TW202313103A

TW202313103A - 類固醇節制

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Publication number: TW202313103A
Application number: TW111117746A
Authority: TW
Inventors: 加布里埃爾阿布瑞尤; 拉吉德拉圖瑪拉
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2021-05-12
Filing date: 2022-05-12
Publication date: 2023-04-01
Also published as: BR112023023391A2; EP4337696A1; AU2022274306A9; AU2022274306A1; WO2022238479A1; IL308128A; JP2024516886A; KR20240006549A; CA3219401A1

Abstract

本揭露關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法和組成物。

Description

類固醇節制

1.1 全身性紅斑狼瘡（ SLE ）

全身性紅斑狼瘡（SLE）係病因未明的慢性多系統性致殘性自體免疫性風濕性疾病。在治療特別是患有中度或重度疾病的受試者的SLE方面存在大量未滿足的醫學需求。許多受試者的長期預後仍然不良。

與SLE治療相關的一個重要問題係SLE的異質性臨床表現 ¹。任何器官在SLE中都可能受到影響，其中皮膚、關節和腎臟係最常受累的 ^2-4。不完全的疾病控制導致進行性器官損害、生活品質差和死亡率增加，其中大約一半的所有SLE患者在診斷的10年內發生器官損害 ^5,6。仍然需要跨多個系統改善SLE疾病活動性的醫學干預。

SLE的臨床表現包括但不限於全身症狀、脫髮、皮疹、漿膜炎、關節炎、腎炎、血管炎、淋巴腺病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能不全和其他神經系統受累。增加的住院治療以及藥物治療（包括長期口服皮質類固醇（OCS）和其他免疫抑制治療）的副作用增加了SLE的疾病負擔 ^7-9。

當前用於治療SLE的所有療法均具有眾所周知的不良作用譜，因此存在鑒定新的靶向療法、特別是可降低對皮質類固醇和細胞毒性劑需求的藥劑的醫學需要。自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來，在大約50年中只有1種針對SLE的新治療（貝利木單抗（belimumab））得到了美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准。然而，貝利木單抗並不是在任何地方都得到了批准，並且吸收不高。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。此外，該等藥物全部都存在證據充分的安全性問題，並且對於狼瘡的所有表現，並不是在所有患者中都有效。抗瘧疾劑（例如羥氯喹）和皮質類固醇可以用於控制關節痛、關節炎和皮疹。其他治療包括非甾體抗炎藥（NSAID）；用於發熱、關節痛和關節炎的鎮痛藥；和外用防曬霜以最小化光敏性。通常難以使患有中度或重度疾病的受試者逐漸減量（taper）至完全停用皮質類固醇，這導致長期發病並且可能促成早期心血管病死亡 ^8,10。即使長期使用的5到10 mg普賴鬆的小日劑量也會帶來副作用（如白內障、骨質疏鬆和冠狀動脈疾病）增加的風險 ⁸。 1.2 甾體類

糖皮質激素仍然是SLE的主要治療方法，其劑量取決於疾病表現的嚴重度變化。口服糖皮質激素的「安全」劑量與發展到糖皮質激素引起的損害（如白內障、骨質疏鬆症和冠狀動脈疾病）的風險無關，儘管糖皮質激素暴露增加與整體損害累積增加有關，但相當低至中等劑量也可能與損害增加有關。

糖皮質激素係SLE患者最常用的療法，因為它們具有免疫抑制和抗炎特性，可降低疾病活動性並且預防復發。高達80%的SLE患者暴露於糖皮質激素，其中大多數患者接受長期治療。儘管口服糖皮質激素療法可能具有短期療效，但頻繁或持續使用糖皮質激素療法會帶來嚴重的毒性負擔，這可能會獨立地導致發病率和死亡率，並且對健康相關的生活品質產生不利影響。因此，需要對SLE進行新穎、有效和長期的治療，以降低總體疾病活動性和糖皮質激素使用。 1.3 尋找針對 SLE 的治療的挑戰

新藥物的臨床開發係漫長而昂貴的過程，並且成功幾率低。對於進入臨床開發的分子，將有少於10%最終得到衛生監管機構的批准 ¹¹。此外，生物治療劑的早期臨床開發要比小分子漫長得多。

II期試驗係在少量患有目的疾病的志願者中進行的。它們旨在測試安全性、藥物動力學和藥效學。II期試驗可提供藥物功效的初步證據。然而，II期試驗中參與者人數少和主要的安全性問題通常限制了其建立功效的能力。需要進行III期試驗以證明臨床候選物的功效和安全性。極為重要的是，許多在II期顯示出希望的臨床候選物在III期失敗。多於90%的進入I期試驗的新型治療劑在臨床開發期間失敗，主要是因為功效或安全性失敗。II期成功之後III期成功的可能性小於50% ¹²。

對於SLE，藥物開發的過程尤其困難。這係因為SLE係一種特別複雜且知之甚少的疾病。與其他疾病相比，不僅我們對SLE的遺傳學的理解處於最初階段，而且我們對於大多數臨床表現的發病機制的洞察仍然相對有限。

SLE的複雜性為那些希望開發新治療劑的人帶來了患者群體具有廣泛異質性的問題 ¹³。這使得對於SLE的臨床試驗，例如，關於選擇納入標準以及主要和次要終點的方案設計甚至更加困難。預測每名患者中的疾病過程更加困難。這不可避免地增加了背景雜訊，從而降低了試驗的統計檢力。高安慰劑反應率限制了測試新藥可以顯示出功效信號的範圍，從而使臨床試驗甚至更加難以進行和解釋。

與針對其他適應症的治療劑相比，開發針對SLE的有效治療劑的難度導致該領域中的治療劑在臨床試驗中的失敗率甚至更高。因此，開發用於治療SLE的新型療法被證明係極其困難的。有許多臨床候選物之實例在II期顯示出希望，但在隨後的時期或III期試驗中未能顯示出功效和/或安全性。 1.4 他巴魯單抗

他巴魯單抗（Tabalumab）（LY2127399）係人IgG4單株抗體，其結合可溶性和膜結合兩種B細胞激活因子（BAFF）。在患有中度至重度SLE的患者的兩項52週、III期、多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗（ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2）中評估了他巴魯單抗的療效和安全性。主要終點係在第52週時實現SLE反應指數5（SRI-5）反應的患者的比例。在ILLUMINATE-1（NCT01196091）中，未滿足主要終點。儘管具有他巴魯單抗生物活性的藥效學證據（抗dsDNA、總B細胞和免疫球蛋白的顯著減少），但關鍵的次要功效終點（OCS節制（sparing）、嚴重發作（flare）的時間、過去24小時內最嚴重的疲勞）也沒有實現統計學顯著性 ¹⁴。在ILLUMINATE-2（NCT01205438）中，在較高劑量組（每2週他巴魯單抗120 mg）中滿足了主要終點。然而，沒有滿足次要終點，包括OCS節制 ¹⁵。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之後，由於效應量小和無法滿足其他重要的臨床終點，因此暫停了他巴魯單抗的開發。 1.5 布利比莫德

布利比莫德（Blisibimod）係由與人IgG1 Ig的N末端Fc片段融合的四個BAFF結合結構域組成的融合蛋白。用於治療SLE的布利比莫德具有有希望的II期結果，但在III期中不成功。在2期雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗（PEARL-SC）中，將患有血清學活動性SLE並且SELENA-SLEDAI評分 ≥ 6分的患者隨機化為3種不同劑量的布利比莫德或安慰劑（NCT01162681）。在第24週時，最高劑量組（每週一次200 mg）比安慰劑組具有顯著較高的SRI-5反應率 ¹⁶。然而，在對具有持續高疾病活動性（SELENA-SLEDAI ≥ 10分）的血清反應陽性SLE患者進行的隨後的安慰劑對照、III期隨機、雙盲研究（CHABLIS-SC1）中，未滿足主要終點（SRI-6）（NCT01395745）。也未達到次要終點（SRI-4和SRI-8） ¹⁷。 1.6 阿塞西普

阿塞西普（TACI-Ig）係中和BAFF和APRIL兩者的完全人重組融合蛋白。在兩項II/III期安慰劑隨機對照試驗（APRIL-LN和APRIL-SLE）中評估了阿塞西普用於治療SLE的功效。APRIL-LN試驗比較了在患有SLE腎炎的患者中對阿塞西普相比於安慰劑加護理標準（新開始的MMF和糖皮質激素）的腎臟反應。在報告嚴重的不良事件後，中止了該試驗。在APRIL-SLE中，在較低劑量（75 mg）組中未滿足主要終點，其被定義為根據BILAG A或BILAG B域評分發生新復發的患者的比例顯著減少（NCT00624338）。由於嚴重AE，中止了較高劑量（150 mg）組的患者的治療 ¹⁸。 1.7 阿貝莫司

阿貝莫司（LJP 394）包含附接至三甘醇骨架的四個合成寡去氧核苷酸，其中多於97%的該等寡核苷酸源自dsDNA。該藥物被設計為中和抗dsDNA抗體。在SLE患者的雙盲、安慰劑對照研究中，在具有針對其DNA表位的高親和力抗體的患者中使用LJP 394進行治療延長了腎復發的時間，減少了腎復發的次數 ¹⁹。然而，在使用較高劑量的阿貝莫司的隨後的III期試驗（NCT00089804）中，其中主要終點為腎復發的時間，當中期分析未能顯示出功效時，中止了研究和進一步的藥物開發 ²⁰。 1.8 利妥昔單抗

利妥昔單抗係嵌合抗CD20單株抗體。利妥昔單抗有效地治療多種自體免疫性疾病，包括類風濕性關節炎和ANCA血管炎。狼瘡性腎炎的少量非對照試驗表明，利妥昔單抗在患有狼瘡性腎炎的患者中也可能潛在地有效。在隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗中評估了利妥昔單抗在同時用黴酚酸酯（MMF）和皮質類固醇（LUNAR）治療的患有狼瘡性腎炎的患者中的功效和安全性（NCT00282347）。在治療1年後利妥昔單抗療法並未改善臨床結果 ²¹。在多中心安慰劑隨機對照II/III期試驗（EXPLORER）中評估了利妥昔單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效和安全性。該研究將患有基線活動性SLE（定義為 ≥ 1個新BILAG A評分或 ≥ 2個BILAG B評分）的患者隨機化為利妥昔單抗或安慰劑。主要終點係在第52週時實現完全臨床反應（CCR）、部分臨床反應（PCR）或無反應的利妥昔單抗相比於安慰劑治療的患者的比例。未滿足主要終點，其中在52週時利妥昔單抗和安慰劑組中的完全和部分反應率相似。首次中度或重度復發的時間差異以及HRQOL的變化也並不顯著 ²²。 1.9 阿巴西普

阿巴西普係CTLA-4融合蛋白，其與抗原呈遞細胞表面上的CD80/86結合並且阻斷T細胞激活所需的通過CD-28的傳訊。在臨床前研究中，已證明阿巴西普在狼瘡的NZB/NZW鼠模型中具有免疫調節活性 ²³。在IIb期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 ²⁴（NCT00119678）中評估了用於治療非腎臟SLE的阿巴西普。主要終點係在開始類固醇逐漸減量（taper）後根據關於大不列顛群島狼瘡評估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）指數的A/B評分具有新復發（已裁定）的患者的比例。未滿足主要終點和次要終點。 1.10 依帕珠單抗

依帕珠單抗（Epratuzumab）係藉由結合成熟B細胞表面上的CD22來調節B細胞活性的單株抗體。依帕珠單抗最初在II期試驗時顯示出在治療SLE方面的功效，但這在後續第二個IIb期試驗或隨後的III期試驗中並未得到證實。兩項IIb期試驗用基於BILAG的主要終點評估了依帕珠單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效（ALLEVIATE 1和2）。觀察到臨床功效的趨勢，並且與安慰劑相比，更多的使用依帕珠單抗治療的患者滿足了主要終點。依帕珠單抗治療還導致了健康相關生活品質（HRQOL）和平均糖皮質激素劑量的改善 ²⁵。在另一項IIb期試驗（EMBLEM）中，將患有中度至重度SLE的患者隨機化為五種依帕珠單抗劑量中的一種或安慰劑。所有劑量的依帕珠單抗在12週時的BICLA反應即主要終點均大於安慰劑，但該作用不是統計學顯著的。在隨後的多中心III期試驗EMBODY 1和EMBODY 2中，患有中度至重度SLE的患者未滿足主要功效終點即48週時的BICLA反應。未觀察到次要終點（如總SLEDAI-2K評分、PGA或平均糖皮質激素劑量）的顯著差異 ²⁶。 1.11 PF-04236921

PF-04236921係結合可溶性IL-6（一種在SLE患者中升高的細胞介素）的單株抗體。在患有活動性SLE的患者的II期RCT中評估了PF-0436921的功效（BUTTERFLY）（NCT01405196）。將患者隨機化為每8週接受皮下PF-04236921 10 mg、50 mg或200 mg或安慰劑；由於3例死亡，提前中止了200 mg劑量組。主要功效終點為24週時的SRI-4反應，且BICLA為次要終點。未滿足主要終點 ²⁷。 1.12 貝利木單抗

貝利木單抗係一種被批准用於治療SLE患者的抗BAFF抗體。近60年來，貝利木單抗仍然是美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）批准的唯一一種針對SLE的新治療。貝利木單抗亦為唯一被批准用於治療SLE的生物製劑。然而，貝利木單抗不允許類固醇節制，如對活動性SLE成年患者進行的三期、多中心、雙盲、52週研究（BLISS-52、BLISS-76和BLISS-SC）所評估的 ^28-30。在該等試驗中，接受貝利木單抗（IV或SC）的患者中持續的類固醇節制沒有實現統計學顯著性 ^28-30。例如，在基線時接受＞ 7.5 mg/天普賴鬆的患者中，只有18%-19%的貝利木單抗10 mg/kg受者能夠在12週內將他們的普賴鬆劑量降低 ≥ 25%至 ≤ 7.5 mg/天，相比之下，安慰劑受者有12%-13% ²⁸。在對BLISS-52和BLISS-76數據集的事後分析中，對於貝利木單抗和安慰劑治療組，所有皮質類固醇的總體暴露實際上平均增加了 ³¹。 1.13 I 型 IFN 和阿尼魯單抗

阿尼魯單抗（MEDI-546）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。它由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，總分子量為大約148 kDa。阿尼魯單抗抑制I型IFN與I型干擾素受體（IFNAR）的結合並且抑制所有I型IFN的生物學活性。

基於在大多數SLE患者中IFN刺激的基因表現增加的發現，I型干擾素（IFN）係與SLE發病機制有關的細胞介素。在患有中度至重度SLE的患者中進行的阿尼魯單抗3期TULIP-2試驗中，在第52週時，與安慰劑相比，明顯更多的接受阿尼魯單抗的患者實現了治療反應（使用基於不列顛群島狼瘡評估組[BILAG]的綜合狼瘡評估[BICLA]進行評估） ³²。在2期MUSE和3期TULIP-1試驗中觀察到與該綜合終點類似的結果 ^33,34。重要的是，在SLE試驗中使用的綜合終點（如BICLA和SLE反應指數（SRI））將跨不同器官域的疾病活動性變化二分成二元反應者與無反應者結果。雖然有助於明確證明功效，但該方法限制了解釋潛在影響SLE患者的跨許多器官域的治療功效的能力。 1.14 結論

對於相比於目前可用的療法具有更好功效和安全性特徵的SLE療法存在巨大的未滿足的需求 ^35,36。如上所述，已經提出了大量且範圍廣泛的不同生物製劑並且進行了臨床試驗，但該等試驗未能滿足關鍵研究中的臨床上有意義的終點。許多提出的治療劑在II期時的最初希望並未在隨後的關鍵III期臨床試驗中轉化為顯著且有意義的臨床效果。此外，需要一種跨多個器官域有效的SLE療法。此外，即使批准的SLE治療也不允許在許多患者中進行類固醇逐漸減量。

因此，仍然需要安全且有效的SLE治療，該治療已經例如在III期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中被證明具有臨床益處 ³⁷。SLE係一種十足的異質性疾病，並且仍然需要治療SLE表現，該治療跨多個器官系統（包括肌肉骨骼、黏膜皮膚和免疫學域）係有效的。

本發明解決了上述問題中的一或多個。

本發明關於一種在有需要的受試者中進行類固醇節制之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑和類固醇，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量至節制後劑量，其中該受試者患有全身性紅斑狼瘡（SLE）。

本發明還關於一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中治療降低或預防向該受試者增加投與類固醇。本發明還關於一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中治療降低或預防向該受試者增加投與類固醇。

本發明還關於一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法不包括向該受試者投與類固醇。

本發明尤其得到本文首次提供的數據的支持，包括2期MUSE試驗和3期TULIP-1和TULIP-2試驗的事後分析（分別為NCT01438489、NCT02446912和NCT02446899）。數據顯示，與安慰劑相比，在SLE患者中使用IFNAR1抑制劑治療允許節制給予該患者的類固醇劑量，同時治療SLE有關疾病。數據進一步顯示，與安慰劑相比，用該IFNAR1抑制劑治療預防SLE患者的類固醇劑量增加。此外，已顯示IFNAR1抑制劑可降低類固醇有關器官損害，並且增加體重不足SLE患者的體重。

4.1 類固醇逐漸減量之方法

本發明關於一種在有需要的受試者中進行類固醇節制之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑和類固醇，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量至節制後劑量，其中該受試者患有全身性紅斑狼瘡（SLE）。

該方法可能不使該受試者的SLE疾病活動性惡化。該節制後劑量可為 ≤ 75%的該節制前劑量。該節制後劑量可為 ≤ 50%的該節制前劑量。該節制後劑量可為 ≤ 25%的該節制前劑量。該節制後劑量可為 ≤ 10%的該節制前劑量。該節制後劑量可為約60%的該節制前劑量。

該節制前類固醇劑量和節制後類固醇劑量可為每日劑量。該節制前類固醇劑量可為約 ≥ 10 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制後類固醇劑量可為約 ≤ 7 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制後類固醇劑量可為約 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制後劑量可維持 ≥ 12週。該節制後劑量可維持 ≥ 12週，其中該節制後劑量係 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制後劑量可維持 ≥ 12週，其中該節制後劑量係 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制後劑量可以持續至少1週。

本發明還關於一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中治療降低或預防向該受試者增加投與類固醇的需要。

該方法可能已經在III期臨床試驗中得到證明。 4.2 預防器官損害

本發明之方法不使該受試者的SLE疾病活動性惡化。該方法可以降低和/或預防該受試者中與類固醇有關的副作用。該方法可以減少該受試者的血壓。該方法可以降低和/或預防類固醇有關的器官損害。該方法可以減少該受試者的舒張壓。該方法可以減少該受試者的收縮壓。該方法可以減少該受試者的靜息心率。該方法可以預防該受試者血壓增加。該方法可以預防該受試者舒張壓增加。該方法可以預防該受試者收縮壓增加。 4.3 甾體類

該類固醇可為糖皮質激素（GC）。該類固醇可包括口服糖皮質激素。如任一前述請求項所述之方法，其中該類固醇包括氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。

該類固醇可包括普賴鬆。 4.4 降低 SLE 疾病活動性

該方法可以降低該受試者中的SLE疾病活動性。SLE疾病活動性的降低可包括該受試者的SF-36 MCS評分的改善。SLE疾病活動性的降低可包括BICLA反應。SLE疾病活動性的降低可包括BICLA和SRI(4) 反應。SLE疾病活動性的降低可包括BICLA反應，其中該節制後劑量維持 ≥ 12週。SLE疾病活動性的降低可包括完全BICLA（crBICLA）反應。治療第32週可以實現該crBICLA反應。SLE疾病活動性的降低可包括SLE復發的降低。該方法可增加該受試者的體重指數（BMI）。該方法可增加該受試者的體重。該受試者可為治療前體重不足，其中體重不足由BMI定義。

該IFNAR1抑制劑降低受試者中的SLE疾病活動性的能力已在III期臨床試驗中得到證明。

如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有中度至重度SLE。 4.5 IFNAR1 抑制劑

「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素配體如干擾素-α和干擾素-β的受體具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效學標記物基因選自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6組成之群組。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。

例如，I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）之實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可為I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。

該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。該抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該抗體可包含：(a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(b) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；c) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含 (a) 含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。 4.6 投與劑量和方法

該方法可包括向該受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≤ 1000 mg。該靜脈內劑量可為約300 mg、約900 mg或約1000 mg。該靜脈內劑量可以每四週（Q4W）投與。

該方法可包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為約120 mg。該皮下劑量可在單個投與步驟中投與。該皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。該皮下劑量可以每週一次投與。該皮下劑量的體積可為約0.5至約1 ml。該皮下劑量的體積可為約0.8 ml。

該受試者治療前可能患有中度至重度SLE。該受試者可能患有輕度SLE。中度至重度SLE可定義為CLASI評分 ≥ 10。

受試者可為治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該方法可包括將該受試者鑒定為治療前IFNGS測試高的患者。

許多患有SLE的患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口腔皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損害有關。阿尼魯單抗允許SLE患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。該治療方法或方法可包括向該受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。該方法可包括逐漸減量投與給該受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。該方法可包括投與第一劑量的該皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的該皮質類固醇，其中第二劑量的該皮質類固醇低於第一劑量的該皮質類固醇。第二劑量的皮質類固醇可為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小。第二劑量的皮質類固醇可為5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。該皮質類固醇的第一劑量可為約10 mg普賴鬆等效劑量。該方法可包括將投與給該患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。該方法可以允許投與持續數週的降低的劑量的皮質類固醇。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少24週。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少28週。

該方法可包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。該節制後劑量可為 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制前劑量可為20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。類固醇可包括糖皮質激素。類固醇可包括口服糖皮質激素。該類固醇可以選自由以下組成之群組：氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。該類固醇可為普賴鬆。

本發明還關於一種用於本發明方法的單位劑量，其中該單位劑量包含＞ 105 mg並且 ≤ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可以為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的SLE之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mgl或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。 4.7 受試者

該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。

該受試者可能患有中度至重度SLE。 4.8 投與劑量和方法

該受試者治療前可能患有中度至重度SLE。該受試者可能患有輕度SLE。

在另一方面，本發明關於一種SLE受試者中進行類固醇節制之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mgl或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該劑量或單位劑量可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

本發明之方法可包括以6天-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。 4.9 藥物組成物

本發明還關於一種用於在受試者中治療SLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量＞ 105 mg並且小於＜ 150 mg。阿尼魯單抗或其功能變體的劑量可為單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。

在另一個方面，本發明關於一種用於在本發明方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其約等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。該劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

可以按6天-8天的間隔投與該藥物組成物。可以每週一次（QW）投與該藥物組成物。該藥物組成物可以在單個投與步驟中投與。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，並且該治療方法可包括在每週一次（QW）的單個投與步驟中投與該劑量。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約4週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約16週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約20週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約24週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約28週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約32週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續約8週。該藥物組成物可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該藥物組成物的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該藥物組成物的體積可以小於1 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。

該藥物組成物的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該藥物組成物可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該藥物組成物可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。 4.10 裝置

本發明還關於一種注射裝置，該注射裝置包含本發明之單位劑量或用於本發明之任何用途的藥物組成物。

該注射裝置中的藥物可包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的藥物組成物的體積可為至少約0.8 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。

該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該注射裝置中的藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在另一方面，本發明關於一種包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含＞ 105 mg（即至少105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

注射裝置可為預填充式注射器（PFS）。注射裝置可為帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可為自動注射器（AI）。 4.11 套組

在另一方面，本發明關於包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包括用於向受試者皮下投與該單位劑量的說明書。在另一方面，本發明關於包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中使用說明書包括用於向受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。在另一方面，本發明關於包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包括用於向該受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。

本發明之套組可包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。該使用說明書可包括投與＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為患有SLE。該說明書可以將該受試者定義為患有中度至重度SLE。該使用說明書可為書面說明書。

使用說明書可指定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。該使用說明書包括每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。

該使用說明書可指定向受試者投與該IFNAR1抑制劑以允許類固醇逐漸減量。該使用說明書可指定該受試者患有中度至重度SLE。該使用說明書可指定該受試者患有活動性SLE。該使用說明書可指定該受試者患有類固醇有關的器官損害。該使用說明書可指定逐漸減量投與給該受試者的類固醇劑量。

該使用說明書可指定向受試者投與該IFNAR1抑制劑以允許類固醇從基線時的節制前類固醇劑量逐漸減量至節制後類固醇劑量。該節制後劑量可為該節制前劑量的 ≤ 75%、 ≤ 50%、 ≤ 25%或 ≤ 10%。使用說明書可指定該類固醇包括氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。

該使用說明書可指定向受試者投與該IFNAR1抑制劑可降低和/或預防該受試者中與類固醇有關的副作用。該使用說明書可指定向受試者投與該IFNAR1抑制劑可降低該受試者的SLE疾病活動性。SLE疾病活動性的降低可包括該受試者的SF-36 MCS評分的改善。該使用說明書可指定SLE疾病活動性的降低可包括BICLA反應。該使用說明書可指定SLE疾病活動性的降低可包括BICLA和SRI(4)反應。該使用說明書可指定SLE疾病活動性的降低可包括BICLA反應，其中該使用說明書指定該節制後劑量應維持 ≥ 12週。該使用說明書可指定SLE疾病活動性的降低包括完全BICLA（crBICLA）反應。該使用說明書可指定該crBICLA反應可在治療第32週實現。該使用說明書可指定SLE疾病活動性的降低可包括SLE復發的降低。

該使用說明書可指定該IFNAR1抑制劑的投與可增加該受試者的身體質量指數（BMI）。該使用說明書可指定該IFNAR1的投與可增加該受試者的體重。

該使用說明書可指定該IFNAR1抑制劑降低受試者中的SLE疾病活動性的能力已在III期臨床試驗中得到證明。

該使用說明書可指定該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。

該使用說明書可指定一種方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑和類固醇，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量至節制後劑量，其中該受試者患有全身性紅斑狼瘡（SLE）。該說明書可指定該方法不會惡化SLE疾病活動性。該說明書可指定該節制後劑量係 ≤ 75%的該節制前劑量。該說明書可指定節制後劑量係 ≤ 50%的該節制前劑量。該說明書可指定該節制後劑量係 ≤ 25%的該節制前劑量。該說明書可指定該節制後劑量係 ≤ 10%的該節制前劑量。該說明書可指定該節制後劑量係約60%的該節制前劑量。其中，該節制前類固醇劑量和節制後類固醇劑量係每日劑量。

該使用說明書可指定進行本發明之任何方法。

說明書可指定該節制前類固醇劑量係約 ≥ 10 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。說明書可指定該節制後類固醇劑量係約 ≤ 7 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。說明書可指定該節制後類固醇劑量係約 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該說明書可指定該節制後劑量應維持 ≥ 12週。該說明書可指定該節制後劑量應維持 ≥ 12週，並且該節制後劑量應該是 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該說明書可指定該節制後劑量應維持 ≥ 12週，並且該節制後劑量應該是 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該說明書可指定該節制後劑量可為約0 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該說明書可指定該節制後劑量應持續至少1週。 4.12 配製物

該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。 5 定義 5.1 I 型 IFN 受體抑制劑

例如，I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）之實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。

另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可為I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。

I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。特別較佳的I型干擾素受體抑制劑係抗體阿尼魯單抗或其功能變體。阿尼魯單抗係靶向IFNAR1（α、β和ω干擾素的受體）的單株抗體。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7,662,381和美國專利案號9,988,459中，將該等專利藉由引用併入本文。 5.1.1 阿尼魯單抗

阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其全文併入本文。阿尼魯單抗的序列資訊提供在表 5-1中：序列。 [ 表 5-1] ：序列

阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG llYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VL（SEQ ID NO: 2）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 3）	NYWIA
HCDR2（SEQ ID NO: 4）	IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3（SEQ ID NO: 5）	HDIEGFDY
LCDR1（SEQ ID NO: 6）	RASQSVSSSFFA
LCDR2（SEQ ID NO: 7）	GASSRAT
LCDR3（SEQ ID NO: 8）	QQYDSSAIT
輕鏈恒定區（SEQ ID NO: 9）	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區（SEQ ID NO: 10）	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈（SEQ ID NO: 11）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDIEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈（SEQ ID NO: 12）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQ QYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

「阿尼魯單抗」係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。

阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。

阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和療效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。

例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。

參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。

變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（表 5-2）。 [ 表 5-2] ：抗 IFNAR 抗體序列

描述	SEQ ID	序列
H15D10（VH）	13	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWVAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAY
L8C3（VL）	14	DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR
L16C11（VL）	15	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK
H19B7（VH）	16	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWMAWVRQMPGKGLESMGIIYPSDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDVEGYDYWGQGTLVTVSS

功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。

阿尼魯單抗和抗IFNAR抗體的功能變體包括藉由引用併入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗體。 [ 表 3] ： QX006N 抗體序列

描述	SEQ ID NO	序列
QX006N（VH）	17	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS
QX006N（VL）	18	AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK
QX006N（HCDR1）	19	SYYMT
QX006N（HCDR2）	20	VINVYGGTYYASWAKG
QX006N（HCDR3）	21	EDVAVYMAIDL
QX006N（LCDR1）	22	QASQSISNQLS
QX006N（LCDR2）	23	DASSLAS
QX006N（LCDR3）	24	LGIYGDGADDGIA

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18。

QX006N係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20和SEQ ID NO: 21的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 23的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。QX006N係一種包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17、VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18的免疫球蛋白。 5.2 甾體類

口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括普賴鬆、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。口服普賴鬆的等效劑量之實例示於表 5-4中。表 5-4 ：口服普賴鬆的等效劑量之實例

5.3 臨床試驗 5.3.1 2 期 /II 期 / 關鍵研究

II期研究收集了關於有效性的初步數據。在2期研究中，研究人員將該藥物投與於一組患有該藥物被開發所用於的疾病或病症的患者。該等研究通常涉及數百名患者，其規模還不足以顯示該藥物是否有益。作為替代，2期研究為研究人員提供了另外的安全性數據。研究人員使用該等數據來細化研究問題，開發研究方法並且設計新的3期研究方案。 5.3.2 3 期 /III 期 / 關鍵研究或試驗

研究人員設計了3期研究以證明產品是否可為特定群體提供治療益處。該等研究有時稱為關鍵研究，其涉及300至3,000名參與者。3期研究提供了大部分的安全性數據。在先前的研究中，不太常見的副作用可能也許未被檢測到。由於該等研究規模更大並且持續時間更長，因此結果更有可能顯示出長期或罕見的副作用。如EMA和FDA等監管機構通常要求進行III期臨床試驗，從而證明該產品係安全的並且至少與在批准新的藥物之前可用的藥物一樣有效（如果不是更好的話）。即使他們進行了成功的II期臨床試驗，III期臨床試驗通常也會失敗。 5.4 劑型

單位劑量（也稱為單位劑量形式、藥物單位劑量或藥物單位劑量形式）係由單個單位形成的劑量。單位劑量（單位劑量形式）適用於在單個投與向受試者投與。單位劑量（單位劑量形式）可包裝在單個單位容器中，例如一次性預填充式注射器或自動注射器。單位劑量的優點係，它們可以作為包含預定量的藥物的單一劑量單位訂購、包裝、處理和投與。單位劑量可以減少投與錯誤並且降低浪費。 5.5 PK/PD

可根據血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）對能夠藉由SC投與和IV投與獲得的血漿水平進行比較，AUC反映了投與藥物劑量後機體暴露於抗體的情況。例如，在臨床研究期間，可以藉由測量幾個時間點的血漿濃度來繪製患者的血漿藥物濃度-時間曲線。如果採用電腦模擬建模方法，可以預測任何給定劑量的血漿藥物濃度-時間。然後可以藉由整合血漿藥物濃度-時間曲線來計算AUC（曲線下面積）。Tummala等人 ⁴¹描述了適合的方法，將其藉由引用以其全文併入本文。在本文描述之實例中，PK參數藉由用Phoenix WinNonlin V/6.2（Certara公司，普林斯頓，新澤西州，美國）的非隔室分析計算，並且包括血清濃度-時間曲線下的面積（AUC）、清除率（CL，CL/F）、最大血清濃度（C _最大）和達到最大血清濃度的時間（t _最大）。所有數據均使用SAS系統V.9.2（SAS軟體研究所公司（SAS Institute Inc.），卡裡市，北卡羅來納州，美國）進行分析。

方便地，可以計算藉由SC投與獲得的AUC與藉由IV投與獲得的AUC的比率（AUCSC/AUCIV），從而提供由劑量途徑提供的生體可用率的數值比較。此處提及的「AUC比率」係指AUC _SC/ AUC _IV比率 _。為了提供統計學穩健性，AUC比率較佳的是為從多個重複實驗（或電腦模擬）計算的平均值、中位數或模式（例如，平均值）。參考實例證明了這種方法。可藉由匯總從多個患者（或多個電腦模擬）獲得的數據來得出平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）。因此，AUC比率可以反映多個患者的平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）AUC。 5.6 藥物動力學詞彙表

曲線下面積（ AUC ）：血漿藥物濃度-時間曲線下面積，其用作藥物暴露的衡量指標。

C _平均 ：穩態平均濃度。

C _最大 ：血漿中藥物的最大（或峰）濃度。

C _最小 ：最小血漿藥物濃度。

C _穀：臨投與下一劑量之前在血漿中處於穩態的藥物濃度。谷血漿濃度（穩態時給藥間隔結束時測得的濃度[在下次投與前直接獲得]）。

LLOQ ：定量下限，可藉由合適的精度和準確度進行定量確定的樣本中分析物的最低量。

線性藥物動力學：當血液或血漿中藥物的濃度隨漸增劑量成比例地增加時，並且消除速率與濃度成比例，該藥物被認為表現出線性藥物動力學。該等藥物的清除率和分佈體積係非劑量依賴性的。

非線性藥物動力學：與線性藥物動力學相反，血液或血漿中藥物的濃度不會隨漸增劑量成比例地增加。該等的清除率和分佈體積可能因投與劑量而變化。非線性可能與吸收、分佈和/或消除過程的任何組成部分有關。 5.7 輸送裝置

除了提供抗體的皮下投與，還可以藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合進行皮下投與來進一步增強自我投與（例如家用）的能力。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可降低患者頻繁訪視的負擔。Ferguson等人描述了合適的APFS裝置之實例 ⁴²，將其藉由引用以其全文併入本文。

諸位發明人闡明的劑量在APFS投與方面提供了優勢，因為APFS裝置通常投與的最大體積為1 ml。在＞ 105 mg至＜ 155 mg範圍內的劑量可由約0.8 ml的體積容易容納，使得本發明之一或多種劑量特別適合於APFS和AI投與。為了進行比較，由於阿尼魯單抗的黏度，需要在＞ 1 ml的體積內投與更大劑量（特別是＞ 150 mg的劑量），需要至少兩次SC注射，這對患者不方便，並且需要多個預填充裝置。

輸送裝置可為單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。 5.8 終點 5.8.1 BILAG-2004 （大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）

BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心和肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液學）的轉化指數，其能夠捕獲臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有全域評分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： ● A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或＞ 20 mg/天的普賴鬆劑量或等效物 ● B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、外用類固醇、外用免疫抑制劑、抗瘧疾藥或NSAID ● C級指示疾病輕度穩定 ● D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 ● E級指示無當前或既往疾病活動性

儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。

BILAG定義的黏膜皮膚或肌肉骨骼器官系統的改善分別代表皮疹或關節炎。 5.8.2 BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）

BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG評分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）評分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B評分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生全域評估中無顯著退化（ ≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。

特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： a) 所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項所定義的； b) SLEDAI-2K自基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K自基線增加＞ 0分； c) 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的； d) 在評估之前沒有中止研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制性藥物

完全消退（crBICLA，也稱為改良BICLA（mBICLA））反應需要所有基線BILAG-2004活動性（所有基線A/B評分至D；C或D評分無惡化）的完全消退。 5.8.3 CLASI （皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數，炎性疾病活動性）

皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）係在2005年開發的，作為一種特異性追蹤CLE患者的皮膚活動性和損害的手段 ⁴³。CLASI係一種簡單的單頁工具，其單獨量化身體各個部位的皮膚疾病活動性和損害 ⁴⁴。CLASI的特徵係皮膚活動性匯總評分（CLASI-A）和損害匯總評分（CLASI-D）。

皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）量化皮膚紅斑狼瘡中的疾病活動性和損害。它可以區分不同的治療反應水平，例如，它能夠檢測活動性評分自基線的特定百分比降低，或可以藉由平均值/中位評分報告。特別地，CLASI係用於評估狼瘡的皮膚病變的經驗證之指數，並且由2個單獨的評分組成：第一個評分總結了該疾病的炎性活動性；第二個評分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性評分考慮到了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害評分代表色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂層炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常評分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。

改良的CLASI（mCLASI）被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。口腔潰瘍和脫髮（沒有頭皮炎症）的活動性被排除在mCLASI分析之外，所有損害衡量指標亦為如此。如使用mCLASI測量的，皮疹的臨床上有意義的改善定義為基線活動性評分下降 ≥ 50%。 5.8.4 SRI （全身性紅斑狼瘡反應者指數 ≥ 4 ）

如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： ● SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ 4分； ● 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個 ● BILAG-2004 B項所定義的； ● 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的。

SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： ● SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ X分； ● 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或 ● 更多個BILAG-2004 B項所定義的； ● 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由 ● 增加 ≥ 0.30分所定義的 5.8.5 SLEDAI-2K （全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）

SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並且決定在過去4週內每種表現是「存在」還是「不存在」。該評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。

SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並且將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終評分。SLEDAI-2K評分範圍為0分至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K評分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。使用臨床和實驗室值訪視前30天的時間範圍計算的SLEDAI-2K已被證明與具有10天窗口的SLEDAI-2K相似 ⁴⁵。

SLEDAI-2K定義的皮疹消退被定義為基線時皮疹評分 ≥ 2的患者第52週評分為0。 5.9 I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）

I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評估靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並且顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物得分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低亞群（圖 1）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其全文併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高的患者或IFNGS測試低的患者的受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的得分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（圖 1）。

基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ^®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人所述 ⁴⁶，將其藉由引用以其全文併入本文。 5.10 I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）

該干擾素基因標記（IFNGS）被定義為一組特定的基因轉錄物，一旦該IFN受體（IFNAR1）藉由I型IFN配體（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的結合被激活，其表現就會增加。作為Saphnelo和西法木單抗試驗的部分使用了兩種干擾素基因標記，以提供不同的讀出：4-基因干擾素基因標記係一種周邊血標記，來源於全基因組基因表現研究，並且藉由定量PCT測試（開發用於基於4種基因專門測量IFN基因表現）進一步驗證。在基線時進一步使用它，以瞭解疾病或特定患者的疾病是否由I型IFN驅動。21干擾素基因標記係一種周邊血標記，來源於全基因組基因表現研究。藉由提供治療後1型干擾素傳訊抑制的衡量指標，它被用於研究Saphnelo的藥效學效應。

IFN 21基因標記（IFNGS）係經驗證的I型IFN傳訊的藥效學標記物，其在患有I型IFN介導的疾病（包括SLE、狼瘡性腎炎、肌炎、休格倫氏病（Sjogren）和硬皮病）的患者中升高。

藉由測量IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2表現來計算4-基因IFNGS評分。藉由測量IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6表現來計算5-基因IFNGS評分。藉由測量表 5中所示的基因來計算21基因IFNGS評分。基因表現可藉由檢測受試者全血或組織中的mRNA來測量。可藉由測量受試者血液或組織中的IFNGS基因表現（例如，mRNA），並且將該等基因表現水平與血液或組織中的看家（house-keeping）基因或對照基因（例如，ACTB、GAPDH和18S rRNA）的表現進行比較來檢測IFNGS（4-基因、5-基因或21-基因）評分。表 5 ： 21- 基因 IFNGS

6 實例 1 ： MUSE ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT01438489

MUSE係一項2期多國多中心隨機雙盲安慰劑對照平行組研究，用以評估2種靜脈內（IV）治療方案在患有慢性、中度至重度活動性SLE且對標準照護（SOC）SLE反應不足的成人參與者中的療效和安全性。每4週（28天）以固定劑量投與研究產品（阿尼魯單抗或安慰劑），總共13個劑量。

在 Furie 等人 2017 中更詳細地描述了 MUSE ³³ ，將其藉由引用以其全文併入本文。 7 實例 2 ： TULIP I 和 II ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT02446912 和 NCT02446899

TULIP I和TULIP II係3期多中心多國隨機雙盲安慰劑對照研究，用以評估相比於安慰劑，兩個劑量的阿尼魯單抗的靜脈內（IV）治療方案在接受標準照護（SOC）治療的、患有中度至重度活動性自身抗體陽性全身性紅斑狼瘡（SLE）的受試者中的療效和安全性。 7.1.1 限制性用藥

如果受試者接受以下中的1項，則該受試者被認為是非反應者。柳氮磺胺吡啶；達那唑；胺苯碸；硫唑嘌呤＞ 200 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；黴酚酸酯＞ 2.0 g/天或黴酚酸＞ 1.44 g/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤＞ 25 mg/週或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；咪唑立賓＞ 150 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤的投與途徑的任何變化；靜脈內皮質類固醇＞ 40 mg/天但 ≤ 1 gm/天甲基普賴蘇穠或等效物；肌內皮質類固醇＞ 80 mg/天甲基普賴蘇穠或等效物；皮下或肌內皮質類固醇先質；用OCS ＞ 40 mg/天普賴鬆或等效物進行治療；用高於第1天劑量的OCS進行治療，給藥期＞ 14天；具有長生物半衰期的皮質類固醇（例如，***、倍他米松）；其他免疫抑制劑包括但不限於鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，環孢素、他克莫司[包括外用]）或來氟米特。環孢素滴眼液可用於本研究。

在 Furie 等人 2019 中更詳細地描述了 TULIP I ³⁴ ，將其藉由引用以其全文併入本文。在 Morand 等人 2020 中給出了 TULIP II 的結果 ³² ，將其藉由引用以其全文併入本文。 8 實例 3 ：類固醇逐漸減量 8.1 概述 8.1.1 背景和目的

糖皮質激素係全身性紅斑狼瘡（SLE）治療的主體，儘管它們與嚴重毒性有關。因此，優先的SLE治療目標係降低糖皮質激素使用。糖皮質激素節制係全身性紅斑狼瘡（SLE）管理的關鍵優先順序。諸位發明人分析了中度至重度SLE的患者之TULIP-1和TULIP-2 3期試驗中的匯總數據，以評估阿尼魯單抗對糖皮質激素逐漸減量的影響。 8.1.2 方法

TULIP-1和TULIP-2係隨機、安慰劑對照、52週的靜脈內阿尼魯單抗試驗（每4週300 mg，共48週）。諸位發明人評估了依據治療組和依據糖皮質激素逐漸遞減反應（無論治療組如何），在基線時接受 ≥ 10 mg/天糖皮質激素的患者的糖皮質激素劑量、臨床和實驗室評估、患者報告的結果（PRO）以及安全性。在基線時接受 ≥ 10 mg/天糖皮質激素的患者的匯總隊列中，諸位發明人評估了糖皮質激素劑量的變化、患者報告的結果（PRO）以及實現持續的糖皮質激素逐漸減量反應的患者的安全性，持續的糖皮質激素逐漸減量反應定義為第40週實現 ≤ 7.5 mg/天，並且持續到第52週。 8.1.3 結果

相對於安慰劑的31.8%（59/185），在基線時接受 ≥ 10 mg/天的糖皮質激素並且用阿尼魯單抗治療的總共50.5%（96/190）的患者實現了持續的糖皮質激素降低（ ≤ 7.5 mg/天，第40-52週；糖皮質激素反應者）（標稱P ＜ 0.001）。阿尼魯單抗相對於安慰劑，平均累積糖皮質激素劑量降低了8%，而糖皮質激素反應者相對於無反應者，降低了44%。大多數被歸類為阿尼魯單抗治療反應者（藉由基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估）的患者亦為糖皮質激素反應者（80% [72/89]）。各組的安全性相似。然而，糖皮質激素無反應者報告了更嚴重的不良事件。 8.1.4 結論

阿尼魯單抗在降低糖皮質激素劑量的同時改善了疾病活動性。糖皮質激素逐漸減量也與其他健康益處有關。在中度至重度SLE患者中，持續的糖皮質激素逐漸減量與PRO、血壓和更少的SAE有關。與用阿尼魯單抗治療的患者的較高糖皮質激素逐漸減量率一起，該等結果表明瞭阿尼魯單抗降低糖皮質激素有關的副作用的能力，這係SLE管理的一個關鍵目標。 8.2 介紹

高達80%的SLE患者使用糖皮質激素；大多數接受長期治療。儘管有短期益處，但糖皮質激素與嚴重的毒性負擔有關。與不服用糖皮質激素的患者相比，服用平均普賴鬆劑量＞ 7.5 mg/天超過4年時間段的SLE患者發生器官損害（包括白內障、骨質疏鬆性骨折、糖尿病和心血管疾病）的風險增加了近10倍。相比之下，每日劑量 ≤ 7.5 mg/天與不良反應較少有關。

在SLE患者中，與未使用糖皮質激素相比，平均普賴鬆劑量＞ 7.5 mg/天超過4年時間段與器官損害（包括白內障、骨質疏鬆性骨折、糖尿病和心血管疾病）風險增加近10倍有關。相比之下，每日劑量 ≤ 7.5 mg與較少的副作用有關，並且該普賴鬆劑量閾值用於定義狼瘡低疾病活動性狀態，其與較低的不良結果風險有關，儘管用普賴鬆治療的患者有低度狼瘡疾病活動性，但即使在低劑量下，仍然可能會經歷不良的情緒健康。因此，需要對SLE進行新穎、有效和長期的治療，以降低總體疾病活動性和糖皮質激素使用。

在對來自TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據的該分析中，我們進一步研究了阿尼魯單抗治療與安慰劑相比對糖皮質激素劑量降低的影響。此外，諸位發明人探討了在患者報告的結果（PRO）、臨床和實驗室值、嚴重不良事件（SAE）和心血管不良事件（AE）方面是否存在與糖皮質激素降低有關的任何變化。依據治療組和治療不可知分組進行分析（能夠逐漸減量糖皮質激素 ≤ 7.5 mg/天的患者；糖皮質激素反應者）以更好地確定糖皮質激素劑量逐漸減量的潛在健康益處。 8.3 方法 8.3.1 患者和研究設計

這係對來自52週TULIP-1和TULIP-2試驗的阿尼魯單抗的匯總數據的事後分析，其中儘管用口服糖皮質激素、抗瘧疾藥和/或免疫抑制劑進行了標準療法，但仍有中度至重度SLE患者隨機接受每4週靜脈內輸注阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，持續48週。先前已經詳細描述了研究設計和方法 ^32,34。簡言之，符合條件的患者均為18至70歲，並且符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology）1997 SLE分類標準。對於在基線時接受口服糖皮質激素 ≥ 10 mg/天（普賴鬆或等效物）的患者，一項方案規定的嘗試在第8週至第40週之間逐漸減量至 ≤ 7.5 mg/天；也允許在基線時接受口服糖皮質激素＜ 10 mg/天的患者逐漸減量。在所有患者中要求在第40週與第52週之間穩定口服糖皮質激素劑量。 8.3.2 研究終點和評估

在該分析中，諸位發明人在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中評估了接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者在第52週時持續的糖皮質激素劑量降低的預定次要終點。分析僅包括接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者，隨機接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑；TULIP-1中的阿尼魯單抗150 mg組被排除在該等分析之外。依據治療組和/或糖皮質激素逐漸減量反應（無論治療組分配如何）評估匯總患者數據。糖皮質激素反應者被定義為第40週實現口服糖皮質激素劑量 ≤ 7.5 mg/天，從第40週到第52週具有穩定的糖皮質激素劑量，並且沒有永久過早中止研究產品或使用限制性藥物超過方案允許的閾值。如果在第52週無法評估任何情況（例如，由於缺失值），則將該患者定義為無反應者。 8.3.3 阿尼魯單抗和安慰劑治療組的結果評估

比較隨機接受阿尼魯單抗300 mg和安慰劑的患者的結果衡量指標，包括實現持續的口服糖皮質激素劑量降低的患者的百分比、相對於基線糖皮質激素每日劑量的最小二乘（LS）平均變化以及按曲線下平均面積測量的糖皮質激素累積劑量（AUC）。評估了從基線到第52週的PRO的變化，該等PRO包括慢性病療法功能評估-疲勞[FACIT-F]中的反應（定義為＞ 3分改善）、36條簡明健康狀況調查表第2版[SF-36-v2] [快速]軀體健康概述[PCS]和精神健康概述[MCS]中的反應（定義為PCS中改善＞ 3.4和MCS中改善＞ 4.6）。評估從基線到第24週和第52週的LS平均變化，包括體重、身體質量指數（BMI）、空腹血糖、膽固醇、血液學值（血球比容、紅血球、白血球、淋巴球、嗜中性球和血小板）、以及心血管衡量指標（舒張壓和收縮壓和心率）。還評估了嚴重不良事件（SAE）和心血管不良事件（AE）。 8.3.4 在阿尼魯單抗 300 mg 和安慰劑治療組中評估的結果

還比較了接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天隨機接受阿尼魯單抗300 mg和安慰劑的患者之間的結果衡量指標，包括實現持續的糖皮質激素逐漸減量反應的患者百分比、自基線糖皮質激素每日劑量的LS平均變化、糖皮質激素的累積劑量、PRO的改善反應和安全性。在治療組之間對持續的糖皮質激素逐漸減量反應者和基於不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）反應者（如TULIP試驗中所定義）的百分比進行了另外的分析。 8.3.5 糖皮質激素反應者和無反應者的結果評估

在第52週時，還比較了糖皮質激素反應者和無反應者之間的糖皮質激素累積劑量、PRO、臨床和實驗室值以及安全性，無論治療組分配如何。此外，對治療組之間的糖皮質激素反應者和基於不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）反應者的百分比進行了比較。BICLA反應被定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且在3分患者全域評估視覺模擬量表從基線沒有增加 ≥ 0.30分。 8.3.6 統計學分析

TULIP-1和TULIP-2研究的類似設計允許將結果合併。TULIP-1和TULIP-2的樣本量係根據主要和關鍵次要終點的動力選擇的，並且確保有足夠的安全性數據庫。在TULIP-1和TULIP-2中，使用0.05的雙側α，180名患者/組分別產生＞ 99%和88%的檢力來拒絕假設（主要終點無差異）。使用具有重複衡量指標的混合模型（MMRM）分析自基線的變化，使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應者與無反應者比率，並且使用協方差模型分析來分析糖皮質激素AUC。該等模型包括基線值的固定效應和分層因素，包括口服糖皮質激素劑量（＜ 10 mg/天或 ≥ 10 mg/天）、治療組、訪視（包括匯總分析的研究）、治療訪視相互作用和分層因素（篩查時SLEDAI-2K評分[＜ 10分相對於 ≥ 10分]和篩選時1型IFN基因標記測試結果[高相對於低]）。所有 P-值、95% CI和標準誤差均基於該等模型。由於該等分析不是正式測試策略的一部分，所有 P-值均為標稱。對於數據缺失的首次訪視，使用末次觀測值結轉法估算缺失數據；未估算數據缺失的後續訪視。 8.4 結果 8.4.1 患者人口統計學和臨床特徵

在2項TULIP研究中，726名患者隨機接受阿尼魯單抗300 mg（n = 360 [每個試驗中180名患者]）或安慰劑（n = 366 [TULIP-1和TULIP-2中分別有184和182名患者]）。大多數患者（595/726，82%）在基線時接受口服糖皮質激素（普賴鬆或等效物），其中375名接受 ≥ 10 mg/天（n = 190，阿尼魯單抗；n = 185安慰劑），兩個治療組平均每日劑量均為15.2 mg。在匯總TULIP試驗中接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者中，治療組之間的患者人口統計學和基線臨床特徵具有可比性（表 8-1）。 [ 表 8-1] ：患者中的患者人口統計學和基線臨床特徵

	基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
基線特徵	安慰劑（n = 185）	阿尼魯單抗（n = 190）	糖皮質激素反應者 ^a（n = 155）	糖皮質激素無反應者 ^a（n = 220）
年齡，平均值（SD），歲	39.0（11.15）	39.7（11.62）	40.2（11.54）	38.7（11.25）
女性，n（%）	170（91.9）	172（90.5）	140（90.3）	202（91.8）
種族，n（%）
白色人種	131（70.8）	116（61.1）	101（65.2）	146（66.4）
黑色人種或非裔美國人	19（10.3）	27（14.2）	15（9.7）	31（14.1）
亞洲人	15（8.1）	23（12.1）	19（12.3）	19（8.6）
夏威夷土著或其他太平洋島嶼居民	0	0	0	0
美洲印第安人或阿拉斯加土著	0	0	0	0
其他	17（9.2）	20（10.5）	17（11.0）	20（9.1）
族群，n（%）
西班牙裔或拉丁美洲裔	45（24.3）	49（25.8）	40（25.8）	54（24.5）
在篩選時IFNGS高，n（%）	160（86.5）	168（88.4）	134（86.5）	194（88.2）
從SLE診斷到隨機化的時間，中位數（範圍），月	83.0（4-494）	97.0（6-493）	84.0（6-450）	88.0（4-494）
BILAG-2004
≥ 1個A項，n（%）	87（47.0）	98（51.6）	80（51.6）	105（47.7）
無A且 ≥ 2個B項，n（%）	82（44.3）	81（42.6）	68（43.9）	95（43.2）
無A且＜ 2個B項，n（%）	16（8.6）	11（5.8）	7（4.5）	20（9.1）
SLEDAI-2K 評分，平均值（ SD ）	11.9（3.99）	11.6（3.74）	11.2（3.21）	12.2（4.21）
＜ 10，n（%）	44（23.8）	53（27.9）	44（28.4）	53（24.1）
≥ 10，n（%）	141（76.2）	137（72.1）	111（71.6）	167（75.9）
PGA評分，平均值（SD）	1.91（0.36）	1.84（0.44）	1.80（0.43）	1.93（0.37）
CLASI 活動性評分，平均值（ SD ）	8.0（6.44）	9.6（8.54）	9.5（7.68）	8.4（7.55）
＜ 10，n（%）	126（68.1）	121（63.7）	94（60.6）	153（69.5）
≥ 10，n（%）	69（36.3）	59（31.9）	61（39.4）	67（30.5）
0，n（%）	12（6.5）	7（3.7）	8（5.2）	11（5.0）
＞ 0，n（%）	173（93.5）	183（96.3）	147（94.8）	209（95.0）
SDI全域評分，平均值（SD）	0.5（0.80）	0.6（1.00）	0.5（0.94）	0.6（0.89）
腫脹關節計數，平均值（ SD ）	7.3（5.93）	6.2（5.33）	6.1（4.93）	7.3（6.07）
壓痛關節計數，平均值（ SD ）	10.7（7.65）	10.0（7.49）	10.3（7.29）	10.4（7.78）
口服糖皮質激素使用 ^b
平均值（SD）	15.21（7.52）	15.21（10.44）	13.49（5.87）	16.42（10.67）
糖皮質激素 ≥ 10 mg/天，n（%）	185（100）	190（100）	155（100）	220（100）
僅口服糖皮質激素，n（%）	28（15.1）	42（22.1）	29（18.7）	41（18.6）
僅口服糖皮質激素，平均值（SD）	15.71（7.29）	13.69（5.16）	12.50（4.53）	15.91（6.75）
口服糖皮質激素與抗瘧藥和/或免疫抑制劑，n（%）	157（84.9）	148（77.9）	126（81.3）	179（81.4）
平均值（SD）	15.12（7.58）	15.64（11.49）	13.72（6.12）	16.54（11.40）
糖皮質激素到隨機化的時間，中位數（範圍），月	5.16（0-398）	4.83（0-310）	4.90（0-198）	5.14（0-398）
生命體征，平均值（ SD ）
坐位舒張壓，mm Hg	74.68（9.64）	74.56（8.945）	75.20（9.17）	74.21（9.37）
坐位收縮壓，mm Hg	119.27（13.84）	118.72（13.13）	119.33（12.84）	118.75（13.92）
心律，跳動/分鐘	75.50（10.94）	75.71（11.68）	74.17（10.99）	76.62（11.44）
實驗室參數，平均值（SD）
體重，kg	70.46（16.62）	71.79（18.93）	69.69（16.78）	72.15（18.48）
BMI，kg/m ²	26.31（5.82）	27.25（6.63）	26.61（5.93）	26.91（6.49）
空腹血糖，mmol/L	4.77（0.76）	4.85（1.05）	4.87（1.04）	4.78（0.81）
總膽固醇，mmol/L	5.01（1.12）	4.98（1.12）	4.95（1.11）	5.03（1.12）
HDL，mmol/L	1.48（0.42）	1.52（0.49）	1.52（0.45）	1.48（0.46）
LDL，mmol/L	2.83（0.92）	2.73（0.88）	2.71（0.87）	2.83（0.92）
甘油三酯，mmol/L	1.51（0.72）	1.57（0.85）	1.54（0.84）	1.55（0.75）
血球比容	0.38（0.05）	0.38（0.05）	0.39（0.04）	0.38（0.05）
紅血球，10 ¹²/L	4.27（0.50）	4.23（0.51）	4.31（0.49）	4.21（0.51）
白血球，10 ⁹/L	6.17（2.58）	5.81（2.48）	5.73（2.26）	6.16（2.70）
淋巴球，10 ⁹/L	1.28（0.68）	1.26（0.73）	1.29（0.68）	1.26（0.72）
嗜中性球，10 ⁹/L	4.45（2.28）	4.10（2.04）	3.98（1.85）	4.47（2.34）
血小板，10 ⁹/L	258.67（86.14）	240.59（80.12）	242.17（79.41）	254.68（86.11）

BILAG-2004 ，大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ； BMI ，身體質量指數； CLASI ，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數； HDL ，高密度脂蛋白； IFNGS ，干擾素基因標記； LDL ，低密度脂蛋白； PGA ，醫生全域評估； SD ，標準差； SDI ，全身性紅斑狼瘡國際合作診所 / 美國風濕病學會損害指數（ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index ）； SLE ，全身性紅斑狼瘡； SLEDAI-2K ， SLE 疾病活動性指數 2000 。 ^a 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有增加劑量。 ^b 口服糖皮質激素包括普賴鬆或等效物。

無論治療組分配如何，在接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者中，在第52週時，有155名患者被歸類為糖皮質激素反應者，220名患者被歸類為糖皮質激素無反應者。糖皮質激素反應者和無反應者組之間的患者人口統計學和臨床特徵也相似，儘管更大比例的黑人/非裔美國患者係糖皮質激素無反應者，並且與反應者相比，糖皮質激素無反應者的基線平均每日糖皮質激素劑量更高（表 8-1）。 8.4.2 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者相對於無反應者的結果

在52週治療期間，糖皮質激素逐漸減量反應者相對於無反應者，糖皮質激素的平均累積劑量降低了44%（第52週時平均[SE] AUC：2808.2 [76.0] mg相對於5025.9 [231.7] mg）（圖 2）。與無反應者相比，持續的糖皮質激素逐漸減量反應者組的FACIT-F、SF-36 PCS和SF-36 MCS評分（所有 P＜ 0.001）具有臨床意義改善的患者更多（圖 3A-C）。

在52週試驗中，持續的糖皮質激素降低反應者的 ≥ 1 AE的患者百分比為90.3%（140/155）並且無反應者為83.2%（183/220）。持續的糖皮質激素逐漸減量反應者的嚴重AE發生率為16.8%（26/155），並且無反應者為28.2%（62/220）（表 8-2）。在嚴重AE中，最常報告嚴重感染，包括肺炎，發生在5.8%（9/155）的糖皮質激素反應者和13.2%（29/220）的無反應者中，並且在2.6%（4/155）的糖皮質激素減量反應者和5%（11/220）的無反應者中報告了SLE惡化（表 8-2）。分別有12.3%（19/155）和11.4%（25/220）的糖皮質激素減量反應者和無反應者報告了心血管AE（表 8-3）。高血壓係反應者和無反應者中最常見的心血管AE。 [ 表 8-2] ：在TULIP-1和TULIP-2中，藉由持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的治療期間的SAE（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
SAE，n（%）	持續的糖皮質激素逐漸減量反應者 ^a （ n = 155 ）	持續的糖皮質激素逐漸減量無反應者 ^a （ n = 220 ）
具有任何SAE的患者	26（16.8）	62（28.2）
全身性紅斑狼瘡	4（2.6）	11（5.0）
肺炎	2（1.3）	12（5.5）
流感	2（1.3）	0
帶狀皰疹	1（0.6）	2（0.9）
冠狀動脈疾病	1（0.6）	1（0.5）
狼瘡性腎炎	1（0.6）	1（0.5）
骨壞死	1（0.6）	1（0.5）
肺栓塞	1（0.6）	1（0.5）
自發性流產	1（0.6）	0
急性冠狀動脈症候群	1（0.6）	0
關節炎	1（0.6）	0
子宮頸發育不良	1（0.6）	0
胸痛	1（0.6）	0
膽石病	1（0.6）	0
呼吸困難	1（0.6）	0
丹毒	1（0.6）	0
面部骨折	1（0.6）	0
播散性帶狀皰疹	1（0.6）	0
帶狀皰疹性腦膜炎	1（0.6）	0
肱骨破裂	1（0.6）	0
超敏反應	1（0.6）	0
箝閉性疝	1（0.6）	0
食管狹窄	1（0.6）	0
胸膜積水	1（0.6）	0
葡萄球菌肺炎	1（0.6）	0
帶狀皰疹後神經痛	1（0.6）	0
腎損害	1（0.6）	0
肌腱斷裂	1（0.6）	0
腱鞘炎	1（0.6）	0
上肢骨折	1（0.6）	0
尿膿毒症	1（0.6）	0
蕁麻疹	1（0.6）	0
子宮脫垂	1（0.6）	0
室性心律失常	1（0.6）	0
急性腎損傷	0	3（1.4）
腎盂腎炎	0	3（1.4）
.未編碼	0	2（0.9）
急性呼吸衰竭	0	2（0.9）
氣喘	0	2（0.9）
支氣管炎	0	2（0.9）
昏厥	0	2（0.9）
***	0	2（0.9）
膿腫	0	1（0.5）
肢體膿腫	0	1（0.5）
貧血	0	1（0.5）
心房顫動	0	1（0.5）
B細胞淋巴瘤	0	1（0.5）
心臟衰竭	0	1（0.5）
蜂窩組織炎	0	1（0.5）
慢性腎病	0	1（0.5）
結腸炎	0	1（0.5）
轉換障礙	0	1（0.5）
登革熱	0	1（0.5）
子宮內膜肥大	0	1（0.5）
跌倒	0	1（0.5）
胃腸炎	0	1（0.5）
胃食道逆流疾病	0	1（0.5）
生殖器皰疹	0	1（0.5）
肝血管瘤	0	1（0.5）
痔出血	0	1（0.5）
水腎	0	1（0.5）
高鈣血症	0	1（0.5）
感覺遲鈍	0	1（0.5）
低血壓	0	1（0.5）
缺鐵性貧血	0	1（0.5）
大腸感染	0	1（0.5）
惡性高血壓	0	1（0.5）
病毒性腦膜炎	0	1（0.5）
肌肉骨骼性胸痛	0	1（0.5）
重症肌無力	0	1（0.5）
心肌梗塞	0	1（0.5）
腎結石	0	1（0.5）
嗜中性球減少症	0	1（0.5）
非心源性胸痛	0	1（0.5）
疼痛	0	1（0.5）
***	0	1（0.5）
扁桃體周膿腫	0	1（0.5）
細菌性肺炎	0	1（0.5）
術後併發症	0	1（0.5）
術後傷口感染	0	1（0.5）
肺泡出血	0	1（0.5）
急性腎盂腎炎	0	1（0.5）
腎衰竭	0	1（0.5）
呼吸衰竭	0	1（0.5）
敗血症	0	1（0.5）
敗血性休克	0	1（0.5）
脊柱壓縮性骨折	0	1（0.5）
椎骨狹窄	0	1（0.5）
鏈球菌***	0	1（0.5）
室上性心動過速	0	1（0.5）
面腫	0	1（0.5）
黏液囊腫	0	1（0.5）
外傷性骨折	0	1（0.5）
潰瘍性角膜炎	0	1（0.5）
子宮癌	0	1（0.5）
子宮***脫垂	0	1（0.5）
肢體靜脈血栓形成	0	1（0.5）
葡萄球菌傷口感染	0	1（0.5）

SAE ，嚴重不良事件。 ^a 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。

在第40週時，從需要穩定糖皮質激素劑量開始，持續的糖皮質激素逐漸減量反應者的坐位收縮壓和舒張壓低於無反應者（分別為 P= 0.023和 P＜ 0.001）；在第52週時坐位舒張壓（ P= 0.010）的差異維持，但收縮壓（ P= 0.381）沒有（表 8-4）。在52週試驗期間，持續的糖皮質激素減量反應者與無反應者相比更少開始新的補充血壓藥物（7.5% [11/155]相對於15.9% [35/220]）（ P= 0.029）。 [ 表 8-3] ：在TULIP-1和TULIP-2中，藉由持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的治療期間的心血管AE（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
AE ， n （ % ）	持續的糖皮質激素逐漸減量反應者 ^a （ n = 155 ）	持續的糖皮質激素逐漸減量無反應者 ^a （ n = 220 ）
具有任何 AE 的患者	19 （ 12.3 ）	25 （ 11.4 ）
高血壓	5（3.2）	10（4.5）
原發性高血壓	1（0.6）	0
低血壓	0	1（0.5）
血栓形成	0	1（0.5）
血管擴張	0	1（0.5）
肢體靜脈血栓形成	0	1（0.5）
心悸	1（0.6）	2（0.9）
冠狀動脈疾病	1（0.6）	1（0.5）
竇性心動過緩	1（0.6）	1（0.5）
急性冠狀動脈症候群	1（0.6）	0
心動過緩	1（0.6）	0
右束支阻滯	1（0.6）	0
左心室擴張	1（0.6）	0
室性心律失常	1（0.6）	0
室上性心動過速	0	2（0.9）
心動過速	0	2（0.9）
心房顫動	0	1（0.5）
心臟衰竭	0	1（0.5）
心肌病	0	1（0.5）
心肌梗塞	0	1（0.5）
昏厥	0	4（1.8）

AE ，不良事件。 ^a 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。

體重、BMI、空腹血糖、膽固醇和實驗室血液學值的平均變化見表 8-5。在第52週時，糖皮質激素反應者和無反應者之間的平均變化大致相似。從基線到第52週，兩組的體重和BMI均適度增加。糖皮質激素反應者在第52週時的甘油三酯與沒有變化的無反應者相比也有中度減少（表 8-5）。 [ 表 8-4] ：在TULIP-1和TULIP-2中，藉由持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的在第40週和第52週時的血壓和脈搏變化（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
	持續的糖皮質激素逐漸減量反應者 ^a （ n = 155 ）	持續的糖皮質激素逐漸減量無反應者 ^a （ n = 220 ）
坐位收縮壓， mm Hg
基線，平均值（SD）	119.3（12.8）	118.8（13.9）
第40週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-2.3（1.2）	0.9（1.1）
差異，LS平均值（95% CI）	-3.2（-5.9，-0.4）
標稱 P-值	0.023
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.1（1.2）	1.2（1.2）
差異，LS平均值（95% CI）	-1.3（-4.1，1.6）
標稱 P-值	0.381
坐位舒張壓， mm Hg
基線，平均值（SD）	75.2（9.2）	74.2（9.4）
第40週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-2.4（0.8）	1.0（0.8）
差異，LS平均值（95% CI）	-3.4（-5.3，-1.5）
標稱 P-值	＜ 0.001
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-1.2（0.8）	1.6（0.8）
差異，LS平均值（95% CI）	-2.7（-4.8，-0.7）
標稱 P-值	0.010
脈搏率，跳動 / 分鐘
基線，平均值（SD）	74.2（11.0）	76.6（11.4）
第40週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-1.1（0.8）	0.7（0.8）
差異，LS平均值（95% CI）	-1.8（-3.8，0.2）
標稱 P-值	0.080
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-1.6（0.8）	-1.1（0.8）
差異，LS平均值（95% CI）	-0.5（-2.48，1.47）
標稱 P-值	0.615

CI ，信賴區間； LS ，最小二乘； SD ，標準差； SE ，標準誤差。 ^a 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。[ 表 8-5] ：在TULIP-1和TULIP-2中，藉由持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的在第52週時的實驗室值自基線的變化（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
平均值（ SD ）	持續的糖皮質激素逐漸減量反應者 ^a （ n = 155 ）	持續的糖皮質激素逐漸減量無反應者 ^a （ n = 220 ）
體重， kg ，平均值（ SD ）
基線	69.7（16.8）	72.2（18.5）
第52週，自基線的變化	1.7（6.6）	1.4（5.3）
BMI ， kg/m ² ，平均值（ SD ）
基線	26.6（5.9）	26.9（6.5）
第52週，自基線的變化	0.6（2.5）	0.5（2.0）
空腹血糖， mmol/L ，平均值（ SD ）
基線	4.9（1.0）	4.8（0.8）
第52週，自基線的變化	0.1（1.1）	0.0（0.9）
總膽固醇， mmol/L ，平均值（ SD ）
基線	5.0（1.1）	5.0（1.1）
第52週，自基線的變化	-0.1（0.8）	-0.0（0.9）
HDL ， mmol/L ，平均值（ SD ）
基線	1.5（0.5）	1.5（0.5）
第52週，自基線的變化	-0.0（0.3）	-0.0（0.3）
LDL ， mmol/L
基線	2.7（0.9）	2.8（0.9）
第52週，自基線的變化	-0.0（0.7）	-0.0（0.7）
甘油三酯， mmol/L
基線	1.5（0.8）	1.6（0.7）
第52週，自基線的變化	-0.1（0.8）	0.0（0.6）
紅血球壓積
基線	0.4（0.0）	0.4（0.0）
第52週，自基線的變化	-0.0（0.0）	0.0（0.0）
紅血球， 10 ¹²/L
基線	4.3（0.5）	4.2（0.5）
第52週，自基線的變化	0.1（0.3）	0.1（0.4）
白血球， 10 ⁹/L
基線	5.7（2.3）	6.2（2.7）
第52週，自基線的變化	0.6（2.3）	0.4（2.7）
淋巴球， 10 ⁹/L
基線	1.3（0.7）	1.3（0.7）
第52週，自基線的變化	0.2（0.7）	0.1（0.7）
嗜中性球， 10 ⁹/L
基線	4.0（1.9）	4.5（2.3）
第52週，自基線的變化	0.3（2.1）	0.2（2.5）
血小板， 10 ⁹/L
基線	242.2（79.4）	254.7（86.1）
第52週，自基線的變化	19.2（57.0）	9.5（60.1）

BMI ，身體質量指數； HDL ，高密度脂蛋白； LDL ，低密度脂蛋白； SD ，標準差。 ^a 持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線接受 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。 8.4.3 糖皮質激素逐漸減量

在匯總隊列中接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者中，治療組之間的患者人口統計學和基線臨床特徵具有可比性（表 8-6）。 [ 表 8-6] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者中依據治療組的患者人口統計學和基線臨床特徵（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者（ n = 375 ）
基線特徵	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）
年齡，平均值（SD），歲	39.0（11.2）	39.7（11.6）
女性，n（%）	170（91.9）	172（90.5）
種族，n（%）
白色人種	131（70.8）	116（61.1）
黑色人種或非裔美國人	19（10.3）	27（14.2）
亞洲人	15（8.1）	23（12.1）
其他	17（9.2）	20（10.5）
族群，n（%）
西班牙裔或拉丁美洲裔	45（24.3）	49（25.8）
在篩選時IFNGS高，n（%）	160（86.5）	168（88.4）
從SLE診斷到隨機化的時間，中位數（範圍），月	83.0（4-494）	97.0（6-493）
BILAG-2004
≥ 1個A項，n（%）	87（47.0）	98（51.6）
無A且 ≥ 2個B項，n（%）	82（44.3）	81（42.6）
無A且＜ 2個B項，n（%）	16（8.6）	11（5.8）
SLEDAI-2K評分，平均值（SD）	11.9（4.0）	11.6（3.7）
＜ 10，n（%）	44（23.8）	53（27.9）
≥ 10，n（%）	141（76.2）	137（72.1）
PGA評分，平均值（SD）	1.9（0.4）	1.8（0.4）
CLASI活動性評分，平均值（SD）	8.0（6.4）	9.6（8.5）
＜ 10，n（%）	126（68.1）	121（63.7）
≥ 10，n（%）	59（31.9）	69（36.3）
0，n（%）	12（6.5）	7（3.7）
＞ 0，n（%）	173（93.5）	183（96.3）
SDI全域評分，平均值（SD）	0.5（0.8）	0.6（1.0）
腫脹關節計數，平均值（SD）	7.3（5.9）	6.2（5.3）
壓痛關節計數，平均值（SD）	10.7（7.7）	10.0（7.5）
口服糖皮質激素使用 ^a
平均值（SD）	15.2（7.5）	15.2（10.4）
口服糖皮質激素 ≥ 10 mg/天，n（%）	185（100）	190（100）
僅口服糖皮質激素，n（%）	28（15.1）	42（22.1）
僅口服糖皮質激素，平均值（SD）	15.7（7.3）	13.7（5.2）
口服糖皮質激素與抗瘧藥和/或免疫抑制劑，n（%）	157（84.9）	148（77.9）
平均值（SD）	15.1（7.6）	15.6（11.5）
糖皮質激素到隨機化的時間，中位數（範圍），月	5.2（0-398）	4.8（0-310）
生命體征，平均值（SD）
坐位收縮壓，mm Hg	119.3（13.8）	118.7（13.1）
坐位舒張壓，mm Hg	74.7（9.6）	74.6（8.95）
脈搏率，跳動/分鐘	75.5（10.9）	75.7（11.7）
實驗室參數，平均值（SD）
體重，kg	70.5（16.6）	71.8（18.9）
BMI，kg/m ²	26.3（5.8）	27.3（6.6）
空腹血糖，mmol/L	4.8（0.8）	4.9（1.1）
總膽固醇，mmol/L	5.0（1.1）	5.0（1.1）
HDL，mmol/L	1.5（0.4）	1.5（0.5）
LDL，mmol/L	2.8（0.9）	2.7（0.9）
甘油三酯，mmol/L	1.5（0.7）	1.57（0.9）
紅血球壓積	0.4（0.1）	0.4（0.1）
紅血球，10 ¹²/L	4.3（0.5）	4.2（0.5）
白血球，10 ⁹/L	6.2（2.6）	5.8（2.5）
淋巴球，10 ⁹/L	1.3（0.7）	1.3（0.7）
嗜中性球，10 ⁹/L	4.5（2.3）	4.1（2.0）
血小板，10 ⁹/L	258.7（86.1）	240.6（80.1）

BILAG-2004 ，大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ； BMI ，身體質量指數； CLASI ，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數； HDL ，高密度脂蛋白； IFNGS ，干擾素基因標記； LDL ，低密度脂蛋白； PGA ，醫生全域評估； SD ，標準差； SDI ，全身性紅斑狼瘡國際合作診所 / 美國風濕病學會損害指數（ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index ）； SLE ，全身性紅斑狼瘡； SLEDAI-2K ， SLE 疾病活動性指數 2000 。 ^a 口服糖皮質激素包括普賴鬆或等效物。

在基線時接受 ≥ 10 mg/天的患者中糖皮質激素持續降低至 ≤ 7.5 mg/天的預先指定的TULIP-1和TULIP-2試驗次要終點中，匯總數據集中接受阿尼魯單抗治療的患者與安慰劑相比有更多實現糖皮質激素反應（50.5% [96/185]相對於31.8% [59/185]）（P ＜ 0.001）。使用更嚴格的糖皮質激素降低閾值至 ≤ 5 mg/天，與安慰劑相比，更多患者在第40週至第52週期間使用阿尼魯單抗還實現持續的糖皮質激素劑量降低至 ≤ 5 mg/天（P = 0.003）（圖 4A ；圖 4B） 8.4.4 研究期間糖皮質激素劑量變化

每日糖皮質激素劑量自基線LS平均（SD）百分比降低在阿尼魯單抗組患者中為-42.5%（4.5），而安慰劑組患者為-27.7%（4.6）（LS平均差異-14.8%，95% CI -27.17%至-2.42%，標稱P ＜ 0.019）。在第40週至第52週之間，與安慰劑組相比，阿尼魯單抗組更多的患者從基線開始也有更嚴格的持續的糖皮質激素降低，包括 ≥ 25%（P ＜ 0.001）、 ≥ 50%（P = 0.001）、 ≥ 75%（P = 0.06）和 ≥ 90%（P = 0.09）的持續的糖皮質激素降低（表 8-7）。阿尼魯單抗組中的六名患者和安慰劑組中的5名患者在第40週達到口服糖皮質激素劑量 ≤ 7.5 mg/天後，在第40週後將劑量增加至＞ 7.5 mg/天。 [ 表 8-7] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者的糖皮質激素劑量變化（匯總數據）

以百分比降低計的劑量變化	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 90%，n（%）	7（3.6）	17（9.0）
反應率差異（95% CI）	5.4（-0.8，11.6）
標稱 P-值	0.09
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 75%，n（%）	23（12.3）	38（20.0）
反應率差異（95% CI）	7.7（-0.2，15.6）
標稱 P-值	0.06
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 50%，n（%）	43（23.2）	73（38.4）
反應率差異（95% CI）	15.2（5.9，24.5）
標稱 P-值	0.001
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 25%，n（%）	59（31.8）	96（50.5）
反應率差異（95% CI）	18.7（8.9，28.4）
標稱 P-值	＜ 0.001

CI ，信賴區間； IFNGS ，干擾素基因標記； SLEDAI-2K ，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 。 使用分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法計算反應率的差異，使用篩選時的分層因素 SLEDAI-2K 評分（ ＜ 10 分相對於 ≥ 10 分）和篩選時的 I 型 IFNGS 測試結果（高相對於低）。在匯總分析中，添加了另外的分層因子以供研究（ TULIP-1 相對於 TULIP-2 ）。

在治療52週期間，阿尼魯單抗組相對於安慰劑組，糖皮質激素平均累積劑量低8%（第52週時的平均[SD] AUC：3947.1 [3655.5] mg相對於4275.8 [1859.0] mg），而作為糖皮質激素反應者的患者相對於作為無反應者的患者，低44%（第52週時的平均[SD] AUC：2808.2 [945.9] mg相對於5025.9 [3436.6] mg）（圖 4C ，圖 4D）。

在第52週時每日糖皮質激素劑量自基線LS平均（SE）百分比降低在阿尼魯單抗組患者中為-42.5%（4.5），而安慰劑組患者為-27.7%（4.7）（LS平均差異-14.8%，95% CI -27.17%，-2.42%， P= 0.021）。在第40週至第52週之間，與安慰劑組相比，阿尼魯單抗組更多的患者從基線開始也有更嚴格的持續的糖皮質激素劑量降低，包括 ≥ 25%（ P＜ 0.001）、 ≥ 50%（ P= 0.001）、 ≥ 75%（ P= 0.057）和 ≥ 90%（ P= 0.086）的持續的糖皮質激素減少（圖 8-8）。 [ 表 8-8] ：在TULIP-1和TULIP-2中，在基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者中，依據治療組的在第40週至第52週之間自基線持續的糖皮質激素劑量降低（匯總數據）

	基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者（n = 375）
以百分比降低計的劑量變化	安慰劑（n = 185）	阿尼魯單抗（n = 190）
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 90%，n（%）	7（3.6）	17（9.0）
反應率差異（95% CI）	5.4（-0.8，11.6）
標稱 P-值	0.086
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 75%，n（%）	23（12.3）	38（20.0）
反應率差異（95% CI）	7.7（-0.2，15.6）
標稱 P-值	0.057
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 50%，n（%）	43（23.2）	73（38.4）
反應率差異（95% CI）	15.2（5.9，24.5）
標稱 P-值	0.001
第52週時糖皮質激素降低 ≥ 25%，n（%）	59（31.8）	96（50.5）
反應率差異（95% CI）	18.7（8.9，28.4）
標稱 P-值	＜ 0.001

CI ，信賴區間； IFNGS ，干擾素基因標記； SLEDAI-2K ，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 。差異使用分層 Cochran-Mantel-Haenszel 方法計算反應率差異、 95% CI 和標稱 P 值。 8.4.5 PRO

在基線時治療組和糖皮質激素反應者與無反應者的FACIT-F、SF-36 MCS和SF-36 PCS評分係相似的（表 8-9）。與安慰劑相比，用阿尼魯單抗治療導致更多的患者在SF-36 MCS評分（P = 0.03）方面具有標稱顯著改善，但SF-36 PCS或FACIT-F沒有（圖 6A-C）。與無反應者相比，糖皮質激素反應者組有更多的患者在所有PRO（所有P ＜ 0.001）中都有標稱顯著改善（圖 62D-F）。[ 表 8-9] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者的基線PRO評分（匯總數據）

PRO	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
FACIT-F
N	179	178	152	205
平均值（SD）	26.05（12.06）	26.87（12.20）	28.49（12.18）	24.96（11.89）
SF-36 PCS
N	177	179	153	203
平均值（SD）	36.96（9.16）	37.76（9.29）	39.51（9.15）	35.74（8.97）
SF-36 MCS
N	177	179	153	203
平均值（SD）	43.76（11.69）	44.09（11.69）	43.75（11.39）	44.06（11.92）

FACIT-F ，慢性病治療功能評估 - 疲勞； MCS ，精神健康評分； PCS ，軀體健康評分； PRO ，患者報告結果； SD ，標準差； SF-36 ， 36 條簡明健康狀況調查表。 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。 8.4.6 糖皮質激素反應者和 BICLA 反應者之間的關聯

在實現BICLA反應的阿尼魯單抗組患者中，80.1%（72/89）有持續的糖皮質激素降低反應（糖皮質激素反應者），而安慰劑組中實現BICLA反應的患者為74.1%（43/58）。因此，阿尼魯單抗治療導致37.8%（72/190）的患者在第52週時同時實現BICLA反應和糖皮質激素反應，而安慰劑治療的患者為23.2%（43/185）。

相對於接受安慰劑的患者的31.4%（58/185），總共46.8%（89/190）的用阿尼魯單抗治療並且接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者在第52週實現BICLA反應（圖 5 ，圖 7）。在BICLA反應者中，很大一部分人也實現了持續的糖皮質激素逐漸減量反應（80.9% [72/89]接受阿尼魯單抗和74.1% [43/58]接受安慰劑）。因此，使用阿尼魯單抗治療的患者有37.8%（72/190）在第52週時實現了BICLA反應和持續的糖皮質激素逐漸減量反應的組合，而接受安慰劑的患者為23.3%（43/185）（差異14.6%，95% CI 5.3%，23.9%， P= 0.002）（圖 5 ，圖 7）。 8.4.7 臨床和實驗室值的變化 8.4.7.1 生命體征

從需要穩定糖皮質激素劑量開始，與安慰劑相比，用阿尼魯單抗治療的平均基線坐位收縮壓和舒張壓和心率在第40週時較低（所有標稱P ＜ 0.05）；在第52週時，組間治療差異在第52週時差異不顯著（表 8-10）。同樣，在第40週時，糖皮質激素反應者的坐位收縮壓和舒張壓與無反應者相比更低（分別為P = 0.02和P ＜ 0.001）；在第52週時坐位舒張壓（P = 0.01）的差異維持，但收縮壓（P = 0.38）沒有。在第40週或第52週時，糖皮質激素反應者和無反應者之間的心率差異未達到標稱顯著性（表 8-10）。在阿尼魯單抗組在治療期間開始使用補充血壓藥物的患者為6.3%（12/190），而在安慰劑組為18.4%（34/185）；7.1%（11/155）的糖皮質激素反應者和15.9%（35/220）的無反應者在研究期間開始使用新的降壓藥物（表 8-11）。 [ 表 8-10] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者在第40週和第52週時血壓和心率的變化（匯總數據）

	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
坐位收縮壓，mm Hg
基線，平均值（ SD ）	119.27（13.835）	118.72（13.134）	119.33（12.84）	118.75（13.92）
第 40 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	1.18（1.143）	-2.16（1.115）	-2.26（1.159）	0.93（1.106）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-3.34（-6.08，-0.60）	-3.19（-5.94，-0.44）
標稱 P - 值	0.017	0.023
第 52 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	1.47（1.168）	-0.17（1.142）	-0.05（1.160）	1.22（1.155）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-1.64（-4.47，1.19）	-1.27（-4.10，1.57）
標稱 P - 值	0.255	0.381
坐位舒張壓， mm Hg
基線，平均值（ SD ）	74.68（9.644）	74.56（8.947）	75.20（9.17）	74.21（9.37）
第 40 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	0.49（0.788）	-1.72（0.768）	-2.42（0.785）	0.99（0.760）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-2.22（-4.11，-0.32）	-3.41（-5.29，-1.53）
標稱 P - 值	0.022	＜ 0.001
第 52 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	0.90（0.846）	-0.45（0.826）	-1.17（0.832）	1.55（0.832）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-1.36（-3.44，0.72）	-2.72（-4.80，-0.65）
標稱 P - 值	0.200	0.010
心律，跳動 / 分鐘
基線，平均值（ SD ）	75.50（10.938）	75.71（11.678）	74.17（10.99）	76.62（11.44）
第 40 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	0.97（0.829）	-1.18（0.811）	-1.08（0.842）	0.71（0.805）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-2.16（-4.14，-0.18）	-1.78（-3.78，0.21）
標稱 P - 值	0.033	0.080
第 52 週，自基線的變化， LS 平均值（ SE ）	-0.47（0.819）	-2.15（0.803）	-1.62（0.816）	-1.11（0.813）
差異， LS 平均值（ 95% CI ）	-1.68（-3.64，0.28）	-0.50（-2.48，1.47）
標稱 P - 值	0.092	0.615

LS ，最小二乘； SD ，標準差； SE ，標準誤差。 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。[ 表 8-11] - 治療期間開始的降壓藥物

藥物， n （ % ）	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
具有任何藥物的患者	34（18.4）	12（6.3）	11（7.1）	35（15.9）
作用於腎素 - 血管緊張素系統的劑	21（11.4）	5（2.6）	6（3.9）	20（9.1）
卡托普利	1（0.5）	2（1.1）	2（1.3）	1（0.5）
依那普利	4（2.2）	2（1.1）	1（0.6）	5（2.3）
賴諾普利	4（2.2）	0	1（0.6）	3（1.4）
雷米普利	2（1.1）	1（0.5）	1（0.6）	2（0.9）
纈沙坦	2（1.1）	0	1（0.6）	1（0.5）
氯沙坦	5（2.7）	1（0.5）	0	6（2.7）
培哚普利	2（1.1）	0	0	2（0.9）
胺氯地平；纈沙坦	1（0.5）	0	0	1（0.5）
卡托普利；氫氯苯噻	1（0.5）	0	0	1（0.5）
依那普利馬來酸鹽；氫氯苯噻	1（0.5）	0	0	1（0.5）
奧美沙坦	1（0.5）	0	0	1（0.5）
奧美沙坦酯	1（0.5）	0	0	1（0.5）
替米沙坦	1（0.5）	0	0	1（0.5）
β 阻滯劑	12（6.5）	2（1.1）	5（3.2）	9（4.1）
美托洛爾	2（1.1）	2（1.1）	1（0.6）	3（1.4）
比索洛爾	3（1.6）	0	1（0.6）	2（0.9）
拉貝洛爾	1（0.5）	0	1（0.6）	0
琥珀酸美托洛爾	1（0.5）	0	1（0.6）	0
心得安	1（0.5）	0	1（0.6）	0
卡維地洛	2（1.1）	0	0	2（0.9）
酒石酸美托洛爾	1（0.5）	0	0	1（0.5）
鹽酸奈必洛爾	1（0.5）	0	0	1（0.5）
鈣通道阻滯劑	9（4.9）	4（2.1）	3（1.9）	10（4.5）
苯磺酸胺氯地平；吲達帕胺	0	1（0.5）	1（0.6）	0
硝苯地平	0	1（0.5）	1（0.6）	0
維拉帕米	1（0.5）	0	1（0.6）	0
胺氯地平	6（3.2）	1（0.5）	0	7（3.2）
苯磺酸胺氯地平	2（1.1）	0	0	2（0.9）
非洛地平	1（0.5）	0	0	1（0.5）
利尿劑	12（6.5）	4（2.1）	1（0.6）	15（6.8）
螺內酯	3（1.6）	1（0.5）	1（0.6）	3（1.4）
速尿	5（2.7）	3（1.6）	0	8（3.6）
氫氯苯噻	2（1.1）	1（0.5）	0	3（1.4）
氯噻酮	2（1.1）	0	0	2（0.9）
阿米洛利	1（0.5）	0	0	1（0.5）
氫氯苯噻；胺苯蝶啶	1（0.5）	0	0	1（0.5）
吲達帕胺	1（0.5）	0	0	1（0.5）
抗高血壓藥	3（1.6）	0	1（0.6）	2（0.9）
可尼丁	2（1.1）	0	1（0.6）	1（0.5）
莫索尼定	1（0.5）	0	0	1（0.5）

^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。 8.4.7.1.1 實驗室值

表 8-12中提供了體重、BMI、空腹血糖、膽固醇和實驗室血液值的LS平均變化。第24週和第52週時的LS平均變化在治療組之間以及在糖皮質激素反應者和無反應者之間通常相似。值得注意的是，阿尼魯單抗治療和糖皮質激素反應導致體重和BMI在第24週和第52週時自基線增加。BMI的變動表如表 8-13所示。此外，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療導致實驗室血液值（紅血球、白血球、淋巴球、嗜中性球和血小板）增加，而安慰劑組患者的平均值較基線值或穩定值減少。 [ 表 8-12] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者在第24週和第52週時實驗室值自基線的變化（匯總數據）

	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
體重， kg
基線，平均值（SD）	70.46（16.62）	71.79（18.93）	69.69（16.78）	72.15（18.48）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	1.23（4.47）	1.72（4.36）	1.79（4.57）	1.21（4.27）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.84（6.27）	2.25（5.59）	1.70（6.55）	1.44（5.29）
BMI ， kg/m ²
基線，平均值（SD）	26.31（5.82）	27.25（6.63）	26.61（5.93）	26.91（6.49）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.46（1.67）	0.66（1.66）	0.68（1.76）	0.47（1.58）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.30（2.41）	0.85（2.11）	0.64（2.54）	0.53（1.96）
空腹血糖， mmol/L
基線，平均值（SD）	4.77（0.76）	4.85（1.05）	4.87（1.04）	4.78（0.81）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.21（0.87）	0.01（0.99）	0.09（1.02）	0.12（0.84）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.14（1.05）	0.02（0.96）	0.10（1.07）	0.04（0.92）
總膽固醇， mmol/L
基線，平均值（SD）	5.01（1.12）	4.98（1.12）	4.95（1.11）	5.03（1.12）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.02（0.72）	0.01（0.72）	-0.02（0.73）	0.05（0.71）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.01（0.90）	-0.12（0.88）	-0.09（0.85）	-0.04（0.95）
HDL ， mmol/L
基線，平均值（SD）	1.48（0.42）	1.52（0.49）	1.52（0.45）	1.48（0.46）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.04（0.33）	0.10（0.34）	0.07（0.37）	0.00（0.31）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.07（0.30）	0.02（0.35）	-0.01（0.32）	-0.04（0.35）
LDL ， mmol/L
基線，平均值（SD）	2.83（0.92）	2.73（0.88）	2.71（0.87）	2.83（0.92）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.03（0.56）	-0.06（0.62）	-0.03（0.58）	-0.01（0.60）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.03（0.72）	-0.05（0.72）	-0.02（0.70）	-0.00（0.74）
甘油三酯， mmol/L
基線，平均值（SD）	1.51（0.72）	1.57（0.85）	1.54（0.84）	1.55（0.75）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.12（1.03）	-0.10（0.77）	-0.13（0.74）	0.14（1.04）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.07（0.67）	-0.20（0.73）	-0.13（0.77）	0.01（0.63）
血球比容
基線，平均值（SD）	0.38（0.05）	0.38（0.05）	0.39（0.04）	0.38（0.05）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.00（0.04）	0.01（0.03）	0.0（0.03）	0.0（0.03）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.00（0.04）	0.00（0.03）	-0.0（0.03）	0.0（0.04）
紅血球， 10 ¹²/L
基線，平均值（SD）	4.27（0.50）	4.23（0.51）	4.31（0.49）	4.21（0.51）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.00（0.33）	0.11（0.34）	0.05（0.35）	0.06（0.33）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	0.01（0.37）	0.11（0.34）	0.05（0.323）	0.07（0.39）
白血球， 10 ⁹/L
基線，平均值（SD）	6.17（2.58）	5.81（2.48）	5.73（2.26）	6.16（2.70）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.18（2.46）	1.41（2.31）	0.91（2.44）	0.40（2.55）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.13（2.45）	1.05（2.41）	0.57（2.32）	0.39（2.67）
淋巴球， 10 ⁹/L
基線，平均值（SD）	1.28（0.68）	1.26（0.73）	1.29（0.68）	1.26（0.72）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.09（0.46）	0.37（0.69）	0.26（0.70）	0.05（0.55）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.03（0.58）	0.36（0.74）	0.24（0.65）	0.11（0.74）
嗜中性球， 10 ⁹/L
基線，平均值（SD）	4.45（2.28）	4.10（2.04）	3.98（1.85）	4.47（2.34）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.09（2.39）	0.93（2.12）	0.58（2.23）	0.31（2.37）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.09（2.42）	0.61（2.10）	0.31（2.08）	0.24（2.48）
血小板， 10 ⁹/L
基線，平均值（SD）	258.67（86.14）	240.59（80.12）	242.17（79.41）	254.68（86.11）
第24週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-4.54（48.70）	29.44（56.56）	17.03（56.94）	9.58（54.13）
第52週，自基線的變化，LS平均值（SE）	-0.96（53.19）	28.55（59.94）	19.22（56.99）	9.49（60.08）

BMI ，身體質量指數； LS ，最小二乘； SD ，標準差； SE ，標準誤差。 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線接受 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。[ 表 8-13] ：在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者從基線到第24週和第52週時的變化的BMI變動表（匯總數據）

	體重不足： BMI ＜ 18.5 ， n （ % ）	正常體重： 18.5 ≤ BMI ＜ 25 ， n （ % ）	超重： 25 ≤ BMI ＜ 30 ， n （ % ）	肥胖： BMI ≥ 30 ， n （ % ）
安慰劑（ n = 185 ）
第 24 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	4（2.2）	2（1.1）	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	5（2.7）	60（32.4）	5（2.7）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	7（3.8）	38（20.5）	1（0.5）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	4（2.2）	37（20.0）
缺失，n（%）	0	9（4.9）	9（4.9）	4（2.2）
第52週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	4（2.2）	1（0.5）	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	3（1.6）	54（29.2）	5（2.7）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	5（2.7）	27（14.6）	2（1.1）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	5（2.7）	34（18.4）
缺失，n（%）	2（1.1）	18（9.7）	19（10.3）	6（3.2）
阿尼魯單抗（ n = 190 ）
第 24 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	5（2.6）	0	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	0	63（33.2）	2（1.1）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	13（6.8）	29（15.3）	1（0.5）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	6（3.2）	52（27.4）
缺失，n（%）	1（0.5）	6（3.2）	4（2.1）	8（4.2）
第52週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	2（1.1）	0	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	1（0.5）	52（27.4）	3（1.6）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	16（8.4）	18（9.5）	4（2.1）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	11（5.8）	45（23.7）
缺失，n（%）	3（1.6）	14（7.4）	9（4.7）	12（6.3）
糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）
第 24 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	3（1.9）	1（0.6）	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	1（0.6）	63（40.6）	3（1.9）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	10（6.5）	28（18.1）	1（0.6）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	9（5.8）	35（22.6）
缺失，n（%）	0	0	0	1（0.6）
第 52 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	1（0.6）	1（0.6）	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	2（1.3）	56（36.1）	5（3.2）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	14（9.0）	24（15.5）	4（2.6）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	11（7.1）	31（20.0）
缺失，n（%）	1（0.6）	3(1.9)	0	2（1.3）
糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
第 24 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	6（2.7）	1(0.5)	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	4（1.8）	60（27.3）	4（1.8）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	10（4.5）	39（17.7）	1（0.5）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	1（0.5）	54（24.5）
缺失，n（%）	1（0.5）	15（6.8）	13（5.9）	11（5.0）
第 52 週
體重不足：BMI ＜ 18.5，n（%）	5（2.3）	0	0	0
正常體重：18.5 ≤ BMI ＜ 25，n（%）	2（0.9）	50（22.7）	3（1.4）	0
超重：25 ≤ BMI ＜ 30，n（%）	0	7（3.2）	21（9.5）	2（0.9）
肥胖：BMI ≥ 30，n（%）	0	0	5（2.3）	48（21.8）
缺失，n（%）	4（1.8）	29（13.2）	28（12.7）	16（7.3）

BMI ，身體質量指數 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。 8.4.8 安全性

阿尼魯單抗組的嚴重AE發生率為21.1%（40/190），而安慰劑組為25.9%（48/185）；16.8%（26/155）的糖皮質激素反應者和28.2%（62/220）的無反應者報告了嚴重AE（表 8-14）。阿尼魯單抗組和安慰劑組分別有10.0%和13.5%的患者報告了心血管AE，而糖皮質激素有反應者和無反應者分別有11.4%和12.3%報告了心血管AE（表 8-15）。高血壓係所有組報告的最常見的心血管AE。 [ 表 8-14] .在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者治療期間的SAE（匯總數據）

SAE ， n （ % ）	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
具有任何SAE的患者	48（25.9）	40（21.1）	26（16.8）	62（28.2）
全身性紅斑狼瘡	11（5.9）	4（2.1）	4（2.6）	11（5.0）
肺炎	8（4.3）	6（3.2）	2（1.3）	12（5.5）
流感	1（0.5）	1（0.5）	2（1.3）	0
帶狀皰疹	2（1.1）	1（0.5）	1（0.6）	2（0.9）
冠狀動脈疾病	0	2（1.1）	1（0.6）	1（0.5）
狼瘡性腎炎	2（1.1）	0	1（0.6）	1（0.5）
骨壞死	1（0.5）	1（0.5）	1（0.6）	1（0.5）
肺栓塞	1（0.5）	1（0.5）	1（0.6）	1（0.5）
自發性流產	0	1（0.5）	1（0.6）	0
急性冠狀動脈症候群	0	1（0.5）	1（0.6）	0
關節炎	0	1（0.5）	1（0.6）	0
子宮頸發育不良	0	1（0.5）	1（0.6）	0
胸痛	0	1（0.5）	1（0.6）	0
膽石病	0	1（0.5）	1（0.6）	0
呼吸困難	0	1（0.5）	1（0.6）	0
丹毒	1（0.5）	0	1（0.6）	0
面部骨折	0	1（0.5）	1（0.6）	0
播散性帶狀皰疹	0	1（0.5）	1（0.6）	0
帶狀皰疹性腦膜炎	1（0.5）	0	1（0.6）	0
肱骨破裂	0	1（0.5）	1（0.6）	0
超敏反應	0	1（0.5）	1（0.6）	0
箝閉性疝	1（0.5）	0	1（0.6）	0
食管狹窄	1（0.5）	0	1（0.6）	0
胸膜積水	0	1（0.5）	1（0.6）	0
葡萄球菌肺炎	1（0.5）	0	1（0.6）	0
帶狀皰疹後神經痛	0	1（0.5）	1（0.6）	0
腎損害	0	1（0.5）	1（0.6）	0
肌腱斷裂	1（0.5）	0	1（0.6）	0
腱鞘炎	0	1（0.5）	1（0.6）	0
上肢骨折	0	1（0.5）	1（0.6）	0
尿膿毒症	1（0.5）	0	1（0.6）	0
蕁麻疹	1（0.5）	0	1（0.6）	0
子宮脫垂	1（0.5）	0	1（0.6）	0
室性心律失常	1（0.5）	0	1（0.6）	0
急性腎損傷	1（0.5）	2（1.1）	0	3（1.4）
腎盂腎炎	0	3（1.6）	0	3（1.4）
.未編碼	—	—	0	2（0.9）
急性呼吸衰竭	0	2（1.1）	0	2（0.9）
氣喘	1（0.5）	1（0.5）	0	2（0.9）
支氣管炎	1（0.5）	1（0.5）	0	2（0.9）
昏厥	1（0.5）	1（0.5）	0	2（0.9）
***	2（1.1）	0	0	2（0.9）
膿腫	1（0.5）	0	0	1（0.5）
肢體膿腫	0	1（0.5）	0	1（0.5）
貧血	1（0.5）	0	0	1（0.5）
心房顫動	1（0.5）	0	0	1（0.5）
B細胞淋巴瘤	0	1（0.5）	0	1（0.5）
心臟衰竭	1（0.5）	0	0	1（0.5）
蜂窩組織炎	0	1（0.5）	0	1（0.5）
慢性腎病	1（0.5）	0	0	1（0.5）
結腸炎	0	1（0.5）	0	1（0.5）
轉換障礙	0	1（0.5）	0	1（0.5）
登革熱	0	1（0.5）	0	1（0.5）
子宮內膜肥大	1（0.5）	0	0	1（0.5）
跌倒	0	1（0.5）	0	1（0.5）
胃腸炎	1（0.5）	0	0	1（0.5）
胃食道逆流疾病	0	1（0.5）	0	1（0.5）
生殖器皰疹	0	1（0.5）	0	1（0.5）
肝血管瘤	1（0.5）	0	0	1（0.5）
痔出血	0	1（0.5）	0	1（0.5）
水腎	1（0.5）	0	0	1（0.5）
高鈣血症	0	1（0.5）	0	1（0.5）
感覺遲鈍	0	1（0.5）	0	1（0.5）
低血壓	1（0.5）	0	0	1（0.5）
缺鐵性貧血	1（0.5）	0	0	1（0.5）
大腸感染	1（0.5）	0	0	1（0.5）
惡性高血壓	0	1（0.5）	0	1（0.5）
病毒性腦膜炎	0	1（0.5）	0	1（0.5）
肌肉骨骼性胸痛	0	1（0.5）	0	1（0.5）
重症肌無力	0	1（0.5）	0	1（0.5）
心肌梗塞	0	1（0.5）	0	1（0.5）
腎結石	0	1（0.5）	0	1（0.5）
嗜中性球減少症	0	1（0.5）	0	1（0.5）
非心源性胸痛			0	1（0.5）
疼痛	1（0.5）	0	0	1（0.5）
***	0	1（0.5）	0	1（0.5）
扁桃體周膿腫	0	1（0.5）	0	1（0.5）
細菌性肺炎	0	1（0.5）	0	1（0.5）
術後併發症	0	1（0.5）	0	1（0.5）
術後傷口感染	1（0.5）	0	0	1（0.5）
肺泡出血	1（0.5）	0	0	1（0.5）
急性腎盂腎炎	0	1（0.5）	0	1（0.5）
腎衰竭	1（0.5）	0	0	1（0.5）
呼吸衰竭	1（0.5）	0	0	1（0.5）
敗血症	1（0.5）	0	0	1（0.5）
敗血性休克	1（0.5）	0	0	1（0.5）
脊柱壓縮性骨折	0	1（0.5）	0	1（0.5）
椎骨狹窄	0	1（0.5）	0	1（0.5）
鏈球菌***	0	1（0.5）	0	1（0.5）
室上性心動過速	1（0.5）	0	0	1（0.5）
面腫	1（0.5）	0	0	1（0.5）
黏液囊腫	0	1（0.5）	0	1（0.5）
外傷性骨折	0	1（0.5）	0	1（0.5）
潰瘍性角膜炎	1（0.5）	0	0	1（0.5）
子宮癌	1（0.5）	0	0	1（0.5）
子宮***脫垂	1（0.5）	0	0	1（0.5）
肢體靜脈血栓形成	1（0.5）	0	0	1（0.5）
葡萄球菌傷口感染	1（0.5）	0	0	1（0.5）

SAE ，嚴重不良事件 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。[ 表 8-15] .在TULIP-1和TULIP-2中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者治療期間的心血管AE（匯總數據）

AE ， n （ % ）	安慰劑（ n = 185 ）	阿尼魯單抗（ n = 190 ）	糖皮質激素反應者 ^a （ n = 155 ）	糖皮質激素無反應者 ^a （ n = 220 ）
具有任何AE的患者	25（13.5）	19（10.0）	19（12.3）	25（11.4）
高血壓	11（5.9）	4（2.1）	5（3.2）	10（4.5）
原發性高血壓	0	1（0.5）	1（0.6）	0
低血壓	1（0.5）	0	0	1（0.5）
血栓形成	1（0.5）	0	0	1（0.5）
血管擴張	1（0.5）	0	0	1（0.5）
肢體靜脈血栓形成	1（0.5）	0	0	1（0.5）
心悸	3（1.6）	0	1（0.6）	2（0.9）
冠狀動脈疾病	0	2（1.1）	1（0.6）	1（0.5）
竇性心動過緩	1（0.5）	1（0.5）	1（0.6）	1（0.5）
急性冠狀動脈症候群	0	1（0.5）	1（0.6）	0
心動過緩	1（0.5）	0	1（0.6）	0
右束支阻滯	0	1（0.5）	1（0.6）	0
左心室擴張	0	1（0.5）	1（0.6）	0
室性心律失常	1（0.5）	0	1（0.6）	0
室上性心動過速	2（1.1）	0	0	2（0.9）
心動過速	0	2（1.1）	0	2（0.9）
心房顫動	1（0.5）	0	0	1（0.5）
心臟衰竭	1（0.5）	0	0	1（0.5）
心肌病	1（0.5）	0	0	1（0.5）
心肌梗塞	0	1（0.5）	0	1（0.5）
昏厥	1（0.5）	3（1.6）	0	4（1.8）

AE ，不良事件 ^a 糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者第 40 週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天，而在第 40 週至第 52 週之間沒有劑量增加。 8.5 討論

控制疾病活動性和避免糖皮質激素使用引起的藥物毒性係SLE疾病管理指南中強調的兩個最重要的治療目標。在對來自阿尼魯單抗在中度至重度SLE患者中的TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據的分析中，諸位發明人評估了持續的糖皮質激素逐漸減量的下游效應，無論治療分配如何。持續的糖皮質激素逐漸減量與52週內使用的平均累積糖皮質激素劑量降低44%有關。與糖皮質激素無反應者相比，具有持續的糖皮質激素逐漸減量的患者更有可能在疲勞、身心健康和血壓降低方面有有意義的改善。持續的逐漸減量也與更少的SAE有關，包括感染。

與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療促進了更多的糖皮質激素逐漸減量，並且阿尼魯單抗治療的患者更有可能實現持續的糖皮質激素逐漸減量和降低的疾病活動性的組合。

在這項對TULIP-1和TULIP-2試驗匯總數據的事後分析中，在接受基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者中，接受阿尼魯單抗的患者比接受安慰劑的患者更可能降低糖皮質激素劑量。在促進糖皮質激素逐漸減量的同時，阿尼魯單抗治療還對疾病活動性、血壓、實驗室血液值和與健康相關的生活品質具有有益作用。無論治療組如何，能夠逐漸減量糖皮質激素的患者所得的改善與使用阿尼魯單抗治療觀察到的相似或比之更大。

在SLE患者中，持續的疾病活動性和長期的糖皮質激素治療係器官損害的主要預測因素。因此，在改善疾病活動性的同時降低糖皮質激素使用係臨床醫生和患者管理SLE的最重要的治療目標之一。然而，對於一些患者，特別是那些接受長期糖皮質激素療法的患者來說，很難達到和維持完全的和無需類固醇的臨床緩解 ⁴⁷。然而，降低糖皮質激素暴露係有益的，並且據報導可以限制糖皮質激素的負面副作用，無論患者是否達到低劑量（ ≤ 7.5 mg/天），因為估計平均普賴鬆劑量每降低1 mg/天與估計未來器官損害風險降低3%-6%有關。在我們的分析中，除了持續的劑量降低外，與接受安慰劑的患者相比，阿尼魯單抗治療的患者每日糖皮質激素劑量降低、52週內的累積劑量降低、閾值降低更大並且劑量增加更少，所有該等都可以為SLE患者提供長期健康益處。持續的糖皮質激素逐漸減量與PRO的改善有關，包括減少疲勞和改善身心健康。該等改善背後的機制可能部分與降低的糖皮質激素劑量直接相關，因為睡眠障礙、情緒障礙和對肌肉的分解代謝影響均為公認的較高糖皮質激素劑量的不利影響。

據報導，糖皮質激素使用係SLE患者發生冠心病的危險因素，與SLE疾病活動性無關。許多報導將普賴鬆劑量與總血清膽固醇、血壓、血糖、甘油三酯和體重增加相關聯 ⁴⁸。諸位發明人檢查了心血管健康的幾個領域的治療差異，包括收縮壓和舒張壓、心率、治療期間的新血壓藥物和心血管AE。在接受阿尼魯單抗治療的患者中，在第40週時注意到收縮壓和舒張壓顯著降低。隨機化為阿尼魯單抗的患者使用補充血壓藥物的情況始終超過隨機化為安慰劑的患者，這可能混淆了第52週時的治療差異。在研究期間，開始使用新的降壓藥物的糖皮質激素反應者和無反應者的比例沒有差異。與高達74%的SLE患者的高血壓報告一致，高血壓係在治療組和反應組中2%-6%的患者中報告的最常見的心血管AE。

諸位發明人發現糖皮質激素逐漸減量與測量的收縮壓和舒張壓降低有關。此外，糖皮質激素逐漸減量的患者在試驗期間開始使用新的抗高血壓藥物的人數較少。由於這種干預往往會最大限度地減少觀察到的血壓的絕對差異，因此降低血壓係該群體中糖皮質激素逐漸減量的真正益處。血壓的該等變化可能有助於降低該群體中未來患心血管疾病的長期風險。

出乎意料的是，在用阿尼魯單抗治療的患者和歸類為糖皮質激素反應者的患者中，體重和BMI的平均變化顯示體重適度增加。該結果可能是因為在TULIP試驗期間患者的疾病活動性有所改善，因此體重增加係對健康狀況改善的反應。

總之，在TULIP-1和TULIP-2試驗中中度至重度SLE患者的匯總數據中，阿尼魯單抗治療能夠降低口服糖皮質激素療法，同時改善整體SLE疾病活動性。該等結果支持阿尼魯單抗降低累積糖皮質激素劑量和隨之而來的糖皮質激素有關副作用風險的潛力，這係長期SLE治療的目標。 9 實例 4 ：應用於 2 期和 3 期阿尼魯單抗試驗的新的嚴格結果衡量指標 9.1 背景

全身性紅斑狼瘡（SLE）患者的治療應旨在降低疾病活動性並且預防復發，維持盡可能低劑量的糖皮質激素（GC）。基於不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）係對常在SLE臨床試驗中評估的全域疾病活動性的評估。BICLA反應需要改善BILAG-2004評估的基線時受影響的所有域，其他BILAG-2004域無惡化，並且SLE疾病活動指數2000（SLEDAI-2K）和醫生全域評估（PGA）與基線相比無惡化。

在2期MUSE和3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，接受阿尼魯單抗（一種I型干擾素受體抗體）的全身性紅斑狼瘡（SLE）患者在第52週（W）時相對於安慰劑的基於BILAG的複合狼瘡評估（BICLA）反應率更高。接受阿尼魯單抗的患者復發也較少，並且與安慰劑相比，更多的患者能夠逐漸減量糖皮質激素（GC）。 9.2 目的

使用更嚴格的BICLA定義以及需要雙重BICLA和SLE反應者指數（SRI[4]）反應的新終點評估來自TULIP-2、TULIP-1和MUSE的SLE患者的相對於安慰劑的阿尼魯單抗治療反應。 9.3 方法

在接受標準療法的中度至重度SLE患者中，MUSE、TULIP-1和TULIP-2係隨機、安慰劑對照、52週的靜脈內阿尼魯單抗試驗（每4週一次，共48週），對於基線時接受GC ≥ 10 mg/天的患者，如果在W40時實現並且持續到W52，逐漸減量至 ≤ 7.5 mg/天被認為是持續的。對於基線時接受GC ＜ 10 mg/天的患者，如果W40劑量小於或等於基線劑量，從W40-W52沒有增加，則GC逐漸減量係持續的。在這項事後分析中，比較了如下患者的阿尼魯單抗300 mg與安慰劑組之間5個新終點的反應率：1) 滿足BICLA和SRI(4)反應標準；2) 達到W52 BICLA反應伴有持續的GC逐漸減量；3) 達到W52 BICLA反應並且在W12後無復發（復發定義為相對於先前訪視 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B評分）；4) 達到W52 BICLA反應伴有持續的GC逐漸減量並且在W12後無復發；以及5) 在W52時達到改良BICLA（mBICLA, crBICLA）反應，這需要所有基線BILAG-2004活動性（所有基線A/B評分至D；C或D評分無惡化）的完全消退。 9.3.1 新的嚴格結果衡量指標

在這項事後分析中，比較了如下患者的阿尼魯單抗300 mg與安慰劑組之間5個新終點的反應率：1) 滿足BICLA和SRI(4)反應標準；2) 達到W52 BICLA反應伴有持續的GC逐漸減量；3) 達到W52 BICLA反應並且在W12後無復發（復發定義為相對於先前訪視 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B評分）；4) 達到W52 BICLA反應伴有持續的GC逐漸減量並且在W12後無復發；以及5) 在W52時達到改良BICLA（ crBICLA）反應，這需要所有基線BILAG-2004活動性（所有基線A/B評分至D；C或D評分無惡化）的完全消退（表 9-1）。表 9-1 ：應用於TULIP-2、TULIP-1和MUSE試驗數據的新的嚴格結果衡量指標

9.3.2 統計學分析

使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法6計算反應率、治療差異、95%信賴區間（CI）、優勢比、標準誤差和標稱P值（分層因素：篩選時的SLEDAI-2K評分、第1天GC劑量和篩選時的干擾素基因標記[IFNGS]狀態）。 9.4 結果

評估的患者接受阿尼魯單抗300 mg（MUSE，n = 99；TULIP-1和TULIP-2，n = 180）或安慰劑（MUSE，n = 102；TULIP-1，n = 184；TULIP-2，n = 182）。人口統計學和基線疾病特徵通常平衡（表 9-2）。

對於MUSE、TULIP-1和TULIP-2中的所有5個嚴格BICLA終點，觀察到阿尼魯單抗300 mg優於安慰劑的反應率差異（圖 8）。使用阿尼魯單抗，相對於安慰劑的情況，更多患者在W52時滿足BICLA和SRI(4)的反應標準（治療差異，14.3%-28.6%；標稱 P≤ 0.004）。使用阿尼魯單抗，相對於安慰劑的情況，更大比例的患者在W52時有BICLA反應，伴有持續的GC逐漸減量。使用阿尼魯單抗，相對於安慰劑的情況，更多的患者在W52時有BICLA反應，在W12後無復發。使用阿尼魯單抗，相對於安慰劑的情況，更多的患者在W52時有BICLA反應，伴有持續的GC逐漸減量和W12後無復發兩者（治療差異，15.3%-19.3%；標稱 P≤ 0.006）。使用阿尼魯單抗，相對於安慰劑的情況，在W52時更多患者達到crBICLA反應（需要基線疾病活動性的完全消退）（治療差異，11.1%-14.1%；標稱 P≤ 0.017）。

在第52週時對所有5個終點觀察到阿尼魯單抗300 mg優於安慰劑的優勢比（圖 8） -BICLA反應 + 持續的GC逐漸減量，範圍：1.72-3.97 -BICLA反應 + 第12週後無復發，範圍：2.30-3.47 -BICLA反應 + 第12週後無復發 + 持續的GC逐漸減量，範圍：2.65-4.16 -完全消退BICLA（crBICLA）反應（需要完全消退BILAG-2004 A/B評分），範圍：2.45-2.74 -BICLA + SRI(4)反應，範圍：1.89-3.76

從大約第32週（TULIP-1第28週）開始，觀察到阿尼魯單抗優於安慰劑對crBICLA反應的積極治療差異，且在TULIP-2、TULIP-1和MUSE中持續到第52週（圖 9）表 9-2 ：患者人口統計學和基線臨床特徵

9.5 結論

在SLE患者的2期和3期試驗中，與安慰劑相比，使用5種新的、嚴格的基於BICLA的終點定義，阿尼魯單抗治療始終與改善的疾病控制有關，包括BICLA反應伴有持續的GC逐漸減量且無復發，需要完全消退基線疾病活動性的BICLA反應，以及雙重BICLA和SRI(4)反應。需要完全消退所有基線BILAG-2004 A/B評分的crBICLA反應從早至第28週持續到第52週。該等結果支持了阿尼魯單抗降低整體疾病活動性、控制復發並且最大程度地減少GC使用（SLE患者的關鍵治療目標）的能力。 10 實例 5 ：注射裝置

藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 10A）或自動注射器（AI）（圖 10B）投與阿尼魯單抗。 10.1 自動注射器

阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（圖 11A）和組裝形式（圖 11B）示出。標籤[ 4]纏繞並且附在自動注射器[ 1]上（圖 11C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製物單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 10.2 帶附件的預填充式注射器

阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如圖 12A中的組裝狀態和圖 12B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。

帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS組件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]（圖 12C、圖 12D）。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。 10.3 包裝

注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（圖 13）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1],[ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻

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1:自動注射器 2:帽和帽移除器 3:自動注射器殼體 4:標籤 5:驅動裝置 6:單位劑量 7:觀察窗 8:帶附件的預填充式注射器（APFS） 9:主容器 11:手指凸緣 12:針頭保護件 13:柱塞桿 14:標籤 15:標籤放置位置 16:柱塞止動件 17:標稱填充體積 18:氣泡 19:限定的止動件位置 20:套組

[ 圖 1] ： IFN 轉錄物評分之分佈[ 圖 2] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的糖皮質激素劑量之變化（匯總數據）

持續的糖皮質激素減量反應者和無反應者第52週的糖皮質激素AUC。在52週治療期間，糖皮質激素逐漸減量反應者相對於無反應者，糖皮質激素的平均累積劑量降低了44%。誤差條表示SE。持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。AUC，曲線下面積；SE，標準誤差。 [ 圖 3] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，持續的糖皮質激素逐漸減量反應造成的第 52 週時的 PRO 反應（匯總數據）

與無反應者相比，持續的糖皮質激素逐漸減量反應者組的FACIT-F、SF-36 PCS和SF-36 MCS評分（所有 P＜ 0.001）具有臨床意義改善的患者更多。具有FACIT-F（圖 3A）中的反應的患者，該反應被定義為自基線到第52週時的改善＞ 3；具有SF-36 PCS （圖 3B）中的反應的患者，該反應被定義為在PCS域中自基線到第52週時的增加＞ 3.4；以及具有SF-36 MCS（圖 3C）中的反應的患者，該反應被定義為在MCS域中自基線到第52週的增加＞ 4.6。圖 3A-C，誤差條表示95% CI。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、95% CI和標稱P值。

CI，信賴區間；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞；MCS，精神健康概述；PCS，軀體健康概述；PRO，患者報告結果；SF-36，36條簡明健康狀況調查表。 ^a持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。 [ 圖 4] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者之糖皮質激素反應和劑量變化（匯總數據）

使用更嚴格的糖皮質激素降低閾值至 ≤ 5 mg/天，與安慰劑相比，更多患者在第40週至第52週期間使用阿尼魯單抗還實現持續的糖皮質激素劑量降低至 ≤ 5 mg/天。患者實現持續口服糖皮質激素劑量降低至第52週時 ≤ 7.5 mg/天（圖 4A）和 ≤ 5 mg/天（圖 4B）。誤差條表示95% CI。

在治療52週期間，阿尼魯單抗組相對於安慰劑組，糖皮質激素的平均累積劑量降低了8%，而糖皮質激素反應者相對於無反應者患者，降低了44%。圖 4C ：每個治療組到第52週的口服糖皮質激素AUC。誤差條表示SE。圖 4D ：糖皮質激素反應者和無反應者到第52週的口服糖皮質激素AUC。誤差條表示SE。糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。

AUC，曲線下面積；CI，信賴區間；LS，最小二乘；SE，標準誤差。 [ 圖 5] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者在第 52 週時按 BICLA 反應分類的患者中持續的糖皮質激素逐漸減量反應（匯總數據）

相對於接受安慰劑的患者的31.4%（58/185），總共46.8%（89/190）的用阿尼魯單抗治療並且接受基線糖皮質激素 ≥ 10 mg/天的患者在第52週實現BICLA反應。

BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組2004；PtGA，患者全域評估；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000；VAS，視覺模擬量表。 ^a持續的糖皮質激素逐漸減量反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。 ^bBICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PtGA VAS從基線沒有增加 ≥ 0.3分。 [ 圖 6] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，基線時接受 糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者在第 52 週時的 PRO 反應（匯總數據）

與安慰劑相比，使用阿尼魯單抗治療導致更多患者的SF-36 MCS評分標稱顯著改善（P = 0.03），但SF-36 PCS或FACIT-F沒有。與無反應者相比，糖皮質激素反應者組有更多患者在所有PRO（所有P ＜ 0.001）中都有明顯改善。具有FACIT-F中的反應的患者，該反應被定義為自基線到第52週時的改善＞ 3（圖 6A 、圖 6D）；具有SF-36 PCS中的反應的患者，該反應被定義為在PCS域中自基線到第52週時的增加＞ 3.4（圖 6B 、圖 6E）；以及具有SF-36 MCS中的反應的患者，該反應被定義為在MCS域中自基線到第52週時的增加＞ 4.6（圖 6C 、圖 6F）。圖 6A-F，誤差條表示95% CI。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、CI和標稱 P值。

CI，信賴區間；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞；MCS，精神健康概述；PCS，軀體健康概述；PRO，患者報告結果；SF-36，36條簡明健康狀況調查表。糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。 [ 圖 7] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，基線時接受糖皮質激素 ≥ 10 mg/ 天的患者在第 52 週時按 BICLA 反應分類的患者中持續的糖皮質激素逐漸減量反應（匯總數據）

BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組2004；PtGA，患者全域評估；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000；VAS，視覺模擬量表。糖皮質激素反應者定義為基線糖皮質激素劑量 ≥ 10 mg/天的患者第40週糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天，而在第40週至第52週之間沒有劑量增加。BICLA反應定義為所有基線BILAG-2004 A和B評分降低並且其他器官系統沒有惡化，SLEDAI-2K中從基線沒有惡化，並且3分PtGA VAS從基線沒有增加 ≥ 0.30分。 [ 圖 8] ：在 MUSE 、 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗中， SLE 患者在第 52 週時組合的 BICLA 和 SIR(4) 反應以及嚴格的 BICLA 反應定義

使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法（篩選時的分層因素SLEDAI-2K評分、第1天GC劑量和篩選時的IFNGS測試狀態）計算比率、差異、95% Ci和標稱P值。所有終點的反應都需要沒有試驗治療中止，且不使用方案限制性藥物。BICLA反應，v基線：所有BILAG-2004器官域的改善（A和B評分分別為B/C/D和C/D，沒有BILAG-2004域惡化，SRI(4)反應惡化；沒有PGA惡化（ ≥ 0.3 分）。 [ 圖 9] ： SLE 患者的 crBICLA 反應（需要所有 BILAG-2004 A/B 評分的完全消退）

在表 9-1中定義了crBICLA反應標準。誤差條代表平均值的標準誤差。*標稱 P＜ 0.05；**標稱 P＜ 0.01；***標稱 P＜ 0.001。 [ 圖 10] ：輸送裝置

藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 10A）或自動注射器（AI）（圖 10B）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 11] . 自動注射器

分解圖（圖 11A）、組裝圖（圖 11B）和填充有藥物物質（圖 11C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 12] . 帶附件的預填充式注射器

用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（圖 12A）和分解圖（圖 12B）示出。具有其附加組件的APFS以組裝形式（圖 12C）和分解圖（圖 12D）示出。 [ 圖 13] . 用於輸送裝置的包裝

無


          <![CDATA[<110> 瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
          <![CDATA[<120> 類固醇節制]]>
          <![CDATA[<130> IFNAR-790]]>
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          <![CDATA[<151> 2021-08-06]]>
          <![CDATA[<150> PCT/US63/187,485]]>
          <![CDATA[<151> 2021-05-12]]>
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          <![CDATA[<170> BiSSAP 1.3.6]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
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          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
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          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
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          Asn Tyr Trp Ile Ala 
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          Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 
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          Gly 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR1]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR2]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 80]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H15D10（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L8C3（VL）]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L16C11（VL）]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H19B7（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（VL）]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（HCDR1）]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（HCDR2）]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（HCDR3）]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（LCDR1）]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（LCDR2）]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N（LCDR3）]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala 
          1               5                   10

Claims

一種在有需要的受試者中進行類固醇節制之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑和類固醇，其中投與給該受試者的該類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量至節制後劑量，其中該受試者患有全身性紅斑狼瘡（SLE）。
如請求項1所述之方法，其中該方法不使該受試者的SLE疾病活動性惡化。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 75%的該節制前劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 50%的該節制前劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 25%的該節制前劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 10%的該節制前劑量。
如請求項1所述之方法，其中該節制後劑量係約60%的該節制前劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制前類固醇劑量和節制後類固醇劑量係每日劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制前類固醇劑量係約 ≥ 10 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如請求項8所述之方法，其中該節制後類固醇劑量係約 ≤ 7 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如請求項9所述之方法，其中該節制後類固醇劑量係約 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量維持 ≥ 12週。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量維持 ≥ 12週，並且該節制後劑量係 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量維持 ≥ 12週，並且該節制後劑量係 ≤ 5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量係約0 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如任一前述請求項所述之方法，其中該節制後劑量持續至少1週。
一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中治療降低或預防向該受試者增加投與類固醇的需要。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法不使該受試者的SLE疾病活動性惡化。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法降低和/或預防該受試者中類固醇有關的副作用，視需要其中該方法降低和/或預防該受試者中類固醇有關的器官損害。
一種在有需要的受試者中治療SLE之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法不包括向該受試者投與類固醇。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法減少該受試者的血壓。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法減少該受試者的舒張壓。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法減少該受試者的收縮壓。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法減少該受試者的靜息心率。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法預防該受試者血壓增加。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法預防該受試者舒張壓增加。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法預防該受試者收縮壓增加。
如任一前述請求項所述之方法，其中該類固醇包括糖皮質激素，視需要其中該類固醇包括口服糖皮質激素。
如任一前述請求項所述之方法，其中該類固醇包括氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、***、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸氯倍他索、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、***21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。
如任一前述請求項所述之方法，其中該類固醇包括普賴鬆。
如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者係糖皮質激素反應者。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法降低該受試者中的SLE疾病活動性。
如請求項32所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括該受試者的SF-36 MCS評分的改善。
如請求項32或33所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括BICLA反應。
如請求項32至34中任一項所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括BICLA和SRI(4) 反應。
如請求項32至35中任一項所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括BICLA反應，其中該節制後劑量維持 ≥ 12週。
如請求項32至36中任一項所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括完全BICLA（crBICLA）反應。
如請求項37所述之方法，其中在治療第32週實現該crBICLA反應。
如請求項32至38中任一項所述之方法，其中SLE疾病活動性的降低包括SLE復發的降低。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法增加該受試者的身體質量指數（BMI）。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法增加該受試者的體重。
如請求項40或41所述之方法，其中該受試者為治療前體重不足，其中體重不足由身體質量指數（BMI）定義。
如請求項32至42中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑降低受試者中的SLE疾病活動性的能力已在III期臨床試驗中得到證明。
如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有中度至重度SLE。
如任一前述請求項所述之方法，其中該方法已經在III期臨床試驗中得到證實。
如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
如請求項46所述之方法，其中該抗體包含： a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；以及 f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項46或47所述之方法，其中該抗體在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。
如請求項46至48中任一項所述之方法，其中該抗體包含： a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區； b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項46至49中任一項所述之方法，其中該抗體包含： a) 包含SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區；和 b) 包含SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。
如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項51所述之方法，其中該方法包括投與固定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項52所述之方法，其中該方法包括投與約300 mg至約1000 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項52所述之方法，該方法包括投與約300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項52所述之方法，該方法包括以每四週（Q4W）300 mg-1000 mg的劑量投與阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項51至54中任一項所述之方法，其中靜脈內投與阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項52所述之方法，該方法包括以每週120 mg的劑量向該受試者投與阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中皮下投與阿尼魯單抗或其功能變體。
如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者係治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。
如任一前述請求項所述之方法，該方法包括將該受試者鑒定為在投與該IFNAR1抑制劑之前IFNGS測試高的患者。
一種藥物組成物，用於在如請求項1至59中任一項所述之方法中使用。
一種注射裝置，其包含如請求項60所述之藥物組成物。
如請求項61所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
如請求項62所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（APFS）。
如請求項61所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
一種套組，其包含如請求項60至64中任一項所述之注射裝置和使用說明書。
如請求項65所述之套組，其中該使用說明書指定進行如請求項1至59中任一項所述之方法。
如請求項65或66所述之套組，該套組包含包裝，其中該包裝適配於容納該注射裝置和該使用說明書。