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、N(Re)2、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3~6シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R12はそれぞれ、C1~2アルキル、ハロ、-OC1~2アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-
C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される)
である。
R1は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~5つのRa基により必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、O-R2A、C1~2アルキル-O-R2A、N-(R3A)2またはC1~2アルキル-N-(R3A)2であり、
R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R3Aはそれぞれ、独立して、水素、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはCOO(Re)であり、Reはそれぞれ、独立して、水素またはC1~4アルキルであり、
C3~6シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのRf基により必要に応じて置換されており、Rfはそれぞれ、独立して、C1~2アルキルまたはハロゲンであり、
R4は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R7は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4アルコキシまたはC1~4ハロアルコキシであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R4、R5およびR6のうちの2つもしくはそれより多く、またはR7、R8およびR9のうちの2つまたはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C1~
2アルキルおよびC1~2ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成し、
R10はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1~4アルコキシ、C1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
Raはそれぞれ、独立して、ハロゲン;C1~4アルキル;ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有するC1~4アルキル;C1~4ハロアルキル;C1~4アルコキシ;C3~6シクロアルキル;Ra1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R3Bであり、
R3Bは、Ra1により必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、またはRa1により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
Ra1はそれぞれ、独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X1は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのRb基により必要に応じて置換されており、
X2は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、4~10員のヘテロシクリルは、1つのR11により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1~2(C1~4アルキル)、S(O)1~2C3~6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシまたはCOO(Re)であり、
Rcは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、N(Re)2、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3~6シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、C3~6シクロアルキルおよび4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのRb基により必要に応じて置換されており、
R12はそれぞれ、C1~2アルキル、ハロ、-OC1~2アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-
C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される)
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、
R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~2つのRa基により必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロアリールであり、Raはそれぞれ、独立して、C1~4ハロアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R4は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R7は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、C1~2アルキルまたはC1~2ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
nは、0、1または2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
X2は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により必要に応じて置換されている、4~10員のヘテロシクリルであり、R11は、N、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(
Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~2つのRa基により必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロアリールであり、Raはそれぞれ、独立して、C1~4ハロアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R4は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R7は、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、C1~2アルキルまたはC1~2ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
nは、0、1または2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
X2は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により必要に応じて置換されている、4~10員のヘテロシクリルであり、R11は、N、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリル(これは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg1の5~6員のヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2および-C1~4アルキル-N(
Ri)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Rg2は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2および-O-P(=O)(ORh)2から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
RhおよびRiは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、
R1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのRa基により置換されている、5員のヘテロアリールであり、Raは、-CHF2であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、メチルであり、
R4は、CF3であり、
R7は、CF3であり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、メチルであり、
R10はそれぞれ、Fであり、
nは、2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
X2は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により置換されている、8員の架橋ヘテロシクリルであり、R11は、Oである1個のヘテロ原子を有する4員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(OH)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、またはNである1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg2は、-O-P(=O)(OH)2により置換されているC1~2アルキルであり、
Riは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
R1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのRa基により置換されている、5員のヘテロアリールであり、Raは、-CHF2であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、O-R2Aであり、R2Aはそれぞれ、メチルであり、
R4は、CF3であり、
R7は、CF3であり、
R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、メチルであり、
R10はそれぞれ、Fであり、
nは、2であり、
Aは、エチニルであり、
X1は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
X2は、それぞれがNである2個のヘテロ原子を有し、1つのR11基により置換されている、8員の架橋ヘテロシクリルであり、R11は、Oである1個のヘテロ原子を有する4員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、
R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(OH)2であり、
Rg1は、H、C1~6アルキル、またはNである1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールであり、
Rg1のC1~6アルキルは、-N(Ri)2、-C1~4アルキル-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により必要に応じて置換されており、
Rg2は、-O-P(=O)(OH)2により置換されているC1~2アルキルであり、
Riは、HおよびC1~3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4およびR7は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4は、水素、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R4は、C1~4ハロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4は、CF3である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R7は、水素、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R7は、C1~4ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R7は、CF3である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4およびR7は、CF3またはメチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4およびR7は、どちらもCF3である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5、R6、R8およびR9は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5、R6、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはC3~6シクロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5、R6、R8およびR9は、水素、メチルまたは
フルオロである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5およびR6は、C1~2アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5およびR6は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R8およびR9は、C1~2アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R8およびR9は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5、R6、R8およびR9は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4、R5およびR6またはR7、R8およびR9のうちの2つまたはそれより多くが、一緒に結合して、ハロゲンにより必要に応じて置換されている、1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成してもよい。
フルオロである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5およびR6は、C1~2アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5およびR6は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R8およびR9は、C1~2アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R8およびR9は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R5、R6、R8およびR9は、メチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4、R5およびR6またはR7、R8およびR9のうちの2つまたはそれより多くが、一緒に結合して、ハロゲンにより必要に応じて置換されている、1つまたは複数のC3~6シクロアルキル基を形成してもよい。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、5~6員の複素環または5~6員のヘテロアリールは、1~3つのRa基により必要に応じて置換されている。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の複素環であり、1~3つのRa基により必要に応じて置換されている。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、
である。ある特定の実施形態では、R1は
である。ある特定の実施形態では、R1は
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、独立して、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリル(Ra1により必要に応じて置換されている)である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、独立して、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、フラニル、オキセタニルまたは3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル(Ra1により必要に応じて置換されている)である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、独立して、C1~4アルキ
ル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)またはC1~4ハロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、
である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、C1~4ハロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、
である。
ル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)またはC1~4ハロアルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、Ra1によって置換されていてもよい。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Raは、1つのRa1基により置換されている。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Ra1は、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、4~8員のヘテロシクリルは、1~2個の窒素ヘテロ原子または1~2個の酸素原子を含有する。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、6員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、6員のアリールまたは5~6員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのRb基により必要に応じて置換されている。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、1~4つのRb基により必要に応じて置換されているピリミジンまたはピリジンである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、ピリミジンまたはピリジンである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、
である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、
である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、
である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X1は、
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X2は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、1つのR11により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのRb基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、X2は、R11およびRbにより置換されていてもよい。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X2は、
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X2は、
(式中、
a) RP1、RP2、RP3およびRP4は、それぞれ水素である、
b) RP1およびRP3は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP2およびRP4はそれぞれ、水素である、
c) RP2およびRP4は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP1およびRP3はそれぞれ、水素である、
d) RP1およびRP4は、一緒になって、-CH2-基を形成し、RP2およびRP3はそれぞれ、水素である、または
e) RP2およびRP3は、一緒になって、-CH2-基を形成し、RP1およびRP4はそれぞれ、水素である)
である。
a) RP1、RP2、RP3およびRP4は、それぞれ水素である、
b) RP1およびRP3は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP2およびRP4はそれぞれ、水素である、
c) RP2およびRP4は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP1およびRP3はそれぞれ、水素である、
d) RP1およびRP4は、一緒になって、-CH2-基を形成し、RP2およびRP3はそれぞれ、水素である、または
e) RP2およびRP3は、一緒になって、-CH2-基を形成し、RP1およびRP4はそれぞれ、水素である)
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X2は、
(式中、
RP1およびRP3は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP2およびRP4はそれぞれ、水素である、または
RP2およびRP4は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP1およびRP3はそれぞれ、水素である)
である。
RP1およびRP3は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP2およびRP4はそれぞれ、水素である、または
RP2およびRP4は、一緒になって、-CH2-もしくは-CH2CH2-基を形成し、RP1およびRP3はそれぞれ、水素である)
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、X2は、R11によって必要に応じて置換されている。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、1個の酸素を有する4~6員の複素
環である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタン-3-イルである。
環である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R11は、オキセタン-3-イルである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはO-R2Aであり、R2Aは、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、または4~10員のヘテロシクリル(N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する)である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、
である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれメトキシである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R10はそれぞれ、nが1より大きい場合、同一であってもよくまたは異なっていてもよい。式(I)の化合物の一部の実施形態では、n=0、1または2である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、nは、2である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R10はそれぞれ、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、R10はそれぞれ、クロロまたはフルオロである。ある特定の実施形態では、R10はそれぞれ、フルオロである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、nは、2であり、R10はそれぞれ、フルオロである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Aは、エチニルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Aは、結合である。
ある特定の実施形態では、X1およびX2の各々は、存在する場合は必ず、1つまたは複数のRb基により置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4アルキル(ヒドロキシルおよびC1~4アルコキシから選択される1~2つの基を有する)、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシまたはCOO(Re)である。ある特定の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立して、オキソまたはハロである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R12はそれぞれ、存在する場合は必ず、C1~2アルキル、ハロ、-OC1~2アルキルまたはシアノである。式(I)の化合物の一部の実施形態では、pは、0、1、2、3または4である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、pは、0である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R12は、フルオロ、クロロまたはメチルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R12は、存在しない。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R13は、-C(=O)Rg1、-C(=O)ORg2または-P(=O)(ORh)2である。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R13は、-C(=O)Rg1である。一部の実施形態では、R13は、-C(=O)Rg1であり、Rg1は、H、C1~6アルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、Rg1の
C1~6アルキルは、-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルから独立して選択される、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている。
C1~6アルキルは、-N(Ri)2、-N(Ri)3 +、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルから独立して選択される、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、R13は、-C(=O)Rg1であり、Rg1は、(i)H、(ii)1個もしくは2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール、または(iii)NH2、N(CH3)2、N(CH3)3
+、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基により必要に応じて置換されているC1~6アルキルである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R13は、-C(=O)ORg2または-P(=O)(OH)2であり、Rg2は、-O-P(=O)(OH)2により必要に応じて置換されているC1~3アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Rg2は、-O-P(=O)(ORh)2により置換されているC1~6アルキルである。式(I)の化合物のある特定の実施形態では、Rg2は、
である。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R13は、-P(=O)(ORh)2である。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、R2、R3およびR13は、本明細書で定義されている通りであり、Qは、NまたはCHである)である。
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキルまたはO-R2Aであり、R2Aは、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである。式(II)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、
である。式(II)の化合物のある特定の実施形態では、R2およびR3は、それぞれメトキシである。
上で開示されている通り、提示されている可変基(例えば、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R10a、R10b、Z1、Z2、X1およびX2)に関する定義のいずれも、組み合わされてもよく、具体的に一緒に列挙されているか否かに関わらず、他の可変基と群を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、実施例1~13のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、実施例14の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式(I)および/または式(II)の化合物の医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されている通り、直腸、口内、鼻内および経皮経路によって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口により、局所的に、吸入剤として、またはステントなどの含浸済みもしくはコーティングデバイス、または例えば動脈に挿入される円筒形ポリマーによるものを含めた、類似した利用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、単回または多回用量のどちらかで投与されてもよい。
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤によるものとすることができる。少なくとも1つの式(I)および/もしくは式(II)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、賦形剤により、通常、希釈される、および/またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態とすることができるような運搬具内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体または液状物質の形態(上記の通り)とすることができ、これらは、活性成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中で)、例えば、活性化合物を最大で10重量%含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌溶液剤、ならびに滅菌包装済み散剤の形態とすることができる。
好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。本製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ヒドロキシ-安息香酸メチルおよびヒドロキシ-安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、ならびに着香剤をさらに含むことができる。
少なくとも1つの式(I)および/もしくは式(II)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当分野で公知の手順を使用することにより、対象に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出をもたらすよう製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達系は、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングレザーバーまたは薬物-ポリマーマトリックス製剤を含有する溶出システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902,514号;および同第5,616,345号に示されている。本発明の方法に使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ剤」)を使用する。このような経皮パッチ剤を使用して、制御量での本発明の化合物の連続または不連続注入を実現することができる。医薬剤の送達用の経皮パッチ剤の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチ剤は、連続パルス用に、または医薬剤の送達需要時に構築され得る。
一部の実施形態では、本組成物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用の賦形剤と連携して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含有する(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。一部の実施形態では、経口投与の場合、各投与単位は、本明細書に記載されている化合物を約10mg~約1000mg、例えば約50mg~約500mg、例えば約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約20
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mgまたは約500mg含有する。他の実施形態では、非経口投与の場合、各投与単位は、本明細書に記載されている化合物を0.1~700mg含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連状況に照らし合わせて、医師により通常、決定されることが理解されよう。
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mgまたは約500mg含有する。他の実施形態では、非経口投与の場合、各投与単位は、本明細書に記載されている化合物を0.1~700mg含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連状況に照らし合わせて、医師により通常、決定されることが理解されよう。
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、1日あたり、体重1キログラムあたり、0.1mg~100mg、例えば1キログラムあたり約1mg~約50mg、例えば1キログラムあたり約5mg~約30mgとすることができる。このような投与量レベルは、ある特定の場合、上で示されている状態の処置に有用となり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、1日あたり、対象あたり、約10mg~約2000mgとすることができる。ビヒクルと組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主、および具体的な投与様式に応じて様々となる。投与単位形態は、1mg~1000mgの活性成分を含むことができる。
本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約1日間、少なくとも約1週間、少なくとも約1か月間、少なくとも約2か月間、少なくとも約3か月間、少なくとも約4か月間、少なくとも約6か月間、または少なくとも約12か月間、またはそれより長くなどの、所望の時間または期間にわたり、有効な投与レジメンに従い対象に投与され得る。一変形形態では、本化合物は、毎日、または断続的なスケジュールに基づいて投与される。一変形形態では、本化合物は、毎月のスケジュールに基づいて投与される。一変形形態では、本化合物は、2か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、3か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、4か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、5か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、6か月ごとに投与される。
本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整されてもよい。本化合物は、対象(例えば、ヒト)に有効量で投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本化合物は、1日1回、投与される。
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分は、医薬品用賦形剤と混合されて、式(I)および/もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固形の事前配合組成物を形成することができる。これらの事前配合組成物を均質と言う場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散することができ、その結果、本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。
本明細書において記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングされていてもよいか、またはそうでない場合、コンパウンドされて、持続作用という利点をもたらす剤形を得ることができるか、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者は、前者を上から包む形態にある。2種の構成成分は、胃における崩壊に抵抗性を示すよう働く腸溶層により分離され得、内側の構成成分が十二指腸へと無傷のまま通過することができるか、または放出の遅延を可能にする。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
一部の実施形態では、非経口投与に好適な製剤(例えば、筋肉内(IM)および皮下(SC)投与)は、1種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントにとって生理的に無害であるべきである。好適な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者に周知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009に見出すことができる
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一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、シリンジを用いて投与されてもよい。一部の実施形態では、シリンジは、使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは、再使用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩が予め充填されている。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、シリンジを備える自動注射器を用いて投与されてもよい。一部の実施形態では、シリンジは、使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは、再使用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩が予め充填されている。
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染)を処置または予防する方法が提供される。ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、1種、2種、3種または4種の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、対象は、HIVウイルスの罹患に関連することが知られている1つまたは複数のリスク因子を有する対象などの、HIVウイルスに罹患するリスクにある。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けていないことがある(処置ナイーブ)。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けていることがある(処置の経験済み)。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けて、この以前に受けた抗ウイルス処置に対する抵抗性を発症していることがある。
ある特定の実施形態では、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュ
レーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種(例えば、1種、2種、3種もしくは4種、または1種もしくは2種、または1~3種、または1~4種)の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染)を処置または予防する方法が、提供される。ある特定の実施形態では、1種または複数種(例えば、1種、2種、3種もしくは4種、または1種もしくは2種、または1~3種、または1~4種)の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、薬物動態学的増強剤を含まない。
レーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種(例えば、1種、2種、3種もしくは4種、または1種もしくは2種、または1~3種、または1~4種)の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染)を処置または予防する方法が、提供される。ある特定の実施形態では、1種または複数種(例えば、1種、2種、3種もしくは4種、または1種もしくは2種、または1~3種、または1~4種)の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、薬物動態学的増強剤を含まない。
ある特定の実施形態では、対象(例えば、ヒト)における、HIVウイルスの複製を阻害する、AIDSを処置する、またはAIDSの発病を遅延させる方法であって、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法が開示されている。
ある特定の実施形態では、HIV感染の医療的治療法(例えば、対象(例えば、ヒト)における、HIV-1、またはHIVウイルス(例えば、HIV-1)の複製、またはAIDS、またはAIDSの発病の遅延)に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が、開示されている。
ある特定の実施形態では、対象(例えば、ヒト)における、HIV感染もしくはHIVウイルスの複製もしくはAIDSを処置するため、またはAIDSの発病の遅延のための医薬の製造に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が開示されている。一実施形態は、HIV感染もしくはAIDSの予防的もしくは治療的処置に使用するため、またはAIDSの治療的処置もしくはその発病の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態では、対象(例えば、ヒト)におけるRetroviridaeウイルス感染(例えば、HIV感染)の医薬の製造のための本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示されている。ある特定の実施形態では、HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が開示されている。
ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、処置を必要とする対象(例えば、ヒト)に対するものである。ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、AIDSを発症するリスクにある対象(例えば、ヒト)に対するものである。
治療に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象(例えば、ヒト)におけるHIV感染もしくはHIVウイルスの複製もしくはAIDSの処置もしくは予防、またはAIDSの発病の遅延の方法における使用のためのものである。
それを必要とする対象においてRetroviridaeウイルス感染(例えば、HIV感染)を処置または予防する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象においてHIV感染を処置する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、HIVに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、HIVに感染しているが、AIDSを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、AIDSを発症するリスクにある対象である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、HIVに感染しており、かつAIDSを発症しているヒトである。
一実施形態では、それを必要とする対象においてHIV感染を処置または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されている1種または複数種(例えば、1種、2種、3種もしくは4種、または1種もしくは2種、または1~3種、または1~4種)の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、追加の治療剤は、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一実施形態では、それを必要とする対象においてHIV感染を処置または予防する方法における使用のための、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤とエムトリシタビンである第2の追加の治療剤とを組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、それを必要とする対象においてHIV感染を処置または予防する方法における使用のための、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤とエムトリシタビンである第2の追加の治療剤とを組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態では、例えば、曝露前予防(PrEP)または曝露後予防(PEP)のため、個体がウイルスに曝露された場合、HIV感染が定着するのを予防するため、および/またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするため、および/または疾患の症状が出現するのを予防するため、および/またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを予防するための使用のために、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。したがって、ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減するための方法が提供される。例えば、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減するための方法は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減する方法は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減するための方法は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の投与を含む。
ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減する方法は、より安全な性行為と組み合わせて、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1および/またはHIV-2)に罹患するリスクを低減する方法は、HIVに罹患するリスクにある個体への投与を含む。HIVに罹患するリスクの高い個体の例には、非限定的に、HIVの性的伝播のリスクにある個体が含まれる。
ある特定の実施形態では、HIVに罹患するリスクの低減は、少なくとも約40%、50%、60%、70%、80%、90%または95%である。ある特定の実施形態では、HIVに罹患するリスクの低減は、少なくとも約75%である。ある特定の実施形態では、HIVに罹患するリスクの低減は、約80%、85%または90%である。
別の実施形態では、感染を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置する医薬を製造するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
AIDSの治療的処置または発病の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において開示されている。
HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための、本明細書において開示されて
いる化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において開示されている。
いる化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において開示されている。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、研究手段(例えば、対象において、またはin vitroで、HIV逆転写酵素の阻害を検討するため)として使用することができる。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および好適な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における本化合物の使用説明書を含む。
好適な容器に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製造物品が提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグとすることができる。
HIV併用療法の投与
HIV併用療法の投与
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書において開示されている化合物と1種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および1種または複数種の追加の治療剤のどちらも患者の体内に存在するよう、本明細書において開示されている化合物および1種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次投与の場合、組合せ物は、2回またはそれより多い投与で投与されてもよい。
共投与は、単位投与量の1種または複数種の追加の治療剤の投与前またはその後に、単位投与量の本明細書において開示されている化合物の投与を含む。例えば、本明細書において開示されている化合物は、1種または複数種の追加の治療剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に投与されてもよい。一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の1種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、単位用量の1種または複数種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。他の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、ある時間(例えば、1~12時間)後に単位用量の1種または複数種の追加の治療剤が投与される。さらに他の実施形態では、単位用量の1種または複数種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、ある時間(例えば、1~12時間)後に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、患者への同時投与のための単位剤形中で、例えば、経口投与用の固形剤形として、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされている。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、HIVを処置するために有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤およびそれらの組合せ物などの、HIVを処置するための別の活性成分を含有することができる。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、HIVを処置するために有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVカプシドを標的とする化合物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびそれらの組合せ物などの、HIVを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、1日1回の投与に好適である。
HIV併用療法
HIV併用療法
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、HIV感染を処置するのに好適な治療有効量の1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、HIV感染を予防または処置する方法が、本明細書において提供される。
上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤とすることができる。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Ne
fモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子療法、HIVワクチン、およびそれらの組合せ物からなる群から選択される。
fモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子療法、HIVワクチン、およびそれらの組合せ物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体-薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤(CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、TALENなど)、およびキメラ抗原受容体T細胞、CAR-T(例えば、YESCARTA(登録商標)(アキシカブタゲンシロロイセル))などの細胞治療法、および操作されたT細胞受容体であるTCR-Tから選択される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入(融合)阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫をベースとする治療法、PI3K阻害剤、HIV抗体、および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにそれらの組合せ物からなる群から選択される。
HIV併用薬物
HIV併用薬物
併用薬物の例には、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル);ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびコビシスタット;エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルおよびラミブジン;テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびリルピビリン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル;COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ABC+3TC);KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン;ABC+AZT+3TC);アタザナビルおよびコビシスタット;アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット;アタザナビル硫酸塩およびリトナビル;
ダルナビルおよびコビシスタット;ドルテグラビルおよびリルピビリン;ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン;ラルテグラビルおよびラミブジン;ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシル;ドルテグラビル+ラミブジン、ラミブジン+アバカビル+ジドブジン、ラミブジン+アバカビル、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン、ロピナビル+リトナビル、ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン、ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン;Vacc-4xおよびロミデプシン;およびAPH-0812が含まれる。
他のHIV薬物
ダルナビルおよびコビシスタット;ドルテグラビルおよびリルピビリン;ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン;ラルテグラビルおよびラミブジン;ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシル;ドルテグラビル+ラミブジン、ラミブジン+アバカビル+ジドブジン、ラミブジン+アバカビル、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン、ロピナビル+リトナビル、ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン、ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン;Vacc-4xおよびロミデプシン;およびAPH-0812が含まれる。
他のHIV薬物
HIVを処置するための他の薬物の例には、アセマンナン、アリスポリビル、BanLec、デフェリプロン、Gamimune、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、REP9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-ジカフェオイルキナ酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig遺伝子治療法、MazF遺伝子治療法、ブロックアイド(BlockAide)、AB
X-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、ImmugloおよびVIR-576が含まれる。
HIVプロテアーゼ阻害剤
X-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、ImmugloおよびVIR-576が含まれる。
HIVプロテアーゼ阻害剤
HIVプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008およびTMC-310911が含まれる。
HIV逆転写酵素阻害剤
HIV逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、AIC-292、KM-023およびVM-1500が含まれる。
一部の実施形態では、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、AIC-292、KM-023、PC-1005およびVM-1500が含まれる。
逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン(azvudine)、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、VIDEX(登録商標)およびVIDEX EC(登録商標)(ジダノシン、ddl)、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン(censavudine)、ジダノシン、エルブシタビン、フェ
スチナビル、フォサルブジンチドキシル、CMX-157、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、OCR-5753、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、GS-9131、GS-9148およびKP-1461が含まれる。
HIVインテグラーゼ阻害剤
スチナビル、フォサルブジンチドキシル、CMX-157、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、OCR-5753、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、GS-9131、GS-9148およびKP-1461が含まれる。
HIVインテグラーゼ阻害剤
HIVインテグラーゼ阻害剤の例には、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、JTK-351、ビクテグラビル、AVX-15567、カボテグラビル(持効性注射剤)、ジケトキノリン-4-1誘導体、インテグラーゼ-LEDGF阻害剤、レギンス(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-3710
56、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、スチルベン二スルホン酸、T-169およびカボテグラビルが含まれる。
56、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、スチルベン二スルホン酸、T-169およびカボテグラビルが含まれる。
HIV非触媒部位、またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤(NCINI)の例には、CX-05045、CX-05168、およびCX-14442が含まれる。
HIV侵入阻害剤
HIV侵入阻害剤
HIV侵入(融合)阻害剤の例には、セニクリビロック、CCR5阻害剤、gp41阻害剤、CD4結合阻害剤、gp120阻害剤およびCXCR4阻害剤が含まれる。
CCR5阻害剤の例には、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、PRO-140、アダプタビル(adaptavir)(RAP-101)、ニフェビロ
ック(TD-0232)、抗GP120/CD4またはCCR5二重特異性抗体、B-07、MB-66、ポリペプチドC25P、TD-0680およびvMIP(ハイミプ(Haimipu))が含まれる。
ック(TD-0232)、抗GP120/CD4またはCCR5二重特異性抗体、B-07、MB-66、ポリペプチドC25P、TD-0680およびvMIP(ハイミプ(Haimipu))が含まれる。
gp41阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、BMS-986197、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、HIV-1融合阻害剤(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三量体およびシフビルチドが含まれる。
CD4結合阻害剤の例には、イバリズマブおよびCADAアナログが含まれる。
gp120阻害剤の例には、Radha-108(レセプトール)3B3-PE38、BanLec、ベントナイトをベースとするナノ医薬、フォステムサビルトロメタミン、IQP-0831およびBMS-663068が含まれる。
CXCR4阻害剤の例には、プレリキサフォル、ALT-1188、N15ペプチドおよびvMIP(ハイミプ)が含まれる。
HIV成熟阻害剤
HIV成熟阻害剤
HIV成熟阻害剤の例には、BMS-955176およびGSK-2838232が含まれる。
潜伏反転剤
潜伏反転剤
潜伏反転剤の例には、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ベルケイドなど)、プロテインキナーゼC(PKC)活性化因子、BET-ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イオノマイシン、PMA、SAHA(スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリドおよびヒドロキサム酸)、IL-15、JQ1、ジスルフラム、アムホテリシンB、およびユビキチン阻害剤(ラルガゾールアナログなど)、およびGSK-343が含まれる。
HDAC阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタットおよびパノビノスタットが含まれる。
PKC活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールBおよびDAG-ラクトンが含まれる。
HIVカプシド阻害剤
HIVカプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例には、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤(アゾジカーボンアミドなど)、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301およびAVI-CAN1-15シリーズが含まれる。
免疫をベースとする治療法の例には、toll様受容体モジュレーター(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12およびtlr13など);プログラム細胞死タンパク質1(Pd-1)モジュレーター;プログラム死-リガンド1(Pd-L1)モジュレーター;IL-15アゴニスト;DermaVir;インターロイキン-7;プラケニル(ヒドロキシクロロキン);プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2);インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n3;ペグ化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;ヒドロキシウレア;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン;リンタトリモド;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、組換えインターロイキン-15、RPI-MN、GS-9620およびIR-103が含まれる。
一部の実施形態では、免疫をベースとする治療法の例には、toll様受容体モジュレーター(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12およびtlr13など);プログラム細胞死タンパク質1(Pd-1)モジュレーター;プログラム死-リガンド1(Pd-L1)モジュレーター;IL-15アゴニスト;DermaVir;インターロイキン-7;プラケニル(ヒドロキシクロロキン);プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2);インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロ
ンアルファ-n3;ペグ化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;ヒドロキシウレア;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン;リンタトリモド;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、組換えインターロイキン-15、RPI-MN、GS-9620、STINGモジュレーター、RIG-Iモジュレーター、NOD2モジュレーターおよびIR-103が含まれる。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
ンアルファ-n3;ペグ化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;ヒドロキシウレア;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン;リンタトリモド;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、組換えインターロイキン-15、RPI-MN、GS-9620、STINGモジュレーター、RIG-Iモジュレーター、NOD2モジュレーターおよびIR-103が含まれる。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
PI3K阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、CAIオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765およびZSTK-474が含まれる。
アルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト
アルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト
インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニストの例には、PTG-100、TRK-170、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチルおよびベドリズマブが含まれる。
HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質
HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質
HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質の例には、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、bnABs(幅広く中和するHIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360、およびHIV gp120またはgp41を標的とするもの、HIVを標的とする抗体リクルート分子、抗CD63モノクローナル抗体、抗GBウイルスC抗体、抗GP120/CD4、CCR5二重特異性抗体、抗nef単一ドメイン抗体、抗Rev抗体、ラクダ由来の抗CD18抗体、ラクダ由来の抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140標的抗体、gp41ベースのHIV治療用抗体、ヒト組換えmAb(PGT-121)、イバリズマブ、Immuglo、MB-66が含まれる。
一部の実施形態では、このような方法でHIVを標的とするものの例には、バビツキシマブ、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014およびVRC07が含まれる。
一部の実施形態では、このような方法でHIVを標的とするものの例には、バビツキシマブ、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(イピリムマブ)、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8
v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014およびVRC07が含まれる。HIV二重特異性抗体の例には、MGD014が含まれる。
薬物動態学的増強剤
v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014およびVRC07が含まれる。HIV二重特異性抗体の例には、MGD014が含まれる。
薬物動態学的増強剤
薬物動態学的増強剤の例には、コビシスタットおよびリトナビルが含まれる。
追加の治療剤
追加の治療剤
追加の治療剤の例には、WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead
Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US2014/0221378(日本たばこ)、US2014/0221380(日本たばこ)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(Gilead Sciences)、US20100143301(Gilead Sciences)およびWO2013/091096(Boehringer Ingelheim)に開示されている化合物が含まれる。
HIVワクチン
Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US2014/0221378(日本たばこ)、US2014/0221380(日本たばこ)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(Gilead Sciences)、US20100143301(Gilead Sciences)およびWO2013/091096(Boehringer Ingelheim)に開示されている化合物が含まれる。
HIVワクチン
一部の実施形態では、HIVワクチンの例には、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、CD4由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、モノマー性gp120 HIV-1サブタイプCワクチン、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、マルチクレードDNA組換えアデノウイルス-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNAワクチン、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、ポリ-ICLCアジュバントワクチン、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[デルタ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gagワクチン、SeV-Gagワクチン、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001、およびウイルス様粒子ワクチン(偽ビリオンワクチンなど)、CombiVICHvac、LFn-p24B/C融合ワクチン、GTUベ
ースのDNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gagベースのDNAワクチン、GI-2010、gp41 HIV-1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i-key/MHCクラスIIエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax-GP、pp71欠損HCMVベクターHIV gagワクチン、組換えペプチドワクチン(HIV感染)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB-703、Tat Oyiワクチン、TBC-M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc-4x+ロミデプシン、変異型gp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag-pol env A/B/Cワクチン、DNA.HTIおよびMVA.HTIが含まれる。
HIV併用療法
ースのDNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gagベースのDNAワクチン、GI-2010、gp41 HIV-1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i-key/MHCクラスIIエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax-GP、pp71欠損HCMVベクターHIV gagワクチン、組換えペプチドワクチン(HIV感染)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB-703、Tat Oyiワクチン、TBC-M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc-4x+ロミデプシン、変異型gp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag-pol env A/B/Cワクチン、DNA.HTIおよびMVA.HTIが含まれる。
HIV併用療法
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル);アデホビル;アデホビルジピボキシル;コビシスタット;エムトリシタビン;テノホビル;テノホビルジソプロキシル;テノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルアラフェナミド;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン);ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ラルテグラビル;ラルテグラビルおよびラミブジン;マラビロク;エンフビルチド;ALUVIA(登録商標)(KALETRA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ABC+3TC);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン;ABC+AZT+3TC);リルピビリン;リルピビリン塩酸塩;アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット;アタザナビルおよびコビシスタット;ダルナビルおよびコビシスタット;アタザナビル;アタザナビル硫酸塩;ドルテグラビル;エルビテグラビル;リトナビル;アタザナビル硫酸塩およびリトナビル;ダルナビル;ラミブジン;プロラスチン;ホスアンプレナビル;ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ;エトラビリン;ネルフィナビル;ネルフィナビルメシル酸塩;インターフェロン;ジダノシン;スタブジン;インジナビル;インジナビル硫酸塩;テノホビルおよびラミブジン;ジドブジン;ネビラピン;サキナビル;サキナビルメシル酸塩;アルデスロイキン;ザルシタビン;チプラナビル;アンプレナビル;デラビルジン;デラビルジンメシル酸塩;Radha-108(レセプトール);ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ホスファジド;ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン;アバカビル;およびアバカビル硫酸塩から選択される、1種、2種、3種、4種またはそれより多い追加の治療剤と組み合わされている。
上で列挙した追加の治療剤は、上で列挙したクラスの1種より多くに含まれることがあることを当業者は認識している。特定のクラスが、そのようなクラスに列挙されている化
合物の官能基を限定することは意図されていない。
合物の官能基を限定することは意図されていない。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされている。別の特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害性化合物と組み合わされている。追加的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の少なくとも1つのHIVヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤および薬物動態学的増強剤と組み合わされている。別の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の2種のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされている。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9131、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはそれらの組合せ物と組み合わされている。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9131、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはそれらの組合せ物と組み合わされている。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9131、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされている。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、およびエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされている。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、カプシド阻害剤(単数または複数)(例えば、カプシド重合阻害剤および/またはカプシド破壊化合物)と組み合わされている。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、(約10~約1000mg)の以下から選択されるカプシド阻害剤:
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている。
本明細書において開示されている化合物(例えば、式(I)および/または式(II)の任意の化合物)は、式(I)および/または式(II)の化合物の任意の投与量(例えば、1mg~1000mgの化合物)で、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、25~75mgのビクテグラビルと組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、50mgのビクテグラビル(52.5mgのビクテグラビルナトリウムに等価)と組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、10~70mgのGS-9131と組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、60mgのGS-9131と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩もしくはテノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドの溶媒和物形態の任意の塩の形態で、5~30mgのテノホビルアラフェナミドと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、5~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、5~10、5~15、5~20、5~25、25~30、20~30、15~30もしくは10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。本明細書において開示されている化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投与量の各組合せ物が、具体的におよび個々に列挙されていると同様に、本化合物(例えば、1mg~1000mgの化合物)の任意の投与量で、本明細書において提示されている薬剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、200~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgの
エムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、200~250、200~300、200~350、250~350、250~400、350~400、300~400または250~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。本明細書において開示されている化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投与量の各組合せ物が、具体的におよび個々に列挙されていると同様に、化合物(例えば、1mg~1000mgの化合物)の任意の投与量で、本明細書において提示されている薬剤と組み合わせることができる。
エムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、200~250、200~300、200~350、250~350、250~400、350~400、300~400または250~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされている。本明細書において開示されている化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投与量の各組合せ物が、具体的におよび個々に列挙されていると同様に、化合物(例えば、1mg~1000mgの化合物)の任意の投与量で、本明細書において提示されている薬剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、HIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9131およびビクテグラビルと組み合わされている。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数種(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1~3種)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
受胎調節(避妊薬)併用療法
受胎調節(避妊薬)併用療法
受胎調節に使用される治療剤(避妊薬)には、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォレート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノレルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルティノドレル(noretynodrel)、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステルソンアセテート(segestersone acetate)、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの任意の組合せ物
が含まれる。
遺伝子治療法および細胞治療法
が含まれる。
遺伝子治療法および細胞治療法
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾を含めた遺伝子治療法および細胞治療法;感染細胞を直接、死滅させる遺伝的手法、患者自体の免疫系の大部分を置き換えて、感染細胞に対する免疫応答を増強するよう、または患者自体の免疫系を活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を発見して死滅させるよう設計されている免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対して内因性免疫応答をさらに改変させる遺伝的手法。
樹状細胞治療法の例には、AGS-004が含まれる。
遺伝子編集剤
遺伝子編集剤
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
HIV標的CRISPR/Cas9システムの例には、EBT101が含まれる。
CAR-T細胞治療法
CAR-T細胞治療法
HIV抗原-結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう操作されている免疫エフェクター細胞の集団。HIV抗原には、HIVエンベロープタンパク質またはその一部、gp120またはその一部、gp120のCD4結合部位、gp120のCD4誘発性結合部位、gp120のNグリカン、gp120のV2、gp41の膜近位領域が含まれる。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。一部の実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはそれらの組合せ物である。
HIV CAR-Tの例には、VC-CAR-Tが含まれる。
TCR-T細胞治療法
TCR-T細胞治療法
TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面に存在するHIV由来ペプチドを標的とするように操作されている。
本明細書において開示されている方法のある特定の実施形態は、薬物動態学的増強剤の投与を除外する。例えば、本明細書において開示されているある種の方法では、対象は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩による処置の間、コビシスタットまたはリトナビルなどの薬物動態学的増強剤を投与されない。したがって、ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、処置が薬物動態学的増強剤の投与を含まない、方法が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回、投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、処置が薬物動態学的増強剤の投与を含まない、方法が提供される。
本開示はまた、以下の実施例のセクションに記載されている、中間体P、S、AおよびIのすべてを提供する。
本明細書に記載されている新規な化合物を調製するための方法は、当業者に明白であり、好適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例に記載されている。
セクション1は、本明細書で使用する、中間体P(セクション1.1)、中間体S(セクション1.2)、中間体A(セクション1.3)、および中間体I(セクション1.4)、および化合物Dの調製を示す。セクション2は、実施例の合成および化合物を提供する。セクション3は、生物活性を示す。
1.1 中間体Pの合成
1.1 中間体Pの合成
4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(P4)の合成:150mLの加圧容器に、3-ブロモ-1H-ピラゾール(8g、54.43mmol)、炭酸セシウム(53.2g、163.29mmol)およびジフルオロヨードメタン(THF中の10重量%、200mL、106.23mmol)の懸濁液を45℃で一晩、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に
、セライトによりろ過した。フィルターケーキをEt2O(3×150mL)により洗浄した。ろ液をブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、慎重に濃縮(20℃の浴、100mbの真空)すると、約17gの1.5:1の比の位置異性体が得られ、溶媒が依然として存在した。ジオキサン(150mL)および水(50mL)中で、この粗製物質を3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸(12.65g、68.03mmol)、酢酸パラジウム(0.31g、1.381mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(1.171g、3.265mmol)および炭酸カリウム(22.80g、164.96mmol)と一緒にして、この混合物を10分間、アルゴンで脱気し、次に、100℃で一晩、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcにより希釈してブラインで洗浄し(2回)、次に、Na2SO4で乾燥してろ過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(5%~15%のEtOAc/Hex)によって精製した。混合したフラクションを再結晶(5:1のHex/EtOAc)し、合わせた純粋な生成物はP4をもたらした。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
1.2 中間体Sの合成
、セライトによりろ過した。フィルターケーキをEt2O(3×150mL)により洗浄した。ろ液をブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、慎重に濃縮(20℃の浴、100mbの真空)すると、約17gの1.5:1の比の位置異性体が得られ、溶媒が依然として存在した。ジオキサン(150mL)および水(50mL)中で、この粗製物質を3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸(12.65g、68.03mmol)、酢酸パラジウム(0.31g、1.381mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(1.171g、3.265mmol)および炭酸カリウム(22.80g、164.96mmol)と一緒にして、この混合物を10分間、アルゴンで脱気し、次に、100℃で一晩、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcにより希釈してブラインで洗浄し(2回)、次に、Na2SO4で乾燥してろ過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(5%~15%のEtOAc/Hex)によって精製した。混合したフラクションを再結晶(5:1のHex/EtOAc)し、合わせた純粋な生成物はP4をもたらした。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
1.2 中間体Sの合成
tert-ブチル7-(5-ヨードピリジン-2-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(S1a)の合成。tert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(1g、4.38mmol)、2-フルオロ-5-ヨードピリジン(1.12g、5.04mmol)および炭酸ナトリウム(0.84g、7.88mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)溶液を85℃で一晩、加熱した。この混合物を室温まで冷却して、水により希釈し、DCMに抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製し、S1a(1.57g、62.3%)が得られた。MS(ESI)m/z 431.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H),
7.66 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H),
3.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s,
9H).
7.66 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H),
3.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s,
9H).
7-(5-ヨードピリジン-2-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(S1b)の合成。室温の水浴中のS1a(1.57g、0.004mol)のDCM(15mL)溶液に、HCl(ジオキサン中の4.0M、4.6mL)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を濃縮乾固した。MS(ESI)m/z 332.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26
(dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H)
, 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt,
J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H).
(dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H)
, 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt,
J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H).
7-(5-ヨードピリジン-2-イル)-9-(オキセタン-3-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(S1c)の合成。NMP(6mL)中に懸濁させたS1b(0.62g、8.62mmol)に、Et3N(0.12mL、0.8mmol)、オキセタン-3-オン(0.51mL、8.5mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.62g、41.72mmol)を加え、この反応混合物を5分間、撹拌し、次に、さらなるEt3N(0.18mL、0.1mmol)を加え、室温で4時間、撹拌し、次に、30℃まで温めた。2時間後、この反応物を室温まで冷却し、EtOAcにより希釈してブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮すると、S1c(0.84g、95%)が得られた。MS(ESI)m/z 388.1 [M+H]+。
7-(5-エチニルピリジン-2-イル)-9-(オキセタン-3-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(S1)の合成 CH3CN(9mL)/Et3N(3mL)の3:1混合物中のS1c(0.84g、0mol)、CuI(24.73mg、0.13mmol)PdCl2(tBu2PPh)2(45.7mg、0.06mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.92mL、0.01mol)の溶液を10分間、アルゴンで脱気した。この反応混合物を、90分間、40℃に加熱した。この反応物をEtOAcにより希釈し、NaHCO3溶液により洗浄して、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をMeOH(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.45g、3.0mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。15分後、この反応物を濃縮乾固し、次にDCMで希釈し、ブラインにより洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥すると、S1(300mg、48%)が得られた。MS(ESI)m/z 286.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J =
11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H).
11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H).
tert-ブチル3-(5-ヨードピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(S3a)の合成 表題化合物S3aは、化合物S1aの合成に関して提示した方法に準拠したが、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 415.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6
.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
ルム-d) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6
.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
3-(5-ヨードピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(S3b)の合成 表題化合物S3bは、化合物S1bの合成に関して提示した方法に準拠したが、S3aを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 316.1 [M+H]+。
3-(5-ヨードピリジン-2-イル)-8-(オキセタン-3-イル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(S3c)の合成 表題化合物S3cは、化合物S1cの合成に関して提示した方法に準拠したが、S3bを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 372.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
3-(5-エチニルピリジン-2-イル)-8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(S3)の合成 表題化合物S3は、化合物S1cの合成に関して提示した方法に準拠したが、S3cを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 244.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J =
5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J =
5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
3-(5-ヨードピリミジン-2-イル)-8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(S7a)の合成 表題化合物S7aは、化合物S1cの合成に関して提示した方法に準拠したが、2-クロロ-5-ヨードピリミジンを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.62 (s, 2H).
3-(5-エチニルピリミジン-2-イル)-8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(S7)の合成 表題化合物S7は、化合物S1の合成に関して提示した方法に準拠したが、S7aを代わりに利用して調製した。MS(ESI)m/z 271.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4
H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H).
1.3 中間体Aの合成
H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H).
1.3 中間体Aの合成
エチル2-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イリデン)マロネート(A1a)の合成 乾燥THF(5000mL)および乾燥CCl4(600mL)の混合物を0℃まで冷却し、TiCl4(275mL、2.50mol)で処理した。得られた黄色懸濁液を0℃で5分間、撹拌し、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(140g、1.25mol)および新しく蒸留したマロン酸ジエチル(200g、1.25mol)により逐次、処理し、次に、0℃で0.5時間、撹拌した。次に、この反応混合物を乾燥THF(500mL)中の乾燥ピリジン(400mL)の溶液で処理し、0℃で1時間、次に室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(1L×3)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインおよび飽和NaHCO3により洗浄し、乾燥(MgSO4)してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:50)によって精製し、表題化合物A1a(298g、94%)が得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.32-4.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H).
ジエチル2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)マロネート(A1b)の合成 ヨウ化メチルマグネシウム(エーテル中の3.0mol/L、10L、30mol)および塩化第一銅(3.5g、35mmol)の混合物を0℃で撹拌し、乾燥Et2O(1000mL)中の化合物A1a(178g、700mmol)の溶液で30分間かけて処理し、室温で30分間、撹拌し、次に、氷水(1.5L)、次いでHCl水性(3mol/L、350mL)を滴下添加してクエンチした。次に、この混合物をEt2O(1L×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、NaOH水性(1N)、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮した。残留粗製化合物A
1b(90g、47%)をさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。MS(ESI)m/z 271 [M+H]+。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H).
1b(90g、47%)をさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。MS(ESI)m/z 271 [M+H]+。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H).
2-(エトキシカルボニル)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(A1c)の合成 EtOH(500mL)および水(500mL)の混合物中の化合物A1b(144g、0.53mol)の溶液を0℃でNaOH(19g、0.48mmol)により小分けにして処理し、室温で5時間、撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、シロップ状にし、水(1L)に溶解して、Et2O(2L)により抽出した。水相を1M HClでpH=2.0にまで酸性にし、EtOAc(1L×3)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥(MgSO4)し、ろ過して蒸発させると、表題化合物A1c(107g、84%)が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。MS(ESI)m/z 241 [M+H]+。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.23 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
エチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(A1d)の合成 化合物A1c(110g、454mmol)の乾燥トルエン(600mL)溶液をトリエチルアミン(45.4g、454mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(125g、454mmol)で処理し、この反応混合物を1時間、還流し、次に、t-BuOH(46.7g、630mmol)を加えた。この混合物を一晩、還流した。室温まで冷却し、この溶媒を蒸発させて、この残留物をEtOAc(1L)に溶解し、5% NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)してろ過し、蒸発させた。残物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:9)によって精製すると、粗製化合物A1d(60g、46%)が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接、使用した。MS(ESI)m/z 313 [M+H]+。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.44 (s,
9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H).
9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H).
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(A1e)の合成 水(2000mL)およびエタノール(2000mL)中の化合物A1d(380g、1214mmol)の溶液に、LiOH.H2O(134g、3166mmol)を加えた。この混合物を一晩、撹拌し、次に、EtOAcにより希釈してpH=2へと酸性にし、EtOAc(2000mL×3)により抽出した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で乾燥し、濃縮すると、化合物A1e(300g、86%)が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
(S)-(S)-1-フェニルエチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(A1g)の合成 DCM(250mL)およびPhMe(4000mL)中において、酸A1e(300g、1052mmol)およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(325g、1578mmol)を一緒にした。この溶液を0℃まで冷却し、次に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(128g、1052mmol)および(S)-(-)-1-フェニルエタノール(128g、1052mmol)を加え、この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物を濃縮し、次に、残留物をEtOAc/水に取り、EtOAc(2000mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製濃縮物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0~8%のE
tOAc/PE)によって精製し、2つの化合物が得られた。ジアステレオマーの混合物をキラルカラム(IA;ヘプタン;IPA(70:30))によって分離した。第1のピークを採集して化合物A1f(105g、25%)を得、第2のピークを採集して、化合物A1g(80g、19%)を得た。化合物A1fの1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 化合物A1gの1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
tOAc/PE)によって精製し、2つの化合物が得られた。ジアステレオマーの混合物をキラルカラム(IA;ヘプタン;IPA(70:30))によって分離した。第1のピークを採集して化合物A1f(105g、25%)を得、第2のピークを採集して、化合物A1g(80g、19%)を得た。化合物A1fの1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 化合物A1gの1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(A1)の合成 化合物A1f(83g、214mmol)をエタノール(1000mL)で希釈した。Pd/C(10%、ウェット、17g)を加え、この雰囲気を水素に置き換えた。5時間、撹拌した後、この混合物をセライトでろ過し、EtOAcにより洗浄して、ろ液を濃縮すると、生成物A1(50g、82%)が得られた。MS(ESI)m/z 186 [M-Boc+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(A2)の合成 化合物A1g(80g、205mmol)をエタノール(800mL)により希釈した。Pd/C(10%、ウェット、15g)を加え、この雰囲気を水素に置き換えた。5時間、撹拌した後、この混合物をセライトでろ過し、EtOAcにより洗浄して、ろ液を濃縮すると、生成物A2(45g、77%)が得られた。MS(ESI)m/z 186 [M-Boc+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
(S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(A3)の合成 DCM(160mL)およびMeOH(40mL)中のA1(10g、35.06mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中の4.0M、40mL)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を濃縮乾固(泡状)した。この残留物をジオキサンおよび2M NaOH(90mL)の混合物に溶解して5分間、撹拌し、次に、クロロギ酸メチル(5.7mL、73.33mmol)を加えた。4時間後、この反応物を2×100mLのDCMで抽出し(有機物を廃棄)、水層を4M HCl(約50mL)を用いてpH約2に調整した。水層をEtOAc2×150mLで抽出し、合わせたEtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮すると、A3(8.54g、100%)が得られた。MS(ESI)m/z 244.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 10.0 Hz, 7H).
1.4 中間体Iの合成
1.4 中間体Iの合成
tert-ブチル2-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(I10)の合成。P4(29.9g、0.116mol)およびtert-ブチルヒドラジンカルボキシレート(16.4g、0.124mol)を2-MeTHF(150mL)および酢酸(0.66mL、12mmol)中、40℃で18時間、撹拌し、この後の時点で、LCMS分析により、中間体ヒドラジンへと完全に変換されたことが示された。この混合物を濃縮乾固した。炭素担持パラジウム(10重量%、ウェット、3.4g)およびエタノール(200mL)を加え、この混合物をアルゴンで脱気し、次に、水素ガスのバルーン下で4.5時間、撹拌した。水素バルーンを取り除き、この反応物に窒素ガスを勢いよく流した。セライト(10g)を加え、スラリーをさらなるセライトの少量のパッド(約1インチ)に通してろ過し、EtOAc(2×200mL)で溶出した。この溶媒を真空で蒸発させて、得られた粗製固体を還流EtOAc(130mL)に再溶解した。ヘキサン(172mL)をゆっくりと加え、この溶液を室温までゆっくりと冷却した。この手順後に固体は析出せず、そこで、140mLの溶媒を真空(110mbar)で除去した。追加のヘキサン(172mL)をゆっくりと加え、次に、200mLの溶媒を真空(345mbar)で除去し、次に、追加のヘキサン(130mL)を加え、この溶液を5℃まで冷却し、1時間、撹拌した。得られた濃厚なスラリーをろ過して、この固体を9:1の冷ヘキサン:EtOAcですすいで乾燥すると、I10が得られた。MS(ESI)m/z 318.9 [M-tBu]+。
tert-ブチル2-((2S,3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-4-(4-ヨードフェニル)ブチル)-2-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(I11)の合成。I10(34.7g、92.6mmol)およびtert-ブチル((S)-2-(4-ヨードフェニル)-1-((R)-オキシラン-2-イル)エチル)カルバメート(45.1g、116mmol)をイソプロパノール(150mL)およびヘプタン(250mL)中で一緒にして、一晩、還流して
撹拌した。tert-ブチル((S)-2-(4-ヨードフェニル)-1-((R)-オキシラン-2-イル)エチル)カルバメート(2.5g)の追加分量を加え、50mLの溶媒混合物を留去した。この残りの反応混合物を、一晩、還流して撹拌し、次に、室温までゆっくりと冷却した。得られた析出固体をろ過し、1:2のイソプロパノール:ヘキサン(70mL)、次に、1:4のイソプロパノール:ヘキサン(70mL)、次に、ヘキサン(140mL)ですすいだ。この固体を真空オーブンで乾燥すると、I11が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS(ESI)m/z 764.0 [M+H]+。
撹拌した。tert-ブチル((S)-2-(4-ヨードフェニル)-1-((R)-オキシラン-2-イル)エチル)カルバメート(2.5g)の追加分量を加え、50mLの溶媒混合物を留去した。この残りの反応混合物を、一晩、還流して撹拌し、次に、室温までゆっくりと冷却した。得られた析出固体をろ過し、1:2のイソプロパノール:ヘキサン(70mL)、次に、1:4のイソプロパノール:ヘキサン(70mL)、次に、ヘキサン(140mL)ですすいだ。この固体を真空オーブンで乾燥すると、I11が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS(ESI)m/z 764.0 [M+H]+。
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-10-ヒドロキシ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(I12)の合成。I11(19.2g、25.1mmol)をDCM(500mL)に5℃で溶解し、ジオキサン中の4M HCl(50mL、200mmol)を加えた。この反応物を一晩、撹拌し、ゆっくりと室温まで温めて、その後の時点で、LCMS分析により完全な変換が示された。この反応物を濃縮乾固し、得られた物質をDCM(200mL)に再溶解した。A3(13.2g、54mmol)、次いでHATU(20.1g、53mmol)を加えた。5分後、この混合物を10℃まで冷却し、DIPEA(24mL、0.14mol)を15分間かけて加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を室温まで温めた。100分後、この反応を1M NaOH(150mL)でクエンチし、5分間、撹拌した。得られた白色沈殿物をろ過によって除去した。有機層を分離し、水層を追加分量のDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層を1M NaOH(100mL)で再度すすぎ、次いで1/2飽和水性塩化アンモニウム(150mL)ですすいだ。次に、有機層をNa2SO4で乾燥してろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の35%→80%酢酸エチル)により精製すると、I12が得られた。MS(ESI)m/z 1014.4 [M+H]+。
1.5 化合物Dの合成
1.5 化合物Dの合成
メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(D)の合成。アセトニトリル(
45mL)中、中間体I12(3.3g、3.3mmol)を中間体S7(1.4g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(15mL)と一緒にした。この溶液をアルゴンで脱気し、次いで、PdCl2(tBu2PPh)2(92mg、0.13mmol)およびCuI(62mg、0.33mmol)を加えた。LCMSにより完全な変換が示されるまで(約1.5時間)、この混合物をアルゴン下、50℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、チオール連結シリカ(7g)でクエンチし、次いで、セライトのプラグ(約1インチの厚み)によりろ過して、95:5のEtOAc:MeOHにより溶出した。この混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(98:1:1の酢酸エチル:トリエチルアミン:メタノール中のヘキサン45%から95:4:1の酢酸エチル:トリエチルアミン:メタノール中のヘキサン0%まで)によって精製すると、化合物Dが得られた。MS(ESI)m/z 1156.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H),
1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
2.実施例化合物、合成および特徴付け
(実施例1)
45mL)中、中間体I12(3.3g、3.3mmol)を中間体S7(1.4g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(15mL)と一緒にした。この溶液をアルゴンで脱気し、次いで、PdCl2(tBu2PPh)2(92mg、0.13mmol)およびCuI(62mg、0.33mmol)を加えた。LCMSにより完全な変換が示されるまで(約1.5時間)、この混合物をアルゴン下、50℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、チオール連結シリカ(7g)でクエンチし、次いで、セライトのプラグ(約1インチの厚み)によりろ過して、95:5のEtOAc:MeOHにより溶出した。この混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(98:1:1の酢酸エチル:トリエチルアミン:メタノール中のヘキサン45%から95:4:1の酢酸エチル:トリエチルアミン:メタノール中のヘキサン0%まで)によって精製すると、化合物Dが得られた。MS(ESI)m/z 1156.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H),
1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
2.実施例化合物、合成および特徴付け
(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13,16-テトラオキソ-5,14-ビス(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,17-ジオキサ-4,7,8,12,15-ペンタアザオクタデカン-10-イルホルメート(1)の合成。DCM(1mL)中で無水酢酸(15μL、0.16mmol)およびギ酸(61μL、1.6mmol)を一緒にした。この混合物に、メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3
,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)のトリフルオロ酢酸塩(75mg、54μmol)を加えた。次に、この混合物を5℃まで冷却し、ピリジン(0.17mL、2.2mmol)を滴下して加えた。次に、この混合物を室温までゆっくりと温めながら、撹拌した。4時間後、この混合物を水性NaHCO3でクエンチし、有機層を除去して、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し、HPLCによって精製すると、1が得られた。MS(ESI)m/z 1184.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.70 (dd,
J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.54
(m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 3H),
1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
(実施例2)
,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)のトリフルオロ酢酸塩(75mg、54μmol)を加えた。次に、この混合物を5℃まで冷却し、ピリジン(0.17mL、2.2mmol)を滴下して加えた。次に、この混合物を室温までゆっくりと温めながら、撹拌した。4時間後、この混合物を水性NaHCO3でクエンチし、有機層を除去して、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し、HPLCによって精製すると、1が得られた。MS(ESI)m/z 1184.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.70 (dd,
J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.54
(m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 3H),
1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13,16-テトラオキソ-5,14-ビス(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,17-ジオキサ-4,7,8,12,15-ペンタアザオクタデカン-10-イル4-モルホリノブタノエート(2)の合成。メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)(30mg、26μmol)の撹拌したDCM(1mL)溶液に、室温でピリジン(63μL)、次いで塩化4-モルホリノブタノイル塩酸塩(18mg、79μm
ol)を加えた。1時間後、塩化4-モルホリノブタノイル塩酸塩(18mg、79μmol)の追加分量を加えた。2時間後、この混合物をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによって精製すると2が得られた。MS(ESI)m/z 1311.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8
Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s,
1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s,
3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.6
Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
(実施例3)
ol)を加えた。1時間後、塩化4-モルホリノブタノイル塩酸塩(18mg、79μmol)の追加分量を加えた。2時間後、この混合物をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによって精製すると2が得られた。MS(ESI)m/z 1311.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8
Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s,
1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s,
3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.6
Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13,16-テトラオキソ-5,14-ビス(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,17-ジオキサ-4,7,8,12,15-ペンタアザオクタデカン-10-イルアセテート(3)の合成。メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)(80mg、69μmol)の撹拌したDCM(1mL)の溶液に、室温で4-(ジメチルアミノ)ピリジン(25mg、0.21mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.12mL、0.69mmol)、次いで無水酢酸(39μL、0.41mmol)を加えた。15分後、この混合物をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによ
って精製すると3が得られた。MS(ESI)m/z 1199.0 [M+H]+。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5
Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H),
1.05 (s, 3H).
(実施例4)
って精製すると3が得られた。MS(ESI)m/z 1199.0 [M+H]+。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5
Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H),
1.05 (s, 3H).
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルジメチル-L-バリネート(4)の合成。ジメチル-L-バリン(100mg、0.69mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL)のDCM溶液に、5℃で、塩化ピバロイル(68μL、0.56mmol)を加えた。この混合物を20分間、撹拌し、次に、メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)(80mg、69μmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(51mg、0.42mmol)を加え、この混合物を室温まで温めた。10分後、この混合物を35℃まで温め、さらに45分後、この混合物を45℃まで温め、さらに80分後、この混合物を55℃まで温めた(密封バイアル)。さらに100分後、この混合物を室温まで冷却し、メタノールでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによって精製すると
4が得られた。MS(ESI)m/z 1284.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44
(t, J = 60.2, 59.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 4H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.10 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 12H).
(実施例5)
4が得られた。MS(ESI)m/z 1284.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44
(t, J = 60.2, 59.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 4H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.10 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 12H).
(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13,16-テトラオキソ-5,14-ビス(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,17-ジオキサ-4,7,8,12,15-ペンタアザオクタデカン-10-イルニコチネート(5)の合成。メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)(130mg、110μmol)およびピリジン(0.1mL)の撹拌したDCM(1mL)の溶液に、室温で塩化ニコチノイル塩酸塩(60mg、0.34mmol)を加えた。15分後、HATU(63mg、0.166mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.1mL)を加えた。さらに15分後、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(50mg)を加え、この混合物を40℃まで温めた。3.5時間後、LCMS分析により完全な変換が示された。この反応をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによって精製すると5が得られた。MS(ESI)m/z 1262.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8, 59.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.31
(s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 23.0, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 13.9, 9.5 Hz,
1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
(実施例6)
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8, 59.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.31
(s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 23.0, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 13.9, 9.5 Hz,
1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13,16-テトラオキソ-5,14-ビス(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,17-ジオキサ-4,7,8,12,15-ペンタアザオクタデカン-10-イルピコリネート(6)の合成。ピコリン酸(95mg、0.77mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL)の撹拌したDCM溶液に、5℃で、塩化ピバロイル(81μL、0.66mmol)をゆっくりと加えた。10分後、この混合物を室温まで温め、メチル((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-9-ヒドロキシ-15,15-ジメチル-8-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,11,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(化合物D)(127mg、110μmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(27mg、0.22mmol)を加えた。5分後、LCMS分析により、完全な変換が示された。この反応を水性塩化アンモニウムでクエンチして濃縮乾固し、HPLCによって精製すると6が得られた。MS(ESI)m/z
1262.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s,
3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
(実施例7)
1262.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s,
3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
(5S,10S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-N,N,N-トリメチル-10-((1S)-2-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-1-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)エチル)-3,6,12-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2,11-ジオキサ-4,7,8-トリアザペンタデカン-15-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセテート(7)の合成。実施例6と同様であるが、ピコリン酸の代わりに塩化(3-カルボキシプロピル)トリメチルアンモニウムを使用して合成した。MS(ESI)m/z 1283.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5
Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 60.4, 59.5 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.7
Hz, 2H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H).
(実施例8)
Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 60.4, 59.5 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.7
Hz, 2H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H).
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルL-バリネート(8)。化合物D(150mg、0.130mmol)のDMF(3mL)溶液に、室温でBoc-L-バリン(85mg、0.391mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(124mg、0.647mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(79mg、0.647mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をEtOAcにより希釈してブラインにより洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。粗製残留物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。この反応物を4時間、撹拌し、次に、HPLCによって精製すると8が得られた。MS(ESI)m/z 1255.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
4.13 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (h, J = 6.7 Hz,
1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.27
(m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 15H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz,
メタノール-d4) δ -77.26, -77.62, -77.76, -97.02 (dd, J = 59.8, 8.9 Hz), -114.69 (d, J = 8.5 Hz).
(実施例9)
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
4.13 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (h, J = 6.7 Hz,
1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.27
(m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 15H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz,
メタノール-d4) δ -77.26, -77.62, -77.76, -97.02 (dd, J = 59.8, 8.9 Hz), -114.69 (d, J = 8.5 Hz).
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルL-リシネート(9)。化合物D(150mg、0.130mmol)のDMF(3mL)溶液に、室温でN2,N6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-L-リシン(135mg、0.390mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(124mg、0.647mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(79mg、0.647mmol)を加えた。この反応物を室温で6時間、撹拌した。この反応物をEtOAcにより希釈してブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。粗製残留物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。この反応物を3時間、撹拌し、次に、HPLCによって精製すると9が得られた。MS(ESI)m/z 1284.41 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J =
12.2 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 5H), 2.67 (t, J = 12.4
Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H),
1.10 - 1.03 (m, 9H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.36, -77.52 (d, J = 8.6 Hz), -96.99 (dd, J = 59.6, 10.2 Hz), -114.69 (d,
J = 8.6 Hz).
(実施例10)
Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J =
12.2 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 5H), 2.67 (t, J = 12.4
Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H),
1.10 - 1.03 (m, 9H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.36, -77.52 (d, J = 8.6 Hz), -96.99 (dd, J = 59.6, 10.2 Hz), -114.69 (d,
J = 8.6 Hz).
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルジメチルグリシネート(10)。化合物D(105mg、0.091mmol)のDMF(3mL)溶液に、室温でジメチルグリシン(33.5mg、0.325mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(87.7mg、0.457mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(54mg、0.44mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。ジメチルグリシン(33.5mg、0.325mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(87.7mg、0.457mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(54mg、0.44mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をEtOAcにより希釈してブラインにより洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。HPLCにより精製すると、10が得られた。MS(ESI)m/z 1241.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (s, 1H),
7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz,
3H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 16H), 4.81 (d, J = 9.6 Hz,
7H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.8
Hz, 3H), 4.16 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 8H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d, J = 8.7 Hz,
12H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.01, -77.60 (m), -96.00
(d, J = 62.3 Hz), -113.66.
(実施例11)
7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz,
3H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 16H), 4.81 (d, J = 9.6 Hz,
7H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.8
Hz, 3H), 4.16 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 8H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d, J = 8.7 Hz,
12H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.01, -77.60 (m), -96.00
(d, J = 62.3 Hz), -113.66.
メチル((5S,10S,11S,14S)-10-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(11a)の合成。I12(250mg、247μmol)のピリジン(2.5mL)溶液に、0℃でクロロギ酸クロロメチル(0.24mL、2699μmol)を加えた。6時間後、この反応物をEtOAcにより希釈して飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、11aが得られた。MS(ESI)m/z 1106.0 [M]+。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
7.95 - 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.48 - 7.35 (m,
4H), 7.14 - 6.87 (m, 3H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.8 Hz,
2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 6H), 2.99
(dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 11H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.59 (d, J = 52.8 Hz), -96.94 (dd, J = 59.8, 6.5 Hz), -114.68.
メタノール-d4) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
7.95 - 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.48 - 7.35 (m,
4H), 7.14 - 6.87 (m, 3H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.8 Hz,
2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 6H), 2.99
(dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 11H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.59 (d, J = 52.8 Hz), -96.94 (dd, J = 59.8, 6.5 Hz), -114.68.
メチル((5S,10S,11S,14S)-10-(((((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(11b)の合成。11a(249.4mg、172.92μmol)のDMF(2mL)溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(67.4mg、182.48μmol)およびリン酸ジ-tert-ブチル,カリウム塩(182.1mg、733.39μmol)を加えた。この反応物を、40℃で一晩、撹拌した。反応混合物をHPLCによっ
て精製すると、11bが得られた。MS(ESI)m/z 1280.2 [M]+。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.61 (ddt, J = 24.5, 12.7, 4.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 0H), 2.98 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m,
1H), 1.50 (t, J = 1.8 Hz, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.06 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.43
(d, J = 5.7 Hz), -77.73 (d, J = 8.4 Hz), -78.20, -96.93 (dd, J = 59.7, 11.4 Hz), -114.59.
て精製すると、11bが得られた。MS(ESI)m/z 1280.2 [M]+。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.61 (ddt, J = 24.5, 12.7, 4.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 0H), 2.98 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m,
1H), 1.50 (t, J = 1.8 Hz, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.06 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.43
(d, J = 5.7 Hz), -77.73 (d, J = 8.4 Hz), -78.20, -96.93 (dd, J = 59.7, 11.4 Hz), -114.59.
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-10-((((ホスホノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(11c)の合成。AcOH、CH3CNおよび水(1:1:1、1.2mL)中の11b(105mg、81.88μmol)の溶液を50℃で1時間、加熱した。次に、この反応混合物を冷却してHPLCによって精製すると、11cが得られた。MS(ESI)m/z 1167.8 [M]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.75 - 7.30 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 6.94 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 27.3, 13.9, 5.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 7H), 2.98 (d, J = 7.5
Hz, 0H), 2.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.48 , -77.76 , -78.21 , -96.94 (dd, J = 59.6, 9.7 Hz), -114.58.
7.75 - 7.30 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 6.94 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 27.3, 13.9, 5.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 7H), 2.98 (d, J = 7.5
Hz, 0H), 2.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.48 , -77.76 , -78.21 , -96.94 (dd, J = 59.6, 9.7 Hz), -114.58.
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-15,15-ジメチル-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-10-((((ホスホノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(11)の合成。11c(93.4mg、0.07mmol)、S7(29.5mg、0.109mmol)、ヨウ化第一銅(6.9mg、0.036mmol)、Pd(tBu2PPh)2Cl2(10.8mg、0.015mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、2.87mmol)およびCH3CN(3mL)の溶液を10分間、アルゴンで脱気した。この反応物を、30分間、40℃に加熱した。この反応混合物をHPLCによって精製すると、11が得られた。MS(ESI)m/z 1311.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.09
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 5.62 (ddd, J = 25.7, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 4.95 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.21
(dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J
= 13.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.74, -77.94, -96.95 (dd, J = 59.8, 8.7 Hz), -114.59. 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).
(実施例12)
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 5.62 (ddd, J = 25.7, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 4.95 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.21
(dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J
= 13.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.74, -77.94, -96.95 (dd, J = 59.8, 8.7 Hz), -114.59. 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-10-((ジメトキシホスホリル)オキシ)-16,16,16-トリフルオロ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(12a)の合成。I12(150mg、148μmol)のTHF(4mL)溶液に、0℃で、油中60%の水素化ナトリウムの分散物(28mg、0.70mmol)を加えた。5分後、クロロリン酸ジメチル(40μL、0.371mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をEtOAcおよびブラインにより希釈し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%から75%のEtOAc/ヘキサン)によって精製すると、12aが得られた。MS(ESI)m/z 1121.9 [M+H
]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.2, 9.1
Hz, 5H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 3.08 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz,
1H), 2.96 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
1.11 (s, 2H), 1.07 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.29, -77.61,
-96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).
]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.2, 9.1
Hz, 5H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 3.08 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz,
1H), 2.96 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
1.11 (s, 2H), 1.07 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.29, -77.61,
-96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-11-(4-ヨードベンジル)-15,15-ジメチル-3,6,13-トリオキソ-10-(ホスホノオキシ)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(12b)の合成。12a(72.6mg、64.72μmol)のCH3CN(3mL)溶液に、ブロモトリメチルシラン(125μL、0.967mmol)を加えた。この反応物を8時間、撹拌し、次にMeOHによりクエンチして、5分間、撹拌し、次に濃縮乾固した。この残留物をMeOHにより希釈して、再濃縮した。この粗製残留物をHPLCによって精製すると、12bが得られた。MS(ESI)m/z
1093.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s,
3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.76, -78.12, -96.95 (dd, J = 59.7, 16.7 Hz), -114.12.
1093.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s,
3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.76, -78.12, -96.95 (dd, J = 59.7, 16.7 Hz), -114.12.
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-15,15-ジメチル-11-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-10-(ホスホノオキシ)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(12)の合成。12b(39.6mg、0.033mmol)、S7(13.3mg、0.049mmol)、ヨウ化第一銅(3.9mg、0.020mmol)、Pd(tBu2PPh)2Cl2(5.4mg、0.01mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.435mmol)およびCH3CN(2mL)の溶液を10分間、アルゴンで脱気した。この反応物を、1時間、40℃で加熱した。この反応物を濃縮乾固し、HPLCによって精製すると12が得られた。MS(ESI)m/z 1236.1 [M]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.8
Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 0H), 4.02 (s,
3H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 3.46
- 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 5H), 2.11 (d, J = 9.4 Hz, 3H),
1.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 9H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.73, -77.76, -96.95 (dd, J = 59.6, 13.6 Hz), -114.10.
(実施例13)
Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 0H), 4.02 (s,
3H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 3.46
- 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 5H), 2.11 (d, J = 9.4 Hz, 3H),
1.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 9H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.42, -77.73, -77.76, -96.95 (dd, J = 59.6, 13.6 Hz), -114.10.
メチル((5S,10S,11S,14S)-10-(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-15,15-ジメチル-11-(4-((6-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(13a)の合成。11a(272.8mg、0.247mmol)、S3(86.4mg、0.321mmol)、ヨウ化第一銅(15.2mg、0.080mmol)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(37.2mg、0.052mmol)、トリエチルアミン(1mL、7.175mmol)およびDMF(4mL)の溶液を10分間、Arで脱気した。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、HPLCによって精製すると、13aが得られた。MS(ESI)m/z 1248.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H),
8.10 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dq, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.45
(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (ddd, J = 25.2, 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H),
2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 17H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.50, -77.68, -77.91, -96.96 (dd, J = 59.9, 5.4 Hz), -114.66.
8.10 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dq, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.45
(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (ddd, J = 25.2, 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H),
2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 17H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.50, -77.68, -77.91, -96.96 (dd, J = 59.9, 5.4 Hz), -114.66.
メチル((5S,10S,11S,14S)-10-(((((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-15,15-ジメチル-11-(4-((6-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(13b)の合成。13a(130mg、82.09μmol)のDMF(3mL)溶液に、リン酸ジ-tert-ブチル,カリウム塩(81.5mg、0.328mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(5.2mg、14.08μmol)を加えた。この反応物を、40℃で一晩、撹拌した。この反応混合物をHPLCによって精製すると、13bが得られた。MS(ESI)m/z 1421.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 5.61 (ddd, J = 24.9, 12.9, 5.5 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 7H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J = 25.3, 13.2, 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 19H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.45, -77.78, -77.94, -96.93 (dd, J = 59.7, 12.0 Hz), -114.59.
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 5.61 (ddd, J = 24.9, 12.9, 5.5 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 7H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J = 25.3, 13.2, 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 19H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.45, -77.78, -77.94, -96.93 (dd, J = 59.7, 12.0 Hz), -114.59.
メチル((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-16,16,16-トリフルオロ-15,15-ジメチル-11-(4-((6-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)エチニル)ベンジル)-3,6,13-トリオキソ-10-((((ホスホノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,8,12-テトラアザヘキサデカン-14-イル)カルバメート(13)の合成。AcOH、CH3CNおよび水(1:1:1、1mL)中の13b(23.2mg、14.07μmol)の溶液を50℃で3時間、加熱した。この反応混合物をHPLCによって精製すると、13が得られた。MS(ESI)m/z 1309.1 [M]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
6.73 (s, 0H), 5.53 (ddd, J = 25.4, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J
= 7.6 Hz, 3H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.13 (d, J
= 9.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.11 (s, 4H), 1.07 (s,
3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.47, -77.82, -77.88, -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.54.
(実施例14)
J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
6.73 (s, 0H), 5.53 (ddd, J = 25.4, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J
= 7.6 Hz, 3H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.13 (d, J
= 9.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.11 (s, 4H), 1.07 (s,
3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.47, -77.82, -77.88, -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.54.
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシネート(14a)の合成。2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]酢酸(0.16g、0.87mmol)をDCM(3mL)中のHATU(0.30g、0.80mol)と一緒にした。5分後、DIPEA(0.17mL、0.95mmol)、化合物D(200mg、0.173mmol)および4-DMAP(42mg、0.35mmol)を逐次、加えた。この混合物を室温で、撹拌した。10分後、こ
の反応物を1M HClで2回、すすぎ、水性炭酸水素ナトリウムで1回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、粗製(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシネートが得られた。MS(ESI)m/z 1328.3 [M+H]+。
の反応物を1M HClで2回、すすぎ、水性炭酸水素ナトリウムで1回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、粗製(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシネートが得られた。MS(ESI)m/z 1328.3 [M+H]+。
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルN-((tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル)-N-メチルグリシネート(14b)の合成。上記の反応に由来する粗製14aをDCM(4mL)に溶解してTFA(0.7mL)で処理した。15分後、この反応物を5℃まで冷却し、水性炭酸水素ナトリウムにゆっくりと注ぎ入れて、DCM(15mL)で抽出した。DCM層を水性炭酸水素ナトリウムで2回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。MS(ESI)m/z 1227.6 [M+H]+。この溶液に、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸(60mg、0.22mmol)を加え、次いで真空で濃縮乾固した。この粗製物質をDCM(3mL)に溶解してHATU(79mg、0.21mmol)およびDIPEA(0.17mL、0.95mmol)により処理した。10分後、この反応物を1M HClで2回、すすぎ、水性炭酸水素ナトリウムで1回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮してHPLCにより精製すると、14bがTFA塩として得られた。MS(ESI)m/z 1475.3 [M+H]+。
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)-2-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)-4-(4-((2-(8-(オキセタン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタンアミド)ブタン-2-イルN-(L-フェニルアラニル)-N-メチルグリシネート(14)の合成。14b(270mg、0.17mmol)をDCM(3mL)に溶解し、TFA(0.5mL)で処理した。30分後、この反応物を氷(0.5g)およびDMF(1mL)により希釈した。DCMを真空で除去し、残留物をHPLCにより精製すると、14がTFA塩として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 0H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09
- 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 0H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 5H), 4.61 -
4.45 (m, 3H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (d, J
= 14.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.25 -
1.14 (m, 9H), 1.14 - 1.03 (m, 3H).MS(ESI)m/z 1375.5
[M+H]+。
4. 生物アッセイ
MT-4 HIVアッセイ
δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 0H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09
- 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 0H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 5H), 4.61 -
4.45 (m, 3H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (d, J
= 14.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.25 -
1.14 (m, 9H), 1.14 - 1.03 (m, 3H).MS(ESI)m/z 1375.5
[M+H]+。
4. 生物アッセイ
MT-4 HIVアッセイ
化合物が、MT-4細胞において、HIV-1(IIIB)の複製を阻害する能力に関して、ハイスループット384ウェルアッセイフォーマットで試験した。化合物を、384ウェルポリプロピレン製プレートにおいて、DMSO中で段階的に希釈し(1:3)、Biotek Micro FlowおよびAgilent ECHOアコースティックディスペンサーを使用して、完全RPMI培地(10%FBS、1%P/S)にさらに200倍に希釈した。各プレートは、陰性(薬物のない対照)および5μMのAZT陽性対照を含む、最大で8つの試験化合物を含有した。MT-4細胞を、RPMI(モック感染)またはHIV-1(IIIB)濃縮ウイルス保存溶液の新しい1:250希釈液のどちらか一方を10μL用いて予め感染させた。感染したMT-4細胞および感染していないMT-4細胞を、完全RPMI培地中にさらに希釈し、Micro Flowディスペンサーを使用して各プレートに加えた。加湿および温度制御インキュベーター(37℃)中で5日間のインキュベート後、アッセイ用プレートにCell Titer Glo(Promega)を加えて、ルシフェラーゼの量を定量した。発光シグナルの50%低下を引き起こす化合物濃度としてEC50値を定義し、S字用量-応答モデルを使用して計算し、適合曲線を生成した。ある特定の化合物に関するデータを、以下の表1に報告する。肝臓ミクロソーム安定性プロトコール
試験化合物および1つの対照化合物(ベラパミル)を、二連の組で、3種の異なる種において試験した。
一般条件:
一般条件:
試験化合物濃度:1μM;タンパク質濃度:0.5mg/mL(ラットおよびヒト肝臓ミクロソームの場合);補因子:NADPH再生成システム(NRS)溶液;時間点:2、12、25、45および65分時。
反応組成物(各インキュベートウェル中)は、以下を含有する:
5μL 化合物(50uM保存溶液、50:50 ACN:H2O)
25μL NRS溶液
6.25μL 20mg/mLの肝臓ミクロソーム
213.75μL 100mM KPO4、pH7.4
--------------------------
250μL 全量
5μL 化合物(50uM保存溶液、50:50 ACN:H2O)
25μL NRS溶液
6.25μL 20mg/mLの肝臓ミクロソーム
213.75μL 100mM KPO4、pH7.4
--------------------------
250μL 全量
37℃のインキュベート温度において、この反応をNADPH再生成システムの添加により開始し、各時間点において25μLの反応混合物を抜き取り、225μLのクエンチ用溶液(50%MeOH、25%ACN、25%H2O、および内部標準として200nMのラベタロール)を含むプレートに加えた。プレートをボルテックスした後、プレートを30分間、遠心分離して、タンパク質を除去した。約100μLの上澄み液を新しいプレートに取り出し、150μLの水で希釈した。約20μLの混合物をLC/MS/MSシステムに注入し、化合物の応答をモニタリングした。in vitroで測定したt1/2を使用して、Clint値を算出した。データは、以下の表1に示されている:
速度論的溶解度分析(CLND)
緩衝液調製:
緩衝液調製:
0.1N HCl:塩酸、0.1N標準溶液。
1X PBS、7.4:リン酸緩衝生理食塩水溶液10X、PBS50mLを、約450mLのHPLCグレードのH2Oに加えた。次に、この溶液の体積を全希釈ファクター1:10、および最終PBS濃度が1×になるよう500mLに調整した。最終溶液のpHを測定し、7.4であることが分かった。
DMSO保存溶液からの速度論的溶解度:Hamilton Starletリキッドハンドリングを使用して、0.45μMのポリカーボネートフィルター膜を備えるMillipore溶解度フィルタープレート中、3μLのDMSO保存溶液と適切な培地297μLとを一緒にすることにより、一連(singleton)で、各DMSO保存溶液の100
倍希釈液を調製した。最終DMSO濃度は、1.0%であり、最大理論化合物濃度は、100μM(保存溶液濃度が10mMであると仮定)である。フィルタープレートを密封した。周囲温度(24.2~27.5℃)で24時間のインキュベート後、試料を真空ろ過し、分析するため、このろ液を96ウェルポリプロピレン製プレートに採集した。分析のため、採集プレートを密封した。定量するため、ろ液を窒素検出器に注入した。結果は、ここでは、μMで報告されている。
倍希釈液を調製した。最終DMSO濃度は、1.0%であり、最大理論化合物濃度は、100μM(保存溶液濃度が10mMであると仮定)である。フィルタープレートを密封した。周囲温度(24.2~27.5℃)で24時間のインキュベート後、試料を真空ろ過し、分析するため、このろ液を96ウェルポリプロピレン製プレートに採集した。分析のため、採集プレートを密封した。定量するため、ろ液を窒素検出器に注入した。結果は、ここでは、μMで報告されている。
結果の算出:機器のダイナミックレンジが0.08~4500μg/mLの窒素の範囲の標準品を使用して、検出器の等モル窒素応答を較正した。この較正曲線に関して、ろ液
を定量した。算出した溶解度の値を、試料調製に使用したDMSOおよび培地中に存在するバックグラウンド窒素に対して補正した。環構造中の隣接窒素原子を含有する化合物に関するすべての報告値は、約25%増大しているはずである。注釈欄は、各化合物のアッセイに関する注意書きを含み、例えば、測定した溶解度は、75%の用量濃度より高く、実際の溶解度はより高いことがある。提示されている溶解度結果は、試料が窒素含有不純物を含まないこと、およびアッセイ条件下で安定であるということを前提としている。
薬物動態プロファイリング
イヌのPK
を定量した。算出した溶解度の値を、試料調製に使用したDMSOおよび培地中に存在するバックグラウンド窒素に対して補正した。環構造中の隣接窒素原子を含有する化合物に関するすべての報告値は、約25%増大しているはずである。注釈欄は、各化合物のアッセイに関する注意書きを含み、例えば、測定した溶解度は、75%の用量濃度より高く、実際の溶解度はより高いことがある。提示されている溶解度結果は、試料が窒素含有不純物を含まないこと、およびアッセイ条件下で安定であるということを前提としている。
イヌのPK
化合物11は、懸濁製剤(DI水中の1% HPMCおよび0.05% Tween20)で製剤化し、3匹の非ナイーブな雄のビーグル犬からなる投与群に、10mg当量/kgで経口投与した。投与時に、動物は、9~12kgの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で4時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料(それぞれ、約1.0mL)を、投与前、投与後0.25、0.50、1、2、4、6、8、12および24時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてEDTA-K2を含有するVacutainer(商標)管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。LC/MS/MS法を使用して、血漿中の化合物11および化合物Dの濃度を測定した。化合物11は、血漿中で検出されなかった。化合物Dの生体利用率は、以前のIVデータに基づいて、5.5±2.6%であると推定した。第2の実験において、化合物Dを同じ製剤および用量レベルを使用して、懸濁液として経口投与した。この場合、化合物Dの生体利用率は、2.6±1.1%と推定した。
ラットのPK
ラットのPK
化合物14は、溶液製剤(84%の10mM HCl;15% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(2-Hyrdoxypropyl-β-Cyclodextrin);1%ジメチルスル
ホキシド、pH2.0)中で製剤化し、3匹の雄のSDラットからなる投与群に、2.5
および75mg当量/kgで経口投与した。投与時に、動物は、270~350gの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で4時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料を、投与前、投与後0.25、0.50、1、2、4、6、8、12および24時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてEDTA-K2を含有するVacutainer(商標)管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。LC/MS/MS法を使用して、血漿中の化合物14および化合物Dの濃度を測定した。75mg当量/kgの用量群において、微量の化合物14が血漿中に検出された。化合物Dの生体利用率は、以前のIVデータに基づくと、2.5および75mg当量/kgの用量群において、それぞれ13±4%、6.6±1.2%であると推定した。
ホキシド、pH2.0)中で製剤化し、3匹の雄のSDラットからなる投与群に、2.5
および75mg当量/kgで経口投与した。投与時に、動物は、270~350gの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で4時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料を、投与前、投与後0.25、0.50、1、2、4、6、8、12および24時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてEDTA-K2を含有するVacutainer(商標)管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。LC/MS/MS法を使用して、血漿中の化合物14および化合物Dの濃度を測定した。75mg当量/kgの用量群において、微量の化合物14が血漿中に検出された。化合物Dの生体利用率は、以前のIVデータに基づくと、2.5および75mg当量/kgの用量群において、それぞれ13±4%、6.6±1.2%であると推定した。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、
R 1 は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~5つのR a 基により必要に応じて置換されており、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、O-R 2A 、C 1~2 アルキル-O-R 2A 、N-(R 3A ) 2 またはC 1~2 アルキル-N-(R 3A ) 2 であり、
R 2A はそれぞれ、独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R 3A はそれぞれ、独立して、水素、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはCOO(R e )であり、R e はそれぞれ、独立して、水素またはC 1~4 アルキルであり、
C 3~6 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのR f 基により必要に応じて置換されており、R f はそれぞれ、独立して、C 1~2 アルキルまたはハロゲンであり、
R 4 は、水素、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはC 1~4 ハロアルコキシであり、
R 7 は、水素、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはC 1~4 ハロアルコキシであり、
R 5 、R 6 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C 1~2 アルキル、C 1~2 ハロアルキルまたはC 3~6 シクロアルキルであり、
R 4 、R 5 およびR 6 のうちの2つもしくはそれより多く、またはR 7 、R 8 およびR 9 のうちの2つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C 1~2 アルキルおよびC 1~2 ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC 3~6 シクロアルキル基を形成し、
R 10 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C 1~4 アルコキシ、C 1~6 アルキルまたはC 3~6 シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
R a はそれぞれ、独立して、ハロゲン;C 1~4 アルキル;ヒドロキシルおよびC 1~4 アルコキシから選択される1~2つの基を有するC 1~4 アルキル;C 1~4 ハロアルキル;C 1~4 アルコキシ;C 3~6 シクロアルキル;R a1 により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R 3B であり、
R 3B は、R a1 により必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキル、またはR a1 により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R a1 はそれぞれ、独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X 1 は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのR b 基により必要に応じて置換されており、
X 2 は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、前記4~10員のヘテロシクリルは、1つのR 11 により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R 11 は、-C=O(R c )、CH 2 (R d )、S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、S(O) 1~2 -(C 3~6 シクロアルキル)、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R b はそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C 1~4 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1~4 アルコキシから選択される1~2つの基を有するC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはCOO(R e )であり、
R c は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、N(R e ) 2 、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、前記C 3~6 シクロアルキルおよび前記4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R d は、COO(R e )、N(R e ) 2 、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、前記C 3~6 シクロアルキルおよび前記4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R 12 はそれぞれ、C 1~2 アルキル、ハロ、-OC 1~2 アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R 13 は、-C(=O)R g1 、-C(=O)OR g2 または-P(=O)(OR h ) 2 であり、
R g1 は、H、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
R g1 の前記C 1~6 アルキルは、ハロゲン、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 、-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 、-N(R i ) 3 + 、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、前記4~6員のヘテロシクリルは、ハロゲン、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 および-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
R g1 の前記5~6員のヘテロアリールおよびC 3~6 シクロアルキルは、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 および-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
R g2 は、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 、-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 および-O-P(=O)(OR h ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
R h およびR i は、HおよびC 1~3 アルキルからそれぞれ独立して選択される]。
(項2)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはO-R 2A であり、R 2A が、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項3)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、
である、上記項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項4)
R 2 およびR 3 がそれぞれ、メトキシである、上記項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項5)
R 4 が、水素、C 1~4 アルキルまたはC 1~4 ハロアルキルである、上記項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項6)
R 4 が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項7)
R 4 が、CF 3 である、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項8)
R 7 が、水素、C 1~4 アルキルまたはC 1~4 ハロアルキルである、上記項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項9)
R 7 が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項10)
R 7 が、CF 3 である、上記項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項11)
R 5 およびR 6 が、C 1~2 アルキルである、上記項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項12)
R 5 およびR 6 が、メチルである、上記項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項13)
R 8 およびR 9 が、C 1~2 アルキルである、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項14)
R 8 およびR 9 が、メチルである、上記項1から13のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩。
(項15)
nが2である、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項16)
R 10 がそれぞれ、ハロゲンである、上記項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項17)
R 10 がそれぞれ、フルオロである、上記項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項18)
Aが、エチニルである、上記項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項19)
R 1 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、前記5~6員の複素環または5~6員のヘテロアリールが、1~3つのR a 基により必要に応じて置換されている、上記項1から18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項20)
R 1 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、かつ1~3つのR a 基により必要に応じて置換されている、上記項1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項21)
R 1 が、独立して、
である、上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項22)
R 1 が、
である、上記項1から21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項23)
R a が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項24)
R a が、
である、上記項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項25)
X 1 が、6員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、6員のアリールまたは5~6員のヘテロアリールがそれぞれ、1~4つのR b 基により必要に応じて置換されている、上記項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項26)
X 1 が、
である、上記項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項27)
X 1 が、
である、上記項1から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項28)
X 2 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、1つのR 11 により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのR b 基により必要に応じて置換されている、上記項1から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項29)
X 2 が、
である、上記項1から28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項30)
X 2 が、
である、上記項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項31)
R 11 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項1から30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
(項32)
R 11 が、1個の酸素を有する4~6員の複素環である、上記項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項33)
R 11 が、オキセタン-3-イルである、上記項1から32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項34)
pが0である、上記項1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項35)
R 13 が、-C(=O)R g1 であり、R g1 が、(i)H、(ii)1個もしくは2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール、または(iii)NH 2 、N(CH 3 ) 2 、N(CH 3 ) 3 + 、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基により必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルである、上記項1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項36)
R 13 が、-C(=O)OR g2 または-P(=O)(OH) 2 であり、R g2 が、-O-P(=O)(OH) 2 により必要に応じて置換されているC 1~3 アルキルである、上記項1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項37)
式(II)を有する、上記項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩[式中、Qは、NまたはCHである]。
(項38)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはO-R 2A であり、R 2A が、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項37に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項39)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、
である、上記項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項40)
R 2 およびR 3 が、それぞれメトキシである、上記項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項41)
R 13 が、
である、上記項37から40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項42)
から選択される、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項43)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項44)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項45)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項46)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項47)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項48)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項49)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項50)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項51)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項52)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項53)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項54)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項55)
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項56)
治療有効量の上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項57)
1種、2種、3種または4種の追加の治療剤をさらに含む、上記項56に記載の医薬組成物。
(項58)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項57に記載の医薬組成物。
(項59)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項57に記載の医薬組成物。
(項60)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項61)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項57から60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項62)
治療有効量の上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法。
(項63)
1種、2種、3種または4種の追加の治療剤と組み合わせて、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記項62に記載の方法。
(項64)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項63に記載の方法。
(項65)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項63または64に記載の方法。
(項66)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項67)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項63から66のいずれか一項に記載の方法。
(項68)
治療法に使用するための、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項69)
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法における使用のための、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項70)
前記方法が、1種、2種、3種または4種の追加の治療剤を投与するステップを含む、上記項69に記載の使用のための化合物。
(項71)
前記追加の治療剤が、上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項72)
上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物が、同時投与のための単位剤形中で前記追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項73)
上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次に投与される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項74)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチン、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項75)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項76)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項77)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項78)
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項79)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項80)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項81)
前記化合物が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項82)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項83)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59および82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項84)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59、82および83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項85)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59、82および83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項86)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項87)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65および86のいずれか一項に記載の方法。
(項88)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65、86および87のいずれか一項に記載の方法。
(項89)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65、86および87のいずれか一項に記載の方法。
(項90)
前記化合物が、
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項91)
前記化合物が、
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75および90のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項92)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75、90および91のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項93)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75、90および91のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項94)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項95)
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される、上記項57から59、または94のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項96)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項97)
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される、上記項63から65および96のいずれか一項に記載の方法。
(項98)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、上記項70から75のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項99)
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、上記項70から75および98のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、
R 1 は、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員の複素環または5~10員のヘテロアリールは、1~5つのR a 基により必要に応じて置換されており、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、O-R 2A 、C 1~2 アルキル-O-R 2A 、N-(R 3A ) 2 またはC 1~2 アルキル-N-(R 3A ) 2 であり、
R 2A はそれぞれ、独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R 3A はそれぞれ、独立して、水素、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはCOO(R e )であり、R e はそれぞれ、独立して、水素またはC 1~4 アルキルであり、
C 3~6 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクリルはそれぞれ、1~3つのR f 基により必要に応じて置換されており、R f はそれぞれ、独立して、C 1~2 アルキルまたはハロゲンであり、
R 4 は、水素、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはC 1~4 ハロアルコキシであり、
R 7 は、水素、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはC 1~4 ハロアルコキシであり、
R 5 、R 6 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C 1~2 アルキル、C 1~2 ハロアルキルまたはC 3~6 シクロアルキルであり、
R 4 、R 5 およびR 6 のうちの2つもしくはそれより多く、またはR 7 、R 8 およびR 9 のうちの2つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、C 1~2 アルキルおよびC 1~2 ハロアルキルから選択される1~4つの基により必要に応じて置換されている1つまたは複数のC 3~6 シクロアルキル基を形成し、
R 10 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C 1~4 アルコキシ、C 1~6 アルキルまたはC 3~6 シクロアルキルであり、
nは、0~4であり、
R a はそれぞれ、独立して、ハロゲン;C 1~4 アルキル;ヒドロキシルおよびC 1~4 アルコキシから選択される1~2つの基を有するC 1~4 アルキル;C 1~4 ハロアルキル;C 1~4 アルコキシ;C 3~6 シクロアルキル;R a1 により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル;またはO-R 3B であり、
R 3B は、R a1 により必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキル、またはR a1 により必要に応じて置換されている、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、
R a1 はそれぞれ、独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~4 ハロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~8員のヘテロシクリルであり、
Aは、エチニルまたは結合であり、
X 1 は、6~10員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールはそれぞれ、1~4つのR b 基により必要に応じて置換されており、
X 2 は、水素、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、前記4~10員のヘテロシクリルは、1つのR 11 により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R 11 は、-C=O(R c )、CH 2 (R d )、S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、S(O) 1~2 -(C 3~6 シクロアルキル)、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員のヘテロアリールであり、4~10員のヘテロシクリルまたは5~9員のヘテロアリールはそれぞれ、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R b はそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、C 1~4 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1~4 アルコキシから選択される1~2つの基を有するC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシまたはCOO(R e )であり、
R c は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、N(R e ) 2 、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、前記C 3~6 シクロアルキルおよび前記4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R d は、COO(R e )、N(R e ) 2 、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルであり、前記C 3~6 シクロアルキルおよび前記4~6員のヘテロシクリルは、1~5つのR b 基により必要に応じて置換されており、
R 12 はそれぞれ、C 1~2 アルキル、ハロ、-OC 1~2 アルキルまたはシアノであり、
pはそれぞれ、0~4であり、
R 13 は、-C(=O)R g1 、-C(=O)OR g2 または-P(=O)(OR h ) 2 であり、
R g1 は、H、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、
R g1 の前記C 1~6 アルキルは、ハロゲン、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 、-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 、-N(R i ) 3 + 、ならびにN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、前記4~6員のヘテロシクリルは、ハロゲン、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 および-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されており、
R g1 の前記5~6員のヘテロアリールおよびC 3~6 シクロアルキルは、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 および-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
R g2 は、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、-N(R i ) 2 、-C 1~4 アルキル-N(R i ) 2 および-O-P(=O)(OR h ) 2 から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
R h およびR i は、HおよびC 1~3 アルキルからそれぞれ独立して選択される]。
(項2)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはO-R 2A であり、R 2A が、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項3)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、
である、上記項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項4)
R 2 およびR 3 がそれぞれ、メトキシである、上記項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項5)
R 4 が、水素、C 1~4 アルキルまたはC 1~4 ハロアルキルである、上記項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項6)
R 4 が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項7)
R 4 が、CF 3 である、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項8)
R 7 が、水素、C 1~4 アルキルまたはC 1~4 ハロアルキルである、上記項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項9)
R 7 が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項10)
R 7 が、CF 3 である、上記項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項11)
R 5 およびR 6 が、C 1~2 アルキルである、上記項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項12)
R 5 およびR 6 が、メチルである、上記項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項13)
R 8 およびR 9 が、C 1~2 アルキルである、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項14)
R 8 およびR 9 が、メチルである、上記項1から13のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩。
(項15)
nが2である、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項16)
R 10 がそれぞれ、ハロゲンである、上記項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項17)
R 10 がそれぞれ、フルオロである、上記項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項18)
Aが、エチニルである、上記項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項19)
R 1 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の複素環、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、前記5~6員の複素環または5~6員のヘテロアリールが、1~3つのR a 基により必要に応じて置換されている、上記項1から18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項20)
R 1 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、かつ1~3つのR a 基により必要に応じて置換されている、上記項1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項21)
R 1 が、独立して、
である、上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項22)
R 1 が、
である、上記項1から21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項23)
R a が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項24)
R a が、
である、上記項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項25)
X 1 が、6員のアリール、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、6員のアリールまたは5~6員のヘテロアリールがそれぞれ、1~4つのR b 基により必要に応じて置換されている、上記項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項26)
X 1 が、
である、上記項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項27)
X 1 が、
である、上記項1から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項28)
X 2 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルであり、1つのR 11 により必要に応じて置換されており、かつ1~5つのR b 基により必要に応じて置換されている、上記項1から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項29)
X 2 が、
である、上記項1から28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項30)
X 2 が、
である、上記項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項31)
R 11 が、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項1から30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
(項32)
R 11 が、1個の酸素を有する4~6員の複素環である、上記項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項33)
R 11 が、オキセタン-3-イルである、上記項1から32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項34)
pが0である、上記項1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項35)
R 13 が、-C(=O)R g1 であり、R g1 が、(i)H、(ii)1個もしくは2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール、または(iii)NH 2 、N(CH 3 ) 2 、N(CH 3 ) 3 + 、ならびにNおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する6員のヘテロシクリルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基により必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルである、上記項1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項36)
R 13 が、-C(=O)OR g2 または-P(=O)(OH) 2 であり、R g2 が、-O-P(=O)(OH) 2 により必要に応じて置換されているC 1~3 アルキルである、上記項1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項37)
式(II)を有する、上記項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩[式中、Qは、NまたはCHである]。
(項38)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキルまたはO-R 2A であり、R 2A が、C 1~4 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロシクリルである、上記項37に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項39)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、
である、上記項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項40)
R 2 およびR 3 が、それぞれメトキシである、上記項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項41)
R 13 が、
である、上記項37から40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項42)
から選択される、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項43)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項44)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項45)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項46)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項47)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項48)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項49)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項50)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項51)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項52)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項53)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項54)
である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項55)
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項56)
治療有効量の上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項57)
1種、2種、3種または4種の追加の治療剤をさらに含む、上記項56に記載の医薬組成物。
(項58)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項57に記載の医薬組成物。
(項59)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項57に記載の医薬組成物。
(項60)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項61)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項57から60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項62)
治療有効量の上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法。
(項63)
1種、2種、3種または4種の追加の治療剤と組み合わせて、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記項62に記載の方法。
(項64)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項63に記載の方法。
(項65)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項63または64に記載の方法。
(項66)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項67)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項63から66のいずれか一項に記載の方法。
(項68)
治療法に使用するための、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項69)
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法における使用のための、上記項1から55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項70)
前記方法が、1種、2種、3種または4種の追加の治療剤を投与するステップを含む、上記項69に記載の使用のための化合物。
(項71)
前記追加の治療剤が、上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項72)
上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物が、同時投与のための単位剤形中で前記追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項73)
上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次に投与される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項74)
前記追加の治療剤が、HIV用の併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、HIV遺伝子治療法およびHIVワクチン、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項75)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびHIVを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項76)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項77)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項78)
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項79)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項80)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項81)
前記化合物が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされている、上記項70に記載の使用のための化合物。
(項82)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項83)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59および82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項84)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59、82および83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項85)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項57から59、82および83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項86)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項87)
前記追加の治療剤が、
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65および86のいずれか一項に記載の方法。
(項88)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65、86および87のいずれか一項に記載の方法。
(項89)
前記追加の治療剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、上記項63から65、86および87のいずれか一項に記載の方法。
(項90)
前記化合物が、
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項91)
前記化合物が、
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75および90のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項92)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75、90および91のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項93)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、上記項70から75、90および91のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項94)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、上記項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項95)
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される、上記項57から59、または94のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項96)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、上記項63から65のいずれか一項に記載の方法。
(項97)
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される、上記項63から65および96のいずれか一項に記載の方法。
(項98)
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS-9131、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、上記項70から75のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項99)
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびGS-9131からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、上記項70から75および98のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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