KR102583013B1

KR102583013B1 - 항-hiv 화합물

Info

Publication number: KR102583013B1
Application number: KR1020217005603A
Authority: KR
Inventors: 엘버트 친; 대릴 카토; 존 오. 링크; 나단 샤피로; 정-유 양
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2018-07-30
Filing date: 2019-07-29
Publication date: 2023-09-27
Also published as: TW202313622A; JP7147042B2; CN112533609A; AU2019314282A1; AU2019314282B2; TWI829205B; JP2022137268A; JP2021532154A; KR20210038621A; TW202019423A; AU2022256119A1; CA3103157A1; CA3103157C; AU2019314282C1; EP3829588A1; US11052087B2; TWI766172B; AR117616A1; US20200030327A1; WO2020028272A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그를 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 그의 투여에 의한 HIV 감염의 치료 및 예방 방법을 제공한다:

Description

항-HIV 화합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 7월 30일에 출원된 미국 가출원 62/711,768의 이익을 주장한다. 이 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 개시내용은 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에(Retroviridae) 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 그의 제조를 위한 중간체 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요한 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 제1형 (HIV-1)은 바이러스 복제에 요구되는 3종의 효소: 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제 및 인테그라제를 코딩한다. 여러 프로테아제 억제제 (PI)가 현재 AIDS 또는 HIV에 사용하기 위해 승인되어 있다. 다른 것들은 개발 중에 있다. 예를 들어 미국 출원 번호 62/455,348의 화합물을 참조한다.

그러나 많은 프로테아제 억제제는 높은 비율로 간에서 대사되며, 이로 인해 부스터의 공-투여 또는 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 게다가, 바이러스 내성이 문제로 남아있다. 따라서, HIV의 복제를 억제하는 새로운 작용제에 대한 필요가 존재한다.

본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 생체내에서 대사되어 미국 출원 번호 62/455,348에 기재된 치료 화합물 중 하나 이상을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 5 내지 10-원 헤테로사이클 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R^a 기로 임의로 치환되고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, O-R^2A, C_1-2 알킬-O-R^2A, N-(R^3A)₂, 또는 C_1-2알킬-N-(R^3A)₂이고,

여기서 각각의 R^2A는 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고,

여기서 각각의 R^3A는 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 COO(R^e)이고, 여기서 각각의 R^e는 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고,

여기서 각각의 C_3-6 시클로알킬 또는 4 내지 10-원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R^f 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^f는 독립적으로 C_1-2 알킬 또는 할로겐이고;

R⁴는 수소, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 C_1-4 할로알콕시이고;

R⁷은 수소, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 C_1-4 할로알콕시이고;

R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;

여기서 R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2개 이상, 또는 R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중 2개 이상은 임의로 함께 1개 이상의 C_3-6 시클로알킬 기를 형성하며 이는 할로겐, C_1-2 알킬, 및 C_1-2 할로알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;

n은 0 내지 4이고;

각각의 R^a는 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 R^a1로 임의로 치환된 4 내지 10-원 헤테로시클릴, 또는 O-R^3B이고,

여기서 R^3B는 R^a1로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 R^a1로 임의로 치환된 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고,

여기서 각각의 R^a1은 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 헤테로시클릴이고;

A는 에티닐 또는 결합이고;

X¹은 6 내지 10-원 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 6 내지 10-원 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R^b 기로 임의로 치환되고;

X²는 수소, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 4 내지 10-원 헤테로시클릴은 1개의 R¹¹로 임의로 치환되고 1 내지 5개의 R^b 기로 임의로 치환되고;

R¹¹은 C=O(R^c), CH₂(R^d), S(O)_1-2(C_1-4 알킬), S(O)_1-2C_3-6 시클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 4 내지 10-원 헤테로시클릴 또는 5 내지 9-원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R^b 기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b는 독립적으로 할로겐, 옥소, C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 COO(R^e)이고;

R^c는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, N(R^e)₂, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 C_3-6 시클로알킬 및 4 내지 6-원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R^b 기에 의해 임의로 치환되고;

R^d는 COO(R^e), N(R^e)₂, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 C_3-6 시클로알킬 및 4 내지 6-원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R^b 기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R¹²는 C_1-2 알킬, 할로, -OC_1-2 알킬, 또는 시아노이고;

각각의 p는 0 내지 4이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이고;

R^g1은 H, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;

여기서 R^g1의 C_1-6 알킬은 할로겐, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, -N(Rⁱ)₃ ⁺, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, 및 -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

여기서 R^g1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, 및 -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^g2는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, 및 -O-P(=O)(OR^h)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R^h 및 Rⁱ는 각각 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서:

R¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1 내지 2개의 R^a 기로 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 C_1-4 할로알킬이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 O-R^2A이고, 여기서 각각의 R^2A는 독립적으로 C_1-4 알킬이고;

R⁴는 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;

R⁷은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;

R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 독립적으로 C_1-2 알킬 또는 C_1-2 할로알킬이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

A는 에티닐이고;

X¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

X²는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개의 R¹¹ 기로 임의로 치환된 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 R¹¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고;

p는 0이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이고;

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서:

R¹은 각각 N인 2개의 헤테로원자를 갖고 1개의 R^a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R^a는 -CHF₂이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 O-R^2A이고, 여기서 각각의 R^2A는 메틸이고;

R⁴는 CF₃이고;

R⁷은 CF₃이고;

R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 메틸이고;

각각의 R¹⁰은 F이고;

n은 2이고;

A는 에티닐이고;

X¹은 각각 N인 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이고;

X²는 각각 N인 2개의 헤테로원자를 갖고 1개의 R¹¹ 기로 치환된 8-원 가교된 헤테로시클릴이고, 여기서 R¹¹은 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 4-원 헤테로시클릴이고;

p는 0이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OH)₂이고;

R^g1은 H, C_1-6 알킬, 또는 N인 1개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이고;

여기서 R^g1의 C_1-6 알킬은 -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, -N(Rⁱ)₃ ⁺, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^g2는 -O-P(=O)(OH)₂로 치환된 C_1-2 알킬이고;

Rⁱ는 각각 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 R², R³, 및 R¹³은 본원에 정의된 바와 같고, Q는 N 또는 CH이다.

치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 (예를 들어, HIV 캡시드 중합 억제제), 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.

레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염)을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 (예를 들어, HIV 캡시드 중합 억제제), 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 단위 투여량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.

의료 요법에 사용하기 위한 (예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염) 또는 HIV 바이러스 증식 또는 AIDS를 치료 또는 예방하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 데 사용하기 위한) 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.

레트로비리다에 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 레트로비리다에 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 AIDS를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.

하기는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 두문자어 목록이다:

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.

화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선, 예를 들어 하기는 기의 부착 지점을 나타낸다:

파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 다중 치환기가 확인된 경우에, 부착 지점은 말단 치환기에 존재한다 (예를 들어, "알킬아미노카르보닐"의 경우에, 부착 지점은 카르보닐 치환기에 존재함).

접두어 "C_x-y"는 하기 기가 x (예를 들어, 1) 내지 y (예를 들어, 6)개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 특정 기 (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등)에서 이들 중 1개 이상은 1개 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x-y원" 고리 (여기서 x 및 y는 수치 범위임), 예컨대 "3 내지 12원 헤테로시클릴"은 x-y개의 원자 (예를 들어 3-12개)를 함유하고, 그 중 최대 80%는 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 지칭한다.

또한, 특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 알릴릴 기로 지칭될 수 있다.

"본원에 개시된 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다. 실시예 1-13의 구체적 화합물이 또한 포함된다.

"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭하며, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH₂C≡C-), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

"아미노"는 -NH₂를 지칭한다. 아미노 기는 또한 예컨대 알킬, 카르보닐 또는 다른 아미노 기로, 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 치환된 아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 프로필아미노)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴은 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위 원 아릴 (예를 들어, 6-10원 아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.

용어 "시클로알킬"은 3 내지 20개의 환상 탄소 원자 (즉, C_3-20 시클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자를 갖는, 단일 포화 또는 부분 불포화 모든 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분 불포화 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 멀티시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클로[3.1.0]헥산 및 비시클로[2.1.1]헥산) 및 폴리시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 20개 이하의 환상 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 스피로[3.3]헵탄 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.

"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로겐에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH₂Cl, -CH₂F, -CH₂Br, -CFClBr, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등, 뿐만 아니라 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"알콕시" 또는 "알콕실"은 화학식 -O-알킬의 모이어티를 지칭하며, 여기서 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C_1-4 알콕시는 산소에 부착된 1-4개 탄소 알킬 기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "할로알콕시" 또는 "할로알콕실"은 화학식 -O-할로알킬의 모이어티를 지칭하며, 여기서 할로알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C_1-4 알콕시는 산소에 부착된 1-4개의 탄소 할로 알킬 기를 갖는 모이어티를 지칭한다.

"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬 기는 -OCH₃, -CH₂OCH₃, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -NRCH₃, -CH₂NRCH₃, -CH₂OH 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 및 4개 3개 이하의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 방향족 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 독립적으로 동일하거나 상이한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 모노 또는 멀티시클릭 아릴 기를 지칭한다. 멀티시클릭 고리계는 헤테로아릴에 포함되고, 이는 헤테로원자 또는 아릴 고리를 갖는 고리에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는, 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼란, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 5-12개의 구성원, 5-10개의 구성원 또는 5-6개의 구성원을 가질 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 5 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자 또는 예를 들어 5 내지 6개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은 스피로사이클, 예컨대, 예를 들어, 아자 또는 옥소-스피로헵탄을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 1개의 방향족 고리 및 1개의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계 (그러나 완전 방향족 고리계는 아님)를 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클의 추가의 예는 예를 들어 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐을 포함한다.

"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다. "옥소"는

를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우에, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.

화학적 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬"은 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 지칭할 것이다. 매우 많은 수의 이러한 조합이 용이하게 고려될 수 있다. 본원에 사용된 치환기 조합의 추가의 예는 하기를 포함한다: C_1-6 알킬아미노카르보닐 (예를 들어 CH₃CH₂NHC(O)-), C_1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어 CH₃O-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C_1-6 알킬 (예를 들어 피페라지닐-CH₂-), C_1-6 알킬술포닐-5-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 CH₃S(O)₂-모르폴리닐-), 5-7원 헤테로시클릴 C_1-6 알콕시 5-7원 헤테로시클릴옥시, (4-7원 헤테로시클릴)-4-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 옥세타닐-피롤리디닐-), C_3-6 시클로알킬아미노카르보닐 (예를 들어 시클로프로필-NH-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C_2-6 알키닐 (예를 들어 N-피페라지닐-CH₂C≡CCH₂-), 및 C_6-10 아릴아미노카르보닐 (예를 들어 페닐-NH-C(O)-).

"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다. 치환기 (R-기)가 함께 연결되는 경우 (예를 들어, R⁷ 및 R⁸이 함께 연결되는 경우), 이들은 동일한 부착 지점으로부터 합쳐져서 스피로 고리를 형성할 수 있다.

어구 "A 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 위치"는, 치환기 (예를 들어, -CN)가 연결되는 고리 상의 위치를 지칭하고, 이를 하기에 화살표로 나타내었으며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다.

유사하게, 파라 (4) 위치 치환은, (예를 들어, B 고리의) 부착 지점에 대하여 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.

유사하게, 오르토 또는 2-위치는, 부착 지점에 대하여 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.

본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.

용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.

"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.

절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 도시된 화합물이 특정한 입체화학을 갖는 것으로 나타내어진 경우에, 이러한 화합물은 동일한 구조를 공유하나 상이한 입체화학을 갖는 화합물의 일부 검출가능한 또는 검출불가능한 수준을 함유할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.

"IC₉₅" 또는 "EC₉₅"는 최대 목적하는 효과의 95%를 달성하는 데 요구되는 억제 농도를 지칭하며, 여기서 많은 경우에 그 효과는 HIV 바이러스의 억제이다. 이 용어는 야생형 HIV 바이러스의 농도-의존성 억제를 평가하는 시험관내 검정을 사용하여 수득된다.

"IC₅₀" 또는 "EC₅₀"은 최대 목적하는 효과의 50%를 달성하는 데 요구되는 억제 농도를 지칭하며, 여기서 많은 경우에 그 효과는 HIV 바이러스의 억제이다. 이 용어는 야생형 HIV 바이러스의 농도-의존성 억제를 평가하는 시험관내 검정을 사용하여 수득된다.

"IQ" 또는 "억제 지수"는 최저 약물 농도 (C_tau)와 IC₉₅에 의해 결정된 바와 같은 HIV 분리주의 약물 내성의 수준 사이의 비 (즉 C_tau/IC₉₅)를 지칭한다.

"제약상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.

"제약상 허용되는 부형제"는 비제한적으로, 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용이 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성된 염; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환된 또는 4급화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.

"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 포켓 펫, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.

본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.

본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 대상체의 병력에 따라 시간 길이가 다양할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 대상체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않은 것과 비교한 경우, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발달의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달은 알려져 있는 방법, 예컨대 대상체의 HIV⁺ 상태를 확인하는 것, 및 대상체의 T-세포 수 또는 AIDS 발달의 다른 지표, 예컨대 극도의 피로, 체중 감소, 지속적 설사, 고열, 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 팽윤 림프절, 또는 AIDS와 연관된 것으로 알려져 있는 기회 상태 (예를 들어, 기능성 면역계를 갖는 대상체에서는 일반적으로 존재하지 않지만 AIDS 환자에서는 발생하는 상태)의 존재를 평가하는 것을 사용하여 검출될 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.

본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체에서의 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에 대한 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 알려져 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 용어 "HIV 감염을 예방하는"은 검출가능한 HIV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HIV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HIV 예방 요법을 위한 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 예방이 질환 또는 장애의 발병에 대한 완전한 보호를 발생시키지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 질환 또는 장애가 발달할 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 위험의 감소는 질환 또는 장애가 발달할 위험의 완전한 제거를 발생시키지 않을 수 있다.

본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지되어 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 더 높은 확률을 갖는다. 예를 들어, AIDS의 위험이 있는 개체는 HIV를 갖는 것들이다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 이러한 질환의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 효과적인 양, 또는 질환에 걸리는 것 또는 그의 발병에 대해 보호하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 그의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염 형태를 포함한다.

또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 (여기서, n은 분자 내의 수소 원자의 수임) 화합물이 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성 증가를 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여될 경우에 화합물의 반감기 증가에 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.

개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹³N,¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원에 언급된 바와 같이, 다루나비르는 하기 구조를 갖는 HIV 프로테아제 억제제이고:

, IUPAC 명칭 [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-4-일] N-[(2S,3R)-4-[(4-아미노페닐)술포닐-(2-메틸프로필)아미노]-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일]카르바메이트를 갖는다. 다루나비르 (DRV)는 상표명 프레지스타(PREZISTA)® 하에 시판된다.

본원에 언급된 바와 같이, 아타자나비르는 하기 구조를 갖는 HIV 프로테아제 억제제이고:

, IUPAC 명칭 메틸 N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-히드록시-3-[[(2S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]아미노]-4-페닐부틸]-2-[(4-피리딘-2-일페닐)메틸]히드라지닐]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 갖는다. 아타자나비르 (ATV)는 상표명 레야타즈(REYATAZ)® 하에 시판된다.

화합물

본원에 개시된 화합물은 예를 들어 HIV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인간 신체에 투여시 생물학적 활성을 갖는 화합물로 전환되는 전구약물이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

상기 식에서,

R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, O-R^2A, C_1-2 알킬-O-R^2A, N-(R^3A)₂, 또는 C_1-2 알킬-N-(R^3A)₂이고,

여기서 각각의 R^2A는 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고,

n은 0 내지 4이고;

A는 에티닐 또는 결합이고;

각각의 p는 0 내지 4이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이고;

여기서 R^g1의 C_1-6 알킬은 할로겐, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, -N(Rⁱ)₃ ⁺, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, 및 -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서:

R⁴는 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;

R⁷은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

A는 에티닐이고;

p는 0이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이고;

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서:

R⁴는 CF₃이고;

R⁷은 CF₃이고;

R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 메틸이고;

각각의 R¹⁰은 F이고;

n은 2이고;

A는 에티닐이고;

p는 0이고;

R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OH)₂이고;

R^g2는 -O-P(=O)(OH)₂로 치환된 C_1-2 알킬이고;

Rⁱ는 각각 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴ 및 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴는 수소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴는 CF₃이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁷은 수소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁷은 C_1-4 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 CF₃이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴ 및 R⁷은 CF₃ 또는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴ 및 R⁷은 둘 다 CF₃이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 수소, 메틸, 또는 플루오로이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶은 C_1-2 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶은 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁸ 및 R⁹는 C_1-2 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁸ 및 R⁹는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁴, R⁵ 및 R⁶, 또는 R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중 2개 이상은 함께 1개 이상의 C_3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있으며 이는 할로겐으로 임의로 치환된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 5 내지 6-원 헤테로사이클 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R^a 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로사이클이고 1 내지 3개의 R^a 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹은

이다.

특정 실시양태에서, R¹은

이다. 특정 실시양태에서, R¹은

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 독립적으로 C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 R^a1로 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 독립적으로 C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, R^a1로 임의로 치환된 푸라닐, 옥세타닐, 또는 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 독립적으로 C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 R^a1에 의해 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a는 1개의 R^a1 기로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^a1은 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 4 내지 8-원 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자 또는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유한다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은 6-원 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 6-원 아릴 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R^b 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은 1 내지 4개의 R^b 기로 임의로 치환된 피리미딘 또는 피리딘이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은 피리미딘 또는 피리딘이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X¹은

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 1개의 R¹¹로 임의로 치환되고 1 내지 5개의 R^b 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, X²는 R¹¹ 및 R^b에 의해 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는

이고, 여기서

a) R^P1, R^P2, R^P3, 및 R^P4는 각각 수소이거나;

b) R^P1 및 R^P3은 함께 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 기를 형성하고 R^P2 및 R^P4는 각각 수소이거나;

c) R^P2 및 R^P4는 함께 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 기를 형성하고 R^P1 및 R^P3은 각각 수소이거나;

d) R^P1 및 R^P4는 함께 -CH₂- 기를 형성하고 R^P2 및 R^P3은 각각 수소이거나; 또는

e) R^P2 및 R^P3은 함께 -CH₂- 기를 형성하고 R^P1 및 R^P4는 각각 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는

이고, 여기서

R^P1 및 R^P3은 함께 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 기를 형성하고 R^P2 및 R^P4는 각각 수소이거나; 또는

R^P2 및 R^P4는 함께 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 기를 형성하고 R^P1 및 R^P3은 각각 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, X²는 R¹¹에 의해 임의로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹¹은 1개의 산소를 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹¹은 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 또는 테트라히드로피란-4-일이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹¹은 옥세탄-3-일이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 O-R^2A이고, 여기서 R^2A는 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 독립적으로

이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 메톡시이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, n이 1 초과인 경우에 각각의 R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n=0, 1, 또는 2이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 플루오로이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, n은 2이고 각각의 R¹⁰은 플루오로이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 에티닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 결합이다.

특정 실시양태에서, 존재할 때는 언제든지, 각각의 X¹ 및 X²는 1개 이상의 R^b 기에 의해 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 할로겐, 옥소, C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 COO(R^e)이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 옥소 또는 할로이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 존재할 때는 언제든지, 각각의 R¹²는 C_1-2 알킬, 할로, -OC_1-2 알킬 또는 시아노이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹²는 플루오로, 클로로, 또는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹²는 부재한다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)R^g1이다. 일부 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)R^g1이고, R^g1은 H, C_1-6 알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 R^g1의 C_1-6 알킬은 -N(Rⁱ)₂, -N(Rⁱ)₃ ⁺, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)R^g1이고, 여기서 R^g1은 (i) H, (ii) 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴, 또는 (iii) NH₂, N(CH₃)₂, N(CH₃)₃ ⁺, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)R^g1이고 R^g1은 H; 메틸;

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹³은 -C(=O)OR^g2 또는 -P(=O)(OH)₂이고, 여기서 R^g2는 -O-P(=O)(OH)₂로 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^g2는 -O-P(=O)(OR^h)₂로 치환된 C_1-6 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R^g2는

이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹³은 -P(=O)(OR^h)₂이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R^h는 독립적으로 H이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R¹³은

이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R¹³은

이다.

여기서 R², R³, 및 R¹³은 본원에 정의된 바와 같고 Q는 N 또는 CH이다.

화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 O-R^2A이고, 여기서 R^2A는 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 독립적으로:

이다. 화학식 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, R² 및 R³은 각각 메톡시이다.

화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R¹³은:

이다.

화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 실시양태에서, R¹³은

이다.

상기 개시된 바와 같이, 제공된 가변기 (예를 들어, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^10a, R^10b, Z¹, Z², X¹, 및 X²)에 대한 임의의 정의는 구체적으로 함께 언급되든 아니든, 다른 가변기와 함께 조합되고 그룹화될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물은 하기와 같다:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 1-13의 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 14의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다 .

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화합물은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 미국 특허 번호 62/455,348에 기재된 바와 같은 하기 화학식을 갖는 화합물의 전구약물이다:

.

치료 방법

화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 이들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체를 통해서를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.

화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770, 4,326,525, 4,902,514 및 5,616,345에 제공된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.

조성물은, 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 및 대상체의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.

특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 이러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 상기 나타낸 상태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 대상체당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.

본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바람직한 시간 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 효과적인 투여 요법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 한 변경에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 매월 스케줄로 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 2개월마다 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 3개월마다 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 4개월마다 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 5개월마다 투여된다. 한 변경에서, 화합물은 6개월마다 투여된다.

본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 화합물은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해, 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피의 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕괴에 대해 저항하도록 기능하며 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 비경구 투여 (예를 들어, 근육내 (IM) 및 피하 (SC) 투여)에 적합한 제제는 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다. 적합한 부형제의 예는 비경구 제제 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시린지로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시린지는 일회용이다. 일부 실시양태에서, 시린지는 재사용가능하다. 일부 실시양태에서, 시린지는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 사전충전된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시린지를 포함하는 자가-주사기로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시린지는 일회용이다. 일부 실시양태에서, 시린지는 재사용가능하다. 일부 실시양태에서, 시린지는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 사전충전된다.

특정 실시양태에서, 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 알려져 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받지 않았을 수 있다 (치료 경험이 없음). 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받았을 수 있다 (치료 경험이 있음). 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받았을 수 있고 이전에 받은 항바이러스 치료에 대해 내성이 발생했을 수 있다.

특정 실시양태에서, 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 약동학적 인핸서를 포함하지 않는다.

특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법이 개시된다.

특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 (예를 들어, HIV-1) 또는 HIV 바이러스 (예를 들어, HIV-1)의 복제 또는 AIDS의 의료 요법 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 것에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.

특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 한 실시양태는 HIV 감염 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 또는 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 감염)에 대한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.

특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다.

요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 개시를 지연시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.

레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 감염)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 감염)을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었으나 AIDS로 발달되지는 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다.

한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염되지 않도록 하고/거나 질환 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 데, 예를 들어 노출전 예방 (PrEP) 또는 노출후 예방 (PEP)에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.

특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 보다 안전한 성 행위와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 HIV를 획득할 위험이 있는 개체에 대한 투여를 포함한다. HIV를 획득할 높은 위험이 있는 개체의 예는 비제한적으로, HIV의 성적 전염의 위험이 있는 개체를 포함한다.

특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 75% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 약 80%, 85% 또는 90% 감소한다.

또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.

또한 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.

또한 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연구 도구 (예를 들어 대상체에서 또는 시험관내에서 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 연구하기 위한 것)로서 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용 지침서를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.

HIV 조합 요법의 투여

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.

HIV 조합 요법

일부 실시양태에서, HIV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염 치료에 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법 예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T (예를 들어, 예스카르타(YESCARTA)®) (악시캅타젠 실로류셀(axicabtagene ciloleucel))), 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

HIV 조합 약물

조합 약물의 예는 아트리플라(ATRIPLA)^® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)^® (에비프레라(EVIPLERA)^®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)^® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)^® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; 콤비비르(COMBIVIR)^® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)^® (리벡사(LIVEXA)^®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)^® (알루비아(ALUVIA)^®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)^® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 트리지비르(TRIZIVIR)^® (아바카비르 술페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.

다른 HIV 약물

HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP9, RPI-MN, VSSP, H1바이럴, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로 및 VIR-576을 포함한다.

HIV 프로테아제 억제제

HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 및 TMC-310911을 포함한다.

HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제

리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, AIC-292, KM-023 및 VM-1500을 포함한다.

일부 실시양태에서, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 VM-1500을 포함한다.

리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148 및 KP-1461을 포함한다.

HIV 인테그라제 억제제

HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르 (장기-작용 주사용), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레드진, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169 및 카보테그라비르를 포함한다.

HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.

HIV 진입 억제제

HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제 및 CXCR4 억제제를 포함한다.

CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.

gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.

CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.

gp120 억제제의 예는 Radha-108 (레셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.

CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.

HIV 성숙 억제제

HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.

잠복기 역전제

잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), IL-15, JQ1, 디술프람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 억제제 예컨대 라르가졸 유사체, 및 GSK-343을 포함한다.

HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.

PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.

HIV 캡시드 억제제

캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.

일부 실시양태에서, 캡시드 억제제의 예는

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 캡시드 억제제는

또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 캡시드 억제제는

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, 캡시드 억제제는

, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

면역-기반 요법

면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 놈페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620 및 IR-103을 포함한다.

일부 실시양태에서, 면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 놈페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620, STING 조정제, RIG-I 조정제, NOD2 조정제 및 IR-103을 포함한다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제

PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474를 포함한다.

알파-4/베타-7 길항제

인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙을 포함한다.

HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질

HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART^®, 듀오바디(DUOBODY)^®, 바이트(BITE)^®, XmAb^®, 탠드(Tand)Ab^®, Fab 유도체, bnAB (HIV-1 항체를 광범위하게 중화시킴), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타류 유래 항-CD18 항체, 낙타류-유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다.

일부 실시양태에서, 이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다.

일부 실시양태에서, 이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (이필리무맙), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다. HIV 이중특이적 항체의 예는 MGD014를 포함한다.

약동학적 인핸서

약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.

추가의 치료제

추가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), 미국 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), 미국 2014/0221378 (재팬 토바코), 미국 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스), 미국 20140221356 (길리아드 사이언시스), 미국 20100143301 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.

HIV 백신

일부 실시양태에서, HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (에이즈박스), 알백 HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, 펜박스-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신, 콤비VICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 보조제), I i-주요/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜박스-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI를 포함한다.

HIV 조합 요법

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비프레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.

상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 특정한 부류는 그들 부류에 열거된 이들 화합물의 기능성을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131, 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 그의 조합과 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 그의 조합과 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131, 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 캡시드 억제제(들) (예를 들어, 캡시드 중합 억제제 및/또는 캡시드 교란 화합물)와 조합된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (약 10 내지 약 1000 mg의) 하기로부터 선택되는 캡시드 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다:

.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택되는 캡시드 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다:

.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은

, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다.

, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식(I) 및/또는 화학식 (II)의 임의의 화합물)은 1종 이상의 추가의 치료제와 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 조합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25-75 mg의 빅테그라비르와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg의 빅테그라비르 (52.5 mg의 빅테그라비르 나트륨에 상응함)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10-70 mg의 GS-9131과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 60 mg의 GS-9131과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알레페나미드와 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드의 형태로, 또는 테노포비르 알라페나미드의 용매화물 형태의 임의의 염과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의적인 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의적인 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 인테그라제 억제제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131 및 빅테그라비르와 조합된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.

산아 제한 (피임제) 조합 요법

산아 제한 (피임제)에 사용되는 치료제는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 그의 임의의 조합을 포함한다.

유전자 요법 및 세포 요법

유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접적으로 사멸시키기 위한 유전자 접근법; 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하여 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록, 또는 환자 자신의 면역계를 활성화시켜 감염된 세포를 사멸시키거나 또는 감염된 세포를 찾고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위한 유전자 접근법을 포함한다.

수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다.

유전자 편집제

게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

CRISPR/Cas9 시스템을 표적화하는 HIV의 예는 EBT101을 포함한다.

CAR-T 세포 요법

키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단이며, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 부분, gp120 또는 그의 부분, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도된 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다.

HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T를 포함한다.

TCR-T 세포 요법

TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다.

본원에 개시된 방법의 특정 실시양태는 약동학적 인핸서의 투여를 제외한다. 예를 들어, 본원에 개시된 특정 방법에서, 대상체는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로의 치료 동안, 약동학적 인핸서, 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르를 투여받지 않는다. 따라서, 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 약동학적 인핸서의 투여를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 약동학적 인핸서의 투여를 포함하지 않는다.

본 개시내용은 또한 하기 실시예 섹션에 기재된 모든 P, S, A 및 I 중간체를 제공한다.

실시예

본원에 기재된 신규 화합물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.

섹션 1은 본원에 사용된 바와 같은 중간체 P (섹션 1.1), 중간체 S (섹션 1.2), 중간체 A (섹션 1.3), 및 중간체 I (섹션 1.4), 및 화합물 D의 제조를 보여준다. 섹션 2는 실시예 합성 및 화합물을 제공한다. 섹션 3은 생물학적 활성을 보여준다.

1.1 중간체 P의 합성

4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (P4)의 합성:

150 mL 압력 용기에, 3-브로모-1H-피라졸 (8 g, 54.43 mmol) 탄산세슘 (53.2 g, 163.29 mmol), 및 디플루오로아이오도메탄 (THF 중 10wt%., 200 mL, 106.23 mmol)의 현탁액을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 Et₂O (3 x 150 mL)로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조심스럽게 농축시켜 (20℃ 조, 100 mb 진공) 1.5:1 비의 위치이성질체 ~17 g을 수득하였으며, 용매가 여전히 존재하였다. 이 조 물질을 디옥산 (150 mL) 및 물 (50 mL) 중 3,5-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 (12.65 g, 68.03 mmol), 아세트산팔라듐 (0.31 g, 1.381 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (1.171 g, 3.265 mmol) 및 탄산칼륨 (22.80 g, 164.96 mmol)과 합하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 2x로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (5% → 15% EtOAc/Hex)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을 재결정화하고 (5:1 Hex/EtOAc), 합하여 순수 생성물 P4를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

1.2 중간체 S의 합성

tert-부틸 7-(5-아이오도피리딘-2-일)-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (S1a)의 합성.

1-메틸-2-피롤리디논 (4 mL) 중 tert-부틸 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (1 g, 4.38 mmol) 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (1.12 g, 5.04 mmol), 및 탄산나트륨 (0.84 g, 7.88 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 S1a (1.57 g, 62.3%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 431.9 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

7-(5-아이오도피리딘-2-일)-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 (S1b)의 합성.

실온에서 수조 중 DCM (15 mL) 중 S1a (1.57 g, 0.004 mol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0M, 4.6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다.

MS (ESI) m/z 332.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.26 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H).

7-(5-아이오도피리딘-2-일)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 (S1c)의 합성.

NMP (6 mL) 중에 현탁된 S1b (0.62 g, 8.62 mmol)에, Et아3N (0.12 mL, 0.8 mmol), 옥세탄-3-온 (0.51 mL, 8.5 mmol), 및 소듐 시아노보로히드라이드 (2.62 g, 41.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 추가의 Et아3N (0.18 mL, 0.1 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 30℃로 가온하였다. 2시간 후 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 S1c (0.84 g, 95%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 388.1 [M+H]⁺.

7-(5-에티닐피리딘-2-일)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 (S1)의 합성

CH₃CN (9 mL)/Et₃N (3 mL)의 3:1 혼합물 중 S1c (0.84 g, 0 mol), CuI (24.73 mg, 0.13 mmol) PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (45.7 mg, 0.06 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.92 mL, 0.01 mol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 및 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.45 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 반응물을 농축 건조시킨 다음, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 S1 (300 mg 48%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 286.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H).

tert-부틸 3-(5-아이오도피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (S3a)의 합성

표제 화합물 S3a를 화합물 S1a의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 415.8 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

3-(5-아이오도피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (S3b)의 합성

표제 화합물 S3b를 화합물 S1b의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 S3a를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 316.1 [M+H]⁺.

3-(5-아이오도피리딘-2-일)-8-(옥세탄-3-일)-3,8 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (S3c)의 합성

표제 화합물 S3c를 화합물 S1c의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 S3b를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 372.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H).

3-(5-에티닐피리딘-2-일)-8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (S3)의 합성

표제 화합물 S3을 화합물 S1c의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 S3c를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 244.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

3-(5-아이오도피리미딘-2-일)-8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (S7a)의 합성

표제 화합물 S7a를 화합물 S1c의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 2-클로로-5-아이오도피리미딘를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 373.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.62 (s, 2H).

3-(5-에티닐피리미딘-2-일)-8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (S7)의 합성

표제 화합물 S7을 화합물 S1의 합성에 대해 제시된 방법에 따르지만 S7a를 대신에 사용하여 제조하였다.

MS (ESI) m/z 271.1[M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H).

1.3 중간체 A의 합성

에틸 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)말로네이트 (A1a)의 합성

건조 THF (5000 mL) 및 건조 CCl₄의 혼합물 (600 mL)을 0℃로 냉각시키고, TiCl₄ (275 mL, 2.50 mol)로 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 0℃ 5분 동안 교반하고, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (140 g, 1.25 mol) 및 새로이 증류된 디에틸 말로네이트 (200 g, 1.25 mol)로 순차적으로 처리하고, 이어서 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 THF (500 mL) 중 건조 피리딘 (400 mL)의 용액으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (1 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 및 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE = 1:50)에 의해 정제하여 표제 화합물 A1a (298 g, 94%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 4.32-4.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H).

디에틸 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)말로네이트 (A1b)의 합성

메틸마그네슘 아이오다이드 (에테르 중 3.0 mol/L, 10 L, 30 mol) 및 염화제1구리의 혼합물 (3.5 g, 35 mmol)을 0℃에서 교반하고, 건조 Et₂O (1000 mL)중 화합물 A1a (178 g, 700 mmol)의 용액으로 30분에 걸쳐 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 빙수 (1.5 L)에 이어서 수성 HCl (3 mol/L, 350 mL)의 적가로 켄칭시켰이다. 이어서, 혼합물을 Et₂O (1 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaOH (1 N), 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 조 화합물 A1b (90 g, 47%)을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (ESI) m/z 271 [M+H]⁺.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H).

2-(에톡시카르보닐)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄산 (A1c)의 합성

EtOH (500 mL) 및 물 (500 mL)의 혼합물 중 화합물 A1b (144 g, 0.53 mol)의 용액을 0℃에서 NaOH (19 g, 0.48 mmol)로 조금씩 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시럽으로 증발시키고, 물 (1 L) 중에 용해시키고, Et₂O (2 L)로 추출하였다. 수성 상을 1 M HCl을 사용하여 pH = 2.0으로 산성화시키고, EtOAc (1 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 A1c (107 g, 84%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (ESI) m/z 241 [M+H]⁺.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 4.23 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (t, J = 5.1 Hz, 3H).

에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부타노에이트 (A1d)의 합성

건조 톨루엔 (600 mL) 중 화합물 A1c (110 g, 454 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (45.4 g, 454 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (125 g, 454 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, t-BuOH (46.7 g, 630 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (1 L) 중에 용해시키고, 5% NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE = 1:9)에 의해 정제하여 조 화합물 A1d (60 g, 46%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (ESI) m/z 313 [M+H]⁺.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H).

2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄산 (A1e)의 합성

물 (2000 mL) 및 에탄올 (2000 mL) 중 화합물 A1d (380 g, 1214 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (134 g, 3166 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, pH = 2로 산성화시키고, EtOAc (2000 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 A1e (300 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

(S)-(S)-1-페닐에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로-3,3- 디메틸부타노에이트 (A1g)의 합성

산 A1e (300 g, 1052 mmol) 및 (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (325 g, 1578 mmol)를 DCM (250 mL) 및 PhMe (4000 mL) 중에서 합하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 4-(디메틸아미노)피리딘 (128 g, 1052 mmol) 및 (S)-(-)-1-페닐에탄올 (128 g, 1052 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 EtOAc/물에 녹이고, EtOAc (2000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 농축물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-8% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄 칼럼 (IA; 헵탄; IPA (70:30))에 의해 분리하였다. 제1 피크를 수집하여 화합물 A1f (105 g, 25%)을 수득하고, 제2 피크를 수집하여 화합물 A1g (80 g, 19%)을 수득하였다.

화합물 A1f의 1H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).

화합물 A1g의 1H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).

(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄산 (A1)의 합성

화합물 A1f (83 g, 214 mmol)를 에탄올 (1000 mL)로 희석하였다. Pd/C (10%, 습윤, 17 g)을 첨가하고, 분위기를 수소로 대체하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켜 생성물 A1 (50 g, 82%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.98 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).

(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄산 (A2)의 합성

화합물 A1g (80 g, 205 mmol)을 에탄올 (800 mL)로 희석하였다. Pd/C (10%, 습윤, 15 g)을 첨가하고, 분위기를 수소로 대체하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켜 생성물 A2 (45 g, 77%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).

(S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐) 아미노)-3,3-디메틸부탄산 (A3)의 합성

DCM (160 mL) 및 MeOH (40 mL) 중 A1 (10 g, 35.06 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0 M, 40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 건조물 (발포성)로 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 및 2 M NaOH (90 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (5.7 mL, 73.33 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 2 x 100 mL DCM로 추출하고 (유기부 폐기), 수성 층을 4M HCl (~50 mL)을 사용하여 pH ~2로 조정하였다. 수성 층을 2 x 150 mL EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A3 (8.54 g, 100%)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 244.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 10.0 Hz, 7H).

1.4 중간체 I의 합성

tert-부틸 2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)히드라진-1-카르복실레이트 (I10)의 합성.

P4 (29.9 g, 0.116 mol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (16.4 g, 0.124 mol)를 2-MeTHF (150 mL) 및 아세트산 (0.66 mL, 12 mmol) 중에서 40℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이후 LCMS 분석에서 중간체 히드라진으로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 탄소 상 팔라듐 (10 wt%, 습윤, 3.4 g) 및 에탄올 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 수소 기체의 풍선 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 수소 풍선을 제거하고, 반응물을 질소 기체로 플러싱하였다. 셀라이트 (10 g)를 첨가하고, 슬러리를 추가의 셀라이트의 작은 패드 (~1")를 통해 EtOAc (2 x 200 mL)로 용리시키면서 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 조 고체를 환류 하에 EtOAc (130 mL) 중에 재용해시켰다. 헥산 (172 mL)을 천천히 첨가하고, 용액을 천천히 실온으로 냉각되도록 하였다. 절차 후 어떠한 고체도 침전되지 않았으며, 이에 따라 용매 140 mL를 진공 (110 mbar) 하에 제거하였다. 추가의 헥산 (172 mL)을 천천히 첨가한 다음, 200 mL 용매를 진공 (345 mbar) 하에 제거한 다음, 추가의 헥산을 첨가 (130 mL)하고, 용액을 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 농후한 슬러리를 여과하고, 고체를 차가운 9:1 헥산:EtOAc로 헹구고, 건조시켜 I10을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 318.9 [M-tBu]⁺.

tert-부틸 2-((2S,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-4-(4-아이오도페닐)부틸)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)히드라진-1-카르복실레이트 (I11)의 합성.

I10 (34.7 g, 92.6 mmol) 및 tert-부틸 ((S)-2-(4-아이오도페닐)-1-((R)-옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (45.1 g, 116 mmol)를 이소프로판올 (150 mL) 및 헵탄 (250 mL) 중에서 합하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. tert-부틸 ((S)-2-(4-아이오도페닐)-1-((R)-옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (2.5 g)의 추가의 부분을 첨가하고, 용매 혼합물 50 mL를 증류시켰다. 나머지 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하고, 이어서 천천히 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 1:2 이소프로판올:헥산 (70 mL), 이어서 1:4 이소프로판올:헥산 (70 mL), 이어서 헥산 (140 mL)으로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 I11을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS (ESI) m/z 764.0 [M+H]⁺.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-10-히드록시-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (I12)의 합성.

I11 (19.2 g, 25.1 mmol)을 5℃에서 DCM (500 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (50 mL, 200 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였으며, 이후 LCMS 분석에서 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 농축 건조시키고, 생성된 물질을 DCM (200 mL) 중에 재용해시켰다. A3 (13.2 g, 54 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (20.1 g, 53 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, DIPEA (24 mL, 0.14 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 100분 후, 반응물을 1M NaOH (150 mL)로 켄칭시키고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL)의 추가의 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 다시 1M NaOH (100 mL)에 이어서 1/2 포화 수성 염화암모늄 (150 mL)으로 헹구었다. 이어서, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 35% → 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 I12를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1014.4 [M+H]⁺.

1.5 화합물 D의 합성

메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (D)의 합성.

중간체 I12 (3.3 g, 3.3 mmol)를 아세토니트릴 (45 mL) 중 중간체 S7 (1.4 g, 5.2 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL)과 합하였다. 용액을 아르곤으로 탈기한 다음, PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (92 mg, 0.13 mmol) 및 CuI (62 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 (~1.5시간) 혼합물을 50℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 티올-연결된 실리카 (7 g)로 켄칭시킨 다음, 95:5 EtOAc:MeOH로 용리시키면서 셀라이트의 플러그 (~1" 두께)를 통해 여과하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (98:1:1 에틸 아세테이트:트리에틸아민:메탄올 → 95:4:1 에틸 아세테이트:트리에틸아민:메탄올 중 45% → 0% 헥산)에 의해 정제하여 화합물 D를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

2. 실시예 화합물, 합성, 및 특징화

실시예 1

(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13,16-테트라옥소-5,14-비스(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,17-디옥사-4,7,8,12,15-펜타아자옥타데칸-10-일 포르메이트 (1)의 합성.

아세트산 무수물 (15 μL, 0.16 mmol) 및 포름산 (61 μL, 1.6 mmol)을 DCM (1 mL) 중에서 합하였다. 이 혼합물에 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D)의 트리플루오로아세트산 염 (75 mg, 54 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.17 mL, 2.2 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온으로 천천히 가온하였다. 4시간 후, 혼합물을 수성 NaHCO₃으로 켄칭시키고, 유기 층을 제거하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 1을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1184.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

실시예 2

(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13,16-테트라옥소-5,14-비스(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,17-디옥사-4,7,8,12,15-펜타아자옥타데칸-10-일 4-모르폴리노부타노에이트 (2)의 합성.

실온에서 DCM (1 mL) 중 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D) (30 mg, 26 μmol)의 교반 용액에 피리딘 (63 μL)에 이어서 4-모르폴리노부타노일 클로라이드 히드로클로라이드 (18 mg, 79 μmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 4-모르폴리노부타노일 클로라이드 히드로클로라이드 (18 mg, 79 μmol)의 추가의 부분을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 2를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1311.6 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.43 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).

실시예 3

(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13,16-테트라옥소-5,14-비스(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,17-디옥사-4,7,8,12,15-펜타아자옥타데칸-10-일 아세테이트 (3)의 합성.

실온에서 DCM (1 mL) 중 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D) (80 mg, 69 μmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (25 mg, 0.21 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.12 mL, 0.69 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (39 μL, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 3을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1199.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

실시예 4

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 디메틸-L-발리네이트 (4)의 합성.

5℃에서 DCM 중 디메틸-L-발린 (100 mg, 0. 69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL)의 용액에 피발로일 클로라이드 (68 μL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D) (80 mg, 69 μmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (51 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 10분 후, 혼합물을 35℃로 가온하고, 추가로 45분 후 혼합물을 45℃로 가온하고, 추가로 80분 후 혼합물을 55℃로 가온하였다 (밀봉된 바이알). 추가로 100분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭시키고, 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 4를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1284.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.43 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 60.2, 59.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 4H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 12H).

실시예 5

(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13,16-테트라옥소-5,14-비스(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,17-디옥사-4,7,8,12,15-펜타아자옥타데칸-10-일 니코티네이트 (5)의 합성.

실온에서 DCM (1 mL) 중 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D) (130 mg, 110 μmol) 및 피리딘 (0.1 mL)의 교반 용액에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (60 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, HATU (63 mg, 0.166 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 추가로 15분 후, 4-(디메틸아미노)피리딘 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하였다. 3.5시간 후, LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 5를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1262.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8, 59.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 23.0, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 13.9, 9.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

실시예 6

(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13,16-테트라옥소-5,14-비스(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,17-디옥사-4,7,8,12,15-펜타아자옥타데칸-10-일 피콜리네이트 (6)의 합성.

5℃에서 DCM 중 피콜린산 (95 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL)의 교반 용액에 피발로일 클로라이드 (81 μL, 0.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 메틸 ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-9-히드록시-15,15-디메틸-8-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,11,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (화합물 D) (127 mg, 110 μmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (27 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 수성 염화암모늄로 켄칭시키고, 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 6을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1262.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 9.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 60.0, 59.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

실시예 7

(5S,10S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-N,N,N-트리메틸-10-((1S)-2-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-1-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)에틸)-3,6,12-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2,11-디옥사-4,7,8-트리아자펜타데칸-15-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (7)의 합성.

피콜린산 대신에 (3-카르복시프로필)트리메틸암모늄 클로라이드를 사용하여 실시예 6과 유사하게 합성하였다.

MS (ESI) m/z 1283.6 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 60.4, 59.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H).

실시예 8

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 L-발리네이트 (8).

실온에서 DMF (3 mL) 중 화합물 D (150 mg, 0.130 mmol)의 용액에 Boc-L-발린 (85 mg, 0.391 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (124 mg, 0.647 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (79 mg, 0.647 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, HPLC에 의해 정제하여 8을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1255.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 15H), 1.03 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.26, -77.62, -77.76, -97.02 (dd, J = 59.8, 8.9 Hz), -114.69 (d, J = 8.5 Hz).

실시예 9

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 L-리시네이트 (9).

실온에서 DMF (3 mL) 중 화합물 D (150 mg, 0.130 mmol)의 용액에 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 (135 mg, 0.390 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (124 mg, 0.647 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (79 mg, 0.647 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, HPLC에 의해 정제하여 9를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1284.41 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 5H), 2.67 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 9H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.36, -77.52 (d, J = 8.6 Hz), -96.99 (dd, J = 59.6, 10.2 Hz), -114.69 (d, J = 8.6 Hz).

실시예 10

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 디메틸글리시네이트 (10).

실온에서 DMF (3 mL) 중 화합물 D (105 mg, 0.091 mmol)의 용액에 디메틸글리신 (33.5 mg, 0.325 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (87.7 mg, 0.457 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (54 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸글리신 (33.5 mg, 0.325 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (87.7 mg, 0.457 mmol), 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (54 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하여 10을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1241.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 16H), 4.81 (d, J = 9.6 Hz, 7H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 4.16 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 8H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d, J = 8.7 Hz, 12H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -76.01, -77.60 (m), -96.00 (d, J = 62.3 Hz), -113.66.

실시예 11

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-10-(((클로로메톡시)카르보닐)옥시)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (11a)의 합성.

0℃에서 피리딘 (2.5 mL) 중 I12 (250 mg, 247 μmol)의 용액에 클로로메틸 클로로포르메이트 (0.24 mL, 2699 μmol)을 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 11a를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1106.0 [M]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.14 - 6.87 (m, 3H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 6H), 2.99 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 11H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.59 (d, J = 52.8 Hz), -96.94 (dd, J = 59.8, 6.5 Hz), -114.68.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-10-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (11b)의 합성.

DMF (2 mL) 중 11a (249.4 mg, 172.92 μmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (67.4 mg, 182.48 μmol) 및 디-tert-부틸포스페이트, 칼륨 염 (182.1 mg, 733.39 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 11b를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1280.2 [M]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.61 (ddt, J = 24.5, 12.7, 4.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 0H), 2.98 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 1.50 (t, J = 1.8 Hz, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.43 (d, J = 5.7 Hz), -77.73 (d, J = 8.4 Hz), -78.20, -96.93 (dd, J = 59.7, 11.4 Hz), -114.59.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-10-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (11c)의 합성.

AcOH, CH₃CN, 및 물 (1:1:1, 1.2 mL) 중 11b (105 mg, 81.88 μmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, HPLC에 의해 정제하여 11c를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1167.8 [M]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.30 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 27.3, 13.9, 5.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 7H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 0H), 2.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.48, -77.76, -78.21, -96.94 (dd, J = 59.6, 9.7 Hz), -114.58.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-15,15-디메틸-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-10-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (11)의 합성.

11c (93.4 mg, 0.07 mmol), S7 (29.5 mg, 0.109 mmol), 아이오딘화제1구리 (6.9 mg, 0.036 mmol), Pd(tBu₂PPh)₂Cl₂ (10.8 mg, 0.015 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.87 mmol) 및 CH₃CN의 용액 (3 mL)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 40℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 11을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1311.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.51 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 5.62 (ddd, J = 25.7, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.42, -77.74, -77.94, -96.95 (dd, J = 59.8, 8.7 Hz), -114.59. ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).

실시예 12

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-10-((디메톡시포스포릴)옥시)-16,16,16-트리플루오로-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (12a)의 합성.

0℃에서 THF (4 mL) 중 I12 (150 mg, 148 μmol)의 용액에 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (28 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 디메틸 클로로포스페이트 (40 μL, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% → 75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 12a를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1121.9 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 5H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 3.08 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.07 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.29, -77.61, -96.94 (dd, J = 59.8, 12.2 Hz), -114.42 (d, J = 8.6 Hz).

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-11-(4-아이오도벤질)-15,15-디메틸-3,6,13-트리옥소-10-(포스포노옥시)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (12b)의 합성.

CH₃CN (3 mL) 중 12a (72.6 mg, 64.72 μmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (125 μL, 0.967 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH로 켄칭시키고, 이어서 5분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 재농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 12b를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1093.7 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.42, -77.76, -78.12, -96.95 (dd, J = 59.7, 16.7 Hz), -114.12.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-15,15-디메틸-11-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-10-(포스포노옥시)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (12)의 합성.

12b (39.6 mg, 0.033 mmol), S7 (13.3 mg, 0.049 mmol), 아이오딘화제1구리 (3.9 mg, 0.020 mmol), Pd(tBu₂PPh)₂Cl₂ (5.4 mg, 0.01 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.435 mmol) 및 CH₃CN의 용액 (2 mL)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 12를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1236.1 [M]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.36 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 0H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 5H), 2.11 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 9H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.42, -77.73, -77.76, -96.95 (dd, J = 59.6, 13.6 Hz), -114.10.

실시예 13

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-10-(((클로로메톡시)카르보닐)옥시)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-15,15-디메틸-11-(4-((6-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (13a)의 합성.

11a (272.8 mg, 0.247 mmol), S3 (86.4 mg, 0.321 mmol), 아이오딘화제1구리 (15.2 mg, 0.080 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (37.2 mg, 0.052 mmol), 트리에틸아민 (1 mL, 7.175 mmol) 및 DMF (4 mL)의 용액을 Ar로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 13a를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1248.6 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dq, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (ddd, J = 25.2, 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 17H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.50, -77.68, -77.91, -96.96 (dd, J = 59.9, 5.4 Hz), -114.66.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-10-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-15,15-디메틸-11-(4-((6-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (13b)의 합성.

DMF (3 mL) 중 13a (130 mg, 82.09 μmol)의 용액에 디-tert-부틸포스페이트, 칼륨 염 (81.5 mg, 0.328 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (5.2 mg, 14.08 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 13b를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1421.5 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 5.61 (ddd, J = 24.9, 12.9, 5.5 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 7H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J = 25.3, 13.2, 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 19H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.45, -77.78, -77.94, -96.93 (dd, J = 59.7, 12.0 Hz), -114.59.

메틸 ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-16,16,16-트리플루오로-15,15-디메틸-11-(4-((6-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)에티닐)벤질)-3,6,13-트리옥소-10-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-2-옥사-4,7,8,12-테트라아자헥사데칸-14-일)카르바메이트 (13)의 합성.

AcOH, CH₃CN, 및 물 (1:1:1, 1 mL) 중 13b (23.2 mg, 14.07μmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 13을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1309.1 [M]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 0H), 5.53 (ddd, J = 25.4, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.11 (s, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). ¹⁹F NMR (377 MHz, 메탄올-d₄) δ -77.47, -77.82, -77.88, -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.54.

실시예 14

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (14a)의 합성.

2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]아세트산 (0.16 g, 0.87 mmol)을 DCM (3 mL) 중 HATU (0.30 g, 0.80 mol)와 합하였다. 5분 후, DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol), 화합물 D (200 mg, 0.173 mmol), 및 4-DMAP (42 mg, 0.35 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 반응물을 1 M HCl로 2회 헹구고, 수성 중탄산나트륨으로 1회 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트를 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1328.3 [M+H]⁺.

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 N-((tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐)-N-메틸글리시네이트 (14b)의 합성.

상기 반응으로부터의 조 14a를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.7 mL)로 처리하였다. 15분 후, 반응을 5℃로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨에 천천히 붓고, DCM (15 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 수성 중탄산나트륨으로 2회 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다.

MS (ESI) m/z 1227.6 [M+H]⁺.

이 용액에 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산 (60 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 이 조 물질을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, HATU (79 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 반응물을 1 M HCl로 2회 헹구고, 수성 중탄산나트륨으로 1회 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 14b를 TFA 염으로서 수득하였다.

MS (ESI) m/z 1475.3 [M+H]⁺.

(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤질)-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)히드라지닐)-4-(4-((2-(8-(옥세탄-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)부탄-2-일 N-(L-페닐알라닐)-N-메틸글리시네이트 (14)의 합성.

14b (270 mg, 0.17 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 얼음 (0.5 g) 및 DMF (1 mL)로 희석하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 14를 TFA 염으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 0H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 0H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 5H), 4.61 - 4.45 (m, 3H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 9H), 1.14 - 1.03 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 1375.5 [M+H]⁺.

4. 생물학적 검정

MT-4 HIV 검정.

화합물을 MT-4 세포에서 HIV-1 (IIIB)의 복제를 억제하는 그의 능력에 대해 고처리량 384-웰 검정 포맷에서 시험하였다. 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 상에서 DMSO 중에서 연속 희석하고 (1:3), 추가로 바이오텍 마이크로 플로우(Biotek Micro Flow) 및 애질런트 에코(Agilent ECHO) 음향 분배기를 사용하여 완전 RPMI 배지 (10% FBS, 1% P/S) 내로 200배 희석하였다. 각각의 플레이트는 음성 (약물 대조군 없음) 및 5 μM AZT 양성 대조군을 포함하여, 최대 8종의 시험 화합물을 함유하였다. MT-4 세포를 10 μL의 RPMI (모의-감염) 또는 HIV-1 (IIIB) 농축된 바이러스 원액의 신선한 1:250 희석물로 사전-감염시켰다. 감염된 및 비감염된 MT-4 세포를 완전 RPMI 배지에서 추가로 희석하고, 마이크로 플로우 분배기를 사용하여 각각의 플레이트에 첨가하였다. 가습 및 온도 제어 인큐베이터 (37℃)에서 5일 동안 인큐베이션한 후, 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) (프로메가(Promega))를 검정 플레이트에 첨가하여 루시페라제의 양을 정량화하였다. EC₅₀ 값을 발광 신호의 50% 감소를 유발하는 화합물 농도로서 정의하고, 곡선 피트를 생성하기 위한 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다. 특정 화합물에 대한 데이터는 하기 표 1에 보고된다.

간 마이크로솜 안정성 프로토콜

시험 화합물 및 1종의 대조군 화합물 (베라파밀)을 3개의 상이한 종에서 이중 세트로 시험하였다.

일반적 조건:

시험 화합물 농도: 1 μM; 단백질 농도: 0.5 mg/mL (래트 및 인간 간 마이크로솜의 경우); 보조인자: NADPH-재생 시스템 (NRS) 용액; 시점: 2, 12, 25, 45 및 65분.

(각각의 인큐베이션 웰에서의) 반응 조성물은 하기를 함유한다:

37℃의 인큐베이션 온도에서, 반응을 각각의 시점에 NADPH 재생 시스템의 첨가에 의해 시작하고, 반응 혼합물 25 μL를 분리하고 225 μL 켄칭 용액 (내부 표준으로서 50 % MeOH, 25 % ACN, 25 % H₂O 및 200 nM 라베탈롤)을 갖는 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 볼텍싱한 후, 이들을 30분 동안 원심분리하여 단백질을 분리하였다. 약 100μL 상청액을 새로운 플레이트에 분리하고, 150μL 물로 희석하였다. 혼합물 약 20 μL를 LC/MS/MS 시스템에 주입하여 화합물의 반응을 모니터링하였다. 시험관내에서 측정된 t1/2를 사용하여 Clint 값을 계산하였다. 데이터는 하기 표 1에 제시된다.

표 1

동역학적 용해도 분석 (CLND)

완충제 제조:

0.1N HCl: 염산, 0.1N 표준화된 용액.

1X PBS, 7.4: 포스페이트 완충 염수 용액 10X, PBS 50 mL을 대략 450 mL HPLC 등급 H₂O에 첨가하였다. 1:10의 총 희석 배율 및 1X의 최종 PBS 농도를 위해 용액의 부피를 500 mL로 조정하였다. 최종 용액의 pH를 측정하였으며 7.4인 것으로 나타났다.

DMSO 원액으로부터의 동역학적 용해도: 3 μL의 DMSO 원액을 해밀턴 스타렛 리퀴드 핸들링(Hamilton Starlet liquid handling)을 사용하여 0.45μM 폴리카르보네이트 필터 막을 갖는 밀리포어(Millipore) 용해도 필터 플레이트에서 297μL의 적절한 배지와 합함으로써 각각의 DMSO 원액의 100배 희석물을 싱글톤으로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 1.0%이고, 최대 이론적 화합물 농도는 100 μM이었다 (10 mM의 원액 농도를 가정함). 필터 플레이트를 밀봉하였다. 주위 온도 (24.2-27.5℃)에서 24시간 인큐베이션한 후, 샘플을 진공 여과하고, 분석을 위해 여과물을 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 수집하였다. 분석을 위해 수집 플레이트를 밀봉하였다. 여과물을 정량화를 위해 질소 검출기 내로 주입하였다. 결과를 여기에 μM으로 보고하였다.

결과의 계산: 검출기의 등몰 질소 반응은 0.08 내지 4500 μg/mL 질소의 기기의 동적 범위에 걸친 표준을 사용하여 보정하였다. 여과물을 이 보정 곡선에 대해 정량화하였다. 계산된 용해도 값을 DMSO 및 샘플을 제조하는데 사용된 배지에 존재하는 배경 질소에 대해 보정하였다. 고리 구조 내에 인접한 질소 원자를 함유하는 화합물에 대한 모든 보고된 값은 약 25% 만큼 증가되어야 한다. 코멘트 부분에는, 예컨대 측정된 용해도가 용량 농도의 75% 초과이고, 실제 용해도가 더 높을 수 있음과 같은 각각의 화합물의 검정에 대한 적절한 주석이 포함되어 있다. 제시된 용해도 결과는 샘플이 질소 함유 불순물을 함유하지 않고 검정 조건 하에 안정하였다는 것을 가정한다.

표 2

약동학적 프로파일링

개 PK

화합물 11을 현탁액 제제 (탈이온수(DI Water) 중 1% HPMC 및 0.05% 트윈(Tween) 20)로 제제화하고, 10 mg-eq/kg으로 3마리의 비-나이브 수컷 비글 개로 이루어진 투여 군에 경구로 투여하였다. 투여 시, 동물은 9 내지 12 kg으로 칭량되었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 4시간까지 금식시켰다. 일련의 정맥 혈액 샘플 (각각 대략 1.0 mL)을 투여전, 투여후 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수득하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 배큐테이너(Vacutainer)^TM 튜브에 수집하고, 혈장을 위해 습윤 얼음 상에서 즉시 원심분리하였다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 화합물 11 및 화합물 D의 농도를 측정하였다. 화합물 11은 혈장에서 검출되지 않았다. 화합물 D의 생체이용률은 사전 IV 데이터에 기초하여 5.5 ± 2.6%인 것으로 추정되었다. 제2 실험에서, 화합물 D를 동일한 제제 및 용량 수준을 사용하여 현탁액으로서 경구로 투여하였다. 이 경우에, 화합물 D의 생체이용률은 2.6 ± 1.1%인 것으로 추정되었다.

래트 PK

화합물 14를 용액 제제 (84% 10 mM HCl; 15% 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 1% 디메틸 술폭시드 pH 2.0)로 제제화하고, 2.5 및 75 mg-eq/kg으로 3마리의 수컷 SD 래트로 이루어진 투여 군에 경구로 투여하였다. 투여 시에, 동물의 체중은 270 내지 350 g이었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 4시간까지 금식시켰다. 일련의 정맥 혈액 샘플을 투여전, 투여후 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수득하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 배큐테이너TM 튜브에 수집하고, 혈장을 위해 습윤 얼음 상에서 즉시 원심분리하였다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 화합물 14및 화합물 D의 농도를 측정하였다. 미량의 화합물 14가 75 mg-eq/kg 용량 군의 혈장 중에서 검출되었다. 화합물 D의 생체이용률은 사전 IV 데이터에 기초하여 2.5 및 75 mg-eq/kg 용량 군에서 각각 13 ± 4%, 6.6 ± 1.2%인 것으로 추정되었다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 5 내지 10-원 헤테로사이클 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R^a 기로 임의로 치환되고;
R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, O-R^2A, C_1-2 알킬-O-R^2A, N-(R^3A)₂, 또는 C_1-2 알킬-N-(R^3A)₂이고,
여기서 각각의 R^2A는 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고,
여기서 각각의 R^3A는 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 COO(R^e)이고, 여기서 각각의 R^e는 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고,
여기서 각각의 C_3-6 시클로알킬 또는 4 내지 10-원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R^f 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^f는 독립적으로 C_1-2 알킬 또는 할로겐이고;
R⁴는 수소, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 C_1-4 할로알콕시이고;
R⁷은 수소, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 C_1-4 할로알콕시이고;
R⁵, R⁶, R⁸, 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;
여기서 R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2개 이상, 또는 R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중 2개 이상은 임의로 함께 1개 이상의 C_3-6 시클로알킬 기를 형성하며 이는 할로겐, C_1-2 알킬, 및 C_1-2 할로알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
각각의 R^a는 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 R^a1로 임의로 치환된 4 내지 10-원 헤테로시클릴, 또는 O-R^3B이고,
여기서 R^3B는 R^a1로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 R^a1로 임의로 치환된 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고,
여기서 각각의 R^a1은 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 헤테로시클릴이고;
A는 에티닐이고;
X¹은 6-원 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 6-원 아릴 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R^b 기로 임의로 치환되고;
X²는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 4 내지 10-원 헤테로시클릴은 1개의 R¹¹로 임의로 치환되고 1 내지 5개의 R^b 기로 임의로 치환되고;
R¹¹은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴이고;
각각의 R^b는 독립적으로 할로겐, 옥소, C_1-4 알킬, 히드록실 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 갖는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 또는 COO(R^e)이고;
각각의 R¹²는 C_1-2 알킬, 할로, -OC_1-2 알킬, 또는 시아노이고;
각각의 p는 0 내지 4이고;
R¹³은 -C(=O)R^g1, -C(=O)OR^g2, 또는 -P(=O)(OR^h)₂이고;
R^g1은 H, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
여기서 R^g1의 C_1-6 알킬은 할로겐, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, -N(Rⁱ)₃ ⁺, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, 및 -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R^g1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, 및 -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R^g2는 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, -N(Rⁱ)₂, -C_1-4 알킬-N(Rⁱ)₂, 및 -O-P(=O)(OR^h)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;
R^h 및 Rⁱ는 각각 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R² 및 R³이 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 O-R^2A이고, 여기서 R^2A가 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁴가 수소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁷이 수소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁵ 및 R⁶이 C_1-2 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁸ 및 R⁹가 C_1-2 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 각각의 R¹⁰이 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 5 내지 6-원 헤테로사이클 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이 1 내지 3개의 R^a 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹³이 -C(=O)R^g1이고, 여기서 R^g1이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹³이 -C(=O)R^g1이고, 여기서 R^g1이 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹³이 -C(=O)R^g1이고, 여기서 R^g1이 NH₂, N(CH₃)₂, N(CH₃)₃ ⁺, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹³이 -C(=O)OR^g2 또는 -P(=O)(OH)₂이고, 여기서 R^g2가 -O-P(=O)(OH)₂로 임의로 치환된 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서 Q는 N 또는 CH이다.
제13항에 있어서, R¹³이

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

.
제1항에 있어서, 인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
제17항에 있어서, 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제18항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 추가의 치료제가 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 추가의 치료제가 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 추가의 치료제가 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 라미부딘, GS-9131, 돌루테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여되는 제약 조성물.
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