CN117337305A

CN117337305A - ***性红斑狼疮患者中的1型干扰素受体抑制剂类固醇节制

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Publication number: CN117337305A
Application number: CN202280034178.0A
Authority: CN
Inventors: G·阿布鲁; R·图玛拉
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2021-05-12
Filing date: 2022-05-11
Publication date: 2024-01-02

Abstract

本公开涉及用于治疗***性红斑狼疮(SLE)的方法和组合物。

Description

***性红斑狼疮患者中的1型干扰素受体抑制剂类固醇节制

1背景技术

1.1***性红斑狼疮(SLE)

***性红斑狼疮(SLE)是病因不明的慢性、多***、致残性自身免疫性风湿性疾病。在治疗特别是患有中度或重度疾病的受试者的SLE方面存在大量未满足的医学需求。许多受试者的长期预后仍然较差。

与SLE的治疗相关联的重要问题是SLE的异质性临床表现¹。任何器官在SLE中都可能受到影响，其中皮肤、关节和肾脏最常受累^2–4。疾病控制不完全会导致进行性器官损伤、生活质量不佳和死亡率增加，其中所有SLE患者中大约有一半在诊断后10年内出现器官损伤^5,6。仍然需要跨多个***改善SLE疾病活动性的医疗干预。

SLE的临床表现包括但不限于全身症状、脱发、皮疹、浆膜炎、关节炎、肾炎、血管炎、***病、脾肿大、溶血性贫血、认知功能障碍和其他神经***受累。增加的住院率和药物(包括长期口服皮质类固醇(OCS)和其他免疫抑制治疗)的副作用增加了SLE的疾病负担^7–9。

目前用于治疗SLE的所有疗法都具有众所周知的不良作用谱，并且存在鉴定新的靶向疗法，特别是可减少对皮质类固醇和细胞毒性剂的需求的剂的医疗需要。自羟氯喹被批准用于盘状狼疮和SLE以来，大约50年中美国食品和药品管理局(US Food and DrugAdministration,FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)仅批准了1种针对SLE的新治疗(贝利木单抗(belimumab))。然而，贝利木单抗并未在所有地方获得批准，并且吸收一直不高。目前用于治疗SLE的许多剂(诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)/麦考酚酸)尚未被批准用于该疾病。此外，这些药物都有证据充分的安全性问题并且并非对所有患者的所有狼疮表现都有效。抗疟药(例如，羟氯喹)和皮质类固醇可用于控制关节痛、关节炎和皮疹。其他治疗包括非甾体抗炎药(NSAID)；用于发热、关节痛和关节炎的镇痛药；和用于将光敏性减至最低的外用防晒剂。通常很难使患有中度或重度疾病的受试者逐渐减量(taper)至完全停用皮质类固醇，这会导致长期发病并且可能促成早期心血管死亡^8,10。即使长期使用的5至10mg***的每日小剂量也会带来副作用(如白内障、骨质疏松症和冠状动脉疾病)增加的风险⁸。

1.2类固醇

糖皮质激素仍然是SLE的主要治疗，其剂量根据疾病表现的严重程度而变化。口服糖皮质激素没有与发生糖皮质激素诱导的损伤(诸如白内障、骨质疏松症和冠状动脉疾病)的风险有关的“安全”剂量，并且虽然较高的糖皮质激素暴露已被证明与总损伤累积增加相关联，但相当低的剂量至中等剂量也可能与损伤增加有关。

糖皮质激素是SLE患者最常用的疗法，因为它们具有可降低疾病活动性并预防发作的免疫抑制和抗炎特性。高达80％的SLE患者暴露于糖皮质激素，其中大多数接受长期治疗。尽管口服糖皮质激素疗法可提供短期功效，但口服糖皮质激素疗法的频繁或维持使用会带来显著的毒性负担，这可能独立地导致发病和死亡，并且可能对健康相关生活质量产生不利影响。因此，需要针对SLE的新型、有效和长期的治疗以降低总体疾病活动性并减少糖皮质激素使用。

1.3寻找针对SLE的治疗的挑战

新药的临床开发是一个漫长且成本高昂的过程，并且成功几率低。对于进入临床开发的分子，只有不到10％最终会得到卫生监管部门的批准¹¹。此外，生物治疗剂的早期临床开发比小分子要漫长得多。

II期试验在少数患有所关注疾病的志愿者中进行。这些试验被设计成测试安全性、药代动力学和药效动力学。II期试验可提供药物功效的初步证据。然而，II期试验中参与者人数少和主要的安全性问题通常限制了其建立功效的能力。需要进行II I期试验来证实临床候选药物的功效和安全性。严重的是，许多在II期显示出有前景的临床候选物在III期失败。超过90％的进入I期试验的新型治疗剂在临床开发期间失败，主要是因为功效或安全性失败。在II期成功之后，I II期成功的概率小于50％¹²。

药物开发过程对于SLE尤为困难。这是因为SLE是特别复杂且知之甚少的疾病。与其他疾病相比，我们不仅对SLE遗传学的了解还很初级，而且对大多数临床表现发病机制的深入了解也相对有限。

SLE的复杂性给那些希望开发新治疗剂的人带来了患者群体存在广泛不同质性的问题¹³。这使得SLE临床试验的方案设计变得更加困难，例如在纳入标准以及主要和次要终点的选择方面。预测每名患者的病程也更加困难。这不可避免地增加了背景噪声，从而降低了试验的统计功效。高安慰剂反应率限制了所测试的新药显示出功效信号的范围，从而使得临床试验甚至更加难以进行和解释。

与针对其他适应症的治疗剂相比，开发针对SLE的有效治疗剂的困难导致该领域中的治疗剂在临床试验中的失败率更高。因此，开发用于治疗SLE的新型治疗剂被证明是极其困难的。有许多临床候选物的实例在II期显示出有前景，但在后期或III期试验中未能显示出功效和/或安全性。

1.4他贝芦单抗(Tabalumab)

他贝芦单抗(LY2127399)是人IgG4单克隆抗体，其结合可溶性和膜结合的B细胞激活因子(BAFF)两者。在患有中度至重度SLE的患者中的两项为期52周的III期、多中心随机、双盲、安慰剂对照试验(ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2)中评估了他贝芦单抗的功效和安全性。主要终点是在第52周时实现SLE反应者指数5(SRI-5)反应的患者的比例。在ILLUMINATE-1(NCT01196091)中，未满足主要终点。尽管具有他贝芦单抗生物学活性的药效动力学证据(抗dsDNA、总B细胞和免疫球蛋白显著降低)，但是关键的次要功效终点(OCS节制、严重发作时间、过去24小时内最严重疲劳)也没有达到统计学显著性¹⁴。较高剂量组(每2周他贝芦单抗120mg)在ILLUMINATE-2(NCT01205438)中满足了主要终点。然而，未满足次要终点，包括OCS节制¹⁵。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之后，由于效应量小且无法满足其他重要的临床终点，因此他贝芦单抗的开发被暂停。

1.5布里西莫德(Blisibimod)

布里西莫德是由与人IgG1 Ig的N末端Fc片段融合的四个BAFF结合结构域构成的融合蛋白。用于治疗SLE的布里西莫德在II期试验中取得了有前景的结果，但在III期试验中却没有成功。在2期双盲、随机、安慰剂对照临床试验(PEARL-SC)中，将患有血清学活动性SLE且SELENA-SLEDAI得分≥6分的患者随机分配至3种不同剂量的布里西莫德组或安慰剂组(NCT01162681)。在第24周时，最高剂量组(每周一次200mg)的SRI-5反应率显著高于安慰剂组¹⁶。然而，在随后对持续高疾病活动性(SELENA-SLEDAI≥10分)的血清阳性SLE患者进行的安慰剂对照III期随机双盲研究(CHABLIS-SC1)中，未满足主要终点(SRI-6)(NCT01395745)。也未达到次要终点(SRI-4和SRI-8)¹⁷。

1.6阿塞西普(Atacicept)

阿塞西普(TACI-Ig)是中和BAFF和APRIL两者的全人重组融合蛋白。在两项II/III期安慰剂随机对照试验(APRIL-LN和APRIL-SLE)中评价了阿塞西普用于治疗SLE的功效。APRIL-LN试验比较了SLE肾炎患者对阿塞西普与安慰剂加标准护理(新启用的MMF和糖皮质激素)的肾脏反应。在报告严重不良事件后，该试验被中断。在APRIL-SLE中，在较低剂量(75mg)组中未满足主要终点(其被定义为根据BILAG A或BILAG B域得分发生新发作的患者的比例显著降低)(NCT00624338)。由于严重AE，中断了较高剂量(150mg)组的患者的治疗¹⁸。

1.7阿贝莫司(Abetimus)

阿贝莫司(LJP 394)包含连接到三甘醇主链的四种合成寡脱氧核苷酸，其中超过97％的这些寡核苷酸源自dsDNA。该药物被设计成中和抗dsDNA抗体。在SLE患者中的双盲、安慰剂对照研究中，用LJP 394治疗具有针对其DNA表位的高亲和力抗体的患者延长了肾脏发作时间，减少了肾脏发作次数¹⁹。然而，在主要终点是肾脏发作时间的使用更高剂量的阿贝莫司的随后的III期试验(NCT00089804)中，当中期分析未能显示出功效时，研究和进一步药物开发被中断²⁰。

1.8利妥昔单抗(Rituximab)

利妥昔单抗是嵌合抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗是许多自身免疫疾病(包括类风湿性关节炎和ANCA血管炎)的有效治疗。少量针对狼疮性肾炎的非对照试验表明，利妥昔单抗在狼疮性肾炎患者中也可能潜在地有效。在随机、双盲、安慰剂对照III期试验中评估了利妥昔单抗在同时用吗替麦考酚酯(MMF)和皮质类固醇(LUNAR)治疗的狼疮性肾炎患者中的功效和安全性(NCT00282347)。治疗1年后，利妥昔单抗疗法未改善临床结局²¹。在多中心安慰剂随机对照II/III期试验(EXPLORER)中评价了利妥昔单抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效和安全性。该研究将患有基线活动性SLE(被定义为≥1个新BILAG A得分或≥2个BILAG B得分)的患者随机分配至利妥昔单抗组或安慰剂组。主要终点是在第52周时实现完全临床反应(CCR)、部分临床反应(PCR)或无反应的利妥昔单抗与经安慰剂治疗的患者的比例。未满足主要终点，其中在52周时利妥昔单抗组和安慰剂组中的完全和部分反应率相似。首次中度或重度发作的时间差异和HRQOL的变化也不显著²²。

1.9阿巴西普(Abatacept)

阿巴西普是CTLA-4融合蛋白，其与抗原呈递细胞表面上的CD80/86结合并阻断T细胞活化所需的通过CD-28进行的信号传导。在临床前研究中，阿巴西普被证实在狼疮NZB/NZW鼠模型中具有免疫调节活性²³。在IIb期随机、双盲、安慰剂对照试验²⁴(NCT00119678)中评价了用于治疗非肾性SLE的阿巴西普。主要终点是在开始类固醇逐渐减量后，具有根据不列颠群岛狼疮评估组(Brit ish Is les Lupus Assessment Group,BILAG)指数的A/B得分(判定)的新发作的患者的比例。未满足主要和次要终点。

1.10依帕珠单抗(Epratuzumab)

依帕珠单抗是通过结合成熟B细胞表面上的CD22来调节B细胞活性的单克隆抗体。依帕珠单抗最初在II期试验中展现出在治疗SLE方面的功效，但这在后续的第二IIb期试验或随后的III期试验中未得到证实。两项IIb期试验利用基于BILAG的主要终点评估了依帕珠单抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效(ALLEVIATE 1和2)。观察到朝向临床功效的趋势，并且与安慰剂相比，更多的使用依帕珠单抗治疗的患者满足了主要终点。依帕珠单抗治疗还使得健康相关生活质量(HRQOL)和平均糖皮质激素剂量得到改善²⁵。在另一项IIb期试验(EMBLEM)中，将患有中度至重度SLE的患者随机分配至五种依帕珠单抗剂量组中的一种或安慰剂组。在12周时的BICLA反应(主要终点)在所有剂量的依帕珠单抗中均大于安慰剂，但效果不具有统计学显著性。在随后的多中心III期试验EMBODY 1和EMBODY 2中，患有中度至重度SLE的患者未满足主要功效终点，即48周时的BICLA反应。在次要终点诸如总SLEDAI-2K得分、PGA或平均糖皮质激素剂量方面没有观察到显著差异²⁶。

1.11PF-04236921

PF-04236921是结合可溶性IL-6(一种在SLE患者中升高的细胞因子)的单克隆抗体。在患有活动性SLE的患者的II期RCT中评价了PF-0436921的功效(BUTTERFLY)(NCT01405196)。将患者随机分配为每8周接受皮下PF-04236921 10mg、50mg或200mg或者安慰剂；由于发生3例死亡，200mg剂量组被提前中断。主要功效终点是24周时的SRI-4反应，BICLA作为次要终点。未满足主要终点²⁷。

1.12贝利木单抗(Belimumab)

贝利木单抗是被批准用于治疗SLE患者的抗BAFF抗体。大约60年来，贝利木单抗一直是唯一被美国食品和药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗SLE的新治疗。贝利木单抗也是唯一被批准用于治疗SLE的生物制剂。然而，贝利木单抗不允许进行类固醇节制，如通过在患有活动性SLE的成年患者中的三项3期、多中心、双盲、为期52周的研究(BLISS-52、BLISS-76和BLISS-SC)所评价的^28–30。在这些试验中，接受贝利木单抗(IV或SC)的患者中持续的类固醇节制没有达到统计学显著性^28–30。例如，在基线时接受>7.5mg/天的***的患者中，仅18-19％的贝利木单抗10mg/kg接受者能够在12周内将他们的***剂量减少≥25％至≤7.5mg/天，而安慰剂接受者为12-13％²⁸。在BLISS-52和BLISS-76数据集的事后分析中，贝利木单抗和安慰剂治疗组的所有皮质类固醇的总体暴露实际上平均都有所增加³¹。

1.13I型IFN和阿尼鲁单抗(anifrolumab)

阿尼鲁单抗(MEDI-546)是针对I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体(mAb)。它由2条相同的轻链和2条相同的重链构成，总分子量为大约148kDa。阿尼鲁单抗抑制I型IFN与I型干扰素受体(IFNAR)的结合并且抑制所有I型IFN的生物学活性。

I型干扰素(IFN)是与SLE发病机制有关的细胞因子，这是基于在大多数SLE患者中IFN刺激的基因表达增加这一发现得出的。在患有中度至重度SLE的患者中进行的阿尼鲁单抗3期TULIP-2试验中，在第52周时，与安慰剂相比，明显更多的接受阿尼鲁单抗的患者实现了治疗反应(使用基于不列颠群岛狼疮评估组[BILAG]的综合狼疮评估[BICLA]评估的)³²。在2期MUSE和3期TULIP-1试验中观察到与这种综合终点相似的结果^33,34。重要的是，在SLE试验中使用的综合终点(诸如BICLA和SLE反应者指数(SRI))将跨不同器官域的疾病活动性的变化二分为反应者与无反应者这两种结果。这种方法虽然有助于明确证实功效，但其限制了对跨潜在地影响SLE患者的许多器官域的治疗功效进行解释的能力。

1.14结论

对于相比于目前可用的疗法具有更好功效和安全性特征的SLE疗法存在巨大的未满足需求^35,36。如上所述，已经提出了大量且范围广泛的不同生物制剂并对它们进行了临床试验，但这些试验未能满足关键研究中的具有临床意义的终点。许多提出的治疗剂最初在II期显示出有前景，这在随后的关键的III期临床试验中并没有转化为显著且有意义的临床效果。此外，需要一种跨多个器官域有效的SLE疗法。此外，甚至已批准的SLE治疗也不允许在许多患者中进行类固醇逐渐减量。

因此，仍然需要例如已在III期双盲、随机、安慰剂对照试验中被证明具有临床益处的安全且有效的SLE治疗³⁷。SLE是非常异质的疾病，并且还仍然需要跨多个器官***(包括肌肉骨骼、粘膜皮肤和免疫学域)有效的SLE表现的治疗。

本发明解决了一个或多个上面提到的问题。

2发明内容

本发明涉及一种用于在有需要的受试者中进行类固醇节制的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂和类固醇，其中将施用于受试者的类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量，其中受试者患有***性红斑狼疮(SLE)。

本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的IFNAR1抑制剂，其中治疗减少或预防向受试者增加施用类固醇。本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的IFNAR1抑制剂，其中治疗减少或预防向受试者增加施用类固醇。

本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中该方法不包括向受试者施用类固醇。

本发明尤其得到本文首次呈现的数据的支持，包括2期MUSE试验以及3期TULIP-1和TULIP-2试验(分别为NCT01438489、NCT02446912和NCT02446899)的事后分析。该数据显示，与安慰剂相比，在SLE患者中用IFNAR1抑制剂治疗允许对给予患者的类固醇剂量进行节制，同时治疗与SLE相关联的疾病。该数据进一步表明，与安慰剂相比，用IFNAR1抑制剂治疗预防给予SLE患者的类固醇剂量的增加。此外，IFNAR1抑制剂被证明可以减少与类固醇相关联的器官损伤并增加体重不足的SLE患者的体重。

3附图说明

图1：IFN转录物得分的分布

图2：TULIP-1和TULIP-2中由于持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的糖皮质激素剂量的变化(合并数据)

持续糖皮质激素逐渐减量反应者和无反应者到第52周的糖皮质激素AUC。作为糖皮质激素逐渐减量反应者的患者在52周的治疗期间的糖皮质激素的平均累积剂量比作为无反应者的患者低44％。误差线表示SE。持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。AUC，曲线下面积；SE，标准误差。

图3：TULIP-1和TULIP-2中由于持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的第52周时的PRO反应(合并数据)

与无反应者相比，持续糖皮质激素逐渐减量反应者组中有更多患者在FACIT-F、SF-36PCS和SF-36MCS得分上具有临床意义上的改善(所有P<0.001)。(图3A)具有FACIT-F反应的患者，被定义为从基线到第52周的改善>3；(图3B)具有SF-36PCS反应的患者，被定义为在PCS域中从基线到第52周的增加>3.4；以及(图3C)具有SF-36MCS反应的患者，被定义为在MCS域中从基线到第52周的增加>4.6。图3A–C，误差线表示95％CI。使用分层的Cochran–Mantel–Haenszel方法来计算反应率、95％CI和标称P值。

CI，置信区间；FACIT-F，慢性病疗法功能评估-疲劳；MCS，精神健康总评；PCS，躯体健康总评；PRO，患者报告的结局；SF-36，36项健康调查简表。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

图4：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者的糖皮质激素反应和剂量变化(合并数据)

使用更严格的糖皮质激素减少到≤5mg/天的阈值，与安慰剂相比，在阿尼鲁单抗情况下更多患者也在第40至52周实现持续糖皮质激素减少到≤5mg/天。在第52周时实现持续口服糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天(图4A)和≤5mg/天(图4B)的患者。误差线表示95％CI。

阿尼鲁单抗组在52周的治疗期间的糖皮质激素的平均累积剂量比安慰剂组低8％，而作为糖皮质激素反应者的患者比作为无反应者的患者低44％。图4C：每个治疗组到第52周的口服糖皮质激素AUC。误差线表示SE。图4D：糖皮质激素反应者和无反应者到第52周的口服糖皮质激素AUC。误差线表示SE。糖皮质激素反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

AUC，曲线下面积；CI，置信区间；LS，最小二乘；SE，标准误差。

图5：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者中按第52周时的BICLA反应分类的患者的持续糖皮质激素逐渐减量反应(合并数据)

用阿尼鲁单抗治疗并接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者中总共有46.8％(89/190)在第52周时实现BICLA反应，而接受安慰剂的患者为31.4％(58/185)。

BICLA，基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估；BILAG-2004，不列颠群岛狼疮评估组2004；PtGA，患者全局评估；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000；VAS，视觉模拟量表。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。^bBICLA反应被定义为所有基线BILAG-2004A和B得分降低并且其他器官***没有恶化、SLEDAI-2K相对于基线没有恶化以及3分PtGA VAS相对于基线没有增加≥0.3分。

图6：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者在第52周时的PRO反应(合并数据)

与安慰剂相比，用阿尼鲁单抗治疗导致更多患者在SF-36MCS得分上具有标称显著的改善(P＝0.03)，但在SF-36PCS或FACIT-F上没有标称显著的改善。与无反应者相比，糖皮质激素反应者组中有更多患者在所有PRO上都具有标称显著的改善(所有P<0.001)。具有FAC IT-F反应的患者，被定义为从基线到第52周的改善>3(图6A、图6D)；具有SF-36PCS反应的患者，被定义为在PCS域中从基线到第52周的增加>3.4(图6B、图6E)；以及具有SF-36MCS反应的患者，被定义为在MCS域中从基线到第52周的增加>4.6(图6C、图6F)。图6A–F，误差线表示95％CI。使用分层的Cochran–Mantel–Haensz el方法来计算反应率、CI和标称P值。

CI，置信区间；FACIT-F，慢性病疗法功能评估-疲劳；MCS，精神健康总评；PCS，躯体健康总评；PRO，患者报告的结局；SF-36，36项健康调查简表。糖皮质激素反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

图7：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者中按第52周时的BICLA反应分类的患者的持续糖皮质激素逐渐减量反应(合并数据)

BICLA，基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估；BILAG-2004，不列颠群岛狼疮评估组2004；PtGA，患者全局评估；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000；VAS，视觉模拟量表。糖皮质激素反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。BICLA反应被定义为所有基线BILAG-2004A和B得分降低并且其他器官***没有恶化、SLEDAI-2K相对于基线没有恶化以及3分PtGA VAS相对于基线没有增加≥0.30分。

图8：在MUSE、TULIP-1和TULIP-2试验中SLE患者在第52周时的组合的BICLA和SIR(4)反应以及严格的BICLA反应定义

使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法(分层因子是筛选时的SLEDAI-2K得分、第1天GC剂量和筛选时的IFNGS测试状态)来计算比率、差异、95％Ci和标称P值。所有终点的反应不需要中断试验治疗，也不需要使用方案限制药物。相对于基线的BICLA反应：所有BILAG-2004器官域的改善(A和B得分分别改善为B/C/D和C/D，没有BILAG-2004域恶化、SRI(4)反应恶化；没有PGA恶化(≥0.3分)。

图9：SLE患者的crBICLA反应(要求所有BILAG-2004A/B得分的完全消退)

表9-1中定义了crBICLA反应标准。误差线表示平均值的标准误差。*标称P<0.05；**标称P<0.01；***标称P<0.001。

图10：递送装置

通过注射装置[1][9]诸如预填充注射器(PFS)(图10A)或自动注射器(AI)(图10B)施用阿尼鲁单抗。

图11.自动注射器

用于施用阿尼鲁单抗或其功能变体的自动注射器的分解图(图11A)、组装形式(图11B)和填充有药物物质的形式(图11C)。

图12.带附件的预填充注射器

用于阿尼鲁单抗或其功能变体的带附件的预填充注射器(APFS)。主管以组装形式(图12A)和分解图(图12B)示出。具有附加部件的APFS以组装形式(图12C)和分解图(图12D)示出。

图13.用于递送装置的包装

4具体实施方式

4.1类固醇逐渐减量的方法

该方法可能不会使受试者的SLE疾病活动性恶化。节制后剂量可以是节制前剂量的≤75％。节制后剂量可以是节制前剂量的≤50％。节制后剂量可以是节制前剂量的≤25％。节制后剂量可以是节制前剂量的≤10％。节制后剂量可以是节制前剂量的约60％。

节制前类固醇剂量和节制后类固醇剂量可以是每日剂量。节制前类固醇剂量可以是约≥10mg/天***或***等效剂量。节制后类固醇剂量可以是约≤7mg/天***或***等效剂量。节制后类固醇剂量可以是约≤5mg/天***或***等效剂量。节制后剂量可维持≥12周。节制后剂量可维持≥12周，其中节制后剂量是≤7.5mg/天***或***等效剂量。节制后剂量可维持≥12周，其中节制后剂量是≤5mg/天***或***等效剂量。节制后剂量可持续至少1周。

本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的IFNAR1抑制剂，其中治疗减少或预防向受试者增加施用类固醇的需要。

该方法可能已在III期临床试验中得到证实。

4.2预防器官损伤

本发明的方法可能不会使受试者的SLE疾病活动性恶化。该方法可减少和/或预防受试者中与类固醇相关联的副作用。该方法可降低受试者的血压。该方法可减少和/或预防与类固醇相关联的器官损伤。该方法可降低受试者的舒张期血压。该方法可降低受试者的收缩期血压。该方法可降低受试者的静息心率。该方法可预防受试者的血压升高。该方法可预防受试者的舒张期血压升高。该方法可预防受试者的收缩期血压升高。

4.3类固醇

类固醇可以是糖皮质激素(GC)。类固醇可包括口服糖皮质激素。如任何前述权利要求所述的方法，其中所述类固醇包括氢化可的松(hydrocortisone)、莫米松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙(flurandrenolone acetonide)、环索奈德(ciclesonide)、布***(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、地夫可特(deflazacort)、氟尼缩松(flunisolide)、二丙酸倍氯米松、倍他米松(betamethasone)、戊酸倍他米松、甲基***龙(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、***龙、皮质醇(cortisol)、曲安西龙(triamcinolone)、氯倍他索(clobetasol)、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松(cortisone)、皮质酮(corticosterone)、氯可托龙(clocortolone)、二羟可的松(dihydroxycortisone)、阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、戊酸双氟可龙(diflucortolone valerate)、氟可龙(flucortolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟氢羟龙(fluandrenolone)、氟米龙(fluorometholone)、哈西奈德(halcinonide)、卤倍他索(halobetasol)、***(desonide)、二氟拉松(diflorasone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、泼尼卡酯(prednicarbate)、去羟米松(desoximetasone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、***(prednisone)、氮卓斯汀(azelastine)、21-磷酸***、氟氢可的松(fludrocort isone)、氟米松(flumethasone)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、卤***(halopredone)、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、***龙(prednisolone)、21-磷酸***龙、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、丙酮缩去炎松(triamcinolone acetonide)或它们的混合物。

类固醇可包括***。

4.4降低SLE疾病活动性

该方法可降低受试者的SLE疾病活动性。SLE疾病活动性的降低可包括受试者的SF-36MCS得分的改善。SLE疾病活动性的降低可包括BICLA反应。SLE疾病活动性的降低可包括BICLA和SRI(4)反应两者。SLE疾病活动性的降低可包括BICLA反应，其中节制后剂量被维持≥12周。SLE疾病活动性的降低可包括完全BICLA(crBICLA)反应。crBICLA反应可到治疗的第32周时实现。SLE疾病活动性的降低可包括SLE发作的减少。该方法可增加受试者的身体质量指数(BMI)。该方法可增加受试者的体重。受试者在治疗前可能体重不足，其中体重不足由BMI定义。

IFNAR1抑制剂降低受试者的SLE疾病活动性的能力可能已在III期临床试验中得到证实。

如任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度SLE。

4.5IFNAR1抑制剂

“I型干扰素受体抑制剂”是指对I型干扰素配体(诸如干扰素-α和干扰素-β)的受体具有拮抗作用的分子。此类抑制剂在施用于患者后优选地提供选自由以下项组成的组的至少1种(优选地至少4种)药效动力学(PD)标记基因的表达的降低：IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6。该至少4种基因可合适地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。“I型干扰素受体”优选地是干扰素-α/β受体(IFNAR)。

例如，I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性(通过抑制受体)的抗体或其抗原结合片段。合适的抗体或其抗原结合片段(其抑制I型IFN活性)的实例是干扰素-α/β受体(IFNAR)拮抗剂。I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段。另外地或可替代地，I型干扰素受体抑制剂可以是I型干扰素受体的小分子抑制剂(例如，用于I型干扰素受体活性的药理学抑制)。

IFNAR1抑制剂可以是对IFNAR1特异的人单克隆抗体。IFNAR1抑制剂可以是对IFNAR1特异的经修饰的IgG1类人单克隆抗体。

该抗体可包含含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。

该抗体可包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人重链可变区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的人轻链可变区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的人轻链恒定区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的人重链恒定区。该抗体可包含在Fc区中的如由Kabat中所阐述的EU索引编号的氨基酸取代L234F，并且其中所述抗体与未经修饰的抗体相比对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。该抗体可包含含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人重链。该抗体可包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的人轻链。

该抗体可包含：(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)；(b)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)；c)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)；(d)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)；(b)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)；c)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。

该抗体可包含(a)含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人重链；以及(b)含有SEQ IDNO:12的氨基酸序列的人轻链。

IFNAR1抑制剂可以是阿尼鲁单抗或其功能变体。

4.6施用的剂量和方法

该方法可包括向受试者施用静脉内剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体。该静脉内剂量可以是≥300mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该静脉内剂量可以是≤1000mg。该静脉内剂量可以是约300mg、约900mg或约1000mg。该静脉内剂量可每四周施用(Q4W)。

该方法可包括施用皮下剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体。该皮下剂量可以是>105mg且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该皮下剂量可以是≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该皮下剂量可以是约120mg。该皮下剂量可以以单个施用步骤施用。该皮下剂量可以6-8天的间隔施用。该皮下剂量可每周一次施用。该皮下剂量可具有约0.5至约1m的体积。该皮下剂量可具有约0.8ml的体积。

受试者在治疗前可能患有中度至重度SLE。受试者可能患有轻度SLE。中度至重度SLE可被定义为CLASI得分≥10。

受试者可以是治疗前I型干扰素刺激基因签名(interferon st imulated gene signature,IFNGS)测试高的患者。该方法可包括将受试者鉴定为治疗前IFNGS测试高的患者。

许多SLE患者接受皮质类固醇(糖皮质激素、口服皮质类固醇、OCS)。然而，皮质类固醇与器官损伤相关联。阿尼鲁单抗允许SLE患者中的皮质类固醇(糖皮质激素)的逐渐减量(类固醇节制)。该治疗方法或方法可包括向受试者施用皮质类固醇，任选地其中该皮质类固醇是口服皮质类固醇。该方法可包括对施用于受试者的皮质类固醇的剂量进行逐渐减量(类固醇节制)。该方法可包括施用第一剂量的皮质类固醇，以及随后施用第二剂量的皮质类固醇，其中皮质类固醇的第二剂量低于皮质类固醇的第一剂量。皮质类固醇的第二剂量可以是约7.5mg***等效剂量或更少。皮质类固醇的第二剂量可以是5mg***等效剂量或更少。该方法或治疗方法可包括每天一次施用第二剂量的皮质类固醇。皮质类固醇的第一剂量可以是约10mg***等效剂量。该方法可包括将施用于患者的皮质类固醇的剂量从每天10mg或更多逐渐减量到每天小于10mg。该方法或治疗方法可包括每天一次施用第二剂量的皮质类固醇。该方法可允许持续数周施用减少剂量的皮质类固醇。第二剂量的皮质类固醇可施用至少24周。第二剂量的皮质类固醇可施用至少28周。

该方法可包括在受试者中进行类固醇节制，其中将施用于受试者的类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量。节制后剂量可以是≤7.5mg/天***或***等效剂量。节制前剂量可以是20mg/天***或***等效剂量。类固醇可包括糖皮质激素。类固醇可包括口服糖皮质激素。类固醇可选自由以下项组成的组：氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基***龙、***、***龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸双氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟氢羟龙、氟米龙、哈西奈德、卤倍他索、***、二氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟泼尼龙、***、氮卓斯汀、21-磷酸***、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤***、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、***龙、21-磷酸***龙、丙酸氯倍他索、丙酮缩去炎松或它们的混合物。类固醇可以是***。

本发明还涉及一种用于在本发明的方法的单位剂量，其中该单位剂量包含>105mg且≤150mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可基本上由>105mg且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量可基本上由≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量可基本上由约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量中阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是约150mg/ml。该单位剂量的体积可小于1ml。该剂量或单位剂量可具有约0.5至约1ml的体积。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该单位剂量可包括约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂的制剂。该单位剂量可包括150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂的制剂。该单位剂量包括25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨醇酯80的制剂。该制剂可具有约5.9的pH。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗受试者的SLE的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该剂量在受试者中提供了至少与通过每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供比通过每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度更大的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供至少与通过每4周静脉内施用400mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。该剂量可以以单个施用步骤施用。施用于受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

该剂量或单位剂量的施用可在患者中提供每ml血浆≥10μg(即10μg或更大)阿尼鲁单抗或其功能变体的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度(即≥10μg/ml的血浆浓度)。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约10-100μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约20-80μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约30-70μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供≥20μg/ml(即20μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供≥30μg/ml(即30μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供≥40μg/ml(即40μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约20-100μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约30-80μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该剂量或单位剂量的施用可在受试者中提供约40-70μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。

4.7受试者

受试者可以是人受试者。受试者可以是成人。受试者可以是I型IFN基因签名升高的患者。受试者可以是施用该剂量或单位剂量前I型干扰素刺激基因签名(IFNGS)测试高的患者。受试者全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2可能升高。该方法可包括将受试者鉴定为用该剂量或单位剂量治疗前IFNGS测试高的患者。该方法可包括测量受试者全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。该方法可包括通过RT-PCR测量受试者全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。

受试者可能患有中度至重度SLE。

4.8施用的剂量和方法

受试者在治疗前可能患有中度至重度SLE。受试者可能患有轻度SLE。

受试者可以是治疗前I型干扰素刺激基因签名(IFNGS)测试高的患者。该方法可包括将受试者鉴定为治疗前IFNGS测试高的患者。

本发明还涉及一种用于本发明的方法的单位剂量，其中该单位剂量包含>105mg且≤150mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

在另一个方面，本发明涉及一种在患有SLE的受试者中进行类固醇节制的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该剂量在受试者中提供了至少与通过每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供比通过每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度更大的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供至少与通过每4周静脉内施用400mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。该剂量可以以单个施用步骤施用。施用于受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用于受试者的剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

该剂量或单位剂量可在受试者中提供至少与通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的治疗效果相当的治疗效果。该剂量或单位剂量可在受试者中提供比通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度更大的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。阿尼鲁单抗或其功能变体可被包含在药物组合物内。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨醇酯80。该药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。

本发明的方法可包括以6-8天的间隔施用该剂量或单位剂量。该剂量或单位剂量可每周一次(QW)施用。该剂量或单位剂量可以是120mg阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该方法包括每周一次(QW)以单个施用步骤施用该剂量。换句话说，该方法包括施用120mg QW的阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约4周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约8周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约12周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约16周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约20周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约24周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约28周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约32周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续约8周。该剂量或单位剂量可具有允许其以单个皮下施用步骤适当递送的体积。该剂量或单位剂量可具有约0.5至约1ml的体积。该剂量或单位剂量可具有小于1ml的体积。该剂量或单位剂量可具有约0.8ml的体积。

4.9药物组合物

本发明还涉及一种用于治疗受试者的SLE的方法的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用药物组合物，其中该药物组合物包含一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量是>105mg且<150mg。阿尼鲁单抗或其功能变体的剂量可以是单位剂量(单位剂量形式、药物单位剂量形式、药物单位剂量)。功能阿尼鲁单抗变体包括阿尼鲁单抗的抗原结合片段以及阿尼鲁单抗的抗体和免疫球蛋白衍生物。

在另一个方面，本发明涉及一种用于本发明的方法的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用药物组合物，其中该药物组合物包含一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该药物组合物在受试者中提供至少与通过每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供大约与通过每4周静脉内施用400mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度相当的血浆浓度。该剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

该药物组合物可以6-8天的间隔施用。该药物组合物可每周一次(QW)施用。该药物组合物可以以单个施用步骤施用。该剂量可以是120mg阿尼鲁单抗或其功能变体，并且该治疗方法可包括每周一次(QW)以单个施用步骤施用该剂量。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约4周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约8周。该剂量或单位剂量可每周一次施用，持续至少约12周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约16周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约20周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约24周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约28周。该药物组合物可每周一次施用，持续至少约32周。该药物组合物可每周一次施用，持续约8周。该药物组合物可具有允许其以单个皮下施用步骤适当递送的体积。该药物组合物可具有约0.5至约1ml的体积。该药物组合物可具有小于1ml的体积。该药物组合物可具有约0.8ml的体积。

该药物组合物的施用可在患者中提供每ml血浆≥10μg(即10μg或更大)阿尼鲁单抗或其功能变体的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度(即≥10μg/ml的血浆浓度)。该药物组合物的施用可在受试者中提供约10-100μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供约20-80μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供约30-70μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供≥20μg/ml(即20μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供≥30μg/ml(即30μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供≥40μg/ml(即40μg/ml或更大)的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供约20-100μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供约30-80μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该药物组合物的施用可在受试者中提供约40-70μg/ml的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。

该药物组合物可在受试者中提供至少与通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的治疗效果相当的治疗效果。该药物组合物可在受试者中提供比通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度更大的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。阿尼鲁单抗或其功能变体可被包含在药物组合物内。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨醇酯80。该药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。

该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨醇酯80。该药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。

4.10装置

本发明还涉及一种注射装置，其包含本发明的单位剂量或用于本发明中的任何一项的用途的药物组合物。

该注射装置中的药物组合物可包含>105mg(即大于105mg)且<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物中阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是150mg/ml。该注射装置中的药物组合物的体积可以是至少约0.8ml。该药物组合物的体积可以是约0.8ml。

该注射装置中的药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该注射装置中的药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该注射装置中的药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该注射装置中的药物组合物可包含0.05％聚山梨醇酯80。该注射装置中的药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。

在另一个方面，本发明涉及一种包含单位剂量的注射装置。该单位剂量可包含>105mg(即至少105mg)且<150mg(即小于150mg)阿尼单抗或其功能变体。该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的单位剂量可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的单位剂量可基本上由>105mg且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量可基本上由≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量可基本上由约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量中阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是约150mg/ml。该注射装置中的单位剂量的体积可小于1ml。该注射装置中的单位剂量可具有约0.5至约1ml的体积。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该注射装置中的单位剂量可包括约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂的制剂。该注射装置中的单位剂量可包括150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂的制剂。该单位剂量包括25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨醇酯80的制剂。该制剂可具有约5.9的pH。

该注射装置可以是预填充注射器(PFS)。该注射装置可以是带附件的预填充注射器(AFPS)。该注射装置可以是自动注射器(AI)。

4.11试剂盒

在另一个方面，本发明涉及包括本发明的单位剂量和使用说明书的试剂盒，其中使用说明书包括向受试者皮下施用单位剂量的说明书。在另一个方面，本发明涉及包括用于本发明用途的药物组合物的试剂盒，其中使用说明书包括向受试者皮下施用药物组合物的说明书。在另一个方面，本发明涉及包括本发明中的任何一项的注射装置和使用说明书的试剂盒，其中该使用说明书包括使用该注射装置向受试者皮下施用单位剂量或药物组合物的说明书。

本发明的试剂盒可包括包装，其中该包装被适配成容纳注射装置和使用说明书。使用说明书可附在注射装置上。使用说明书可包括施用>105mg且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。使用说明书可包括施用≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。使用说明书可包括施用120mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。使用说明书可包括每4周施用120mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。使用说明书可将受试者定义为患有I型IFN介导的疾病。说明书可将受试者定义为患有SLE。说明书可将受试者定义为患有中度至重度SLE。使用说明书可以是书面说明书。

使用说明书可指定注射装置、单位剂量和/或药物组合物用于SLE的治疗。使用说明书包括每周施用120mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。

使用说明书可指定向受试者施用IFNAR1抑制剂允许类固醇逐渐减量。使用说明书可指定受试者患有中度至重度SLE。使用说明书可指定受试者患有活动性SLE。使用说明书可指定受试者具有与类固醇相关联的器官损伤。使用说明书可指定将施用于受试者的类固醇剂量逐渐减量。

使用说明书可指定向受试者施用IFNAR1抑制剂可允许将类固醇从基线时的节制前类固醇剂量逐渐减量到节制后类固醇剂量。节制后剂量可以是节制前剂量的≤75％、≤50％、≤25％或≤10％。使用说明书可指定类固醇包括氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基***龙、***、***龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸双氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟氢羟龙、氟米龙、哈西奈德、卤倍他索、***、二氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟泼尼龙、***、氮卓斯汀、21-磷酸***、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤***、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、***龙、21-磷酸***龙、丙酸氯倍他索、丙酮缩去炎松或它们的混合物。

使用说明书可指定向受试者施用IFNAR1抑制剂可减少和/或预防受试者中与类固醇相关联的副作用。使用说明书可指定向受试者施用IFNAR1抑制剂可降低受试者的SLE疾病活动性。SLE疾病活动性的降低可包括受试者的SF-36MCS得分的改善。使用说明书可指定SLE疾病活动性的降低可包括BICLA反应。使用说明书可指定SLE疾病活动性的降低可包括BICLA和SRI(4)反应两者。使用说明书可指定SLE疾病活动性的降低可包括BICLA反应，其中使用说明书指定节制后剂量应维持≥12周。使用说明书可指定SLE疾病活动性的降低包括完全BICLA(crBICLA)反应。使用说明书可指定crBICLA反应可到治疗的第32周时实现。使用说明书可指定SLE疾病活动性的降低可包括SLE发作的减少。

使用说明书可指定施用IFNAR1抑制剂可增加受试者的身体质量指数(BMI)。使用说明书可指定施用IFNAR1可增加受试者的体重。

使用说明书可指定IFNAR1抑制剂降低受试者的SLE疾病活动性的能力已在III期临床试验中得到证实。

使用说明书可指定IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。

使用说明书可指定包括向受试者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂和类固醇的方法，其中将施用于受试者的类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量，其中受试者患有***性红斑狼疮(SLE)。说明书可指定该方法不会使SLE疾病活动性恶化。说明书可指定节制后剂量是节制前剂量的≤75％。说明书可指定节制后剂量是节制前剂量的≤50％。说明书可指定节制后剂量是节制前剂量的≤25％。说明书可指定节制后剂量是节制前剂量的≤10％。说明书可指定节制后剂量是节制前剂量的约60％，其中节制前类固醇剂量和节制后类固醇剂量是每日剂量。

使用说明书可指定执行本发明的方法中的任何一种。

说明书可指定节制前类固醇剂量是约≥10mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后类固醇剂量是约≤7mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后类固醇剂量是约≤5mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后剂量应维持≥12周。说明书可指定节制后剂量应维持≥12周并且节制后剂量应是≤7.5mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后剂量应维持≥12周并且节制后剂量应是≤5mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后剂量可以是约0mg/天***或***等效剂量。说明书可指定节制后剂量应持续至少1周。

4.12制剂

阿尼鲁单抗或其功能变体可被包含在药物组合物内。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和不带电赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨醇酯80。该药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。

美国专利10125195B1中详细描述了适合于向受试者施用并且包含阿尼鲁单抗的稳定制剂，该专利以其全文并入本文。

5定义

5.1I型IFN受体抑制剂

例如，I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性(通过抑制受体)的抗体或其抗原结合片段。合适的抗体或其抗原结合片段(其抑制I型IFN活性)的实例是干扰素-α/β受体(IFNAR)拮抗剂。

另外地或可替代地，I型干扰素受体抑制剂可以是I型干扰素受体的小分子抑制剂(例如，用于I型干扰素受体活性的药理学抑制)。

I型干扰素受体抑制剂可以是抑制I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段。特别优选的I型干扰素受体抑制剂是抗体阿尼鲁单抗或其功能变体。阿尼鲁单抗是靶向IFNAR1(α、β和ω干扰素的受体)的单克隆抗体。与阿尼鲁单抗有关的公开内容可以在美国专利号7,662,381和美国专利号9,988,459中找到，这些美国专利通过引用并入本文。

5.1.1阿尼鲁单抗

阿尼鲁单抗(MEDI-546、anifro、ANI)是针对I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体(mAb)。阿尼鲁单抗下调IFNAR信号传导并抑制IFN诱导型基因的表达。与阿尼鲁单抗有关的公开内容可以在美国专利号7662381和美国专利号9988459中找到，这些美国专利通过引用以其全文并入本文。阿尼鲁单抗的序列信息提供在表5-1：序列中。

表5-1：序列

阿尼鲁单抗是包含以下项的免疫球蛋白：分别为SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQID NO:5的HCDR1、HCDR2和HCDR3(或其功能变体)；以及分别为SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的LCDR1、LCDR2和LCDR3(或其功能变体)。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的免疫球蛋白。

阿尼鲁单抗的恒定区已被修饰成使得与未经修饰的抗体相比，阿尼鲁单抗对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。阿尼鲁单抗是对IFNAR1特异的经修饰的IgG类单克隆抗体，该抗体包含在Fc区中的如由Kabat(1991,NIH Publication 91-3242,NationalTechnical Information Service,Springfield,Va.)中所阐述的EU索引编号的氨基酸取代L234F。阿尼鲁单抗是对IFNAR1特异的经修饰的IgG类单克隆抗体，该抗体包含在Fc区中的如由Kabat(1991,NIH Publication 91-3242,National Technical InformationService,Springfield,Va.)中所阐述的EU索引编号的氨基酸取代L234F、L235E和/或P331S。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:9的轻链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ IDNO:10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:9的轻链恒定区和SEQ ID NO:10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:11的重链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:12的轻链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:11的重链和SEQ ID NO:12的轻链的抗体。

阿尼鲁单抗的功能变体是执行与阿尼鲁单抗相同的功能的序列变体。阿尼鲁单抗的功能变体是与阿尼鲁单抗结合相同靶标并且具有与阿尼鲁单抗相同的效应功能的变体。功能阿尼鲁单抗变体包括阿尼鲁单抗的抗原结合片段以及阿尼鲁单抗的抗体和免疫球蛋白衍生物。功能变体包括生物仿制药和可互换产品。术语生物仿制药(bios imi lar)和可互换产品由FDA和EMA定义。术语生物仿制药是指在结构方面与批准(例如，FDA批准)的生物产品(参考产品，例如阿尼鲁单抗)高度相似并且在药代动力学、安全性和功效方面与参考产品没有临床意义上的差异的生物产品。生物仿制药的临床意义上的差异的存在可在人药代动力学(暴露)和药效动力学(反应)研究以及临床免疫原性的评估中进行评估。可互换产品是预计会在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果的生物仿制药。

例如，参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：与SEQ ID NO:3相比时具有至多2个氨基酸差异的重链CDR1；与SEQ ID NO:4相比时具有至多2个氨基酸差异的重链CDR2；与SEQID NO:5相比时具有至多2个氨基酸差异的重链CDR3；与SEQ ID NO:6相比时具有至多2个氨基酸差异的轻链CDR1；与SEQ ID NO:7相比时具有至多2个氨基酸差异的轻链CDR2；以及与SEQ ID NO:8相比时具有至多2个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体与阿尼鲁单抗的靶标(例如，IFNAR)结合并且优选地以相同的亲和力结合。

参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：与SEQ ID NO:3相比时具有至多1个氨基酸差异的重链CDR1；与SEQ ID NO:4相比时具有至多1个氨基酸差异的重链CDR2；与SEQ IDNO:5相比时具有至多1个氨基酸差异的重链CDR3；与SEQ ID NO:6相比时具有至多1个氨基酸差异的轻链CDR1；与SEQ ID NO:7相比时具有至多1个氨基酸差异的轻链CDR2；以及与SEQID NO:8相比时具有至多1个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体任选地以相同的亲和力与阿尼鲁单抗的靶标(例如，IFNAR)结合。

当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可具有在其CDR中的总共至多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个CDR存在至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异。当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可具有在其CDR中的总共至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在至多2个氨基酸差异。当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可具有在其CDR中的总共至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在至多1个氨基酸差异。

当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可具有在其框架区中的总共至多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个框架区存在至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异。任选地，当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体具有在其框架区中的总共至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在至多2个氨基酸差异。任选地，当与对应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体具有在其框架区中的总共至多2个(任选地至多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在至多1个氨基酸差异。

变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有至多14个氨基酸差异(每个CDR中至多2个氨基酸差异和每个框架区中至多2个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有至多14个氨基酸差异(每个CDR中至多2个氨基酸差异和每个框架区中至多2个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如，IFNAR)并且优选地以相同的亲和力结合。

该可变重链或轻链可称为参考重链或轻链的“功能等效物”。变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有至多7个氨基酸差异(每个CDR中至多1个氨基酸差异和每个框架区中至多1个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有至多7个氨基酸差异(每个CDR中至多1个氨基酸差异和每个框架区中至多1个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如，IFNAR)并且优选地以相同的亲和力结合。

阿尼鲁单抗的功能变体包括WO 2018/023976 A1(通过引用并入本文)中描述的抗体(表5-2)。

表5-2：抗IFNAR抗体序列

功能变体包括包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:13的抗体。功能变体包括包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:16的抗体。功能变体包括包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:14的抗体。功能变体包括包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包括包含VH氨基酸序列SEQ IDNO:16的抗体。功能变体包括包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:16的抗体。功能变体包括包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包括包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包括包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:14的抗体。

IFNAR抑制剂可以是包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:13的单克隆抗体。抗IFNAR抗体可包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:16。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:14。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ IDNO:16。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:16。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:14。

阿尼鲁单抗和抗IFNAR抗体的功能变体包括CN 11327807(通过引用并入本文)中描述的QX006N抗体。

表3：QX006N抗体序列

IFNAR抑制剂可以是包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:17的单克隆抗体。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:18。

QX006N是包含以下项的免疫球蛋白：分别为SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQID NO:21的HCDR1、HCDR2和HCDR3(或其功能变体)；以及分别为SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23的LCDR1、LCDR2和LCDR3(或其功能变体)。QX006N是包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:17和VL氨基酸序列SEQ ID NO:18的免疫球蛋白。

5.2类固醇

口服皮质类固醇(OCS，糖皮质激素)包括***、可的松、氢化可的松、甲基***龙、***龙和曲安西龙。口服***的等效剂量的实例在表5-4中示出。

表5-4：口服***的等效剂量的实例

5.3临床试验

5.3.12期/II期/关键研究

I I期研究收集有关有效性的初步数据。在2期研究中，研究人员将药物施用于一组患有该药物被开发所针对的疾病或病症的患者。这些研究通常涉及几百名患者，其规模不足以证明该药物是否有益。然而2期研究为研究人员提供了额外的安全性数据。研究人员使用这些数据来细化研究问题、开发研究方法并设计新的3期研究方案。

5.3.23期/III期/关键研究或试验

研究人员设计3期研究来证实产品是否能为特定群体提供治疗益处。这些研究有时被称为关键研究，涉及300至3,000名参与者。3期研究提供了大部分的安全性数据。在先前的研究中，可能没有检测到不太常见的副作用。因为这些研究规模更大且持续时间更长，所以结果更有可能显示出长期或罕见的副作用。监管机构(诸如EMA和FDA)通常要求进行III期临床试验来证实该产品是安全的并且至少与在批准新的药物之前可用的药物一样有效(如果不是更好的话)。I II期临床试验通常会失败，即使它们是在II期临床试验成功之后进行的也是如此。

5.4剂型

单位剂量(也称为单位剂量形式、药物单位剂量或药物单位剂量形式)是由单个单位形成的剂量。单位剂量(单位剂量形式)适合于以单个施用步骤向受试者施用。单位剂量(单位剂量形式)可包装在单个单位容器(例如，单次使用的预填充注射器或自动注射器)中。单位剂量提供了这样的优点，即它们可以作为含有预定量的药物的单个剂量单位来订购、包装、处理和施用。单位剂量减少了施用错误并减少了浪费。

5.5PK/PD

可基于血浆药物浓度-时间曲线(AUC)来比较可通过SC施用和IV施用获得的血浆水平，该曲线反映了在施用一定剂量的药物后身体暴露于抗体的情况。例如，在临床研究期间，可以通过测量几个时间点的血浆浓度来绘制患者的血浆药物浓度-时间曲线。在采用计算机建模方法的情况下，可预测任何给定剂量的血浆药物浓度-时间。然后可以通过血浆药物浓度-时间曲线的积分来计算AUC(曲线下面积)。Tummala等人⁴¹中描述了合适的方法，该文献通过引用以其全文并入本文。在本文所述的实施例中，PK参数通过利用PhoenixWinNonl in V/6.2(美国新泽西州普林斯顿的Certara公司(Certara,Inc.,Princeton,NewJersey,USA))的非房室分析来计算，并且包括血清浓度-时间曲线下面积(AUC)、清除率(CL、CL/F)、最大血清浓度(C_最大)和达到最大血清浓度的时间(t_最大)。所有数据都用SASSystem V.9.2(美国北卡罗来纳州卡里市的SAS研究所公司(SAS Inst itute,Inc.,Cary,NC,USA))进行分析。

方便地，可计算可通过SC施用获得的AUC与可通过IV施用获得的AUC的比率(AUC_SC/AUC_IV)，从而提供由剂量途径提供的生物利用度的数值比较。本文提及的“AUC比率”意指AUC_SC/AUC_IV比率。为了提供统计稳健性，AUC比率优选地是由多个重复实验(或计算模拟)计算的平均值、中位数或众数(例如，平均值)。参考实施例展示此方法。可通过合并从多名患者获得的数据(或多个计算模拟)来得出平均值、中位数或众数(优选地是平均值)。因此，AUC比率可反映多名患者的平均值、中位数或众数(优选地是平均值)AUC。

5.6药代动力学术语

曲线下面积(AUC)：血浆药物浓度-时间曲线下的面积，其用作药物暴露的量度。

C_平均：稳态平均浓度。

C_最大：血浆中药物的最大(或峰值)浓度。

C_最小：最低血浆药物浓度。

C_谷：临施用下一剂量之前血浆中处于稳态的药物浓度。谷血浆浓度(在给药间隔结束时测得的处于稳态下的浓度[在下一次施用之前直接获取])。

LLOQ：定量下限，样品中可以以合适的精度和准确度定量测定的分析物的最低量。

线性药代动力学：当药物在血液或血浆中的浓度随着剂量的不断增加而成比例地增加并且消除速率与浓度成比例时，药物被称为表现出线性药代动力学。这些药物的清除和分布容积是剂量非依赖性的。

非线性药代动力学：与线性药代动力学相反，药物在血液或血浆中的浓度不随剂量的不断增加而成比例地增加。这些药物的清除和分布容积可根据施用剂量而变化。非线性可能与吸收、分布和/或消除过程的任何组分相关联。

5.7递送装置

除了提供抗体的皮下施用外，还可通过经由带附件的预填充注射器(APFS)、自动注射器(AI)或它们的组合进行皮下施用来进一步增强自施用(例如，用于家庭使用)的能力。已经发现此类装置对于施用皮下剂量的抗体具有良好的耐受性和可靠性，并且为优化患者护理提供了进一步的选择。实际上，此类装置可减轻患者频繁就诊的负担。Ferguson等人⁴²中描述了合适的APFS装置的实例，该文献通过引用以其全文并入本文。

本发明人阐明的剂量还在APFS施用的情况下提供了优点，因为APFS装置通常施用1ml的最大体积。在>105mg至<155mg范围内的剂量可以容易地由约0.8ml的体积容纳，使得本发明的一种或多种剂量独特地适合于APFS和AI施用。出于比较，由于阿尼鲁单抗的粘度，需要在>1ml的体积内施用更大的剂量(特别是>150mg的剂量)，从而需要至少两次SC注射，这对患者来说不方便，并且需要多个预填充装置。

递送装置可以是被设计成能够手动SC施用剂量的单次使用的一次性***。

5.8终点

5.8.1BILAG-2004(不列颠群岛狼疮评估组-2004)

BILAG-2004是9个器官***(一般状况、粘膜皮肤、神经精神***、肌肉骨骼、心肺、胃肠、眼睛、肾脏和血液学)的转化指数，其能够捕捉临床表现的不断变化的严重程度。它具有依据设计的顺序量表并且不具有全局得分；而是它通过将刚过去的4周与在其之前的4周进行比较来一目了然地记录跨不同器官***的疾病活动性。它基于医师治疗意向原则并将疾病活动性分为A至E的5个不同级别：

●A级表示疾病非常具活动性，需要免疫抑制药物和/或>20mg/天或等效的***剂量

●B级表示中度疾病活动性，需要较低剂量的皮质类固醇、外用类固醇、外用免疫抑制剂、抗疟药或NSAID

●C级指示疾病轻度稳定

●D级意味着无疾病活动性，但***先前已受到影响

●E级指示当前或先前无疾病活动性

尽管BILAG-2004是基于治疗意向原则开发的，但治疗对评分指数没有影响。只有活动性表现的存在会影响评分。

BILAG定义的粘膜皮肤或肌肉骨骼器官***的改善分别代表皮疹或关节炎。

5.8.2BICLA(基于BILAG的综合狼疮评估)

BICLA是最初由疾病活动性指数的专家共识得出的综合指数。BICLA反应被定义为(1)在入组时具有中度或重度疾病活动性的所有身体***的基线BILAG得分改善至少一级(例如，所有A(重度疾病)得分下降至B(中度)、C(轻度)或D(无活动性)，以及所有B得分下降至C或D)；(2)没有新BILAG A或超过一个新BILAG B得分；(3)总SLEDAI得分相对于基线没有恶化；(4)医师全局评估没有显著劣化(≤10％)；以及(5)没有治疗失败(启动非方案治疗)。

特别地，如果满足以下标准，则受试者是BICLA反应者：

a)所有基线BILAG-2004A降低至B/C/D以及基线BILAG-2004B降低至C/D，并且其他器官***没有如由1个新BILAG-2004A或超过1个新BILAG-2004B项所定义的BILAG-2004恶化；

b)SLEDAI-2K相对于基线没有如被定义为SLEDAI-2K相对于基线增加>0分的恶化；

c)受试者的狼疮疾病活动性相对于基线没有由3分PGA VAS增加≥0.30分所定义的恶化；

d)评估前没有中断研究产品或使用超出方案允许阈值的限制药物

完全消退(crBICLA，也称为改良的BICLA(mBICLA))反应要求所有基线BILAG-2004活动性的完全消退(所有基线A/B得分消退至D；C或D得分没有恶化)。

5.8.3CLASI(皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数炎性疾病活动性)

皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数(CLASI)是在2005年开发的，作为一种特异性地追踪CLE患者的皮肤活动性和损伤的手段⁴³。CLASI是简单的单页面工具，其单独量化身体的每个部位中的皮肤疾病活动性和损伤⁴⁴。CLASI的特征是皮肤活动性汇总得分(CLASI-A)和损伤汇总得分(CLASI-D)。

皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数(CLASI)量化皮肤红斑狼疮的疾病活动性和损伤。它可以区分不同的治疗反应水平，例如它能够检测活动性得分相对于基线的特定下降百分比，或者可以通过平均值/中位数得分来报告。特别地，CLASI是用于评估狼疮的皮肤病变的经验证的指数并且由2个单独的得分组成：第一个得分总结了该疾病的炎性活动性；第二个得分是疾病造成的损伤的量度。活动性得分考虑了红斑、鳞屑/肥大、粘膜病变、近期脱发和非疤痕性脱发。损伤得分代表色素沉着异常、疤痕化/萎缩/脂膜炎和头皮疤痕化。询问受试者他们的色素沉着异常是否持续12个月或更长时间，在这种情况下色素沉着异常得分加倍。以上参数中的每一个参数均是在被特别地包括在内的13个不同解剖学位置中测量的，因为这些解剖学位置最常在皮肤红斑狼疮(CLE)中受累。测量每个区域中最严重的病变。

改良的CLASI(mCLASI)被定义为CLASI的描述皮肤红斑、鳞屑/肥大和头皮炎症的活动性部分。从mCLASI分析中排除了口腔溃疡和无头皮炎症的脱发的活动性，以及损伤的所有量度。如使用mCLASI所测量的皮疹的有临床意义的改善被定义为基线活动性得分降低≥50％。

5.8.4SRI(***性红斑狼疮反应者指数≥4)

如果满足以下所有标准，则受试者达到SRI(4)：

●SLEDAI-2K相对于基线降低≥4分；

●没有新器官***如由使用BILAG-2004与基线相比有1个或多个BILAG-2004A项或者2个或更多个BILAG-2004B项所定义受到影响；

●受试者的狼疮疾病活动性相对于基线没有由3分PGA VAS增加≥0.30分所定义的恶化。

SRI(X)(X＝5、6、7或8)由满足以下标准的受试者比例定义：

●SLEDAI-2K相对于基线降低≥X分；

●没有新器官***如由使用BILAG-2004与基线相比有1个或更多个BILAG-2004A项或者2个或

●更多个BILAG-2004B项所定义受到影响；

●受试者的狼疮疾病活动性相对于基线没有由3分PGA VAS增加≥0.30分所定义的恶化

5.8.5SLEDAI-2K(***性红斑狼疮疾病活动性指数2000)

SLEDAI-2K疾病活动性指数由一系列各自具有定义的器官表现组成。经认证的研究者或指定医师将完成SLEDAI-2K评估并决定每种表现在过去4周内是“存在”还是“不存在”。评估还包括收集血液和尿液以用于评估SLEDAI-2K的实验室类别。

SLEDAI-2K评估由24个狼疮相关项组成。它是加权工具，其中将描述符乘以特定器官的“权重”。例如，将肾脏描述符乘以4并将中枢神经描述符乘以8，并且将这些经加权的器官表现总计为最终得分。SLEDAI-2K得分范围为0至105分，其中0表示无活动性疾病。SLEDAI-2K得分是对狼疮疾病活动性的有效、可靠且敏感的临床评估。使用在针对临床和实验室值的访视之前30天的时间范围计算的SLEDAI-2K已被证明与具有10天窗口的SLEDAI-2K相似⁴⁵。

SLEDAI-2K定义的皮疹消退被定义为在基线时皮疹得分≥2的患者在第52周时的得分为0。

5.9I型IFN基因签名(IFNGS)

I型IFN被认为在SLE疾病发病机制中发挥核心作用，并且此途径的抑制被阿尼鲁单抗靶向。为了了解I型IFN表达与对抗IFN疗法的反应之间的关系，有必要知道受试者的疾病是否由I型IFN活化驱动。然而，直接测量I型IFN仍然是一个挑战。因此，开发了基于转录物的标记来评价靶蛋白的过表达对一组特定mRNA标记的影响。这些标记的表达很容易在全血中检测到并且展现出与SLE中患病组织(诸如皮肤)中的表达的相关性。SLE受试者的转录物得分的双峰分布支持定义IFN测试高和低的亚群(图1)。WO2011028933 A1中描述了I型IFN测试，该文献通过引用以其全文并入本文。I型IFN基因签名可用于将受试者鉴定为I型IFN基因签名(IFNGS)测试高的患者或IFNGS测试低的患者。IFNGS测试测量与3个参考基因(受试者全血中的18S、ACTB和GAPDH)相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。测试的结果是与预先建立的截止值比较的得分，该截止值将患者分为具有低水平或高水平的IFN诱导型基因表达的2个组(图1)。

基因的表达可通过RT-PCR测量。用于检测基因的合适引物和探针可在WO2011028933中找到。用于测量用于IFNGS测试的基因表达的合适试剂盒是QIAGENIFIGx RGQ RT-PCR试剂盒(IFIGx试剂盒)，如Brohawn等人中所述⁴⁶，该文献通过引用以其全文并入本文。

5.10I型IFN基因签名(IFNGS)

干扰素基因签名(IFNGS)被定义为一组特定的基因转录物，一旦IFN受体(IFNAR1)通过I型IFN配体(IFN-α、IFN-β和IFN-ω)的结合被活化，该基因转录物的表达就会增加。使用两种干扰素基因签名作为Saphnelo和西法木单抗试验的一部分来提供不同的读出：4-基因干扰素基因签名是源自全基因组基因表达研究并通过定量PCT测试(被开发用于基于4种基因特异性测量IFN基因表达)进一步验证的外周血签名。它在基线时被进一步用于了解某种疾病或特定患者的疾病是否是I型IFN驱动的。21干扰素基因签名是源自全基因组基因表达研究的外周血签名。它被用于通过提供治疗后1型干扰素信号传导抑制的量度来研究Saphnelo的药效动力学作用。

IFN 21-基因签名(IFNGS)是经验证的I型IFN信号传导的药效动力学标记，其在患有I型IFN介导的疾病(包括SLE、狼疮性肾炎、肌炎、舍格伦综合征(Sjogren’s)和硬皮病)的患者中升高。

通过测量IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2表达来计算4-基因IFNGS得分。通过测量IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6表达来计算5-基因IFNGS得分。通过测量表5中所示的基因来计算21-基因IFNGS得分。可通过检测受试者全血或组织中的mRNA来测量基因表达。可通过测量受试者血液或组织中的IFNGS基因表达(例如，mRNA)并将基因表达水平与血液或组织中的管家基因或对照基因(例如，ACTB、GAPDH和18S rRNA)的表达进行比较来检测受试者中的IFNGS(4-基因、5-基因或21-基因)得分。

表5：21-基因IFNGS

6实施例1：MUSE，Cl inicalTr ial.gov标识符：NCT01438489

MUSE是一项2期多国多中心随机双盲安慰剂对照平行组研究，用于评价2种静脉内(IV)治疗方案在患有慢性、中度至重度活动性SLE且对标准护理(SOC)SLE反应不足的成年参与者中的功效和安全性。每4周(28天)以固定剂量施用研究产品(阿尼鲁单抗或安慰剂)，共13个剂量。

Furie等人,2017³³中更详细地描述了MUSE，该文献通过引用以其全文并入本文。

7实施例2：TULIP I和II，Cl inicalTrial.gov标识符：NCT02446912和NCT02446899

TULIP I和TULIP II是3期多中心多国随机双盲安慰剂对照研究，用于评价两种剂量的阿尼鲁单抗的静脉内(IV)治疗方案与安慰剂相比在同时接受标准护理(SOC)治疗的患有中度至重度活动性自身抗体阳性***性红斑狼疮(SLE)的受试者中的功效和安全性。

7.1.1限制药物

如果受试者接受以下项中的1种，则该受试者被认为是无反应者。柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)；达那唑(Danazol)；氨苯砜(Dapsone)；>200mg/天或以大于第0周(第1天)时的剂量为每日剂量的硫唑嘌呤；>2.0g/天吗替麦考酚酯或>1.44g/天或以大于第0周(第1天)时的剂量为每日剂量的麦考酚酸；>25mg/周或以大于第0周(第1天)时的剂量为每日剂量的口服、SC或肌内甲氨蝶呤(methotrexate)；>150mg/天或以大于第0周(第1天)时的剂量为每日剂量的咪唑立宾(Mizoribine)；口服、SC或肌内甲氨蝶呤的施用途径发生任何变化；静脉内皮质类固醇>40mg/天但≤1mg/天甲基***龙或等效物；肌内皮质类固醇>80mg/天甲基***龙或等效物；皮下或肌内皮质类固醇前体；用OCS>40mg/天***或等效物治疗；用高于第1天剂量的OCS治疗，给药期>14天；具有长生物半衰期的皮质类固醇(例如，***、倍他米松)；其他免疫抑制剂，包括但不限于钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrol imus)[包括外用])或来氟米特(leflunomide)。环孢菌素滴眼液可用于本研究。

Furie等人,2019³⁴中更详细地描述了TULIP I，该文献通过引用以其全文并入本文。Morand等人,2020³²中呈现了TULIP II的结果，该文献通过引用以其全文并入本文。

8实施例3：类固醇逐渐减量

8.1概述

8.1.1背景和目的

糖皮质激素是***性红斑狼疮(SLE)治疗的主要药物，尽管它们与严重毒性相关联。因此，优先的SLE治疗目标是减少糖皮质激素使用。糖皮质激素节制是***性红斑狼疮(SLE)管理的关键优先事项。本发明人分析了来自患有中度至重度SLE的患者中的TULIP-1和TULIP-23期试验的合并数据，以评估阿尼鲁单抗对糖皮质激素逐渐减量的影响。

8.1.2方法

TULIP-1和TULIP-2是随机、安慰剂对照、为期52周的静脉内阿尼鲁单抗试验(每4周300mg，持续48周)。本发明人按治疗组和按糖皮质激素逐渐减量反应(不管治疗组如何)评价了在基线时接受≥10mg/天糖皮质激素的患者中的糖皮质激素剂量的变化、临床和实验室评估、患者报告的结局(PRO)和安全性。在基线时接受≥10mg/天糖皮质激素的患者的合并队列中，本发明人评价了实现持续糖皮质激素逐渐减量反应(被定义为到第40周时实现≤7.5mg/天并持续到第52周)的患者中的糖皮质激素剂量的变化、患者报告的结局(PRO)和安全性。

8.1.3结果

在基线时接受≥10mg/天糖皮质激素并用阿尼鲁单抗治疗的患者中总共有50.5％(96/190)实现了持续糖皮质激素减少(≤7.5mg/天，第40-52周；糖皮质激素反应者)，而安慰剂组为31.8％(59/185)(标称P<0.001)。平均累积糖皮质激素剂量在使用阿尼鲁单抗时比使用安慰剂时减少了8％，而对于糖皮质激素反应者对比无反应者减少了44％。大多数被分类为阿尼鲁单抗治疗反应者(按基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估)的患者也是糖皮质激素反应者(80％[72/89])。各组的安全性相似。然而，糖皮质激素无反应者报告了更多的严重不良事件。

8.1.4结论

阿尼鲁单抗在减少糖皮质激素剂量的同时改善了疾病活动性。糖皮质激素逐渐减量也与额外的健康益处相关联。在患有中度至重度SLE的患者中，持续糖皮质激素逐渐减量与PRO的改善、血压和较少的SAE相关联。结合用阿尼鲁单抗治疗的患者中的糖皮质激素逐渐减量率更高，这些结果说明了阿尼鲁单抗减少与糖皮质激素相关联的不良作用(SLE管理的一个关键目标)的能力。

8.2简介

高达80％的SLE患者使用糖皮质激素；大多数接受长期治疗。尽管糖皮质激素具有短期益处，但其与严重的毒性负担相关联。与未服用糖皮质激素的患者相比，服用平均***剂量>7.5mg/天超过4年时段的SLE患者发生器官损伤(包括白内障、骨质疏松性骨折、糖尿病和心血管疾病)的风险增加近10倍。相比之下，每日剂量≤7.5mg/天与较少的不良作用相关联。

与SLE患者不使用糖皮质激素的情况相比，平均***剂量>7.5mg/天超过4年时段与器官损伤(包括白内障、骨质疏松性骨折、糖尿病和心血管疾病)风险增加近10倍相关联。相比之下，每日剂量≤7.5mg与较少的不良作用相关联，并且此***剂量阈值被用于定义与较低的不良结局风险相关联的狼疮低疾病活动性状态，但是用***(即使在低剂量下)治疗的具有低狼疮疾病活动性的患者仍可能会经历不良的情绪健康。因此，需要针对SLE的新型、有效和长期的治疗以降低总体疾病活动性并减少糖皮质激素使用。

在这项对来自TULIP-1和TULIP-2试验的合并数据进行的分析中，我们进一步研究了阿尼鲁单抗治疗与安慰剂相比对糖皮质激素剂量减少的影响。另外，本发明人探索了在患者报告的结局(PRO)、临床和实验室值、严重不良事件(SAE)和心血管不良事件(AE)方面是否存在与糖皮质激素减少相关联的任何变化。按治疗组和按治疗不可知分组(能够将糖皮质激素逐渐减量至≤7.5mg/天的患者；糖皮质激素反应者)进行分析，以更好地定义糖皮质激素剂量逐渐减量的潜在健康益处。

8.3方法

8.3.1患者和研究设计

这是对来自阿尼鲁单抗的为期52周的TULIP-1和TULIP-2试验的合并数据进行的事后分析，在该试验中，尽管使用利用糖皮质激素、抗疟药和/或免疫抑制剂的标准疗法但仍患有中度至重度SLE的患者被随机分配为接受每4周静脉内输注阿尼鲁单抗300mg或安慰剂，持续48周。研究设计和方法先前已被详细描述^32,34。简而言之，符合条件的患者年龄为18至70岁并且符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology)1997年SLE分类标准。对于在基线时接受口服糖皮质激素≥10mg/天(***或等效物)的患者，需要在第8周与第40周之间进行方案规定的逐渐减量至≤7.5mg/天的尝试；也允许在基线时接受口服糖皮质激素<10mg/天的患者逐渐减量。在第40周与第52周之间，所有患者都需要稳定的口服糖皮质激素剂量。

8.3.2研究终点和评估

在此分析中，本发明人在来自TULIP-1和TULIP-2的合并数据中评价了接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者在第52周时持续糖皮质激素剂量减少的预先指定的次要终点。分析仅包括被随机分配为接受阿尼鲁单抗300mg或安慰剂的接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者；从这些分析中排除了TULIP-1中的阿尼鲁单抗150mg组。按这两个治疗组和/或按糖皮质激素逐渐减量反应(不管治疗组分配如何)评价合并的患者数据。糖皮质激素反应者被定义为到第40周时实现口服糖皮质激素剂量≤7.5mg/天，从第40周到第52周具有稳定的糖皮质激素剂量，并且没有永久提前中断研究产品或使用超出方案允许阈值的限制药物。如果该状况中的任何一种在第52周时都无法评价(例如，由于缺失值)，则将患者定义为无反应者。

8.3.3阿尼鲁单抗和安慰剂治疗组的结局评估

比较了被随机分配为接受阿尼鲁单抗300mg与安慰剂的患者之间的结局量度，包括实现持续口服糖皮质激素剂量减少的患者百分比、相对于基线糖皮质激素每日剂量的最小二乘(LS)平均变化，以及通过平均曲线下平均面积(AUC)度量的糖皮质激素累积剂量。评估从基线到第52周PRO的变化，包括慢性病疗法功能评估-疲劳[FACIT-F]中的反应(被定义为改善>3分)、36项健康调查简表第2版[SF-36-v2][快速]躯体健康总评[PCS]和精神健康总评[MCS]中的反应(被定义为PCS中的改善>3.4和MCS中的改善>4.6)。评估了从基线到第24周和第52周的在体重、身体质量指数(BMI)、空腹葡萄糖、胆固醇、血液学值(红细胞比容、红细胞、白细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板)以及心血管量度(舒张期血压和收缩期血压以及心率)方面的LS平均变化。还评估了严重不良事件(SAE)和心血管不良事件(AE)。

8.3.4在阿尼鲁单抗300mg和安慰剂治疗组中评估的结局

还比较了被随机分配为接受阿尼鲁单抗300mg和安慰剂的接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者之间的结局量度，包括实现持续糖皮质激素逐渐减量反应的患者的百分比、糖皮质激素每日剂量相对于基线的LS平均变化、糖皮质激素的累积剂量、PRO的改善反应，和安全性。在治疗组之间对持续糖皮质激素逐渐减量反应者和基于不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)反应者(如TULIP试验中所定义)的百分比的额外分析进行了比较。

8.3.5糖皮质激素反应者和无反应者的结局评估

还比较了在第52周时糖皮质激素反应者与无反应者之间的糖皮质激素累积剂量、PRO、临床和实验室值以及安全性，而不管治疗组分配如何。另外，比较了治疗组之间的糖皮质激素反应者和基于不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)反应者的百分比。BICLA反应被定义为所有基线BILAG-2004A和B得分降低并且其他器官***没有恶化、SLEDAI-2K相对于基线没有恶化以及3分患者全局评估视觉模拟量表相对于基线没有增加≥0.30分。

8.3.6统计学分析

TULIP-1和TULIP-2研究的相似设计允许合并结果。TULIP-1和TULIP-2的样本量是基于主要和关键次要终点的功效来选择的，以确保有足够的安全性数据库。在TULIP-1和TULIP-2中，使用0.05的双侧α，180名患者/组分别产生>99％和88％的功效来拒绝假设(主要终点无差异)。使用带有重复测量的混合模型(MMRM)分析相对于基线的变化，使用分层的Cochran-Mantel-Haenszel方法计算反应者与无反应者比率，并且使用协方差模型分析来分析糖皮质激素AUC。该模型包括基线值的固定效应和分层因子，包括口服糖皮质激素剂量(<10mg/天或≥10mg/天)、治疗组、访视(包括合并分析的研究)、治疗访视相互作用和分层因子(筛选时的SLEDAI-2K得分[<10分对比≥10分]和筛选时的1型IFN基因签名测试结果[高对比低])。所有P值、95％CI和标准误差都基于这些模型。由于这些分析不是正式测试策略的一部分，因此所有P值都是标称值。对于存在数据缺失的首次访视，使用末次观测值结转法(observation carried forward)估算缺失数据；未估算后续的存在数据缺失的访视。

8.4结果

8.4.1患者人口统计数据和临床特征

跨2项TULIP研究，将726名患者随机分配为接受阿尼鲁单抗300mg(n＝360[每个试验中180名患者])或安慰剂(n＝366[TULIP-1和TULIP-2中分别有184和182名患者])。大多数患者595/726(82％)在基线时接受口服糖皮质激素(***或等效物)，其中375名患者接受≥10mg/天(n＝190，阿尼鲁单抗；n＝185，安慰剂)，这两个治疗组的平均每日剂量都是15.2mg。来自合并的TULIP试验的接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者的治疗组之间的患者人口统计数据和基线临床特征具有可比性(表8-1)。

表8-1：接受的患者的患者人口统计数据和基线临床特征

/>

BILAG-2004，不列颠群岛狼疮评估组-2004；BMI，身体质量指数；CLASI，皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数；HDL，高密度脂蛋白；IFNGS，干扰素基因签名；LDL，低密度脂蛋白；PGA，医师全局评估；SD，标准偏差；SDI，***性狼疮国际临床协作组/美国风湿病学会损伤指数(Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American Collegeof Rheumatology Damage Index)；SLE，***性红斑狼疮；SLEDAI-2K，SLE疾病活动性指数2000。

^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。b口服糖皮质激素包括***或等效物。

不管治疗组分配如何，在接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者中，在第52周时有155名患者被分类为糖皮质激素反应者，并且220名患者被分类为糖皮质激素无反应者。糖皮质激素反应者与无反应者组之间的患者人口统计数据和临床特征也相似，但是更大比例的黑人/非裔美国人患者是糖皮质激素无反应者，并且糖皮质激素无反应者与反应者相比具有更高的基线平均每日糖皮质激素剂量(表8-1)。

8.4.2持续糖皮质激素逐渐减量反应者相对于无反应者的结局

作为糖皮质激素逐渐减量反应者的患者在52周的治疗期间的糖皮质激素的平均累积剂量比作为无反应者的患者低44％(第52周时的平均[SE]AUC：2808.2[76.0]mg对比5025.9[231.7]mg)(图2)。与无反应者相比，持续糖皮质激素逐渐减量反应者组中有更多患者在FACIT-F、SF-36PCS和SF-36MCS得分上具有临床意义上的改善(所有P<0.001)(图3A-C)。

在52周的试验中，持续糖皮质激素逐渐减量反应者中出现≥1次AE的患者百分比为90.3％(140/155)，而无反应者中为83.2％(183/220)。持续糖皮质激素逐渐减量反应者中严重AE的发生率为16.8％(26/155)，而无反应者为28.2％(62/220)(表8-2)。在严重AE中，最常报告的是包括肺炎在内的严重感染，该严重感染发生在5.8％(9/155)的糖皮质激素反应者和13.2％(29/220)的无反应者中；并且2.6％(4/155)的糖皮质激素逐渐减量反应者和5％(11/220)的无反应者报告了SLE恶化(表8-2)。分别有12.3％(19/155)和11.4％(25/220)的糖皮质激素逐渐减量反应者和无反应者报告了心血管AE(表8-3)。高血压是反应者和无反应者中报告的最常见的心血管AE。

表8-2：TULIP-1和TULIP-2中由持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的治疗期间的SAE(合并数据)

/>

SAE，严重不良事件。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

在第40周(从此时起要求糖皮质激素剂量稳定)时，与无反应者相比，持续糖皮质激素逐渐减量反应者具有较低的坐位收缩期血压和舒张期血压(分别为P＝0.023和P<0.001)；在第52周时，坐位舒张期血压的差异(P＝0.010)得以维持，而坐位收缩期血压的差异(P＝0.381)未能得以维持(表8-4)。在为期52周的试验期间，持续糖皮质激素逐渐减量反应者与无反应者相比较少开始使用新的补充血压药物(7.5％[11/155]对比15.9％[35/220])(P＝0.029)。

表8-3：TULIP-1和TULIP-2中由持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的治疗期间的心血管AE(合并数据)

AE，不良事件。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

体重、BMI、空腹葡萄糖、胆固醇和实验室血液学值的平均变化在表8-5中示出。在第52周时，糖皮质激素反应者与无反应者之间的平均变化大致相似。从基线到第52周，这两组的体重和BMI都有中等增加。与没有变化的无反应者相比，糖皮质激素反应者在第52周时的甘油三酯也有中等降低(表8-5)。

表8-4：TULIP-1和TULIP-2中由持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的第40周和第52周时的血压和脉搏率变化(合并数据)

CI，置信区间；LS，最小二乘；SD，标准偏差；SE，标准误差。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

表8-5：TULIP-1和TULIP-2中由持续糖皮质激素逐渐减量反应引起的第52周时的实验室值相对于基线的变化(合并数据)

/>

BMI，身体质量指数；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；SD，标准偏差。^a持续糖皮质激素逐渐减量反应者被定义为对于在基线时接受≥10mg/天的患者，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

8.4.3糖皮质激素逐渐减量

来自合并队列的接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者中的治疗组之间的患者人口统计数据和基线临床特征具有可比性(表8-6)。表8-6：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg天的患者的按治疗组划分的患者人口统计数据和基线临床特征(合并数据)

/>

BILAG-2004，不列颠群岛狼疮评估组-2004；BMI，身体质量指数；CLASI，皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数；HDL，高密度脂蛋白；IFNGS，干扰素基因签名；LDL，低密度脂蛋白；PGA，医师全局评估；SD，标准偏差；SDI，***性狼疮国际临床协作组/美国风湿病学会损伤指数；SLE，***性红斑狼疮；SLEDAI-2K，SLE疾病活动性指数2000。^a口服糖皮质激素包括***或等效物。

在基线时接受≥10mg/天的患者中的糖皮质激素持续减少到≤7.5mg/天的预先指定的TULIP-1和TULIP-2试验次要终点中，合并数据集中接受阿尼鲁单抗的患者与安慰剂相比有更多实现糖皮质激素反应(50.5％[96/185]对比31.8％[59/185])(P<0.001)。使用更严格的糖皮质激素减少到≤5mg/天的阈值，与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗时更多患者还在第40至52周实现持续糖皮质激素减少到≤5mg/天(P＝0.003)(图4A；图4B)。

8.4.4研究期间的糖皮质激素剂量变化

每日糖皮质激素剂量相对于基线的LS平均值(SD)减少百分比在阿尼鲁单抗组中的患者中为–42.5％(4.5)，而在安慰剂组中的患者中为–27.7％(4.6)(LS平均值差异–14.8％，95％CI–27.17％至–2.42％，标称P<0.019)。在第40周与第52周之间，与安慰剂组相比，阿尼鲁单抗组中更多的患者还具有相对于基线的更严格的持续糖皮质激素减少，包括持续糖皮质激素减少≥25％(P<0.001)、≥50％(P＝0.001)、≥75％(P＝0.06)和≥90％(P＝0.09)(表8-7)。在第40周时达到口服糖皮质激素剂量≤7.5mg/天的阿尼鲁单抗组中的六名患者和安慰剂组中的5名患者在第40周后将他们的剂量增加到>7.5mg/天。

表8-7：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者的相对于基线的糖皮质激素剂量变化(合并数据)

CI，置信区间；IFNGS，干扰素基因签名；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。

使用分层的Cochran–Mantel–Haenszel方法利用分层因子筛选时的SLEDAI-2K得分(<10分对比≥10分)和筛选时的I型IFNGS测试结果(高对比低)来计算反应率的差异。在合并分析中，增加了额外的分层因子进行研究(TULIP-1对比TULIP-2)。

阿尼鲁单抗组在52周的治疗期间的糖皮质激素的平均累积剂量比安慰剂组低8％(第52周时的平均[SD]AUC：3947.1[3655.5]mg对比4275.8[1859.0]mg)，而作为糖皮质激素反应者的患者的该平均累积剂量比作为无反应者的患者低44％(第52周时的平均[SD]AUC：2808.2[945.9]mg对比5025.9[3436.6]mg)(图4C、图4D)。

每日糖皮质激素剂量在第52周时相对于基线的LS平均值(SE)减少百分比在阿尼鲁单抗组中的患者中为–42.5％(4.5)，而在安慰剂组中的患者中为–27.7％(4.7)(LS平均值差异–14.8％，95％CI–27.17％，–2.42％，P＝0.021)。在第40周与第52周之间，与安慰剂组相比，阿尼鲁单抗组中更多的患者还具有相对于基线的更严格的持续糖皮质激素剂量减少，包括持续糖皮质激素减少≥25％(P<0.001)、≥50％(P＝0.001)、≥75％(P＝0.057)和≥90％(P＝0.086)(表8-8)。

表8-8：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者的按治疗组划分的在第40周与第52周之间相对于基线的持续糖皮质激素剂量减少(合并数据)

CI，置信区间；IFNGS，干扰素基因签名；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。使用分层的Cochran–Mantel–Haenszel方法来计算反应率的差异、95％CI和标称P值。

8.4.5PRO

基线时治疗组和糖皮质激素反应者和无反应者的FACIT-F、SF-36PCS和SF-36MCS得分是相似的(表8-9)。与安慰剂相比，用阿尼鲁单抗治疗使得更多患者在SF-36MCS得分上具有标称显著的改善(P＝0.03)，但在SF-36PCS或FACIT-F上没有显著的改善(图6A-C)。与无反应者相比，糖皮质激素反应者组中有更多患者在所有PRO上都具有标称显著的改善(所有P<0.001)(图62D–F)。

表8-9：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者在基线时的PRO得分(合并数据)

FACIT-F，慢性病疗法功能评估-疲劳；MCS，精神健康得分；PCS，躯体健康得分；PRO，患者报告的结局；SD，标准偏差；SF-36，36项健康调查简表。

^a糖皮质激素反应者被定义为在基线糖皮质激素剂量≥10mg/天的患者中，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

8.4.6糖皮质激素反应者与BICLA反应者之间的关联

在阿尼鲁单抗组中实现BICLA反应的患者中，80.1％(72/89)具有持续糖皮质激素减少反应(糖皮质激素反应者)，而安慰剂组中实现BICLA反应的患者为74.1％(43/58)。因此，阿尼鲁单抗治疗导致37.8％(72/190)的患者在第52周时同时实现BICLA反应和糖皮质激素反应，而经安慰剂治疗的患者为23.2％(43/185)。

总共有46.8％(89/190)的用阿尼鲁单抗治疗并接受基线糖皮质激素≥10mg/天的患者在第52周时实现BICLA反应，而在接受安慰剂的患者中这一比例为31.4％(58/185)(图5、图7)。在BICLA反应者中，很大一部分还实现了持续糖皮质激素逐渐减量反应(80.9％[72/89]接受阿尼鲁单抗和74.1％[43/58]接受安慰剂)。因此，在用阿尼鲁单抗治疗时37.8％(72/190)的患者在第52周时实现BICLA反应和持续糖皮质激素逐渐减量反应的组合，而在接受安慰剂的患者中这一比例为23.3％(43/185)(差异14.6％，95％CI 5.3％，23.9％，P＝0.002)(图5、图7)。

8.4.7临床和实验室值的变化

8.4.7.1生命体征

在用阿尼鲁单抗治疗时平均基线坐位收缩期血压和舒张期血压以及心率在第40周(从此时起要求糖皮质激素剂量稳定)时与安慰剂相比较低(所有标称P<0.05)；在第52周时，组间治疗差异在第52周时没有显著差异(表8-10)。类似地，在第40周时，与无反应者相比，糖皮质激素反应者具有较低的坐位收缩期血压和舒张期血压(分别为P＝0.02和P<0.001)；在第52周时，坐位舒张期血压的差异(P＝0.01)得以维持，而坐位收缩期血压的差异(P＝0.38)未得以维持。糖皮质激素反应者与无反应者之间的心率差异在第40周或第52周时没有达到标称显著性(表8-10)。阿尼鲁单抗组中在治疗期间开始使用补充血压药物的患者比例为6.3％(12/190)，而安慰剂组为18.4％(34/185)；7.1％(11/155)的糖皮质激素反应者和15.9％(35/220)的无反应者在研究期间开始使用新的血压药物(表8-11)。

表8-10：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者在第40周和第52周时的血压和心率变化(合并数据)

/>

LS，最小二乘；SD，标准偏差；SE，标准误差。

表8-11-治疗期间开始使用的血压药物

/>

8.4.7.1.1实验室值

体重、BMI、空腹葡萄糖、胆固醇和实验室血液值的LS平均变化提供在表8-12中。第24周和第52周时治疗组之间以及糖皮质激素反应者和无反应者之间的LS平均变化大致相似。值得注意的是，阿尼鲁单抗治疗和糖皮质激素反应导致第24周和第52周时的体重和BMI相对于基线增加。BMI的变动表在表8-13中示出。另外，与安慰剂相比，阿尼鲁单抗治疗导致实验室血液值(红细胞、白细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板)增加，而安慰剂组中患者的平均值相对于基线或稳定值降低。

表8-12：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者在第24周和第52周时的实验室值相对于基线的变化(合并数据)

/>

BMI，身体质量指数；LS，最小二乘；SD，标准偏差；SE，标准误差。

^a糖皮质激素反应者被定义为对于在基线时接受≥10mg/天的患者，到第40周时糖皮质激素剂量减少到≤7.5mg/天，而在第40周与第52周之间没有增加剂量。

表8-13：TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者的从基线到第24周和第52周的变化的BMI变动表(合并数据)

/>

BMI，身体质量指数

8.4.8安全性

阿尼鲁单抗组中严重AE的发生率为21.1％(40/190)，而安慰剂组为25.9％(48/185)；16.8％(26/155)的糖皮质激素反应者和28.2％(62/220)的无反应者报告了严重AE(表8-14)。在阿尼鲁单抗和安慰剂组中分别有10.0％和13.5％的患者报告了心血管AE，而在糖皮质激素反应者和无反应者中分别有11.4％和12.3％的患者报告了心血管AE(表8-15)。高血压是所有组中报告的最常见的心血管AE。

表8-14.TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/

天的患者在治疗期间的SAE(合并数据)

/>

SAE，严重不良事件

表8-15.TULIP-1和TULIP-2中在基线时接受糖皮质激素≥10mg/天的患者在治疗期间的心血管AE(合并数据)

/>

AE，不良事件

8.5讨论

控制疾病活动性和避免糖皮质激素使用引起的药物毒性是SLE疾病管理指南中强调的两个最重要的治疗目标。在这项对来自患有中度至重度SLE的患者中的阿尼鲁单抗的TULIP-1和TULIP-2试验的合并数据进行的分析中，本发明人评估了持续糖皮质激素逐渐减量的下游效应，而不管治疗分配如何。持续糖皮质激素逐渐减量与52周内使用的平均累积糖皮质激素剂量减少44％相关联。与糖皮质激素无反应者相比，具有持续糖皮质激素逐渐减量的患者更有可能在疲劳、躯体和精神健康以及血压降低方面具有有意义的改善。持续逐渐减量也与较少的SAE(包括感染)相关联。

与安慰剂相比，阿尼鲁单抗治疗促进更多的糖皮质激素逐渐减量，并且经阿尼鲁单抗治疗的患者更有可能实现持续糖皮质激素逐渐减量和降低的疾病活动性的组合。

在这项对来自TULIP-1和TULIP-2试验的合并数据进行的事后分析中，在接受基线糖皮质激素剂量≥10mg天的患者中，接受阿尼鲁单抗的那些患者比接受安慰剂的那些患者更有可能减少糖皮质激素剂量。在促进糖皮质激素逐渐减量的同时，阿尼鲁单抗治疗还对疾病活动性、血压、实验室血液值和健康相关生活质量具有有益作用。不管治疗组如何，能够将糖皮质激素逐渐减量的患者所得的改善与在阿尼鲁单抗治疗中观察到的改善相似或比之更大。

在SLE患者中，持续的疾病活动性和长期的糖皮质激素治疗是器官损伤的主要预测因素。因此，在改善疾病活动性的同时减少糖皮质激素使用是临床医生和患者管理SLE的最重要的治疗目标之一。然而，对于一些患者，特别是那些接受长期糖皮质激素疗法的患者，很难达到和维持完全的且无类固醇的临床缓解⁴⁷。然而，减少糖皮质激素暴露是有益的，并且据报道可限制糖皮质激素的负面不良作用，而不管患者是否达到低剂量(≤7.5mg/天)，因为估计平均***剂量每减少1mg/天与未来器官损伤风险降低估计3％-6％相关联。在我们的分析中，除了持续剂量减少之外，经阿尼鲁单抗治疗的患者与接受安慰剂的患者相比还具有每日糖皮质激素剂量减少、52周内累积剂量减少、更大的阈值减少和更少的剂量增加，所有这些都可以为SLE患者提供长期健康益处。持续糖皮质激素逐渐减量与PRO的改善(包括减少疲劳以及改善躯体和精神健康)相关联。这些改善背后的机制可能部分与糖皮质激素剂量减少直接相关，因为睡眠困扰、情绪障碍和对肌肉的分解代谢影响都是较高糖皮质激素剂量的公认不良作用。

据报道，糖皮质激素使用是SLE患者发生冠心病的危险因素，与SLE疾病活动性无关。许多报道已经将***剂量与总血清胆固醇、血压、血糖、甘油三酯和体重的增加相关联⁴⁸。本发明人检查了心血管健康的几个方面的治疗差异，包括收缩期血压和舒张期血压、心率、治疗期间的新血压药物以及心血管AE。在第40周时，在用阿尼鲁单抗治疗的患者中注意到收缩期血压和舒张期血压显著降低。随机分配至阿尼鲁单抗组的患者使用补充血压药物的情况始终超过随机分配至安慰剂组的患者，这可能混淆了第52周时的治疗差异。在研究期间开始使用新的血压药物的糖皮质激素反应者和无反应者的比例没有差异。与高达74％的SLE患者的高血压报告一致，高血压是治疗组和反应组中2％-6％的患者报告的最常见的心血管AE。

本发明人发现糖皮质激素逐渐减量与所测量的收缩期血压和舒张期血压降低相关联。另外，在试验期间较少的糖皮质激素逐渐减量患者开始使用新的抗高血压药物。由于这种干预往往会使观察到的血压的绝对差异最小化，因此在这类群体中，降低血压是糖皮质激素逐渐减量的真正益处。血压的这些变化可能有助于降低这类群体中未来心血管疾病的长期风险。

出乎意料地，对于用阿尼鲁单抗治疗的患者和分类为糖皮质激素反应者的患者，体重和BMI的平均变化显示出体重适度增加。这一结果可能是因为TULIP试验期间患者的疾病活动性有所改善，因此体重增加是对健康状况改善的反应。

总之，在来自TULIP-1和TULIP-2试验中患有中度至重度SLE的患者的合并数据中，阿尼鲁单抗治疗能够减少口服糖皮质激素疗法，同时改善总体SLE疾病活动性。这些结果支持阿尼鲁单抗具有降低累积糖皮质激素剂量和随之而来的与糖皮质激素相关联的不良作用风险(长期SLE治疗的目标)的潜力。

9实施例4：应用于2期和3期阿尼鲁单抗试验的新型严格结局量度

9.1背景

***性红斑狼疮(SLE)患者的治疗应旨在降低疾病活动性并且预防发作，并且用尽可能低剂量的糖皮质激素(GC)来维持。基于不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)是对经常在SLE临床试验中被评价的全局疾病活动性的评估。BICLA反应要求通过BILAG-2004评估的在基线时受影响的所有域均有改善，其他BILAG-2004域没有恶化，并且SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)和医师全局评估(PGA)相对于基线都没有恶化。

在2期MUSE以及3期TULIP-1和TULIP-2试验中，在第52周(W)时，与安慰剂相比，接受阿尼鲁单抗(一种I型干扰素受体抗体)的***性红斑狼疮(SLE)患者具有更大的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应率。与安慰剂相比，接受阿尼鲁单抗的患者还具有更少的发作，并且更多的患者能够将糖皮质激素(GC)逐渐减量。

9.2目标

使用更严格的BICLA定义以及要求双重BICLA和SLE反应者指数(SRI[4])反应的新型终点，在来自TULIP-2、TULIP-1和MUSE的SLE患者中相对于安慰剂评价阿尼鲁单抗治疗反应。

9.3方法

MUSE、TULIP-1和TULIP-2是在尽管使用了标准疗法但仍然患有中度至重度SLE的患者中进行的随机、安慰剂对照、为期52周的静脉内阿尼鲁单抗(每4周一次，持续48周)试验。对于在基线时接受GC≥10mg/天的患者，如果逐渐减量到≤7.5mg/天到W40时实现并持续到W52，则该逐渐减量到≤7.5mg/天被认为是持续的。对于在基线时接受GC<10mg/天的患者，如果W40剂量小于或等于基线剂量，且从W40到W52没有增加，则GC逐渐减量是持续的。在此事后分析中，比较了如下患者的阿尼鲁单抗300mg与安慰剂组之间5个新型终点的反应率：1)满足BICLA和SRI(4)反应标准；2)达到W52 BICLA反应伴有持续GC逐渐减量；3)达到W52 BICLA反应且在W12后无发作(发作被定义为相对于先前的访视≥1个新BILAG-2004A得分或≥2个新BILAG-2004B得分)；4)达到W52 BICLA反应伴有持续GC逐渐减量且在W12后无发作；以及5)在W52时达到改良的BICLA(mBICLA、crBICLA)反应，这要求所有基线BILAG-2004活动性的完全消退(所有基线A/B得分消退至D；C或D得分没有恶化)。

9.3.1新型的严格结局量度

在此事后分析中，比较了如下患者的阿尼鲁单抗300mg与安慰剂组之间5个新型终点的反应率：1)满足BICLA和SRI(4)反应标准；2)达到W52BICLA反应伴有持续GC逐渐减量；3)达到W52BICLA反应且在W12后无发作(发作被定义为相对于先前的访视≥1个新BILAG-2004A得分或≥2个新BILAG-2004B得分)；4)达到W52BICLA反应伴有持续GC逐渐减量且在W12后无发作；以及5)在W52时达到改良的BICLA(crBICLA)反应，这要求所有基线BILAG-2004活动性的完全消退(所有基线A/B得分消退至D；C或D得分没有恶化)(表9-1)。

表9-1：应用于来自TULIP-2、TULIP-1和MUSE试验的数据的新型的严格结局量度

BCLA，基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估；BILAG.，不列颠群岛狼疮评估组；crBICLA，完全消退

BICLA；GC，糖皮质激素；PGA，医师全局评估；SLEDAd-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000；SRI(4)，***性红斑狼疮反应者指数≥4。

*BICLA反应被定义为以下所有项：所有基线SRAG-2004A和B域得分分别降低到a/C/D和C/D，并且其他BILAG-20004器官***没有恶化；SLEDAJ-2κ得分(相对于基线)没有增加；PGA得分没有增加(相对于基线增加≥0.3分)；研究产品(IP)没有中断；以及没有使用超出方案允许阈值的限制药物。^aSRI(4)反应/>被定义为以下所有项：SLEDAI-2K降低≥4分；＜1个新BILAG-2004A或＜2个新BILAG-2004B得分；PGA相对于基线增加＜0.3分；没有使用超出方案允许阈值的限制药物；以及IP没有中断。

9.3.2统计学分析

使用分层的Cochran–Mantel–Haenszel方法6(分层因子：筛选时的SLEDAI-2K得分、第1天GC剂量和筛选时的干扰素基因签名[IFNGS]状态)来计算反应率、治疗差异、95％置信区间(CI)、优势比、标准误差和标称P值。

9.4结果

所评价的患者接受阿尼鲁单抗300mg(MUSE，n＝99；TULIP-1和TULIP-2，n＝180)或安慰剂(MUSE，n＝102；TULIP-1，n＝184；TULIP-2，n＝182)。人口统计数据和基线疾病特征大致平衡(表9-2)。

对于跨MUSE、TULIP-1和TULIP-2的所有5个严格BICLA终点，都观察到相对于安慰剂支持阿尼鲁单抗300mg的反应率差异(图8)。相对于安慰剂，在用阿尼鲁单抗的情况下有更多患者在W52时满足BICLA和SRI(4)的反应标准(治疗差异，14.3％–28.6％；标称P≤0.004)。与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗的情况下有更大比例的患者在W52时具有BICLA反应伴有持续GC逐渐减量。与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗的情况下有更多患者在W52时具有BICLA反应且在W12后无发作。与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗的情况下有更多患者在W52时具有BICLA反应伴有持续GC逐渐减量且在W12后无发作(治疗差异，15.3％–19.3％；标称P≤0.006)。与安慰剂相比，在用阿尼鲁单抗的情况下有更多患者在W52时达到crBICLA反应(要求基线疾病活动性的完全消退)(治疗差异，11.1％–14.1％；标称P≤0.017)。

在第52周时，对所有5个终点都观察到相对于安慰剂支持阿尼鲁单抗300mg的优势比(图8)。

–BICLA反应+持续GC逐渐减量，范围：1.72–3.97

–BICLA反应+第12周后无发作，范围：2.30–3.47

-BICLA反应+第12周后无发作+持续GC逐渐减量，范围：2.65-4.16

-完全消退BICLA(crBICLA)反应(要求BILAG-2004A/B得分的完全消退)，范围：2.45-2.74

-BICLA+SRI(4)反应，范围：1.89-3.76

在TULIP-2、TULIP-1和MUSE中观察到从大约第32周(在TULIP-1中为第28周)开始crBICLA反应相对于安慰剂支持阿尼鲁单抗的阳性治疗差异并持续到第52周(图9)。

表9-2：患者人口统计数据和基线临床特征

8ILAG，不列颠群岛狼疮评估组；GC，糖皮质激素；PGA，医师全局评估；Sp，标准偏差；SLEDAI-2K，***性红斑狼疮疾病活动性指数2000。

^a***或等效物。

9.5结论

在SLE患者的2期和3期试验中，使用5种新型的严格的基于BICLA的终点定义(包括BICLA反应伴有持续GC逐渐减量且无发作、要求基线疾病活动性的完全消退的BICLA反应以及双重BICLA和SRI(4)反应)，阿尼鲁单抗治疗始终与相对于安慰剂改善的疾病控制相关联。要求所有基线BILAG-2004A/B得分完全消退的crBICLA反应从早至第28周到第52周是持续的。这些结果支持了阿尼鲁单抗具有降低全局疾病活动性、控制发作和最小化GC使用(SLE患者的关键治疗目标)的能力。

10实施例5：注射装置

10.1自动注射器

可通过自动注射器[1]施用阿尼鲁单抗。自动注射器以分解图(图11A)和组装形式(图11B)示出。标签[4]缠绕并附在自动注射器[1]上(图11C)。自动注射器具有自动注射器壳体[3]、盖和盖移除件[2]以及驱动单元[5]。液体阿尼鲁单抗制剂单位剂量[6]容纳在自动注射器壳体[3]中。可以通过观察窗[7]观察单位剂量[6]。

10.2带附件的预填充注射器

可通过带附件的预填充注射器(APFS)[8]施用阿尼鲁单抗。APFS[8]包括容纳在主容器[9]中的阿尼鲁单抗的单位剂量[6]，该主容器在图12A中以组装状态示出并且在图12B中以分解图示出。主容器[9]具有柱塞止动件[16]。主容器具有0.8ml的标称填充体积[17]，但可容纳略大于0.8ml。主容器[9]中的剩余空间被气泡[18]占据。气泡[18]可具有3-5mm、任选地4mm的尺寸。主容器[9]具有限定的止动件位置[19]。

带附件的预填充注射器(APFS)主容器[9]设置在PFS组件[8]中，该PFS组件包括针头保护件[12]、手指凸缘[11]和柱塞杆[13](图12C、图12D)。标签[14]与PFS组件[8]中的主容器[9]一起提供。标签[14]在标签放置位置[15]中缠绕在注射器[9]上。

10.3包装

注射装置[1][8]以试剂盒[20]提供(图13)。标签[4][14]与APFS或自动注射器在包装中一起提供。标签包括注射装置[1][8]的使用说明书。包装包括窃启密封件(tampersea 1)。

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说明书中提到的所有出版物均通过引用并入本文。

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序列表

<110> 阿斯利康（瑞典）有限公司(AstraZeneca AB)

<120> ***性红斑狼疮患者中的1型干扰素受体抑制剂类固醇节制

<130> IFNAR-790

<150> PCT/US63/230,113

<151> 2021-08-06

<150> PCT/US63/187,485

<151> 2021-05-12

<160> 24

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 阿尼鲁单抗VH

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 阿尼鲁单抗VL

<400> 2

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Asn Tyr Trp Ile Ala

1 5

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 5

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr

1 5

<210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala

1 5 10

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr

1 5

<210> 9

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 轻链恒定区

<400> 9

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 10

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 重链恒定区

<400> 10

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 11

<211> 440

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 重链

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440

<210> 12

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 轻链

<400> 12

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 13

<211> 80

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> H15D10 (VH)

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

<210> 14

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> L8C3 (VL)

<400> 14

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 15

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> L16C11 (VL)

<400> 15

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 16

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> H19B7 (VH)

<400> 16

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 17

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (VH)

<400> 17

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 18

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (VL)

<400> 18

Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala

85 90 95

Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 19

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (HCDR1)

<400> 19

Ser Tyr Tyr Met Thr

1 5

<210> 20

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (HCDR2)

<400> 20

Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 21

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (HCDR3)

<400> 21

Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu

1 5 10

<210> 22

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (LCDR1)

<400> 22

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser

1 5 10

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (LCDR2)

<400> 23

Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser

1 5

<210> 24

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> QX006N (LCDR3)

<400> 24

Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala

1 5 10

Claims

1.一种用于在有需要的受试者中进行类固醇节制的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂和类固醇，其中将施用于所述受试者的所述类固醇的剂量从基线时的节制前剂量逐渐减量到节制后剂量，其中所述受试者患有***性红斑狼疮(SLE)。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法不会使所述受试者的SLE疾病活动性恶化。

3.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量是所述节制前剂量的≤75％。

4.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量是所述节制前剂量的≤50％。

5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量是所述节制前剂量的≤25％。

6.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量是所述节制前剂量的≤10％。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述节制后剂量是所述节制前剂量的约60％。

8.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制前类固醇剂量和节制后类固醇剂量是每日剂量。

9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制前类固醇剂量是约≥10mg/天***或***等效剂量。

10.如权利要求8所述的方法，其中所述节制后类固醇剂量是约≤7mg/天***或***等效剂量。

11.如权利要求9所述的方法，其中所述节制后类固醇剂量是约≤5mg/天***或***等效剂量。

12.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量被维持≥12周。

13.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量被维持≥12周，并且所述节制后剂量是≤7.5mg/天***或***等效剂量。

14.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量被维持≥12周，并且所述节制后剂量是≤5mg/天***或***等效剂量。

15.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量是约0mg/天***或***等效剂量。

16.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述节制后剂量持续至少1周。

17.一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IFNAR1抑制剂，其中治疗减少或预防向所述受试者增加施用类固醇的需要。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述方法不会使所述受试者的SLE疾病活动性恶化。

19.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法减少和/或预防所述受试者中与类固醇相关联的不良作用，任选地其中所述方法减少和/或预防所述受试者中与类固醇相关联的器官损伤。

20.一种用于治疗有需要的受试者的SLE的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂，其中所述方法不包括向所述受试者施用类固醇。

21.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血压。

22.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的舒张期血压。

23.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的收缩期血压。

24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的静息心率。

25.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法预防所述受试者的血压升高。

26.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法预防所述受试者的舒张期血压升高。

27.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法预防所述受试者的收缩期血压升高。

28.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述类固醇包括糖皮质激素，任选地其中所述类固醇包括口服糖皮质激素。

29.如任何前述权利要求所述的方法，其中所述类固醇包括氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布***、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基***龙、***、***龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸双氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟氢羟龙、氟米龙、哈西奈德、卤倍他索、***、二氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟泼尼龙、***、氮卓斯汀、21-磷酸***、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤***、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、***龙、21-磷酸***龙、丙酸氯倍他索、丙酮缩去炎松或它们的混合物。

30.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述类固醇包括***。

31.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者是糖皮质激素反应者。

32.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的SLE疾病活动性。

33.如权利要求32所述的方法，其中SLE疾病活动性的降低包括所述受试者的SF-36MCS得分的改善。

34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述SLE疾病活动性的降低包括BICLA反应。

35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述SLE疾病活动性的降低包括BICLA和SRI(4)反应两者。

36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述SLE疾病活动性的降低包括BICLA反应，其中所述节制后剂量被维持≥12周。

37.如权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述SLE疾病活动性的降低包括完全BICLA(crBICLA)反应。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述crBICLA反应到治疗的第32周时实现。

39.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述SLE疾病活动性的降低包括SLE发作的减少。

40.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的身体质量指数(BMI)。

41.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的体重。

42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述受试者在治疗前体重不足，其中体重不足由身体质量指数(BMI)定义。

43.如权利要求32至42中任一项所述的方法，其中所述IFNAR1抑制剂降低受试者的SLE疾病活动性的能力已在III期临床试验中得到证实。

44.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度SLE。

45.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法已在III期临床试验中得到证实。

46.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述IFNAR1抑制剂是对IFNAR1特异的人单克隆抗体，任选地是经修饰的IgG1类人单克隆抗体。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述抗体包含：

a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)；

b)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)；

c)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)；

d)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)；

e)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)；以及

f)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。

48.如权利要求46或47所述的方法，其中所述抗体包含在Fc区中的如由Kabat中所阐述的EU索引编号的氨基酸取代L234F，并且其中所述抗体与未经修饰的抗体相比对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。

49.如权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述抗体包含：

a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人重链可变区；

b)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的人轻链可变区。

50.如权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述抗体包含：

a)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的人轻链恒定区；以及

b)含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的人重链恒定区。

51.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述方法包括施用固定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述方法包括施用约300mg至约1000mg的阿尼鲁单抗或其功能变体。

54.如权利要求52所述的方法，所述方法包括施用约300mg阿尼鲁单抗或其功能变体。

55.如权利要求52所述的方法，所述方法包括每四周(Q4W)以300-1000mg的剂量施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

56.如权利要求51至54中任一项所述的方法，其中静脉内施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

57.如权利要求52所述的方法，所述方法包括每周以120mg的剂量向所述受试者施用阿尼鲁单抗或其功能变体，任选地其中皮下施用阿尼鲁单抗或其功能变体。

58.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者是治疗前I型干扰素刺激基因签名(IFNGS)测试高的患者。

59.如任一前述权利要求所述的方法，所述方法包括将所述受试者鉴定为在施用所述IFNAR1抑制剂之前IFNGS测试高的患者。

60.一种药物组合物，所述药物组合物用于权利要求1-59所述的方法中的任何一种。

61.一种注射装置，所述注射装置包括权利要求60所述的药物组合物。

62.如权利要求61所述的注射装置，其中所述注射装置是预填充注射器(PFS)。

63.如权利要求62所述的注射装置，其中所述注射装置是带附件的预填充注射器(APFS)。

64.如权利要求61所述的注射装置，其中所述注射装置是自动注射器。

65.一种试剂盒，所述试剂盒包括权利要求60至64中任一项所述的注射装置和使用说明书。

66.如权利要求65所述的试剂盒，其中所述使用说明书指定执行权利要求1至59中任一项所述的方法。

67.如权利要求65或66所述的试剂盒，所述试剂盒包括包装，其中所述包装被适配成容纳所述注射装置和所述使用说明书。