CN116406296A

CN116406296A - 狼疮发作的治疗

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Publication number: CN116406296A
Application number: CN202180068143.4A
Authority: CN
Inventors: R·卡利亚尼; G·阿布鲁; R·图玛拉; R·弗里; E·莫兰德; A·阿斯卡纳斯; E·维塔尔; K·卡鲁尼安; C·林德霍尔姆; E·马豪; C·克莱乌迪斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2020-10-08
Filing date: 2021-10-07
Publication date: 2023-07-07
Also published as: JP2023546361A; TW202237647A; WO2022074123A1; EP4225791A1; US20240026015A1; AU2021356122A1; CA3197055A1; BR112023006328A2; IL301759A; KR20230082659A

Abstract

本披露涉及用于治疗***性红斑狼疮(SLE)的方法和组合物。本披露特别涉及跨多个器官域治疗SLE发作。

Description

狼疮发作的治疗

1背景技术

1.1***性红斑狼疮(SLE)

***性红斑狼疮(SLE)是病因未明的慢性多***性致残性自身免疫性风湿性疾病。在治疗特别是患有中度或重度疾病的受试者的SLE方面存在大量未满足的医学需求。许多受试者的长期预后仍然不良。

与SLE治疗相关的一个重要问题是SLE的异质性临床表现¹。任何器官在SLE中都可能受到影响，其中皮肤、关节和肾脏是最常受累的^2-4。不完全的疾病控制导致进行性器官损伤、生活质量差和死亡率增加，其中大约一半的所有SLE患者在诊断的10年内发生器官损伤^5，6。仍然需要跨多个***改善SLE疾病活动性的医学干预。

SLE的临床表现包括但不限于全身症状、脱发、皮疹、浆膜炎、关节炎、肾炎、血管炎、***病、脾肿大、溶血性贫血、认知功能障碍和其他神经***受累。增加的住院治疗以及药物治疗(包括长期口服皮质类固醇(OCS)和其他免疫抑制治疗)的副作用增加了SLE的疾病负担^7-9。

当前用于治疗SLE的所有疗法均具有众所周知的不良作用谱，因此存在鉴定新的靶向疗法、特别是可降低对皮质类固醇和细胞毒性剂需求的药剂的医学需要。自从羟氯喹被批准用于盘状狼疮和SLE以来，在大约50年中只有1种针对SLE的新治疗(贝利单抗)得到了美国食品药品管理局(US Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)的批准。然而，贝利单抗并不是在任何地方都得到了批准，并且吸收不高。当前用于治疗SLE的许多药剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺和霉酚酸酯/霉酚酸)尚未被批准用于该疾病。此外，这些药物全部都存在证据充分的安全性问题，并且对于狼疮的所有表现，并不是在所有患者中都有效。抗疟疾剂(例如羟氯喹)和皮质类固醇可以用于控制关节痛、关节炎和皮疹。其他治疗包括非甾体抗炎药(NSAID)；用于发热、关节痛和关节炎的镇痛药；和外用防晒霜以最小化光敏性。通常难以使患有中度或重度疾病的受试者逐渐减量(taper)至完全停用皮质类固醇，这导致长期发病并且可能促成早期心血管病死亡^8，10。即使长期使用的5到10mg***的小日剂量也会带来副作用(如白内障、骨质疏松和冠状动脉疾病)增加的风险⁸。

1.2寻找针对SLE的治疗的挑战

新药物的临床开发是漫长而昂贵的过程，并且成功几率低。对于进入临床开发的分子，将有少于10％最终得到卫生监管机构的批准¹¹。此外，生物治疗剂的早期临床开发要比小分子漫长得多。

II期试验是在少量患有目的疾病的志愿者中进行的。它们旨在测试安全性、药代动力学和药效动力学。II期试验可提供药物功效的初步证据。然而，II期试验中参与者人数少和主要的安全性问题通常限制了其建立功效的能力。需要进行III期试验以证明临床候选物的功效和安全性。极为重要的是，许多在II期显示出希望的临床候选物在III期失败。多于90％的进入I期试验的新型治疗剂在临床开发期间失败，主要是因为功效或安全性失败。II期成功之后III期成功的可能性小于50％¹²。

对于SLE，药物开发的过程尤其困难。这是因为SLE是一种特别复杂且知之甚少的疾病。与其他疾病相比，不仅我们对SLE的遗传学的理解处于最初阶段，而且我们对于大多数临床表现的发病机制的洞察仍然相对有限。

SLE的复杂性为那些希望开发新治疗剂的人带来了患者群体具有广泛异质性的问题¹³。这使得对于SLE的临床试验、例如关于选择纳入标准以及主要和次要终点的方案设计甚至更加困难。预测每名患者中的疾病过程更加困难。这不可避免地增加了背景噪声(background noise)，从而降低了试验的统计检力。高安慰剂反应率限制了测试新药可以显示出功效信号的范围，从而使临床试验甚至更加难以进行和解释。

与针对其他适应症的治疗剂相比，开发针对SLE的有效治疗剂的难度导致该领域中的治疗剂在临床试验中的失败率甚至更高。因此，开发用于治疗SLE的新型治疗剂被证明是极其困难的。有许多临床候选物的实例在II期显示出希望，但在随后的时期或III期试验中未能显示出功效和/或安全性。

1.3他巴鲁单抗

他巴鲁单抗(Tabalumab)(LY2127399)是人IgG4单克隆抗体，其结合可溶性和膜结合两种B细胞激活因子(BAFF)。在患有中度至重度SLE的患者的两项52周III期多中心随机双盲安慰剂对照试验(ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2)中评估了他巴鲁单抗的功效和安全性。主要终点是在第52周时实现SLE反应指数5(SRI-5)反应的患者的比例。在ILLUMINATE-1(NCT01196091)中，未满足主要终点。尽管具有他巴鲁单抗生物活性的药效动力学证据(抗dsDNA、总B细胞和免疫球蛋白的显著降低)，但关键的次要功效终点(OCS节制(sparing)、严重发作(flare)的时间、过去24小时内最严重的疲劳)也没有实现统计显著性¹⁴。在ILLUMINATE-2(NCT01205438)中，在较高剂量组(每2周一次他巴鲁单抗120mg)中满足了主要终点。然而，没有满足次要终点，包括OCS节制¹⁵。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之后，由于效应量小和无法满足其他重要的临床终点，因此暂停了他巴鲁单抗的开发。

1.4布利比莫德

布利比莫德(Blisibimod)是由与人IgG1 Ig的N末端Fc片段融合的四个BAFF结合结构域组成的融合蛋白。用于治疗SLE的布利比莫德具有有希望的II期结果，但在III期中不成功。在2期双盲随机安慰剂对照临床试验(PEARL-SC)中，将患有血清学活动性SLE且SELENA-SLEDAI得分≥6分的患者随机化为3种不同剂量的布利比莫德或安慰剂(NCT01162681)。在第24周时，最高剂量组(每周一次200mg)比安慰剂组具有显著更高的SRI-5反应率¹⁶。然而，在对具有持续高疾病活动性(SELENA-SLEDAI≥10分)的血清反应阳性SLE患者进行的随后的安慰剂对照III期随机双盲研究(CHABLIS-SC1)中，未满足主要终点(SRI-6)(NCT01395745)。也未达到次要终点(SRI-4和SRI-8)¹⁷。

1.5阿塞西普

阿塞西普(TACI-Ig)是中和BAFF和APRIL两者的完全人重组融合蛋白。在两项II/III期安慰剂随机对照试验(APRIL-LN和APRIL-SLE)中评价了阿塞西普用于治疗SLE的功效。APRIL-LN试验比较了在患有SLE肾炎的患者中对阿塞西普相比于安慰剂加标准照护(新开始的MMF和糖皮质激素)的肾脏反应。在报告严重的不良事件后，中止了该试验。在APRIL-SLE中，在较低剂量(75mg)组中未满足主要终点，其被定义为根据BILAG A或BILAG B域得分发生新发作的患者的比例显著降低(NCT00624338)。由于严重AE，中止了较高剂量(150mg)组的患者的治疗¹⁸。

1.6阿贝莫司

阿贝莫司(LJP 394)包含附接至三甘醇骨架的四个合成寡脱氧核苷酸，其中多于97％的这些寡核苷酸源自dsDNA。该药物被设计为中和抗dsDNA抗体。在SLE患者的双盲安慰剂对照研究中，在具有针对其DNA表位的高亲和力抗体的患者中使用LJP 394进行治疗延长了肾脏发作的时间、减少了肾脏发作的次数¹⁹。然而，在使用较高剂量的阿贝莫司的随后的III期试验(NCT00089804)中，其中主要终点为肾脏发作的时间，当中期分析未能显示出功效时，中止了研究和进一步的药物开发²⁰。

1.7利妥昔单抗

利妥昔单抗是嵌合抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗有效地治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和ANCA血管炎。狼疮性肾炎的少量非对照试验表明，利妥昔单抗在患有狼疮性肾炎的患者中也可能潜在地有效。在随机双盲安慰剂对照III期试验中评估了利妥昔单抗在同时用霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇(LUNAR)治疗的患有狼疮性肾炎的患者中的功效和安全性(NCT00282347)。在治疗1年后利妥昔单抗疗法并未改善临床结局²¹。在多中心安慰剂随机对照II/III期试验(EXPLORER)中评价了利妥昔单抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效和安全性。该研究将患有基线活动性SLE(定义为≥1个新BILAG A得分或≥2个BILAG B得分)的患者随机化为利妥昔单抗或安慰剂。主要终点是在第52周时实现完全临床反应(CCR)、部分临床反应(PCR)或无反应的利妥昔单抗相比于安慰剂治疗的患者的比例。未满足主要终点，其中在52周时利妥昔单抗和安慰剂组中的完全和部分反应率相似。首次中度或重度发作的时间差异以及HRQOL的变化也并不显著²²。

1.8阿巴西普

阿巴西普是CTLA-4融合蛋白，其与抗原呈递细胞表面上的CD80/86结合并阻断T细胞激活所需的通过CD-28的信号传导。在临床前研究中，已证明阿巴西普在狼疮的NZB/NZW鼠模型中具有免疫调节活性²³。在IIb期随机双盲安慰剂对照试验²⁴(NCT00119678)中评价了用于治疗非肾脏SLE的阿巴西普。主要终点是在开始类固醇逐渐减量后根据关于大不列颠群岛狼疮评估组(British Isles Lupus Assessment Group，BILAG)指数的A/B得分具有新发作(已裁定)的患者的比例。未满足主要终点和次要终点。

1.9依帕珠单抗

依帕珠单抗(Epratuzumab)是通过结合成熟B细胞表面上的CD22来调节B细胞活性的单克隆抗体。依帕珠单抗最初在II期试验时显示出在治疗SLE方面的功效，但这在后续第二个IIb期试验或随后的III期试验中并未得到证实。两项IIb期试验用基于BILAG的主要终点评估了依帕珠单抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效(ALLEVIATE 1和2)。观察到临床功效的趋势，并且与安慰剂相比，更多的使用依帕珠单抗治疗的患者满足了主要终点。依帕珠单抗治疗还导致了健康相关生活质量(HRQOL)和均值糖皮质激素剂量的改善²⁵。在另一项IIb期试验(EMBLEM)中，将患有中度至重度SLE的患者随机化为五个依帕珠单抗剂量中的一个或安慰剂。所有剂量的依帕珠单抗在12周时的BICLA反应即主要终点均大于安慰剂，但该作用不是统计上显著的。在随后的多中心III期试验EMBODY 1和EMBODY 2中，患有中度至重度SLE的患者未满足主要功效终点即48周时的BICLA反应。未观察到次要终点(如总SLEDAI-2K得分、PGA或均值糖皮质激素剂量)的显著差异²⁶。

1.10 PF-04236921

PF-04236921是结合可溶性IL-6(一种在SLE患者中升高的细胞因子)的单克隆抗体。在患有活动性SLE的患者的II期RCT中评价了PF-0436921的功效(BUTTERFLY)(NCT01405196)。将患者随机化为接受每8周一次皮下PF-0423692110mg、50mg或200mg或安慰剂；由于3例死亡，提前中止了200mg剂量组。主要功效终点为24周时的SRI-4反应，且BICLA为次要终点。未满足主要终点²⁷。

1.11 I型IFN和阿尼鲁单抗

阿尼鲁单抗(MEDI-546)是针对I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ(IgGlκ)单克隆抗体(mAb)。它由2条相同的轻链和2条相同的重链组成，总分子量为大约148kDa。阿尼鲁单抗抑制I型IFN与I型干扰素受体(IFNAR)的结合并抑制所有I型IFN的生物学活性。

基于在大多数SLE患者中IFN刺激的基因表达增加的发现，I型干扰素(IFN)是与SLE发病机制有关的细胞因子。在患有中度至重度SLE的患者中进行的阿尼鲁单抗3期TULIP-2试验中，在第52周时，与安慰剂相比，明显更多的接受阿尼鲁单抗的患者实现了治疗反应(使用基于不列颠群岛狼疮评估组[BILAG]的综合狼疮评估[BICLA]进行评估)²⁸。在2期MUSE和3期TULIP-1试验中观察到与该综合终点类似的结果^29，30。重要的是，在SLE试验中使用的综合终点(如BICLA和SLE反应指数(SRI))将跨不同器官域的疾病活动性变化二分成二元反应者与无反应者结果。虽然有助于明确证明功效，但该方法限制了解释潜在影响SLE患者的跨许多器官域的治疗功效的能力。

1.12结论

对于相比于目前可用的疗法具有更好功效和安全性特征的SLE疗法存在巨大的未满足的需求^31，32。如上所述，已经提出了大量且范围广泛的不同生物制剂并进行了临床试验，但这些试验未能满足关键研究中的临床上有意义的终点。许多提出的治疗剂在II期时的最初希望并未在随后的关键III期临床试验中转化为显著且有意义的临床效果。此外，需要一种跨多个器官域有效的SLE疗法。

因此，仍然需要安全且有效的SLE治疗，该治疗已经例如在III期双盲随机安慰剂对照试验中被证明具有临床益处³³。SLE是一种十足的异质性疾病，并且仍然需要治疗SLE表现，该治疗跨多个器官***(包括肌肉骨骼、粘膜皮肤和免疫学域)是有效的。

本发明解决了一个或多个上述问题。

2发明内容

本发明涉及一种在有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者中治疗或预防粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该方法治疗该患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病。

本发明尤其得到本文首次提供的数据的支持，包括2期MUSE试验和3期TULIP-1和TULIP-2试验的事后分析(分别为NCT01438489、NCT02446912和NCT02446899)。数据显示，与安慰剂相比，在患有中度至重度SLE的患者中用I型IFN受体抑制剂进行治疗与跨多个器官***的改善相关，如通过BILAG-2004和SLEDAI-2K域得分所测量的。另外，与安慰剂相比，更多接受I型IFN受体抑制剂的患者的皮肤疾病以及肿胀和压痛关节计数减少。另外，I型IFN受体抑制剂治疗SLE患者的皮疹和关节炎。总之，这些结果提供了阿尼鲁单抗在患有活动性SLE的患者中降低跨多个器官域的疾病活动性的益处的证据。I型IFN受体抑制剂特别治疗患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病。

本发明还涉及治疗有需要的SLE患者，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中与健康受试者相比，该受试者在基线时具有低补体，其中该方法降低该受试者中的SLE疾病活动性。本发明尤其得到本文首次提供的数据的支持，包括3期TULIP-1和TULIP-2试验的事后分析(分别为NCT02446912和NCT02446899)。这些数据表明，与具有正常血清学的患者相比，具有基线异常血清学的患者中的阿尼鲁单抗反应率更高。

本发明还涉及治疗有需要的SLE患者，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该受试者患有治疗难治性SLE，并且其中该方法降低该受试者中的SLE疾病活动性。本发明尤其得到本文首次提供的数据的支持，包括3期TULIP-1和TULIP-2试验的事后分析(分别为NCT02446912和NCT02446899)。这些数据表明，无论SLE标准疗法的使用情况如何，包括在患有治疗难治性SLE的患者中，使用阿尼鲁单抗的BICLA反应率始终高于安慰剂。

3附图说明

图1：IFN转录物得分的分布

图2：MUSE随访

图2A：患者需要完成12周随访期，并在最终研究剂量后每4周(±7天)进行一次访视。图2B：IFNGS中和-从MUSE试验开始到随访结束(第60周)21基因I型IFNGS³⁴的中和比率的变化。从第52周到第60周，相比于1000mg组，阿尼鲁单抗300mg组中的IFNGS表达增加得更快。

图3：MUSE试验中的功效

图3A：在MUSE试验功效终点(第52周)和随访结束(第60周)时的疾病活动性量度。从第52周到随访期结束(第60周)，停用(coming off)阿尼鲁单抗300mg和1000mg的患者的均值整体SLEDAI-2K得分增加，但安慰剂组没有增加。相比于安慰剂，在停用阿尼鲁单抗300mg的患者的均值整体BILAG-2004得分中观察到类似的趋势。在阿尼鲁单抗300mg、1000mg和安慰剂组中，均值CLASI得分从第52周到第60周略有增加。使用MDGA得分(患者报告的结果)测量的疾病活动性在第52周和第60周之间在阿尼鲁单抗300mg和1000mg组中均增加；在安慰剂组中没有变化。在阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗1000mg和安慰剂组中，活动性关节计数从第52周到第60周略有增加。图3B：从MUSE试验功效终点(第52周)到随访结束(第60周)的发作次数。相比于安慰剂，从第52周到第60周，更多停止阿尼鲁单抗300或1000mg治疗的患者出现≥1次BILAG发作。

图4：在粘膜皮肤和肌肉骨骼器官域中的功效

从MUSE试验功效终点(第52周)到随访结束(第60周)，在粘膜皮肤和肌肉骨骼域中BILAG-2004得分为A/B和C/D/E的患者的百分比变化。粘膜皮肤(左)是与停用阿尼鲁单抗的患者的恶化相关的最常见的器官***，BILAG C/D/E得分患者的百分比向BILAGA/B得分变化；在肌肉骨骼器官***中也观察到类似的趋势。在停用阿尼鲁单抗的患者中，粘膜皮肤域的恶化最为常见，BILAG-2004C/D/E患者的百分比向A/B得分变化。

图5：基线患者人口统计学、疾病特征和SLE药物治疗

在阿尼鲁单抗和安慰剂组中，大多数患者具有≥1个BILAG A器官域得分(organdomain score)或无A项且≥2个B项。

图6：基线器官域得分

基线BILAG-2004(图6A)和SLEDAI-2K器官受累(图6B)，以及BILAG-2004器官域(图6C)得分。Pb＝安慰剂；ANI＝阿尼鲁单抗。基线时最常受影响的器官域是粘膜皮肤、肌肉骨骼和免疫学域。由于排除了患有重度活动性狼疮性肾炎或具有重度活动性CNS表现的患者，对于BILAG-2004和SLEDAI-2K两者，基线时中枢神经***(CNS)/神经精神***和肾脏受累相对不常见。BILAG-2004和SLEDAI-2K评估的基线器官域受累在治疗组之间是相似的。

图7：在TULIP-1和TULIP-2中第52周器官域的BILAG-2004反应者

在第52周，相比于安慰剂，更多使用阿尼鲁单抗治疗的患者在BILAG-2004粘膜皮肤和肌肉骨骼域得分方面具有改善。在大多数不太经常受影响的域中也观察到改善。

图8：在TULIP-1和TULIP-2中具有基线OCS剂量≥10mg/天的患者在第52周因维持OCS剂量减少(Maintained OCS DosageReduction)而发作。

BILAG，大不列颠群岛狼疮评估组；OCS，口服皮质类固醇；SLEDAI，SLE疾病活动性指数。维持OCS剂量减少被定义为到第40周实现OCS剂量≤7.5mg/天并维持到第52周。OCS被描述为“***或等效物”。在计算日剂量时不考虑必要时施用的OCS。发作被定义为与在先访视相比的≥1个新BILAG-2004A或≥2个新BILAG-2004B域得分。TULIP-1和TULIP-2中的随机化通过OCS剂量(＜10与≥10mg/天)、SLEDAI-2K得分(＜10与≥10)和I型干扰素基因标记(高与低)分层。

图9：阿尼鲁单抗在皮疹和关节炎中的功效

图9A：具有SLEDAT-2K定义的消退的患者。总之，相比于安慰剂，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了SLEDAI-2K定义的皮疹完全消退。图9B：具有BIILAG定义的皮疹改善的患者。对于皮疹，需要改善≥1级的更灵敏的量度BILAG显示阿尼鲁单抗优于安慰剂(差异15.5％，标称P＜0.001)；在IFNGS测试高子集中的结果相当。图9C：从基线到第52周mCLASI得分改善≥50％的患者(基线时mCLASI＞0)。在具有基线mCLASI活动性得分＞0的患者中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗实现的由mCLASI定义的从基线到第52周的≥50％改善更频繁。图9D：具有SLEDAI-2K定义的关节炎消退的患者。总之，相比于安慰剂，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了SLEDAI-2K定义的关节炎完全消退。图9E：具有BILAG定义的关节炎改善的患者。总之，相比于安慰剂，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了BILAG定义的关节炎完全消退。图9F：从基线到第52周肿胀或压痛关节数改善≥50％的患者(≥基线时)。在基线时≥6的患者中，通过肿胀和压痛关节计数的≥50％改善进一步证实了阿尼鲁单抗的功效；在IFNGS测试高和测试低患者中的效果相当。从TULIP-1和TULIP-2试验汇总的数据。消退被定义为：SLEDAI-2K皮疹组分＝0(基线时SLEDAI-2K皮疹组分＝2的患者)；SLEDAI-2K关节炎组分＝0(基线时SLEDAI-2k关节炎组分＝4的患者)；改善被定义为：BILAG皮疹的粘膜皮肤基线得分A变为B、C或D，或基线得分B变为C或D；BILAG关节炎的肌肉骨骼基线得分A变为B、C或D，或基线B变为C或D。mCLASI被定义为描述皮肤红斑、鳞屑/肥大和头皮炎症的CLASI的活动性部分。BILAG，大不列颠群岛狼疮评估组；IFNGS，干扰素基因标记；mCLASI，改良的皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。

图10：使用BILAG-2004和SLEDAI-2K评估的基线器官域受累

使用BILAG-2004(图10A)和SLEDAI-2K(图10B)评估的基线器官域受累在治疗组之间是相似的。BILAG-2004，大不列颠群岛狼疮评估组-2004；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。BILAG-2004得分范围从A级(严重/活动性疾病)到E级(无当前或既往疾病)。BILAG-2004器官域受累被定义为A或B得分。SLEDAI-2K器官域受累被定义为任何SLEDAI-2K器官***得分。^a排除发热。

图11：BILAG器官域得分

BILAG器官域得分在治疗组之间平衡。BILAG-2004得分范围从A级(严重/活动性疾病)到E级(无当前或既往疾病)。BILAG-2004器官域受累被定义为A或B得分。SLEDAI-2K器官域受累被定义为任何SLEDAI-2K器官***得分。^a排除发热。

图12：个体患者BILAG-2004器官域得分随时间的热图(肌肉骨骼和粘膜皮肤)

基线时具有BILAG-2004器官域受累的患者按基线得分(A或B)和第52周得分排序。每行代表个体患者，每列代表从第0周(基线)到第52周每4周的BILAG-2004器官域得分。颜色表示患者BILAG-2004得分，从深灰色(A，严重/活动性疾病)到浅灰色(D，无当前疾病)。

图13：个体患者BILAG-2004器官域得分随时间的热图(肾脏和心肺)

图14：个体患者BILAG-2004器官域得分随时间的热图(全身、血液学、眼睛、神经精神***和胃肠道)

图15：按得分变化数计的第52周的BILAG-2004反应者

1分变化是从基线时的A得分到第52周的B得分或基线时的B得分到第52周的C得分的变化；2分变化是从A到C或B到D；3分变化是从A到D。BILAG-2004器官域得分的改善被定义为基线时具有A或B得分的患者从A或B得分下降到B、C或D得分。BILAG反应者是在第52周相对于基线具有改善的患者。**P＜0.01；***P＜0.001(基于Cochran-Mantel-Haenszel方法，用于比较阿尼鲁单抗与安慰剂的BILAG-2004反应者率)。

图16：随时间的BILAG-2004器官域反应者

分别从第4周和第32周观察到有利于阿尼鲁单抗对粘膜皮肤和肌肉骨骼BILAG-2004域的改善。BILAG-2004，大不列颠群岛狼疮评估组-2004。BILAG-2004器官域反应者被定义为第52周基线A或B得分的降低。未对BILAG-2004神经心理学、胃肠道、血液学和眼睛域进行作图，因为每个治疗组中的患者太少。点是估计值。使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法计算估计值，其中分层因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001(基于Cochran-Mantel-Haenszel方法，用于比较阿尼鲁单抗与安慰剂)。

图17：随时间的SLEDAI-2K器官域反应者

SLEDAI-2K器官域反应者被定义为基线SLEDAI-2K器官域得分的降低。未对SLEDAI-2K中枢神经***域进行作图，因为每个治疗组中的患者太少。点是估计值。使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法计算估计值，其中分层因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001(基于Cochran-Mantel-Haenszel方法，用于比较阿尼鲁单抗与安慰剂)。

图18：相对于基线CLASI-A随时间以及相对于基线肿胀关节计数和压痛关节计数随时间降低≥50％的患者的百分比

CLASI反应被定义为对于基线CLASI-A≥10的患者的CLASI-A相对于基线降低≥50％。肿胀和压痛关节计数反应被定义为基线计数≥6或≥8的患者的肿胀或压痛关节计数分别降低≥50％。点是估计值。使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法计算估计值，其中分层因子如方法部分所列。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001(基于Cochran-Mantel-Haenszel方法，用于比较阿尼鲁单抗与安慰剂)。

图19：TULIP-2和TULIP-1试验中亚组在第52周的BICLA反应

TI，TULIP I；TII，TULIP II；BICLA，基于BILAG的综合狼疮评估；C3，补体的第三组分；C4，补体的第四组分；CI，置信区间；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；N，治疗组中的患者数量；n，反应者数量。使用采用分层因子(筛选时的SLEDAI-2K得分[＜10分与≥10分]、第0周口服糖皮质激素剂量[＜10mg/天***或等效物]和筛选时的I型IFN基因标记测试结果[高与低])的分层CMH方法对反应者率(百分比)和相关的95％CI进行加权和计算。百分比基于亚组内全分析集中的所有受试者。基线被定义为随机化和剂量施用(第1天)前的最后一次测量。

图20：TULIP-1和TULIP-2中SLE患者的根据基线标准疗法的BICLA反应森林图

BICLA，基于BILAG的综合狼疮评估；CI，置信区间；GC，糖皮质激素；IFNGS，干扰素基因标记；n，反应者数量；N，组中的患者数量；PGA，医生整体评估。BICLA反应需要：所有基线BILAG-2004A降低或≥2个新BILAG-2004B0；SLEDAI-2K得分相对于基线没有增加；PGA得分相对于基线没有增加≥0.3分；没有使用方案允许的阈值以外的限制药物，并且没有中止研究产品。使用采用分层因子(筛选时的SLEDAI-2K得分(＜10与≥10)、基线口服GC剂量(＜10与≥10mg/天***或等效物)、IFNGS状态(高与低)和研究)的分层Cochran-Mantel-Haenszel方法计算反应率、反应率差异和相关的95％Ci。^a***或等效物。^b免疫抑制剂≥1或是：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或霉酚酸。

图21.输送装置

通过注射装置[1][9]如预填充式注射器(PFS)(图21A)或自动注射器(AI)(图21B)施用阿尼鲁单抗。

图22.自动注射器

分解图(图22A)、组装图(图22B)和填充有药物物质(图22C)的用于施用阿尼鲁单抗或其功能变体的自动注射器。

图23.带附件的预填充式注射器

用于阿尼鲁单抗或其功能变体的带附件的预填充式注射器(APFS)。初级管(primarytube)以组装形式(图23A)和分解图(图23B)示出。具有其附加组件的APFS以组装形式(图23C)和分解图(图23D)示出。

图24.用于输送装置的包装

4具体实施方式

本发明涉及一种在有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者中治疗或预防粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该方法治疗该患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病。该方法可治疗患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和肾脏疾病。该方法可分别相对于治疗前粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率降低患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率。该方法可改善患者的BILAG-2004粘膜皮肤、肾脏和/或肌肉骨骼器官域得分。该方法可改善患者的SLEDAI-2K粘膜皮肤和/或肌肉骨骼器官域得分。该方法可治疗患者的心肺疾病，任选地其中该方法改善患者的BILAG-2004心肺器官域得分。该方法可治疗患者的全身疾病(constitutionaldisease)，任选地其中该方法改善患者的BILAG-2004全身器官域得分。该方法可治疗患者的血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病，任选地其中该方法改善患者的SLEDAI-2K血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病器官域得分。

该方法可治疗患者的皮疹。相对于治疗前的皮疹水平，受试者的皮疹可能有≥50％的改善，任选地其中该改善由皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)定义。该方法可消退患者的皮疹。该方法可完全消退患者的SLEDAI-2K定义的皮疹。

该方法可治疗或预防患者的关节炎。该方法可完全消退患者的关节炎，任选地其中该方法完全消退患者的SLEDAI-2K定义的关节炎。

与治疗前患者的肿胀和压痛关节计数相比，该方法可使患者的肿胀和压痛关节计数改善≥50％。患者在治疗前可具有≥6个肿胀和压痛关节计数。

该方法可包括治疗或预防患者的肾脏疾病，其中该方法治疗或预防患者的肾脏疾病。患者在治疗前可具有24小时UPCR＞0.5mg/mg，并且其中该方法将受试者的24小时UPCR改善至≤0.5mg/mg。

本发明还涉及一种治疗SLE患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该患者具有基线CLASI-A≥10，其中治疗将该患者的CLASI-A降低≥50％。该治疗可在治疗的至少第12周降低患者的CLASI-A。该方法可使患者的CLASI-A降低维持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40周。

本发明还涉及一种治疗有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中与健康受试者相比，该受试者在基线时具有低补体，其中该方法降低该患者中的SLE疾病活动性。低补体可被定义为血液中小于约0.1g/L C4和/或血液中小于约0.9g/L C3。

与健康受试者相比，受试者在基线时可具有低C3和/或C4补体。低C3可被定义为血液中小于0.9g/L。低C4可被定义为血液中小于0.1g/L。受试者可具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1个A和/或≥2个BBILAG-2004器官域得分、和/或医生整体评估≥1。

本发明还涉及一种治疗有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该受试者患有治疗难治性SLE，并且其中该方法降低该受试者中的SLE疾病活动性。受试者可能先前已经接受过糖皮质激素、抗疟疾药和/或免疫抑制剂的在先治疗。受试者可具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1个A和/或≥2个B BILAG-2004器官域得分、和/或医生整体评估≥1。受试者可能已经接受过硫唑嘌呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、霉酚酸和/或甲氨蝶呤的在先治疗。

降低受试者中的SLE疾病活动性可包括基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应。

患者可能患有中度至重度SLE。

本发明的方法已经在III期临床试验中得到证实。

I型IFN受体抑制剂可以是阿尼鲁单抗或其功能变体。该方法可包括施用固定剂量的阿尼鲁单抗。该方法可包括施用约300mg至约1000mg的阿尼鲁单抗。该方法可包括施用约300mg阿尼鲁单抗。该方法可包括以每四周(Q4W)300-1000mg的剂量施用阿尼鲁单抗或其功能变体。可静脉内施用阿尼鲁单抗或其功能变体。该方法可包括以每周120mg的剂量向患者施用阿尼鲁单抗或其功能变体，任选地其中皮下施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

该方法可包括在患者中进行类固醇节制，其中施用给患者的类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量。节制后剂量可以是≤7.5mg/天***或***等效物剂量。节制前剂量可以是10mg/天或***等效物剂量。类固醇可包括糖皮质激素。类固醇可包括口服糖皮质激素。类固醇可以是氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基***龙、***、***龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟基可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟雄诺龙(fluandrenolone)、氟米龙、哈西奈德、乌倍他索、地索奈德、双氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟***龙、***、氮卓斯丁、***21-磷酸盐、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤***、氢化可的松17-戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松21-乙酸酯、***龙、***龙21-磷酸盐、丙酸氯倍他索、醋酸曲安奈德、或其混合物。

类固醇可包括***。

患者可以是治疗前I型干扰素刺激的基因标记(IFNGS)测试高患者。该方法可包括在施用IFNAR1抑制剂之前将患者鉴定为IFNGS测试高患者。

本发明还涉及用于在本发明方法中的任一种中使用的药物组合物。

本发明还涉及包含本发明的药物组合物的注射装置。注射装置可以是预填充式注射器(PFS)。注射装置可以是带附件的预填充式注射器(AFPS)。注射装置可以是自动注射器。

本发明还涉及包含本发明的注射装置和使用说明书的试剂盒。使用说明书可包括向患者皮下施用药物组合物或单位剂量的说明书。使用说明书可指定注射装置、单位剂量和/或药物组合物用于在治疗SLE中使用。试剂盒可包含包装，其中该包装适于容纳注射装置和使用说明书。使用说明书可附在注射装置上。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物治疗患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病。使用说明书可指定药物组合物治疗患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和肾脏疾病。使用说明书可指定药物组合物分别相对于治疗前粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率降低患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物改善患者的BILAG-2004粘膜皮肤、肾脏和/或肌肉骨骼器官域得分。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物改善患者的SLEDAI-2K粘膜皮肤和/或肌肉骨骼器官域得分。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物治疗患者的心肺疾病。使用说明书可指定药物组合物改善患者的BILAG-2004心肺器官域得分。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物治疗患者的全身疾病。使用说明书可指定药物组合物改善患者的BILAG-2004全身器官域得分。

使用说明书可指定施用药物组合物治疗患者的血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病。使用说明书可指定药物组合物改善患者的SLEDAI-2K血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病器官域得分。

使用说明书可指定施用药物组合物治疗患者的皮疹，任选地相对于治疗前的皮疹水平，受试者的皮疹有≥50％的改善，任选地其中该改善由皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)定义。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物消退患者的皮疹，并且任选地其中施用药物组合物完全消退患者的SLEDAI-2K定义的皮疹。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物治疗或预防患者的关节炎。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物完全消退患者的关节炎，任选地其中该药物组合物完全消退患者的SLEDAI-2K定义的关节炎。

使用说明书可指定与患者治疗前的肿胀和压痛关节计数相比，施用药物组合物使患者的肿胀和压痛关节计数改善≥50％，任选地其中该患者在治疗前具有≥6个肿胀和压痛关节计数。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物治疗或预防患者的肾脏疾病。

使用说明书可指定向患者施用药物组合物使患者的CLASI-A降低≥50％，任选地其中该患者具有基线CLASI-A≥10。使用说明书可指定向患者施用药物组合物在治疗的至少第12周降低患者的CLASI-A，任选地其中使患者的CLASI-A降低维持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40周。

使用说明书可指定与健康受试者相比，患者在基线时具有低补体，并且向患者施用药物组合物降低患者中的SLE疾病活动性。

使用说明书可指定与健康受试者相比，患者在基线时具有低C3和/或C4补体。

使用说明书可指定患者患有治疗难治性SLE，并且向患者施用药物组合物降低患者中的SLE疾病活动性。

使用说明书可指定患者先前已经接受过糖皮质激素、抗疟疾药和/或免疫抑制剂的在先治疗。

使用说明书可指定治疗前受试者具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1个A和/或≥2个BBILAG-2004器官域得分、和/或医生整体评估≥1。

使用说明书可指定患者已经接受过硫唑嘌呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、霉酚酸和/或甲氨蝶呤的在先治疗。

5定义

5.1 I型IFN受体抑制剂

“I型干扰素受体抑制剂”是指对I型干扰素配体如干扰素-α和干扰素-β的受体具有拮抗作用的分子。此类抑制剂在施用给患者后优选地提供至少1个(优选地至少4个)药效动力学(PD)标记物基因表达的降低，这些药效动力学标记物基因选自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6组成的组。至少4个基因可以适当地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。“I型干扰素受体”优选地是干扰素-α/β受体(IFNAR)。

例如，I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性(通过抑制受体)的抗体或其抗原结合片段。合适的抗体或其抗原结合片段(其抑制I型IFN活性)的实例是干扰素-α/β受体(IFNAR)拮抗剂。

另外地或替代地，I型干扰素受体抑制剂可以是I型干扰素受体的小分子抑制剂(例如，用于I型干扰素受体活性的药理学抑制)。

I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段。特别优选的I型干扰素受体抑制剂是抗体阿尼鲁单抗或其功能变体。阿尼鲁单抗是靶向IFNAR1(α、β和ω干扰素的受体)的单克隆抗体。与阿尼鲁单抗有关的披露可以发现于美国专利号7,662,381和美国专利号9,988,459中，将其通过引用并入本文。

阿尼鲁单抗是以高亲和力和特异性与IFNAR结合的单克隆抗体。该抗体是IFNAR阻断(拮抗)抗体，并且阻断该受体的配体即I型干扰素(如干扰素-α和干扰素-β)的活性。因此，阿尼鲁单抗提供IFNAR信号传导的下调，并因此抑制IFN诱导型基因。

表5-1：阿尼鲁单抗序列

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因此，“阿尼鲁单抗”是如下抗体，其包含分别为SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQID NO：5的HCDR1、HCDR2和HCDR3(或其功能变体)；以及分别为SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的LCDR1、LCDR2和LCDR3(或其功能变体)。更详细地，如本文所提及的阿尼鲁单抗是如下抗体，其包含SEQ ID NO：1的VH和SEQ ID NO：2的VL(或其功能变体)。

阿尼鲁单抗的恒定区已经修饰，使得与未经修饰的抗体相比，阿尼鲁单抗对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。阿尼鲁单抗是对IFNAR1具有特异性的经修饰的IgG类单克隆抗体，其在Fc区中包含L234F的氨基酸取代，如Kabat(1991，NIH出版91-3242，NationalTechnical Information Service[国家技术信息服务局]，斯普林菲尔德，弗吉尼亚州)中所示的EU索引所编号的。阿尼鲁单抗是对IFNAR1具有特异性的经修饰的IgG类单克隆抗体，其在Fc区中包含L234F、L235E和/或P331S的氨基酸取代，如Kabat(1991，NIH出版91-3242，National Technical Information Service[国家技术信息服务局]，斯普林菲尔德，弗吉尼亚州)中所示的EU索引所编号的。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：9的轻链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：9的轻链恒定区和SEQ ID NO：10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：11的重链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：12的轻链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO：11的重链和SEQ ID NO：12的轻链的抗体。

本发明涵盖本文定义的具有所述CDR序列或可变重链和可变轻链序列的抗体(参考(阿尼鲁单抗)抗体)及其功能变体。“功能变体”与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原。当与参考抗体相比时，这些功能变体对于靶抗原可以具有不同的亲和力，但基本上相同的亲和力是优选的。阿尼鲁单抗的功能变体是执行与阿尼鲁单抗相同功能的序列变体。阿尼鲁单抗的功能变体是与阿尼鲁单抗结合相同靶标并具有与阿尼鲁单抗相同的效应子功能的变体。功能阿尼鲁单抗变体包括阿尼鲁单抗的抗原结合片段以及阿尼鲁单抗的抗体和免疫球蛋白衍生物。功能变体包括生物仿制药和可互换产品。术语生物仿制药和可互换产品由FDA和EMA定义。术语生物仿制药是指在结构方面与批准的(例如FDA批准的)生物产品(参考产品，例如阿尼鲁单抗)高度相似，并且在药代动力学、安全性和功效方面与参考产品没有临床上有意义的差异的生物产品。可以在人药代动力学(暴露)和药效动力学(反应)研究以及临床免疫原性的评估中评估生物仿制药是否存在临床上有意义的差异。可互换产品是一种生物仿制药，其预期在任何给定患者中产生与参考产品相同的临床结果。

当与相应的参考CDR序列相比时，参考(阿尼鲁单抗)抗体的功能变体在一个或多个CDR处可显示序列变异。因此，功能抗体变体可以包含CDR的功能变体。在CDR序列的上下文中使用术语“功能变体”时，这意味着当与相应的参考CDR序列相比时，该CDR具有最多2个、优选最多1个氨基酸差异，并且当与其余5个CDR(或其变体)组合时，使该变体抗体能够与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原，并且优选地能够对靶抗原展现出与参考(阿尼鲁单抗)抗体相同的亲和力。

不希望受到理论的束缚，由于阿尼鲁单抗靶向(例如阻断或拮抗)IFNAR，因此认为阿尼鲁单抗通过阻断由I型干扰素(IFN)引发的信号传导来治疗疾病(如狼疮性肾炎)。已知I型IFN是炎症的重要驱动物(例如通过协调I型干扰素反应)，并因此在免疫***中起关键作用。然而，I型IFN信号传导失调可能导致异常(例如异常高)的炎症水平和自身免疫。已经报道了在许多自身免疫性疾病中的I型IFN干扰素的这种失调。

参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：当与SEQ ID NO：3相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR1；当与SEQ ID NO：4相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR2；当与SEQID NO：5相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR3；当与SEQ ID NO：6相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR1；当与SEQ ID NO：7相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR2；以及当与SEQ ID NO：8相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体与阿尼鲁单抗的靶标(例如IFNAR)结合，并且优选以相同亲和力结合。

参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：当与SEQ ID NO：3相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR1；当与SEQ ID NO：4相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR2；当与SEQID NO：5相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR3；当与SEQ ID NO：6相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR1；当与SEQ ID NO：7相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR2；以及当与SEQ ID NO：8相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体与阿尼鲁单抗的靶标(例如IFNAR)结合，任选地以相同亲和力结合。

当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异。当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多2个氨基酸差异。当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多1个氨基酸差异。

该氨基酸差异可以是氨基酸取代、***或缺失。该氨基酸差异可以是如本文所述的保守氨基酸取代。

当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其框架区中具有总计最多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异。任选地，当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体在其框架区中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多2个氨基酸差异。任选地，当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体在其框架区中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多1个氨基酸差异。

因此，变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有最多14个氨基酸差异(每个CDR中最多2个氨基酸差异，并且每个框架区中最多2个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有最多14个氨基酸差异(每个CDR中最多2个氨基酸差异，并且每个框架区中最多2个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如IFNAR)，并且优选以相同亲和力结合。

这些变体重链或轻链可以被称为参考重链或轻链的“功能等效物”。变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有最多7个氨基酸差异(每个CDR中最多1个氨基酸差异，并且每个框架区中最多1个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有最多7个氨基酸差异(每个CDR中最多1个氨基酸差异，并且每个框架区中最多1个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如IFNAR)，并且优选以相同亲和力结合。

术语“阿尼鲁单抗”优选涵盖其抗原结合片段。术语“抗原结合片段”是指阿尼鲁单抗的一个或多个片段，其保留特异性结合阿尼鲁单抗的抗原(IFNAR)的能力。抗原结合片段的实例包括以下：Fab片段、F(ab′)2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段以及scFv。

因此，在一个实施例中，I型干扰素受体抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。

5.2终点

5.2.1 BILAG-2004(大不列颠群岛狼疮评估组-2004)

BILAG-2004是关于9个器官***(一般状况、粘膜皮肤、神经精神***、肌肉骨骼、心肺、胃肠道、眼睛、肾脏和血液学)的转化指数，其能够捕获临床表现的变化的严重度。根据设计它具有顺序级别，并且没有整体得分；准确地说，它通过比较最近的4周与其之前的4周，一目了然地记录了跨不同器官***的疾病活动性。它是基于医生的意向治疗的原则并且将疾病活动性从A到E分为5种不同水平：

·A级表示疾病非常具活动性，需要免疫抑制药物和/或＞20mg/d的***剂量或等效物

·B级表示中度疾病活动性，需要较低剂量的皮质类固醇、外用类固醇、外用免疫抑制剂、抗疟疾药或NSAID

·C级指示疾病轻度稳定

·D级意味着无疾病活动性，但***先前已受累

·E级指示无当前或既往疾病活动性

尽管BILAG-2004是基于意向治疗的原则开发的，但治疗与评分指数无关。只有活动性表现的存在会影响评分。

5.2.2 BICLA(基于BILAG的综合狼疮评估)

BICLA是最初通过疾病活动性指数的专家共识得出的综合指数。BICLA反应被定义为(1)在参加时具有中度或重度疾病活动性的所有身体***中的基线BILAG得分的至少一个等级改善(例如，所有A(重度疾病)得分降至B(中度)、C(轻度)或D(无活动性)和所有B得分降至C或D)；(2)无新BILAG A或多于一个新BILAG B得分；(3)总SLEDAI得分相对于基线无恶化；(4)在医生整体评估中无显著退化(≤10％)；以及(5)无治疗失败(开始非方案治疗)。

特别地，如果满足以下标准，则受试者是BICLA反应者：

a)所有基线BILAG-2004A降低至B/C/D和所有基线BILAG-2004B降低至C/D，并且在其他器官***中无BILAG-2004恶化，如由1个新BILAG-2004A或多于1个新BILAG-2004B项所定义的；

b)SLEDAI-2K相对于基线无恶化，如定义为SLEDAI-2K相对于基线增加＞0分；

c)根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由增加≥0.30分所定义的；

d)在评估之前没有中止研究产品或使用方案允许的阈值以外的限制药物。

5.2.3 CLASI(皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数，炎性疾病活动性)

皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)是在2005年开发的，作为一种特异性追踪CLE患者的皮肤活动性和损伤的手段³⁵。CLASI是一种简单的单页工具，其单独量化身体各个部位的皮肤疾病活动性和损伤³⁶。CLASI的特征是皮肤活动性汇总得分(CLASI-A)和损伤汇总得分(CLASI-D)。该指数具有高的评定者间和评定者内可靠性，并且当用于SLE成人时对变化有反应。CLASI活动性得分与疾病严重度相关：轻度、中度和重度疾病分别对应于0-9(灵敏度93％，特异性78％)、10-20和21-70(灵敏度80％，特异性95％)的CLASI活动性得分范围(表5-2)。

表5-2：基于CLASI活动性得分的疾病严.重度

	CLASI活动性得分范围
		轻度	0-9
中度	10-20
		重度	21-70

皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)量化皮肤红斑狼疮中的疾病活动性和损伤。它可以区分不同的治疗反应水平，例如，它能够检测活动性得分相对于基线的特定百分比降低，或可以通过均值/中值得分报告。特别地，CLASI是用于评估狼疮的皮肤病变的经验证的指数，并且由2个单独的得分组成：第一个得分总结了该疾病的炎性活动性；第二个得分是该疾病造成的损伤的量度。活动性得分考虑了红斑、鳞屑/肥大、粘膜病变、近期脱发和非瘢痕性脱发。损伤得分表示色素沉着异常、瘢痕化/萎缩/脂膜炎和头皮瘢痕化。询问受试者其色素沉着异常是否持续12个月或更长时间，在这种情况下色素沉着异常得分加倍。以上每个参数都是在特别包括在内的13个不同的解剖位置中测量的，因为这些解剖位置最常在皮肤红斑狼疮(CLE)中受累。测量每个区域中最严重的病变。

改良的CLASI(mCLASI)被定义为描述皮肤红斑、鳞屑/肥大和头皮炎症的CLASI的活动性部分。口腔溃疡和脱发(没有头皮炎症)的活动性被排除在mCLASI分析之外，所有损伤量度也是如此。如使用mCLASI测量的，皮疹的临床上有意义的改善定义为基线活动性得分下降≥50％。

5.2.4关节计数

肿胀和压痛关节计数是基于上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指间(PIP)1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5关节，以及下肢的左膝和右膝。用于关节计数评估的活动性关节在本文被定义为仅具有压痛和肿胀的关节。然后将单独评估28个关节中的每一个的压痛(通过触诊关节)和肿胀。

5.2.5蛋白尿

尿蛋白/肌酐比率(UPCR)提供进入尿的血液蛋白量的读数。可以在24小时内收集的尿样中测量UPCR(24小时UPCR)。UPCR可以是点UPCR(spot UPCR)，其提供在随机收集的尿样中测量的蛋白质/肌酐比率以估计24小时蛋白质***量。

5.2.6 SRI(***性红斑狼疮反应指数≥4)

如果满足以下所有标准，则受试者实现SRI(4)：

·SLEDAI-2K相对于基线的降低≥4分；

·使用BILAG-2004，与基线相比无新器官***受累，如由1个或多个BILAG-2004A或者2个或更多个BILAG-2004B项所定义的；

·根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由增加≥0.30分所定义的。

SRI(X)(X＝5、6、7或8)是由满足以下标准的受试者的比例定义的：

·SLEDAI-2K相对于基线的降低≥X分；

·根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由增加≥0.30分所定义的

5.2.7 SLEDAI-2K(***性红斑狼疮疾病活动性指数2000)

SLEDAI-2K疾病活动性指数由一系列各自具有定义的器官表现组成。经认证的研究者或指定医生将完成SLEDAI-2K评估，并决定在过去4周内每种表现是“存在”还是“不存在”。评估还包括收集血液和尿液以评估SLEDAI-2K的实验室类别。

SLEDAI-2K评估由24个狼疮相关的项目组成。它是一种加权工具，其中将描述符乘以特定器官的“权重”。例如，将肾脏描述符乘以4，并将中枢神经描述符乘以8，并且将这些加权的器官表现总计为最终得分。SLEDAI-2K得分范围为0至105分，0表示无活动性疾病。SLEDAI-2K得分是对狼疮疾病活动性的有效、可靠和灵敏的临床评估。使用临床和实验室值访视前30天的时间范围计算的SLEDAI-2K已被证明与具有10天窗口的SLEDAI-2K相似³⁷。

5.2.8患者报告的结果

疾病活动性的医生整体评估(PGA和MDGA)是指其中医生通过视觉模拟量表(VAS)评价受试者的银屑病性关节炎(PsA)状况的评估。根据受试者当前的关节炎状况对其进行评估。VAS是基于“非常好”到“非常差”的词语描述符。

5.3临床试验

5.3.1 2期/II期/关键研究

II期研究收集了关于有效性的初步数据。在2期研究中，研究人员将该药物施用于一组患有该药物被开发所用于的疾病或病症的患者。这些研究通常涉及数百名患者，其规模还不足以显示该药物是否有益。作为替代，2期研究为研究人员提供了另外的安全性数据。研究人员使用这些数据来细化研究问题，开发研究方法并设计新的3期研究方案。

5.3.2 3期/III期/关键研究或试验

研究人员设计了3期研究以证明产品是否可为特定群体提供治疗益处。这些研究有时称为关键研究，其涉及300至3,000名参与者。3期研究提供了大部分的安全性数据。在先前的研究中，不太常见的副作用可能也许未被检测到。由于这些研究规模更大且持续时间更长，因此结果更有可能显示出长期或罕见的副作用。诸如EMA和FDA等监管机构通常要求进行III期临床试验，从而证明该产品是安全的并且至少与在批准新的药物之前可用的药物一样有效(如果不是更好的话)。即使他们进行了成功的II期临床试验，III期临床试验通常也会失败。

5.4输送装置

I型IFN抑制剂可使用带附件的预填充式注射器(APFS)、自动注射器(AI)或其组合皮下施用。已经发现此类装置对于施用皮下剂量的抗体具有良好耐受性和可靠性，并且为优化患者照护提供了进一步的选择。实际上，此类装置可减少患者频繁就诊的负担。Ferguson等人描述了合适的APFS装置的实例³⁸，将其通过引用以其整体并入本文。输送装置可以是单次使用的一次性***，其被设计成能够手动地皮下(SC)施用剂量。

5.5类固醇

类固醇，特别是口服皮质类固醇(OCS，糖皮质激素)包括***、可的松、氢化可的松、甲基***龙、***龙和曲安西龙。口服***的等效物剂量的实例示于表5-3中。

表5-3：口服***的等效物剂量的实例

5.6 I型IFN基因标记(IFNGS)

I型IFN被认为在SLE疾病发病机制中起重要作用，并且该途径的抑制是由阿尼鲁单抗靶向的。为了了解I型IFN表达与对抗IFN疗法的反应之间的关系，有必要知道受试者的疾病是否由I型IFN激活所驱动。然而，直接测量I型IFN仍然是挑战。因此，开发了基于转录物的标记物以评价靶蛋白过表达对一组特定的mRNA标记物的影响。这些标记物的表达很容易在全血中检测到，并显示出与SLE中患病组织(如皮肤)中的表达相关。SLE受试者的转录物得分的双峰分布支持定义IFN测试高和低亚群(图1)。I型IFN测试在WO 2011028933 A1中进行了描述，将其通过引用以其整体并入本文。I型IFN基因标记可用于鉴定具有I型IFN基因标记(IFNGS)测试高患者或IFNGS测试低患者的受试者。IFNGS测试测量受试者全血中与3个参考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。测试结果是与预先确定的截止值进行比较的得分，该截止值将患者分为具有低水平或高水平IFN诱导型基因表达的2组(图1)。

基因的表达可通过RT-PCR测量。用于检测基因的合适引物和探针可以在WO2011028933中找到。用于测量IFNGS测试的基因表达的合适试剂盒是QIAGEN

IFIGx RGQ RT-PCR试剂盒(IFIGx试剂盒)，如Brohawn等人所述³⁹，将其通过引用以其整体并入本文。

5.7配制品

在美国专利10125195B1中详细描述了适于向受试者施用并包含阿尼鲁单抗的稳定配制品，将该专利以其整体并入本文。

以下实例示例了本披露的具体实施例及其各种用途。阐述它们仅出于解释目的并且不应以任何方式解释为限制本披露的范围。

6实例1：MUSE，ClinicalTrial.gov标识号：NCT01438489

MUSE是一项2期多国多中心随机双盲安慰剂对照平行组研究，用以评估2种静脉内(IV)治疗方案在患有慢性、中度至重度活动性SLE且对标准照护(SOC)SLE反应不足的成人参与者中的功效和安全性。每4周(28天)以固定剂量施用研究产品(阿尼鲁单抗或安慰剂)，总共13个剂量。

在Furie等人2017中更详细地描述了MUSE²⁹，将其通过引用以其整体并入本文。

7实例2：TULIP I和II，ClinicalTrial.gov标识号：NCT02446912和NCT02446899

TULIP I和TULIP II是3期多中心多国随机双盲安慰剂对照研究，用以评估相比于安慰剂，两个剂量的阿尼鲁单抗的静脉内(IV)治疗方案在接受标准照护(SOC)治疗的、患有中度至重度活动性自身抗体阳性***性红斑狼疮(SLE)的受试者中的功效和安全性。

7.1.1限制药物

如果受试者接受以下中的1项，则该受试者被认为是非反应者。柳氮磺吡啶；达那唑；氨苯砜；硫唑嘌呤＞200mg/天或日剂量大于第0周(第1天)的剂量；霉酚酸酯＞2.0g/天或霉酚酸＞1.44g/天或日剂量大于第0周(第1天)的剂量；口服、皮下(SC)或肌内甲氨蝶呤＞25mg/周或日剂量大于第0周(第1天)的剂量；咪唑立宾＞150mg/天或日剂量大于第0周(第1天)的剂量；口服、皮下(SC)或肌内甲氨蝶呤的施用途径的任何变化；静脉内皮质类固醇＞40mg/天但≤1gm/天甲基***龙或等效物；肌内皮质类固醇＞80mg/天甲基***龙或等效物；皮下或肌内皮质类固醇前体；用OCS＞40mg/天***或等效物进行治疗；用高于第1天剂量的OCS进行治疗，给药期＞14天；具有长生物半衰期的皮质类固醇(例如***、倍他米松)；其他免疫抑制剂包括但不限于钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司[包括外用])或来氟米特。环孢菌素滴眼液可用于本研究。

在Furie等人2019中更详细地描述了TULIP I³⁰，将其通过引用以其整体并入本文。在Morand等人2020中给出了TULIP II的结果²⁸，将其通过引用以其整体并入本文。

8实例3：在2b期MUSE试验的12周随访期内，停用阿尼鲁单抗的SLE患者的疾病活动性

8.1引言

在MUSE试验中(参见第6节)，相比于安慰剂，阿尼鲁单抗治疗在患有中度至重度活动性SLE的患者中跨多个终点降低了疾病活动性。发明人首次评估了在MUSE的12周(wk)随访期内停用阿尼鲁单抗的患者的安全性和功效。

8.2方法

患者每4周以1∶1∶1随机接受安慰剂或阿尼鲁单抗300或1000mg；最终研究剂量为第48周，并且关键功效终点在第52周评估。患者需要完成12周随访期，并在最终研究剂量后每4周(±7天)进行一次访视(图2A)。使用SLEDAI-2K和BILAG-2004测量疾病活动性。发作被定义为≥1个新BILAG-2004A或≥2个新BILAG-2004B项。还评估了不良事件(AE)和21基因I型IFN基因标记(IFNGS)³⁴的变化。从第52周到随访结束(第60周)评估所有功效和IFNGS测量值；在第48周的最终研究剂量后或研究中止后评估12周内的安全性。在8周到60周内评估21基因I型IFN基因标记(IFNGS)。从第48周到第60周或研究中止后评估12周内的安全性(不良[AE])。

8.3结果

在MUSE中随机化的305名患者中，229名完成了最后一次研究访视(第52周)：分别是来自阿尼鲁单抗300mg、1000mg和安慰剂组的86、75和68名患者。从第52周到第60周，IFNGS表达在阿尼鲁单抗300mg组(均值中和比率：55.6％至-81.8％)比1000mg组(71.7％至31.9％)增加得更快，而安慰剂组的变化(-59.2％至-62.6％)可忽略(图2B)。

从第52周到随访期结束(第60周)，停用阿尼鲁单抗300mg(4.3至5.0[均值变化：0.7])和1000mg(3.8至4.1[0.3])的患者的均值整体SLEDAI-2K得分增加，而安慰剂组没有增加(5.9至5.8[-0.1])(图3A)。相比于安慰剂(8.3至9.1[0.8])，在停用阿尼鲁单抗300mg(6.0至8.5[2.4])的患者的均值整体BILAG-2004得分中观察到类似的趋势(图3A)。

粘膜皮肤是与停用阿尼鲁单抗的患者的恶化相关的最常见的器官***，BILAG C/D/E得分患者的百分比向BILAG A/B得分变化；在肌肉骨骼器官***中也观察到类似的趋势。在停用阿尼鲁单抗的患者中，粘膜皮肤域的恶化最为常见，BILAG-2004C/D/E患者的百分比向A/B得分变化(图4)；在肌肉骨骼域中也观察到类似的趋势。总之，15.2％和6.7％的停用阿尼鲁单抗300或1000mg的患者在随访期内分别有≥1次发作，而安慰剂组为2.0％。

在阿尼鲁单抗300mg、1000mg和安慰剂组中，均值皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)得分从第52周到第60周略有增加(分别为1.9至2.4、1.8至2.2和3.5至4.0)(图3A)。

从第52周到第60周，IFNGS表达在阿尼鲁单抗300mg组(均值中和比率：55.6％至-81.8％)比1000mg组(71.7％至31.9％)增加得更快，而安慰剂组的变化(-59.2％至-62.6％)可忽略。相比于安慰剂组，阿尼鲁单抗300mg和1000mg组在12周随访期内的AE是相似的(≥1个AE：29.3％和26.7％与24.8％；≥1个严重AE：3.0％和3.8％与5.0％)。使用MDGA得分测量的疾病活动性在第52周和第60周之间在阿尼鲁单抗300mg和1000mg组中均增加；在安慰剂组中没有变化(图3A)。在阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗1000mg和安慰剂组中，活动性关节计数从第52周到第60周略有增加(图3A)。总之，相比于安慰剂，从第52周到第60周，更多停止阿尼鲁单抗300或1000mg治疗的患者具有≥1次BILAG发作(图3B)。

8.4结论

使用SLEDAI-2K和BILAG-2004，相比于安慰剂，停用阿尼鲁单抗的患者的疾病活动性有显著恶化的趋势。这与先前用阿尼鲁单抗治疗的患者的IFNGS反弹有关，300mg的效果相比于1000mg更明显。

9实例4：在2项3期试验中使用阿尼鲁单抗治疗的活动性SLE患者通过器官域和OCS逐渐减量进行的发作评估

9.1引言

SLE疾病发作和用口服皮质类固醇(OCS)治疗SLE与器官损伤累积(organ damageaccrual)有关。在3期试验TULIP-1(NCT02446912)和TULIP-2(NCT02446899)中，相比于安慰剂，接受阿尼鲁单抗(一种抗I型干扰素受体亚基1的单克隆抗体)的SLE患者具有较低的发作率并且能够逐渐减量OCS剂量。在TULIP试验中，发明人通过器官域以及关于OCS逐渐减量评估了阿尼鲁单抗治疗对发作的影响。

9.2方法

随机双盲安慰剂对照TULIP-1和TULIP-2试验评估了阿尼鲁单抗(每4周300mgIV，持续48周，主要终点在第52周)在尽管进行了标准照护治疗但仍患有中度至重度活动性SLE的患者中的功效和安全性。发作被定义为与在先访视相比的≥1个新BILAG-2004A或≥2个新BILAG-2004B域得分。接受基线OCS≥10mg/天的患者在第8周和第40周之间需要进行OCS逐渐减量尝试(tapering attempt)至≤7.5mg/天。维持OCS剂量减少被定义为到第40周实现OCS剂量≤7.5mg/天并维持到第52周。根据TULIP-2方案，使用限制药物规则单独分析了TULIP-1和-2，并汇总了来自两项试验的数据。发明人通过器官域描述性地分析了在基线时OCS≥10mg/天并维持OCS减少的患者中的发作。

9.3结果

汇总了726名患者的数据；360名接受300mg阿尼鲁单抗(每个试验中有180名患者)，366名接受安慰剂(TULIP-1和TULIP-2中分别为184和182名患者)。治疗组之间的基线患者人口统计学和治疗特征是相当的(图5)。在阿尼鲁单抗和安慰剂组中，大多数患者具有≥1个BILAG A器官域得分(分别为48.3％和48.9％)或无A项且≥2个B项(47.2％和44.3％)(图5)。阿尼鲁单抗和安慰剂组的均值(SD)SLEDAI-2K得分分别为11.4(3.8)和11.5(3.7)。基线时最常受影响的器官域为粘膜皮肤(BILAG-2004 86.4％，n＝627；SLEDAI-2K 96.3％，n＝699)、肌肉骨骼(BILAG-2004 88.8％，n＝645；SLEDAI-2K 94.2％，n＝684)和免疫学域(SLEDAI-2K 64.3％，n＝467)(图6A-C)；由于排除了患有重度活动性狼疮性肾炎或具有重度活动性CNS表现的患者，对于BILAG-2004(＜3％，神经精神***；＜8％，肾脏)和SLEDAI-2K(＜0.6％，CNS；＜10％，肾脏)两者，基线时中枢神经***(CNS)/神经精神***和肾脏受累相对不常见。通过BILAG-2004和SLEDAI-2K评估的基线器官域受累在治疗组之间是相似的(图6A-C)。

在第52周，相比于安慰剂，更多使用阿尼鲁单抗治疗的患者在BILAG-2004粘膜皮肤和肌肉骨骼域得分方面具有改善。在大多数不太经常受影响的域中也观察到改善(图7)。

总共360名患者接受阿尼鲁单抗(TULIP-1，n＝180；TULIP-2，n＝180)，366名接受安慰剂(TULIP-1，n＝184；TULIP-2，n＝182)。总之，相比于安慰剂(42.9％，n＝157)，使用阿尼鲁单抗(33.6％，n＝121)发生≥1次发作的患者更少。在两个治疗组中，发作最常发生在粘膜皮肤、肌肉骨骼和肾脏域中；跨所有3个域，相比于安慰剂(26.8％、25.4％和7.4％)，使用阿尼鲁单抗(22.8％、19.4％和5.0％)经历≥1次发作的患者更少(表9-1)。

表9-1：汇总的TULIP-1和TULIP-2数据中按器官域的发作数量。

BILAG，大不列颠群岛狼疮评估组。整个组中的发作被定义为与在先访视相比的≥1个新BILAG-2004A或≥2个新BILAG-2004B项。如果相应器官与发作相关，则存在BILAG器官域中的发作。给出了在阿尼鲁单抗组≥5％的患者中与≥1次发作相关的器官域的数据。

相比于安慰剂(TULIP-1：41.2％；TULIP-2：52.0％)，在维持OCS减少的情况下使用阿尼鲁单抗(TULIP-1：19.6％；TULIP-2：22.2％)经历≥1次发作的患者更少(图8)。相比于安慰剂(TULIP-1：54.4％；TULIP-2：48.3％)，在不维持OCS减少的情况下使用阿尼鲁单抗(TULIP-1：53.8％；TULIP-2：45.2％)经历≥1次发作的患者的百分比类似。

9.4结论

在3期TULIP-1和TULIP-2试验中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗的跨3个最常受影响的器官域(粘膜皮肤、肌肉骨骼和肾脏)经历发作的患者更少。令人惊讶的是，相比于安慰剂，在维持OCS剂量减少的情况下，阿尼鲁单抗与患者发作的＞2倍减少有关。TULIP数据支持阿尼鲁单抗在OCS逐渐减量(其是对SLE患者进行长期管理的一个重要属性)期间减少SLE发作的能力。TULIP-1和TULIP-2试验结果先前表明，用阿尼鲁单抗治疗的患者具有更高的BICLA反应者率。BILAG和SLEDAI均被纳入BICLA指数。然而，BILAG用于评估改善和恶化，SLEDAI-2K仅用于评估恶化。如通过BILAG-2004和SLEDAI-2K对单个器官域进行的评估表明，与安慰剂相比，阿尼鲁单抗治疗与最常受影响的器官域(粘膜皮肤、肌肉骨骼)的改善有关。

10实例5：在来自3期试验的汇总数据中，阿尼鲁单抗对SLE患者的皮疹和关节炎的作用，以及干扰素信号的影响

10.1背景

在2期MUSE试验(NCT01438489)和3期TULIP试验(图4和图7)中，相比于安慰剂，用阿尼鲁单抗治疗与SLE患者的粘膜皮肤和肌肉骨骼疾病活动性的临床改善相关。发明人检查了生物标记物定义的子集的症状靶向作用。

10.2目标

在来自3期TULIP试验的汇总数据中，使用具有不同灵敏度的疾病量度来评价阿尼鲁单抗对SLE患者的皮疹和关节炎的作用，以及IFN基因标记(IFNGS)状态的影响。

10.3方法

TULIP-1(NCT02446912)和TULIP-2(NCT02446899)是安慰剂对照52周试验，在患有中度至重度SLE的患者中每4周静脉内施用阿尼鲁单抗。在这种事后分析中，使用***性红斑狼疮疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)(严格量度)和大不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)指数(捕获部分改善的更灵敏的量度)的粘膜皮肤和肌肉骨骼域来评估皮疹和关节炎的结果。还使用改良的皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(mCLASI)得分评估皮疹的改善，以及通过压痛和肿胀关节计数评估关节炎的改善。

10.4结果

在来自TULIP-1和TULIP-2的汇总数据中，将600名患者(阿尼鲁单抗300mg，n＝298；安慰剂，n＝302)分类为IFNGS测试高患者，并将126名患者(阿尼鲁单抗，n＝62；安慰剂，n＝64)分类为IFNGS测试低患者。总之，相比于安慰剂，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了SLEDAI-2K定义的皮疹完全消退(差异13.5％，标称P＜0.001)(图9A)。对于皮疹，需要改善≥1级的更灵敏的量度BILAG显示阿尼鲁单抗优于安慰剂(差异15.5％，标称P＜0.001)；在IFNGS测试高子集中的结果相当(SLEDAI-2K：差异17％，标称P＜0.001；BILAG：差异16.1％，标称P＜0.001)(图9B)。在IFNGS测试低患者中，存在阿尼鲁单抗相关的皮疹改善的趋势。在具有基线mCLASI活动性得分＞0的患者中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗实现的由mCLASI定义的从基线到第52周的≥50％改善更频繁(差异15.6％，标称P＜0.001)(图9C)。总之，相比于安慰剂，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了SLEDAI-2K定义的关节炎完全消退(差异8.2％，标称P＝0.029)(图9D)。使用BILAG定义的关节炎改善也可以看出这一点(差异11.8％，标称P＝0.002)(图9E)。IFNGS测试高子集(SLEDAI-2K：差值11.7％，标称P＝0.005；BILAG：差异12.9％，标称P＝0.003)中存在相当的结果，但在IFNGS测试低患者中没有(图9D和图9E)。通过基线时具有≥6个肿胀和压痛关节计数的患者的肿胀和压痛关节计数的≥50％改善进一步证实了阿尼鲁单抗功效(差异12.6％，标称P＝0.016)；在IFNGS测试高和测试低患者中的效果相当(图9F)。

10.5结论

在来自TULIP-1和TULIP-2的汇总数据中，使用具有不同严格性的量度，阿尼鲁单抗治疗相比于安慰剂与皮疹和关节炎的改善相关。

11实例6：阿尼鲁单抗对SLE患者的肾脏疾病的影响

11.1背景

I型干扰素(IFN)受体抗体阿尼鲁单抗已在3期TULIP-1和TULIP-2试验中显示出对***性红斑狼疮(SLE)患者的功效，这些试验排除了患有重度活动性狼疮性肾炎(LN)的患者^28，30。

11.2目标

对汇总的TULIP数据进行事后分析，以评估有和没有肾脏受累的患者的基线特征，并评价阿尼鲁单抗对肾脏疾病的影响。

11.3方法

TULIP-1(NCT02446912)和TULIP-2(NCT02446899)是随机安慰剂对照52周(W)试验，在尽管进行了标准疗法但仍患有中度至重度SLE的患者中每4周静脉内施用阿尼鲁单抗。基线时肾脏受累被定义为以下中的任一项：BILAG-2004肾脏得分A-C；SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)肾脏得分＞0；尿蛋白-肌酐比率(UPCR)＞0.5mg/mg。在有和没有肾脏受累的患者中评估基线特征，并比较阿尼鲁单抗300mg和安慰剂组的以下终点：到第52周的累积UPCR(曲线下面积，AUC)；到第52周由基线时UPCR＞0.5mg/mg改善到UPCR≤0.5mg/mg的患者的百分比；到第52周的累积糖皮质激素(GC)使用(AUC)；从基线到第52周补体C3和C4的变化百分比；以及肾脏发作患者的百分比(相比于在先访视的新BILAG-2004A/B肾脏得分)。

11.4结果

在TULIP-1/TULIP-2中的726名患者中(阿尼鲁单抗，n＝360；安慰剂，n＝366)，99名在基线时有肾脏受累(阿尼鲁单抗，n＝45；安慰剂，n＝54)，其中57名的UPCR＞0.5mg/mg(阿尼鲁单抗，n＝24；安慰剂，n＝33)。与没有肾脏受累的患者相比，有肾脏受累的患者的均值年龄为37.8岁与42.4岁，并且更可能是男性(14.1％与6.1％)、亚洲人(16.2％与9.6％)、IFN基因标记测试高(89.9％与81.5％)、抗dsDNA阳性(69.7％与40.4％)、SLEDAI-2K得分≥10(91.9％与68.4％)、以及基线时接受GC≥10mg/天(67.7％与49.1％)或霉酚酸酯(26.3％与11.5％)。在有基线肾脏受累的患者中，相比于安慰剂，阿尼鲁单抗治疗与到第52周的累积UPCR(AUC)的数值上更大的改善相关(均值差异[SE]：-54.1[54.26])(表11-1)。相比于安慰剂，数值上更多的使用阿尼鲁单抗的患者从基线时的UPCR＞0.5mg/mg改善到第52周时的≤0.5mg/mg(差异[SE]，4.9％[13.3])。在有基线肾脏受累的患者中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗的患者到第52周的累积GC使用(AUC)更低(LS均值差异[SE]：-210.3mg[332.6])。在有基线肾脏疾病的患者中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗的患者的C3和C4从基线到第52周在数值上有更大的改善(表11-1)。在所有TULIP患者中，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗发生≥1次肾脏发作的患者更少(5.0％与7.4％)。

表11-1：TULIP-1和TULIP-2中的肾脏终点

^a基线时有肾脏受累的患者；协方差分析。^b分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法。^c基线时有肾脏受累且C3或C4异常的患者。AUC，曲线下面积；LS，最小二乘；UPCR，尿蛋白-肌酐比率；SE，标准误差。

11.5结论

TULIP数据表明在患有稳定/无活动性肾脏疾病的SLE患者中使用阿尼鲁单抗对肾脏的益处。

12实例7：在来自TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据中，阿尼鲁单抗跨器官域对患有中度至重度SLE患者的功效

12.1引言

TULIP-1和TULIP-2试验设计的相似性有助于汇总数据以评估单个器官***，其统计检力比单独的单个试验可能更大。在对来自TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据进行的这种事后分析中，我们评估了阿尼鲁单抗对单个SLE器官域疾病活动性的影响。

12.2方法

12.2.1患者和研究设计

这是对来自52周TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据的事后分析，其中将尽管用口服糖皮质激素、抗疟疾药和/或免疫抑制剂进行了标准疗法但仍患有中度至重度SLE的患者随机分配以接受每4周静脉内施用阿尼鲁单抗300mg或安慰剂，持续48周。

先前已经详细描述了研究设计和方法^28，30。简言之，所有患者均为18至70岁，并且符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology)SLE分类标准。排除患有活动性重度神经精神性SLE或重度狼疮性肾炎的患者。对于基线时接受***或等效物≥10mg/天的患者，需要在第8周和第40周之间强制尝试将口服糖皮质激素逐渐减量至≤7.5mg/天；对于基线时接受较低剂量的患者，也允许进行逐渐减量。在所有患者中，糖皮质激素剂量需要从第40周到第52周保持稳定。

12.2.2研究终点和评估

使用BILAG-200417和SLEDAI-2K评估器官域受累。18BILAG-2004反应被定义为从基线时的A(重度疾病)降低至B(中度)、C(轻度)或D(无当前疾病)，或从基线时的B降低至C或D。评估了从基线到第52周给定器官域改善1阶(例如，从A到B或B到C)、2阶(例如，从A到C或B到D)和多达3阶(即，从A到D)的患者的比例。SLEDAI-2K改善被定义为基线得分＞0的患者的域得分的降低。对于BILAG-2004和SLEDAI-2K两者，使用方案允许的阈值以外的限制药物治疗或中止研究产品的患者被分类为无反应者。

分别使用皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)活动性得分(CLASI-A)³⁵以及肿胀和28个肿胀和压痛关节计数来进一步评估皮肤和关节疾病。CLASI反应被定义为基线CLASI-A≥10的患者的CLASI-A降低≥50％。关节计数改善被定义为基线时≥6个肿胀和≥6个压痛关节的患者的肿胀或压痛关节计数相对于基线减少≥50％；第二分析包括基线时≥8个肿胀和≥8个压痛关节的那些患者。

除了均值血液学和血清学值的变化之外，还评估了在第52周转换为正常值的基线值异常(低或高)的患者的百分比。中止研究治疗或缺失第52周数据的患者被认为没有正常化(normalized)。

12.2.3统计分析

类似的TULIP-1和TULIP-2试验设计允许汇总结果。使用采用分层因子(与TULIP研究中的那些相匹配)(筛选时的SLEDAI-2K得分、筛选时的I型IFN基因标记测试状态和第1天的口服糖皮质激素剂量)的分层Cochran-Mantel-Haenszel方法计算BILAG-2004和SLEDAI-2K器官域反应者率、随时间的SLEDAI-2K器官域反应者、随时间的CLASI-A反应者、以及关节计数相对于基线减少≥50％。所报告的2侧P值和95％置信区间(CI)是基于该方法。所有报告的P值均为标称值。为了评估汇总的TULIP数据，根据TULIP-2修订的限制药物分析规则分析TULIP-1数据。对于数据缺失的首次访视，使用末次观测值结转法估算缺失数据；未估算数据缺失的后续访视。

12.3结果

12.3.1基线特征

汇总了726名患者的数据；360名接受300mg阿尼鲁单抗(每个试验中有180名患者)，366名接受安慰剂(TULIP-1和TULIP-2中分别为184和182名患者)。各组之间SLE的基线人口统计学和背景治疗是相当的(表12-1)。

表12-1：入组TULIP-1和TULIP-2的患者的基线患者人口统计学、疾病特征和SLE药物治疗(汇总数据)

/>

BILAG-2004，大不列颠群岛狼疮评估组-2004；CLASI，皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数；CLASI-A，CLASI活动性得分；PGA，医生整体评估；SD，标准偏差；SDI，***性红斑狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会损伤指数(Systemic Lupus InternationalCollaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index)；SLE，***性红斑狼疮；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。^a口服糖皮质激素包含***或等效物；^b免疫抑制剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、霉酚酸和咪唑立宾。

在入组的726名患者中，均值年龄为41.8岁；92.8％为女性，66.0％为白人。在基线时，82.0％(595/726)的患者接受口服糖皮质激素，其中52.8％(190/360)的阿尼鲁单抗组和50.5％(185/366)的安慰剂组接受≥10mg/天(***或等效物)。使用BILAG和SLEDAI-2K测量的基线疾病活动性水平在汇总的治疗组之间是相似的(表12-1)，其中均值SLEDAI-2K为大约11，并且所有患者中的大约一半具有至少一个BILAG A域得分。

使用BILAG-2004和SLEDAI-2K评估的基线器官域受累在治疗组之间是相似的(图10A和图10B)。基线时最常受影响的器官域为粘膜皮肤(BILAG-2004 86.4％[627/726]；SLEDAI-2K 96.3％[699/726])、肌肉骨骼(BILAG-2004 88.8％[645/726]；SLEDAI-2K94.2％[684/726])和免疫学域(SLEDAI-2K 64.3％[467/726])(图10A和图10B)；BILAG-2004中未捕获免疫学变量。无论是否使用BILAG-2004或SLEDAI-2K进行评估，基线时肾脏和神经精神***受累相对不常见。在最常受影响的BILAG-2004域(肌肉骨骼和粘膜皮肤)中，大多数患者在基线时具有重度或中度疾病活动性，如BILAG A(肌肉骨骼31.5％[229/726]，粘膜皮肤21.9％[159/726])或BILAG B(肌肉骨骼57.3％[416/726]；粘膜皮肤64.5％[468/726])得分的总体频率所示。BILAG器官域得分在治疗组之间平衡(图11)；SLEDAI-2K不能辨别器官域内活动性的严重度。

12.3.2在BILAG-2004器官域(全身、血液学、眼睛)中的功效

使用热图展示在整个试验期间每4周获得的BILAG-2004患者级(patient-level)器官域得分(图12、图13和图14)。在第52周时，55.5％(176/317)的接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了BILAG-2004肌肉骨骼反应，而接受安慰剂的患者为43.6％(143/328)(差异11.9％；95％CI 4.2，19.4；标称P＜0.01)(图15)，并且53.3％(168/315)的接受阿尼鲁单抗治疗的患者实现了BILAG-2004粘膜皮肤反应，而接受安慰剂的患者为38.1％(119/312)(差异15.5％；95％CI 7.8，23.2；标称P＜0.001)(图15)。分别从第4周和第32周观察到有利于阿尼鲁单抗对粘膜皮肤和肌肉骨骼BILAG-2004域的改善(两者的P＜0.05)(图16)。相比于安慰剂，接受阿尼鲁单抗的患者在心肺和全身域中的反应也更频繁(图13、图14和图15)。

图15显示与基线相比在第52周具有1-3阶BILAG-2004改善的患者的比例；更多阶表明更大的改善。对于所有BILAG-2004域(除了胃肠道和血液学，其中基线时的数目低)，与安慰剂相比，观察到更多接受阿尼鲁单抗的患者有至少2阶(A至C或D，或B至D)的改善。

12.3.3在SLEDAI-2K器官域中的功效

在第52周，与接受安慰剂的患者相比，明显更多的接受阿尼鲁单抗治疗的患者在以下基线时最常受影响的SLEDAI-2K器官域中具有改善：粘膜皮肤(54.7％[190/348]与39.4％[138/351]；标称P＜0.001)、肌肉骨骼(48.8％[164/335]与40.4％[141/349]；标称P＜0.05)和免疫学域(18.6％[44/237]与11.3％[26/230]；标称P＜0.05)(图17)。分别从第12周和第32周观察到有利于阿尼鲁单抗对粘膜皮肤和肌肉骨骼SLEDAI-2K域的改善(两者的P＜0.05)。相比于安慰剂，更大比例的接受阿尼鲁单抗的患者在第52周针对以下不太经常受影响的SLEDAI-2K域具有改善：血管、血液学、肾脏和心肺(图17)。然而，除血液学域(56.2％[23/41]与31.2％[10/32]；标称P＜0.05)之外，有利于阿尼鲁单抗的差异未达到标称显著性(nominal significance)。从第4周观察到有利于阿尼鲁单抗对血液学和免疫学SLEDAI-2K域的反应的改善，并维持至第52周(标称P＜0.05)(图17)。

12.3.4在皮肤疾病和关节炎中的功效

在基线CLASI-A≥10的患者子集中(n＝201)，与接受安慰剂治疗的患者相比，明显更高百分比的接受阿尼鲁单抗治疗的患者在第12周达到CLASI-A反应(46.0％[49/107]与24.9％[24/94]；标称P＜0.001)(图18)。这种治疗效果随时间而维持：在每次研究访视时，与安慰剂相比，更大比例的用阿尼鲁单抗治疗的患者实现了CLASI-A反应。

在基线时有≥6个肿胀关节的患者中，57.0％(99/174)接受阿尼鲁单抗的患者在第52周的肿胀关节计数减少≥50％，而接受安慰剂的患者为45.6％(92/200)(标称P＜0.05)(图18)。类似地，在基线时有≥6个压痛关节的患者中，相比于安慰剂组，更多阿尼鲁单抗组的患者的压痛关节计数相对于基线减少≥50％(50.4％[121/241]与42.9％[107/251]；标称P＝0.10)(图18)。基线时有≥8个肿胀或≥8个压痛关节的患者子集中的结果是相似的，其中与接受安慰剂的患者相比，接受阿尼鲁单抗治疗的患者的肿胀关节计数(56.1％[69/122]与42.8％[66/1251]；标称P＜0.05)和压痛关节计数(48.5％[99/205]与41.5％[90/217]；标称P＝0.15)减少得更多(图18)。对具有≥6或≥8个肿胀关节的患者达到肿胀关节计数减少＞50％的随时间进行的分析表明，从第36周开始，阿尼鲁单抗和安慰剂之间出现分离(标称P＜0.05)(图18)。

12.3.5实验室标记物-血液学和血清学

阿尼鲁单抗组和安慰剂组的患者在基线时具有类似的均值血液学值(表12-2)。

表12-2血液学量度从基线到第52周的变化

/>

SD，标准偏差。^a1名患者在研究完成后从分析中移除；^b血红蛋白(＞60至＜200g/L)、血细胞比容(＞0.18至＜0.64)、淋巴细胞(＞0.5至＜10.0109/L)、嗜中性粒细胞(＞0.5至＜20.0109/L)和血小板(＞20至＜600109/L)的正常值范围。

在第52周，观察到相比于安慰剂，有利于阿尼鲁单抗对血红蛋白(0.5[10.59]与-2.7[11.33]g/L)和血小板(24.3[58.2]与3.2[49.8]x109/L)的均值(SD)增加的治疗效果。在阿尼鲁单抗组中，6.4％(23/360)的基线时患有白细胞减少症的患者表现出正常化，而接受安慰剂的患者为3.0％(11/366)。

在基线时呈抗dsDNA阳性的患者中，抗dsDNA抗体的均值(SD)水平随阿尼鲁单抗治疗降低，而随安慰剂治疗增加(-25.0[238.4]与28.0[498.5]U/mL；表3)。因此，到第52周，7.8％(13/167)接受阿尼鲁单抗的患者转化为抗dsDNA阴性，而接受安慰剂的患者为5.8％(9/155)(表12-3)。

在第52周，相比于安慰剂(0.04[0.16]U/mL)，使用阿尼鲁单抗(0.13[0.18])观察到均值(SD)补体C3水平相对于基线有更大的改善(表12-3)。在基线时具有低C3的患者中，在16.2％(21/130)接受阿尼鲁单抗治疗的患者和9.5％(13/137)接受安慰剂治疗的患者中观察到正常化。类似地，相比于安慰剂，低基线C4的正常化发生在更多接受阿尼鲁单抗的患者中(22.6％[19/84]与7.1％[6/85])。

表12-3：实验室标记物从基线到第52周的变化

/>

抗dsDNA，抗双链DNA；C3，补体3；C4，补体4；SD，标准偏差。^a仅具有基线阳性抗dsDNA或低C3或C4的患者包括在相应变量的汇总统计中；^b抗dsDNA抗体“阳性”被定义为结果＞15U/mL；c补体C3“异常”水平被定义为结果＜0.9g/L；^d补体C4“异常”水平被定义为结果＜0.1g/L。

12.4讨论

在对来自TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据进行的这种事后分析中，与安慰剂相比，阿尼鲁单抗治疗与患有中度至重度SLE的患者的最常受影响的器官域(粘膜皮肤、肌肉骨骼和免疫学域)的更大改善相关。与安慰剂相比，阿尼鲁单抗治疗还导致皮肤疾病以及肿胀和压痛关节计数两者，连同几个较不普遍域的更大改善，并且导致血液学和血清学正常化的频率更高。

TULIP-1和TULIP-2试验的结果先前证明，与接受安慰剂的患者相比，用阿尼鲁单抗治疗的患者具有更高的BICLA反应者率。令人惊讶的是，本发明的这些分析还证明了针对最常受影响的单个器官域BILAG-2004和SLEDAI-2K活动性评估之间的一致性。如使用BILAG-2004测定的＞85％的患者存在基线粘膜皮肤域受累，而使用SLEDAI-2K测定的为＞90％，并且肌肉骨骼域的数字是相当的，分别为＞85％和＞95％。使用BILAG-2004或SLEDAI-2K器官域反应者评估，相比于安慰剂，使用阿尼鲁单抗观察到粘膜皮肤和肌肉骨骼域的更大改善，并且这些域内的改善在指数之间是相当的。

热图提供了在整个研究期间可视化队列级和患者级反应的优点，这在用分类值如BILAG域得分评估的复发/缓解疾病如SLE中具有效用。该分析中生成的热图表明，基线时具有器官受累的患者的BILAG-2004得分在研究期间有所不同。预期这是由于SLE的临床不稳定性，其特征在于疾病发作的间歇期。尽管如此，但跨多个域观察到阿尼鲁单抗相比于安慰剂的更频繁和更早的反应。实验室域(如免疫学和血液学)反应的极早期分离(Very earlyseparation)可反映IFN在这些器官***中的疾病活动性中的作用，或者与临床医生评估的疾病活动性相比，对实验室参数变化的灵敏度更高。

除了对BILAG-2004和SLEDAI-2K粘膜皮肤域的分析之外，发明人还使用经验证的皮肤特异性工具CLASI来评估SLE患者的皮肤疾病。发明人评估了基线时CLASI-A≥10的患者子集中的CLASI反应，以关注患有中度至重度皮肤疾病的患者。使用所有3种皮肤疾病量度，我们观察到与安慰剂相比，接受阿尼鲁单抗治疗的患者的皮肤受累具有稳健的(robust)早期改善。

尽管＞80％的SLE患者报告中度至重度关节疼痛，但没有经严格验证的或广泛接受的终点来评估SLE患者的肌肉骨骼治疗反应，并且没有综合肌肉骨骼结果量度。在该研究中，发明人分析了BILAG-2004和SLEDAI-2K肌肉骨骼域反应，以及肿胀和压痛关节计数的变化，它们各自对改善的评估不同。通过肌肉骨骼活动性的所有量度，相比于接受安慰剂的那些患者，用阿尼鲁单抗治疗的患者实现了更大的改善。SLEDAI-2K和BILAG-2004肌肉骨骼域均包括关节炎以外的病症。为了专注于关节炎，发明人关注在基线时患有至少中度严重关节炎的患者的肿胀和压痛关节计数，其被定义为≥6或≥8个肿胀关节或者≥6或≥8个压痛关节，类似于在炎性关节疾病的许多试验中招募使用的截止值。发明人发现，与接受安慰剂的那些患者相比，更多用阿尼鲁单抗治疗的患者能够实现基线肿胀和压痛关节计数减少≥50％。肿胀关节的治疗效果大于压痛关节。SLE患者的关节肿胀可能更可能是由炎症引起，因此可能对免疫靶向治疗更有反应。

血清学活动性指示免疫***激活，并且通常与SLE疾病活动性相关。与接受安慰剂治疗的患者相比，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者能够使抗dsDNA抗体以及补体C3和C4水平正常化。这些结果表明，阿尼鲁单抗对血清学标记物的影响与在SLEDAI-2K免疫学域中与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗治疗的患者中观察到的更大改善是一致的。

总之，在来自3期TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据中，与安慰剂相比，在患有中度至重度SLE的患者中的阿尼鲁单抗治疗与跨器官***的改善相关，如通过BILAG-2004和SLEDAI-2K域得分所测量的。另外，与安慰剂相比，更多接受阿尼鲁单抗的患者的皮肤疾病以及肿胀和压痛关节计数减少。总之，这些结果提供了阿尼鲁单抗在患有活动性SLE的患者中降低跨多个器官域的疾病活动性的益处的证据。

13实例8：阿尼鲁单抗在参与2项3期试验的SLE患者的血清学亚组中的功效

13.1背景

在SLE患者的TULIP-2和TULIP-1试验中，I型IFN受体mAb阿尼鲁单抗在第52周产生比安慰剂更高的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应率。亚组分析揭示了临床上不同的SLE亚组(包括疾病严重度和SLE疗法)中一致的BICLA反应率。发明人对血清学亚组(低补体、抗dsDNA抗体阳性或两者)中的BICLA反应率进行了比较。

13.2方法

TULIP-2(NCT02446899)和TULIP-1(NCT02446912)是3期随机安慰剂对照52周试验，在符合SLE的ACR标准并患有中度至重度SLE(尽管进行了标准疗法)的合格患者中每4周静脉内施用阿尼鲁单抗，持续48周。在基线补体C3/C4水平(低/正常)和抗dsDNA抗体状态(阳性/阴性)的患者亚组中，对阿尼鲁单抗组相比于安慰剂组在第52周的BICLA反应率进行了比较。

13.3结果

在TULIP-2和TULIP-1中，每个试验中有180名患者接受了阿尼鲁单抗300mg，并且182和184名患者分别在TULIP-2和TULIP-1中接受安慰剂。总体阿尼鲁单抗组中的BICLA反应率在TULIP-2和TULIP-1中是相似的(分别为47.8％和47.1％)，其中治疗差异(Δ)相比于安慰剂有利于阿尼鲁单抗(分别为Δ＝16.3％和17.0％)(图19)。基线血清学异常的患者与血清学正常的那些患者相比，阿尼鲁单抗反应率更高(范围：47.7％-53.0％与42.8％-47.9％)，其中在低C3/C4亚组中观察到最大的阿尼鲁单抗反应率(在TULIP-2和TULIP-1中分别为52.9％和53.0％)。相反，相比于血清学正常亚组，血清学异常亚组中的安慰剂反应率更低(范围：24.7％-31.6％与28.7％-35.8％)。阿尼鲁单抗和安慰剂亚组反应率相对于总体群体的变化不超过±5％。反应率的这些变化导致在血清学异常亚组中相比于安慰剂有利于阿尼鲁单抗的更大治疗差异(范围：Δ＝16.1％-28.4％)，在具有低C3/C4的患者中观察到最大差异(在TULIP-2和TULIP-1中分别为Δ＝26.9％和28.4％)。在具有正常血清学(即C3/C4正常，无抗dsDNA阳性，或两者)的亚组中，治疗差异的范围为7.5％-16.2％；然而，无论血清学如何，在所有评价的亚组中，治疗差异相比于安慰剂有利于阿尼鲁单抗。

13.4结论

临床上不同的SLE亚组中的BICLA反应率通常与总体TULIP-2和TULIP-1群体一致；然而，血清学异常的患者比血清学正常的那些患者具有更大的治疗效果。

14实例9：来自2项3期试验的***性红斑狼疮患者的SLE治疗史以及通过基线标准疗法测定的阿尼鲁单抗功效

14.1背景

在3期TULIP-1和TULIP-2试验中，在尽管用口服糖皮质激素(GC)、抗疟疾药和/或免疫抑制剂进行了标准疗法但仍患有中度至重度SLE的患者中，阿尼鲁单抗(I型IFN受体mAb)相比于安慰剂改善了疾病活动性。在来自TULIP-1和TULIP-2的汇总数据中，发明人研究了在先标准疗法使用以及基线标准疗法是否影响阿尼鲁单抗功效。

14.2方法

TULIP-1(NCT02446912)和TULIP-2(NCT02446899)是每4周静脉内施用阿尼鲁单抗300mg或安慰剂持续48周的52周试验，其中合格患者符合SLE的ACR标准。在筛选时，所有患者均患有中度至重度SLE(SLEDAI-2K≥6，≥1A或≥2BBILAG-2004器官域得分、医生整体评估≥1)，并需要接受以下中的≥1项：口服GC、抗疟疾药、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、霉酚酸和/或甲氨蝶呤)。患者在基线时被分为SLE治疗亚组。使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法，对基线SLE治疗亚组在第52周的基于大不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估(BICLA)反应进行比较。

14.3结果

总之，在TULIP-1和TULIP-2中726名患者接受了阿尼鲁单抗300mg(n＝360)或安慰剂(n＝366)。人口统计学和基线疾病特征通常在治疗组之间平衡。从SLE诊断到随机化(基线前)的中值时间为84.5个月，在此期间89.5％的患者接受GC，84.3％接受抗疟疾药，68.0％接受免疫抑制剂。基线前，所有患者均已接受≥1种SLE相关疗法，34.3％接受2种SLE相关疗法，57.3％患者接受≥3种SLE相关疗法。基线时，患者接受GC(82.0％)、抗疟疾药(70.2％)和/或免疫抑制剂(48.2％)，其中大多数患者接受这三种的组合(表14-1)。在所有评估的基线SLE标准疗法亚组中，相比于安慰剂，阿尼鲁单抗300mg与更高的BICLA反应率相关，其中阳性治疗差异的范围为6.9％(抗疟疾药+免疫抑制剂)至50.8％(仅免疫抑制剂)(图20)；然而，一些组的样本量小，并且没有研究剂量对功效的影响。此外，在基线时接受GC+抗疟疾药+免疫抑制剂且可能患有治疗难治性疾病的患者中观察到相比于安慰剂有利于阿尼鲁单抗300mg的阳性治疗差异(53.6％与32.2％；Δ＝21.4％；95％CI：7.4-35.4)。

表14-1：TULIP-1和TULIP-2中基线前和基线时的背景标准疗法方案

GC，糖皮质激素。

^a包括自SLE诊断以来使用的任何SLE标准疗法，其中开始日期在随机化之前；^b基线被定义为随机化和研究产品剂量施用(第1天)前的最后一次测量；^c***或等效物；^d霉酚酸酯或霉酚酸。

14.4结论

在2项3期试验中，无论SLE标准疗法的使用情况如何，阿尼鲁单抗300mg的BICLA反应率始终高于安慰剂，包括在患有可能更具治疗难治性SLE的、需要用GC、免疫抑制剂和抗疟疾药治疗的患者中。

15实例10：注射装置

15.1自动注射器

阿尼鲁单抗可以通过自动注射器[1]施用。自动注射器以分解图(图22A)和组装形式(图22B)示出。标签[4]缠绕并附在自动注射器[1]上(图22C)。自动注射器具有自动注射器壳体[3]、帽和帽移除器[2]以及驱动装置[5]。液体阿尼鲁单抗配制单位剂量[6]包含在自动注射器壳体[3]中。可以通过观察窗[7]观察单位剂量[6]。

15.2带附件的预填充式注射器

阿尼鲁单抗可通过带附件的预填充式注射器(APFS)[8]施用。APFS[8]包括包含在主容器[9]中的阿尼鲁单抗的单位剂量[6]，如图23A中的组装状态和图23B中的分解图所示。主容器[9]具有柱塞止动件(plunger stopper)[16]。主容器具有0.8ml的标称填充体积[17]，但可包含略大于0.8ml。主容器[9]中的剩余空间被气泡[18]占据。气泡[18]可具有3-5mm，任选地4mm的尺寸。主容器[9]具有限定的止动件位置[19]。

带附件的预填充式注射器(APFS)主容器[9]设置在PFS组件[8]中，该PFS组件包括针头保护件[12]、手指凸缘[11]和柱塞杆[13](图23C、图23D)。标签[14]与PFS组件[8]中的主容器[9]一起提供。标签[14]在标签放置位置[15]中缠绕在注射器[9]上。

15.3包装

注射装置[1][8]以试剂盒[20]提供(图24)。标签[4][14]与APFS或自动注射器在包装中一起提供。标签包括注射装置[1]，[8]的使用说明书。包装包括窃启密封件(tamperseal)。

参考文献

本说明书中提到的所有出版物均通过引用并入本文。

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序列表

<110> 阿斯利康（瑞典）有限公司

<120> 发作

<130> IFNAR-770-WO-PCT

<160> 12

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VK

<400> 2

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Asn Tyr Trp Ile Ala

1 5

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 5

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr

1 5

<210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala

1 5 10

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr

1 5

<210> 9

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 轻链恒定区

<400> 9

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 10

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 重链恒定区

<400> 10

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

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195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

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225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

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260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 11

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 重链

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

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355 360 365

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385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

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435 440 445

<210> 12

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 轻链

<400> 12

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

Claims

1.一种在有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者中治疗或预防粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该方法治疗该患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏疾病。

2.根据权利要求1所述的方法，其中该方法治疗该患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和肾脏疾病。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该方法分别相对于治疗前粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率降低该患者的粘膜皮肤、肌肉骨骼和/或肾脏发作率。

4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法改善该患者的BILAG-2004粘膜皮肤、肾脏和/或肌肉骨骼器官域得分。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法改善该患者的SLEDAI-2K粘膜皮肤和/或肌肉骨骼器官域得分。

6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法治疗该患者的心肺疾病，任选地其中该方法改善该患者的BILAG-2004心肺器官域得分。

7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法治疗该患者的全身疾病，任选地其中该方法改善该患者的BILAG-2004全身器官域得分。

8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法治疗该患者的血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病，任选地其中该方法改善该患者的SLEDAI-2K血管、血液学、肾脏和/或心肺疾病器官域得分。

9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法治疗该患者的皮疹。

10.根据权利要求9所述的方法，其中相对于治疗前的皮疹水平，该受试者的皮疹有≥50％的改善，任选地其中该改善由皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)定义。

11.根据权利要求10所述的方法，其中该方法消退该患者的皮疹，任选地其中该方法完全消退该患者的SLEDAI-2K定义的皮疹。

12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法治疗或预防该患者的关节炎。

13.根据权利要求12所述的方法，其中该方法完全消退该患者的关节炎，任选地其中该方法完全消退该患者的SLEDAI-2K定义的关节炎。

14.根据任一前述权利要求所述的方法，其中与该患者治疗前的肿胀和压痛关节计数相比，该方法使该患者的肿胀和压痛关节计数改善≥50％，任选地其中该患者在治疗前具有≥6个肿胀和压痛关节计数。

15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法包括治疗或预防该患者的肾脏疾病的方法，其中该方法治疗或预防该患者的肾脏疾病。

16.根据权利要求15所述的方法，其中该患者在治疗前具有24小时UPCR＞0.5mg/mg，并且其中该方法将该受试者的24小时UPCR改善至≤0.5mg/mg。

17.一种治疗SLE患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该患者具有基线CLASI-A≥10，其中治疗将该患者的CLASI-A降低≥50％。

18.根据权利要求17所述的方法，其中该治疗在治疗的至少第12周降低该患者的CLASI-A。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中该患者的CLASI-A降低维持至少4、8、12、16、20、24、28、32、36或40周。

20.一种治疗有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中与健康受试者相比，该受试者在基线时具有低补体，其中该方法降低该患者中的SLE疾病活动性。

21.根据权利要求20所述的方法，其中与健康受试者相比，该患者在基线时具有低C3和/或C4补体。

22.一种治疗有需要的***性红斑狼疮(SLE)患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该患者患有治疗难治性SLE，并且其中该方法降低该患者中的SLE疾病活动性。

23.根据权利要求22所述的方法，其中该患者先前已经接受过糖皮质激素、抗疟疾药和/或免疫抑制剂的在先治疗。

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中治疗前该患者具有SLEDAI-2K得分≥6、≥1个A和/或≥2个B BILAG-2004器官域得分、和/或医生整体评估≥1。

25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中该患者已经接受过硫唑嘌呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、霉酚酸和/或甲氨蝶呤的在先治疗。

26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中降低该患者中的SLE疾病活动性包括基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应。

27.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该患者患有中度至重度SLE。

28.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该方法已经在III期临床试验中得到证实。

29.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该I型IFN受体抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。

30.根据权利要求29所述的方法，其中该方法包括施用固定剂量的阿尼鲁单抗。

31.根据权利要求30所述的方法，其中该方法包括施用约300mg至约1000mg的阿尼鲁单抗。

32.根据权利要求31所述的方法，其包括施用约300mg阿尼鲁单抗。

33.根据权利要求31所述的方法，其包括以每四周(Q4W)300-1000mg的剂量施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

34.根据权利要求33所述的方法，其中静脉内施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

35.根据权利要求31所述的方法，其包括以每周120mg的剂量向该患者施用阿尼鲁单抗或其功能变体，任选地其中皮下施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括在该受试者中进行类固醇节制，其中施用给该受试者的类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量。

37.根据权利要求36所述的方法，其中该节制后剂量是≤7.5mg/天***或***等效物剂量。

38.根据权利要求36或37中任一项所述的方法，其中该节制前剂量是10mg/天或***等效物剂量。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中该类固醇包括糖皮质激素。

40.根据权利要求39所述的方法，其中该类固醇包括口服糖皮质激素。

41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中该类固醇是氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基***龙、***、***龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟基可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟雄诺龙、氟米龙、哈西奈德、乌倍他索、地索奈德、双氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟***龙、***、氮卓斯丁、***21-磷酸盐、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤***、氢化可的松17-戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松21-乙酸酯、***龙、***龙21-磷酸盐、丙酸氯倍他索、醋酸曲安奈德、或其混合物。

42.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中该类固醇包括***。

43.根据任一前述权利要求所述的方法，其中该患者是治疗前I型干扰素刺激的基因标记(IFNGS)测试高患者。

44.根据任一前述权利要求所述的方法，其包括在施用该IFNAR1抑制剂之前将该受试者鉴定为IFNGS测试高患者。

45.一种药物组合物，用于在根据权利要求1至44中任一项所述的方法中使用。

46.一种注射装置，其包含根据权利要求45所述的药物组合物。

47.根据权利要求46所述的注射装置，其中该注射装置是预填充式注射器(PFS)。

48.根据权利要求47所述的注射装置，其中该注射装置是带附件的预填充式注射器(AFPS)。

49.根据权利要求47所述的注射装置，其中该注射装置是自动注射器。

50.一种试剂盒，其包含根据权利要求46至49中任一项所述的注射装置和使用说明书。

51.根据权利要求50所述的试剂盒，其中该使用说明书包括向该患者皮下施用药物组合物或单位剂量的说明书。

52.根据权利要求50或51所述的试剂盒，其中该使用说明书指定该注射装置、单位剂量和/或药物组合物用于在治疗SLE中使用。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的试剂盒，其包含包装，其中该包装适于容纳该注射装置和该使用说明书。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的试剂盒，其中该使用说明书附在该注射装置上。