TW202340245A - 狼瘡之治療 - Google Patents

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拉吉德拉 圖瑪拉
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Abstract

本揭露關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法和組成物。特定地，本揭露關於包括向受試者投與I型IFN受體抑制劑之方法。

Description

狼瘡之治療
1.1. 全身性紅斑狼瘡（ SLE ）
全身性紅斑狼瘡（SLE）係病因未明的慢性多系統性致殘性自體免疫性風濕性疾病。在治療特別是患有中度或重度疾病的受試者的SLE方面存在大量未滿足的醫學需求。許多受試者的長期預後仍然不良。
與SLE治療相關的一個重要問題係SLE的異質性臨床表現 1。任何器官在SLE中都可能受到影響，其中皮膚、關節和腎臟係最常受累的 2-4。不完全的疾病控制導致進行性器官損害、生活品質差和死亡率增加，其中大約一半的所有SLE患者在診斷的10年內發生器官損害 5,6。仍然需要跨多個系統改善SLE疾病活動性的醫學干預。
SLE的臨床表現包括但不限於全身症狀、脫髮、皮疹、漿膜炎、關節炎、腎炎、血管炎、淋巴腺病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能不全和其他神經系統受累。增加的住院治療以及藥物治療（包括長期口服皮質類固醇（OCS）和其他免疫抑制治療）的副作用增加了SLE的疾病負擔 7-9。
當前用於治療SLE的所有療法均具有眾所周知的不良作用譜，因此存在鑒定新的靶向療法、特別是可降低對皮質類固醇和細胞毒性劑需求的藥劑的醫學需要。自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來，在大約50年中只有1種針對SLE的新治療（貝利木單抗（belimumab））得到了美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准。然而，貝利木單抗並不是在任何地方都得到了批准，並且吸收不高。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。此外，該等藥物全部都存在證據充分的安全性問題，並且對於狼瘡的所有表現，並不是在所有患者中都有效。抗瘧疾劑（例如羥氯喹）和皮質類固醇可以用於控制關節痛、關節炎和皮疹。其他治療包括非甾體抗炎藥（NSAID）；用於發熱、關節痛和關節炎的鎮痛藥；和局部防曬霜以最小化光敏性。通常難以使患有中度或重度疾病的受試者逐漸減量（taper）至完全停用皮質類固醇，這導致長期發病並且可能促成早期心血管病死亡 8,10。即使長期使用的5到10 mg普賴鬆的小日劑量也會帶來副作用（如白內障、骨質疏鬆和冠狀動脈疾病）增加的風險 8。
新藥物的臨床開發係漫長而昂貴的過程，並且成功幾率低。對於進入臨床開發的分子，將有少於10%最終得到衛生監管機構的批准 11。此外，生物治療劑的早期臨床開發要比小分子漫長得多。
II期試驗係在少量患有目的疾病的志願者中進行的。它們旨在測試安全性、藥物動力學和藥效學。II期試驗可提供藥物功效的初步證據。然而，II期試驗中參與者人數少和主要的安全性問題通常限制了其建立功效的能力。需要進行III期試驗以證明臨床候選物的功效和安全性。極為重要的是，許多在II期顯示出希望的臨床候選物在III期失敗。多於90%的進入I期試驗的新型治療劑在臨床開發期間失敗，主要是因為功效或安全性失敗。II期成功之後III期成功的可能性小於50% 12。
對於SLE，藥物開發的過程尤其困難。這係因為SLE係一種特別複雜且知之甚少的疾病。與其他疾病相比，不僅我們對SLE的遺傳學的理解處於最初階段，而且我們對於大多數臨床表現的發病機制的洞察仍然相對有限。
SLE的複雜性為那些希望開發新治療劑的人帶來了患者群體具有廣泛異質性的問題 13。這使得對於SLE的臨床試驗，例如，關於選擇納入標準以及主要和次要終點的方案設計甚至更加困難。預測每名患者中的疾病過程更加困難。這不可避免地增加了背景雜訊，從而降低了試驗的統計檢力。高安慰劑反應率限制了測試新藥可以顯示出功效信號的範圍，從而使臨床試驗甚至更加難以進行和解釋。
與針對其他適應症的治療劑相比，開發針對SLE的有效治療劑的難度導致該領域中的治療劑在臨床試驗中的失敗率甚至更高。因此，開發用於治療SLE的新型療法被證明是極其困難的。有許多臨床候選物之實例在II期顯示出希望，但在隨後的時期或III期試驗中未能顯示出功效和/或安全性。
SLE（特別是在對常規免疫抑制療法和免疫調節劑具有抗性的患者中）的臨床需求仍然沒有得到滿足。也有一部分SLE患者的疾病仍然難以用現有療法進行治療（難治性疾病，RD）。在此類患者中，活動性SLE的發病率和死亡率仍然很高，正在尋找安全並且有效的療法。 1.2. 甾體類
糖皮質激素仍然是SLE的主要治療方法，其劑量取決於疾病表現的嚴重度變化。口服糖皮質激素的「安全」劑量與發展到糖皮質激素引起的損害（如白內障、骨質疏鬆症和冠狀動脈疾病）的風險無關，儘管糖皮質激素暴露增加與整體損害累積增加有關，但相當低至中等劑量也可能與損害增加有關。
糖皮質激素係SLE患者最常用的療法，因為它們具有免疫抑制和抗炎特性，可降低疾病活動性並且預防復發。高達80%的SLE患者暴露於糖皮質激素，其中大多數患者接受長期治療。儘管口服糖皮質激素療法可能具有短期功效，但頻繁或持續使用糖皮質激素療法會帶來重度的毒性負擔，這可能會獨立地導致發病率和死亡率，並且對健康相關的生活品質產生不利影響。因此，需要對SLE進行新穎、有效和長期的治療，以降低總體疾病活動性和糖皮質激素使用。 1.3. I 型 IFN 和阿尼魯單抗
阿尼魯單抗（MEDI-546）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。它由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，總分子量為大約148 kDa。阿尼魯單抗抑制I型IFN與I型干擾素受體（IFNAR）的結合並且抑制所有I型IFN的生物學活性。
基於在大多數SLE患者中IFN刺激的基因表現增加的發現，I型干擾素（IFN）係與SLE發病機制有關的細胞介素。在患有中度至重度SLE的患者中進行的阿尼魯單抗3期TULIP-2試驗中，在第52週時，與安慰劑相比，明顯更多的接受阿尼魯單抗的患者實現了治療反應（使用基於不列顛群島狼瘡評估組[BILAG]的綜合狼瘡評估[BICLA]進行評估） 14。在2期MUSE和3期TULIP-1試驗中觀察到與該綜合終點類似的結果 15,16。 1.4. 結論
對於相比於目前可用的療法具有更好功效和安全性特徵的SLE療法存在巨大的未滿足的需求 17,18。如上所述，已經提出了大量且範圍廣泛的不同生物製劑並且進行了臨床試驗，但該等試驗未能滿足關鍵研究中的臨床上有意義的終點。許多提出的治療劑在II期時的最初希望並未在隨後的關鍵III期臨床試驗中轉化為顯著且有意義的臨床效果。此外，需要一種跨多個器官域有效的SLE療法。此外，即使批准的SLE治療也不允許在許多患者中進行類固醇逐漸減量。還有另一部分患有難治性疾病的患者，即儘管使用標準療法進行治療，但仍患有中度至重度SLE。因此，仍然需要安全且有效的SLE治療，該治療已經例如在III期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中被證明具有臨床益處 19。
本發明解決了上述問題中的一或多個。
本發明關於在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與使用該IFNAR1抑制劑治療前該受試者中的SLE活動性相比，該方法降低了該受試者中的SLE活動性，並且其中該受試者在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療。
本發明還關於鑒定適於用IFNAR1抑制劑治療的受試者之方法，該方法包括將該受試者鑒定為在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療，以及向該受試者投與該IFNAR1抑制劑。
本發明還關於在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與IFNAR1抑制劑，其中與使用該IFNAR1抑制劑治療前該受試者中的SLE活動性相比，該方法降低了該受試者中的SLE活動性，並且其中該受試者患有重度、已確定的和/或難治性SLE。
除其他外，本發明得到了本文首次提供的數據的支持，該等數據來自兩項III期、多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（NCT02446899和NCT02962960），證明IFNAR1抑制劑（阿尼魯單抗）治療了先前已經使用一或多種免疫調節劑生物製劑治療的患者中的SLE，其中並未控制住該受試者中的SLE疾病。在該等患者中使用阿尼魯單抗治療比在生物製劑初治患者中更加有效。本發明還得到了本文首次提供的數據的支持，證明在儘管使用標準療法但仍患有中度至重度SLE的受試者（即患有難治性疾病）中，IFNAR1抑制劑治療了SLE。
4.1. 治療全身性紅斑狼瘡（ SLE ）之方法
本發明關於在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與使用該IFNAR1抑制劑治療前該受試者中的SLE活動性相比，該方法降低了該受試者中的SLE活動性，並且其中該受試者在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療。SLE疾病活動性係指與SLE疾病相關的病理學，例如，如在全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI 2K） 20、全身性紅斑狼瘡國際合作診所/美國風濕病學會損害指數 20、皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI） 21、不列顛群島狼瘡評估組2004指數 22 ， 23、或SLE的ACR分類標準（ACR 1997 24和/或EULAR/ACR 2019 25）中所列出。降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括該受試者中的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括該受試者中的SRI(4)反應。降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括該受試者中的降低的年化復發率。
可能已經在III期臨床試驗（視需要所述III期臨床試驗係多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照研究）中證明了：在對於使用一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的受試者中，或在使用一或多種免疫調節劑治療期間或治療之後已經復發的受試者中，IFNAR1抑制劑降低SLE疾病活動性的能力。 4.2. 鑒定受試者之方法
本發明還關於鑒定適於用IFNAR1抑制劑治療的受試者之方法，該方法包括將該受試者鑒定為在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療，以及向該受試者投與該IFNAR1抑制劑。該方法可以包括在使用IFNAR1抑制劑進行治療之前將受試者鑒定為患有重度、難治性和/或已確定的SLE疾病活動性。重度SLE可定義為SLEDAI-2K評分 ≥ 10。重度SLE可定義為 ≥ 1個A BLIAG-2004器官評分。重度SLE可定義為CLASI活動性評分 ≥ 10。重度SLE可定義為 ≥ 6的腫脹和 ≥ 6的壓痛關節。重度SLE可定義為SDI（SLICC/ACR損害指數）全域評分 ≥ 1。重度SLE可定義為 ≥ 1個A BLIAG-2004器官評分、CLASI活動性評分 ≥ 10、≥ 6的腫脹和 ≥ 6的壓痛關節和/或SDI全域評分 ≥ 1。儘管使用口服糖皮質激素、抗瘧藥、NSAID和/或一或多種免疫抑制劑進行了標準照護治療，難治性SLE可定義為重度SLE。一或多種免疫抑制劑可以包括硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯。
該方法可以包括在使用IFNAR1抑制劑進行治療之前至少2年，將受試者鑒定為已經診斷患有SLE。該方法可以包括將受試者鑒定為IFN基因標記高的受試者、抗dsDNA抗體陽性、補體4（C4）低、具有 ≥ 1個BILAG-2004 A項和/或具有更高的平均全域SDI評分。低補體可被定義為血液中小於約0.1 g/L C4和/或血液中小於約0.9 g/L C3。 4.3. 免疫調節劑一或多種免疫調節劑可以包含生物製劑。一或多種免疫調節劑可以包含阿巴西普、阿塞西普、貝利木單抗、依帕珠單抗、利妥昔單抗、他巴魯單抗、西法木單抗、阿達木單抗和/或英夫利昔單抗。一或多種免疫調節劑可以包含CTLA-4融合蛋白。該CTLA-4融合蛋白可為阿巴西普或其功能等效物。該CTLA-4融合蛋白可為阿巴西普或其功能等效物。一或多種免疫調節劑可以包含抗BAFF抗體。該抗BAFF抗體可為貝利木單抗或其功能等效物。一或多種免疫調節劑可以包含抗CD20抗體。該抗CD20抗體可為利妥昔單抗或其功能等效物。一或多種免疫調節劑包含抗I型IFN抗體。該抗I型IFN抗體可為西法木單抗或其功能等效物。一或多種免疫調節劑包含貝利木單抗和利妥昔單抗。一或多種免疫調節劑可以不包含IFNAR1抑制劑。
受試者可以在使用IFNAR1抑制劑治療前至少3個月接受過使用免疫調節劑的先前治療。受試者可以在使用IFNAR1抑制劑治療前至少2個月接受過使用免疫調節劑的先前治療。受試者可以在使用IFNAR1抑制劑治療前一個月接受過使用免疫調節劑的先前治療。 4.4. IFNAR1 抑制劑
「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素配體如干擾素-α和干擾素-β的受體具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效學標記物基因選自由以下組成之群組：IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。
例如，I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）之實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可為I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。
該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。
該抗體可包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
該抗體可包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。該抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
該抗體可包含：(a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(b) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；c) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
該抗體可包含 (a) 含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。 4.5. 投與劑量和方法
該方法可包括向受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≤ 1000 mg。該靜脈內劑量可為約300 mg、約900 mg或約1000 mg。該靜脈內劑量可以每四週（Q4W）投與。
該方法可包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為約120 mg。可以以單個投與步驟投與該皮下劑量。該皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。該皮下劑量可以每週一次投與。該皮下劑量的體積可為約0.5至約1 ml。該皮下劑量的體積可為約0.8 ml。
受試者可為治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該方法可包括將受試者鑒定為治療前IFNGS測試高的患者。
許多患有SLE的患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口腔皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損害有關。阿尼魯單抗允許SLE患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。該治療方法或方法可包括向受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。該方法可包括逐漸減量投與給受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。該方法可包括投與第一劑量的皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的皮質類固醇，其中第二劑量的皮質類固醇低於第一劑量的皮質類固醇。該第二劑量的皮質類固醇可為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該第二劑量的皮質類固醇可為5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。第一劑量的皮質類固醇可為約10 mg普賴鬆等效劑量。該方法可包括將投與給患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。該方法可以允許投與持續數週的降低的劑量的皮質類固醇。可以將第二劑量的皮質類固醇投與至少24週。可以將第二劑量的皮質類固醇投與至少28週。 4.6. 類固醇節制
該方法可包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。該節制後劑量可為 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制前劑量可為20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。類固醇可包含糖皮質激素。類固醇可包含口服糖皮質激素。該類固醇可以選自由以下組成之群組：氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。該類固醇可為普賴鬆。 4.7. 單位劑量
本發明還關於用於本發明方法的單位劑量，其中該單位劑量包含 ＞ 105 mg並且 ≤ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可以為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。
在另一方面，本發明關於治療受試者的SLE之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給受試者的劑量可為 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給受試者的劑量可為 ＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mgl或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。
該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該劑量或單位劑量可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
本發明之方法可包括以6-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。 4.8. 受試者
該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。
該受試者在使用IFNAR1抑制劑進行治療前可能患有中度至重度SLE。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者可能對於使用一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的，或在使用一或多種免疫調節劑治療期間或治療之後已經復發。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者的SLEDAI-2K評分可能 ≥ 10（至少）。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者的CLASI活動性評分可能 ≥ 10（至少10）。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者可能的腫脹和壓痛關節計數 ≥ 6。
受試者可能患有由SLE的ACR分類標準（ACR 1997 24和/或EULAR/ACR 2019 25）定義的中度至重度SLE。 4.9. 藥物組成物
本發明還關於用於在治療受試者的CLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg。阿尼魯單抗或其功能變體的劑量可為單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。
在另一方面，本發明關於用於在治療受試者的SLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其約等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。該劑量可為 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
可以按6-8天的間隔投與該藥物組成物。可以每週一次（QW）投與該藥物組成物。該藥物組成物可以在單個投與步驟中投與。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，並且該治療方法可包括在每週一次（QW）的單個投與步驟中投與該劑量。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約4週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約16週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約20週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約24週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約28週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約32週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續約8週。該藥物組成物可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該藥物組成物的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該藥物組成物的體積可以小於1 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。
該藥物組成物的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約40-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。
該藥物組成物可以在受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該藥物組成物可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。 4.10. 裝置
本發明還關於注射裝置，該注射裝置包含本發明之單位劑量或用於本發明之任何用途的藥物組成物。
該注射裝置中的藥物可包含 ＞ 105 mg（即大於105 mg）並且 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的藥物組成物的體積可為至少約0.8 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。
該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該注射裝置中的藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
在另一方面，本發明關於包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含 ＞ 105 mg（即至少105 mg）並且 ＜ 150 mg（即小於150 mg）的阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。
注射裝置可為預填充式注射器（PFS）。注射裝置可為帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可為自動注射器（AI）。 4.11. 套組
在另一方面，本發明關於包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包含用於向受試者皮下投與該單位劑量的說明書。
在另一方面，本發明關於包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中使用說明書包含用於向受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。
在另一方面，本發明關於包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包含用於向該受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。
本發明之套組可包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。該使用說明書可包含投與 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為患有SLE。該說明書可以將該受試者定義為患有中度至重度SLE。該使用說明書可為書面說明書。
該使用說明書可指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。該使用說明書包含每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可指定本發明之單位劑量或藥物組成物用於在治療對於使用一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的或無反應的受試者中使用。該使用說明書可指定本發明之單位劑量或藥物組成物用於在治療對於使用一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的或無反應的受試者中使用。該使用說明書可指定本發明之單位劑量或藥物組成物用於在本發明之任一方法中使用。該使用說明書可指定本發明之方法已在III期臨床試驗中得到證明。 4.12. 配製物
該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其整體併入本文。 5. 定義 5.1. IFNAR 抑制劑
阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其整體併入本文。阿尼魯單抗的序列資訊提供在 表 5-1中： 阿尼魯單抗序列。 [ 表 5-1] . 阿尼魯單抗序列
阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1） EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG IIYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VL（SEQ ID NO: 2） EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 3） NYWIA
HCDR2（SEQ ID NO: 4） IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3（SEQ ID NO: 5） HDIEGFDY
LCDR1（SEQ ID NO: 6） RASQSVSSSFFA
LCDR2（SEQ ID NO: 7） GASSRAT
LCDR3（SEQ ID NO: 8） QQYDSSAIT
輕鏈恒定區 （SEQ ID NO: 9） RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區 （SEQ ID NO: 10） ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈 （SEQ ID NO: 11） EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASD TAMYYCARHD IEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPASIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈 （SEQ ID NO: 12） EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQKPGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQQYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
阿尼魯單抗係一種免疫球蛋白，其包含分別是SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別是SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。
阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。
阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和功效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。
例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。
參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。
變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且視需要以相同親和力結合。
阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（ 表 5-2）。 [ 表 5-2] . 抗 IFNAR 抗體序列
H15D10 19 VH EVQLVQSGAE VKKPGESLRISC KGSGYTFT NYWVAWVRQM PGKGLESMGI IYPGDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY SEQ ID NO: 13
L8C3 21 VL DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 14
L16C11 22 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 15
H19B7 20 VH EVQLVQSGAE VKKPGESLRI SCKGSGYTFT NYWMAWVRQM PGKGLESMGI IYPSDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARHD VEGYDYWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 16
功能變體包括包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包括包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。
IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。 5.1.1. 診所中的阿尼魯單抗
在8個盲或開放標籤靜脈內（IV）和皮下（SC）研究中，已經評價了阿尼魯單抗的安全性：6項針對SLE患者的研究（研究05、研究04、研究1013、研究1145和研究08）、1項針對系統性硬化病（SSc）患者的研究（研究MI-CP180）、以及1項針對健康志願者的研究（研究06）（ 表 5-3）。在該等研究中，兩個（研究08和06）採用SC阿尼魯單抗投與。兩項研究在進行中：1項針對SLE患者的研究（研究09）和1項針對狼瘡性腎炎（LN）患者的研究（研究07）。 [ 表 5-3] ：阿尼魯單抗臨床研究
III 期研究    受試者 投與 阿尼魯單抗劑量 CT.gov
研究05 TULIP II SLE患者 IV 300 mg Q4W NCT02446899
研究04 TULIP I SLE患者 IV 300 mg Q4W NCT02962960
研究09 長期延長 SLE患者 IV 300 mg   
II 期研究               
研究1013 MUSE SLE患者 IV 300 mg或1000 mg Q4W NCT01438489
研究1145 MUSE OLE    IV 300 mg NCT01753193
研究08    SLE患者 SC    NCT02962960
研究07    LN患者       NCT02547922
I 期               
研究MI-CP180    硬皮病患者 IV      
研究06 26    健康志願者 IV和SC 300 mg SC、300 mg IV或600 mg SC NCT02601625
在Furie等人2017 15中更詳細地描述研究1013，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。在Furie等人2019 16中更詳細地描述研究04，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。在Morand等人2020 14中給出了研究05的結果，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。Tanaka等人, 2020 27中提供了SLE中靜脈內阿尼魯單抗臨床功效的證據的完整概述，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。 5.2. 免疫調節劑 5.2.1. 阿巴西普
阿巴西普（奧瑞希納（Orencia））係CTLA-4融合蛋白（CTLA4-Ig），其與抗原呈遞細胞表面上的CD80/86結合並且阻斷T細胞激活所需的通過CD-28的傳訊。在臨床前研究中，已證明阿巴西普在狼瘡的NZB/NZW鼠模型中具有免疫調節活性 28。在IIb期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 29（NCT00119678）中評估了用於治療非腎臟SLE的阿巴西普。主要終點係在開始類固醇逐漸減量後根據關於不列顛群島狼瘡評估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）指數的A/B評分具有新復發（已裁定）的患者的比例。未滿足主要終點和次要終點。 [ 表 5-4] ：阿巴西普劑量和投與
研究 途徑 劑量 適應症
NCT00119678 靜脈內 每28天10 mg/kg SLE
5.2.2. 阿塞西普
阿塞西普（TACI-Ig）係中和BAFF和APRIL兩者的完全人重組融合蛋白。阿塞西普（SEQ ID NO: 13）描述於US 5,851,795中，將其藉由引用併入本文。阿塞西普正在臨床開發中，用於治療類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎和牛皮癬性關節炎。在2/3期臨床試驗（NCT00624338）中，以75 mg或150 mg的皮下劑量向SLE患者投與阿塞西普。
Ib期研究調查了與安慰劑相比，以3 mg/kg一次至2 × 9 mg/kg範圍的不同劑量靜脈給予阿塞西普的安全性和耐受性。在輕度至中度SLE患者中，發現靜脈投與阿塞西普的全身和局部耐受性普遍良好 30。
在ADDRESS II試驗（NCT01972568）（IIb期安慰劑對照研究）中，以75或150 mg的劑量每週給予阿塞西普。將24週時具有SRI(4)的患者的比例評估為主要終點。在75 mg阿塞西普組中（而不是150 mg阿塞西普組中），更多患者達到主要終點（p = 0.045）。接受阿塞西普的患者中報告AE的頻率略微更高，而安慰劑組中注意到更高百分比的SAE 31。阿塞西普的劑量資訊總結在 表 5- 5中。 [ 表 5-5] ：阿塞西普劑量和投與
研究 途徑 劑量 適應症
Pena-Rossi 等人 30 靜脈內 單一劑量：3、9、或18 mg/kg；或多個劑量： 2 x 9 mg/kg SLE
NCT00624338 皮下 75 mg，每週兩次，持續4週，然後QW SLE
NCT00624338 皮下 150 mg，每週兩次，持續4週，然後QW SLE
NCT01972568 皮下 75 mg QW SLE
NCT01972568 皮下 150 mg QW SLE
5.2.3. 貝利木單抗（貝利單抗）
貝利木單抗（貝利單抗（Benlysta））係抗BAFF（BLyS）抗體。貝利木單抗描述於US 7,138,501中，將其藉由引用併入本文。貝利木單抗的劑量資訊提供在 表 5- 6中。貝利木單抗經批准用於藉由靜脈內輸注投與來治療SLE，劑量為10 mg/kg，前3次劑量間隔為2週，之後間隔為4週。貝利木單抗還經批准用於藉由皮下注射投與來治療SLE，劑量為200 mg，每週一次。貝利木單抗配製物描述於美國專利申請US 20180289804 A1中，將其藉由引用以其整體併入本文。 [ 表 5-6] ：貝利木單抗劑量和投與
途徑 劑量 用途 / 適應症
靜脈內 10 mg/kg Q2W持續三週，然後10 mg/kg Q4W 經FDA批准用於SLE
皮下 200 mg QW 經FDA批准用於SLE
5.2.4. 依帕珠單抗
依帕珠單抗（Epratuzumab）係藉由結合成熟B細胞表面上的CD22來調節B細胞活性的單株抗體。依帕珠單抗描述於US 5,789,554和US 6,187,287中，將其藉由引用併入本文。正在開發依帕珠單抗用於治療白血病、急性淋巴球白血病、非何杰金氏淋巴瘤（彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）。
ALLEVIATE-1和ALLEVIATE-2係2個IIb期多中心、多國、雙盲、安慰劑對照、隨機對照試驗，觀察依帕珠單抗在SLE中的功效和安全性 32。由於藥物短缺，試驗提前中止，並且將數據合併進行分析。ALLEVIATE-1和ALLEVIATE-2研究的患者在基線時分別具有至少1個BILAG A器官系統和至少2個BILAG B器官系統。在ALLEVIATE-1中，患者被隨機分為個體化標準照護（SOC）加上依帕珠單抗360 mg/m 2或依帕珠單抗720 mg/m 2或安慰劑。該研究未能達到其主要結果，其中第12週時BILAG反應無顯著差異。
在依帕珠單抗的多中心III期試驗EMBODY 1（NCT01262365）和EMBODY 2（NCT01261793）中，患有中度至重度SLE的患者未滿足主要功效終點即48週時的BICLA反應 33。在四個12週的治療週期內，以每週遞送600 mg輸注劑量（累積劑量2400 mg）持續4週，或在四個12週的治療週期內，以每隔一週遞送1200 mg輸注劑量（累積劑量2400 mg）持續4週，投與EMBODY 1和EMBODY 2依帕珠單抗 34。 [ 表 5-7] ：依帕珠單抗劑量和投與
研究 途徑 劑量 用途 / 適應症
Dorner 等人 35 靜脈內 360 mg/m 2Q2W 調查性，SLE
ALLEVIATE I（SL0003）和ALLEVIATE II（SL0004） 靜脈內 360 mg/m 2Q2W或720 mg/m 2Q2W 調查性，SLE
EMBODY 1（NCT01262365）和EMBODY 2（NCT01261793） 靜脈內 600 mg QW 調查性，SLE
5.2.5. 利妥昔單抗（美羅華）
利妥昔單抗（美羅華（Rituxan））係嵌合抗CD20單株抗體。利妥昔單抗有效地治療多種自體免疫性疾病，包括類風濕性關節炎和ANCA血管炎。利妥昔單抗描述於US 7,422,739中，將其藉由引用併入本文。
利妥昔單抗被批准用於治療患有非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴球白血病（CLL）、類風濕性關節炎（RA）的成人患者，並且與胺甲喋呤組合用於治療患有中度至重度活動性RA的成人患者，2歲及以上成人和兒童患者中的肉芽腫性多血管炎（GPA）（韋格納肉芽腫）和顯微鏡下多血管炎（MPA），以及與糖皮質激素組合用於治療成人患者中的中重度尋常性天皰瘡（PV）。
在多中心安慰劑隨機對照II/III期試驗（EXPLORER）中評估了利妥昔單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效和安全性 36。該研究將患有基線活動性SLE（定義為 ≥ 1個新BILAG A評分或 ≥ 2個BILAG B評分）的患者隨機化為利妥昔單抗或安慰劑。患者在第1、15、168和182天按2 : 1的比率隨機接受利妥昔單抗（1,000 mg）或安慰劑。主要終點係在第52週時實現完全臨床反應（CCR）、部分臨床反應（PCR）或無反應的利妥昔單抗相比於安慰劑治療的患者的比例。未滿足主要終點，其中在52週時利妥昔單抗和安慰劑組中的完全和部分反應率相似。首次中度或重度復發的時間差異以及HRQOL的變化也並不顯著 36。利妥昔單抗也用於患有SLE的患者中的標籤外用藥，以375 mg/m 2的劑量持續四次給藥，或以1000 mg/m 2的劑量持續2次給藥 37。利妥昔單抗與貝利木單抗組合治療SLE也正在研究中（NCT03312907）。
靜脈內投與利妥昔單抗。劑量資訊提供在 表 5-8中。 [ 表 5-8] ：利妥昔單抗劑量和投與
研究 途徑 劑量 用途 / 適應症
   靜脈內 375 mg/m 2 經FDA批准用於NHL
   靜脈內 每28天投與，與FC組合，第一個週期中為375 mg/m 2，並且在週期2-6中為500 mg/m 2 經FDA批准用於CLL
   靜脈內 每24週間隔2週（一個療程）靜脈內輸注兩次1,000 mg 經FDA批准用於RA
   靜脈內 375 mg/m 2，每週一次，持續4週；對於藉由誘導治療、與糖皮質激素組合治療實現疾病控制的患有GPA和MPA的成年患者，跟蹤劑量為兩次500 mg靜脈內輸注，間隔兩週，隨後基於臨床評估每6個月靜脈內輸注500 mg 經FDA批准用於GPA和MPA
   靜脈內 PV的劑量為：與糖皮質激素組合逐漸減量的療程，兩次1,000 mg靜脈內輸注，間隔2週，然後在第12個月和此後每6個月或基於臨床評估進行500 mg靜脈內輸注。復發後的劑量為1,000 mg靜脈內輸注，其中考慮基於臨床評估恢復或增加糖皮質激素劑量。隨後的輸注可以不早於前一次輸注後16週建議在每次輸注之前30分鐘，靜脈內輸注甲基普賴蘇穠100 mg或等效的糖皮質激素。 經FDA批准用於PV
EXPLORER（NCT00137969） 36 靜脈內 第1、15、168和182天，1,000 mg SLE
   靜脈內 375 mg/m2×4或1000 mg×2 開放標籤用於SLE
5.2.6. 他巴魯單抗
他巴魯單抗（Tabalumab）（LY2127399）係人IgG4單株抗體，其結合可溶性和膜結合兩種B細胞激活因子（BAFF）。在患有中度至重度SLE的患者的兩項52週、III期、多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗（ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2）中評估了他巴魯單抗的功效和安全性。主要終點係在第52週時實現SLE反應指數5（SRI-5）反應的患者的比例。在ILLUMINATE-1（NCT01196091）中，未滿足主要終點。儘管具有他巴魯單抗生物活性的藥效學證據（抗dsDNA、總B細胞和免疫球蛋白的顯著減少），但關鍵的次要功效終點（OCS節制（sparing）、嚴重復發（flare）的時間、過去24小時內最重度的疲勞）也沒有實現統計學顯著性 38。在ILLUMINATE-2（NCT01205438）中，在較高劑量組（每2週他巴魯單抗120 mg）中滿足了主要終點。然而，沒有滿足次要終點，包括OCS節制 39。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之後，由於效應量小和無法滿足其他重要的臨床終點，因此暫停了他巴魯單抗的開發。劑量資訊提供在 表 5-9中。 [ 表 5-9] ：他巴魯單抗劑量和投與
研究 途徑 劑量 用途 / 適應症
ILLUMINATE-1 皮下 第0週負荷劑量（240 mg），隨後每兩週120 mg，每四週120 mg SLE
ILLUMINATE-1 皮下 每四週120 mg SLE
ILLUMINATE-2 皮下 第0週負荷劑量（240 mg），隨後每兩週120 mg，每四週120 mg SLE
ILLUMINATE-2 皮下 每四週120 mg SLE
5.2.7. 西法木單抗
西法木單抗（MEDI-545）係一種結合並中和大多數IFN-α亞型的完全人源的免疫球蛋白G1 κ單株抗體 40。西法木單抗描述於美國專利7,741,449中，將其藉由引用以其整體併入本文。在一項針對患有中度至重度活動性全身性紅斑狼瘡（SLE）的成人的IIb期、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究（NCT01283139）中，評估了西法木單抗的功效和安全性。431名患者被隨機分配，並且除了標準照護藥物之外，每月還接受靜脈內西法木單抗（200 mg、600 mg或1200 mg）或安慰劑。主要功效終點係在第52週時實現SLE反應者指數反應的患者的百分比。與安慰劑相比，接受西法木單抗（所有劑量）的患者中有更大百分比的患者達到主要終點（安慰劑：45.4%；200 mg：58.3%；600 mg：56.5%；1200 mg 59.8%）。 5.2.8. TNF 抑制劑
腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑（包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗）係FDA批准的生物製劑，用於治療多種炎症病症，包括關節黏連性脊椎炎、克羅恩病、化膿性汗腺炎（A）、幼年特發性關節炎、斑塊型牛皮癬、多關節幼年特發性關節炎、牛皮癬性關節炎 、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎和眼色素層炎 41。 5.2.8.1. 阿達木單抗
阿達木單抗係重組人IgG1單株抗體。阿達木單抗描述於US 8,197,813和US 8,372,401中，將其藉由引用併入本文。阿達木單抗被批准用於治療類風濕性關節炎（RA）、化膿性汗腺炎；關節黏連性脊椎炎；炎性腸病（IBD）（克羅恩病、潰瘍性結腸炎）、斑塊型牛皮癬和幼年特發性關節炎。 5.2.8.2. 依那西普
依那西普（Enbrel、Elrelzi、Eticovo、YLB113）描述於US 8,063,182中，將其藉由引用併入本文。藉由皮下注射投與依那西普。劑量資訊如下所示
表 5-10.依那西普被批准用於治療類風濕性關節炎（RA）、關節黏連性脊椎炎、斑塊型牛皮癬、幼年特發性關節炎和斑塊型牛皮癬。 [ 表 5-10] ：依那西普劑量和投與
途徑 劑量 用途 / 適應症
皮下 50 mg，每週一次 經FDA批准用於成人RA和PsA
皮下 50 mg，每週一次 調查性，SLE
   50 mg，每週兩次，持續3個月，隨後50 mg，每週一次 成人PsO
皮下 每週0.8 mg/kg，其中每週最多50 mg   
5.2.8.3. 英夫利昔單抗
英夫利昔單抗（瑞米凱德、Avsola、Ixifi、Renflexis）係TNF-α抑制劑。英夫利昔單抗被批准用於治療IBD（克羅恩病、RA、AS、潰瘍性結腸炎和斑塊型牛皮癬）。給藥信息示出在 表 5-11中。 [ 表 5-11] ：英夫利昔單抗劑量和投與
途徑 劑量 用途 / 適應症
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週。如果一些最初對治療有反應的成年患者後來失去反應，則他們可能會受益於每8週將劑量增加到10 mg/kg。 經FDA批准用於克羅恩病
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週。 經FDA批准用於小兒克羅恩病（≥ 6歲）
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週。 經FDA批准用於潰瘍性結腸炎
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週 經FDA批准用於小兒潰瘍性結腸炎（≥ 6歲）
靜脈內 結合胺甲喋呤，3 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週。一些患者可能受益於每8週將劑量增加至10 mg/kg或每4週治療一次。 經FDA批准用於類風濕性關節炎
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每6週。 經FDA批准用於關節黏連性脊椎炎
靜脈內 5 mg/kg，在第0、2和6週，然後每8週 經FDA批准用於牛皮癬性關節炎和斑塊型牛皮癬
5.2.9. 功能變體
生物製劑的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和功效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。 5.3. 臨床試驗 5.3.1. 2 期 /II 期 / 關鍵研究
II期研究收集了關於有效性的初步數據。在2期研究中，研究人員將該藥物投與於一組患有該藥物被開發所用於的疾病或病症的患者。該等研究通常涉及數百名患者，其規模還不足以顯示該藥物是否有益。作為替代，2期研究為研究人員提供了另外的安全性數據。研究人員使用該等數據來細化研究問題，開發研究方法並且設計新的3期研究方案。 5.3.2. 3 期 /III 期 / 關鍵研究或試驗
研究人員設計了3期研究以證明產品是否可為特定群體提供治療益處。該等研究有時稱為關鍵研究，其涉及300至3,000名參與者。3期研究提供了大部分的安全性數據。在先前的研究中，不太常見的副作用可能也許未被檢測到。由於該等研究規模更大並且持續時間更長，因此結果更有可能顯示出長期或罕見的副作用。如EMA和FDA等監管機構通常要求進行III期臨床試驗，從而證明該產品係安全的並且至少與在批准新的藥物之前可用的藥物一樣有效（如果不是更好的話）。即使他們進行了成功的II期臨床試驗，III期臨床試驗通常也會失敗。 5.4. 配製物
在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其整體併入本文。
以下實例說明了本揭露內容的具體實施方式及其各種用途。闡述它們僅出於解釋目的並且不應以任何方式解釋為限制本揭露之範圍。 5.5. 甾體類
口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括普賴鬆、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。口服普賴鬆的等效劑量之實例示於 表 5-12中。 [ 表 5-12] ：口服普賴鬆的等效劑量之實例 5.6. 輸送裝置
除了提供抗體的皮下投與，還可以藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合進行皮下投與來進一步增強自我投與（例如家用）的能力。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可降低患者頻繁訪視的負擔。Ferguson等人描述了合適的APFS裝置之實例 42，將其藉由引用以其整體併入本文。
諸位發明人闡明的劑量在APFS投與方面提供了優勢，因為APFS裝置通常投與的最大體積為1 ml。在 ＞ 105 mg至 ＜ 155 mg範圍內的劑量可由約0.8 ml的體積容易容納，使得本發明之一或多種劑量特別適合於APFS和AI投與。為了進行比較，由於阿尼魯單抗的黏度，需要在 ＞ 1 ml的體積內投與更大劑量（特別是 ＞ 150 mg的劑量），需要至少兩次SC注射，這對患者不方便，並且需要多個預填充裝置。
輸送裝置可為單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。 5.7. 劑型
單位劑量（也稱為單位劑量形式、藥物單位劑量或藥物單位劑量形式）係由單個單位形成的劑量。單位劑量（單位劑量形式）適用於在單個投與向受試者投與。單位劑量（單位劑量形式）可包裝在單個單位容器中，例如一次性預填充式注射器或自動注射器。單位劑量的優點係，它們可以作為包含預定量的藥物的單一劑量單位訂購、包裝、處理和投與。單位劑量可以減少投與錯誤並且降低浪費。 5.8. 終點 5.8.1. 患者報告的結果
疾病活動性的醫生整體評估（PGA和MDGA）係指其中醫生藉由視覺模擬量表（VAS）評價受試者的牛皮癬性關節炎（PsA）狀況的評估。根據受試者當前的關節炎狀況對其進行評估。VAS係基於「非常好」到「非常差」的詞語描述。 5.8.2. BILAG-2004 （不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）
BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心和肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液學）的轉化指數，其能夠捕獲臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有全域評分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： •   A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或 ＞ 20 mg/天的普賴鬆劑量或等效物 •   B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、外用類固醇、外用免疫抑制劑、抗瘧藥或NSAID •   C級指示疾病輕度穩定 •   D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 •   E級指示無當前或既往疾病活動性
儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。
BILAG定義的黏膜皮膚或肌肉骨骼器官系統的改善分別代表皮疹或關節炎。 5.8.3. BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）
BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG評分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）評分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B評分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生整體評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。
特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： a)  所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項所定義的； b) SLEDAI-2K自基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K自基線增加 ＞ 0分； c)  根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的； d) 在評估之前沒有停用研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制性藥物 5.8.4. CLASI （皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數，炎性疾病活動性）
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）係在2005年開發的，作為一種特異性追蹤CLE患者的皮膚活動性和損害的手段 21。CLASI係一種簡單的單頁工具，其單獨量化身體各個部位的皮膚疾病活動性和損害 43。CLASI的特徵係皮膚活動性匯總評分（CLASI-A）和損害匯總評分（CLASI-D）。該指數具有高的評定者間和評定者內可靠性，並且當用於CLE和SLE成人時對變化有反應。CLASI活動性評分與疾病嚴重度相關：輕度、中度和重度疾病分別對應於0-9（靈敏度93%，特異性78%）、10-20和21-70（靈敏度80%，特異性95%）的CLASI活動性評分範圍（ 表 5-13）。 [ 表 5-13 ] ：基於 CLASI 活動性評分的 CLE 疾病嚴重度
CLE 疾病 CLASI 活動性評分範圍
輕度 0-9
中度 10-20
重度 21-70
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）量化皮膚紅斑狼瘡中的疾病活動性和損害。它可以區分不同的治療反應水平，例如，它能夠檢測活動性評分自基線的特定百分比降低，或可以藉由平均值/中位評分報告。特別地，CLASI係用於評估狼瘡的皮膚病變的經驗證之指數，並且由2個單獨的評分組成：第一個評分總結了該疾病的炎性活動性；第二個評分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性評分考慮到了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害評分代表色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂層炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常評分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。
改良的CLASI（mCLASI）被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。口腔潰瘍和脫髮（沒有頭皮炎症）的活動性被排除在mCLASI分析之外，所有損害衡量指標亦為如此。如使用mCLASI測量的，皮疹的臨床上有意義的改善定義為基線活動性評分下降 ≥ 50%。 5.8.5. SRI （全身性紅斑狼瘡反應者指數 ≥ 4 ）
如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： •   SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ 4分； •   使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A項或者2個或更多個 •   BILAG-2004 B項所定義的； •   根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的。
SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： •   SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ X分； •   使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A項或者2個或 •   更多個BILAG-2004 B項所定義的； •   根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由 •   增加 ≥ 0.30分所定義的 5.8.6. SLEDAI-2K （全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）
SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並且決定在過去4週內每種表現是「存在」還是「不存在」。該評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。
SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並且將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終評分。SLEDAI-2K評分範圍為0分至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K評分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。使用臨床和實驗室值訪視前30天的時間範圍計算的SLEDAI-2K已被證明與具有10天窗口的SLEDAI-2K相似 44。
SLEDAI-2K定義的皮疹消退被定義為基線時皮疹評分 ≥ 2的患者第52週評分為0。 5.8.7. 壓痛和腫脹關節
腫脹和壓痛關節計數可為基於上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指（MCP）1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指間（PIP）1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5關節，以及下肢的左膝和右膝。用於關節計數評估的活動性關節可以被定義為具有壓痛和腫脹的關節。 5.8.8. 全身性紅斑狼瘡國際合作診所 / 美國風濕病學會損害指數（ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index ）（ SDI ）
SDI用於測量SLE患者中的器官損害。特別地，SDI被開發用於評估SLE受試者中的不可逆損害，獨立於其原因（SLE活動性、療法、並存病），但發生在疾病發作後。損害，即SLE發作以來的不可逆損傷，通常被定義為必須持續存在至少6個月才能評分的臨床特徵。此外，一些不可逆事件，如MI或腦血管意外，在其發生時被評分為損害。簡言之，損害定義為12個器官系統；周邊血管、眼、神經精神系統、腎臟、肺、心血管、胃腸、肌肉骨骼、皮膚、內分泌（糖尿病）、性腺和惡性腫瘤。隨著時間的推移，損害可能會穩定或增加，至最大47分，然而分數不應減少 45。 5.9. PK/PD
可根據血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）對能夠藉由SC投與和IV投與獲得的血漿水平進行比較，AUC反映了投與藥物劑量後機體暴露於抗體的情況。例如，在臨床研究期間，可以藉由測量幾個時間點的血漿濃度來繪製患者的血漿藥物濃度-時間曲線。如果採用電腦模擬建模方法，可以預測任何給定劑量的血漿藥物濃度-時間。然後可以藉由整合血漿藥物濃度-時間曲線來計算AUC（曲線下面積）。Tummala等人 26描述了適合的方法，將其藉由引用以其整體併入本文。在本文描述之實例中，PK參數藉由用Phoenix WinNonlin V/6.2（Certara公司，普林斯頓，新澤西州，美國）的非隔室分析計算，並且包括血清濃度-時間曲線下的面積（AUC）、清除率（CL，CL/F）、最大血清濃度（C 最大）和達到最大血清濃度的時間（t 最大）。所有數據均使用SAS系統V.9.2（SAS軟體研究所公司（SAS Institute Inc.），卡裡市，北卡羅來納州，美國）進行分析。
方便地，可以計算藉由SC投與獲得的AUC與藉由IV投與獲得的AUC的比率（AUCSC/AUCIV），從而提供由劑量途徑提供的生體可用率的數值比較。本文提及的「AUC比率」係指AUC SC/ AUC IV比率。為了提供統計學穩健性，AUC比率較佳的是為從多個重複實驗（或電腦模擬）計算的平均值、中位數或模式（例如，平均值）。參考實例證明了這種方法。可藉由匯總從多個患者（或多個電腦模擬）獲得的數據來得出平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）。因此，AUC比率可以反映多個患者的平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）AUC。 5.10. 藥物動力學詞彙表
曲線下面積（ AUC ）：血漿藥物濃度-時間曲線下面積，其用作藥物暴露的衡量指標。
C 平均 ：穩態平均濃度。
C 最大 ：血漿中藥物的最大（或峰）濃度。
C 最小 ：最小血漿藥物濃度。
C 谷 ：臨投與下一劑量之前在血漿中處於穩態的藥物濃度。谷血漿濃度（穩態時給藥間隔結束時測得的濃度[在下次投與前直接獲得]）。
LLOQ ：定量下限，可藉由合適的精度和準確度進行定量確定的樣本中分析物的最低量。
線性藥物動力學：當血液或血漿中藥物的濃度隨漸增劑量成比例地增加時，並且消除速率與濃度成比例，該藥物被認為表現出線性藥物動力學。該等藥物的清除率和分佈體積係非劑量依賴性的。
非線性藥物動力學：與線性藥物動力學相反，血液或血漿中藥物的濃度不會隨漸增劑量成比例地增加。該等的清除率和分佈體積可能因投與劑量而變化。非線性可能與吸收、分佈和/或消除過程的任何組成部分有關。 5.11. I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）
I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評估靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並且顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物評分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低亞群（ 圖 1）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其整體併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高的患者或IFNGS測試低患者的受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的評分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（ 圖 1）。
基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人所述 46，將其藉由引用以其整體併入本文。 5.12. 標準照護（ SOC ）
標準照護包括 47： •   一個劑量的口服普賴鬆（≤ 40 mg/天）或普賴鬆等效劑量 •   硫唑嘌呤 ≤ 200 mg/天 •   抗瘧藥：氯喹、羥氯喹（每天200-400 mg）、奎奈克林（每天50-100 mg） •   黴酚酸酯 ≤ 2 g/天或黴酚酸 ≤ 1.44 g/天 •   口服、皮下（SC）或肌內胺甲喋呤 ≤ 25 mg/週 •   環孢素（每天75-100 mg） •   來氟米特（每天10-20 mg） •   咪唑立賓 ≤ 150 mg/天 •   NSAID，例如萘普生鈉（Aleve）、布洛芬。 6. 實例 1 ： MUSE ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT01438489
MUSE係一項2期多國多中心隨機雙盲安慰劑對照平行組研究，用以評估2種靜脈內（IV）治療方案在患有慢性、中度至重度活動性SLE且對標準照護（SOC）SLE反應不足的成人參與者中的功效和安全性。每4週（28天）以固定劑量投與研究產品（阿尼魯單抗或安慰劑），總共13個劑量。
在 Furie 等人 2017 15 中更詳細地描述了 MUSE ，將其藉由引用以其整體併入本文。 7. 實例 2 ： TULIP I 和 II ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT02446912 和 NCT02446899
TULIP I和TULIP II係3期多中心多國隨機雙盲安慰劑對照研究，用以評估相比於安慰劑，兩個劑量的阿尼魯單抗的靜脈內（IV）治療方案在接受標準照護（SOC）治療的、患有中度至重度活動性自體抗體陽性全身性紅斑狼瘡（SLE）的受試者中的功效和安全性。 7.1.1. 限制性用藥
如果受試者接受以下中的1項，則該受試者被認為是無反應者。柳氮磺胺吡啶；達那唑；胺苯碸；硫唑嘌呤 ＞ 200 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；黴酚酸酯 ＞ 2.0 g/天或黴酚酸 ＞ 1.44 g/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤 ＞ 25 mg/週或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；咪唑立賓 ＞ 150 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤的投與途徑的任何變化；靜脈內皮質類固醇 ＞ 40 mg/天但 ≤ 1 gm/天甲基普賴蘇穠或等效物；肌內皮質類固醇 ＞ 80 mg/天甲基普賴蘇穠或等效物；皮下或肌內皮質類固醇先質；用OCS ＞ 40 mg/天普賴鬆或等效物進行治療；用高於第1天劑量的OCS進行治療，給藥期 ＞ 14天；具有長生物半衰期的皮質類固醇（例如，***、倍他米松）；其他免疫抑制劑包括但不限於鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，環孢素、他克莫司[包括外用]）或來氟米特。環孢素滴眼液可用於本研究。
在 Furie 等人 2019 16 中更詳細地描述了 TULIP I ，將其藉由引用以其整體併入本文。在 Morand 等人 2020 14 中給出了 TULIP II 的結果，將其藉由引用以其整體併入本文。 8. 實例 3 ：在先前使用生物製劑治療的患有 SLE 的患者中，阿尼魯單抗的功效：對來自 2 個 3 期試驗的數據的事後分析 8.1. 背景技術
阿尼魯單抗（與I型IFN受體結合的單株抗體）儘管在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中使用標準療法，但是在患有中度至重度SLE的成人患者中仍然有效並且耐受性良好。先前已經使用生物製劑治療的SLE患者代表重要的患者群體，具有有限的治療選擇。諸位發明人研究了先前暴露於免疫調節生物製劑是否會影響TULIP-1和TULIP-2匯總數據中的阿尼魯單抗的功效和安全性。 8.2. 方法
此分析包括在52週的TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）試驗中，每4週接受靜脈內輸注阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，持續48週的患者，其中合格患者符合ACR SLE標準，患有中度至重度SLE，並且允許在3-6個月的清洗期前使用生物製劑，無論停止原因如何。患者被分為經歷生物製劑或生物製劑初治的亞組（分別 ≥ 1或0種先前的生物免疫調節劑）。在亞組間比較基線SLE疾病特徵、功效和安全性。功效指標包括第52週（W）時基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應；第52週時SLE反應者指數 ≥ 4（SRI[4]）反應；持續口服糖皮質激素（GC）逐漸減量（來自W40-52的 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆等效物，如果基線處 ≥ 10 mg/天）；以及通過W52的年化復發率。使用Cochran-Mantel-Haenszel方法分析二元終點和安全性，控制隨機分層因子和研究。使用負二項回歸模型，以治療、隨機化分層因子和研究為共變量，分析年化復發率。 8.3. 結果
有145個經歷生物製劑的患者（阿尼魯單抗[n = 75]；安慰劑[n = 70]）和581個生物製劑初治的患者（阿尼魯單抗[n = 285]；安慰劑[n = 296]）。大多數先前的生物製劑使用伴隨貝利木單抗（n = 70）、依帕珠單抗（n = 49）、他巴魯單抗（18）或利妥昔單抗（14）（ 圖 2A、 圖 2B）。基線人口統計學、疾病特徵和非生物性SLE治療在組間通常相似。然而，與生物製劑初治的患者相比，經歷生物製劑的患者具有更長的距離SLE的診斷時間，並且更有可能來自北美，具有SLICC/ACR損害指數器官損害評分 ≥ 1、抗dsDNA抗體和高IFN基因標記（ 圖 3）。在經歷生物製劑的患者相對於生物製劑初治的患者中，安慰劑反應更低（可能更具治療難治性疾病）（ 圖 4）。在多個終點，在經歷生物製劑相對於生物製劑初治的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異相關（∆），包括BICLA反應（∆ = 19.4相對於∆ = 16.6），SRI(4) 反應（∆ = 25.3相對於∆ = 9.1）和口服GC逐漸減量（∆ = 24.7相對於∆ = 17.5）（ 圖 4）。
在先前使用阿巴西普的患者中（ 圖 5A） 相對於在先前未使用阿巴西普的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）（∆ = 66.7相對於∆ = 16.1）（ 圖 5B）。在先前使用貝利木單抗的患者中（ 圖 6A） 相對於在先前未使用貝利木單抗的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）（∆ = 19.3相對於∆ = 16.6）（ 圖 6B）。在先前使用依帕珠單抗的患者中（ 圖 7A） 相對於在先前未使用依帕珠單抗的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗不與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）（∆ = 10.5相對於∆ = 17.3）（ 圖 7B）。在先前使用利妥昔單抗的患者中（ 圖 8A） 相對於在先前未使用利妥昔單抗的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）（∆ = 39.6相對於∆ = 16.2）（ 圖 8B）。在先前使用西法木單抗的患者中（ 圖 9A） 相對於在先前未使用西法木單抗的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）（∆ = 33.3相對於∆ = 16.2）（ 圖 9B）。在先前使用他巴魯單抗或TNF抑制劑的患者中（ 圖 10A和 圖 11A)相對於在先前未使用他巴魯單抗或TNF抑制劑的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗不與更大的治療差異（BICLA反應）相關（∆）(∆ = 39.6 vs ∆ = 16.2； (∆ = 16.7 vs ∆ = 16.6) （ 圖 10B和 圖 11B）。
在使用阿尼魯單抗和安慰劑的經歷生物製劑相對於生物製劑初治的患者中，嚴重不良事件的發生率更高（ 圖 12）。在經歷生物製劑的和生物製劑初治的患者中，相對於安慰劑，使用阿尼魯單抗的帶狀皰疹發病率更高。 8.4. 結論
先前接受過生物製劑的SLE患者具有高度未滿足的需求和有限的治療選擇。在多個終點，在經歷生物製劑相對於生物製劑初治的患者中，與安慰劑 相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異相關。在先前使用阿巴西普、貝利木單抗、利妥昔單抗或西法木單抗的患者中，與安慰劑 相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異相關。在先前使用貝利木單抗的患者中，阿尼魯單抗特別有效。該等數據支持使用阿尼魯單抗來治療先前使用生物製劑的患者（特別是使用阿巴西普、貝利木單抗、利妥昔單抗或西法木單抗的患者，最特別是先前使用貝利木單抗的患者）中的SLE。 9. 實例 3 ：阿尼魯單抗的皮下投與 9.1. SSc 患者中 IV 阿尼魯單抗的 I 期研究 MI-CP180
在基於體重的單劑量投與後，平均阿尼魯單抗血清濃度如 圖 13A所示。單劑量投與後，在IFNGS高劑量和IFNGS低劑量患者中，阿尼魯單抗在較低劑量水平（＜ 10.0 mg/kg）下表現出非線性-線性PK。觀察到C 最大的劑量成比例增加，但AUC的增加超過了0.1 mg/kg和10.0 mg/kg之間的劑量比例。在高劑量隊列中，阿尼魯單抗t1/2延長更久。在研究的最高劑量水平（20.0 mg/kg）下，終末t1/2為約12天。 9.2. 健康志願者中 IV 和 SC 阿尼魯單抗的 I 期（研究 06 ）
在該I期隨機安慰劑對照研究中，30名健康成年人被分配到三個治療隊列（阿尼魯單抗300 mg SC（n = 6），阿尼魯單抗300 mg靜脈內（n = 6），阿尼魯單抗600 mg SC（n = 6））和安慰劑（n = 4/隊列）。SC投與後，基於血清濃度-時間曲線下的面積，暴露於阿尼魯單抗將劑量按比例從300 mg增加至600 mg。單次IV和SC投與後的算術平均血清阿尼魯單抗濃度-時間曲線如 圖 13B所示。如Tummala等人2018 26所報導（將該文獻藉由引用以其整體併入本文），該研究估計，健康志願者對阿尼魯單抗的生體可用率為靜脈內暴露的87%。 9.3. SLE 患者中 SC 阿尼魯單抗的 II 期（研究 08 ）
本研究旨在表徵皮下投與的阿尼魯單抗的藥物動力學和藥效學（ 圖 14A）。
本研究探討了皮下阿尼魯單抗的臨床藥理學、安全性和探索性功效。研究08中的藥物動力學與研究06（健康志願者）中的高生體可用率和IFNGS高SLE患者中的高CL一致。每2週向SLE和中度至重度皮膚表現患者皮下投與的阿尼魯單抗具有超過劑量比例的非線性藥物動力學，並且以劑量依賴性方式中和I型干擾素基因標記（ 圖 14B 和圖 14C）。特別是，每2週皮下投與150 mg或300 mg阿尼魯單抗持續50週具有非線性藥物動力學，借此C 谷濃度超過劑量比例。皮下阿尼魯單抗的不良事件數量與在對SLE患者進行的大型研究中靜脈內投與後觀察到的數量相似。
在 Bruce 等人 48 中完全描述了 研究 08 的結果，將其藉由引用以其整體併入本文。
研究08受到小樣本量的限制，無法得出關於研究藥物（例如，補體C3或C4濃度）的生物學作用或其臨床功效的結論。僅包括高I型干擾素基因標記和活動性皮膚病的患者也限制了該研究向具有類似疾病特徵的患者的推廣。隨著時間的推移缺失值的頻率越來越高，該研究進一步受到限制。 9.4. 結論
阿尼魯單抗的PK始終表現出目標介導的藥物處置，在較低劑量水平下，濃度或暴露減少超過劑量比例。在研究06（健康志願者）中觀察到通過SC注射投與的阿尼魯單抗的高生體可用率；300 mg下的阿尼魯單抗SC與阿尼魯單抗IV的AUC的比率為約87%。 10. 實例 4 ：確定最佳皮下單位劑量 10.1. 目標
為了檢測皮下投與阿尼魯單抗的最佳劑量方案，諸位發明人開發了群體PK和PK/PD模型，旨在利用現有的人臨床試驗。使用III期研究04和05以及II期研究1013的PK數據來協助群體PK模型的開發。
諸位發明人的初始目標係檢測皮下劑量，其提供與標準300 mg IV（Q4W）劑量等效的暴露，同時允許以較低的劑量提供更常規的給藥。這係基於這樣一種理解，300 mg IV Q4W提供最佳臨床PK曲線和臨床功效（例如，實現BICLA反應），其報導於Furie等人2017 15中，將該文獻藉由引用以其整體併入本文，並且總結在實例3和4中。 10.2. 結果 10.2.1. 阿尼魯單抗皮下劑量的初始選擇
在初始分析中，諸位發明人確定了特定劑量方案，該方案預測提供與300 mg Q4W IV可實現的等效暴露。最初發現，每週（QW）皮下105 mg的劑量方案可提供接近（或略大於）1的AUC比率（ 圖 15A），即使與Tummala等人報告的相比，預計生體可用率降低了約7%。2018 26（將其藉由引用以其整體併入本文），以說明生體可用率的個體間變異性（ 圖 15B）。105 mg皮下QW顯現出提供了與對比的300 Q4W mg IV劑量可比或改善的中位谷濃度和IFNGS抑制（ 圖 16A和 圖 16B）。從該等初始分析來看，顯現應選擇SC 105 mg QW劑量的阿尼魯單抗，等效於300 mg Q4W，從而具有治療SLE患者的最佳功效/風險曲線。重要的是，該等分析假設300 mg IV劑量接近阿尼魯單抗劑量反應曲線的平臺。 10.2.2. 阿尼魯單抗皮下劑量的修正選擇
因此，根據可由MUSE研究、研究06和研究08提供的數據，諸位發明人首先認為105 mg QW係治療I型IFN介導的疾病的最佳SC阿尼魯單抗劑量。然而，為了確認105 mg SC劑量的選擇，諸位發明人對TULIP I（研究04）和TULIP II（研究05）臨床試驗的數據進行了進一步分析。
使用額外的數據證明了IFNGS高水平患者中的暴露與BICLA呈正相關。令人驚訝的是，即使在300 mg IV Q4W組內也觀察到了這種關係（ 圖 17A 和圖 17B）。因此，300 mg IV Q4W患者組內的BICLA反應係可變的。對患者第52週BILCA反應進行的邏輯回歸證實PK暴露係TULIP I和TULIP II中的一個顯著共變量。發現C 平均在所有想參與者的分析中都具有統計學顯著性，並且IFNGS高完成了獨立的TULIP I和TULIP II兩者中的治療以及TULIP I和TULIP II的匯總分析。在TULIP I和TULIP II研究的匯總數據中，暴露反應證明較高的C 平均與較高的BICLA和SRI(4)相關。換言之，投與300 mg Q4W IV的SLE患者對阿尼魯單抗的反應存在暴露依賴性變異性（ 圖 17A和 圖 17B）。
令人驚訝的是，300 mg IV Q4W劑量因此被發現駐留於暴露反應平臺的開始，而次優150 mg IV劑量駐留於暴露反應曲線的步進區域（ 圖 18A）。作為該等分析的結果，諸位發明人確定105 mg QW皮下劑量（之前認為等效於300 mg IV Q4W劑量）不會為SLE患者提供功效和安全性的最佳平衡。因此，諸位發明人決定選擇另一劑量的SC投與，這將減輕SLE患者群體反應變異性的影響。
總之，從初始分析來看，顯現投與105 mg QW阿尼魯單抗的皮下劑量將至少實現與300 mg IV Q4W相似的功效。然而，令人驚訝的是，在諸位發明人對來自進一步研究的新可用數據進行進一步分析後，發現該每週（QW）劑量的濃度可能會增加，但不會達到生體可用率和功效方面的最大閾值。換言之，QW劑量可以增加到105 mg以上，以提供更高的血漿濃度和IFNGS抑制，並且減輕對SLE患者觀察到的反應變異性。因此，105 mg的劑量係次優的。
藉由證明針對每週皮下投與高於105 mg劑量的濃度，達到相關BICLA反應（在IFNGS高患者中）的概率增加，而進一步驗證了令人驚訝的額外劑量-反應曲線數據（ 表 10-1： 假設沒有劑量延遲 / 中斷的 SC 功效預計）。該等數據證明劑量-反應平臺（例如皮下投與）的意外位置，當劑量增加到105 mg以上時，平臺向右移動（ 圖 18B），表明在劑量超過105 mg時，實際上可以實現最大的BICLA反應，並且更高的劑量係較佳的（ 表 10-1）。 [ 表 10-1] ：假設沒有劑量延遲 / 中斷的 SC 功效預計。 10.2.3. 阿尼魯單抗的生體可用率高度可變
在進一步研究阿尼魯單抗的生體可用率後，諸位發明人闡明，在不同患者中繼皮下投與後，阿尼魯單抗的生體可用率可能存在令人驚訝的高水平變異性。在先前報告皮下投與的生體可用率 ＞ 80%的研究中，阿尼魯單抗生體可用率的高水平變異性未得到重視 26。在研究08（SLE患者，SC）中，使用群體PK模型發現健康志願者中阿尼魯單抗的生體可用率（F1）為81%（ 表 10-2）。 [ 表 10-2] ：基於健康志願者的阿尼魯單抗生體可用率
通過皮下注射的典型單株抗體的生體可用率範圍為52%-80% 49。諸位發明人使用PPK模型對研究08（SLE中的Ph2 SC）進行了外部驗證，該模型根據健康志願者和IV研究中的SLE患者開發，以確定SLE群體的生體可用率。
對研究08數據的深入分析表明，SC投與部位影響生體可用率。特別是，當估計腹部300 mg的生體可用率相對於IV的關係時，生體可用率（F1）估計為85.4%，而在不考慮注射部位時為81%。因此，與腹部注射相比，大腿注射後的C 谷呈下降趨勢（ 圖 19A和 圖 19B）。因此，考慮到歸因於注射部位的變異性以及SLE患者與健康志願者相比生體可用率的更高變異性，得出了令人驚訝的結論，即生體可用率實際上可能低至70%。重要的是，如果假設生體可用率（F1）為81%-87%，則最初預計105 mg可提供與300 mg IV相當的C 平均（圖20）。相比之下，當估計的生體可用率降低到約70%或更低時，105 mg QW皮下劑量的中位C 平均低至1以下（ 圖 21A、 圖 21B和 表 10-3）。 [ 表 10-3] ：阿尼魯單抗生體可用率
生體可用率 90 mg SC QW 105 mg SC QW 120 mg SC QW 135 mg SC QW 150 mg SC QW
82% 0.92 1.14 1.36 1.59 1.81
約 70% 0.73 0.92 1.11 1.31 1.49
約 60% 0.57 0.73 0.89 1.06 1.22
值 = 300 mg IV的中位C 平均；SC = 皮下
此外，在105 mg SC QW和次優IV劑量150 mg Q4W之間，C 平均中存在不希望出現的30%的重疊，而當生體可用率假定為81%時，僅觀察到16%的重疊（ 圖 21A）。然而，當使用SC 120 mg劑量時，與150 mg IV劑量的C 平均重疊小於與300 mg IV的最佳IV劑量的重疊，即使假設低生體可用率為70%（ 圖 21B）。此外，120 mg SC QW劑量與不希望出現的1000 mg IV劑量（ 圖 21C）重疊最小，在所述劑量下帶狀皰疹感染的風險增加（ 圖 23）。150 mg SC QW劑量與1000 mg IV Q4W劑量存在不希望出現的重疊。甚至更令人驚訝的是，預計120 mg或以上的SC劑量比假設的最佳300 mg IV劑量（ 表 10-4）具有更好的PD抑制（ 表 10-5）。
因此，選擇高於105 mg（較佳的是120 mg或更高）的劑量，藉由最小化SLE患者的反應開始和生體可用率的變異性的影響，而優化暴露反應（ 表 10-4， 圖 22A和 圖 22B）。低於150 mg QW的SC劑量也有希望降低帶狀皰疹感染的風險。 [ 表 10-4] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， SC 劑量
SC WK24抑制（%）
劑量（mg） 75% 80% 90%
90 89.0 84.6 63.8
105 92.9 89.8 69.2
120 94.8 91.9 74.2
135 96.0 93.9 75.8
150 96.5 94.6 80.2
[ 表 10-5] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， IV 劑量
IV WK24 抑制（ % ）
劑量（ mg ） 75% 80% 90%
300 74.2 68.3 42.5
400 82.9 77.9 54.7
450 85.9 80.8 56.4
500 88.7 84.8 62.5
600 92.7 88.8 68.9
1000 96.9 94.5 80.2
120 mg和135 mg QW的劑量特別地提供合理的獲益風險曲線。在150 mg QW或以上的劑量下，安全性風險會增加，例如患者患帶狀皰疹的風險會增加，考慮到150 mg QW的SC劑量等效於1000 mg IV Q4W（ 圖 21C， 圖 23）。因此，皮下劑量小於150 mg QW並且大於105 mg QW被確定為較佳的劑量。皮下劑量小於150 mg QW並且小於或等於135 mg被確定為更較佳的劑量。將120 mg的皮下劑量確定為最佳劑量。
總而言之，諸位發明人令人驚訝地發現，考慮到先前可用的初步數據，阿尼魯單抗的最佳皮下劑量可能首先顯現為105 mg QW（ 圖 12）。然而，進一步的數據和分析令人驚訝地顯示，105 mg QW或更低的劑量會使很大比例的患者劑量不足（ 圖 18B， 表 10-3）。因此，諸位發明人證明的一種特別有利的給藥方案係高於105 mg QW的劑量。根據估計的生體可用率，一個特別理想的劑量被確定為120 mg皮下QW，等效於約400 mg IV Q4W。因此，最佳SC劑量比僅基於300 mg IV Q4W和之前瞭解的阿尼魯單抗生體可用率的比較而認為的最佳劑量令人驚訝地高出 ＞ 30%。
因此，諸位發明人令人驚訝地證明，大於105 mg SC QW和小於150 mg SC QW的劑量，尤其是120 mg QW的劑量 (a) 在維持可接受的安全性曲線的同時最大限度地提高功效，(b) 減輕生體可用率變異性的影響，以及 (c) 減輕反應開始時變異性的影響。因此，大於105 mg QW的劑量有利於考慮生體可用率的變異，從而改善治療結果。小於150 mg QW的劑量減輕帶狀皰疹感染的風險。
還匯總了健康志願者（研究06[僅IV臂]）和SLE患者（研究1013、02、04和05）的藥物動力學數據，以評價人口統計學和腎/肝功能測試等共變量對PK暴露的影響。高體重和I型IFN測試高的患者被發現具有顯著更高的清除率（CL）和更低的濃度。然而，令人驚訝的是，該等共變量對功效和安全性沒有臨床相關影響。令人驚訝的是，在群體PK模型中評價的與特定群體相關的其他共變量不顯著，包括種族/族群/地區、年齡、性別、腎/肝功能測試、標準照護療法（例如，OCS、抗瘧疾、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸、咪唑立賓和NSAID）、以及SLE患者常用的藥物（ACE抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑）。 10.3. 結論
諸位發明人已經證明 ＜ 150 mg Q並且 ＞ 105 mg QW的阿尼魯單抗劑量在52週內將提供與300 mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C 平均。120 mg SC QW劑量將特別提供至少等效於300 mg IV Q4W劑量證明的功效。進一步似合理地證明，120 mg SC QW劑量將提供大於300 mg IV Q4W劑量證明的功效。
根據本文所展示的數據，已選擇皮下劑量的阿尼魯單抗用於一項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的3期研究，以評估皮下阿尼魯單抗在成人SLE患者中的功效和安全性。研究設計如 圖 27A所示。綜上所述，在有I型IFN測試高結果和活動性皮膚病的SLE患者的完成的2期SC研究中，評價了兩種劑量的SC阿尼魯單抗（每2週150 mg和300 mg[Q2W]）（研究06）。在第12週分析2期SC研究的主要藥物動力學（PK）/藥效學（PD）終點和安全性，並在第52週評估阿尼魯單抗SC投與的耐受性。根據2期SC研究的PK/PD數據以及阿尼魯單抗IV研究的數據，目前的3期SC研究選擇了120 mg QW的劑量，以在單次注射中提供與300 mg IV相當且非劣於300 mg IV的平均濃度（C 平均），因此120 mg SC QW預計至少提供與300 mg IV Q4W相似的功效。
考慮到給藥間隔從Q4W到QW的變化，並且藉由提供至少類似的C 平均，預計120 mg SC QW的谷濃度將高於300 mg IV Q4W的谷濃度，因此預計其將提供非劣於300 mg IV的PD抑制。此外，在52週內，120 mg SC QW的C 平均與1000 mg IV（在2b期研究1013中評價）的C 平均重疊最小，後者被證明是安全和可耐受的，因此，任何低於1000 mg IV Q4W的劑量都被認為是安全的。
使用AI的APFS開發給阿尼魯單抗的SC投與途徑有望為患者和/或護理人員提供更大的便利性和給藥靈活性，並且減少與臨床訪視給藥（包括但不限於流感或COVID-19）相關的感染風險，並且改善治療可及性和依從性。 11. 實例 5 ：使用 EULAR/ACR 2019 標準，對納入 2 個 3 期試驗的患有全身性紅斑狼瘡的患者進行分類 11.1. 背景 / 目的
抗I型IFN受體抗體阿尼魯單抗的TULIP-1和TULIP-2試驗招募了自體抗體陽性（ANA、抗dsDNA或抗史密斯[anti-Sm]）患者，該等患者符合SLE的ACR 1997分類標準 14 ， 16 ， 24。此分析的目標係評估參與TULIP試驗的患者中有多少人也符合更新的EULAR/ACR 2019標準 25。 11.2. 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係隨機安慰劑對照52週試驗，在儘管進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者中靜脈內投與阿尼魯單抗。納入標準包括滿足SLE的ACR 1997標準中的至少4項、ANA和/或抗dsDNA和抗Sm抗體陽性，以及中度至重度SLE。使用EULAR/ACR 2019標準研究分類的數據係從ACR標準、BILAG特異性SLE病史和記錄的病史合併的。 11.3. 結果
TULIP-1和TULIP-2數據池包括726個患有SLE的患者。該等人中，除了2例，（99.7%）符合ACR 1997 SLE標準（表）。712/726個患者（98.1%）符合SLE的EULAR/ACR 2019分類標準。因此，大多數患者（97.9%[711/726]）在同時符合ACR 1997和EULAR/ACR 2019 SLE分類標準方面係一致的。在使用ACR 1997標準分類為患有SLE的患者中，1.8%（13/726）不符合EULAR/ACR 2019標準。在這13個不一致患者中，8個係ANA陰性，但是抗dsDNA或抗Sm抗體係陽性。兩個患者在基線時不符合ACR 1997標準；使用ACR 1997或EULAR/ACR 2019標準，一個患者未被分類為患有SLE，並且使用EULAR/ACR 2019標準，另一個患者被分類為患有SLE。後一個不一致患者不符合ACR 1997標準，僅患有非侵蝕性關節炎和陽性ANA，但是符合EULAR/ACR 2019標準，具有陽性ANA、發熱、非瘢痕性脫髮和關節受累。在研究基線處，陽性ANA（97.2%）和非侵蝕性關節炎（97.5%）係所有患者中最常見2個ACR 1997標準。 [ 表 11-1]： 根據 ACR 1997 或 EULAR/ACR 2019 ，對納入 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的患者進行分類 11.4. 結論
同時使用ACR 1997分類標準和EULAR/ACR 2019標準，幾乎所有納入TULIP-1和TULIP-2試驗的患者都可分類為患有SLE。在不符合新標準的患者中，大多數為ANA陰性，但是已經可檢測到針對dsDNA和/或Sm的自體抗體。 12. 實例 6 ：難治性 SLE 的治療 12.1. 背景技術
在2個3期試驗TULIP-1和TULIP-2中，I型IFN受體單株抗體阿尼魯單抗改善了患有SLE的患者中的疾病活動性。在此，我們使用來自TULIP試驗的匯總數據，比較了在患有近期發作相對於已確定的SLE疾病（定義為自診斷以來的時間）的患者中，阿尼魯單抗的功效。 12.2. 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係隨機安慰劑對照52週試驗，在儘管進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者中每4週靜脈內投與阿尼魯單抗300 mg，持續48週。1,2 所有患者年齡均為18−70歲，並且符合SLE的ACR標準。在基線研究訪視時，在其SLE診斷2年內（近期發作）的患者，和診斷超過2年（已確定）的患者之間，針對阿尼魯單抗300 mg相對於安慰劑，比較第524週時的基線特徵和基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法分析功效，控制隨機分層因子和研究。 12.3. 結果
在TULIP-1和TULIP-2中包括的726個患者中（阿尼魯單抗，n = 360；安慰劑，n = 366），在基線時，594個患有已確定的疾病（阿尼魯單抗，n = 301；安慰劑，n = 293），並且132個患有近期發作的疾病（阿尼魯單抗，n = 59；安慰劑，n = 73）。在基線時，與患有近期發作的疾病的患者相比，患有已確定的疾病的患者具有更高的中位年齡（43歲相對於37歲），並且更可能是女性（94.1%相對於87.1%）、IFN基因標記高（83.5%相對於78.8%）、抗dsDNA陽性（45.6%相對於38.6%），具有 ≥ 1個BILAG-2004 A項（49.7%相對於43.9%），並且接受口服糖皮質激素（83.2%相對於76.5%）或免疫抑制劑（49.8%相對於40.9%）（ 圖 24）。患有已確定的疾病的患者相對於患有近期發作的疾病的患者更可能出現IFN基因標記（IFNGS）高（83.5%相對於78.8%）、抗dsDNA抗體陽性（45.6%相對於38.6%）、補體4（C4）低（24.7%相對於16.7%），具有 ≥ 1個BILAG-2004A項（49.7%相對於43.9%），並且具有更高的平均全域SDI評分（0.7相對於0.1）。患有已確定的疾病的患者相對於患有近期發作的疾病的患者更可能接受口服糖皮質激素（GC）（83.2%相對於76.5%）和/或免疫抑制劑（49.8%相對於40.9%），但是不接受抗瘧藥（69.5%相對於78.0%）。
在患有已確定的或近期發作的疾病的患者中，器官域中的BILAG-2004A或B項的數量相當，排除腎臟領域，其中更高比例的患有已確定的疾病的患者具有更嚴重的評分（A或B項；8.9%相對於3.0%）（ 圖 25）。
在第52週時藉由BICLA反應評估的阿尼魯單抗相對於安慰劑的治療益處，發生在患有已確定（差異[95%CI]17.1%[9.3，24.8]，標稱P ＜ 0.001）和近期發作的疾病（差異[95%信賴區間（CI）]14.4%[2.2, 31.1]，標稱P = 0.090）的患者中。 12.4. 結論
來自TULIP試驗的數據提供了證據，證明了在患有已確定的或近期發作的疾病的SLE患者中的阿尼魯單抗的功效。與患有近期發作的疾病的患者相比，患有已確定的SLE疾病的患者更可能是IFNGS高（基線時接受免疫抑制劑）、抗dsDNA抗體陽性，並且更可能具有低C4水平、腎臟受累和更高的全域器官損害評分，可能表明更嚴重的和/或難治性疾病。儘管在患有已確定的疾病的患者與患有近期發作的疾病的患者之間，基線特徵存在差異，但是在患有已確定相對於近期發作的疾病的患者中，使用阿尼魯單抗的BICLA反應率係類似的。來自TULIP試驗的數據支持在患有重度、難治性和/或已確定的疾病的SLE患者中的阿尼魯單抗的功效。 13. 實例 7 ：來自 2 項 3 期試驗的全身性紅斑狼瘡患者的 SLE 治療史以及藉由基線標準療法測定的阿尼魯單抗功效 13.1. 背景技術
在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，在儘管用口服糖皮質激素（GC）、抗瘧藥和/或免疫抑制劑進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者中，阿尼魯單抗（I型IFN受體單株抗體）相比於安慰劑改善了疾病活動性（難治性疾病）。在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，發明人研究了在先標準療法使用以及基線標準療法是否影響阿尼魯單抗功效。 13.2. 方法
TULIP-1（NCT02446912）和TULIP-2（NCT02446899）係每4週靜脈內投與阿尼魯單抗300 mg或安慰劑持續48週的52週試驗，其中合格患者符合SLE的ACR標準。在篩選時，所有患者均患有中度至重度SLE（SLEDAI-2K ≥ 6，≥ 1 A或 ≥ 2 B BILAG-2004器官域評分、醫生整體評估 ≥ 1），並需要接受以下中的 ≥ 1項：口服GC、抗瘧藥、免疫抑制劑（硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸和/或胺甲喋呤）。患者在基線時被分為SLE治療亞組。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法，對基線SLE治療亞組在第52週的基於不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估（BICLA）反應進行比較。 13.3. 結果
總之，在TULIP-1和TULIP-2中726名患者接受了阿尼魯單抗300 mg（n = 360）或安慰劑（n = 366）。人口統計學和基線疾病特徵通常在治療組之間平衡。從SLE診斷到隨機化（基線前）的中位時間為84.5個月，在此期間89.5%的患者接受了GC，84.3%的患者接受了抗瘧藥，68.0%的患者接受了免疫抑制劑。基線前，所有患者均已接受了 ≥ 1種SLE相關療法，34.3%患者接受了2種SLE相關療法，57.3%患者接受了 ≥ 3種SLE相關療法。基線時，患者接受GC（82.0%）、抗瘧藥（70.2%）和/或免疫抑制劑（48.2%），其中大多數患者接受這三種的組合（ 表 13-1）。在所有評估的基線SLE標準療法亞組中，相比於安慰劑，阿尼魯單抗300 mg與更高的BICLA反應率相關，其中陽性治療差異的範圍為6.9%（抗瘧藥＋免疫抑制劑）至50.8%（僅免疫抑制劑）（ 圖 26）；然而，一些組的樣本量小，並且沒有對劑量對功效的影響進行研究。此外，在基線時接受GC＋抗瘧藥＋免疫抑制劑且可能患有治療難治性疾病的患者中觀察到相比於安慰劑有利於阿尼魯單抗300 mg的陽性治療差異（53.6%與32.2%；Δ = 21.4%；95% CI：7.4-35.4）。 [ 表 13-1]： TULIP-1 和 TULIP-2 中基線前和基線時的背景標準療法方案 13.4. 結論
在2項3期試驗中，無論SLE標準療法的使用情況如何，阿尼魯單抗300 mg的BICLA反應率始終高於安慰劑，包括在患有可能更具治療難治性SLE的、需要用GC、免疫抑制劑和抗瘧藥治療的患者中。來自2個3期試驗的匯總數據顯示，無論基線標準療法使用情況如何，使用300 mg阿尼魯單抗對BICLA反應的治功效果係一致的。特別是，基線時使用標準療法最多的患者亞組的一致治療反應似合理地證明，阿尼魯單抗治療為患有難治性疾病的患者提供了益處。 14. 實例 8 ：注射裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 27A）或自動注射器（AI）（ 圖 27B）投與阿尼魯單抗。 14.1. 自動注射器
阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（ 圖 28A）和組裝形式（ 圖 28B）示出。標籤[ 4]纏繞並附在自動注射器[ 1]上（ 圖 28C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製物單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 14.2. 帶附件的預填充式注射器
阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如 圖 29A中的組裝狀態和 圖 29B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可以包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。
帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS組件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。 14.3. 包裝
注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（ 圖 30）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1],[ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻本說明書中提到的所有出版物均藉由引用併入本文。 (1)   Pons-Estel, G. J.; Alarcón, G. S.; Scofield, L.; Reinlib, L.; Cooper, G. S. Understanding the Epidemiology and Progression of Systemic Lupus Erythematosus. Semin. Arthritis Rheum. 2010, 39 (4), 257-268. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.10.007. (2)   McCauliffe, D. P. Cutaneous Lupus Erythematosus.Semin. Cutan. Med. Surg. 2001, 20 (1), 14-26. https://doi.org/10.1053/sder.2001.23091. (3)   Uva, L.; Miguel, D.; Pinheiro, C.; Freitas, J. P.; Marques Gomes, M.; Filipe, P. Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus. Autoimmune Dis. 2012, 2012, 834291. https://doi.org/10.1155/2012/834291. (4)   Zayat, A. S.; Md Yusof, M. Y.; Wakefield, R. J.; Conaghan, P. G.; Emery, P.; Vital, E. M. 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C.; Chakravarty, K.; Gonzales, F. D.; Davies, K.; Doria, A.; Emery, P.; Fernández‐Nebro, A.; Govoni, M.; Hachulla, E.; Hellmich, B.; Houssiau, F.; Malaise, M.; Margaux, J.; Maugars, Y.; Muñoz‐Fernández, S.; Navarro, F.; Ordi‐Ros, J.; Pellerito, R.; Pena‐Sagredo, J.; Roussou, E.; Schmidt, R. E.; Ucar‐Angulo, E.; Viallard, J.; Westhovens, R.; Worm, M.; Yee, C. S.; Nayiager, S.; Reuter, H.; Spargo, C.; Bazela, B.; Brzosko, M.; Chudzik, D.; Gasztonyi, B.; Geher, P.; Ionescu, R.; Jeka, S.; Kemeny, L.; Kiss, E.; Kotyla, P.; Kovacs, L.; Kovalenko, V.; Kucharz, E.; Kwiatkowska, B.; Leszczynski, P.; Levchenko, E.; Lysenko, G.; Majdan, M.; Mihailov, C.; Nalotov, S.; Nedelciu, M.; Pavel, M.; Raskina, T.; Rebrov, B.; Rezus, E.; Semen, T.; Smakotina, S.; Stanislavchuk, M.; Stanislav, M.; Szombati, I.; Szucs, G.; Udrea, G.; Zajdel, J.; Zon‐Giebel, A.; Bonfiglioli, R.; Bustamante, R.; Klumb, E.; Ramirez, G. M.; Neiva, C.; Olguin, M.; Gonzaga, J. R.; Scotton, A.; Ayala, S. 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1:自動注射器 2:帽和帽移除器 3:自動注射器殼體 4:標籤 5:驅動裝置 6:單位劑量 7:觀察窗 8:帶附件的預填充式注射器（APFS） 9:主容器 11:手指凸緣 12:針頭保護件 13:柱塞桿 14:標籤 15:標籤放置位置 16:柱塞止動件 17:標稱填充體積 18:氣泡 19:限定的止動件位置 20:套組
[ 圖 1 ] ： IFN 評分分佈 [ 圖 2 ] ：生物免疫調節劑的先前使用
[ 圖 2A] ：抗腫瘤劑和免疫調節劑。 圖 2A：肌肉骨骼系統。百分比基於各個研究組和治療組內完整分析集中的所有患者。所有藥物均使用WHO-DD版本2019SEP01 B3進行編碼。先前使用：結束日期係在第1天研究產品劑量（阿尼魯單抗）投與之前。使用以下鑒定生物免疫調節劑（ATC水平4和較佳的術語：L04AA = 選擇性免疫抑制劑，除了以下較佳的術語以外：黴酚酸酯、黴酚酸酯鹽酸鹽、黴酚酸鈉、黴酚酸、阿普司特、巴瑞克替尼（BARICITINIB）、艾拉莫德和來氟米特）或（ATC水平3：L01X = 其他抗腫瘤劑）或（較佳的術語：阿達木單抗、布利比莫德、依那西普、英夫利昔單抗、隆利珠單抗、西法木單抗、他巴魯單抗和優特克單抗）。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。ATC：解剖治療化學；N: 治療組中的患者數量；WHO-DD 世界衛生組織藥物詞典。 [ 圖 3 ] ：匯總自 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的經歷生物製劑和生物製劑初治的 SLE 患者中的基線人口統計學、疾病特徵和 SLE 治療
基線人口統計學、疾病特徵和非生物性SLE治療在組間通常相似。 [ 圖 4 ] ：匯總自 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的數據中，經歷生物製劑和生物製劑初治的 SLE 患者中的功效終點之森林圖
在終點，在經歷生物製劑相對於生物製劑初治的患者中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗與更大的治療差異相關（∆） ，包括BICLA反應（∆ = 19.4相對於∆ = 16.6），SRI(4)反應（∆ = 25.3相對於∆ = 9.1）和口服GC逐漸減量（∆ = 24.7相對於∆ = 17.5）。 [ 圖 5 ] ：藉由阿巴西普、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 5A] ：阿巴西普的先前使用。 圖 5B ：沒有阿巴西普的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 6 ] ：藉由貝利木單抗、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 6A] ：貝利木單抗的先前使用。 圖 6B ：沒有貝利木單抗的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 7 ] ：藉由依帕珠單抗、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 7A] ：依帕珠單抗的先前使用。 圖 7B ：沒有依帕珠單抗的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 8 ] ：藉由利妥昔單抗、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 8A] ：利妥昔單抗的先前使用。 圖 8B ：沒有利妥昔單抗的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 9 ] ：藉由西法木單抗、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 9A] ：西法木單抗的先前使用。 圖 9B ：沒有西法木單抗的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 10 ] ：藉由他巴魯單抗、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 10A] ：他巴魯單抗的先前使用。 圖 10B ：沒有他巴魯單抗的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。 [ 圖 11 ] ：藉由 TNF 抑制劑、分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法的先前使用，第 52 週時的 BICLA 反應率
[ 圖 11A] ：TNF抑制劑的先前使用。 圖 11B ：沒有TNF抑制劑的先前使用。基線被定義為隨機化和研究產品劑量投與（第1天）前的最後一次測量。III期實驗池包括研究04（D3461C00004）和研究05（D3461C00005）（排除了來自研究05的150 mg組）。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PGA VAS從基線沒有增加 ＞= 0.030分。使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療的受試者，以及停用研究產品（阿尼魯單抗）的那些受試者被視為無反應者。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天OCS劑量和篩選時的I型IFN基因標記測試結果的分層CMH方法計算反應者比率/無反應者比率（百分比、估計值中的差異和相關95% CI）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（研究04相對於研究05）。呈現的標稱p值基於此CMH模型。先前使用：療法的結束日期係在第1天研究產品劑量投與之前。使用較佳的術語鑒定TNF抑制劑：阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗。 [ 圖 12 ] ：匯總自 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的數據中，經歷生物製劑和生物製劑初治的 SLE 患者中的安全性
在使用阿尼魯單抗和安慰劑的經歷生物製劑相對於生物製劑初治的患者中，嚴重不良事件的發生率更高。 [ 圖 13 ] ：平均阿尼魯單抗血清濃度 - 時間曲線
[ 圖 13A]：在SSc中進行的研究MI-CP180 - 在單個IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。數據代表 +/- SD。未繪製LLOQ以下的平均數據。IV，靜脈內；LLOQ，定量下限；MEDI 546，阿尼魯單抗；n，亞組中的患者數量；SSc，系統性硬化病。 圖 13B：在健康志願者中進行的研究06 - 在單個SC和IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。實際採集時間與標稱採集時間偏差 ＞ 10%的樣本被排除在平均值之外。IV，靜脈內；N，受試者數量；SC，皮下。 [ 圖 14 ] ：研究 08 研究設計和結果
[ 圖 14A]：SLE患者中的SC阿尼魯單抗II期的研究設計。研究08（NCT02962960）每隔一週評價了兩種阿尼魯單抗劑量的作用。 圖 14B：隨著時間的推移的阿尼魯單抗之平均血清濃度。 圖 14C：I型IFN基因標記的阿尼魯單抗中和 [ 圖 15 ] ：計算的中位 AUC 比率（ SC/IV ）
[ 圖 15A]：針對不同SC劑量在0週-52週之間計算的中位AUC比率（SC/IV）。根據在第0-52週之間的研究06中之估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為75 mg（+符號）、90 mg（空心方塊）、105 mg（圓圈）、120 mg（三角形）、或135 mg（實心方塊）。每7天一次（QW）投與這裡的皮下劑量；每4週一次（Q4W）以300 mg的劑量投與該IV劑量。基於AUC，90 mg和105 mg SC QW均顯現出類似於300 mg IV。 圖 15B：90 mg和105 mg SC QW的計算中位AUC比率（SC/IV）。根據比由在第0週-52週期之間的研究06計算的生體可用率低約7%的估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為90 mg SC QW或105 mg SC。 [ 圖 16 ] ：在不同劑量下隨著時間的推移的阿尼魯單抗濃度
[ 圖 16A]：顯示投與以下項的患者中血漿阿尼魯單抗的（計算的）谷濃度之圖（直線）：(i) 皮下105 mg阿尼魯單抗，每7天一次；(ii) 靜脈內300 mg阿尼魯單抗，每4週一次（下虛線）；(ii) 靜脈內1000 mg阿尼魯單抗，每4週一次（上虛線）。陰影區域代表300 mg IV Q4W劑量的第5和第95百分位數。 圖 16B：IFNGS高SLE受試者中的阿尼魯單抗谷濃度。在投與後IFNGS高患者血漿中的阿尼魯單抗之計算的谷濃度如下：(i) 300 mg IV Q4W；(ii) 90 mg SC QW；(iii) 105 mg SC QW；(iv) 135 mg SC QW；(v) 1000 mg IV Q4W。SC = 皮下。基於谷值，預計90 mg和105 mg SC QW均具有比300 mg IV更高的PD抑制。 [ 圖 17 ] ：在 IFNGS 高患者的 TULIP 1 & TULIP 2 中觀察到的暴露與 BICLA 呈正相關
[ 圖 17A] ：TULIP I，針對安慰劑、150 mg和300 mg阿尼魯單抗。 圖 17B：TULIP II，針對安慰劑和300 mg。 [ 圖 18 ] ： BICLA 劑量反應
[ 圖 18A]：劑量反應曲線，針對在52週內符合相對於阿尼魯單抗C 平 均的BICLA反應標準（在IFNGS高患者中）的概率，顯示預測平均值（灰色線）和95%信賴區間（CI）（虛線區域）。將患者藉由劑量分組（150 mg，n = 62；300 mg，n = 242；和1000 mg）。 圖 18B ：不同SC劑量的預測的PK和功效。從105 mg開始最高可達150 mg的每週皮下劑量的符合BICLA（在IFNGS高患者中）之概率。生成數據的假設不包括劑量延遲/中斷。 [ 圖 19 ] ：與腹部注射相比在大腿注射後的 C 谷
[ 圖 19A]：150 mg SC Q2W。 圖 19B ：300 mg SC Q2W [ 圖 20 ] ：根據 81%-87% 生體可用率和初步 PK 模型的暴露預測
根據PK初步建模和生體可用率假設，針對90 mg-150 mg SC QW至300 mg Q4W預測的阿尼魯單抗C 平均中位比率。 [ 圖 21 ] ：在 IFNGS 高劑量患者中在 52 週內針對不同 SC 和 IV 劑量的阿尼魯單抗 C 平均
[ 圖 21A]：105 mg SC QW。 圖 21B ：120 mg SC QW。圖21C：與1000 mg IV Q4W重疊。 [ 圖 22 ] ： SC QW 至 300 mg IV Q4W 的 C 平均 中位比率
[ 圖 22A]：假設81%的生體可用率。 圖 22B ：假設70%的生體可用率。 [ 圖 23 ] ：阿尼魯單抗平均濃度相對於帶狀皰疹發病率的關係
研究1013中接受安慰劑、300 mg IV阿尼魯單抗或1000 mg IV阿尼魯單抗的患者中的帶狀皰疹發病率（%）。 [ 圖 24 ] ：匯總自 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗的數據中的基線人口統計學、 SLE 疾病特徵和治療
[ 圖 24A]：匯總自TULIP-1和TULIP-2的數據中的基線人口統計學。 圖 24B ：匯總自TULIP-1和TULIP-2的數據中的基線疾病特徵。 圖 24C ：匯總自TULIP-1和TULIP-2的數據中的基線SLE治療。患有已確定的疾病的患者相對於患有近期發作的疾病的患者更可能出現IFN基因標記（IFNGS）高（83.5%相對於78.8%）、抗dsDNA抗體陽性（45.6%相對於38.6%）、補體4（C4）低（24.7%相對於16.7%），具有 ≥ 1個BILAG-2004A項（49.7%相對於43.9%），並且具有更高的平均全域SDI評分（0.7相對於0.1）。患有已確定的疾病的患者相對於患有近期發作的疾病的患者更可能接受口服糖皮質激素（GC）（83.2%相對於76.5%）和/或免疫抑制劑（49.8%相對於40.9%），但是不接受抗瘧藥（69.5%相對於78.0%）。C，補體；CLASI，皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數；PGA，醫生整體評估；SD，標準差；SDI、SLICC/ACR損害指數。IST，免疫抑制劑。 a免疫抑制劑：硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸和咪唑立賓。 [ 圖 25 ] ：已確定的疾病的阿尼魯單抗治療
[ 圖 25A]：TULIP-1和TULIP-2試驗中，第52週時出現BICLA反應的患者比例。 圖 25B ：在基線時BILAG-2004器官受累評分（按疾病持續時間）：患者基於各個疾病持續時間組內的所有患者，該等患者接受了300 mg阿尼魯單抗或安慰劑治療。器官域（胃腸道、眼科、血液學）並未包括在圖中，因為任一疾病持續時間組中有1%的患者具有BILAG-2004 A或B評分。3期實驗池包括TULIP-1和TULIP-2（排除了來自TULIP-1的阿尼魯單抗150 mg組）。 [ 圖 26 ] ： TULIP-1 和 TULIP-2 中 SLE 患者的根據基線標準療法的 BICLA 反應森林圖
BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；CI，信賴區間；GC，糖皮質激素；IFNGS，干擾素基因標記；n，反應者數量；N，組中的患者數量；PGA，醫生整體評估。BICLA反應需要：所有基線BILAG-2004 A降低或 ≥ 2個新BILAG-2004 B0；SLEDAI-2K評分相對於基線沒有增加；PGA評分相對於基線沒有增加 ≥ 0.3分；沒有使用方案允許的閾值以外的限制藥物，並且沒有停用研究產品。使用採用分層因子（篩選時的SLEDAI-2K評分（＜ 10與 ≥ 10）、基線口服GC劑量（＜ 10與 ≥ 10 mg/天普賴鬆或等效物）、IFNGS狀態（高與低）和研究）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、反應率差異和相關的95% Ci。 a普賴鬆或等效物。 b免疫抑制劑 ≥ 1或係：硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯或黴酚酸。 [ 圖 27 ] . 輸送裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 27A）或自動注射器（AI）（ 圖 27B）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 28 ] . 自動注射器
分解圖（ 圖 28A）、組裝圖（ 圖 28B）和填充有藥物物質（ 圖 28C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 29 ] . 帶附件的預填充式注射器
用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（ 圖 29A）和分解圖（ 圖 29B）示出。具有其附加組件的APFS以組裝形式（ 圖 29C）和分解圖（ 圖 29D）示出。 [ 圖 30 ] . 用於輸送裝置的包裝
無
 
              序列表
          <![CDATA[<110> 瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
          <![CDATA[<120> 狼瘡之治療]]>
          <![CDATA[<130> IFNAR-776-US-PSP[2]]>]
          <![CDATA[<160> 16]]>
          <![CDATA[<170> BiSSAP 1.3.6]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> VH]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> VK]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HCDR1]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Asn Tyr Trp Ile Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HCDR2]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR1]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR2]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 80]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H15D10 - VH]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L8C3 - VL]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L16C11 - VL]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H19B7 - VH]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009

Claims (87)

  1. 一種在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與使用該IFNAR1抑制劑治療前該受試者中的SLE活動性相比，該方法降低了該受試者中的SLE活動性，並且其中該受試者在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療。
  2. 一種鑒定適於用IFNAR1抑制劑治療的受試者之方法，該方法包括將該受試者鑒定為在投與該IFNAR1抑制劑之前已經接受了使用一或多種免疫調節劑的先前治療，以及向該受試者投與該IFNAR1抑制劑。
  3. 如請求項2所述之方法，該方法包括在使用該IFNAR1抑制劑治療之前將該受試者鑒定為患有難治性和/或重度SLE疾病活動性。
  4. 如請求項3所述之方法，該方法包括在使用該IFNAR1抑制劑治療之前至少2年，將該受試者鑒定為已經診斷患有SLE。
  5. 如請求項2至4中任一項所述之方法，其中該受試者被鑒定為： a.  IFN基因標記（IFNGS）高的受試者， b.  抗dsDNA抗體陽性， c.  低補體，視需要鑒定為血液中小於約0.1 g/L C4和/或血液中小於約0.9 g/L C3， d.  具有 ≥ 10的CLASI活動性評分， e.  具有 ≥ 1個BILAG-2004 A項和/或 f.  具有大於約10的全域SDI評分。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該受試者被鑒定為已經接受了藉由口服糖皮質激素、抗瘧藥、NSAID和/或一或多種免疫抑制劑進行了標準照護治療，視需要，其中該一或多種免疫抑制劑包含硫唑嘌呤、胺甲喋呤和/或黴酚酸酯。
  7. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含生物製劑。
  8. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含CTLA-4融合蛋白。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該CTLA-4融合蛋白係阿巴西普或其功能等效物。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含抗BAFF抗體。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該抗BAFF抗體係貝利木單抗或其功能等效物。
  12. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含抗CD20抗體。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗或其功能等效物。
  14. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含抗I型IFN抗體。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該抗I型IFN抗體係西法木單抗或其功能等效物。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑包含貝利木單抗和利妥昔單抗。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該一或多種免疫調節劑不包含IFNAR1抑制劑。
  18. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者在使用該IFNAR1抑制劑治療前至少3個月接受了使用該一或多種免疫調節劑的先前治療。
  19. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑降低在投與該IFNAR1抑制劑之前接受了使用一或多種免疫調節劑進行先前治療的受試者中的SLE疾病活動性的能力已在III期臨床試驗中得到證明。
  20. 一種在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中與使用該IFNAR1抑制劑治療前該受試者中的SLE活動性相比，該方法降低了該受試者中的SLE活動性，並且其中該受試者患有重度和/或難治性SLE。
  21. 如請求項20所述之方法，該方法包括在使用該IFNAR1抑制劑治療之前至少2年，將該受試者鑒定為已經診斷患有SLE。
  22. 如請求項20或21所述之方法，其中在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前，該受試者： a.  在血液中具有高IFN基因標記， b.  係抗dsDNA抗體陽性， c.  係低補體，視需要血液中小於約0.1 g/L C4和/或血液中小於約0.9 g/L C3， d.  具有 ≥ 10的CLASI活動性評分， e.  具有 ≥ 1個BILAG-2004 A項和/或 f.  具有大於約10的全域SDI評分。
  23. 如請求項22所述之方法，其中該受試者已經接受了藉由口服糖皮質激素、抗瘧藥、NSAID和/或一或多種免疫抑制劑進行了標準照護治療，視需要，其中該一或多種免疫抑制劑包含硫唑嘌呤、胺甲喋呤和/或黴酚酸酯。
  24. 如請求項20至23中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑降低患有重度和/或難治性SLE的受試者中的SLE疾病活動性的能力已在III期臨床試驗中得到證明。
  25. 如請求項20至24中任一項所述之方法，該方法包括在使用該IFNAR1抑制劑治療之前至少2年，將該受試者鑒定為已經診斷患有SLE。
  26. 如請求項20至25中任一項所述之方法，其中該受試者在治療前被鑒定為： a.  IFN基因標記高， b.  抗dsDNA抗體陽性， c.  低補體，視需要血液中小於約0.1 g/L C4和/或血液中小於約0.9 g/L C3， d.  具有 ≥ 1個BILAG-2004 A項和/或 e.  具有更高的平均全域SDI評分。
  27. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； (b)       包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； (c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； (d)       包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； (e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；和/或 (f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
  29. 如請求項27或28所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
  30. 如請求項27至29中任一項所述之方法，其中該抗體包含含有L234F的胺基酸取代的Fc區，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。
  31. 如請求項27至30中任一項所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
  32. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
  33. 如請求項32所述之方法，該方法包括向該受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該靜脈內劑量係 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  35. 如請求項33所述之方法，其中該靜脈內劑量 ≤ 1000 mg。
  36. 如請求項33所述之方法，其中該靜脈內劑量係約300 mg、約900 mg或約1000 mg。
  37. 如請求項33至36中任一項所述之方法，其中每四週（Q4W）投與該靜脈內劑量。
  38. 如請求項32至37中任一項所述之方法，該方法包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。
  39. 如請求項38所述之方法，其中該皮下劑量係 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  40. 如請求項38所述之方法，其中該皮下劑量係 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  41. 如請求項38所述之方法，其中該皮下劑量為約120 mg。
  42. 如請求項38至41中任一項所述之方法，其中以單個投與步驟投與該皮下劑量。
  43. 如請求項38至42中任一項所述之方法，其中按6-8天的間隔投與該皮下劑量。
  44. 如請求項38至42中任一項所述之方法，其中每週一次投與該皮下劑量。
  45. 如請求項38至42中任一項所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.5 ml至約1 ml。
  46. 如請求項45所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.8 ml。
  47. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括該受試者中的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
  48. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括該受試者中的SRI(4)反應。
  49. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括該受試者中的降低的年化復發率。
  50. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前患有中度至重度SLE，視需要其中該受試者在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前患有重度SLE。
  51. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前，該受試者對於使用該一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的，或在使用該一或多種免疫調節劑治療期間或治療之後已經復發。
  52. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前，該受試者的SLEDAI-2K評分 ≥ 10。
  53. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前，該受試者的CLASI活動性評分 ≥ 10。
  54. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前，該受試者的腫脹和壓痛關節計數 ≥ 6。
  55. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者係在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。
  56. 如前述請求項中任一項所述之方法，該方法包括將該受試者鑒定為在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前IFNGS測試高的患者。
  57. 如前述請求項中任一項所述之方法，該方法包括在該受試者中進行類固醇節制，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從在使用該IFNAR1抑制劑進行治療前的節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。
  58. 如請求項57所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 7.5 mg/天的普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
  59. 如請求項57或58中任一項所述之方法，其中該節制前劑量係20 mg/天或更小的普賴鬆或普賴鬆等效劑量，視需要其中該節制前劑量係10 mg/天的普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
  60. 如請求項57至59中任一項所述之方法，其中該類固醇包含糖皮質激素。
  61. 如請求項60所述之方法，其中該類固醇包含口服糖皮質激素。
  62. 如請求項57至61中任一項所述之方法，其中該類固醇選自由以下組成之群組：氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。
  63. 如請求項57至61中任一項所述之方法，其中該類固醇係普賴鬆。
  64. 一種用於在如請求項1至63中任一項所述之方法中使用的單位劑量，其中該單位劑量包含 ＞ 105 mg並且 ≤ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  65. 用於如請求項64所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  66. 用於如請求項64或65所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  67. 用於如請求項64所述使用的單位劑量，其中該單位劑量基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  68. 用於如請求項64所述使用的單位劑量，該單位劑量基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  69. 用於如請求項64所述使用的單位劑量，該單位劑量基本上由約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  70. 用於如請求項64至69中任一項所述使用的單位劑量，其中該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度為約150 mg/ml。
  71. 用於如請求項64至70中任一項所述使用的單位劑量，其中該單位劑量的體積為約0.8 ml。
  72. 用於如請求項64至71中任一項所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。
  73. 一種用於在如請求項1至72中任一項所述之方法中使用的藥物組成物，其中該藥物組成物包含阿尼魯單抗或其功能變體。
  74. 一種注射裝置，該注射裝置包含如請求項64至72中任一項所述之單位劑量或如請求項73所述之藥物組成物。
  75. 如請求項74所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
  76. 如請求項75所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（AFPS）。
  77. 如請求項74所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
  78. 一種套組，該套組包含如請求項74至77中任一項所述之注射裝置、和使用說明書。
  79. 如請求項78所述之套組，其中該使用說明書包括向受試者皮下投與該藥物組成物或單位劑量的說明書。
  80. 如請求項78或79所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。
  81. 如請求項78至80中任一項所述之套組，該套組包含包裝，其中該包裝適配於容納該注射裝置和該使用說明書。
  82. 如請求項80至81中任一項所述之套組，其中該使用說明書附在該注射裝置上。
  83. 如請求項78至82中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
  84. 如請求項78至82中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
  85. 如請求項78至84中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
  86. 如請求項78至85中任一項所述之套組，其中該使用說明書指定該單位劑量或藥物組成物用於在治療對於使用該一或多種免疫調節劑進行治療而言是難治性的或無反應的受試者中使用。
  87. 如請求項78至86中任一項所述之套組，其中該使用說明書指定該單位劑量或藥物組成物用於在如請求項1至63中任一項所述之方法中使用。
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