TW202237647A - 狼瘡發作之治療 - Google Patents

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加布里埃爾 阿布瑞尤
拉吉德拉 圖瑪拉
理查德 富里
艾瑞克 莫蘭德
安卡 艾斯卡納斯
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艾曼紐艾拉 瑪荷
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Abstract

本揭露關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法和組成物。本揭露特別關於跨多個器官域治療SLE發作。

Description

狼瘡發作之治療
1.1 全身性紅斑狼瘡（ SLE ）
全身性紅斑狼瘡（SLE）係病因未明的慢性多系統性致殘性自體免疫性風濕性疾病。在治療特別是患有中度或重度疾病的受試者的SLE方面存在大量未滿足的醫學需求。許多受試者的長期預後仍然不良。
與SLE治療相關的一個重要問題係SLE的異質性臨床表現 1。任何器官在SLE中都可能受到影響，其中皮膚、關節和腎臟係最常受累的 2-4。不完全的疾病控制導致進行性器官損傷、生活品質差和死亡率增加，其中大約一半的所有SLE患者在診斷的10年內發生器官損傷 5,6。仍然需要跨多個系統改善SLE疾病活動性的醫學干預。
SLE的臨床表現包括但不限於全身症狀、脫髮、皮疹、漿膜炎、關節炎、腎炎、血管炎、淋巴結病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能障礙和其他神經系統受累。增加的住院治療以及藥物治療（包括長期口服皮質類固醇（OCS）和其他免疫抑制治療）的副作用增加了SLE的疾病負擔 7-9。
當前用於治療SLE的所有療法均具有眾所周知的不良作用譜，因此存在鑒定新的靶向療法、特別是可降低對皮質類固醇和細胞毒性劑需求的藥劑的醫學需要。自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來，在大約50年中只有1種針對SLE的新治療（貝利單抗）得到了美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准。然而，貝利單抗並不是在任何地方都得到了批准，並且吸收不高。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。此外，該等藥物全部都存在證據充分的安全性問題，並且對於狼瘡的所有表現，並不是在所有患者中都有效。抗瘧疾劑（例如羥氯喹）和皮質類固醇可以用於控制關節痛、關節炎和皮疹。其他治療包括非甾體抗炎藥（NSAID）；用於發熱、關節痛和關節炎的鎮痛藥；和外用防曬霜以最小化光敏性。通常難以使患有中度或重度疾病的受試者逐漸減量（taper）至完全停用皮質類固醇，這導致長期發病並且可能促成早期心血管病死亡 8,10。即使長期使用的5到10 mg強體松的小日劑量也會帶來副作用（如白內障、骨質疏鬆和冠狀動脈疾病）增加的風險 8。 1.2 尋找針對 SLE 的治療的挑戰
新藥物的臨床開發係漫長而昂貴的過程，並且成功幾率低。對於進入臨床開發的分子，將有少於10%最終得到衛生監管機構的批准 11。此外，生物治療劑的早期臨床開發要比小分子漫長得多。
II期試驗係在少量患有目的疾病的志願者中進行的。它們旨在測試安全性、藥物動力學和藥效動力學。II期試驗可提供藥物功效的初步證據。然而，II期試驗中參與者人數少和主要的安全性問題通常限制了其建立功效的能力。需要進行III期試驗以證明臨床候選物的功效和安全性。極為重要的是，許多在II期顯示出希望的臨床候選物在III期失敗。多於90%的進入I期試驗的新型治療劑在臨床開發期間失敗，主要是因為功效或安全性失敗。II期成功之後III期成功的可能性小於50% 12。
對於SLE，藥物開發的過程尤其困難。這係因為SLE係一種特別複雜且知之甚少的疾病。與其他疾病相比，不僅我們對SLE的遺傳學的理解處於最初階段，而且我們對於大多數臨床表現的發病機制的洞察仍然相對有限。
SLE的複雜性為那些希望開發新治療劑的人帶來了患者群體具有廣泛異質性的問題 13。這使得對於SLE的臨床試驗、例如關於選擇納入標準以及主要和次要終點的方案設計甚至更加困難。預測每名患者中的疾病過程更加困難。這不可避免地增加了背景雜訊（background noise），從而降低了試驗的統計檢力。高安慰劑反應率限制了測試新藥可以顯示出功效信號的範圍，從而使臨床試驗甚至更加難以進行和解釋。
與針對其他適應症的治療劑相比，開發針對SLE的有效治療劑的難度導致該領域中的治療劑在臨床試驗中的失敗率甚至更高。因此，開發用於治療SLE的新型治療劑被證明係極其困難的。有許多臨床候選物的實例在II期顯示出希望，但在隨後的時期或III期試驗中未能顯示出功效和/或安全性。 1.3 他巴魯單抗
他巴魯單抗（Tabalumab）（LY2127399）係人IgG4單株抗體，其結合可溶性和膜結合兩種B細胞活化因子（BAFF）。在患有中度至重度SLE的患者的兩項52週III期多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗（ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2）中評估了他巴魯單抗的功效和安全性。主要終點係在第52週時實現SLE反應指數5（SRI-5）反應的患者的比例。在ILLUMINATE-1（NCT01196091）中，未滿足主要終點。儘管具有他巴魯單抗生物活性的藥效動力學證據（抗dsDNA、總B細胞和免疫球蛋白的顯著降低），但關鍵的次要功效終點（OCS節制（sparing）、嚴重發作（flare）的時間、過去24小時內最嚴重的疲勞）也沒有實現統計顯著性 14。在ILLUMINATE-2（NCT01205438）中，在較高劑量組（每2週一次他巴魯單抗120 mg）中滿足了主要終點。然而，沒有滿足次要終點，包括OCS節制 15。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之後，由於效應量小和無法滿足其他重要的臨床終點，因此暫停了他巴魯單抗的開發。 1.4 布利比莫德
布利比莫德（Blisibimod）係由與人IgG1 Ig的N末端Fc片段融合的四個BAFF結合結構域組成的融合蛋白。用於治療SLE的布利比莫德具有有希望的II期結果，但在III期中不成功。在2期雙盲隨機安慰劑對照臨床試驗（PEARL-SC）中，將患有血清學活動性SLE且SELENA-SLEDAI得分 ≥ 6分的患者隨機化為3種不同劑量的布利比莫德或安慰劑（NCT01162681）。在第24週時，最高劑量組（每週一次200 mg）比安慰劑組具有顯著更高的SRI-5反應率 16。然而，在對具有持續高疾病活動性（SELENA-SLEDAI ≥ 10分）的血清反應陽性SLE患者進行的隨後的安慰劑對照III期隨機雙盲研究（CHABLIS-SC1）中，未滿足主要終點（SRI-6）（NCT01395745）。也未達到次要終點（SRI-4和SRI-8） 17。 1.5 阿塞西普
阿塞西普（TACI-Ig）係中和BAFF和APRIL兩者的完全人重組融合蛋白。在兩項II/III期安慰劑隨機對照試驗（APRIL-LN和APRIL-SLE）中評價了阿塞西普用於治療SLE的功效。APRIL-LN試驗比較了在患有SLE腎炎的患者中對阿塞西普相比於安慰劑加標準照護（新開始的MMF和糖皮質激素）的腎臟反應。在報告嚴重的不良事件後，中止了該試驗。在APRIL-SLE中，在較低劑量（75 mg）組中未滿足主要終點，其被定義為根據BILAG A或BILAG B域得分發生新發作的患者的比例顯著降低（NCT00624338）。由於嚴重AE，中止了較高劑量（150 mg）組的患者的治療 18。 1.6 阿貝莫司
阿貝莫司（LJP 394）包含附接至三甘醇骨架的四個合成寡去氧核苷酸，其中多於97%的該等寡核苷酸源自dsDNA。該藥物被設計為中和抗dsDNA抗體。在SLE患者的雙盲安慰劑對照研究中，在具有針對其DNA表位的高親和力抗體的患者中使用LJP 394進行治療延長了腎臟發作的時間、減少了腎臟發作的次數 19。然而，在使用較高劑量的阿貝莫司的隨後的III期試驗（NCT00089804）中，其中主要終點為腎臟發作的時間，當中期分析未能顯示出功效時，中止了研究和進一步的藥物開發 20。 1.7 利妥昔單抗
利妥昔單抗係嵌合抗CD20單株抗體。利妥昔單抗有效地治療多種自體免疫性疾病，包括類風濕性關節炎和ANCA血管炎。狼瘡性腎炎的少量非對照試驗表明，利妥昔單抗在患有狼瘡性腎炎的患者中也可能潛在地有效。在隨機雙盲安慰劑對照III期試驗中評估了利妥昔單抗在同時用黴酚酸酯（MMF）和皮質類固醇（LUNAR）治療的患有狼瘡性腎炎的患者中的功效和安全性（NCT00282347）。在治療1年後利妥昔單抗療法並未改善臨床結局 21。在多中心安慰劑隨機對照II/III期試驗（EXPLORER）中評價了利妥昔單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效和安全性。該研究將患有基線活動性SLE（定義為 ≥ 1個新BILAG A得分或 ≥ 2個BILAG B得分）的患者隨機化為利妥昔單抗或安慰劑。主要終點係在第52週時實現完全臨床反應（CCR）、部分臨床反應（PCR）或無反應的利妥昔單抗相比於安慰劑治療的患者的比例。未滿足主要終點，其中在52週時利妥昔單抗和安慰劑組中的完全和部分反應率相似。首次中度或重度發作的時間差異以及HRQOL的變化也並不顯著 22。 1.8 阿巴西普
阿巴西普係CTLA-4融合蛋白，其與抗原呈遞細胞表面上的CD80/86結合並阻斷T細胞激活所需的藉由CD-28的傳訊。在臨床前研究中，已證明阿巴西普在狼瘡的NZB/NZW鼠模型中具有免疫調節活性 23。在IIb期隨機雙盲安慰劑對照試驗 24（NCT00119678）中評價了用於治療非腎臟SLE的阿巴西普。主要終點係在開始類固醇逐漸減量後根據關於大不列顛群島狼瘡評估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）指數的A/B得分具有新發作（已裁定）的患者的比例。未滿足主要終點和次要終點。 1.9 依帕珠單抗
依帕珠單抗（Epratuzumab）係藉由結合成熟B細胞表面上的CD22來調節B細胞活性的單株抗體。依帕珠單抗最初在II期試驗時顯示出在治療SLE方面的功效，但這在後續第二個IIb期試驗或隨後的III期試驗中並未得到證實。兩項IIb期試驗用基於BILAG的主要終點評估了依帕珠單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效（ALLEVIATE 1和2）。觀察到臨床功效的趨勢，並且與安慰劑相比，更多的使用依帕珠單抗治療的患者滿足了主要終點。依帕珠單抗治療還導致了健康相關生活品質（HRQOL）和均值糖皮質激素劑量的改善 25。在另一項IIb期試驗（EMBLEM）中，將患有中度至重度SLE的患者隨機化為五個依帕珠單抗劑量中的一個或安慰劑。所有劑量的依帕珠單抗在12週時的BICLA反應即主要終點均大於安慰劑，但該作用不是統計上顯著的。在隨後的多中心III期試驗EMBODY 1和EMBODY 2中，患有中度至重度SLE的患者未滿足主要功效終點即48週時的BICLA反應。未觀察到次要終點（如總SLEDAI-2K得分、PGA或均值糖皮質激素劑量）的顯著差異 26。 1.10    PF-04236921
PF-04236921係結合可溶性IL-6（一種在SLE患者中升高的細胞介素）的單株抗體。在患有活動性SLE的患者的II期RCT中評價了PF-0436921的功效（BUTTERFLY）（NCT01405196）。將患者隨機化為接受每8週一次皮下PF-04236921 10 mg、50 mg或200 mg或安慰劑；由於3例死亡，提前中止了200 mg劑量組。主要功效終點為24週時的SRI-4反應，且BICLA為次要終點。未滿足主要終點 27。 1.11    I 型 IFN 和阿尼魯單抗
阿尼魯單抗（MEDI-546）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。它由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，總分子量為大約148 kDa。阿尼魯單抗抑制I型IFN與I型干擾素受體（IFNAR）的結合並抑制所有I型IFN的生物學活性。
基於在大多數SLE患者中IFN刺激的基因表現增加的發現，I型干擾素（IFN）係與SLE發病機制有關的細胞介素。在患有中度至重度SLE的患者中進行的阿尼魯單抗3期TULIP-2試驗中，在第52週時，與安慰劑相比，明顯更多的接受阿尼魯單抗的患者實現了治療反應（使用基於不列顛群島狼瘡評估組[BILAG]的綜合狼瘡評估[BICLA]進行評估） 28。在2期MUSE和3期TULIP-1試驗中觀察到與該綜合終點類似的結果 29,30。重要的是，在SLE試驗中使用的綜合終點（如BICLA和SLE反應指數（SRI））將跨不同器官域的疾病活動性變化二分成二元反應者與無反應者結果。雖然有助於明確證明功效，但該方法限制了解釋潛在影響SLE患者的跨許多器官域的治療功效的能力。 1.12 結論
對於相比於目前可用的療法具有更好功效和安全性特徵的SLE療法存在巨大的未滿足的需求 31,32。如上所述，已經提出了大量且範圍廣泛的不同生物製劑並進行了臨床試驗，但該等試驗未能滿足關鍵研究中的臨床上有意義的終點。許多提出的治療劑在II期時的最初希望並未在隨後的關鍵III期臨床試驗中轉化為顯著且有意義的臨床效果。此外，需要一種跨多個器官域有效的SLE療法。
因此，仍然需要安全且有效的SLE治療，該治療已經例如在III期雙盲隨機安慰劑對照試驗中被證明具有臨床益處 33。SLE係一種十足的異質性疾病，並且仍然需要治療SLE表現，該治療跨多個器官系統（包括肌肉骨骼、黏膜皮膚和免疫學域）係有效的。
本發明解決了一個或多個上述問題。
本發明關於一種在有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者中治療或預防黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法治療該患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病。
本發明尤其得到本文首次提供的數據的支持，包括2期MUSE試驗和3期TULIP-1和TULIP-2試驗的事後分析（分別為NCT01438489、NCT02446912和NCT02446899）。數據顯示，與安慰劑相比，在患有中度至重度SLE的患者中用I型IFN受體抑制劑進行治療與跨多個器官系統的改善相關，如藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K域得分所測量的。另外，與安慰劑相比，更多接受I型IFN受體抑制劑的患者的皮膚疾病以及腫脹和壓痛關節計數減少。另外，I型IFN受體抑制劑治療SLE患者的皮疹和關節炎。總之，該等結果提供了阿尼魯單抗在患有活動性SLE的患者中降低跨多個器官域的疾病活動性的益處的證據。I型IFN受體抑制劑特別治療患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病。
本發明還關於治療有需要的SLE患者，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與健康受試者相比，該受試者在基線時具有低補體，其中該方法降低該受試者中的SLE疾病活動性。本發明尤其得到本文首次提供的數據的支持，包括3期TULIP-1和TULIP-2試驗的事後分析（分別為NCT02446912和NCT02446899）。該等數據表明，與具有正常血清學的患者相比，具有基線異常血清學的患者中的阿尼魯單抗反應率更高。
本發明還關於治療有需要的SLE患者，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該受試者患有治療難治性SLE，並且其中該方法降低該受試者中的SLE疾病活動性。本發明尤其得到本文首次提供的數據的支持，包括3期TULIP-1和TULIP-2試驗的事後分析（分別為NCT02446912和NCT02446899）。該等數據表明，無論SLE標準療法的使用情況如何，包括在患有治療難治性SLE的患者中，使用阿尼魯單抗的BICLA反應率始終高於安慰劑。
本發明關於一種在有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者中治療或預防黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法治療該患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病。該方法可治療患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟疾病。該方法可分別相對於治療前黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率降低患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率。該方法可改善患者的BILAG-2004黏膜皮膚、腎臟和/或肌肉骨骼器官域得分。該方法可改善患者的SLEDAI-2K黏膜皮膚和/或肌肉骨骼器官域得分。該方法可治療患者的心肺疾病，視需要其中該方法改善患者的BILAG-2004心肺器官域得分。該方法可治療患者的全身疾病（constitutional disease），視需要其中該方法改善患者的BILAG-2004全身器官域得分。該方法可治療患者的血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病，視需要其中該方法改善患者的SLEDAI-2K血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病器官域得分。
該方法可治療患者的皮疹。相對於治療前的皮疹水平，受試者的皮疹可能有≥50%的改善，視需要其中該改善由皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）定義。該方法可消退患者的皮疹。該方法可完全消退患者的SLEDAI-2K定義的皮疹。
該方法可治療或預防患者的關節炎。該方法可完全消退患者的關節炎，視需要其中該方法完全消退患者的SLEDAI-2K定義的關節炎。
與治療前患者的腫脹和壓痛關節計數相比，該方法可使患者的腫脹和壓痛關節計數改善≥50%。患者在治療前可具有≥6個腫脹和壓痛關節計數。
該方法可包括治療或預防患者的腎臟疾病，其中該方法治療或預防患者的腎臟疾病。患者在治療前可具有24小時UPCR＞0.5 mg/mg，並且其中該方法將受試者的24小時UPCR改善至≤0.5 mg/mg。
本發明還關於一種治療SLE患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該患者具有基線CLASI-A≥10，其中治療將該患者的CLASI-A降低≥50%。該治療可在治療的至少第12週降低患者的CLASI-A。該方法可使患者的CLASI-A降低維持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40週。
本發明還關於一種治療有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與健康受試者相比，該受試者在基線時具有低補體，其中該方法降低該患者中的SLE疾病活動性。低補體可被定義為血液中小於約0.1 g/L C4和/或血液中小於約0.9 g/L C3。
與健康受試者相比，受試者在基線時可具有低C3和/或C4補體。低C3可被定義為血液中小於0.9 g/L。低C4可被定義為血液中小於0.1 g/L。受試者可具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1個A和/或≥2個B BILAG-2004器官域得分、和/或醫生整體評估≥1。
本發明還關於一種治療有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該受試者患有治療難治性SLE，並且其中該方法降低該受試者中的SLE疾病活動性。受試者可能先前已經接受過糖皮質激素、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑的在先治療。受試者可具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1個A和/或≥2個B BILAG-2004器官域得分、和/或醫生整體評估≥1。受試者可能已經接受過硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸和/或胺甲喋呤的在先治療。
降低受試者中的SLE疾病活動性可包括基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
患者可能患有中度至重度SLE。
本發明之方法已經在III期臨床試驗中得到證實。
I型IFN受體抑制劑可以是阿尼魯單抗或其功能變體。該方法可包括投與固定劑量的阿尼魯單抗。該方法可包括投與約300 mg至約1000 mg的阿尼魯單抗。該方法可包括投與約300 mg阿尼魯單抗。該方法可包括以每四週（Q4W）300-1000 mg的劑量投與阿尼魯單抗或其功能變體。可靜脈內投與阿尼魯單抗或其功能變體。該方法可包括以每週120 mg的劑量向患者投與阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中皮下投與阿尼魯單抗或其功能變體。
該方法可包括在患者中進行類固醇節制，其中投與給患者的類固醇的劑量從基線時的節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。節制後劑量可以是≤7.5 mg/天強體松或強體松等效物劑量。節制前劑量可以是10 mg/天或強體松等效物劑量。類固醇可包括糖皮質激素。類固醇可包括口服糖皮質激素。類固醇可以是氫化可體松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟輕鬆醋酸酯、潑尼卡酯、去羥米松、氟普賴蘇穠、強體松、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟輕鬆醋酸酯、鹵強體松、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸氯倍他索、醋酸曲安奈德、或其混合物。
類固醇可包括強體松。
患者可以是治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高患者。該方法可包括在投與IFNAR1抑制劑之前將患者鑒定為IFNGS測試高患者。
本發明還關於用於在本發明方法中之任一種中使用的藥物組成物。
本發明還關於包含本發明之藥物組成物的注射裝置。注射裝置可以是預填充式注射器（PFS）。注射裝置可以是帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可以是自動注射器。
本發明還關於包含本發明之注射裝置和使用說明書的套組（kit）。使用說明書可包括向患者皮下投與藥物組成物或單位劑量的說明書。使用說明書可指定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。套組可包含包裝，其中該包裝適於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物治療患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病。使用說明書可指定藥物組成物治療患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟疾病。使用說明書可指定藥物組成物分別相對於治療前黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率降低患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物改善患者的BILAG-2004黏膜皮膚、腎臟和/或肌肉骨骼器官域得分。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物改善患者的SLEDAI-2K黏膜皮膚和/或肌肉骨骼器官域得分。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物治療患者的心肺疾病。使用說明書可指定藥物組成物改善患者的BILAG-2004心肺器官域得分。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物治療患者的全身疾病。使用說明書可指定藥物組成物改善患者的BILAG-2004全身器官域得分。
使用說明書可指定投與藥物組成物治療患者的血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病。使用說明書可指定藥物組成物改善患者的SLEDAI-2K血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病器官域得分。
使用說明書可指定投與藥物組成物治療患者的皮疹，視需要相對於治療前的皮疹水平，受試者的皮疹有≥50%的改善，視需要其中該改善由皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）定義。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物消退患者的皮疹，並且視需要其中投與藥物組成物完全消退患者的SLEDAI-2K定義的皮疹。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物治療或預防患者的關節炎。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物完全消退患者的關節炎，視需要其中該藥物組成物完全消退患者的SLEDAI-2K定義的關節炎。
使用說明書可指定與患者治療前的腫脹和壓痛關節計數相比，投與藥物組成物使患者的腫脹和壓痛關節計數改善≥50%，視需要其中該患者在治療前具有≥6個腫脹和壓痛關節計數。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物治療或預防患者的腎臟疾病。
使用說明書可指定向患者投與藥物組成物使患者的CLASI-A降低≥50%，視需要其中該患者具有基線CLASI-A≥10。使用說明書可指定向患者投與藥物組成物在治療的至少第12週降低患者的CLASI-A，視需要其中使患者的CLASI-A降低維持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40週。
使用說明書可指定與健康受試者相比，患者在基線時具有低補體，並且向患者投與藥物組成物降低患者中的SLE疾病活動性。
使用說明書可指定與健康受試者相比，患者在基線時具有低C3和/或C4補體。
使用說明書可指定患者患有治療難治性SLE，並且向患者投與藥物組成物降低患者中的SLE疾病活動性。
使用說明書可指定患者先前已經接受過糖皮質激素、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑的在先治療。
使用說明書可指定治療前受試者具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1個A和/或≥2個B BILAG-2004器官域得分、和/或醫生整體評估≥1。
使用說明書可指定患者已經接受過硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸和/或胺甲喋呤的在先治療。 5 定義 5.1      I 型 IFN 受體抑制劑
「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素位基如干擾素-α和干擾素-β的受體具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效動力學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效動力學標記物基因選自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6組成之群組。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。
例如，I型干擾素受體抑制劑可以是抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）的實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。
另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可以是I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。
I型干擾素受體抑制劑可以是抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。特別較佳的I型干擾素受體抑制劑係抗體阿尼魯單抗或其功能變體。阿尼魯單抗係靶向IFNAR1（α、β和ω干擾素的受體）的單株抗體。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7,662,381和美國專利案號9,988,459中，將其藉由引用併入本文。
阿尼魯單抗係以高親和力和特異性與IFNAR結合的單株抗體。該抗體係IFNAR阻斷（拮抗）抗體，並且阻斷該受體的位基即I型干擾素（如干擾素-α和干擾素-β）的活性。因此，阿尼魯單抗提供IFNAR傳訊的下調，並因此抑制IFN誘導型基因。 [ 表 5-1] ：阿尼魯單抗序列
阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1） EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG llYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VK（SEQ ID NO: 2） EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 3） NYWIA
HCDR2（SEQ ID NO: 4） IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3（SEQ ID NO: 5） HDIEGFDY
LCDR1（SEQ ID NO: 6） RASQSVSSSFFA
LCDR2（SEQ ID NO: 7） GASSRAT
LCDR3（SEQ ID NO: 8） QQYDSSAIT
輕鏈恒定區 （SEQ ID NO: 9） RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區 （SEQ ID NO: 10） ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈 （SEQ ID NO: 11） EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASD TAMYYCARHD IEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPA SIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈 （SEQ ID NO: 12） EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQ QYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
因此，「阿尼魯單抗」係如下抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。更詳細地，如本文所提及的阿尼魯單抗係如下抗體，其包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL（或其功能變體）。
阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc位基表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。
本發明涵蓋本文定義的具有所述CDR序列或可變重鏈和可變輕鏈序列的抗體（參考（阿尼魯單抗）抗體）及其功能變體。「功能變體」與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原。當與參考抗體相比時，該等功能變體對於靶抗原可以具有不同的親和力，但基本上相同的親和力係較佳的。阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和功效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效動力學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。
當與相應的參考CDR序列相比時，參考（阿尼魯單抗）抗體的功能變體在一個或多個CDR處可顯示序列變異。因此，功能抗體變體可以包含CDR的功能變體。在CDR序列的上下文中使用術語「功能變體」時，這意味著當與相應的參考CDR序列相比時，該CDR具有最多2個、較佳的是最多1個胺基酸差異，並且當與其餘5個CDR（或其變體）組合時，使該變體抗體能夠與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原，並且較佳的是能夠對靶抗原展現出與參考（阿尼魯單抗）抗體相同的親和力。
不希望受到理論的束縛，由於阿尼魯單抗靶向（例如阻斷或拮抗）IFNAR，因此認為阿尼魯單抗藉由阻斷由I型干擾素（IFN）引發的傳訊來治療疾病（如狼瘡性腎炎）。已知I型IFN係炎症的重要驅動物（例如藉由協調I型干擾素反應），並因此在免疫系統中起關鍵作用。然而，I型IFN傳訊失調可能導致異常（例如異常高）的炎症水平和自體免疫。已經報導了在許多自體免疫性疾病中的I型IFN干擾素的這種失調。
參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。
參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。
該胺基酸差異可以是胺基酸取代、***或缺失。該胺基酸差異可以是如本文所述之保守胺基酸取代。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。
因此，變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：  當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
術語「阿尼魯單抗」較佳的是涵蓋其抗原結合片段。術語「抗原結合片段」係指阿尼魯單抗的一個或多個片段，其保留特異性結合阿尼魯單抗的抗原（IFNAR）的能力。抗原結合片段的實例包括以下：Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段以及scFv。
因此，在一個實施方式中，I型干擾素受體抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。 5.2 終點 5.2.1   BILAG-2004 （大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）
BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液學）的轉化指數，其能夠捕獲臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有整體得分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： •   A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或 ＞20 mg/d的強體松劑量或等效物 •   B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、外用類固醇、外用免疫抑制劑、抗瘧疾藥或NSAID •   C級指示疾病輕度穩定 •   D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 •   E級指示無當前或既往疾病活動性
儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。 5.2.2   BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）
BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG得分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）得分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B得分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B得分；(3) 總SLEDAI得分相對於基線無惡化；(4) 在醫生整體評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。
特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： a)  所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項所定義的； b) SLEDAI-2K相對於基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K相對於基線增加 ＞ 0分； c)  根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的； d) 在評估之前沒有中止研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制藥物。 5.2.3   CLASI （皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數，炎性疾病活動性）
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）係在2005年開發的，作為一種特異性追蹤CLE患者的皮膚活動性和損傷的手段 35。CLASI係一種簡單的單頁工具，其單獨量化身體各個部位的皮膚疾病活動性和損傷 36。CLASI的特徵係皮膚活動性匯總得分（CLASI-A）和損傷匯總得分（CLASI-D）。該指數具有高的評定者間和評定者內可靠性，並且當用於SLE成人時對變化有反應。CLASI活動性得分與疾病嚴重度相關：輕度、中度和重度疾病分別對應於0-9（靈敏度93%，特異性78%）、10-20和21-70（靈敏度80%，特異性95%）的CLASI活動性得分範圍（ 表 5-2）。 [ 表 5-2] ：基於 CLASI 活動性得分的疾病嚴重度
CLASI 活動性得分範圍
輕度 0-9
中度 10-20
重度 21-70
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）量化皮膚紅斑狼瘡中的疾病活動性和損傷。它可以區分不同的治療反應水平，例如，它能夠檢測活動性得分相對於基線的特定百分比降低，或可以藉由均值/中值得分報告。特別地，CLASI係用於評估狼瘡的皮膚病變的經驗證的指數，並且由2個單獨的得分組成：第一個得分總結了該疾病的炎性活動性；第二個得分係該疾病造成的損傷的量度。活動性得分考慮了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損傷得分表示色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂膜炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常得分加倍。以上每個參數皆為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。
改良的CLASI（mCLASI）被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。口腔潰瘍和脫髮（沒有頭皮炎症）的活動性被排除在mCLASI分析之外，所有損傷量度也是如此。如使用mCLASI測量的，皮疹的臨床上有意義的改善定義為基線活動性得分下降≥50%。 5.2.4 關節計數
腫脹和壓痛關節計數係基於上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指（MCP）1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指間（PIP）1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5關節，以及下肢的左膝和右膝。用於關節計數評估的活動性關節在本文被定義為僅具有壓痛和腫脹的關節。然後將單獨評估28個關節中的每一個的壓痛（藉由觸診關節）和腫脹。 5.2.5 蛋白尿
尿蛋白/肌酐比率（UPCR）提供進入尿的血液蛋白量的讀數。可以在24小時內收集的尿樣中測量UPCR（24小時UPCR）。UPCR可以是點UPCR（spot UPCR），其提供在隨機收集的尿樣中測量的蛋白質/肌酐比率以估計24小時蛋白質***量。 5.2.6   SRI （全身性紅斑狼瘡反應指數 ≥ 4 ）
如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： •   SLEDAI-2K相對於基線的降低≥4分； •   使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個 •   BILAG-2004 B項所定義的； •   根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加≥0.30分所定義的。
SRI(X)（X=5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： •   SLEDAI-2K相對於基線的降低≥X分； •   使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或 •   更多個BILAG-2004 B項所定義的； •   根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由 •   增加≥0.30分所定義的 5.2.7   SLEDAI-2K （ 全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）
SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並決定在過去4週內每種表現係「存在」還是「不存在」。評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。
SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項目組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終得分。SLEDAI-2K得分範圍為0至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K得分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。使用臨床和實驗室值訪視前30天的時間範圍計算的SLEDAI-2K已被證明與具有10天窗口的SLEDAI-2K相似 37。 5.2.8 患者報告的結果
疾病活動性的醫生整體評估（PGA和MDGA）係指其中醫生藉由視覺模擬量表（VAS）評價受試者的牛皮癬性關節炎（PsA）狀況的評估。根據受試者當前的關節炎狀況對其進行評估。VAS係基於「非常好」到「非常差」的詞語描述符。 5.3 臨床試驗 5.3.1   2 期 /II 期 / 關鍵研究
II期研究收集了關於有效性的初步數據。在2期研究中，研究人員將該藥物投與於一組患有該藥物被開發所用於的疾病或病症的患者。該等研究通常關於數百名患者，其規模還不足以顯示該藥物是否有益。作為替代，2期研究為研究人員提供了另外的安全性數據。研究人員使用該等數據來細化研究問題，開發研究方法並設計新的3期研究方案。 5.3.2   3 期 /III 期 / 關鍵研究或試驗
研究人員設計了3期研究以證明產品是否可為特定群體提供治療益處。該等研究有時稱為關鍵研究，其關於300至3,000名參與者。3期研究提供了大部分的安全性數據。在先前的研究中，不太常見的副作用可能也許未被檢測到。由於該等研究規模更大且持續時間更長，因此結果更有可能顯示出長期或罕見的副作用。諸如EMA和FDA等監管機構通常要求進行III期臨床試驗，從而證明該產品係安全的並且至少與在批准新的藥物之前可用的藥物一樣有效（如果不是更好的話）。即使他們進行了成功的II期臨床試驗，III期臨床試驗通常也會失敗。 5.4 輸送裝置
I型IFN抑制劑可使用帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合皮下投與。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可減少患者頻繁就診的負擔。Ferguson等人描述了合適的APFS裝置的實例 38，將其藉由引用以其整體併入本文。輸送裝置可以是單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。 5.5 類固醇
類固醇，特別是口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括強體松、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。口服強體松的等效物劑量的實例示於 表 5-3中。 [ 表 5-3] ：口服強體松的等效物劑量的實例
Figure 02_image001
5.6      I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）
I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評價靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物得分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低亞群（ 圖 1）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其整體併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高患者或IFNGS測試低患者的受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的得分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（ 圖 1）。
基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人所述 39，將其藉由引用以其整體併入本文。 5.7 配製物
在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其整體併入本文。
以下實例示例了本揭露的具體實施方式及其各種用途。闡述它們僅出於解釋目的並且不應以任何方式解釋為限制本揭露的範圍。 6 實例 1 ： MUSE ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT01438489
MUSE係一項2期多國多中心隨機雙盲安慰劑對照平行組研究，用以評估2種靜脈內（IV）治療方案在患有慢性、中度至重度活動性SLE且對標準照護（SOC）SLE反應不足的成人參與者中的功效和安全性。每4週（28天）以固定劑量投與研究產品（阿尼魯單抗或安慰劑），總共13個劑量。
在 Furie 等人 2017 中更詳細地描述了 MUSE 29 ，將其藉由引用以其整體併入本文。 7 實例 2 ： TULIP I 和 II ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT02446912 和 NCT02446899
TULIP I和TULIP II係3期多中心多國隨機雙盲安慰劑對照研究，用以評估相比於安慰劑，兩個劑量的阿尼魯單抗的靜脈內（IV）治療方案在接受標準照護（SOC）治療的、患有中度至重度活動性自體抗體陽性全身性紅斑狼瘡（SLE）的受試者中的功效和安全性。 7.1.1 限制藥物
如果受試者接受以下中的1項，則該受試者被認為係非反應者。柳氮磺吡啶；達那唑；胺苯碸；硫唑嘌呤＞200 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；黴酚酸酯＞2.0 g/天或黴酚酸＞1.44 g/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、皮下（SC）或肌內胺甲喋呤＞25 mg/週或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；咪唑立賓＞150 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、皮下（SC）或肌內胺甲喋呤的投與途徑的任何變化；靜脈內皮質類固醇＞40 mg/天但≤1 gm/天甲基普賴蘇穠或等效物；肌內皮質類固醇＞80 mg/天甲基普賴蘇穠或等效物；皮下或肌內皮質類固醇先質；用OCS＞40 mg/天強體松或等效物進行治療；用高於第1天劑量的OCS進行治療，給藥期＞14天；具有長生物半衰期的皮質類固醇（例如***、倍他米松）；其他免疫抑制劑包括但不限於鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如環孢素、他克莫司[包括外用]）或來氟米特。環孢素滴眼液可用於本研究。
在 Furie 等人 2019 中更詳細地描述了 TULIP 30 ，將其藉由引用以其整體併入本文。 在 Morand 等人 2020 中給出了 TULIP II 的結果 28 ，將其藉由引用以其整體併入本文。 8 實例 3 ：在 2b 期 MUSE 試驗的 12 週跟蹤期內，停用阿尼魯單抗的 SLE 患者的疾病活動性 8.1 引言
在MUSE試驗中（參見 第 6 節），相比於安慰劑，阿尼魯單抗治療在患有中度至重度活動性SLE的患者中跨多個終點降低了疾病活動性。發明人首次評估了在MUSE的12週（wk）跟蹤期內停用阿尼魯單抗的患者的安全性和功效。 8.2 方法
患者每4週以1:1:1隨機接受安慰劑或阿尼魯單抗300或1000 mg；最終研究劑量為第48週，並且關鍵功效終點在第52週評估。患者需要完成12週跟蹤期，並在最終研究劑量後每4週（±7天）進行一次訪視（ 圖 2A）。使用SLEDAI-2K和BILAG-2004測量疾病活動性。發作被定義為≥1個新BILAG-2004 A或≥2個新BILAG-2004 B項。還評估了不良事件（AE）和21基因I型IFN基因標記（IFNGS） 34的變化。從第52週到跟蹤結束（第60週）評估所有功效和IFNGS測量值；在第48週的最終研究劑量後或研究中止後評估12週內的安全性。在8週到60週內評估21基因I型IFN基因標記（IFNGS）。從第48週到第60週或研究中止後評估12週內的安全性（不良[AE]）。 8.3 結果
在MUSE中隨機化的305名患者中，229名完成了最後一次研究訪視（第52週）：分別是來自阿尼魯單抗300 mg、1000 mg和安慰劑組的86、75和68名患者。從第52週到第60週，IFNGS表現在阿尼魯單抗300 mg組（均值中和比率：55.6%至-81.8%）比1000 mg組（71.7%至31.9%）增加得更快，而安慰劑組的變化（-59.2%至-62.6%）可忽略（ 圖 2B）。
從第52週到跟蹤期結束（第60週），停用阿尼魯單抗300 mg（4.3至5.0[均值變化：0.7]）和1000 mg（3.8至4.1[0.3]）的患者的均值整體SLEDAI-2K得分增加，而安慰劑組沒有增加（5.9至5.8[-0.1]）（ 圖 3A）。相比於安慰劑（8.3至9.1[0.8]），在停用阿尼魯單抗300 mg（6.0至8.5[2.4]）的患者的均值整體BILAG-2004得分中觀察到類似的趨勢（ 圖 3A）。
黏膜皮膚係與停用阿尼魯單抗的患者的惡化相關的最常見的器官系統，BILAG C/D/E得分患者的百分比向BILAG A/B得分變化；在肌肉骨骼器官系統中也觀察到類似的趨勢。在停用阿尼魯單抗的患者中，黏膜皮膚域的惡化最為常見，BILAG-2004 C/D/E患者的百分比向A/B得分變化（ 圖 4）；在肌肉骨骼域中也觀察到類似的趨勢。總之，15.2%和6.7%的停用阿尼魯單抗300或1000 mg的患者在跟蹤期內分別有≥1次發作，而安慰劑組為2.0%。
在阿尼魯單抗300 mg、1000 mg和安慰劑組中，均值皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）得分從第52週到第60週略有增加（分別為1.9至2.4、1.8至2.2和3.5至4.0）（ 圖 3A）。
從第52週到第60週，IFNGS表現在阿尼魯單抗300 mg組（均值中和比率：55.6%至-81.8%）比1000 mg組（71.7%至31.9%）增加得更快，而安慰劑組的變化（-59.2%至-62.6%）可忽略。相比於安慰劑組，阿尼魯單抗300 mg和1000 mg組在12週跟蹤期內的AE係相似的（≥1個AE：29.3%和26.7%與24.8%；≥1個嚴重AE：3.0%和3.8%與5.0%）。使用MDGA得分測量的疾病活動性在第52週和第60週之間在阿尼魯單抗300 mg和1000 mg組中均增加；在安慰劑組中沒有變化（ 圖 3A）。在阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗1000 mg和安慰劑組中，活動性關節計數從第52週到第60週略有增加（ 圖 3A）。總之，相比於安慰劑，從第52週到第60週，更多停止阿尼魯單抗300或1000 mg治療的患者具有≥1次BILAG發作（ 圖 3B）。 8.4 結論
使用SLEDAI-2K和BILAG-2004，相比於安慰劑，停用阿尼魯單抗的患者的疾病活動性有顯著惡化的趨勢。這與先前用阿尼魯單抗治療的患者的IFNGS反彈有關，300 mg的效果相比於1000 mg更明顯。 9 實例 4 ：在 2 項 3 期試驗中使用阿尼魯單抗治療的活動性 SLE 患者藉由器官域和 OCS 逐漸減量進行的發作評估 9.1 引言
SLE疾病發作和用口服皮質類固醇（OCS）治療SLE與器官損傷累積（organ damage accrual）有關。在3期試驗TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）中，相比於安慰劑，接受阿尼魯單抗（一種抗I型干擾素受體亞基1的單株抗體）的SLE患者具有較低的發作率並且能夠逐漸減量OCS劑量。在TULIP試驗中，發明人藉由器官域以及關於OCS逐漸減量評估了阿尼魯單抗治療對發作的影響。 9.2 方法
隨機雙盲安慰劑對照TULIP-1和TULIP-2試驗評估了阿尼魯單抗（每4週300 mg IV，持續48週，主要終點在第52週）在儘管進行了標準照護治療但仍患有中度至重度活動性SLE的患者中的功效和安全性。發作被定義為與在先訪視相比的≥1個新BILAG-2004 A或≥2個新BILAG-2004 B域得分。接受基線OCS≥10 mg/天的患者在第8週和第40週之間需要進行OCS逐漸減量嘗試（tapering attempt）至≤7.5 mg/天。維持OCS劑量減少被定義為到第40週實現OCS劑量≤7.5 mg/天並維持到第52週。根據TULIP-2方案，使用限制藥物規則單獨分析了TULIP-1和-2，並匯總了來自兩項試驗的數據。發明人藉由器官域描述性地分析了在基線時OCS≥10 mg/天並維持OCS減少的患者中的發作。 9.3 結果
匯總了726名患者的數據；360名接受300 mg阿尼魯單抗（每個試驗中有180名患者），366名接受安慰劑（TULIP-1和TULIP-2中分別為184和182名患者）。治療組之間的基線患者人口統計學和治療特徵係相當的（ 圖 5）。在阿尼魯單抗和安慰劑組中，大多數患者具有≥1個BILAG A器官域得分（分別為48.3%和48.9%）或無A項且≥2個B項（47.2%和44.3%）（ 圖 5）。阿尼魯單抗和安慰劑組的均值（SD）SLEDAI-2K得分分別為11.4（3.8）和11.5（3.7）。基線時最常受影響的器官域為黏膜皮膚（BILAG-2004 86.4%，n=627；SLEDAI-2K 96.3%，n=699）、肌肉骨骼（BILAG-2004 88.8%，n=645；SLEDAI-2K 94.2%，n=684）和免疫學域（SLEDAI-2K 64.3%，n=467）（ 圖 6A-C）；由於排除了患有重度活動性狼瘡性腎炎或具有重度活動性CNS表現的患者，對於BILAG-2004（＜3%，神經精神系統；＜8%，腎臟）和SLEDAI-2K（＜0.6%，CNS；＜10%，腎臟）兩者，基線時中樞神經系統（CNS）/神經精神系統和腎臟受累相對不常見。藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的（ 圖 6A-C）。
在第52週，相比於安慰劑，更多使用阿尼魯單抗治療的患者在BILAG-2004黏膜皮膚和肌肉骨骼域得分方面具有改善。在大多數不太經常受影響的域中也觀察到改善（ 圖 7）。
總共360名患者接受阿尼魯單抗（TULIP-1，n=180；TULIP-2，n=180），366名接受安慰劑（TULIP-1，n=184；TULIP-2，n=182）。總之，相比於安慰劑（42.9%，n=157），使用阿尼魯單抗（33.6%，n=121）發生≥1次發作的患者更少。在兩個治療組中，發作最常發生在黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟域中；跨所有3個域，相比於安慰劑（26.8%、25.4%和7.4%），使用阿尼魯單抗（22.8%、19.4%和5.0%）經歷≥1次發作的患者更少（ 表 9-1）。 [ 表 9-1] ：匯總的 TULIP-1 和 TULIP-2 數據中按器官域的發作數量。
發作數量 總計， n （ % ） 黏膜皮膚， n （ % ） 肌肉骨骼， n （ % ） 腎臟， n （ % ）
安慰劑 （ n=366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ） 安慰劑 （ n=366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ） 安慰劑 （ n=366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ） 安慰劑 （ n=366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ）
0 209（57.1） 239（66.4） 268（73.2） 278（77.2） 273（74.6） 290（80.6） 339（92.6） 342（95.0）
≥1 157（42.9） 121（33.6） 98（26.8） 82（22.8） 93（25.4） 70（19.4） 27（7.4） 18（5.0）
1 89（24.3） 74（20.6） 68（18.6） 62（17.2） 67（18.3） 48（13.3） 17（4.6） 10（2.8）
2 49（13.4） 28（7.8） 26（7.1） 18（5.0） 21（5.7） 14（3.9） 7（1.9） 5（1.4）
≥3 19（5.2） 19（5.3） 4（1.1） 2（0.6） 5（1.4） 8（2.2） 3（0.8） 3（0.8）
BILAG ，大不列顛群島狼瘡評估組。整個組中的發作被定義為與在先訪視相比的 ≥ 1 個新 BILAG-2004 A 或 ≥ 2 個新 BILAG-2004 B 項。如果相應器官與發作相關，則存在 BILAG 器官域中的發作。給出了在阿尼魯單抗組 ≥ 5% 的患者中與 ≥ 1 次發作相關的器官域的數據。
相比於安慰劑（TULIP-1：41.2%；TULIP-2：52.0%），在維持OCS減少的情況下使用阿尼魯單抗（TULIP-1：19.6%；TULIP-2：22.2%）經歷≥1次發作的患者更少（ 圖 8）。相比於安慰劑（TULIP-1：54.4%；TULIP-2：48.3%），在不維持OCS減少的情況下使用阿尼魯單抗（TULIP-1：53.8%；TULIP-2：45.2%）經歷≥1次發作的患者的百分比類似。 9.4 結論
在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗的跨3個最常受影響的器官域（黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟）經歷發作的患者更少。令人驚訝的是，相比於安慰劑，在維持OCS劑量減少的情況下，阿尼魯單抗與患者發作的＞2倍減少有關。TULIP數據支持阿尼魯單抗在OCS逐漸減量（其係對SLE患者進行長期管理的一個重要屬性）期間減少SLE發作的能力。TULIP-1和TULIP-2試驗結果先前表明，用阿尼魯單抗治療的患者具有更高的BICLA反應者率。BILAG和SLEDAI均被納入BICLA指數。然而，BILAG用於評估改善和惡化，SLEDAI-2K僅用於評估惡化。如藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K對單個器官域進行的評估表明，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與最常受影響的器官域（黏膜皮膚、肌肉骨骼）的改善有關。 10 實例 5 ：在來自 3 期試驗的匯總數據中，阿尼魯單抗對 SLE 患者的皮疹和關節炎的作用，以及干擾素信號的影響 10.1 背景
在2期MUSE試驗（NCT01438489）和3期TULIP試驗（ 圖 4和 圖 7）中，相比於安慰劑，用阿尼魯單抗治療與SLE患者的黏膜皮膚和肌肉骨骼疾病活動性的臨床改善相關。發明人檢查了生物標記物定義的子集的症狀靶向作用。 10.2 目標
在來自3期TULIP試驗的匯總數據中，使用具有不同靈敏度的疾病量度來評價阿尼魯單抗對SLE患者的皮疹和關節炎的作用，以及IFN基因標記（IFNGS）狀態的影響。 10.3 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係安慰劑對照52週試驗，在患有中度至重度SLE的患者中每4週靜脈內投與阿尼魯單抗。在這種事後分析中，使用全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）（嚴格量度）和大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）指數（捕獲部分改善的更靈敏的量度）的黏膜皮膚和肌肉骨骼域來評估皮疹和關節炎的結果。還使用改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（mCLASI）得分評估皮疹的改善，以及藉由壓痛和腫脹關節計數評估關節炎的改善。 10.4 結果
在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，將600名患者（阿尼魯單抗300 mg，n=298；安慰劑，n=302）分類為IFNGS測試高患者，並將126名患者（阿尼魯單抗，n=62；安慰劑，n=64）分類為IFNGS測試低患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的皮疹完全消退（差異13.5%，標稱P＜0.001）（ 圖 9A）。對於皮疹，需要改善≥1級的更靈敏的量度BILAG顯示阿尼魯單抗優於安慰劑（差異15.5%，標稱P＜0.001）；在IFNGS測試高子集中的結果相當（SLEDAI-2K：差異17%，標稱P＜0.001；BILAG：差異16.1%，標稱P＜0.001）（ 圖 9B）。在IFNGS測試低患者中，存在阿尼魯單抗相關的皮疹改善的趨勢。在具有基線mCLASI活動性得分＞0的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗實現的由mCLASI定義的從基線到第52週的≥50%改善更頻繁（差異15.6%，標稱P＜0.001）（ 圖 9C）。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的關節炎完全消退（差異8.2%，標稱P=0.029）（ 圖 9D）。使用BILAG定義的關節炎改善也可以看出這一點（差異11.8%，標稱P=0.002）（ 圖 9E）。IFNGS測試高子集（SLEDAI-2K：差值11.7%，標稱P=0.005；BILAG：差異12.9%，標稱P=0.003）中存在相當的結果，但在IFNGS測試低患者中沒有（ 圖 9D和 圖 9E）。藉由基線時具有≥6個腫脹和壓痛關節計數的患者的腫脹和壓痛關節計數的≥50%改善進一步證實了阿尼魯單抗功效（差異12.6%，標稱P=0.016）；在IFNGS測試高和測試低患者中的效果相當（ 圖 9F）。 10.5 結論
在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，使用具有不同嚴格性的量度，阿尼魯單抗治療相比於安慰劑與皮疹和關節炎的改善相關。 11 實例 6 ：阿尼魯單抗對 SLE 患者的腎臟疾病的影響 11.1 背景
I型干擾素（IFN）受體抗體阿尼魯單抗已在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中顯示出對全身性紅斑狼瘡（SLE）患者的功效，該等試驗排除了患有重度活動性狼瘡性腎炎（LN）的患者 28,30。 11.2 目標
對匯總的TULIP數據進行事後分析，以評估有和沒有腎臟受累的患者的基線特徵，並評價阿尼魯單抗對腎臟疾病的影響。 11.3 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係隨機安慰劑對照52週（W）試驗，在儘管進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者中每4週靜脈內施用阿尼魯單抗。基線時腎臟受累被定義為以下中的任一項：BILAG-2004腎臟得分A-C；SLE疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）腎臟得分＞0；尿蛋白-肌酐比率（UPCR）＞0.5 mg/mg。在有和沒有腎臟受累的患者中評估基線特徵，並比較阿尼魯單抗300 mg和安慰劑組的以下終點：到第52週的累積UPCR（曲線下面積，AUC）；到第52週由基線時UPCR＞0.5 mg/mg改善到UPCR≤0.5 mg/mg的患者的百分比；到第52週的累積糖皮質激素（GC）使用（AUC）；從基線到第52週補體C3和C4的變化百分比；以及腎臟發作患者的百分比（相比於在先訪視的新BILAG-2004 A/B腎臟得分）。 11.4 結果 在TULIP-1/TULIP-2中的726名患者中（阿尼魯單抗，n=360；安慰劑，n=366），99名在基線時有腎臟受累（阿尼魯單抗，n=45；安慰劑，n=54），其中57名的UPCR＞0.5 mg/mg（阿尼魯單抗，n=24；安慰劑，n=33）。與沒有腎臟受累的患者相比，有腎臟受累的患者的均值年齡為37.8歲與42.4歲，並且更可能是男性（14.1%與6.1%）、亞洲人（16.2%與9.6%）、IFN基因標記測試高（89.9%與81.5%）、抗dsDNA陽性（69.7%與40.4%）、SLEDAI-2K得分≥10（91.9%與68.4%）、以及基線時接受GC≥10 mg/天（67.7%與49.1%）或黴酚酸酯（26.3%與11.5%）。在有基線腎臟受累的患者中，相比於安慰劑，阿尼魯單抗治療與到第52週的累積UPCR（AUC）的數值上更大的改善相關（均值差異[SE]：-54.1[54.26]）（ 表 11-1）。相比於安慰劑，數值上更多的使用阿尼魯單抗的患者從基線時的UPCR＞0.5 mg/mg改善到第52週時的≤0.5 mg/mg（差異[SE]，4.9%[13.3]）。在有基線腎臟受累的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗的患者到第52週的累積GC使用（AUC）更低（LS均值差異[SE]：-210.3 mg[332.6]）。在有基線腎臟疾病的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗的患者的C3和C4從基線到第52週在數值上有更大的改善（ 表 11-1）。在所有TULIP患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗發生≥1次腎臟發作的患者更少（5.0%與7.4%）。 [ 表 11-1] ： TULIP-1 和 TULIP-2 中的腎臟終點 a 基線時有腎臟受累的患者；協方差分析。 b 分層的 Cochran-Mantel-Haenszel 方法。 c 基線時有腎臟受累且 C3 或 C4 異常的患者。 AUC ，曲線下面積； LS ，最小二乘； UPCR ，尿蛋白 - 肌酐比率； SE ，標準誤差。 11.5 結論
TULIP數據表明在患有穩定/無活動性腎臟疾病的SLE患者中使用阿尼魯單抗對腎臟的益處。 12 實例 7 ：在來自 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的匯總數據中，阿尼魯單抗跨器官域對患有中度至重度 SLE 患者的功效 12.1 引言
TULIP-1和TULIP-2試驗設計的相似性有助於匯總數據以評估單個器官系統，其統計檢力比單獨的單個試驗可能更大。在對來自TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據進行的這種事後分析中，我們評估了阿尼魯單抗對單個SLE器官域疾病活動性的影響。 12.2 方法 12.2.1 患者和研究設計
終點， 從基線到第 52 週 安慰劑 阿尼魯單抗 300 mg
UPCR AUCa
n 54 45
LS均值（SE） 271.8（54.8） 217.7（60.0）
均值差異（SE） -54.1（54.3）
從 ＞0.5 改善到 ≤ 0.5 mg/mg UPCRb
n 33 24
具有改善的患者（%） 36.3 41.2
差異，%（SE） 4.9（13.3）
糖皮質激素 AUCa
n 54 45
LS均值（SE） 3524.5（339.0） 3314.2（365.2）
均值差異（SE） -210.3（332.6）
C3 和 C4 的變化百分比 c
C3      
n 31 21
均值（SE） 20.3（6.2） 26.6（5.0）
C4      
n 19 14
均值（SE） 29.1（12.0） 38.7（13.8）
這係對來自52週TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據的事後分析，其中將儘管用口服糖皮質激素、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者隨機分配以接受每4週靜脈內施用阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，持續48週。
先前已經詳細描述了研究設計和方法 28,30。簡言之，所有患者均為18至70歲，並且符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology）SLE分類標準。排除患有活動性重度神經精神性SLE或重度狼瘡性腎炎的患者。對於基線時接受強體松或等效物≥10 mg/天的患者，需要在第8週和第40週之間強制嘗試將口服糖皮質激素逐漸減量至≤7.5 mg/天；對於基線時接受較低劑量的患者，也允許進行逐漸減量。在所有患者中，糖皮質激素劑量需要從第40週到第52週保持穩定。 12.2.2 研究終點和評估
使用BILAG-200417和SLEDAI-2K評估器官域受累。18 BILAG-2004反應被定義為從基線時的A（重度疾病）降低至B（中度）、C（輕度）或D（無當前疾病），或從基線時的B降低至C或D。評估了從基線到第52週給定器官域改善1階（例如，從A到B或B到C）、2階（例如，從A到C或B到D）和多達3階（即，從A到D）的患者的比例。SLEDAI-2K改善被定義為基線得分＞0的患者的域得分的降低。對於BILAG-2004和SLEDAI-2K兩者，使用方案允許的閾值以外的限制藥物治療或中止研究產品的患者被分類為無反應者。
分別使用皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）活動性得分（CLASI-A） 35以及腫脹和28個腫脹和壓痛關節計數來進一步評估皮膚和關節疾病。CLASI反應被定義為基線CLASI-A≥10的患者的CLASI-A降低≥50%。關節計數改善被定義為基線時≥6個腫脹和≥6個壓痛關節的患者的腫脹或壓痛關節計數相對於基線減少≥50%；第二分析包括基線時≥8個腫脹和≥8個壓痛關節的那些患者。
除了均值血液學和血清學值的變化之外，還評估了在第52週轉換為正常值的基線值異常（低或高）的患者的百分比。中止研究治療或缺失第52週數據的患者被認為沒有正常化（normalized）。 12.2.3 統計分析
類似的TULIP-1和TULIP-2試驗設計允許匯總結果。使用採用分層因子（與TULIP研究中的那些相匹配）（篩選時的SLEDAI-2K得分、篩選時的I型IFN基因標記測試狀態和第1天的口服糖皮質激素劑量）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算BILAG-2004和SLEDAI-2K器官域反應者率、隨時間的SLEDAI-2K器官域反應者、隨時間的CLASI-A反應者、以及關節計數相對於基線減少≥50%。所報告的2側P值和95%置信區間（CI）係基於該方法。所有報告的P值均為標稱值。為了評估匯總的TULIP數據，根據TULIP-2修訂的限制藥物分析規則分析TULIP-1數據。對於數據缺失的首次訪視，使用末次觀測值結轉法估算缺失數據；未估算數據缺失的後續訪視。 12.3 結果 12.3.1 基線特徵
匯總了726名患者的數據；360名接受300 mg阿尼魯單抗（每個試驗中有180名患者），366名接受安慰劑（TULIP-1和TULIP-2中分別為184和182名患者）。各組之間SLE的基線人口統計學和背景治療係相當的（ 表 12-1）。 [ 表 12-1] ：入組 TULIP-1 和 TULIP-2 的患者的基線患者人口統計學、疾病特徵和 SLE 藥物治療（匯總數據）
特徵 安慰劑 （n=366） 阿尼魯單抗300 mg（n=360）
年齡，均值（SD），歲 41.0（11.9） 42.6（12.0）
女性，n（%） 341（93.2） 333（92.5）
種族，n（%）
白人 黑人 亞洲人 其他 244（66.7） 48（13.1） 35（9.6） 31（8.5） 235（65.3） 46（12.8） 41（11.4） 30（8.3）
從初始SLE診斷到隨機化的時間，中值（範圍），月 78.5（4-503） 91.0（0-555）
BILAG-2004，n（%）
≥1個A項 無A項且≥2個B項 179（48.9） 162（44.3） 174（48.3） 170（47.2）
SLEDAI-2K
均值（SD） ≥10，n（%） 11.5（3.7） 266（72.7） 11.4（3.8） 254（70.6）
PGA，均值（SD） 1.8（0.4） 1.8（0.4）
CLASI-A 7.8（7.2） 8.4（7.6）
均值（SD） ≥10，n（%） 7.8（7.2） 4（25.7） 8.4（7.6） 107（29.7）
SDI，均值（SD） 0.6（0.9） 0.6（1.0）
腫脹關節數，均值（SD） 7.2（5.7） 6.8（5.8）
壓痛關節數，均值（SD） 10.8（7.5） 10.3（7.4）
針對SLE的基線治療，n（%）
口服糖皮質激素使用 a＜ 10 mg/d ≥ 10 mg/d 抗瘧疾藥 免疫抑制劑 b 304（83.1） 181（49.5） 185（50.5） 267（73.0） 177（48.4） 291（80.8） 170（47.2） 190（52.8） 243（67.5） 173（48.1）
BILAG-2004 ，大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ； CLASI ，皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數； CLASI-A ， CLASI 活動性得分； PGA ，醫生整體評估； SD ，標準差； SDI ，全身性紅斑狼瘡國際合作診所 / 美國風濕病學會損傷指數（ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index ）； SLE ，全身性紅斑狼瘡； SLEDAI-2K ，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 。 a 口服糖皮質激素包含強體松或等效物； b 免疫抑制劑：硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸和咪唑立賓。
在入組的726名患者中，均值年齡為41.8歲；92.8%為女性，66.0%為白人。在基線時，82.0%（595/726）的患者接受口服糖皮質激素，其中52.8%（190/360）的阿尼魯單抗組和50.5%（185/366）的安慰劑組接受≥10 mg/天（強體松或等效物）。使用BILAG和SLEDAI-2K測量的基線疾病活動性水平在匯總的治療組之間係相似的（ 表 12-1），其中均值SLEDAI-2K為大約11，並且所有患者中的大約一半具有至少一個BILAG A域得分。
使用BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的（ 圖 10A和 圖 10B）。基線時最常受影響的器官域為黏膜皮膚（BILAG-2004 86.4% [627/726]；SLEDAI-2K 96.3% [699/726]）、肌肉骨骼（BILAG-2004 88.8% [645/726]；SLEDAI-2K 94.2% [684/726]）和免疫學域（SLEDAI-2K 64.3% [467/726]）（ 圖 10A和 圖 10B）；BILAG-2004中未捕獲免疫學變數。無論是否使用BILAG-2004或SLEDAI-2K進行評估，基線時腎臟和神經精神系統受累相對不常見。在最常受影響的BILAG-2004域（肌肉骨骼和黏膜皮膚）中，大多數患者在基線時具有重度或中度疾病活動性，如BILAG A（肌肉骨骼31.5% [229/726]，黏膜皮膚21.9% [159/726]）或BILAG B（肌肉骨骼57.3% [416/726]；黏膜皮膚64.5% [468/726]）得分的總體頻率所示。BILAG器官域得分在治療組之間平衡（ 圖 11）；SLEDAI-2K不能辨別器官域內活動性的嚴重度。 12.3.2 在 BILAG-2004 器官域（全身、血液學、眼睛）中的功效
使用熱圖展示在整個試驗期間每4週獲得的BILAG-2004患者級（patient-level）器官域得分（ 圖 12、 圖 13和 圖 14）。在第52週時，55.5%（176/317）的接受阿尼魯單抗治療的患者實現了BILAG-2004肌肉骨骼反應，而接受安慰劑的患者為43.6%（143/328）（差異11.9%；95% CI 4.2，19.4；標稱P＜0.01）（ 圖 15），並且53.3%（168/315）的接受阿尼魯單抗治療的患者實現了BILAG-2004黏膜皮膚反應，而接受安慰劑的患者為38.1%（119/312）（差異15.5%；95% CI 7.8，23.2；標稱P＜0.001）（ 圖 15）。分別從第4週和第32週觀察到有利於阿尼魯單抗對黏膜皮膚和肌肉骨骼BILAG-2004域的改善（兩者的P＜0.05）（ 圖 16）。相比於安慰劑，接受阿尼魯單抗的患者在心肺和全身域中的反應也更頻繁（ 圖 13、 圖 14和 圖 15）。
圖 15顯示與基線相比在第52週具有1-3階BILAG-2004改善的患者的比例；更多階表明更大的改善。對於所有BILAG-2004域（除了胃腸道和血液學，其中基線時的數目低），與安慰劑相比，觀察到更多接受阿尼魯單抗的患者有至少2階（A至C或D，或B至D）的改善。 12.3.3 在 SLEDAI-2K 器官域中的功效 在第52週，與接受安慰劑的患者相比，明顯更多的接受阿尼魯單抗治療的患者在以下基線時最常受影響的SLEDAI-2K器官域中具有改善：黏膜皮膚（54.7% [190/348]與39.4% [138/351]；標稱P＜0.001）、肌肉骨骼（48.8% [164/335]與40.4% [141/349]；標稱P＜0.05）和免疫學域（18.6% [44/237]與11.3% [26/230]；標稱P＜0.05）（圖17）。分別從第12週和第32週觀察到有利於阿尼魯單抗對黏膜皮膚和肌肉骨骼SLEDAI-2K域的改善（兩者的P＜0.05）。相比於安慰劑，更大比例的接受阿尼魯單抗的患者在第52週針對以下不太經常受影響的SLEDAI-2K域具有改善：血管、血液學、腎臟和心肺（ 圖 17）。然而，除血液學域（56.2% [23/41]與31.2% [10/32]；標稱P＜0.05）之外，有利於阿尼魯單抗的差異未達到標稱顯著性（nominal significance）。從第4週觀察到有利於阿尼魯單抗對血液學和免疫學SLEDAI-2K域的反應的改善，並維持至第52週（標稱P＜0.05）（ 圖 17）。 12.3.4 在皮膚疾病和關節炎中的功效
在基線CLASI-A≥10的患者子集中（n=201），與接受安慰劑治療的患者相比，明顯更高百分比的接受阿尼魯單抗治療的患者在第12週達到CLASI-A反應（46.0% [49/107]與24.9% [24/94]；標稱P＜0.001）（ 圖 18）。這種治療效果隨時間而維持：在每次研究訪視時，與安慰劑相比，更大比例的用阿尼魯單抗治療的患者實現了CLASI-A反應。
在基線時有≥6個腫脹關節的患者中，57.0%（99/174）接受阿尼魯單抗的患者在第52週的腫脹關節計數減少≥50%，而接受安慰劑的患者為45.6%（92/200）（標稱P＜0.05）（ 圖 18）。類似地，在基線時有≥6個壓痛關節的患者中，相比於安慰劑組，更多阿尼魯單抗組的患者的壓痛關節計數相對於基線減少≥50%（50.4% [121/241]與42.9% [107/251]；標稱P=0.10）（ 圖 18）。基線時有≥8個腫脹或≥8個壓痛關節的患者子集中的結果係相似的，其中與接受安慰劑的患者相比，接受阿尼魯單抗治療的患者的腫脹關節計數（56.1% [69/122]與42.8% [66/1251]；標稱P＜0.05）和壓痛關節計數（48.5% [99/205]與41.5% [90/217]；標稱P=0.15）減少得更多（圖18）。對具有≥6或≥8個腫脹關節的患者達到腫脹關節計數減少＞50%的隨時間進行的分析表明，從第36週開始，阿尼魯單抗和安慰劑之間出現分離（標稱P＜0.05）（ 圖 18）。 12.3.5 實驗室標記物 - 血液學和血清學
阿尼魯單抗組和安慰劑組的患者在基線時具有類似的均值血液學值（ 表 12-2）。 [ 表 12-2] 血液學量度從基線到第 52 週的變化
      安慰劑（ n=365 ） a 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ）
血紅蛋白
基線均值（SD），g/L 126.0（15.2） 125.0（14.8）
相對於基線的變化，均值（SD），g/L -2.7（11.33） 0.5（10.59）
基線時血紅蛋白異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 0（0）
血球比容
基線均值（SD） 0.4（0.04） 0.4（0.04）
相對於基線的變化，均值（SD） -0.005（0.03） 0.005（0.03）
基線時血球比容異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 0（0）
淋巴細胞
基線均值（SD），10 9/L 1.3（0.6） 1.3（0.6）
相對於基線的變化，均值（SD），10 9/L -0.03（0.5） 0.3（0.6）
基線時淋巴細胞異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 11（3.0） 23（6.4）
嗜中性粒細胞
基線均值（SD），10 9/L 4.0（2.1） 3.8（1.8）
相對於基線的變化，均值（SD），10 9/L 0.1（2.0） 0.7（1.8）
基線時嗜中性粒細胞異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 1（0.3）
血小板
基線均值（SD），10 9/L 250.2（79.8） 239.9（78.2）
相對於基線的變化，均值（SD），10 9/L 3.2（49.8） 24.3（58.2）
基線時血小板異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 1（0.3） 0（0.0）
SD ，標準差。 a 1 名患者在研究完成後從分析中移除； b 血紅蛋白（ ＞60 至 ＜200 g/L ）、血球比容（ ＞0.18 至 ＜0.64 ）、淋巴細胞（ ＞0.5 至 ＜10.0 109/L ）、嗜中性粒細胞（ ＞0.5 至 ＜20.0 109/L ）和血小板（ ＞20 至 ＜600 109/L ）的正常值範圍。
在第52週，觀察到相比於安慰劑，有利於阿尼魯單抗對血紅蛋白（0.5 [10.59]與-2.7 [11.33] g/L）和血小板（24.3 [58.2]與3.2 [49.8] x109/L）的均值（SD）增加的治療效果。在阿尼魯單抗組中，6.4%（23/360）的基線時患有白血球減少症的患者表現出正常化，而接受安慰劑的患者為3.0%（11/366）。
在基線時呈抗dsDNA陽性的患者中，抗dsDNA抗體的均值（SD）水平隨阿尼魯單抗治療降低，而隨安慰劑治療增加（-25.0 [238.4]與28.0 [498.5] U/mL；表3）。因此，到第52週，7.8%（13/167）接受阿尼魯單抗的患者轉化為抗dsDNA陰性，而接受安慰劑的患者為5.8%（9/155）（ 表 12-3）。
在第52週，相比於安慰劑（0.04 [0.16] U/mL），使用阿尼魯單抗（0.13 [0.18]）觀察到均值（SD）補體C3水平相對於基線有更大的改善（ 表 12-3）。在基線時具有低C3的患者中，在16.2%（21/130）接受阿尼魯單抗治療的患者和9.5%（13/137）接受安慰劑治療的患者中觀察到正常化。類似地，相比於安慰劑，低基線C4的正常化發生在更多接受阿尼魯單抗的患者中（22.6% [19/84]與7.1% [6/85]）。 [ 表 12-3] ：實驗室標記物從基線到第 52 週的變化
      安慰劑（ n=366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n=360 ）
抗 dsDNA a,b
基線時抗dsDNA陽性，n（%） 155（42.3） 167（43.4）
均值（SD），U/mL 211.95（549.65） 129.34（261.40）
相對於基線的變化，均值（SD），U/mL 27.96（498.47） -24.98（238.39）
基線時抗dsDNA異常的患者在第52週時正常化，n（%） 9（5.8%） 13（7.8%）
C3 a,c
基線時C3異常，n（%） 137（37.4） 130（36.1）
均值（SD），U/mL 0.70（0.14） 0.69（0.15）
相對於基線的變化，均值（SD），U/mL 0.04（0.16） 0.13（0.18）
基線時C3異常的患者在第52週時正常化，n（%） 13（9.5） 21（16.2）
C4 a,d
基線時C4異常，n（%） 85（23.2） 84（23.3）
均值（SD），U/mL 0.07（0.02） 0.07（0.02）
相對於基線的變化，均值（SD），U/mL 0.02（0.04） 0.02（0.03）
基線時C4異常的患者在第52週時正常化，n（%） 6（7.1） 19（22.6）
抗 dsDNA ，抗雙股 DNA ； C3 ，補體 3 ； C4 ，補體 4 ； SD ，標準差。 a 僅具有基線陽性抗 dsDNA 或低 C3 或 C4 的患者包括在相應變數的匯總統計中； b 抗 dsDNA 抗體「陽性」被定義為結果 ＞15 U/mL ； c 補體 C3 「異常」水平被定義為結果 ＜0.9 g/L ； d 補體 C4 「異常」水平被定義為結果 ＜0.1 g/L 。 12.4 討論
在對來自TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據進行的這種事後分析中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與患有中度至重度SLE的患者的最常受影響的器官域（黏膜皮膚、肌肉骨骼和免疫學域）的更大改善相關。與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療還導致皮膚疾病以及腫脹和壓痛關節計數兩者，連同幾個較不普遍域的更大改善，並且導致血液學和血清學正常化的頻率更高。
TULIP-1和TULIP-2試驗的結果先前證明，與接受安慰劑的患者相比，用阿尼魯單抗治療的患者具有更高的BICLA反應者率。令人驚訝的是，本發明之該等分析還證明了針對最常受影響的單個器官域BILAG-2004和SLEDAI-2K活動性評估之間的一致性。如使用BILAG-2004測定的＞85%的患者存在基線黏膜皮膚域受累，而使用SLEDAI-2K測定的為＞90%，並且肌肉骨骼域的數字係相當的，分別為＞85%和＞95%。使用BILAG-2004或SLEDAI-2K器官域反應者評估，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗觀察到黏膜皮膚和肌肉骨骼域的更大改善，並且該等域內的改善在指數之間係相當的。
熱圖提供了在整個研究期間視覺化佇列級和患者級反應的優點，這在用分類值如BILAG域得分評估的復發/緩解疾病如SLE中具有效用。該分析中生成的熱圖表明，基線時具有器官受累的患者的BILAG-2004得分在研究期間有所不同。預期這係由於SLE的臨床不穩定性，其特徵在於疾病發作的間歇期。儘管如此，但跨多個域觀察到阿尼魯單抗相比於安慰劑的更頻繁和更早的反應。實驗室域（如免疫學和血液學）反應的極早期分離（Very early separation）可反映IFN在該等器官系統中的疾病活動性中的作用，或者與臨床醫生評估的疾病活動性相比，對實驗室參數變化的靈敏度更高。
除了對BILAG-2004和SLEDAI-2K黏膜皮膚域的分析之外，發明人還使用經驗證的皮膚特異性工具CLASI來評估SLE患者的皮膚疾病。發明人評估了基線時CLASI-A≥10的患者子集中的CLASI反應，以關注患有中度至重度皮膚疾病的患者。使用所有3種皮膚疾病量度，我們觀察到與安慰劑相比，接受阿尼魯單抗治療的患者的皮膚受累具有穩健的（robust）早期改善。
儘管＞80%的SLE患者報告中度至重度關節疼痛，但沒有經嚴格驗證的或廣泛接受的終點來評估SLE患者的肌肉骨骼治療反應，並且沒有綜合肌肉骨骼結果量度。在該研究中，發明人分析了BILAG-2004和SLEDAI-2K肌肉骨骼域反應，以及腫脹和壓痛關節計數的變化，它們各自對改善的評估不同。藉由肌肉骨骼活動性的所有量度，相比於接受安慰劑的那些患者，用阿尼魯單抗治療的患者實現了更大的改善。SLEDAI-2K和BILAG-2004肌肉骨骼域均包括關節炎以外的病症。為了專注於關節炎，發明人關注在基線時患有至少中度嚴重關節炎的患者的腫脹和壓痛關節計數，其被定義為≥6或≥8個腫脹關節或者≥6或≥8個壓痛關節，類似於在炎性關節疾病的許多試驗中招募使用的截止值。發明人發現，與接受安慰劑的那些患者相比，更多用阿尼魯單抗治療的患者能夠實現基線腫脹和壓痛關節計數減少≥50%。腫脹關節的治療效果大於壓痛關節。SLE患者的關節腫脹可能更可能是由炎症引起，因此可能對免疫靶向治療更有反應。
血清學活動性指示免疫系統激活，並且通常與SLE疾病活動性相關。與接受安慰劑治療的患者相比，更多接受阿尼魯單抗治療的患者能夠使抗dsDNA抗體以及補體C3和C4水平正常化。該等結果表明，阿尼魯單抗對血清學標記物的影響與在SLEDAI-2K免疫學域中與安慰劑相比，在用阿尼魯單抗治療的患者中觀察到的更大改善係一致的。
總之，在來自3期TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據中，與安慰劑相比，在患有中度至重度SLE的患者中的阿尼魯單抗治療與跨器官系統的改善相關，如藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K域得分所測量的。另外，與安慰劑相比，更多接受阿尼魯單抗的患者的皮膚疾病以及腫脹和壓痛關節計數減少。總之，該等結果提供了阿尼魯單抗在患有活動性SLE的患者中降低跨多個器官域的疾病活動性的益處的證據。 13 實例 8 ：阿尼魯單抗在參與 2 項 3 期試驗的 SLE 患者的血清學亞組中的功效 13.1 背景
在SLE患者的TULIP-2和TULIP-1試驗中，I型IFN受體mAb阿尼魯單抗在第52週產生比安慰劑更高的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率。亞組分析揭示了臨床上不同的SLE亞組（包括疾病嚴重度和SLE療法）中一致的BICLA反應率。發明人對血清學亞組（低補體、抗dsDNA抗體陽性或兩者）中的BICLA反應率進行了比較。 13.2 方法
TULIP-2（NCT02446899）和TULIP-1（NCT02446912）係3期隨機安慰劑對照52週試驗，在符合SLE的ACR標準並患有中度至重度SLE（儘管進行了標準療法）的合格患者中每4週靜脈內施用阿尼魯單抗，持續48週。在基線補體C3/C4水平（低/正常）和抗dsDNA抗體狀態（陽性/陰性）的患者亞組中，對阿尼魯單抗組相比於安慰劑組在第52週的BICLA反應率進行了比較。 13.3 結果
在TULIP-2和TULIP-1中，每個試驗中有180名患者接受了阿尼魯單抗300 mg，並且182和184名患者分別在TULIP-2和TULIP-1中接受安慰劑。總體阿尼魯單抗組中的BICLA反應率在TULIP-2和TULIP-1中是相似的（分別為47.8%和47.1%），其中治療差異（Δ）相比於安慰劑有利於阿尼魯單抗（分別為Δ=16.3%和17.0%）（ 圖 19）。基線血清學異常的患者與血清學正常的那些患者相比，阿尼魯單抗反應率更高（範圍：47.7%-53.0%與42.8%-47.9%），其中在低C3/C4亞組中觀察到最大的阿尼魯單抗反應率（在TULIP-2和TULIP-1中分別為52.9%和53.0%）。相反，相比於血清學正常亞組，血清學異常亞組中的安慰劑反應率更低（範圍：24.7%-31.6%與28.7%-35.8%）。阿尼魯單抗和安慰劑亞組反應率相對於總體群體的變化不超過±5%。反應率的該等變化導致在血清學異常亞組中相比於安慰劑有利於阿尼魯單抗的更大治療差異（範圍：Δ=16.1%-28.4%），在具有低C3/C4的患者中觀察到最大差異（在TULIP-2和TULIP-1中分別為Δ=26.9%和28.4%）。在具有正常血清學（即C3/C4正常，無抗dsDNA陽性，或兩者）的亞組中，治療差異的範圍為7.5%-16.2%；然而，無論血清學如何，在所有評價的亞組中，治療差異相比於安慰劑有利於阿尼魯單抗。 13.4 結論
臨床上不同的SLE亞組中的BICLA反應率通常與總體TULIP-2和TULIP-1群體一致；然而，血清學異常的患者比血清學正常的那些患者具有更大的治療效果。 14 實例 9 ：來自 2 項 3 期試驗的全身性紅斑狼瘡患者的 SLE 治療史以及藉由基線標準療法測定的阿尼魯單抗功效 14.1 背景
在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，在儘管用口服糖皮質激素（GC）、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者中，阿尼魯單抗（I型IFN受體mAb）相比於安慰劑改善了疾病活動性。在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，發明人研究了在先標準療法使用以及基線標準療法是否影響阿尼魯單抗功效。 14.2 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係每4週靜脈內施用阿尼魯單抗300 mg或安慰劑持續48週的52週試驗，其中合格患者符合SLE的ACR標準。在篩選時，所有患者均患有中度至重度SLE（SLEDAI-2K≥6，≥1 A或≥2 B BILAG-2004器官域得分、醫生整體評估≥1），並需要接受以下中的≥1項：口服GC、抗瘧疾藥、免疫抑制劑（硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸和/或胺甲喋呤）。患者在基線時被分為SLE治療亞組。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法，對基線SLE治療亞組在第52週的基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估（BICLA）反應進行比較。 14.3 結果
總之，在TULIP-1和TULIP-2中726名患者接受了阿尼魯單抗300 mg（n=360）或安慰劑（n=366）。人口統計學和基線疾病特徵通常在治療組之間平衡。從SLE診斷到隨機化（基線前）的中值時間為84.5個月，在此期間89.5%的患者接受GC，84.3%接受抗瘧疾藥，68.0%接受免疫抑制劑。基線前，所有患者均已接受≥1種SLE相關療法，34.3%接受2種SLE相關療法，57.3%患者接受≥3種SLE相關療法。基線時，患者接受GC（82.0%）、抗瘧疾藥（70.2%）和/或免疫抑制劑（48.2%），其中大多數患者接受這三種的組合（ 表 14-1）。在所有評估的基線SLE標準療法亞組中，相比於安慰劑，阿尼魯單抗300 mg與更高的BICLA反應率相關，其中陽性治療差異的範圍為6.9%（抗瘧疾藥＋免疫抑制劑）至50.8%（僅免疫抑制劑）（ 圖 20）；然而，一些組的樣本量小，並且沒有研究劑量對功效的影響。此外，在基線時接受GC＋抗瘧疾藥＋免疫抑制劑且可能患有治療難治性疾病的患者中觀察到相比於安慰劑有利於阿尼魯單抗300 mg的陽性治療差異（53.6%與32.2%；Δ=21.4%；95% CI：7.4-35.4）。 [ 表 14-1] ： TULIP-1 和 TULIP-2 中基線前和基線時的背景標準療法方案
Figure 02_image003
14.4 結論
在2項3期試驗中，無論SLE標準療法的使用情況如何，阿尼魯單抗300 mg的BICLA反應率始終高於安慰劑，包括在患有可能更具治療難治性SLE的、需要用GC、免疫抑制劑和抗瘧疾藥治療的患者中。 15 實例 10 ：注射裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 21A）或自動注射器（AI）（ 圖 21B）投與阿尼魯單抗。 15.1 自動注射器
阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（ 圖 22A）和組裝形式（ 圖 22B）示出。標籤[ 4]纏繞並附在自動注射器[ 1]上（ 圖 22C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 15.2 帶附件的預填充式注射器
阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如 圖 23A中的組裝狀態和 圖 23B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。
帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS組件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]（ 圖 23C、 圖 23D）。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。 15.3 包裝
注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（ 圖 24）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1],[ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻
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無
[ 圖 1] ： IFN 轉錄物得分之分佈 [ 圖 2] ： MUSE 跟蹤
圖 2A：患者需要完成12週跟蹤期，並在最終研究劑量後每4週（±7天）進行一次訪視。 圖 2B ：IFNGS中和 - 從MUSE試驗開始到跟蹤結束（第60週）21基因I型IFNGS 34的中和比率的變化。從第52週到第60週，相比於1000 mg組，阿尼魯單抗300 mg組中的IFNGS表現增加得更快。 [ 圖 3] ： MUSE 試驗中之功效
圖 3A：在MUSE試驗功效終點（第52週）和跟蹤結束（第60週）時之疾病活動性量度。從第52週到跟蹤期結束（第60週），停用（coming off）阿尼魯單抗300 mg和1000 mg的患者的均值整體SLEDAI-2K得分增加，但安慰劑組沒有增加。相比於安慰劑，在停用阿尼魯單抗300 mg的患者的均值整體BILAG-2004得分中觀察到類似的趨勢。在阿尼魯單抗300 mg、1000 mg和安慰劑組中，均值CLASI得分從第52週到第60週略有增加。使用MDGA得分（患者報告的結果）測量的疾病活動性在第52週和第60週之間在阿尼魯單抗300 mg和1000 mg組中均增加；在安慰劑組中沒有變化。在阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗1000 mg和安慰劑組中，活動性關節計數從第52週到第60週略有增加。 圖 3B ：從MUSE試驗功效終點（第52週）到跟蹤結束（第60週）的發作次數。相比於安慰劑，從第52週到第60週，更多停止阿尼魯單抗300或1000 mg治療的患者出現≥1次BILAG發作。 [ 圖 4] ：在黏膜皮膚和肌肉骨骼器官域中之功效
從MUSE試驗功效終點（第52週）到跟蹤結束（第60週），在黏膜皮膚和肌肉骨骼域中BILAG-2004得分為A/B和C/D/E的患者的百分比變化。黏膜皮膚（左）係與停用阿尼魯單抗的患者的惡化相關的最常見的器官系統，BILAG C/D/E得分患者的百分比向BILAG A/B得分變化；在肌肉骨骼器官系統中也觀察到類似趨勢。在停用阿尼魯單抗的患者中，黏膜皮膚域的惡化最為常見，BILAG-2004 C/D/E患者的百分比向A/B得分變化。 [ 圖 5] ：基線患者人口統計學、疾病特徵和 SLE 藥物治療
在阿尼魯單抗和安慰劑組中，大多數患者具有≥1個BILAG A器官域得分（organ domain score）或無A項且≥2個B項。 [ 圖 6] ：基線器官域得分
基線BILAG-2004（ 圖 6A）和SLEDAI-2K器官受累（ 圖 6B），以及BILAG-2004器官域（ 圖 6C）得分。Pb=安慰劑；ANI=阿尼魯單抗。基線時最常受影響的器官域係黏膜皮膚、肌肉骨骼和免疫學域。由於排除了患有重度活動性狼瘡性腎炎或具有重度活動性CNS表現的患者，對於BILAG-2004和SLEDAI-2K兩者，基線時中樞神經系統（CNS）/神經精神系統和腎臟受累相對不常見。BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的。 [ 圖 7] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中第 52 週器官域的 BILAG-2004 反應者
在第52週，相比於安慰劑，更多使用阿尼魯單抗治療的患者在BILAG-2004黏膜皮膚和肌肉骨骼域得分方面具有改善。在大多數不太經常受影響的域中也觀察到改善。 [ 圖 8] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中具有基線 OCS 劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者在第 52 週因維持 OCS 劑量減少（ Maintained OCS Dosage Reduction ）而發作。
BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；OCS，口服皮質類固醇；SLEDAI，SLE疾病活動性指數。維持OCS劑量減少被定義為到第40週實現OCS劑量≤7.5 mg/天並維持到第52週。OCS被描述為「強體松或等效物」。在計算日劑量時不考慮必要時投與的OCS。發作被定義為與在先訪視相比的≥1個新BILAG-2004 A或≥2個新BILAG-2004 B域得分。TULIP-1和TULIP-2中的隨機化藉由OCS劑量（＜10與≥10 mg/天）、SLEDAI-2K得分（＜10與≥10）和I型干擾素基因標記（高與低）分層。 [ 圖 9] ：阿尼魯單抗在皮疹和關節炎中之功效
圖 9A：具有SLEDAI-2K定義的消退的患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的皮疹完全消退。 圖 9B ：具有BIILAG定義的皮疹改善的患者。對於皮疹，需要改善≥1級的更靈敏的量度BILAG顯示阿尼魯單抗優於安慰劑（差異15.5%，標稱P＜0.001）；在IFNGS測試高子集中的結果相當。 圖 9C ：從基線到第52週mCLASI得分改善≥50%的患者（基線時mCLASI＞0）。在具有基線mCLASI活動性得分＞0的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗實現的由mCLASI定義的從基線到第52週的≥50%改善更頻繁。 圖 9D ：具有SLEDAI-2K定義的關節炎消退的患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的關節炎完全消退。 圖 9E ：具有BILAG定義的關節炎改善的患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了BILAG定義的關節炎完全消退。 圖 9F ：從基線到第52週腫脹或壓痛關節數改善≥50%的患者（≥基線時）。在基線時≥6的患者中，藉由腫脹和壓痛關節計數的≥50%改善進一步證實了阿尼魯單抗的功效；在IFNGS測試高和測試低患者中的效果相當。從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據。消退被定義為：SLEDAI-2K皮疹組分=0（基線時SLEDAI-2K皮疹組分=2的患者）；SLEDAI-2K關節炎組分=0（基線時SLEDAI-2k關節炎組分=4的患者）；改善被定義為：BILAG皮疹的黏膜皮膚基線得分A變為B、C或D，或基線得分B變為C或D；BILAG關節炎的肌肉骨骼基線得分A變為B、C或D，或基線B變為C或D。mCLASI被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；IFNGS，干擾素基因標記；mCLASI，改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。 [ 圖 10] ：使用 BILAG-2004 和 SLEDAI-2K 評估的基線器官域受累
使用BILAG-2004（ 圖 10A）和SLEDAI-2K（ 圖 10B）評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。BILAG-2004得分範圍從A級（嚴重/活動性疾病）到E級（無當前或既往疾病）。BILAG-2004器官域受累被定義為A或B得分。SLEDAI-2K器官域受累被定義為任何SLEDAI-2K器官系統得分。 a排除發熱。 [ 圖 11] ： BILAG 器官域得分
BILAG器官域得分在治療組之間平衡。BILAG-2004得分範圍從A級（嚴重/活動性疾病）到E級（無當前或既往疾病）。BILAG-2004器官域受累被定義為A或B得分。SLEDAI-2K器官域受累被定義為任何SLEDAI-2K器官系統得分。 a排除發熱。 [ 圖 12] ：個體患者 BILAG-2004 器官域得分隨時間的熱圖（肌肉骨骼和黏膜皮膚）
基線時具有BILAG-2004器官域受累的患者按基線得分（A或B）和第52週得分排序。每行代表個體患者，每列代表從第0週（基線）到第52週每4週的BILAG-2004器官域得分。顏色表示患者BILAG-2004得分，從深灰色（A，嚴重/活動性疾病）到淺灰色（D，無當前疾病）。 [ 圖 13] ：個體患者 BILAG-2004 器官域得分隨時間的熱圖（腎臟和心肺）
基線時具有BILAG-2004器官域受累的患者按基線得分（A或B）和第52週得分排序。每行代表個體患者，每列代表從第0週（基線）到第52週每4週的BILAG-2004器官域得分。顏色表示患者BILAG-2004得分，從深灰色（A，嚴重/活動性疾病）到淺灰色（D，無當前疾病）。 [ 圖 14] ：個體患者 BILAG-2004 器官域得分隨時間的熱圖（全身、血液學、眼睛、神經精神系統和胃腸道）
基線時具有BILAG-2004器官域受累的患者按基線得分（A或B）和第52週得分排序。每行代表個體患者，每列代表從第0週（基線）到第52週每4週的BILAG-2004器官域得分。顏色表示患者BILAG-2004得分，從深灰色（A，嚴重/活動性疾病）到淺灰色（D，無當前疾病）。 [ 圖 15] ：按得分變化數計的第 52 週的 BILAG-2004 反應者
1分變化係從基線時的A得分到第52週的B得分或基線時的B得分到第52週的C得分的變化；2分變化係從A到C或B到D；3分變化係從A到D。BILAG-2004器官域得分的改善被定義為基線時具有A或B得分的患者從A或B得分下降到B、C或D得分。BILAG反應者係在第52週相對於基線具有改善的患者。**P＜0.01；***P＜0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑的BILAG-2004反應者率）。 [ 圖 16] ：隨時間的 BILAG-2004 器官域反應者
分別從第4週和第32週觀察到有利於阿尼魯單抗對黏膜皮膚和肌肉骨骼BILAG-2004域的改善。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004。BILAG-2004器官域反應者被定義為第52週基線A或B得分的降低。未對BILAG-2004神經心理學、胃腸道、血液學和眼睛域進行作圖，因為每個治療組中的患者太少。點係估計值。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 17] ：隨時間的 SLEDAI-2K 器官域反應者
SLEDAI-2K器官域反應者被定義為基線SLEDAI-2K器官域得分的降低。未對SLEDAI-2K中樞神經系統域進行作圖，因為每個治療組中的患者太少。點係估計值。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 18] ：相對於基線 CLASI-A 隨時間以及相對於基線腫脹關節計數和壓痛關節計數隨時間降低 ≥ 50% 的患者的百分比
CLASI反應被定義為對於基線CLASI-A≥10的患者的CLASI-A相對於基線降低≥50%。腫脹和壓痛關節計數反應被定義為基線計數≥6或≥8的患者的腫脹或壓痛關節計數分別降低≥50%。點係估計值。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 19] ： TULIP-2 和 TULIP-1 試驗中亞組在第 52 週的 BICLA 反應
TI，TULIP I；TII，TULIP II；BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；C3，補體的第三組分；C4，補體的第四組分；CI，置信區間；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；N，治療組中的患者數量；n，反應者數量。使用採用分層因子（篩選時的SLEDAI-2K得分[＜10分與≥10分]、第0週口服糖皮質激素劑量[＜10 mg/天強體松或等效物]和篩選時的I型IFN基因標記測試結果[高與低]）的分層CMH方法對反應者率（百分比）和相關的95% CI進行加權和計算。百分比基於亞組內全分析集中的所有受試者。基線被定義為隨機化和劑量投與（第1天）前的最後一次測量。 [ 圖 20] ： TULIP-1 和 TULIP-2 中 SLE 患者的根據基線標準療法的 BICLA 反應森林圖
BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；CI，置信區間；GC，糖皮質激素；IFNGS，干擾素基因標記；n，反應者數量；N，組中的患者數量；PGA，醫生整體評估。BICLA反應需要：所有基線BILAG-2004 A降低或≥2個新BILAG-2004 B0；SLEDAI-2K得分相對於基線沒有增加；PGA得分相對於基線沒有增加≥0.3分；沒有使用方案允許的閾值以外的限制藥物，並且沒有中止研究產品。使用採用分層因子（篩選時的SLEDAI-2K得分（＜10與≥10）、基線口服GC劑量（＜10與≥10 mg/天強體松或等效物）、IFNGS狀態（高與低）和研究）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、反應率差異和相關的95% Ci。 a強體松或等效物。 b免疫抑制劑≥1或係：硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯或黴酚酸。 [ 圖 21]. 輸送裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 21A）或自動注射器（AI）（ 圖 21B）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 22]. 自動注射器
分解圖（ 圖 22A）、組裝圖（ 圖 22B）和填充有藥物物質（ 圖 22C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 23]. 帶附件的預填充式注射器
用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（ 圖 23A）和分解圖（ 圖 23B）示出。具有其附加元件的APFS以組裝形式（ 圖 23C）和分解圖（ 圖 23D）示出。 [ 圖 24]. 用於輸送裝置的包裝
無
 

          <![CDATA[<110> 瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
          <![CDATA[<120> 發作]]>
          <![CDATA[<130> IFNAR-770-TW-NP]]>
          <![CDATA[<160> 12]]>
          <![CDATA[<170> BiSSAP 1.3.6]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> VH]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
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          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
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          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<210> 3]]>
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          Asn Tyr Trp Ile Ala 
          1               5   
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR1]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR2]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215
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Claims (54)

  1. 一種在有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者中治療或預防黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法治療該患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟疾病。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該方法治療該患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟疾病。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中該方法分別相對於治療前黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率降低該患者的黏膜皮膚、肌肉骨骼和/或腎臟發作率。
  4. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法改善該患者的BILAG-2004黏膜皮膚、腎臟和/或肌肉骨骼器官域得分。
  5. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法改善該患者的SLEDAI-2K黏膜皮膚和/或肌肉骨骼器官域得分。
  6. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法治療該患者的心肺疾病，視需要其中該方法改善該患者的BILAG-2004心肺器官域得分。
  7. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法治療該患者的全身疾病，視需要其中該方法改善該患者的BILAG-2004全身器官域得分。
  8. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法治療該患者的血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病，視需要其中該方法改善該患者的SLEDAI-2K血管、血液學、腎臟和/或心肺疾病器官域得分。
  9. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法治療該患者的皮疹。
  10. 如請求項9所述之方法，其中相對於治療前的皮疹水平，該受試者的皮疹有≥50%的改善，視需要其中該改善由皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）定義。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該方法消退該患者的皮疹，視需要其中該方法完全消退該患者的SLEDAI-2K定義的皮疹。
  12. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法治療或預防該患者的關節炎。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該方法完全消退該患者的關節炎，視需要其中該方法完全消退該患者的SLEDAI-2K定義的關節炎。
  14. 如任一前述請求項所述之方法，其中與該患者治療前的腫脹和壓痛關節計數相比，該方法使該患者的腫脹和壓痛關節計數改善≥50%，視需要其中該患者在治療前具有≥6個腫脹和壓痛關節計數。
  15. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法包括治療或預防該患者的腎臟疾病之方法，其中該方法治療或預防該患者的腎臟疾病。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該患者在治療前具有24小時UPCR＞0.5 mg/mg，並且其中該方法將該受試者的24小時UPCR改善至≤0.5 mg/mg。
  17. 一種治療SLE患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該患者具有基線CLASI-A≥10，其中治療將該患者的CLASI-A降低≥50%。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該治療在治療的至少第12週降低該患者的CLASI-A。
  19. 如請求項17或18所述之方法，其中該患者的CLASI-A降低維持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40週。
  20. 一種治療有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與健康受試者相比，該受試者在基線時具有低補體，其中該方法降低該患者中的SLE疾病活動性。
  21. 如請求項20所述之方法，其中與健康受試者相比，該患者在基線時具有低C3和/或C4補體。
  22. 一種治療有需要的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該患者患有治療難治性SLE，並且其中該方法降低該患者中的SLE疾病活動性。
  23. 如請求項22所述之方法，其中該患者先前已經接受過糖皮質激素、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑的在先治療。
  24. 24．  如請求項22或23所述之方法，其中治療前該患者具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1個A和/或≥2個B BILAG-2004器官域得分、和/或醫生整體評估≥1。
  25. 如請求項22至24中任一項所述之方法，其中該患者已經接受過硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸和/或胺甲喋呤的在先治療。
  26. 如請求項20至25中任一項所述之方法，其中降低該患者中的SLE疾病活動性包括基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
  27. 如任一前述請求項所述之方法，其中該患者患有中度至重度SLE。
  28. 如任一前述請求項所述之方法，其中該方法已經在III期臨床試驗中得到證實。
  29. 如任一前述請求項所述之方法，其中該I型IFN受體抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該方法包括投與固定劑量的阿尼魯單抗。
  31. 如請求項30所述之方法，其中該方法包括投與約300 mg至約1000 mg的阿尼魯單抗。
  32. 如請求項31所述之方法，其包括投與約300 mg阿尼魯單抗。
  33. 如請求項31所述之方法，其包括以每四週（Q4W）300-1000 mg的劑量投與阿尼魯單抗或其功能變體。
  34. 如請求項33所述之方法，其中靜脈內投與阿尼魯單抗或其功能變體。
  35. 如請求項31所述之方法，其包括以每週120 mg的劑量向該患者投與阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中皮下投與阿尼魯單抗或其功能變體。
  36. 如前述請求項中任一項所述之方法，該方法包括在該受試者中進行類固醇節制，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從基線時的節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該節制後劑量係≤7.5 mg/天強體松或強體松等效物劑量。
  38. 如請求項36或37中任一項所述之方法，其中該節制前劑量係10 mg/天或強體松等效物劑量。
  39. 如請求項36至38中任一項所述之方法，其中該類固醇包括糖皮質激素。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該類固醇包括口服糖皮質激素。
  41. 如請求項36至40中任一項所述之方法，其中該類固醇係氫化可體松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟輕鬆醋酸酯、潑尼卡酯、去羥米松、氟普賴蘇穠、強體松、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟輕鬆醋酸酯、鹵強體松、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸氯倍他索、醋酸曲安奈德、或其混合物。
  42. 如請求項36至40中任一項所述之方法，其中該類固醇包括強體松。
  43. 如任一前述請求項所述之方法，其中該患者係治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高患者。
  44. 如任一前述請求項所述之方法，其包括在投與該IFNAR1抑制劑之前將該受試者鑒定為IFNGS測試高患者。
  45. 一種藥物組成物，用於在如請求項1至44中任一項所述之方法中使用。
  46. 一種注射裝置，其包含如請求項45所述之藥物組成物。
  47. 如請求項46所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
  48. 如請求項47所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（AFPS）。
  49. 如請求項47所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
  50. 一種套組，其包含如請求項46至49中任一項所述之注射裝置和使用說明書。
  51. 如請求項50所述之套組，其中該使用說明書包括向該患者皮下投與藥物組成物或單位劑量的說明書。
  52. 如請求項50或51所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。
  53. 如請求項50至52中任一項所述之套組，其包含包裝，其中該包裝適於容納該注射裝置和該使用說明書。
  54. 如請求項50至53中任一項所述之套組，其中該使用說明書附在該注射裝置上。
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