JP6905530B2 - ファルネソイドx受容体アゴニストとその使用 - Google Patents
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- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
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- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、
X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L4は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、および置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4である。
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R4はC2−C10アルケニルであり、
あるいは、R4は、−N(R9)2、−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2、−NR9−C(R7)(R8)−CO2R10、−NR9−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2−、あるいは、−L3−Yであり、
L3は−C(R5)(R6)−、あるいは−C(R5)(R6)−C−(R7)(R8)−であり、
R5とR7はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルを形成し、
R6とR8はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
Yは−CH2N(R9)2、−C(=O)N(R9)2、
R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−CO2R10、あるいは−C(=O)N(R10)2から独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR9は、それらが結合するN原子と一体となって、N含有複素環を形成し、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
ある実施形態では、被験体の代謝障害を処置する方法が本明細書で開示される。さらに、被験体の代謝障害を防ぐ方法も本明細書で開示される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の1つ以上を被験体に投与する工程を含む。さらなる例では、GI管に吸収された本明細書に開示される1つ以上の化合物はFXR受容体を活性化し、それによって被験体の代謝障害を処置または予防する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたFXRアゴニストの投与によって、真性糖尿病あるいは糖尿病関連の疾病または障害を抱える被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、糖尿病はII型糖尿病あるいはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含んでいる。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第2の合併症を含んでいる。場合によっては、FXRアゴニストは、II型糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、あるいはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第2の合併症の処置のために投与される。
場合によっては、血清脂質の量の減少は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察された血清脂質の量に関連する。
アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を予防および/または処置する方法が本明細書に開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病としては、限定されないが、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇が挙げられる。いくつかの実施形態において、FXRアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、FXRアゴニストは、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、あるいは原発性硬化性胆管炎(PSC)の予防または処置で使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置で使用される。胆汁の流れの損傷あるいは停止である胆汁うっ滞は、場合によっては、肝臓中の胆汁酸と他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)を含む多くの肝臓疾患の構成要素である。いくつかの例では、閉塞は、胆石、胆汁の外傷、医薬品、1以上の追加の肝臓疾患、あるいは癌による。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環は、腸からの脂肪と脂溶性ビタミンの吸収を可能にするとともに、コレステロール、毒素、および肝臓からのビリルビンなどの代謝性副産物の排除を可能にする。場合によっては、FXRの活性化は、小管の胆汁輸送体BSEP(ABCB11)と多剤耐性関連タンパク質2(MRP2;ABCC2、cMOAT)の発現を引き起こし、例えば、ステロール12α−ヒドロキシラーゼ(CYP8B1)とCYP7A1などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変(PBC)の処置で使用される。PBCは、肝臓から胆汁酸(BA)を輸送する胆管の自己免疫性の破壊に主として起因する肝臓疾患であり、胆汁うっ滞をもたらす。PBCが進行するにつれて、BAの持続的な毒性の蓄積は進行性の肝損傷を引き起こす。慢性炎症と線維症は硬変に進行することがある。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のPBCを、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、PBCは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少させる。いくつかの例では、PBCのレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のPBCのレベルに関連する。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、肝臓での過剰な脂肪(脂肪症)に関連付けられ、場合によってはNASHへ進行し、これは炎症、細胞死および線維症の組織学的特徴によって定義される。いくつかの例では、一次NASHはインスリン抵抗性に関連付けられるが、一方で、二次NASHは、医療または手術の条件、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、NASHは重度の線維症、肝細胞癌、あるいは肝移植を要求する末期の肝臓疾患へと進行する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の脂肪肝(脂肪症)を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の脂肪症を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、脂肪症は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の脂肪症のレベルに関連する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、アルコール性肝炎のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のアルコール性肝炎のレベルに関連する。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるFXRアゴニストは、被験体の原発性硬化性胆管炎(PSC)の処置で使用される。PSCは慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。PSCは、肝臓管での進行性の炎症、線維症および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状はそう痒症と黄疸を含む。この疾患は炎症性腸疾患(IBD)に強く関連付けられ、潰瘍性大腸炎の患者の約5%はPSCを抱えている。PSCの患者の最大で70%がIBD(最も一般的な潰瘍性の大腸炎)を抱えている。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の肝酵素(例えば、血清ALTおよび/またはASTレベル)を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝酵素のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の肝酵素のレベルに関連する。
炎症性の腸の疾病を処置または予防する方法が本明細書で開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎(NEC)、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含んでいる。いくつかの実施形態において、炎症性の疾病はNECであり、被験体は新生児または未熟児で生まれた幼児である。いくつかの実施形態において、被験体は経腸栄養児あるいは人工栄養児である。
さらに、例えば細胞増殖性疾患を防ぐか治療する方法が、あるタイプの癌で、本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、腺癌、すなわち、腺組織に由来するか、あるいは腫瘍細胞が認識可能な腺性構造を形成する癌腫の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、腺癌は細胞配置の優勢的なパターンに従って乳頭状、肺胞性と分類され、あるいは、細胞の特定の生成物に従って、粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、***、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、あるいは肺で観察される。
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物はファルネソイドX受容体アゴニストである。
R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、−NHC(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、
X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L4は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4である。
L4は存在しないか、または−CH2−である。
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。
環Bは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、環Dはフェニル、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。
X1は存在しないか、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH2−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NR10C(=O)−、あるいは−NR10S(=O)2−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンである。
X1は存在しないか、−S(=O)2−、−CH2−、あるいは−C(=O)であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、−NHC(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、
−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R4はC2−C10アルケニルであり、
あるいは、R4は、−N(R9)2、−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2、−NR9−C(R7)(R8)−CO2R10、−NR9−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2−、あるいは、−L3−Yであり、
L3は−C(R5)(R6)−、あるいは−C(R5)(R6)−C−(R7)(R8)−であり、
R5とR7はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルを形成し、
R6とR8はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
Yは−CH2N(R9)2、−C(=O)N(R9)2、
R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−CO2R10、あるいは−C(=O)N(R10)2から独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR9は、それらが結合するN原子と一体となって、N含有複素環を形成し、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4である。
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。
本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。
いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Pd(OAc)2またはPd2(dba)3である。クロスカップリングのための適切なリガンドの例としては、限定されないが、SPhos、TrixiePhos、およびXantPhosが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はPhMeである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はK3PO4である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はCs2CO3である。いくつかの実施形態では、適温は約100℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約3時間である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約18時間から約26時間である。
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定しない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、または滅菌した液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、FXRアゴニストの投与から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の、治療上有効な量での哺乳動物への投与を含む。
ACN又はMeCN アセトニトリル
Ac アセチル
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Bn ベンジル
BOC又はBoc tert−ブチルカルバメート
t−Bu tert−ブチル
Cy シクロヘキシル
DBA又はdba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEA又はDIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf又はdppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EEDQ 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
eq 等価物(複数)
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH 無水アルミニウムリチウム(lithium aluminum anhydride)
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分析
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
Ph フェニル
pin ピナコラート
i−Pr イソ−プロピル
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
TrixiePhos rac−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルバルデヒド
N−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
DCM(50mL)の中の中間体1(3.30g、14.7mmol)、3−ブロモアニリン(2.4mL、22mmol)、及び酢酸(1.7mL、29.3mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(15.5g、73.3mmol)を加えた。反応混合物を25℃で11時間撹拌し、飽和NaHCO3(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;50:1)により精製して、黄色の油として4’−(((3−ブロモフェニル)アミノ)メチル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(4.0g、64%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.51−7.60 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.01−7.09 (m, 1H), 6.80−6.90 (m, 4H), 6.56−6.62 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.00−3.08 (m, 6H);MS:381.0[M+H]+。
シクロヘキサンカルボニルクロリド(2.10mL、15.8mmol)を、0℃で2時間にわたり、DCM(100mL)の中の4’−(((3−ブロモフェニル)アミノ)メチル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(4g、10.5mmol)とTEA(4.36mL、31.5mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で10時間撹拌し、次いで洗浄した(50mLの水、次に50mLのブライン)。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;50/1)により精製して、黄色固形物としてN−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(4.5g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.38−7.52 (m, 5H), 7.10−7.22 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.73 6.81 (m, 2H), 4.70−4.86 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.12 (br s, 1H), 1.55−1.76 (m, 7H), 1.13−1.23 (m, 1H), 0.90−1.06 (m, 2H);MS:491.0[M+H]+。
N−(3−アミノフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン(22g、217mmol)を、0℃でアセトニトリル(200mL)中の3−ニトロアニリン(15g、109mmol)の溶液にゆっくり加えた。混合物を30分間撹拌した後、シクロヘキサンカルボニルクロリド(23.9g、163mmol)をゆっくり加えた。結果として生じる混合物を16℃に暖めた。水(300mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル;50/1〜5/1)により精製して、白色固形物としてN−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(15g、43%)を得た。MS:249.2[M+H]+。
アセトニトリル(100mL)中のN−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(10g、40.3mmol)及び1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(10.1g、40.3mmol)並びにCs2CO3(39.4g、121mmol)の混合物を、3時間加熱還流した(油浴で90℃)。水(300mL)を25℃で加え、混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(20mL)からの再結晶により精製して、黄色固形物としてN−(4−ブロモベンジル)−N−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(8.0g、24%)を得た。MS:417.1[M+H]+。
DMF(50mL)中の(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸(3.56g、21.6mmol)、N−(4−ブロモベンジル)−N−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(6.0g、14.4mmol)、Pd(PPh3)4(2.5g、2.16mmol)、及びCs2CO3(14.1g、43.1mmol)の混合物を、真空/窒素のサイクル(3×)で脱気し、75℃で24時間撹拌し、次いで15℃に冷却した。水(200mL)及びDCM(200mL)を加え、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール;50/1)により精製して、赤色固形物としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.8g、40%)を得た。MS:458.3[M+H]+。
炭素上のパラジウム(700mg、10%)を、メタノール(160mL)中のN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.8g、6.12mmol)の溶液に加えた。懸濁液を脱気し、H2(3×)でパージし、次いで15℃で24時間、H2(50Psi)の下で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通し、濾液を濃縮して、黄色固形物としてN−(3−アミノフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.5g、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.50 (dd, 4H), 7.19−7.28 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75−6.86 (m, 2H), 6.57−6.66 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.81−4.90 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.21−2.38 (m,1H), 1.54−1.76 (m, 7H), 1.14−1.30 (m, 1H), 0.94−1.11 (m, 2H);MS:428.3[M+H]+。
(E)−メチル3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸塩
(E)−1−(2−ブロモビニル)−3−ニトロベンゼン
水酸化リチウム一水和物(2.73g、910mmol)を、THF(200mL)及び水(200mL)の中の中間体4(13.5g、65.2mmol)の溶液に加えた。
混合物を25℃で12時間撹拌し、1N HClによりpH=1にまで酸性化し、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として(E)−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(12g、粗製)を得た。MS:192.1[M−H]−。
(E)−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(12.0g、62.1mmol)を、DCM(240mL)中のジアセトキシヨードベンゼン(29mL、93.2mmol)及び臭化テトラエチルアンモニウム(17.5mL、93.2mmol)の溶液に加えた。反応混合物を16時間、25℃で撹拌した。水(100mL)を加え、混合物をDCM(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル;50/1〜10/1)により精製して、黄色の油として(E)−1−(2−ブロモビニル)−3−ニトロベンゼン(2.6g、17%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.15−8.19 (m, 2 H), 7.62−7.64 (m, 1 H), 7.52−7.56 (m, 1 H), 7.17−7.21 (d, 1 H), 7.02−6.98 (d, 1 H)。
(E)−3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)アニリン
リチウムtert−ブトキシド(2.29g、28.5mmol)、CuI(434mg、2.28mmol)、フェナントロリン(616mg、3.42mmol)、及びPd(OAc)2(512mg、2.28mmol)を、ジオキサン(50mL)中の中間体5(2.6g、11.4mmol)及びオキサゾール(3.54g、51.3mmol)の溶液に加えた。混合物を120℃で12時間撹拌し、より多くのオキサゾール(3.54g、51.3mmol)で再荷電し(recharged)、120℃で更に12時間撹拌した。水(50ml)及び酢酸エチル(100mL)を加え、反応混合物を濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;10/1)により精製して、黄色の油として(E)−2−(3−ニトロスチリル)オキサゾール(1.3g、24%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.30 (s, 1H), 8.10−8.12 (d, 1H), 7.75−7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46−7.54 (m, 2H), 7.17−7.19 (m, 1H), 7.00−7.04 (d, 1H);MS:217.1[M+H]+。
塩化アンモニウム(1.48g、27.8mmol)及びFe(1.55g、27.8mmol)を、エタノール(200mL)及び水(50mL)の中の(E)−2−(3−ニトロスチリル)オキサゾール(1.20g、5.55mmol)の溶液に加えた。混合物を90℃で12時間加熱し、濾過し、濃縮して、黄色の油として(E)−3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)アニリン(1.0g、粗製)を得た。
(E)−N−(4−ブロモベンジル)−N−(3−(prop−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
HATU(3.09g、8.12mmol)を、25℃でDMF(10mL)の中、(3−アミノフェニル)メタノール(1.0g、8.12mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(1.14g、8.93mmol)、及びTEA(1.64g、16.2mmol)の混合物に加えた。反応混合物を10時間撹拌し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル;5/1〜1/1)により精製して、白色固形物としてN−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.5g、71%)を得た。
酸化マンガン(IV)(9.32g、107.15mmol)を、THF(15mL)及びDCM(15mL)の中のN−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.5g、10.7mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固形物としてN−(3−ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.5g、粗製)を得た。MS:232.1[M+H]+。
カリウムtert−ブトキシド(1.82g、16.2mmol)を、25℃でTHF(20mL)中の(メチルトリフェニルホスホラニル)メチリウムブロミド(6.02g、16.2mmol)の溶液に一部ずつ加えた。混合物を30分間撹拌した後、N−(3−ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.5g、粗製)を一部ずつ加えた。結果として生じる混合物を12時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル;15/1)により精製して、無色の油として(E)−N−(3−(prop−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.5g、92%)を得た。MS:244.2[M+H]+。
(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリル酸
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
メチル3−(3−アミノフェニル)シクロブタンカルボキシラート
−78℃でTHF(300mL)中の1,3−ジブロモベンゼン(30.06g、127.17mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5M、50mL、127.17mmol)をゆっくり加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−78℃でTHF(300mL)中のメチル3−オキソシクロブタンカルボキシラート(15.82g、123.47mmol)の溶液に滴下で加えた。混合物を−78℃で2時間拡販し、飽和水性NH4Cl(500mL)に加え、次いで濃縮した。残りの水相(aqueous)をEtOAc(1000mL×2)で抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;10:1)により精製して、黄色の油としてメチル3−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート(15.20g、47.98mmol、38.86%の収率、90%の純度)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.68 (s, 1 H), 7.52−7.39 (m, 2 H), 7.30−7.24 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.26 (br s, 1 H), 2.98−2.81 (m, 3 H), 2.72−2.56 (m, 2 H);MS:267.1[M−OH]+。
0℃でTFA(300mL)中のメチル3−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート(10.05g、35.25mmol)の溶液に、Et3SiH(20.44g、175.78mmol)を加えた。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、rtにまで暖め、さらに2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(1000mL)中で溶解し、次いで飽和水性NaHCO3(200mL×2)で洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;100:1)により精製して、黄色の油としてメチル3−(3−ブロモフェニル)シクロブタンカルボキシラート(5.08g、18.87mmol、71.5%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3;シス&トランスの混合物):δ 7.40−7.30 (m, 2 H), 7.23−7.09 (m, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44−3.35 (m, 1 H), 3.20−3.04 (m, 1 H), 2.74−2.54 (m, 2 H), 2.46−2.34 (m, 2 H);MS:269.1[M+H]+。
rtでトルエン(120mL)中のメチル3−(3−ブロモフェニル)シクロブタンカルボキシラート(2.66g、9.88mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.15g、11.86mmol)の溶液に、BINAP(1.19g、1.91mmol)、Cs2CO3(8.07g、24.77mmol)、及びPd2(dba)3(905.7mg、989.06umol)を加えた。反応物を、N2の下で100℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色の油としてメチル3−(3−((ジフェニルメチレン)アミノ)フェニル)シクロブタンカルボキシラート(5.22g、粗製)を得た。MS:370.1[M+H]+。
rtでTHF(400mL)中のメチル3−(3−((ジフェニルメチレン)アミノ)フェニル)シクロブタンカルボキシラート(7.13g、19.30mmol)の溶液に、TFA(110.88g、972.46mmol)を加えた。反応物をrtで一晩撹拌し、濃縮し、EtOAc(1000mL)中で溶解し、次いで飽和水性NaHCO3(300mL×2)で洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;5:1)により精製して、黄色の油としてメチル3−(3−アミノフェニル)シクロブタンカルボキシラート(2.26g、10.22mmol、52.95%の収率、92.84%の純度)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3;シス&トランスの混合物):δ 7.16−7.05 (m, 1 H), 6.69−6.47 (m, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.64 (br s, 2 H), 3.43−3.28 (m, 1 H), 3.17−3.01 (m, 1 H), 2.66−2.52 (m, 2 H), 2.45−2.36 (m, 2 H);MS:206.1[M+H]+。
(イソブチルスルホニル)ベンゼン
5−クロロ−3−(メトキシメトキシ)イソチアゾール
トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(25.0g、93.9mmol)、4−ヨード−2−メチルアニソール(28.0g、113mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.38g、1.89mmol)、ジオキサン(470mL)、及び1M Na2CO3(282mL、282mmol)の混合物を、3つの真空/N2のサイクルで脱気し、50℃で2.5時間撹拌し、次いでrtに冷却した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(500mL×2)で洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL)で逆抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0−5%の酢酸エチル)により精製して、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(19.9g、81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.21−7.16 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.89−5.84 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.52−2.47 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.77 (t, 2H);MS:261.1[M+H]+。
炭素上のパラジウム(10wt%、8.08g、7.59mmol)を、N2の下、rtで酢酸エチル(300mL)中の8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(19.8g、76.1mmol)の溶液に加えた。N2の入口をH2のバルーンと取り替えた。反応物を4.5時間撹拌し、酢酸エチルと共にセライトに通して濾過し、次いで濃縮して、白色固形物として8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(18.2g;13%のケトンを含む)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.00−6.95 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.91−3.84 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.49−2.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.76−1.68 (m, 4H), 1.67−1.55 (m, 4H);MS:263.1[M+H]+。
ギ酸(96%、14mL、356mmol)、及び次に水(2.20mL、122mmol)を、N2の下、rtでトルエン(60mL)中の8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(18.2g)の溶液に加えた。反応物を120℃で4時間加熱し、rtに冷却し、次いで200mLのH2O及び200mLのトルエンに注いだ。トルエン層を200mLのH2Oで洗浄し、次いで200mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水層を100mLのトルエンで逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固形物として4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(15.5g、2工程にわたり88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.08−7.03 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.00−2.91 (m, 1H), 2.61−2.51 (m, 2H), 2.28−2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06−1.98 (m, 2H), 1.88−1.76 (m, 2H);MS:219.0[M+H]+。
N2の下の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(35.74g、104.3mmol)及びTHF(260mL)の混合物を、氷/ブラインの槽の中で−2.2℃に冷却した。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中で2M、50mL、100mmol)を、THFでのすすぎ(5mL)により、12分にわたって追加用漏斗(内部温度≦0.6℃)を介して滴下で加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(14.5g、66.6mmol)を5分にわたり少量ずつ加えた(7.3℃までの発熱)。残りのシクロヘキサノンを、THF(20mL)を含む反応物にすすぎ入れた。反応物を0℃で25分間撹拌し、次いで400mLのH2O及び400mLのトルエンに注いだ。トルエン層を400mLのH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0−5%の酢酸エチル)により精製して、薄金色の油として1−メトキシ−4−(4−(メトキシメチレン)シクロヘキシル)−2−メチルベンゼン(15.6g、95%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 6.99−6.94 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.78−2.71 (m, 1H), 2.56−2.44 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17−2.09 (m, 1H), 2.01−1.91 (m, 1H), 1.83−1.73 (m, 2H), 1.72−1.63 (m, 1H), 1.38−1.23 (m, 2H);MS:247.1[M+H]+。
ギ酸(96%、12.5mL、331mmol)、及び次に水(2.5mL、139mmol)を、N2の下、トルエン(130mL)中の1−メトキシ−4−(4−(メトキシメチレン)シクロヘキシル)−2−メチルベンゼン(16.05g、65.15mmol)の溶液に加えた。反応物を120℃で2時間加熱し、rtに冷却し、次いで350mLの酢酸エチル及び350mLのH2Oに注いだ。有機質層を350mLのH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、立体異性体の1:1の混合物として4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド(15.05g)を得た。水性の水酸化ナトリウム(3.2M、31mL、99mmol)をrtで、この混合物(14.68g、63.19mmol)、トルエン(60mL)、及びエタノール(250mL)の溶液に加えた。反応物を5.5時間撹拌し(NMRにより平衡をモニタリング)、次いで350mLのH2O及び350mLの酢酸エチルに注いだ。有機質層を350mLのH2Oで洗浄し、水層を150mLの酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0−5%の酢酸エチル)により精製して、白色固形物としてトランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド(10.17g、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.60 (s, 1H), 7.01−6.97 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.41−2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03−1.96 (m, 2H), 1.87−1.80 (m, 2H), 1.51−1.39 (m, 2H), 1.35−1.23 (m, 2H);MS:233.0[M+H]+。
トランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボニルクロリド
tert−ブチルジメチルシリルクロリド(31.47g、208.8mmol)を、N2の下、rtでトランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸(10.03g、69.57mmol)、イミダゾール(18.96g、278.5mmol)、及びDMF(140mL)の混合物に加えた。反応物をrtで2時間撹拌し、次いで300mLのジエチルエーテルで希釈した。有機質層を1N HCl(2×300mL)で洗浄し、300mLのブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、透明な油としてトランス−tert−ブチルジメチルシリル4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(31.5g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.61−3.53 (m, 1H), 2.26−2.18 (m, 1H), 2.04−1.96 (m, 2H), 1.92−1.85 (m, 2H), 1.51−1.39 (m, 2H), 1.39−1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), 0.06 (s, 6H)。
水(300mL)中の炭酸カリウム(58.01g、419.7mmol)を、N2の下、rtでトランス−tert−ブチルジメチルシリル4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(31.5g、粗製、69.6mmol)、エタノール(1000mL)、及びTHF(300mL)の混合物に加えた。反応物をrtで3時間撹拌し、300mLが残るまで濃縮し、600mLのブラインで希釈し、次いで20%のNaHSO4(550mL)でpH2−3に酸性化した。水層を800mLのジエチルエーテルで抽出した。有機質層を800mLのブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固形物としてトランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸(17.3g、2工程にわたり96%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.30 (br s, 1H), 3.59−3.51 (m, 1H), 2.15−2.05 (m, 1H), 1.88−1.74 (m, 4H), 1.41−1.29 (m, 2H), 1.28−1.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
高真空下で丸底フラスコ中の炭酸カリウム(17.69g、128mmol)を、ヒートガンを介して5分間加熱し、次いでrtに冷却した。(クロロメチレン)ジメチル イミニウムクロリド(6.47g、50.5mmol)を加え、反応物をN2下に置き、次いでトルエン(100mL)を加えた。10分間の撹拌後、トランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸(6.51g、25.2mmol)を加えた。反応物を30分間撹拌し、セライトを反応物に加え、次いで反応物をトルエン洗浄(3×25mL)によりセライトに通して濾過した。濾液を部分的に濃縮し、トルエン中のトランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液(18.55g、32.8wt%)を得た。この溶液を直ちに使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.66−3.58 (m, 1H), 2.76−2.67 (m, 1H), 2.23−2.14 (m, 2H), 1.98−1.89 (m, 2H), 1.67−1.56 (m, 2H), 1.44−1.32 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−メトキシエチル)アミノ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチルシクロヘキサンカルボキサミド
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
4−クロロブタノイルクロリド(40μL、0.36mmol)を、0℃で中間体2.2(105mg、0.24mmol)、トリメチルアミン(50μL、0.36mmol))、及びDCM(2.4mL)の混合物に加えた。反応混合物を15分間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、洗浄し(2×20mLの飽和NaHCO3)、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてN−(3−((4−クロロブタンアミド)メチル)フェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(84mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.41 (t, 1H), 7.53−7.43 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.92 (s,6H), 2.24 (t, 2H), 2.20−2.10 (m, 1H), 1.95−1.85 (m, 2H), 1.70−1.55 (m, 4H), 1.54−1.47 (m, 1H), 1.46−1.35 (m, 2H), 1.18−1.05 (m, 1H), 0.95−0.80 (m, 2H);LCMS:546.8[M+H]+。
水素化ナトリウム(鉱油中の分散液中で60%、4mg、0.10mmol)を、0℃でN−(3−((4−クロロブタンアミド)メチル)フェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(38mg、0.070mmol)及びDMF(1mL)の溶液に加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(20mg、57%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.53−7.45 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16−7.10 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.19−2.05 (m, 3H), 1.80−1.68 (m,2H), 1.68−1.55 (m, 4H), 1.54−1.47 (m, 1H), 1.46−1.35 (m, 2H), 1.18−1.05 (m, 1H), 0.95−0.80 (m, 2H);LCMS:510.8[M+H]+。
2−((3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アミノ)酢酸メチルエステル
2−((3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)(メチル)アミノ)酢酸メチルエステル
メチル3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ベンジルカルバメート
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
シクロヘキサンカルボニルクロリド(790uL、5.91mmol)を、0℃でDCM(30mL)中の中間体6(1.0g、5.37mmol)及びTEA(2.2mL、16.1mmol)の溶液に、1時間かけて加えた。混合物を25℃で11時間撹拌し、次に水(2×20mL)で洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;1/1)により精製して、黄色の油として(E)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.3g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.28−7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.96−7.00 (d, 1H), 2.01−2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88−1.89 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.56−1.59 (m, 2H), 1.29−1.32 (m, 3H);MS:297.2[M+H]+。
炭酸セシウム(5.72g、17.6mmol)を、アセトニトリル(50mL)中の(E)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.3g、4.4mmol)及び1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(2.74g、10.97mmol)の溶液に加えた。混合物を12時間加熱還流し、次いで濃縮した。水(50mL)を加え、混合物をDCM(100mL)で抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;1/1)により精製して、黄色の油として(E)−N−(4−ブロモベンジル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(1.8g、79%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.65 (s, 1H), 7.40−7.51 (m, 1H), 7.33−7.37 (m, 4H), 7.20−7.26 (d, 1H), 7.05−7.07 (m, 3H), 6.88−6.92 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.14−2.17 (m, 1H), 1.52−1.68 (m, 6H), 1.25−1.27 (m, 1H), 0.91−0.96 (m, 3H);MS:465.0[M+H]+。
炭酸ナトリウム(454mg、4.28mmol)及びPd(dppf)Cl2(157mg、0.21mmol)を、ジオキサン(40mL)及びH2O(5mL)の中の、(E)−N−(4−ブロモベンジル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(500mg、1.07mmol)及び[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸塩酸塩(431mg、2.14mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で12時間加熱し、濾過し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機質層を水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;3/1)により精製して、(E)−N−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(150mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 8.13 (s, 1H), 7.60−7.74 (m, 2H), 7.45−7.54 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14−7.28 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.76−6.79 (d, 2H), 4.88 (br s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.58−1.73 (m,4H), 1.41−1.55 (m, 3H), 1.11−1.19 (m, 1H), 0.93 (d, 2H);MS:506.3[M+H]+。
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メチルブト−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
rtでH2O(20mL)及びTHF(40mL)の中の中間体2.5(1.33g、2.41mmol)の混合物に、NaOH(492.2mg、12.31mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、次いで濃縮して、THFを取り除いた。懸濁液をDCM(100mL)で抽出した。有機質層をNaSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;2:1)により精製して、淡黄色固形物としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(948.30mg、1.82mmol、75.57%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.49 (m, 4 H), 7.34 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (br s, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.19 (t, 1 H), 1.82−1.63 (m, 7 H), 1.34−1.16 (m, 1 H), 1.10−0.89 (m, 2 H);MS:443.2[M+H]+。
DCM(20mL)中のN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(823.7mg、1.86mmol)の混合物を激しく撹拌した。デス・マーチン(928.9mg、2.19mmol)を加え、システムを3つの真空/N2のサイクルで脱気した。混合物をN2の下で2時間、室温で撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(10mL)及び飽和水性Na2S2O3溶液(10mL)を加え、混合物を30分間撹拌し、その後DCM(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;2:1)により精製して、淡黄色固形物としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(453.20mg、1.03mmol、55.34%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.89 (s, 1 H), 7.82−7.68 (m, 1 H), 7.45−7.28 (m, 6 H), 7.18−7.05 (m, 3 H), 6.71 (d, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 2.91 (s, 6 H), 2.09−1.95 (m, 1 H), 1.67−1.45 (m, 7 H), 1.12−1.05 (m, 1 H), 0.96−0.84 (m, 2 H);MS:441.2[M+H]+。
−78℃でTHF(1mL)中の中間体11(134.2mg、676.82umol)の溶液に、n−BuLi(2.5M、200uL)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでTHF(0.5mL)中のN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(177.6mg、403.10umol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、−78℃で3時間維持した。Ac2O(109.0mg、1.07mmol)を−78℃で、滴下で加えた。混合物を−78℃で1時間維持し、槽を取り除き、反応物を一晩かけてrtに暖めた。反応物を飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をMgSO4で乾燥し、溶かし、濃縮し、次いで分取−TLC(EtOAc:PE=1:2)により精製して、白色固形物として1−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルスルホニル)酢酸ブチル(61.6mg、90.47umol、22.89%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77−7.70 (m, 2 H), 7.56−7.49 (m, 1 H), 7.45−7.34 (m, 6 H), 7.18−7.14 (m, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.98−6.87 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.75−6.69 (m, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.95−4.82 (m,1 H), 4.61−4.58 (m, 1 H), 3.10−3.05 (m, 1 H), 2.92 (s, 6 H), 2.38−2.23 (m, 1 H), 2.19−2.09 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.58−1.49 (m, 6 H), 1.11 (d, 6 H), 0.90−0.77 (m, 4 H);MS:681.4[M+H]+。
THF(2mL)中の1−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルスルホニル)酢酸ブチルの溶液(93.2mg、136.88umol)に、DBU(128.4mg、843.41umol)を滴下で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いで分取−TLC(EtOAc:PE=1:2)により精製して、黄色固形物として(Z)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メチル−2−(フェニルスルホニル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(67.8mg、109.21umol、79.78%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.54−7.29 (m, 8 H), 7.18−7.14 (m, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 7.02−6.91 (m, 2 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.71 (d, 2 H), 4.80 (br s, 2 H), 2.92 (s, 6 H),2.84−2.74 (m, 1 H), 2.13−1.98 (m, 1 H), 1.70−1.53 (m, 8 H), 1.23−1.09 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H);MS:621.4[M+H]+。
THF(4mL)中の(Z)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メチル−2−(フェニルスルホニル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(65.6mg、105.66umol)、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(137.8mg、1.08mmol)の混合物を、3つの真空/N2のサイクルで脱気した。メタノール(34.8mg、1.09mmol)を加え、その後、脱ヨード酵素(0.1M、9.00mL、0.9mmol、THF溶液)を加えた。混合物をN2の下、rtで2.5時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;2:1)により精製して、淡黄色固形物として(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メチルブト−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(29.3mg、60.96umol、57.69%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ:7.46 (dd, 4 H), 7.35−7.22 (m, 2 H), 7.17−7.08 (m, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 4.79 (br s, 2 H), 2.89 (s, 6 H), 2.42−2.32 (m, 1 H),2.21−2.08 (m, 1 H), 1.61 (t, 4 H), 1.52−1.31 (m, 3 H), 1.17−1.03 (m, 1 H), 0.98 (d, 6 H), 0.91−0.79 (m, 2 H);MS:481.4[M+H]+。
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メトキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
ジオキサン(120mL)中の中間体9(3.02g、5.61mmol)及び中間体12(1.51g、8.41mmol)の溶液に、Pd(dba)2(644.9mg、1.12mmol)、S−Phos(920.9mg、2.24mmol)、及びK3PO4(3.57g、16.82mmol)を加えた。混合物を6時間還流し、EtOAc(300mL)及び水(150mL)を加え、次いで混合物を濾過した。有機質層を分離し、水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、黄色の油としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメトキシ)イソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.03g、2.04mmol、36.36%の収率、55.79%の純度)を得た。MS:556.4[M+H]+。
rtでMeOH(100mL)中のN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメトキシ)イソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.71g、4.88mmol)の溶液に、濃縮したHCl(13.4mL、12M、161.43mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、濃縮し、次いでEtOAc(200mL)中に溶解した。混合物をNaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、黄色の油としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−ヒドロキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(924mg、1.77mmol、36.19%の収率、97.79%の純度)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.63 (br s, 1 H), 7.70−7.45 (m, 7 H), 7.29−7.13 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 6.79 (d, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.15−2.05 (m, 1 H), 1.78−1.59 (m, 4 H), 1.58−1.39 (m, 3 H), 1.22−1.08 (m, 1 H), 0.99−0.82 (m, 2 H);MS:512.2[M+H]+。
0℃でTHF(35mL)及びMeOH(5mL)の中のN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−ヒドロキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(462mg、902.91umol)の溶液に、ジアゾメチル(トリメチル)シラン(2M、1.20mL)を加えた。混合物を15時間かけてrtに暖め、次いでEtOAc(50mL)を加えた。溶液を1N HCl溶液(30mL)で洗浄し、NaHCO3溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製材料を得て、これを分取HPLC(逆相;水(10mM NH4HCO3)−CH3CN)により精製して、黄色固形物としてN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メトキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(109.4mg、207.29umol、22.96%の収率、99.61%の純度)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.78−7.70 (m, 1 H), 7.66−7.56 (m, 6 H), 7.40−7.23 (m, 4 H), 6.87 (d, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.02 (s, 6 H), 2.35−2.20 (m, 1 H), 1.86−1.66 (m, 4 H), 1.65−1.45 (m, 3 H), 1.28−1.16 (m, 1 H), 1.06−0.91 (m, 2 H);MS:526.3[M+H]+。
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
中間体2.6(138mg、0.22mmol)、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(32mg、0.26mmol)、Cs2CO3(215mg、0.66mmol)、Xantphos(17mg、0.029mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.014mmol)、及びジオキサン(1.5mL)の混合物を、3つの真空/N2のサイクルで脱気し、100℃で3時間撹拌し、次いでrtに冷却した。反応混合物を20mLの飽和NaHCO3に注ぎ、20mLの酢酸エチルで抽出した。有機質層を20mLのブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0−20%の酢酸エチル)により精製して、浅黄色の泡としてトランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(119mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.25 (t, 1H), 6.98−6.93 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.35−4.28 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64−3.58 (m, 2H), 3.54−3.45 (m, 3H), 3.24 (s,3H), 2.37−2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.13−2.03 (m, 1H), 1.78−1.68 (m, 6H), 1.65−1.57 (m, 2H), 1.50−1.38 (m, 3H), 1.35−1.22 (m, 2H), 1.09−0.96 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.92−0.77 (m, 2H), −0.013 (s, 6H);LCMS:635.7[M+H]+。
水性の塩酸(6N、0.24mL、1.4mmol)を、rtでトランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(113mg、0.178mmol)、THF(1mL)、及びMeOH(1mL)の溶液に加えた。反応物を45分間撹拌し、次いで20mLの飽和NaHCO3及び20mLの酢酸エチルの混合物に注いだ。分離した有機質層を20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、20mLのブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で40−80%の酢酸エチル)により精製して、白色の泡としてトランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(61mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.25 (t, 1H), 6.98−6.93 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.36−4.29 (m, 1H), 4.09−4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64−3.58 (m, 2H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.24 (s, 3H), 3.30−3.22 (m, 1H), 2.38−2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.78−1.67 (m, 6H), 1.63−1.55 (m, 2H), 1.47−1.34 (m, 3H), 1.34−1.22 (m, 2H), 1.09−0.97 (m, 2H), 0.84−0.72 (m, 2H);LCMS:521.5[M+H]+。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、1−1000mgの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を、滅菌水に溶解し、次いで10mLの0.9%滅菌塩と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸又は塩基を加えて、pHを調整する。混合物を、注入による投与に適した用量単位の形態で組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液、及び味を隠す賦形剤と共に)水に加え、20mg/mLの溶液を得る。
20−50重量%の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び1−10重量%のステアリン酸マグネシウム又は他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、100−500mgで維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、10−500mgの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、デンプン又は他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、及び精製アルコールUSPと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、直腸投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
播種
DMEM+10%のチャコール二重処理済みFBS(charcoal double−stripped FBS)を含むT175フラスコの中で、2,000,000の細胞の密度でCV−1細胞を播種し、18時間(O/N)にわたり5%のCO2において37℃でインキュベートした。
インキュベーションの18時間後、T175フラスコ中の培地を、新鮮なDMEM+10%のチャコール超処理した血清(charcoal super−stripped serum)と交換した。
96ウェルのプレートにおいて、対数の段階希釈の半分を調製した。OptiMEMを希釈剤として使用した。本明細書に記載される化合物の何れかの1つを使用して、10mMの化合物保存溶液を調製した。最初の1:100の希釈液を、100μMの最終濃度のために第1のウェルへと作った。96ウェルのプレートにおける最終濃度を、多重チャンネルのピペットを使用して5μLの希釈した化合物を4通りに(in quadruplicate)384ウェルのプレートに移すことにより、調製した。
インキュベーターからプレートを取り除いた後に、培地をプレートから弾き(flicked)、384ウェルのプレートをペーパータオル上で上下逆にした。残りの培地をそっと引き出した。その後、15μLの溶解緩衝液を、多チャンネルピペット又は384ウェルのマルチドロップディスペンサーを使用して、各ウェルに加えた。振盪機上での室温で10分のインキュベーションの後、30μLのルシフェラーゼ緩衝液を各ウェルに加えた。Perkin Elmer Envisionを使用して、発光カウント(Luminescence counts)を直ちに得た。
播種
DMEM+10%のチャコール二重処理済みFBSを含むT175フラスコの中で、2,000,000の細胞の密度でCV−1細胞を播種し、18時間(O/N)にわたり5%のCO2において37℃でインキュベートした。
インキュベーションの18時間後、T175フラスコ中の培地を、新鮮なDMEM+10%のチャコール超処理した血清で変更した。ポリプロピレンチューブにおいて、2500μLのOptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985−062)を、hFXR、hRXR、TK−ECRE−luc、及びpCMX−YFPのための発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブを簡単にボルテックスし、室温で5分間インキュベートした。トランスフェクション試薬(RocheのX−tremeGENE HP、Cat # 06 366 236 001)を、OptiMEM/プラスミド混合物に加え、ボルテックスし、室温で20分間インキュベートした。インキュベーションの後、トランスフェクション試薬/DNA混合物の複合体を、T175フラスコ中の細胞に加え、細胞を5%のCO2において37℃で18時間(O/N)インキュベートした。
化合物をDMSOにおいて連続希釈し、トランスフェクトしたCV−1細胞に加えた。その後、細胞を18時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光について調べた。
生後2日で200ugのSTZの単回の皮下注入によりオスのC57BL/6にNASHを誘発させ、その後、4週齢の後に自由に高脂肪食(HFD)を供給することができる。HFDを継続している間、化合物を4−8週間投薬し、NASHに対する効果を判定することができる。空腹時血糖を、研究の全体にわたって手持ち式のグルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、及びトリグリセリド(TG)を、臨床化学分析器により測定することができる。肝臓組織中のTGの内容物を、トリグリセリドE−試験キット(Wako, Tokyo, Japan)を使用して測定することができる。肝切片の組織学的分析を、Tissue−TEK O.C.T.化合物に埋め込まれた組織上で行ない、液体窒素中で急速凍結し、−80℃で保存した。切片を切断し(5um)、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオジン染色のために、肝切片をブアン液により予め固定し、その後ヘマトキシリン・エオジン溶液で染色することができる。(ゾーン−3)肝繊維症の程度を、シリウスレッド染色で評価することができる。
NASHを、AMLN食(DIO−NASH)(D09100301, Research Diet, USA)(40%の脂肪(18%のトランス脂肪)、40%の炭水化物(20%のフルクトース)、及び2%のコレステロール)による食事誘発により、オスのC57BL/6マウスに誘発させる。動物は29週間にわたり食事を継続する。食事誘発の26週後、肝生検を疾患進行(肝臓脂肪症と繊維症)のベースラインの組織学的評価のために行ない、肝繊維症の段階、脂肪症スコア、及び体重に応じて処置群へと階層化及び無作為化する。生検の3週間後、マウスを処置群に階層化し、8週間にわたり経口胃管栄養によりFXRアゴニストを毎日投薬する。研究の終わりに、肝生検を行い、H&E及びシリウスレッドそれぞれで染色した組織切片を調べることにより肝臓脂肪症と繊維症を評価する。肝臓における全体のコラーゲン内容物を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量により測定する。肝臓のホモジネートにおけるトリグリセリド及び総コレステロールの内容物を、製造業者の指示に従い市販のキット(Roche Diagnostics, Germany)を備えた自動分析器Cobas C−111を使用して、単回の定量で測定する。
げっ歯類における17a−エチニルエストラジオール(EE2)処置により誘発された実験的な肝内胆汁うっ滞を、インビボモデルに広く使用して、エストロゲンで誘発された胆汁うっ滞に関与する機構を調べる。肝内胆汁うっ滞を、5日間毎日、10mg/kgの17a−エチニルエストラジオール(E2)の皮下注入によりオスの成体マウスに誘発することができる。FXRリガンドの試験を、胆汁うっ滞のE2誘発中での化合物の投与により行なうことができる。胆汁うっ滞性の効果を、肝臓/体重の比率を評価し且つ血清の総胆汁酸を測定することより定量化することができ、アルカリフォスファターゼレベルを、Diagnostic Chemicals Ltd.の試薬と対照、及びCobas Mira plus CC分析器(Roche Diagnostics)を使用して測定することができる。組織学的測定及び有糸***の測定のために、各マウスの肝臓サンプルを、10%の中性緩衝ホルマリン中で固着することができる。標準のプロトコルを使用してヘマトキシリン・エオジンでスライドを染色し、構造変化について顕微鏡で調べる。肝細胞増殖を、Ki67に対する免疫組織化学的染色により評価する。
FXRリガンドによる直接的な標的遺伝子調節を、マウスに化合物を急性的に又は慢性的に投薬し且つ投薬後の様々な時点で組織を集めることにより、評価することができる。RNAを、回腸及び肝臓などの組織から単離し、且つ、SHP、BSEP、IBABP、FGF15、Cyp7a1、Cyp8b1、及びC3などのFXRにより直接的及び間接的に調節されると文献中で知られている遺伝子の定量的なPCR分析のためにcDNAへ逆転写することができる。
被験物質として本明細書に開示される化合物の何れか1つの血漿薬物動態を、マウス(CD−1、C57BL、及び食事により肥満を誘発したマウス)への単回のボーラス静脈内投与及び経口投与の後に測定する。被験物質を、DMSO、PEG400、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)のビヒクル溶液において静脈内投与のために製剤し、選択された投与量レベルで3mL/kgの投与量容積で投与する。経口投薬製剤を、適切な経口投薬ビヒクル(植物油、PEG400、Solutol、クエン酸緩衝液、又はカルボキシメチルセルロース)において調製し、選択された投与量レベルで5〜10mL/kgの投与量容積で投与する。血液サンプル(およそ0.15mL)を、EDTAを含有するチューブへの静脈内又は経口投薬後の予め定めた間隔での頬袋方法により集める。血漿を5分間、10,000gで血液の遠心分離により単離し、アリコートを96ウェルのプレートに移し、分析まで−60℃以下で保存した。
本明細書に記載される化合物を、0.01〜10mg/kgの投与量の範囲にわたり胆汁うっ滞の慢性的処置モデルにおいて評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良(例えば、原発性又は二次的な胆汁酸性下痢)、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎(indeterminate colitis)、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性肝移植拒絶(ductopenic liver transplant rejection)、骨髄又は幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性繊維症肝疾患、及び非経口栄養に関連する肝疾患などの胆汁うっ滞性の肝障害の処置に対する、FXRアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
Claims (19)
- 式(I)の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
R1とR2はそれぞれ、HおよびDから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のフェニルから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは、フェニルまたはC3−C8シクロアルキルである単環式の炭素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は存在せず、
環Cはフェニルであるか、またはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される単環式のヘテロアリールであり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bはフェニルであるか、または、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の6員のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L3は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−であり、
環Dはフェニルであるか、または、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式のヘテロアリールであり、
RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、および置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4であり、および
次の基
- 環Bはフェニルまたはピリジニルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- L3は存在しないか、−O−、−S−、−CH=CH−、−C≡C−、または−NR10−である、請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- L3は存在しない、請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- 環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式のC3−C8シクロアルキルである、請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- 環Cはフェニルである、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- R3は、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、あるいは置換または非置換のフェニルから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換される、請求項1から12のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- R3は置換または非置換のシクロヘキシルである、請求項1から13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- 前記化合物が、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−フェノキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル 3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタンカルボキシラート;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル 5−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)ニコチナート;
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(ピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシチアゾール−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メトキシチオフェン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(4−メトキシピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(5−メトキシピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−フェニルベンズアミド;
3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)ベンズアミド)安息香酸メチルエステル;
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メトキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 請求項1から15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 肝臓の疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1から15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用であって、肝臓の疾患は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎(NASH)、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患(NAFLD)である、使用。
- 被験体の脂肪肝の処置のための薬剤の製造における、請求項1から15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、または胆汁酸性下痢の処置のための薬剤の製造における、請求項1から15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
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