TW202216677A - 作為ａｌｋ５抑制劑之嗒基胺基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種抑制轉化生長因子β (TGF-β) I型受體(ALK5)的通式(I)化合物、製備此類化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。 本發明之該等化合物可適用於治療哺乳動物的與ALK5傳訊路徑之失調相關的疾病或病狀。

Description

作為ALK5抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物
本發明大體上係關於抑制轉化生長因子β (TGF β) I型受體(ALK5)之化合物(在下文中為ALK5抑制劑)、製備此類化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。
本發明化合物可適用於例如治療許多與ALK5傳訊路徑相關之疾病、病症或病狀。
轉化生長因子β (TGF β)為屬於TGF β超家族之蛋白質。
其參與若干過程，細胞過程(諸如增殖、遷移及分化)及生物過程(包括傷口癒合、免疫抑制、癌發生及胞外基質產生)兩者。
TGF β超家族亦尤其包括稱為活化素(Act)之其他成員(參見例如Hinck AP, FEBS Letters 586 (2012); 1860-1870)。
肽之結合經由形成由兩種不同的絲胺酸/蘇胺酸激酶受體：1型(TGFβR1/ALK5)及2型(TGFβR2)構成之異源四聚體複合物而起始TGF β傳訊級聯。
TGFβR1/ALK5經募集且經由TGFβR2磷酸化其胞內域而活化，繼而導致受體活化(R)-Smad家族之磷酸化，引起目標基因轉錄之活化(參見例如Sheppard D., Proc Am Thorac Soc. (2006);(3):413-417)。
類似於TGF β傳訊，活化素之I型受體ALK4引起目標基因轉錄之活化(參見例如Heldin CH等人, Cold Spring Harb Perspect Biol. (2016) Aug 1;8(8))。
若干研究已將過度及/或失調之TGF β活性與包括癌症及纖維化之許多疾病關聯(參見例如Syed V, J Cell Biochem. (2016) Jun;117(6):1279-87; Jakowlew SB. Cancer Metastasis Rev. (2006) Sep;25(3):435-57)。在纖維化病症中，已在諸如肺、心臟、肝及腎臟之器官中顯示出TGFβ之關鍵作用(參見例如Alhamad EH, J Thorac Dis. (2015);7(3):386-93)。特定言之，在諸如特發性肺纖維化(IPF)之纖維化肺病及諸如慢性阻塞性肺病及哮喘之慢性發炎病狀中增加TGFβ表現(參見例如Thomas BJ等人, Am J Respir Cell Mol Biol. (2016);(55):759-766)。
在肺中，TGFβ表現於若干細胞類型，如上皮細胞、內皮細胞、結締組織細胞、巨噬細胞及纖維母細胞中。
此等細胞群可在IPF人類肺組織中產生過量之TGFβ。此外，已在IPF患者之肺組織及BAL中偵測到高含量之TGFβ(參見例如Bergeron A等人, Eur Respir J (2003);22:69-76)。
TGFβ基因表現及TGFβ蛋白質產生已在由博萊黴素(bleomycin)、二氧化矽、石棉及輻射所引起之肺纖維化的各種動物模型中觀測到增加(參見例如Wei F等人, Int Immunopharmacol. (2017) Jul;48:67-75；Choe JY等人, Inflamm Res. (2010) Mar;59(3):177-88；Wang X等人, Respir Res (2009);10, 36)，且亦報導TGFβ表現如何足以誘導嚙齒動物中之進行性纖維化(參見例如Sime PJ等人, J Clin Invest (1997);100:768-776；Kim KK等人)。
相反地，藉由採用基因剔除(KO)動物而獲得之TGFβ傳訊抑制可經由TGFβ相關之機制抑制纖維化發展(參見例如Bonniaud P等人, Am J Respir Crit Care Med (2005);171:889-898; 34)。
類似結果已在小鼠博萊黴素疾病模型中藉由抑制TGFβR1而達成(參見例如Wei Y等人, J Clin Invest. (2017);127(10):3675-3688)。
類似於TGFβ，活化素傳訊失調與纖維母細胞增殖、肌纖維母細胞分化及胞外基質(ECM)之積聚相關(參見例如Yamashita等人, J. Am. Soc. Nephrol. (2004) 15, 91-101)。此外，活化素之過度表現已與不同器官中之病理病狀及纖維化發展有關，該等器官諸如肝(參見例如Patella等人, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006) 290, G137-G144)、腎臟(參見例如Agapova等人, Kidney Int. (2016) 89, 1231-1243)、心臟(參見例如Yndestad等人, Circulation (2004) 109,1379-1385)及肺(參見例如de Kretser等人, Crit.Care (2013) 17:R263)。
綜合而言，此等資料表明靶向ALK5以在藥理學上治療與失調之TGF傳訊路徑有關之前述疾病的重要性。
TGFβ傳訊在很大程度上參與心血管體內平衡(參見例如van Meeteren LA等人, Springer (2013))。人類及小鼠中之若干研究已顯示TGFβ在血管生成及血管形態發生中之主要作用。此外，TGFβ在心臟閥門之發展及功能性中起關鍵作用。因此，明確了選擇性調節TGFβ路徑以靶向病理學作用，從而避免抑制正確體內平衡所需之傳訊的重要性。
對此關鍵點之應答可藉由使用吸入途徑以遞送抗TGFβ藥物來解決。
吸入途徑將允許繞過心臟暴露之問題治療受影響之肺隔室。
各種化合物已在文獻中描述為ALK5及/或ALK4受體抑制劑。
WO2008/006583、WO2009/087212、WO2009/087224、WO2009/087225、WO2009/133070、WO2009/013335及WO2009/050183 (Novartis)分別揭示適用於治療ALK4介導或ALK5介導之疾病，諸如發炎性或阻塞性氣管疾病、肺高血壓及肺纖維化的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶及吡咯并吡啶、咪唑并嗒𠯤、咪唑并吡啶衍生物。
WO00/61576及US2003/0149277 (Smithkline Beecham Corp)揭示作為ALK5抑制劑之三芳基咪唑衍生物，其尤其適用於治療腎病、傷口癒合、腎臟疾病、充血性心臟衰竭、潰瘍、受損神經功能及其中纖維化為主要組分之任何疾病。
WO01/62756 (Smithkline Beecham P.L.C.)揭示作為ALK5抑制劑之吡啶基咪唑衍生物，其尤其適用於治療腎病、傷口癒合、腎臟疾病、充血性心臟衰竭、潰瘍、受損神經功能及其中纖維化為主要組分之任何疾病。
WO03/087304 (Biogen Inc.)揭示作為ALK5及/或ALK4抑制劑之經三取代之雜芳基，其尤其適用於治療特發性肺纖維化、糖尿病性腎病變、肝纖維化、肺纖維化、急性肺損傷、梗塞後心臟纖維化、纖維化癌症及纖維瘤。
WO2013/009140 (SK Chemicals Co)揭示作為ALK5及/或ALK4受體抑制劑之經2-吡啶基取代之咪唑衍生物，其尤其適用於治療腎纖維化、肝纖維化或肺纖維化。
嗒𠯤基胺基衍生物已揭示於文獻中，但不揭示為ALK5抑制劑。
WO2005/033105 (Amgen)揭示其他化合物中的作為香草精類受體配位體之嗒𠯤基胺基衍生物，其用於治療大量疾病及病症(disordes)，不包括纖維化。
WO2002/022605及WO2002/022602 (Vertex)尤其描述作為蛋白激酶抑制劑之嗒𠯤化合物，其適用於治療癌症、糖尿病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及精神***症。
WO02/24681 (Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)描述作為酪胺酸激酶抑制劑之嗒𠯤化合物，其適用作抗腫瘤劑且適用於治療糖尿病性視網膜病變、類風濕性關節炎、子宮內膜異位及牛皮癬。
值得注意的係，ALK5受體之抑制可適用於治療纖維化及由纖維化引起之疾病、病症及病狀。
在過去幾年已進行若干努力以研發適用於治療若干疾病之新穎ALK5受體抑制劑，且彼等化合物中之一些亦已在人類中顯示功效。
然而，仍有可能研發藉由良好效力表徵之受體ALK5之抑制劑，其適用於治療與ALK5傳訊路徑之失調相關的疾病或病狀，特定言之纖維化。
特定言之，仍有可能研發受體ALK5之抑制劑，其適用於治療與呼吸道區域中之ALK5傳訊之失調相關的疾病或病狀(特定言之特發性肺纖維化(IPF))，用於藉由吸入途徑投與，且其特徵在於良好的吸入特徵，該吸入特徵對應於對肺之良好活性、良好的肺積存及低代謝穩定性，以便使全身性暴露及相關安全問題降到最低。
在此方向上，吾等已意外地發現一系列新的通式(I)化合物，其解決提供用於藉由吸入投與之ALK5受體之強力抑制劑的問題，同時顯示良好的吸入特徵、低代謝穩定性、低全身性暴露、經改良之安全性及耐受性以及跨越激酶組之良好選擇性。
在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物
Figure 02_image001
(I) 其中 R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； A係選自由A1、A2及A3組成之群
Figure 02_image004
R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； X 1為C、CH或N； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 4係選自由-C(O)NR 5R 7及-C(O)雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R A為-(C 1-C 6)烷基； R B為雜環烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在第二態樣中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載體或賦形劑混合的式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在第三態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物及醫藥學上可接受之鹽或係關於一種包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或係關於一種包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於預防及/或治療哺乳動物的由ALK5受體介導之疾病、病症或病狀。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或係關於一種包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於預防及/或治療纖維化及/或涉及纖維化之疾病、病症或病狀。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或係關於一種包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於預防及/或治療特發性肺纖維化(IPF)。
定義 除非另外規定，否則本發明之式(I)化合物意欲亦包括其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指式(I)化合物之衍生物，其中母體化合物適當地藉由用習知地意欲為醫藥學上可接受之任何鹼或酸將游離酸基或鹼基(若存在)中之任一者轉化成對應加成鹽而修飾。
因此，該等鹽之適合實施例可包括具有諸如胺基之鹼性殘基之礦物或有機酸加成鹽，以及具有諸如羧基之酸性殘基之礦物或有機鹼加成鹽。
可適當地用於製備鹽之無機鹼的陽離子包含諸如鉀、鈉、鈣或鎂之鹼金屬或鹼土金屬之離子。
藉由使充當鹼之主要化合物與無機或有機酸反應以形成鹽而獲得之彼等鹽包含例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸之鹽。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之溶劑分子。
術語「立體異構體」係指具有相同構成之異構體，其不同之處在於其原子在空間中之排列。鏡像異構物及非鏡像異構物為立體異構體之實施例。
術語「鏡像異構物」係指彼此為鏡像且不可重疊之分子物種對中之一者。
術語「非鏡像異構物」係指不為鏡像之立體異構體。
術語「外消旋體」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物物種構成的組成物，其中該組成物缺乏光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基的組態。異構體描述詞「R」及「S」如本文所描述用於指示相對於核心分子之原子組態，且意欲如文獻(IUP AC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))中所定義來使用。
術語「互變異構體」係指化合物之兩種或更多種異構體中之每一者，該等異構體一起平衡存在且容易藉由分子內之原子或基團之遷移而互換。
如本文所使用之術語「鹵素」或「鹵素原子」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘原子。
其中x及y為整數之術語「(C x-C y)烷基」係指具有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。因此，舉例而言，當x為1且y為6時，術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。
其中x及y為整數之術語「(C x-C y)伸烷基」係指具有總計兩個不飽和價數之C x-C y烷基，諸如二價亞甲基。
其中x及y為整數之表述「(C x-C y)鹵烷基」係指上文所定義之「C x-C y烷基」，其中一或多個氫原子經一或多個可相同或不同的鹵素原子置換。
該等「(C x-C y)鹵烷基」之實施例可因此包括鹵化、多鹵化及完全鹵化烷基，其中所有氫原子經鹵素原子置換，例如三氟甲基。
其中x及y為整數之術語「(C x-C y)環烷基」係指含有指定數目個環碳原子之飽和環烴基。實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。
術語「芳基」係指具有6個環原子之單環碳環系統，其中該環為芳族。適合的芳基單環環系統之實施例包括例如苯基。
術語「雜芳基」係指含有一或多個選自S、N及O之雜原子的單環或雙環芳族基團，且包括具有兩個此類單環，或一個此類單環及一個單環芳基環之基團，其經由共同鍵稠合。
其中x及y為整數之術語「(C x-C y)雜環烷基」係指飽和或部分不飽和之單環(C x-C y)環烷基，其中至少一個環碳原子經至少一個雜原子(例如N、S或O)置換或可帶有-側氧基(=O)取代基。該雜環烷基可進一步在環中之可用位置上，亦即碳原子上或可用於取代之雜原子上選擇性地經取代。碳原子上之取代包括螺二取代以及兩個相鄰碳原子上之取代，在兩種情況下因此形成其他縮合之5員至6員雜環。
在整個說明書中，在結構式之定義中使用星號「*」指示自由基與分子之其餘部分的連接點。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)意謂表示取代基之連接點。
羰基在本文中較佳表示為-C(O)-，作為諸如-CO-、-(CO)-或-C(=O)-之其他常見表示的替代方案。
一般而言，加括號之基團為不包括於鏈中之側向基團，且括號在認為適用時用以幫助消除直鏈化學式的歧義；例如磺醯基-SO 2-可能亦表示為-S(O) 2-以消除例如關於亞磺酸基-S(O)O-的歧義。
本發明係關於新穎化合物，其與此項技術中所揭示之結構的不同之處至少在於共同之新核心骨架。實際上，本發明係關於為[嗒𠯤-4-基]胺基衍生物之化合物，其為受體ALK5之抑制劑，該等抑制劑具有治療上所需之特徵，特定言之對一些纖維化，包括特發性肺纖維化(IPF)有前景。
本發明化合物作為ALK5受體之抑制劑具有活性，其為強力的且顯示改良之特性，諸如良好的吸入特徵、低代謝穩定性、低全身性暴露、改良之安全性及耐受性以及跨越激酶組之良好選擇性。
在此態樣中，目前先進技術並不描述或表明本發明之具有通式(I)的嗒𠯤基胺基衍生物對受體ALK5具有抑制活性，此表示對前述需要之解決方案。
Amgen揭示其他化合物中之嗒𠯤基胺基衍生物。本發明之式(I)化合物與Amgen化合物的不同之處至少在於環A1、A2及A3上之取代基。Amgen揭示用於治療大量疾病及不適之作為香草精類受體配位體的化合物。Amgen既不揭示作為ALK5抑制劑之化合物，亦不揭示用於治療纖維化之化合物。
Vertex尤其描述嗒𠯤衍生物。本發明之式(I)化合物與Vertex化合物的不同之處至少在於存在連接至帶有嗒𠯤環之胺基連接子的吡啶基或吡啶基縮合基團而非***基。Vertex化合物描述為適用於治療癌症、糖尿病、阿茲海默氏症及精神***症之蛋白激酶抑制劑。Vertex既不描述作為ALK5抑制劑之化合物，亦不描述用於治療纖維化之化合物。
Ortho-McNeil描述嗒𠯤化合物。本發明之式(I)化合物與Ortho-McNeil化合物的不同之處至少在於嗒𠯤環中之兩個氮原子的位置。Ortho-McNeil化合物描述為適用作抗腫瘤劑且用於治療糖尿病性視網膜病變、類風濕性關節炎、子宮內膜異位及牛皮癬之酪胺酸激酶抑制劑。Ortho-McNeil既不揭示作為ALK5抑制劑之化合物，亦不揭示用於治療纖維化之化合物。
更詳細地，本發明係關於由如本文下文詳細描述之通式(I)表示的一系列化合物，其對受體ALK5具有抑制活性。
有利地，對受體ALK5之抑制作用可有效治療此等受體在發病機制中起相關作用之彼等疾病，諸如纖維化及由纖維化引起之疾病、病症及病狀。
不同於先前技術之類似化合物，本發明之式(I)化合物能夠充當ALK5受體之拮抗劑，特定言之熟悉本技藝者在觀察適用於治療纖維化、特定言之特發性肺纖維化之適合且有效的化合物時所瞭解。
如實驗部分，特定言之表9中所指示，本發明之式(I)化合物相對於其對受體ALK5之抑制活性顯示低於約10 nM之顯著效能，從而證實其能夠抑制涉及纖維化及由纖維化引起之疾病的ALK5受體。
如實驗部分、比較例，特定言之表10中所指示，顯示與藉由缺少連接至帶有嗒𠯤環之胺基之吡啶基或吡啶基縮合基團表徵的化合物C1及C2相反，本發明化合物中存在連接至帶有嗒𠯤環之胺基之吡啶基或吡啶基縮合基團意外地且明顯地確定對ALK5受體之抑制活性的相關增加。
此外，如同一表10中所指示，與藉由吡啶環上之NH 2基團表徵且屬於Amgen之通式的範疇內之化合物C3相反，本發明中所描述之吡啶環上之特定取代基的存在意外地且格外地確定對ALK5受體之抑制活性的相關增加。
有利地，本發明之化合物具有極高效能，其可在人類中以相對於先前技術之化合物的較低劑量投與，從而減少通常在投與較高劑量之藥物時出現的不良事件。
除了在其對受體ALK5之抑制活性方面尤其強效以外，本發明之化合物亦藉由良好的吸入特徵表徵，其允許有效地作用於肺隔室且同時具有低代謝穩定性，此使得與全身性暴露相關之缺點(諸如安全性及耐受性問題)降至最低。
因此，熟悉本技藝者在觀察適用於治療纖維化，特定言之特發性肺纖維化之適合且有效的化合物時尤其瞭解本發明之化合物，該等化合物藉由吸入途徑投與且特徵在於良好的吸入特徵，其對應於對肺之良好活性、良好的肺積存及低代謝穩定性，此使全身性暴露及相關安全性問題降至最低。
因此，在一個態樣中，本發明係關於一種作為ALK5抑制劑之通式(I)化合物
Figure 02_image001
(I) 其中 R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； A係選自由A1、A2及A3組成之群
Figure 02_image007
R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； X 1為C、CH或N； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 4係選自由-C(O)NR 5R 7及-C(O)雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R A為-(C 1-C 6)烷基； R B為雜環烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中R 1為經氟及氯取代之苯基。
在一尤其較佳具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中A為A1
Figure 02_image009
A1 由式(Ia)表示
Figure 02_image011
(Ia) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一甚至更佳具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中A為A1a
Figure 02_image013
A1a 由式(Iaa)表示
Figure 02_image015
(Iaa) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表1中所列出之式(Iaa)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。 表1：較佳式(Iaa)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image017
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丙醯胺   
2
Figure 02_image019
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(哌𠯤-1-基)丙醯胺   
7
Figure 02_image021
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺   
8
Figure 02_image023
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-4-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丁醯胺   
11
Figure 02_image025
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺   
15
Figure 02_image027
 N-(4-{(6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基)胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺   
16
Figure 02_image029
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
18
Figure 02_image031
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[甲基(氧呾-3-基)胺基]丙醯胺
19
Figure 02_image033
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺   
22
Figure 02_image035
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
24
Figure 02_image037
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
31
Figure 02_image039
 3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙醯胺
33
Figure 02_image041
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
34   
Figure 02_image043
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)丙醯胺
43   
Figure 02_image045
 3-(3-乙醯基-1,3-二𠯤農-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙醯胺
44
Figure 02_image047
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺醯基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
46
Figure 02_image049
 N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-N2-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]吡啶-2,4-二胺
47
Figure 02_image051
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]丙醯胺
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iaa)化合物，其中 R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； R 6係選自由環烷基及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一甚至更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iaa)化合物，其中 R 2為-NHC(O)R 6； R 6係選自由以下組成之群：環丙基、1-乙基哌𠯤、4-乙基
Figure 110126103-1
啉、1-乙基-4-甲基哌𠯤、(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙基、4-丙基
Figure 110126103-1
啉、-(3-甲基-1,3-二𠯤農-1-基)乙基及-(3-甲磺醯基-1,3-二𠯤農-1-基)乙基。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表2中所列出之式(Iaa)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物對受體ALK5具有特定活性，如表9中所示。 表2：較佳式(Iaa)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image053
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丙醯胺
2
Figure 02_image055
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(哌𠯤-1-基)丙醯胺
7
Figure 02_image057
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
8
Figure 02_image059
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-4-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丁醯胺
11
Figure 02_image061
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
15
Figure 02_image063
 N-(4-{(6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基)胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
16
Figure 02_image065
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
31
Figure 02_image067
 3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙醯胺
33
Figure 02_image069
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
44
Figure 02_image071
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺醯基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
在一同樣較佳具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中A為A2
Figure 02_image073
A2 由式(Ib)表示
Figure 02_image075
(Ib) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； X 1為C、CH或N； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表3中所列出之式(Ib)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。 表3：較佳式(Ib)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
3
Figure 02_image077
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺   
4
Figure 02_image079
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺   
5
Figure 02_image081
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-6-甲酸2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙酯   
6
Figure 02_image083
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙酯   
9
Figure 02_image085
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
10
Figure 02_image087
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
12
Figure 02_image089
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
13
Figure 02_image091
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
14
Figure 02_image093
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
17
Figure 02_image095
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
20
Figure 02_image097
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
23
Figure 02_image099
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基吖呾-3-基)-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲醯胺
26
Figure 02_image101
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲醯胺
28
Figure 02_image103
 4-甲基哌𠯤-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯
29
Figure 02_image105
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺
30
Figure 02_image107
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
32
Figure 02_image109
 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
35
Figure 02_image111
 1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-基)乙-1-酮
36
Figure 02_image113
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
37
Figure 02_image115
 N-{6-[2-氟-5-(丙-2-基)苯基]嗒𠯤-4-基}-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
39
Figure 02_image117
 2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮
41
Figure 02_image119
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺
42
Figure 02_image121
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙氧基}喹啉-4-胺
45
Figure 02_image123
 N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]胺基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯
48
Figure 02_image125
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
在一尤其較佳具體例中，本發明係關於一種式(Ib)化合物，其中A為A2a
Figure 02_image127
(A2a) 由式(Iba)表示
Figure 02_image129
(Iba) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 3為-NHC(O)R 7； R 7為1-乙基-4-甲基哌𠯤。
在一尤其較佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 3為-C(O)NHR 7； R 7為-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 3為-C(O)NHR 7； R 7係選自由以下組成之群：4-乙基
Figure 110126103-1
啉、4-乙基哌𠯤、1-乙基-4-甲基哌𠯤及1-乙基-4-甲基哌啶； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表4中所列出之式(Iba)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物對受體ALK5具有特定活性，如表9中所示。 表4：較佳式(Iba)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
4
Figure 02_image131
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
10
Figure 02_image133
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
13
Figure 02_image135
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
14
Figure 02_image137
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 3為-C(O)OR 7； R 7係選自由4-乙基
Figure 110126103-1
啉及1-乙基-4-甲基哌啶組成之群； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表5中所列出之式(Iba)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物對受體ALK5具有特定活性，如表9中所示。 表5：較佳式(Iba)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
6
Figure 02_image139
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙酯
20
Figure 02_image141
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 3為-OR 7； R 7係選自由以下組成之群：4-乙基哌𠯤、1-乙基-4-甲基哌𠯤、1-丙基-4-甲基哌𠯤、1-乙基-4-乙基哌𠯤、1-乙基-4-甲基哌啶、1-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙酮、1-乙基-4-(甲磺醯基)哌𠯤、-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基、1-乙基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤及2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙基； R 8為H或甲基。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表6中所列出之式(Iba)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物對受體ALK5具有特定活性，如表9中所示。 表6：較佳式(Iba)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
9
Figure 02_image143
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
12
Figure 02_image145
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
17
Figure 02_image147
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
29
Figure 02_image149
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺
30
Figure 02_image151
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
35
Figure 02_image153
 1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-基)乙-1-酮
36
Figure 02_image155
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
37
Figure 02_image157
 N-{6-[2-氟-5-(丙-2-基)苯基]嗒𠯤-4-基}-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
41
Figure 02_image159
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺
42
Figure 02_image161
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙氧基}喹啉-4-胺
48
Figure 02_image163
 N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
在一更佳具體例中，本發明係關於一種式(Iba)化合物，其中 R 3為-NHC(O)R 7； R 7為1-乙基-4-甲基哌𠯤；及 R 8為H或-(C 1-C 6)烷基。
根據另一較佳具體例，本發明係關於一種式(I)化合物，其中A為A3
Figure 02_image165
A3 由式(Ic)表示
Figure 02_image167
(Ic) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 4係選自由-C(O)NR 5R 7及-C(O)雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自由經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表7中所列出之式(Ic)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。 表7：較佳式(Ic)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
21
Figure 02_image169
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
25
Figure 02_image171
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
27
Figure 02_image173
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
38
Figure 02_image175
 6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]嗒𠯤-4-胺
40
Figure 02_image177
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
49
Figure 02_image179
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
50
Figure 02_image181
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
在一尤其較佳具體例中，本發明係關於一種式(Ic)化合物，其中A為A3a
Figure 02_image183
(A3a) 由式(Ica)表示
Figure 02_image185
(Ica) R 4為-C(O)NR 5R 7； R 5為H或甲基； R 7係選自由1-乙基-4-甲基哌𠯤及1-乙基-4-甲基哌啶組成之群； R 8為H或甲基。
根據一較佳具體例，本發明係關於下表8中所列出之式(Ica)化合物中之至少一者及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物對受體ALK5具有特定活性，如表9中所示。 表8：較佳式(Ica)化合物之清單
實施例編號 結構 化學名稱
25
Figure 02_image187
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
27
Figure 02_image189
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
40
Figure 02_image191
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
49
Figure 02_image193
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
50
Figure 02_image195
 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
本發明化合物(包括本文上文所列出之所有化合物)可使用以下通用方法及程序或藉由使用一般熟悉本技藝者可容易獲得的經略微修改之製程，由可容易獲得的起始物質製備。儘管可在本文中顯示或描述本發明之特定具體例，但熟悉本技藝者將認識到，本發明之所有具體例或態樣可使用本文所描述之方法或藉由使用其他已知的方法、試劑及起始物質來獲得。除非另外陳述，否則在給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。儘管最佳反應條件可視所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟悉本技藝者藉由常規最佳化程序容易地確定。
因此，下文所描述之方法不應被視為限制可用於製備本發明化合物之合成方法的範疇。
在一些情況下，需要步驟以便掩蔽或保護敏感性或反應性部分，通常可根據一般化學反應原理(Protective group in organic syntheses, 第3版T. W. Greene, P. G. M. Wuts)採用已知保護基(PG)。
已意外地發現本發明之式(I)化合物有效抑制受體ALK5。有利地，ALK5之抑制可引起涉及ALK5受體之疾病或病狀的有效治療。
在此態樣中，現已發現本發明之式(I)化合物對ALK5的以半數最大抑制濃度(IC 50)表示之抑制藥物效能低於或等於10 nM，如本發明實驗部分中所示。
較佳地，本發明之化合物對ALK5之IC 50在5與10 nM之間。
甚至更佳地，本發明之化合物對ALK5之IC 50低於1 nM。
在一個態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。因此，本發明係關於一種式(I)化合物，其用於製備藥劑，較佳用於預防及/或治療與ALK5傳訊路徑相關之疾病、病症或病狀。
在一較佳具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防及/或治療與ALK5傳訊路徑相關之疾病、病症或病狀。
在一個具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其適用於預防及/或治療纖維化及/或涉及纖維化之疾病、病症或病狀。
如本文中所使用，術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或增加之纖維母細胞募集相關的病狀，且包括(但不限於)個別器官或組織之纖維化，諸如心臟、腎臟、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。
較佳地，本發明之式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組成物適用於治療及/或預防纖維化，諸如肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、肝纖維化、腎纖維化、眼纖維化、心臟纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症。
更佳地，本發明之式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組成物適用於治療特發性肺纖維化(IPF)。
如本文中所使用，參考式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其他醫藥學上活性劑之「安全且有效量」意謂足以治療患者之病狀但足夠低以避免嚴重副作用之化合物的量，且其仍然可由熟悉本技藝者常規測定。
式(I)化合物可投與一次或根據給藥方案投與，在該給藥方案中，在給定時間段內以不同的時間間隔投與多個劑量。典型日劑量可視所選之投藥途徑而變化。
本發明亦係關於一種醫藥組成物，其包含與至少一或多種醫藥學上可接受之載體或賦形劑混合的式(I)化合物。
在一個具體例中，本發明係關於式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之載體或賦形劑混合的醫藥組成物，例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 第XVII版, Mack Pub., N.Y., U.S.A中之彼等醫藥組成物。
本發明化合物及其醫藥組成物之投與可根據患者需求，例如經口、經鼻、非經腸(皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及藉由輸注)及藉由吸入來完成。
較佳地，本發明之化合物係經口或藉由吸入投與。
更佳地，本發明之化合物係藉由吸入投與。
在一個較佳具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為固體口服劑型，諸如錠劑、膠囊錠、膠囊、囊劑、顆粒、***錠及散裝粉末。
在一個具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為錠劑。
本發明化合物可單獨或與以下組合投與：各種醫藥學上可接受的載體、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑，包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑及其類似者。
在另一具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為液體口服劑型，諸如水性及非水性溶液、乳液及懸浮液。此類液體劑型亦可含有適合的已知惰性稀釋劑，諸如水；及適合的已知賦形劑，諸如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑以及用於乳化及/或懸浮本發明化合物之試劑。
在另一具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為可吸入製劑，諸如可吸入粉末、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之可吸入調配物。
對於以乾燥粉末形式進行之投與，可利用自先前技術已知之單劑量或多劑量吸入劑。在該情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其他膠囊、藥筒或泡殼包裝中，或填充於儲集器中。
可將對本發明化合物具有化學惰性之稀釋劑或載體(例如，乳糖或適用於改良可呼吸分率之任何其他添加劑)添加至本發明之粉末狀化合物中。
含有諸如氫氟烷烴之推進劑氣體的吸入噴霧劑可含有呈溶液形式或呈分散形式之本發明化合物。推進劑驅動之調配物亦可含有其他成分，諸如共溶劑、穩定劑及選擇性其他賦形劑。
包含本發明化合物之不含推進劑之可吸入調配物可在水性、醇性或水醇介質中呈溶液或懸浮液形式，且其可藉由自先前技術已知之噴射或超音波噴霧器或藉由軟霧噴霧器遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑投與或與其他醫藥活性成分組合投與。
本發明化合物之劑量視各種因素，尤其包括待治療之特定疾病、症狀之嚴重程度、投藥途徑及其類似者而定。
本發明亦係關於一種裝置，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含呈單劑量或多劑量乾粉吸入器或定劑量吸入器形式的根據本發明之式(I)化合物。
上文針對式(I)化合物所描述之所有較佳基團或具體例可彼此組合且細節上作必要修改後同樣適用。
本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由不意謂以任何方式限制本發明之以下實施例來說明。
中間物及實施例之製備 化合物之化學名稱係以Structure To Name Enterprise 10.0劍橋軟體生成。
在實驗部分中未描述合成之所有試劑為可商購的，或為已知化合物，或可藉由熟悉本技藝者已知之方法由已知化合物形成。
在隨後之程序中，起始物質中之一些經由「中間物」或「實施例」編號，利用步驟編號上之指示鑑別。僅出於輔助有技藝之化學家而提供此化合物編號。
「類似(similar/analogous)」程序意謂此類程序可涉及微小變化形式，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、處理條件或層析純化條件。
縮寫含義 Boc=三級丁氧羰基 cHex=環己烷 Cs 2CO 3=碳酸銫 DCM=二氯甲烷 DIPEA=N,N-二異丙基乙胺 DMAP=4-(二甲胺基)吡啶 DMF=二甲基甲醯胺 DMSO=二甲亞碸 DPPA=疊氮磷酸二苯酯 dppf=1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) EtOAc=乙酸乙酯 HCOOH=甲酸 h=小時 HATU=1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HBr=氫溴酸 HCl=氫氯酸 H 2O=水 KF=氟化鉀 K 3PO 4=磷酸三鉀 LC-MS=液相層析/質譜 MeCN=乙腈 MeOH=甲醇 MTBE=三級丁基甲基醚 NaOH=氫氧化鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaHSO 4=硫酸氫鈉 Na 2CO 3=碳酸鈉 NH 3=氨水 NH 4Cl=氯化銨 Pd/C=鈀/碳 PdCl 2(PPh 3) 2=雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd 2(dba) 3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2DCM=[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物 Pd(OAc) 2=乙酸鈀(II) Pd(PPh 3) 4=肆(三苯基膦)鈀(0) PPh 3=三苯基膦 RT=室溫 SCX=強陽離子交換 SOCl 2=亞硫醯氯 s.s.=飽和溶液 T3P=丙基膦酸酐 TEA=三乙胺 Teoc=胺基甲酸2-(三甲基矽基)乙酯 TFA=三氟乙酸 TCFH=氯- N, N, N ', N '-四甲基甲脒六氟磷酸鹽 THF=四氫呋喃 Xantphos=4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
通用實驗細節及方法 分析方法
用於分析之儀器、材料及方法 1H-NMR光譜係在以400 MHZ (質子頻率)操作的配備有以下之Varian MR-400光譜儀上執行：用於逆向偵測之自遮蔽Z-梯度線圈5 mm 1H/nX寬帶探頭、氘數位鎖通道單元、具有發射器偏移頻率位移之正交數位偵測單元；或在AgilentVNMRS-500上執行；或在Bruker Avance 400光譜儀上執行。相對於作為內標之三甲基矽烷(TMS)，化學位移以ppm為單位報導為
Figure 02_image197
值。偶合常數(J值)以赫茲(Hz)給出且使用以下縮寫報導多重性(s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br.s=寬單峰，nd=不確定，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，quin=五重峰，td=三重二重峰，tt=三重三重峰，qd=四重二重峰)。
LC/UV/MS分析方法 估計LC/MS滯留時間受+0.5 min之實驗誤差影響。LCMS可在以下條件下進行記錄：可在與以正電子及/或負電子噴霧ES電離模式操作之Micromass ZQTM或Waters SQD單一四極質譜儀耦合之UPLC/PDA/MS AcquityTM系統及/或與以正及/或負ES電離模式操作之ZQTM單一四極耦合的以分析模式使用之Fractionlynx系統上獲取二極體陣列DAD層析跡線、質量層析圖及質譜。所使用之品質控制方法係在低pH條件下或在高pH條件下操作： 方法1，低pH條件管柱：Acquity CSH C18 2.1×50 mm 1.7 µm，管柱溫度為40℃；移動相溶劑A為超純水+ 0.1% HCOOH，移動相溶劑B為MeCN + 0.1% HCOOH。流動速率為1 mL/min。 梯度表為t=0 min 97% A 3% B，t=1.5 min 0.1% A 99.9% B，t=1.9 min 0.1% A 99.9% B及t=2 min 97% A 3% B。UV偵測範圍為210-350 nm且ES+/ES-範圍為100至1500 AMU。 方法2，高pH條件：管柱：Acquity Kinetex 1.7 μm EVO C18 100A，2.1×50 mm，管柱溫度為40℃；移動相溶劑A為用氨水調節至pH=10之10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相溶劑B為MeCN。流動速率為1 mL/min。梯度表為t=0 min 97% A 3% B，t=1.5 min 0.1% A 99.9% B，t=1.9 min 0.1% A 99.9% B及t=2 min 97% A 3% B。UV偵測範圍為210-350 nm且ES+/ES-範圍為100至1500 AMU。
中間物之製備 中間物1：N-[(三級丁氧基)羰基]-N-(6-氯嗒𠯤-4-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image199
將6-氯嗒𠯤-4-胺(2.0 g，15.44 mmol)溶解於THF (80 mL)中，添加TEA (3.12 g，30.88 mmol)及DMAP (0.09 g，0.77 mmol)，隨後添加二碳酸二三級丁酯(11.79 g，54.03 mmol)。使混合物回流5小時。接著蒸發THF且將殘餘物分配於EtOAc與NH 4Cl飽和溶液之間，乾燥且蒸發有機相，粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至30% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物1 (3.96 g，12.01 mmol，78%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 330.1 (方法1)
中間物2：N-[(三級丁氧基)羰基]-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image201
將含中間物1 (1.0 g，3.03 mmol)、(5-氯-2-氟苯基)
Figure 110126103-3
酸(0.58 g，3.34 mmol)及Na 2CO 32 M (4.55 mL，9.1 mmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)用N 2脫氣5分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl 2DCM (248 mg，0.30 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱1 h。反應完成，因此蒸發混合物且將殘餘物分配於EtOAc與水之間，將有機相分離，乾燥且蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至30% EtOAc)純化，獲得中間物2 (1.1 g，2.6 mmol，86%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 330.1 (方法1)
中間物3：6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image203
方法A 將中間物2 (1.1 g，2.6 mmol)溶解於DCM (10 mL)及TFA (3.0 mL，39.18 mmol)中，將反應溶液攪拌5小時，接著進一步添加2 mL之TFA且將反應物在RT下攪拌隔夜。在第二天，在真空下移除揮發物，將殘餘物溶解於MeOH中且裝入於用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒上；收集鹼性溶離份，獲得呈白色固體狀之中間物3 (530 mg，2.37 mmol，91%產率)。
方法B 將6-氯嗒𠯤-4-胺(3.0 g，23.16 mmol)、(5-氯-2-氟苯基)
Figure 110126103-3
酸(5.25 g，30.1 mmol)及KF (3.42 g，57.89 mmol)於MeCN (30 mL)/水(23.3 mL)中之混合物用N 2脫氣2分鐘，接著添加PdCl 2(PPh 3) 2(1.63 g，2.32 mmol)且使混合物在95℃下溫熱。在7小時之後，轉化不完全，因此添加更多的
Figure 110126103-3
酸(2 g)、催化劑(300 mg)及KF (700 mg)，且在相同溫度下攪拌24小時。在冷卻之後，將混合物蒸發至乾燥，殘餘物用大量MeOH溶解，濾出一些不溶物。將甲醇溶液在真空下濃縮，用熱EtOAc溶解且使其達至RT。丟棄不溶物，將溶液蒸發至乾燥以得到自熱EtOAc結晶之殘餘物。在冷卻之後，過濾固體，獲得第一批標題化合物(2.2 g)。蒸發母液且藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，另外得到500 mg。兩次批料再結合以獲得中間物3 (2.7 g，12.07 mmol，52%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 224 (方法2)
中間物4：4-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image205
將4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.5 g，5.88 mmol)懸浮於THF (20 mL)中且在N 2下用冰浴冷卻，接著添加60%分散液於油中之氫化鈉(0.28 g，11.76 mmol)且在相同溫度下攪拌30 min，隨後逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷(1.35 mL，7.64 mmol)。使反應混合物達至RT且攪拌3小時。添加水及EtOAc，產物用EtOAc萃取若干次，將有機相收集，乾燥且蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至5% MeOH)純化，獲得白蠟狀之中間物4 (1.05 g，2.72 mmol，46%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 387.0 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 8.15 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.48 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 3.56 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 2 H), 0.88 - 1.01 (m, 2 H), -0.09 - -0.01 (m, 9 H)。
中間物5：4-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image207
向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.75 mmol)於無水THF (35 mL)中之冷卻懸浮液中添加60%分散液於油中之氫化鈉(0.28 g，7.12 mmol)，且在添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷(1.09 mL，6.17 mmol)之前，將混合物攪拌30 min。使反應混合物達至RT且在RT下攪拌3小時。混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌(1×)。將有機相乾燥且在真空下濃縮，並且在RT下靜置為固體(黃色)隔夜。在第二天，固體之顏色為白色，且UPLC檢查顯示完全轉化，得到所報導之區位異構體。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至10% EtOAc)純化，獲得中間物5 (820 mg，2.41 mmol，51%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 341.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 8.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), -0.11 - -0.05 (m, 9 H)。
中間物6：4-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸鋰
Figure 02_image209
將氫氧化鋰水合物(116 mg，2.77 mmol)添加至4-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(中間物4，1.0 g，2.52 mmol)於THF (12 mL)/MeOH (2 mL)/水(2 mL)之混合物中的溶液中，且在50℃下攪拌隔夜。在第二天，將揮發物在真空下移除，獲得按原樣用於下一步驟中之中間物6 (1 g，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 373.0 (方法1)
中間物7：4-溴-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image211
將中間物6 (300 mg，0.80 mmol)及1-(2-胺基乙基)-4-甲基哌𠯤(125 mg，0.87 mmol)混合於MeCN (8 mL)中，添加1-甲基咪唑(0.22 mL，2.78 mmol)，隨後添加TCFH (268 mg，0.95 mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3小時，接著在60℃下攪拌隔夜。在第二天，藉由蒸發移除溶劑，用DCM再溶解殘餘物，濾出固體，且濃縮液體並且藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至35% EtOAc)純化，獲得中間物7 (170 mg，0.34 mmol，43%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 518.3 (方法2)
中間物8：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image213
將6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-胺(中間物3，70 mg，0.31 mmol)、中間物7 (171 mg，0.34 mmol)、Xantphos (27 mg，0.05 mmol)及K 3PO 4(135 mg，0.63 mmol)混合於1,4-二㗁烷(4 mL)中。將混合物用N 2脫氣3 min，隨後添加Pd 2(dba) 3(29 mg，0.03 mmol)，將所得混合物在100℃下加熱隔夜。濾出固體，且濃縮殘餘物並且藉由Biotage C18濾筒上之逆向急驟層析(H 2O+ 0.1% NH 4OH至MeCN)純化，獲得按原樣用於下一步驟中之中間物8 (36 mg，0.06 mmol，18%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 639.3 (方法2)
中間物9：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image215
將4-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(中間物5，508 mg，1.48 mmol)、Cs 2CO 3(880 mg，2.68 mmol)、Xantphos (93 mg，0.16 mmol)及中間物3 (300 mg，1.34 mmol)混合於1,4-二㗁烷(4 mL)中且用N 2脫氣5 min，接著添加Pd(OAc) 2(15 mg，0.07 mmol)。將所得反應混合物在110℃下用MW照射90 min。用EtOAc洗滌來過濾固體，在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至45% EtOAc)純化，獲得呈黃色發泡體狀之中間物9 (220 mg，0.42 mmol，31%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M): 528.2 (方法1)
中間物10：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸鋰
Figure 02_image217
將中間物9 (30 mg，0.06 mmol)溶解於THF (1.5 mL)/MeOH (0.50 mL)/H 2O (0.50 mL)之混合物中，接著添加氫氧化鋰水合物(2.62 mg，0.06 mmol)且在50℃下攪拌2小時。在真空下移除揮發物，獲得呈黃色固體狀之中間物10 (29 mg，0.06 mmol，98%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 373.0 (方法1)
中間物11：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image219
將1-(2-胺基乙基)-4-甲基哌𠯤(8 mg，0.06 mmol)添加至中間物10 (29 mg，0.06 mmol)、HATU (25 mg，0.07 mmol)及DIPEA (0.02 mL，0.11 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌2小時，接著再添加1當量之HATU且在50℃下攪拌隔夜。將混合物裝入於用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX上。收集鹼性溶離份，乾燥且藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(30% cHex至含10% MeOH之EtOAc)純化，獲得中間物11 (25 mg，0.04 mmol，70%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 639.2 (方法1)
中間物12：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image221
中間物12係遵循用於合成中間物11之程序，以中間物10 (29 mg，0.06 mmol)及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-胺(8 mg，0.06 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(22 mg，0.03 mmol，62%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 638.3 (方法1)
中間物13：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸甲酯
Figure 02_image223
製備中間物3 (320 mg，1.43 mmol)、4-氯喹啉-7-甲酸甲酯(380 mg，1.72 mmol)及Cs 2CO 3(938 mg，2.86 mmol)於1,4-二㗁烷(16 mL)中之懸浮液，且用N 2脫氣2分鐘，接著添加Pd(OAc) 2(16 mg，0.07 mmol)及Xantphos (83 mg，0.14 mmol)，且所得混合物用MW照射(110℃，3小時)。在Celite®墊上用EtOAc/MeOH洗滌來過濾混合物，接著在真空下蒸發有機相。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至5% MeOH)純化，獲得中間物13 (360 mg，0.88 mmol，62%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 409.1 (方法2)
中間物14：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸鋰
Figure 02_image225
中間物14係遵循用於合成中間物6之程序，以中間物13 (125 mg，0.31 mmol)為起始物質來製備，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(125 mg，0.31 mmol，定量產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 395.2 (方法1)
中間物15：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸
Figure 02_image227
在RT下，將氫氧化鋰水合物(78 mg，1.82 mmol)添加至中間物13 (500 mg，1.02 mmol)於THF (6 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌混合物中。使反應物在70℃下溫熱6小時。在冷卻之後，藉由減壓移除溶劑。殘餘物用H 2O處理且添加NaHSO 4直至pH 6為止。藉由減壓移除溶劑，獲得不經進一步純化即用於下一步驟之中間物15 (500 mg，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 395.2 (方法1)
中間物16：4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)甲醯胺基]乙基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image229
將中間物14 (65 mg，0.16 mmol)、4-(2-胺基乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.19 mmol)、DIPEA (0.11 mL，0.65 mmol)及HATU (80 mg，0.21 mmol)於無水DMF (3 mL)中之混合物在RT下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發以得到黃色油狀物，其藉由Biotage C18濾筒上之逆向急驟層析(H 2O+0.1% NH 4OH至55% MeCN)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物16 (48 mg，0.08 mmol，49%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 606.4 (方法1)
中間物17：4-氯-7-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙氧基]喹啉
Figure 02_image231
將4-氯-7-羥基喹啉(175 mg，0.97 mmol)、4-(2-羥乙基)
Figure 110126103-1
啉(153 mg，1.17 mmol)及PPh 3(383 mg，1.46 mmol)於無水THF (12 mL)中之混合物在氮氣下攪拌2分鐘，接著在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.23 mL，1.17 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液。將所得混合物在RT下攪拌隔夜。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離水相且用更多EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中且裝入於用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒上；收集鹼性溶離份，獲得呈淡紅色固體狀之中間物17 (376 mg，回收率假定定量)，其不經進一步純化。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 293.2 (方法1)
中間物18：4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image233
標題化合物係遵循用於合成中間物17之程序，以4-氯-7-羥基喹啉(300 mg，1.67 mmol)及1-Boc-4-(2-羥乙基)哌𠯤(423 mg，1.84 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(700 mg，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 392.3 (方法1)
中間物19：4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image235
中間物19係遵循用於合成中間物13之程序，以中間物18 (159 mg，0.41 mmol)及中間物3 (70 mg，0.32 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(30 mg，0.05 mmol，17%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 579.3 (方法2)
中間物20：4-氯-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉
Figure 02_image237
在0℃下及在N 2氛圍下，向4-氯-7-羥基喹啉(150 mg，0.840 mmol)、3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-1-醇(199 mg，1.26 mmol)及PPh 3(329 mg，1.25 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.25 mL，1.27 mmol)，接著將所得反應混合物加熱至55℃且攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物用EtOAc及濃縮之NH 4Cl溶液溶解。有機相用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得呈橙色油狀之中間物20 (172 mg，0.54 mmol，64%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 320.1 (方法1)
中間物21：4-氯-7-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉
Figure 02_image239
將中間物18 (534 mg，1.36 mmol)溶解於DCM (3.36 mL)中且添加TFA (1.57 mL，20.44 mmol)，接著將所得反應混合物在RT下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於MeOH中且裝入於用MeOH洗滌且用含4 N NH 3之MeOH溶離之SCX濾筒上；收集鹼性溶離份，獲得呈黃色固體之中間物21 (340 mg，1.16 mmol，86%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 292.1 (方法1)
中間物22：4-氯-7-[2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉
Figure 02_image241
隨後在0℃下及在N 2下，向中間物21 (164 mg，0.56 mmol)於MeOH (3 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.32 mL，5.62 mmol)及乙醛(0.38 mL，6.74 mmol)。在5 min之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(174 mg，2.81 mmol)，移除冰浴且將所得反應混合物在RT下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，接著殘餘物用DCM及濃縮之NaHCO 3溶液溶解。有機相經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至4% MeOH)純化，獲得中間物22 (74 mg，0.23 mmol，41%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 320.1 (方法1)
中間物23：4-氯-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉
Figure 02_image243
標題化合物係遵循用於合成中間物17之程序，以4-氯-7-羥基喹啉(300 mg，1.67 mmol)及1-(2-羥乙基)-4-甲基哌𠯤(265 mg，1.84 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(200 mg，0.65 mmol，39%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 306.1 (方法1)
中間物24：4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image245
中間物24係遵循用於合成中間物17之程序，以4-氯-7-羥基喹啉(250 mg，1.39 mmol)及4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(383 mg，1.67 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(320 mg，0.82 mmol，59%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 391.3 (方法1)
中間物25：4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image247
中間物25係遵循用於合成中間物13之程序，以4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物24，273 mg，0.70 mmol)及6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-胺(中間物3，120 mg，0.54 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(130 mg，0.22 mmol，42%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 578.5 (方法1)
中間物26：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image249
中間物26係遵循用於合成中間物21之程序，以4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間物25，130 mg，0.22 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(106 mg，0.22 mmol，98%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 478.1 (方法1)
中間物27：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-胺
Figure 02_image251
中間物27係遵循用於合成中間物13之程序，以4-氯-7-甲氧基喹啉(484 mg，2.5 mmol)及6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-胺(中間物3，480 mg，2.08 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(350 mg，0.92 mmol，44%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 381.1 (方法2)
中間物28：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-醇
Figure 02_image253
將48%於水(4 mL，0.78 mmol)中之HBr添加至中間物27 (300 mg，0.78 mmol)中。封閉小瓶且使混合物在120℃下溫熱6小時。在冷卻之後，藉由減壓移除溶劑。殘餘物用水處理，過濾固體且在真空下乾燥，獲得中間物28 (300 mg，0.82 mmol，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 367.0 (方法2)
中間物29：N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺
Figure 02_image255
在氮氣下在0℃下攪拌4-溴-2-吡啶胺(1.0 g，5.78 mmol)及TEA (2.42 mL，17.34 mmol)於無水DCM (30 mL)中之混合物，接著逐滴添加3-氯丙醯氯(807 mg，6.36 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2小時。添加水且分離有機溶液並且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。蒸發溶劑以得到紅色油狀物，其藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至25% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物29 (990 mg，4.36 mmol，75%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 228.9 (方法1)
中間物30：4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image257
將中間物29 (150 mg，0.66 mmol)溶解於THF (5 mL)中，添加1-哌𠯤甲酸三級丁酯(2701 mg，1.45 mmol)且將反應溶液在65℃下攪拌16小時。在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至EtOAc)純化，獲得呈發泡體狀之中間物30 (125 mg，0.30 mmol，46%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 415.2 (方法1)
中間物31：4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image259
將中間物30 (126 mg，0.30 mmol)、Cs 2CO 3(200 mg，0.61 mmol)、Xantphos (21 mg，0.04 mmol)及中間物3 (68 mg，0.30 mmol)混合於1,4-二㗁烷(4 mL)中且用N 2脫氣5 min，接著添加Pd(OAc) 2(3.44 mg，0.02 mmol)。將所得反應混合物在100℃下加熱12小時。過濾固體，在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage C18濾筒上之逆向急驟層析(H 2O +0.1% HCOOH至50% MeCN +0.1% HCOOH)純化，獲得中間物31 (70 mg，0.13 mmol，41%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 556.4 (方法1)
中間物32：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺
Figure 02_image261
中間物32係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (150 mg，0.66 mmol)及1-甲基哌𠯤(330 mg，3.30 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(220 mg，0.67 mmol，定量產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 327.2 (方法1)
中間物33：4-氯-6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤
Figure 02_image263
將4,6-二氯-3-甲基嗒𠯤(630 mg，3.87 mmol)、(5-氯-2-氟苯基)
Figure 110126103-3
酸(674 mg，3.87 mmol)、Cs 2CO 3(3.17 g，9.66 mmol)及dppf (110 mg，0.190 mmol)混合於1,4-二㗁烷(15 mL)/水(5 mL)中。混合物用N 2脫氣5 min，隨後添加Pd(OAc) 2(44 mg，0.190 mmol)，將所得深色混合物在60℃下加熱1 h。添加EtOAc及水，產物用EtOAc萃取若干次，將有機相收集，乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至15% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物33 (665 mg，2.59 mmol，67%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 257.1 (方法1)
中間物34：N-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺
Figure 02_image265
向4-硝基吡啶-2-胺(300 mg，2.16 mmol)於無水DCM (12 mL)中之冰***液中添加TEA (0.9 mL，6.47 mmol)及2-丙烯醯氯(293 mg，3.23 mmol)。溶液變為橙色懸浮液，將其在0℃下攪拌30 min。添加水，分離各相且乾燥有機相並且在真空下蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之中間物34 (150 mg，0.78 mmol，36%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 194.1 (方法1)
中間物35：3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)丙醯胺
Figure 02_image267
中間物35係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物34 (150 mg，0.78 mmol)及1-甲基哌𠯤(172 mg，1.71 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(220 mg，0.75 mmol，97%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 294.1 (方法1)
中間物36：N-(4-胺基吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image269
向中間物35 (220 mg，0.75 mmol)及甲酸銨(236 mg，3.75 mmol)於乙醇(9 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (40 mg，0.04 mmol)，且使混合物回流1 h。使混合物冷卻至RT且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液且將殘餘物懸浮於DCM中並且過濾。將濾液在減壓下濃縮且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體狀之中間物36 (120 mg，0.46 mmol，61%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 264.1 (方法2)
中間物37：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丙醯胺
Figure 02_image271
中間物37係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (60 mg，0.26 mmol)及
Figure 110126103-1
啉(50 mg，0.58 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(64 mg，0.2 mmol，77%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 314.1 (方法1)
中間物38：3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-溴吡啶-2-基)丙醯胺
Figure 02_image273
中間物38係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (300 mg，1.1 mmol)及1-乙醯基哌𠯤(420 mg，3.29 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(400 mg，1.1 mmol，定量產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 357.0 (方法1)
中間物39：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image275
中間物39係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (250 mg，1 mmol)及1-甲基哌𠯤-2-酮(252 mg，2.2 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(330 mg，0.97 mmol，96%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 341.0 (方法1)
中間物40：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[甲基(氧呾-3-基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image277
中間物40係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (150 mg，0.66 mmol)及N-甲基-3-胺基氧呾(173 mg，1.98 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(205 mg，0.65 mmol，99%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 314.1 (方法1)
中間物41：N-(4-溴吡啶-2-基)-4-氯丁醯胺
Figure 02_image279
中間物41係遵循用於合成中間物29之程序，以4-溴-2-吡啶胺(150 mg，0.87 mmol)及4-氯丁醯氯(0.11 mL，0.95 mmol)為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(183 mg，0.66 mmol，76%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 279.1 (方法1)
中間物42：N-(4-溴吡啶-2-基)-4-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丁醯胺
Figure 02_image281
將中間物41 (183 mg，0.65 mmol)、
Figure 110126103-1
啉(0.19 mL，2.22 mmol)、TEA (0.16 mL，1.13 mmol)及NaI (痕量(cat. amount))於無水甲苯(10 mL)中之混合物在回流下攪拌隔夜。將混合物蒸發至乾燥，接著將粗物質分配於EtOAc與鹽水之間，且用更多EtOAc萃取水相。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。蒸發溶劑，獲得中間物42 (100 mg，0.30 mmol，47%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 328.1 (方法1)
中間物43：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image283
在RT下，向中間物29 (140 mg，0.62 mmol)於THF (7 mL)/DMF (0.80 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(210 mg，5.25 mmol)，接著添加4-甲基-2-哌𠯤酮(196 mg，1.72 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌隔夜。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。有機層經乾燥且在真空下蒸發，殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至70% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物43 (96 mg，0.28 mmol，71%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 342.9 (方法1)
中間物44：N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image285
將4-溴-2-吡啶胺(500 mg，2.89 mmol)溶解於DCM (15 mL)及吡啶(0.7 mL，8.67 mmol)中，在N 2氛圍下在0℃下攪拌混合物，且接著逐滴添加環丙烷碳醯氯(0.31 mL，3.47 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。添加水且分離兩種相，乾燥且蒸發有機相。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至30% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物44 (220 mg，0.91 mmol，32%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 241.2 (方法1)
中間物45：N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image287
中間物45係遵循用於合成中間物7之程序，以4-溴-2-吡啶胺(150 mg，0.87 mmol)及1-甲基哌啶-4-甲酸為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(118 mg，0.40 mmol，46%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 300.0 (方法1)
中間物46：N-(4-硝基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image289
向2-胺基-4-硝基吡啶(0.26 mL，2.16 mmol)於無水吡啶(2.5 mL)中之冰***液中添加環丙烷碳醯氯(0.29 mL，3.23 mmol)。將溶液在RT下攪拌隔夜。添加水，分離各相且乾燥有機相並且在真空下蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(cHex至40% EtOAc)純化，獲得中間物46 (125 mg，0.60 mmol，28%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 208.1 (方法1)
中間物47：N-(4-胺基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image291
向中間物46 (125 mg，0.60 mmol)及甲酸銨(190 mg，3.02 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (32 mg，0.03 mmol)，且將混合物回流攪拌30分鐘。使混合物冷卻至RT且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液且將殘餘物懸浮於DCM中並且過濾。將濾液在減壓下濃縮且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體狀之中間物47 (57 mg，0.32 mmol，53%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 178.1 (方法1)
中間物48：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image293
在RT下在N 2下，將DPPA (369 mg，1.34 mmol)逐滴添加至中間物15 (300 mg，0.74 mmol)及TEA (196 mg，1.94 mmol)於三級丁醇(4 mL)中之攪拌混合物中。使反應物在95℃下溫熱4小時。藉由真空移除溶劑，殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得中間物48 (60 mg，0.13 mmol，17%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 466.1 (方法2)
中間物49：N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]喹啉-4,7-二胺
Figure 02_image295
在RT下，將含4 N HCl之二㗁烷(1.0 mL，32.91 mmol)添加至中間物48 (60 mg，0.13 mmol)於MeOH中之攪拌溶液中。在3小時之後，在真空下移除溶劑。殘餘物用水處理且用EtOAc萃取。水相用NH 4OH處理且用DCM萃取。分離有機層，乾燥且在真空下蒸發，獲得中間物49 (35 mg，0.1 mmol，74%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 366.1 (方法2)
中間物50：5-{[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)甲基]胺基}吡啶-2-甲腈
Figure 02_image297
將5-胺基-2-吡啶甲腈(10 g，83.95 mmol)、2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(12.1 g，83.95 mmol)及原甲酸三乙酯(80.0 mL，480.97 mmol)之混合物在回流(145℃，外部溫度)下攪拌5小時。使混合物達至RT且過濾。固體用EtOH洗滌且在真空下乾燥，獲得按原樣使用的呈深黃色固體狀之中間物50 (16.32 g，60 mmol，71%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 274.2 (方法1)
中間物51：8-側氧基-5,8-二氫-1,5-
Figure 110126103-2
啶-2-甲腈
Figure 02_image299
在配備有製冷劑之燒瓶中，在攪拌下之220℃下及N 2氛圍下，向二苯醚-聯苯共晶(Dowtherm A) (90.0 mL，14.35 mmol)中逐份添加中間物50 (4 g，14.35 mmol)，接著將所得反應混合物在相同溫度下攪拌10 min。使混合物達至RT，接著添加Et 2O (80 mL)且過濾由此獲得之混合物。固體用MeOH洗滌且過濾。丟棄固體，在真空下濃縮溶液且粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得中間物51 (331 mg，1.93 mmol，13%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 172.0 (方法1)
中間物52：8-溴-1,5-
Figure 110126103-2
啶-2-甲腈
Figure 02_image301
在0℃下及在N 2下，向中間物51 (425 mg，2.46 mmol)於DMF (4.52 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴膦(0.3 mL，3.21 mmol)，接著移除冰浴且將所得反應混合物在RT下攪拌2小時。在0℃下冷卻反應混合物且緩慢添加MeOH (2 mL)，隨後添加1 N NaOH水溶液。接著藉由添加濃縮之NaHCO 3溶液使混合物pH處於約8至9。在真空下濃縮混合物以便移除MeOH，接著其用EtOAc萃取兩次。有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在真空下移除溶劑。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至60% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物52 (415 mg，1.77 mmol，72%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 236.0 (方法1)
中間物53：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲腈
Figure 02_image303
在適合的小瓶中，向中間物3 (340 mg，1.54 mmol)、中間物52 (407 mg，1.74 mmol)、Xantphos (142 mg，0.24 mmol)、Pd 2(dba) 3(16 mg，0.18 mmol)及三級丁醇鈉(309 mg，3.2 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(8.8 mL)，將小瓶密封且在140℃下進行MW循環持續45 min。將反應混合物濃縮，用MeOH研磨且過濾，丟棄固體；濃縮甲醇溶液。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至12% MeOH)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物53 (203 mg，0.54 mmol，35%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 377.1 (方法1)
中間物54：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲酸
Figure 02_image305
在RT下，向中間物53 (375 mg，1 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液(8 mL，8 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用水溶解且添加6 N HCl水溶液直至pH約2至3。過濾混合物。在真空下乾燥固體。此物質用DCM洗滌，過濾混合物且在真空下乾燥固體，獲得按原樣使用的呈淡黃色固體狀之中間物54 (278 mg，0.70 mmol，71%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 396.2 (方法1)
中間物55：4-溴喹啉-6-甲酸甲酯
Figure 02_image307
將4-溴喹啉-6-甲酸(150 mg，0.60 mmol)懸浮於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中，接著其用冰浴冷卻且逐滴添加含(三甲基矽基)重氮甲烷2 M溶液之Et 2O (2 mL，1.19 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2小時，接著在真空下移除揮發物，獲得按原樣使用之中間物55 (170 mg，0.64 mmol，定量產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 268.0 (方法1)
中間物56：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-6-甲酸甲酯
Figure 02_image309
中間物56係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物55 (171 mg，0.64 mmol)及中間物3 (120 mg，0.54 mmol)為起始物質來製備，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，0.22 mmol，41%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 409.2 (方法1)
中間物57：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-6-甲酸鋰
Figure 02_image311
中間物57係遵循用於合成中間物6之程序，以中間物56 (50 mg，0.12 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(50 mg，0.12 mmol，定量產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 395.3 (方法1)
中間物58：N-[3-({2-[(4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}胺基)丙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image313
中間物58係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (300 mg，1.32 mmol)及3-(N-Boc-N-甲胺基)丙胺(622 mg，3.3 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(420 mg，1.0 mmol，77%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 417.1 (方法1)
中間物59：N-[3-({2-[(4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}[(三級丁氧基)羰基]胺基)丙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image315
將二碳酸二三級丁酯(137 mg，0.63 mmol)添加至中間物58 (200 mg，0.48 mmol)及TEA (0.1 mL，0.72 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將其在RT下攪拌4小時，接著在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至45% EtOAc)純化，獲得呈白色發泡體狀之中間物59 (210 mg，0.41 mmol，85%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 517.2 (方法1)
中間物60：N-(3-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基})胺基}丙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image317
中間物60係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物59 (209 mg，0.41 mmol)及中間物3 (85 mg，0.37 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(70 mg，0.11 mmol，29%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 659.4 (方法1)
中間物61：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-{[3-(甲胺基)丙基]胺基}丙醯胺
Figure 02_image319
中間物61係遵循用於合成中間物21之程序，以N-(3-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基})胺基}丙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(中間物60，70 mg，0.1 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(60 mg，產率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 458.1 (方法1)
中間物62：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲磺醯基哌嗪-1-基)丙醯胺
Figure 02_image321
中間物62係遵循用於合成中間物30之程序，以N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺(中間物29，200 mg，0.88 mmol)及1-甲基磺醯基哌𠯤(289 mg，1.76 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(190 mg，0.49 mmol，55%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 393.0 (方法1)
中間物63：6-[2-氟-5-(丙-2-基)苯基]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image323
將6-氯嗒𠯤-4-胺(200 mg，1.54 mmol)、Pd(dppf)Cl 2DCM (109 mg，0.15 mmol)及(2-氟-5-異丙基苯基)
Figure 110126103-3
酸(421 mg，2.32 mmol)於MeCN (8 mL)及水(3 mL)中之混合物用N 2脫氣2分鐘，接著添加KF (228 mg，3.86 mmol)且混合物用MW照射(110℃，3小時)。在冷卻之後，混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(100% EtOAc)純化，獲得中間物63 (290 mg，1.25 mmol，81%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 232 (方法1)
中間物64：6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image325
中間物64係遵循用於合成中間物11之程序，以中間物10 (70 mg，0.13 mmol)及1-甲基哌𠯤(16 mg，0.16 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(46 mg，0.08 mmol，57%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 596.3 (方法1)
中間物66：2-羥基-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image327
在適合燒瓶中，將1-甲基哌𠯤(2.9 mL，26.15 mmol)添加至2-羥基乙酸乙酯(3.09 mL，32.66 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物中。密封燒瓶且將反應混合物在120℃下攪拌隔夜。使混合物達至RT且在減壓下濃縮。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至4% MeOH)純化，獲得呈黏稠無色油狀之中間物66 (642 mg，4.06 mmol，12%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d)δ ppm 4.16 (s, 2 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 2 H), 2.41 (q, J=5.06 Hz, 4 H), 2.32 (s, 3 H)。
中間物67：2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image329
中間物67係遵循用於合成中間物20之程序，以4-氯-7-羥基喹啉(300 mg，1.67 mmol)及中間物66 (396 mg，2.5 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(402 mg，1.26 mmol，75%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 320.1 (方法1)
中間物68：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image331
中間物68係遵循用於合成中間物11之程序，以中間物10 (70 mg，0.13 mmol)及N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙胺(24 mg，0.15 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(60 mg，0.09 mmol，72%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 653.4 (方法1)
中間物69：4-氯-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙氧基}喹啉
Figure 02_image333
在小瓶中，在RT下向中間物21 (100 mg，0.34 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.18 mL，1.03 mmol)，隨後添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.07 mL，0.52 mmol)。將小瓶密封且在50℃下振盪隔夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物用MeOH溶解並且裝入於用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX上。收集且蒸發鹼性溶離份，獲得按原樣使用的呈白色固體狀之中間物69 (83 mg，0.22 mmol，65%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 374.1 (方法1)
中間物70：N-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image335
中間物70係遵循用於合成中間物20之程序，以4-氯-7-羥基喹啉(300 mg，1.67 mmol)及(2-羥乙基)甲基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(450 mg，2.57 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(653 mg，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 337.2 (方法1)
中間物71：{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}(甲基)胺
Figure 02_image337
中間物71係遵循用於合成中間物21之程序，以中間物70 (653 mg，1.93 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(365 mg，1.54 mmol，79%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 237.1 (方法1)
中間物72：N-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-N-甲基氧呾-3-胺
Figure 02_image339
中間物72係遵循用於合成中間物22之程序，以中間物71 (180 mg，0.76 mmol)及3-氧呾酮(165 mg，2.29 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(168 mg，0.57 mmol，75%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 293.1 (方法1)
中間物73：N-(3-乙醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image341
將TEA (0.96 mL，6.89 mmol)及乙酸乙醯酯(0.59 mL，6.31 mmol)添加至 N-(3-胺丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，5.74 mmol)於DCM (28.7 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，接著在真空下移除揮發物，將殘餘物分配於EtOAc與NH 4Cl飽和溶液之間，分離各相，有機相用NaHCO 3飽和溶液洗滌，接著蒸發，獲得N-(3-乙醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，5.09 mmol，89%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 6.24 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 1 H), 3.30 (q, J=6.31 Hz, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.63 (quin, J=6.22 Hz, 2 H), 1.43 - 1.46 (s, 9 H)。
中間物74：N-(3-銨基丙基)乙醯胺氯化物
Figure 02_image343
將含4 N HCl之1,4-二㗁烷(11.44 mL，45.77 mmol)逐滴添加至中間物73 (1.1 g，5.09 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之冰***液中。將混合物在RT下攪拌72小時，接著在真空下移除揮發物，獲得中間物74 (990 mg，回收率假定定量)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.87 - 8.14 (m, 4 H), 3.09 (q, J=6.60 Hz, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 1.82 (s, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H)。
中間物75：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(3-乙醯胺基丙基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image345
中間物75係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (250 mg，1.10 mmol)及中間物74 (168 mg，1.10 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(150 mg，0.44 mmol，40%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 345.0 (方法1)
中間物76：N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-(3-乙醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image347
中間物76係遵循用於合成中間物59之程序，以中間物75 (150 mg，0.44 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(100 mg，0.23 mmol，52%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 444.2 (方法1)
中間物77：N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-(3-乙醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image349
中間物77係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物76 (130 mg，0.29 mmol)及中間物3 (65 mg，0.29 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(60 mg，0.10 mmol，35%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 588.2 (方法2)
中間物78：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[(3-乙醯胺基丙基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image351
中間物78係遵循用於合成中間物21之程序，以中間物77 (60 mg，0.1 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(40 mg，0.08 mmol，80%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 486.0 (方法2)
中間物79：N-(3-甲磺醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image353
將 N-(3-胺丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，5.74 mmol)溶解於THF (20 mL)中且用冰浴冷卻，添加TEA (1.6 mL，11.48 mmol)，隨後逐滴添加甲磺醯氯(0.58 mL，7.46 mmol)。觀測到沈澱物。使混合物達至RT且攪拌2小時，添加水及EtOAc，分離各相，有機相用NH 4Cl飽和溶液洗滌，接著用NaHCO 3飽和溶液洗滌，乾燥且蒸發，獲得中間物79 (1.1 g，4.36 mmol，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 5.31 (br. s., 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 3.28 (q, J=6.38 Hz, 2 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 2.94 - 2.99 (m, 3 H), 1.73 (quin, J=6.11 Hz, 2 H), 1.41 - 1.49 (m, 9 H)。
中間物80：N-(3-銨基丙基)甲磺醯胺氯化物
Figure 02_image355
中間物80係遵循用於合成中間物74之程序，以中間物79 (1.1 g，4.36 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(910 mg，回收率假定定量)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 (br. s., 3 H), 7.16 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 1.77 (quin, J=7.21 Hz, 2 H)
中間物81：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(3-甲磺醯胺基丙基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image357
中間物81係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (250 mg，1.10 mmol)及中間物80 (312 mg，1.65 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(400 mg，1.05 mmol，95%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 381.0 (方法1)
中間物82：N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-(3-甲磺醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image359
中間物82係遵循用於合成中間物59之程序，以中間物81 (400 mg，1.05 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(310 mg，0.65 mmol，61%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 481.0 (方法1)
中間物83：N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-(3-甲磺醯胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image361
中間物83係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物82 (260 mg，0.54 mmol)及中間物3 (110 mg，0.49 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(130 mg，0.21 mmol，42%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 622.2 (方法2)
中間物84：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[(3-甲磺醯胺基丙基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image363
中間物84係遵循用於合成中間物21之程序，以中間物83 (130 mg，0.21 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(80 mg，0.15 mmol，73%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 522.2 (方法2)
中間物85：4-溴-N-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]吡啶-2-胺
Figure 02_image365
將K 2CO 3(707 mg，5.11 mmol)添加至3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-1-胺(0.44 mL，2.56 mmol)及4-溴-2-氟吡啶(300 mg，1.7 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。在第二天，使混合物達至RT，濾出且丟棄固體，粗物質藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O+0.1% NH 4OH至90% MeCN)純化，獲得中間物85 (320 mg，1.02 mmol，60%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 315.2 (方法2)
中間物86：N-(4-溴吡啶-2-基)-N-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image367
在N 2下，將含雙(三甲基矽基)胺基鋰1 N溶液之THF (1.23 mL，1.23 mmol)逐滴添加至中間物85 (320 mg，1.02 mmol)於THF (6 mL)中之冰***液中。在相同溫度下攪拌10 min之後，添加二碳酸二三級丁酯(268 mg，1.23 mmol)且使反應物達至RT且攪拌5小時。轉化不完全，因此添加另一含雙(三甲基矽基)胺基鋰1 N溶液之THF (1.23 mL)，隨後在5 min之後添加二碳酸二三級丁酯(267 mg)。將混合物在RT下攪拌隔夜。在第二天，轉化不完全，添加另一含雙(三甲基矽基)胺基鋰1 N溶液之THF (2.46 mL)，隨後在5 min之後添加二碳酸二三級丁酯(540 mg)。將反應混合物在RT下攪拌24小時。添加水及EtOAc，產物用EtOAc萃取(3次)，將有機層收集，乾燥且蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(cHex至含5% MeOH之EtOAc)純化，獲得中間物86 (210 mg，0.51 mmol，50%產率)。
中間物87：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-N-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image369
中間物87係遵循用於合成中間物13之程序，以中間物86 (203 mg，0.49 mmol)及中間物3 (10 mg，0.45 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(58 mg，0.10 mmol，23%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 556.3 (方法2)
中間物88：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]丙醯胺
Figure 02_image370
中間物88係遵循用於合成中間物30之程序，以中間物29 (300 mg，1.1 mmol)及1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤(200 mg，1.19 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(220 mg，0.56 mmol，63%)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 397.0 (方法1)
中間物89：胺基甲酸2-(三甲基矽基)乙酯
Figure 02_image372
將1,1'-羰基二咪唑(9.9 g，60.9 mmol)添加至2-(三甲基矽基)乙醇(6.0 g，50.7 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之攪拌懸浮液中。在添加氫氧化銨溶液(28% NH 4OH於水中，10 mL)之前，將反應物在RT下攪拌5小時。將此混合物劇烈攪拌隔夜。分離各相，有機相用鹽水洗滌，接著經由相分離器過濾且在真空下濃縮。殘餘物用EtOAc溶解且用鹽水洗滌(5×)，接著過濾且蒸發，獲得冷卻後凝固的呈無色油狀之中間物89 (7.5 g，46.5 mmol，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 0.05 (s, 9 H)
中間物90：6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-胺 方法A
Figure 02_image374
步驟1：在RT下，將4,6-二氯-3-甲基嗒𠯤(400 mg，2.45 mmol)添加至氫氧化銨溶液(28% NH 4OH於水中，3 mL)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中。封閉小瓶且使反應物在90℃下溫熱40小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(EtOAc)純化，獲得6-氯-3-甲基嗒𠯤-4-胺(210 mg)。
步驟2：將PdCl 2(PPh 3) 2DCM (50 mg，0.07 mmol)、KF (115 mg，1.95 mmol)、(5-氯-2-氟苯基)
Figure 110126103-3
酸(170 mg，0.97 mmol)於MeCN (8 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物用N 2脫氣2分鐘，接著添加6-氯-3-甲基嗒𠯤-4-胺(110 mg，0.77 mmol)，且混合物用MW照射(110℃，1小時15分鐘)。在冷卻之後，混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-胺(100 mg，0.42 mmol，55%產率)。
方法B 在適合小瓶中，將4-氯-6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤(中間物33，500 mg，1.94 mmol)、胺基甲酸2-三甲基矽基乙酯(中間物89，361 mg，2.24 mmol)、Xantphos (171 mg，0.30 mmol)及K 3PO 4(837 mg，3.89 mmol)混合於1,4-二㗁烷(15 mL)中，在添加Pd 2(dba) 3(184 mg，0.20 mmol)之前使N 2鼓泡2 min，接著將小瓶密封且在100℃下用MW照射5小時。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液且粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(cHex至15% EtOAc)純化，獲得Teoc產物中間物(400 mg)，將其與CsF (297 mg，1.94 mmol)混合於DMF (5 mL)中且在45℃下加熱隔夜。使其達至RT且裝入用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒(20g)上。收集且蒸發鹼性溶離份，殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得中間物90 (170 mg，0.71 mmol，37%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 228.0 (方法1)
中間物91：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image376
中間物91係遵循用於合成中間物9之程序，以中間物5 (284 mg，0.83 mmol)及中間物90 (210 mg，0.75 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(100 mg，0.18 mmol，25%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 542.2 (方法1)
中間物92：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸鋰
Figure 02_image378
中間物92係遵循用於合成中間物10之程序，以中間物91 (100 mg，0.18 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(90 mg，0.17 mmol，94%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 528.1 (方法1)
中間物93：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-
Figure 02_image380
中間物93係遵循用於合成中間物11之程序，以中間物92 (45 mg，0.08 mmol)及1-(2-胺基乙基)-4-甲基哌𠯤(16 mg，0.11 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(40 mg，0.06 mmol，73%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 653.3 (方法2)
中間物94：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image382
中間物94係遵循用於合成中間物11之程序，以中間物92 (45 mg，0.08 mmol)及N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙胺(17 mg，0.11 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(60 mg，回收率假定定量)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 667.4 (方法1)
比較化合物之中間物 中間物95：N-[(三級丁氧基)羰基]-N-(4-氯嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image384
將4-氯-2-嘧啶胺(200 mg，1.54 mmol)與DMAP (38 mg，0.31 mmol)、TEA (0.04 mL，0.31 mmol)及二碳酸二三級丁酯(674 mg，3.09 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物在RT下攪拌3小時。在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至20% EtOAc)純化，獲得呈白蠟狀之中間物95 (500 mg，1.52 mmol，98%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 330.3 (方法1)
中間物96：N-[(三級丁氧基)羰基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image386
中間物96係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物95 (113 mg，0.34 mmol)及中間物3 (70 mg，0.31 mmol)為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，0.06 mmol，18%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 517.4 (方法1)
中間物97：2-氯-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure 02_image388
在N 2下將2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200 mg，1.3 mmol)懸浮於THF (8 mL)中，且添加DIPEA (0.68 mL，3.91 mmol)，隨後添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷(0.3 mL，1.69 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時。接著使其達至RT，添加水及EtOAc，產物用EtOAc萃取若干次，將有機相收集，乾燥且蒸發。粗物質藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至100% EtOAc)純化，獲得呈油狀之中間物97 (180 mg，0.63 mmol，49%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 284. 2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 8.40 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 2 H), 0.91 - 1.00 (m, 2 H), -0.05 (s, 9 H)。
中間物98：6-(5-氯-2-氟苯基)-N-(3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image390
中間物98係遵循用於合成中間物31之程序，以中間物97 (113 mg，0.40 mmol)及中間物3 (70 mg，0.31 mmol)為起始物質來製備，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg，0.07 mmol，24%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 471.4 (方法1)
中間物99：N-{4-[(6-氯嗒𠯤-4-基)胺基]吡啶-2-基}胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image392
將6-氯嗒𠯤-4-胺(600 mg，4.63 mmol)、4-溴吡啶-2-基胺基甲酸三級丁酯(1.52 g，5.56 mmol)及三級丁醇鈉(0.94 g，9.73 mmol)於無水1,4-二㗁烷(16 mL)中之混合物用N 2脫氣2分鐘，接著添加Xantphos (400 mg，0.69 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.42 mg，0.46 mmol)。將所得混合物在105℃下用MW照射1小時。轉化完全，因此將混合物懸浮於MeOH中且濾出不溶固體。將溶液蒸發且藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得中間物99 (256 mg，0.8 mmol，17%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 322.2 (方法1)
中間物100：3-{5-[(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}吡啶-4-基)胺基]嗒𠯤-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image394
將K 2CO 3(77 mg，0.56 mmol)添加至中間物99 (70 mg，0.21 mmol)、Pd(PPh 3) 4(32.3 mg，0.030 mmol)及(2-氟-3-甲氧基羰基苯基)
Figure 110126103-3
酸(83 mg，0.42 mmol)於1,2-二甲氧乙烷(4 mL)/H 2O (0.500 mL)之攪拌混合物中。將混合物用N 2脫氣。封閉小瓶且在90℃下溫熱3小時。在冷卻之後，在減壓下移除溶劑。殘餘物用H 2O處理且用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得中間物100 (25 mg，0.06 mmol，20%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 440.1 (方法2)
實施例之製備 實施例1：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丙醯胺
Figure 02_image396
將中間物37 (57 mg，0.18 mmol)、Cs 2CO 3(117 mg，0.36 mmol)、Xantphos (12 mg，0.02 mmol)及中間物3 (40 mg，0.18 mmol)混合於1,4二㗁烷(3 mL)中且用N 2脫氣5 min，接著添加Pd(OAc) 2(2 mg，0.01 mmol)。將所得反應混合物在100℃下加熱12小時。濾出固體，在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至5% MeOH)純化，隨後藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(cHex至100% EtOAC)進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 458.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 9.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.95 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.64 (br s, 4 H), 2.56 - 2.60 (m, 2 H)。
實施例2：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image398
將中間物31 (70 mg，0.13 mmol)溶解於DCM (4 mL)中，且添加TFA (0.05 mL，0.63 mmol)。將反應溶液在RT下攪拌1 h。在真空下移除揮發物，且將殘餘物裝入用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX上。收集且蒸發鹼性溶離份，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56 mg，0.12 mmol，98%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H), 4.04 - 5.96 (m, 1 H), 2.80 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.42 (br s, 4 H)。
實施例3：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image400
將中間物3 (0.2 g，0.89 mmol)、中間物17 (376 mg，1.03 mmol)及Cs 2CO 3(586 mg，1.79 mmol)於無水1,4-二㗁烷(9 mL)中之混合物用N 2脫氣2 min，接著添加Pd(OAc) 2(10 mg，0.04 mmol)及Xantphos (52 mg，0.09 mmol)。混合物用MW照射(110℃，2小時)。觀測到少量轉化，因此添加更多的Pd(OAc) 2(10 mg，0.04 mmol)及Xantphos (52 mg，0.09 mmol)，且將混合物在120℃下再次照射1小時及30分鐘。將懸浮液分配於EtOAc與水之間，且過濾整個混合物以移除一些不溶物。分離有機相且水相用更多EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。蒸發溶劑以得到粗物質，將其裝入用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒上。收集且蒸發鹼性溶離份，殘餘物藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O+0.1% NH 4OH至55% MeCN)純化且接著藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至2% MeOH)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(92 mg，0.19 mmol，21%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.66 (br s, 1 H), 8.18 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 2 H), 7.30 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.51 - 3.71 (m, 4 H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 4 H)。
實施例4：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
Figure 02_image402
將中間物14 (80 mg，0.20 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，接著添加HATU (99 mg，0.26 mmol)及DIPEA (0.14 mL，0.80 mmol)，隨後在攪拌5 min之後添加2-(4-
Figure 110126103-1
啉基)乙胺(0.03 mL，0.26 mmol)。將混合物在RT下攪拌隔夜，接著在真空下移除揮發物且將殘餘物溶解於MeOH中且裝入用MeOH洗滌且用含1N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒上；收集且蒸發鹼性溶離份以獲得黃色油狀物，其藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O+0.1% NH 4OH至50% MeCN)純化，獲得標題化合物(30 mg，0.06 mmol，30%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 507.4 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.87 (br s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 8.68 - 8.91 (m, 2 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.9 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.46 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 (br s, 4 H)。
實施例5：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-6-甲酸2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙酯
Figure 02_image404
將中間物57 (50 mg，0.125 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，接著添加HATU (62 mg，0.16 mmol)及DIPEA (64 mg，0.50 mmol)，接著在攪拌5 min之後添加4-(2-羥乙基)
Figure 110126103-1
啉(21 mg，0.16 mmol)。將混合物在RT下攪拌90 min，接著在真空下移除揮發物且殘餘物藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析在鹼性條件下純化，接著其藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至35% EtOAc)進一步純化，獲得標題化合物(20 mg，0.04 mmol，31%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 508.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.71 - 10.60 (m, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 9.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.58 - 8.92 (m, 1 H), 8.18 - 8.30 (m, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.37 - 7.70 (m, 3 H), 4.48 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 4 H), 2.73 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 4 H)。
實施例6：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸2-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)乙酯
Figure 02_image406
遵循用於合成實施例5之程序，以中間物14 (50 mg，0.12 mmol)及4-(2-羥乙基)
Figure 110126103-1
啉(21 mg，0.16 mmol)為起始物質來製備標題化合物(11 mg，0.02 mmol，17%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 508.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 - 10.13 (m, 1 H), 9.24 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.73 - 8.83 (m, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.9, 4.3, 2.9 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.49 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.48 - 2.53 (m, 4 H)。
實施例7：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image408
遵循用於合成實施例1之程序，以中間物44 (130 mg，0.54 mmol)及中間物3 (100 mg，0.45 mmol)為起始物質來製備實施例7 (35 mg，0.09 mmol，20%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 384.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.46 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 0.72 - 0.92 (m, 4 H)。
實施例8 N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-4-(
Figure 110126103-1
啉-4-基)丁醯胺
Figure 02_image410
實施例8係遵循用於合成實施例3之程序，以中間物42 (56 mg，0.17 mmol)及中間物3 (35 mg，0.16 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(28 mg，0.06 mmol，38%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 471.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.52 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 6 H), 1.74 (quin, J=7.2 Hz, 2 H)
實施例9：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image412
實施例9係遵循用於合成實施例2之程序，以中間物19 (30 mg，0.05 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(17 mg，0.03 mmol，69%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479.4 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.65 - 9.90 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.54 - 8.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.58 - 2.88 (m, 7 H), 2.43 (br s, 4 H)。
實施例10：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
Figure 02_image414
實施例10係遵循用於合成實施例2之程序，以中間物16 (48 mg，0.08 mmol)為起始物質來製備，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(15 mg，0.03 mmol，37%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 506.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.22 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 2 H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t, J=4.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.51 (br s, 4 H)。
實施例11：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image416
實施例11係遵循用於合成實施例1之程序，以中間物32 (154 mg，0.47 mmol)及中間物3 (100 mg，0.45 mmol)為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(114 mg，0.24 mmol，54%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 9.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 6.95 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.90 (m, 12 H), 2.37 (s, 3 H).2.50 - 2.84 (m, 8 H), 2.45 (q, J=7.26 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.26 Hz, 3 H)。
實施例12：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image418
實施例12係遵循用於合成實施例3之程序，以中間物23 (159 mg，0.52 mmol)及中間物3 (100 mg，0.43 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(80 mg，0.16 mmol，37%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.25 Hz, 2H), 8.00 (dd, J= 6.58, 2.78 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.63 (ddd, J= 8.80, 4.25, 2.77 Hz, 2H), 7.45 (dd, J= 10.63, 8.87 Hz, 3H), 7.39 (s, 3H), 7.29 (d, J= 9.24 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 5.74 Hz, 4H), 2.76 (t, J= 5.68 Hz, 4H), 2.52 (s, 13H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.23 (s, 1H)。
實施例13：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
Figure 02_image420
實施例13係遵循用於合成實施例4之程序，以中間物15 (74 mg，0.19 mmol)及1-(2-胺基乙基)-4-甲基哌𠯤(36 mg，0.26 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(23 mg，0.04 mmol，24%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 520.3 (方法2)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.87 - 8.97 (m, 1 H), 8.39 (br.s, 1 H), 8.09 - 8.21 (m, 2 H), 7.92-7.99 (m, 2 H), 7.77 (br.s, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 3.65 (q, J=5.28 Hz, 2 H), 2.68 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 7 H), 2.33 (s, 3 H)。
實施例14：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺
Figure 02_image422
實施例14係遵循用於合成實施例4之程序，以中間物15 (49 mg，0.12 mmol)及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺(25 mg，0.18 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(8.5 mg，0.02 mmol，13%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 519.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.23 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=4.51 Hz, 1 H), 8.36 (br.s, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.75 (br.s, 1 H), 7.50 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.67, 8.80 Hz, 1 H), 6.52 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 2.84-2.91 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H) 1.96 (t, J=11.17 Hz, 2 H) 1.57 - 1.84 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H)。
實施例15：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image424
在適合小瓶中，將中間物33 (65 mg，0.25 mmol)、中間物47 (50 mg，0.28 mmol)、Xantphos (22 mg，0.04 mmol)及K 3PO 4(109 mg，0.51 mmol)混合於1,4-二㗁烷(4 mL)中。在添加Pd 2(dba) 3(24 mg，0.03 mmol)之前使N 2鼓泡2 min，接著密封小瓶且在100℃下進行MW循環持續5小時。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，且粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(cHex至60% EtOAc)純化，獲得標題化合物(32 mg，0.08 mmol，32%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 413.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.72 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H,) 8.15 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (ddd, J=8.86, 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.50, 2.20 Hz, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 1.93 - 2.10 (m, 1 H), 0.76 - 0.87 (m, 4 H)。
實施例16：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image426
實施例16係遵循用於合成實施例15之程序，以中間物36 (113 mg，0.43 mmol)及中間物33 (100 mg，0.39 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(734 mg，0.15 mmol，39%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484.3 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.58 - 2.62(m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 2.17 - 2.54 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H)。
實施例17：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image428
將三乙醯氧基硼氫化鈉(70.5 mg，0.33 mmol)添加至中間物26 (106 mg，0.22 mmol)及多聚甲醛(13 mg，0.44 mmol)於DCM (10 mL)/MeOH (2 mL)中之混合物中，接著添加1滴AcOH。將所得混合物在RT下攪拌隔夜。反應不完全，因此添加更多的多聚甲醛(13 mg，0.44 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(70.5 mg，0.330 mmol)。在RT下另外2小時之後，混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，接著其用DCM稀釋。水相用更多DCM萃取，接著合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。蒸發溶劑以得到黃色粗物質，其藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O+0.1% HCOOH至30% MeCN+0.1% HCOOH)純化。蒸發適當的溶離份，且所得產物再次藉由SCX濾筒用含1 N NH 3之MeOH溶離來純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(55 mg，0.11 mmol，50%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492.4 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.18 (br d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.63 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.74 (br d, J=11.4 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.82 (td, J=11.6, 2.0 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 4 H), 1.38 - 1.54 (m, 1 H), 1.24 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 2 H)。
實施例18：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[甲基(氧呾-3-基)胺基]丙醯胺
Figure 02_image430
實施例18係遵循用於合成實施例3之程序，以中間物40 (174 mg，0.55 mmol)及中間物3 (95 mg，0.42 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(19 mg，0.04 mmol，10%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 457.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 4 H), 3.51 (quin, J=6.5 Hz, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H)。
實施例19：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image432
實施例19係遵循用於合成實施例1之程序，以中間物45 (117 mg，0.39 mmol)及中間物3 (80 mg，0.36 mmol)為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(47 mg，0.11 mmol，30%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 441.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H),2.44 (tt, J=11.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.83 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 4 H)。
實施例20：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
Figure 02_image434
在N 2下在RT下，將SOCl 2(0.65 mL，9.01 mmol)添加至中間物15 (100 mg，0.25 mmol)中。攪拌混合物且在80℃下溫熱30 min。在減壓下蒸發過量之SOCl 2。在5至10℃下冷卻殘餘物，且在攪拌下添加1-甲基-4-哌啶醇(286 mg，2.48 mmol)及TEA (0.13 mL，0.74 mmol)於DCM (6.5 mL)中之溶液。使反應物達至RT且攪拌2小時。混合物用水處理。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得標題化合物(15 mg，0.03 mmol，12%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.43 (d, J= 8.79 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.60 Hz, 2H), 8.01 (dd, J= 6.56, 2.80 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (ddd, J= 8.87, 4.27, 2.75 Hz, 4H), 7.46 (dd, J= 10.61, 8.84 Hz, 2H), 5.03 (dd, J= 8.28, 4.17 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (t, J= 9.68 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 4H)。
實施例21：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image436
將TFA (0.04 mL，0.56 mmol)添加至中間物8 (36 mg，0.06 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，接著移除揮發物且將殘餘物溶解於MeOH中且裝入用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH溶離的SCX濾筒上。收集鹼性溶離份，蒸發且藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(EtOAc至10% MeOH)純化，獲得呈淡橙色固體狀之標題化合物(8.2 mg，0.02 mmol，29%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 509.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 12.07 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 9.22 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 7.22 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 3.59 (q, J=5.3 Hz, 2 H), 2.67 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.36 - 2.71 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H)。
實施例22：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image438
實施例22係遵循用於合成實施例1之程序，以中間物43 (151 mg，0.44 mmol)及中間物3 (90 mg，0.40 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(27 mg，0.06 mmol，14%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 484.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.55 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H)。
實施例23：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基吖呾-3-基)-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲醯胺
Figure 02_image440
在小瓶中，向中間物54 (90.0 mg，0.23 mmol)、DIPEA (0.1 mL，0.57 mmol)及T3P 50%溶液於DMF (0.16 mL，0.27 mmol)中之混合物中添加DMF (3.2 mL)，隨後添加1-甲基吖呾-3-胺(29 mg，0.34 mmol)。將反應物在RT下攪拌隔夜。混合物藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O + 0.1% NH 4OH至30% MeCN)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.1 mg，0.01 mmol，3%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 464.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δppm 9.33 - 9.42 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H), 8.97 (d, J=5.06 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.18 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.86 - 5.02 (m, 1 H), 4.05 (t, J=8.47 Hz, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H)。
實施例24：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image442
實施例24係遵循用於合成實施例3之程序，以中間物39 (147 mg，0.43 mmol)及中間物3 (80 mg，0.36 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(78 mg，0.16 mmol，45%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 484.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.64 - 2.72 (m, 4 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H)。
實施例25：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image444
實施例25係遵循用於合成實施例21之程序，以中間物11 (25 mg，0.04 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(11 mg，0.02 mmol，55%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 509.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.87 - 12.35 (m, 1 H), 9.60 - 10.10 (m, 1 H), 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 1 H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7. 57 - 7. 68 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.39 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.19 - 2.49 (m, 10 H), 2.13 (s, 3 H)。
實施例26：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,7-
Figure 110126103-2
啶-6-甲醯胺
Figure 02_image446
實施例26係遵循用於合成實施例23之程序，以中間物54 (90.0 mg，0.23 mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(40 mg，0.34 mmol)為起始物質來製備，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.5 mg，0.01 mmol，5%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 492.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 9.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.71 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H),7.13 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 1 H), 2.76 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H)。
實施例27：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image448
實施例27係遵循用於合成實施例21之程序，以中間物12 (22 mg，0.03 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(9 mg，0.02 mmol，51%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 508.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.91 - 12.28 (m, 1 H), 9.68 - 10.01 (m, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 8.37 (t, J =5.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J =5.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J =6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.44 (dd, J =10.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (d, J =5.3 Hz, 1 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.77 (t, J =10.6 Hz, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.45 (q, J =6.9 Hz, 2 H), 1.07 - 1.32 (m, 3 H)。
實施例28：4-甲基哌𠯤-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯
Figure 02_image450
在RT下，將K 2CO 3(48.23 mg，0.35 mmol)添加至中間物28 (80 mg，0.17 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中。在30分鐘之後，在5至10℃下冷卻混合物且添加4-甲基-1-哌𠯤甲醯氯鹽酸鹽(41.69 mg，0.21 mmol)。在RT下溫熱反應物。在1 h之後，反應物用水處理且用EtOAc萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得標題化合物(35 mg，0.07 mmol，41%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493.0 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.67 - 10.01 (m, 1 H), 9.14 - 9.28 (m, 1 H), 8.61 - 8.85 (m, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 - 7.81 (m, 6 H), 3.37 - 3.75 (m, 4 H), 2.33 - 2.46 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。
實施例29：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image452
在適合MW小瓶中，向中間物20 (90 mg，0.28 mmol)、中間物3 (76 mg，0.34 mmol)、Cs 2CO 3(185 mg，0.56 mmol)、Xantphos (23 mg，0.04 mmol)及Pd 2(dba) 3(27 mg，0.03 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(4 mL)，密封小瓶且在130℃下進行MW循環持續50 min。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至4% MeOH)純化且接著藉由Biotage C18濾筒上之逆相急驟層析(H 2O+0.1% NH 4OH至32% MeCN)進一步純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(15 mg，0.03 mmol，11%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.09 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 1 H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.53 (br s, 8 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H)。
實施例30：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image454
實施例30係遵循用於合成實施例29之程序，以中間物22 (74 mg，0.23 mmol)及中間物3 (63 mg，0.28 mmol)為起始物質來製備，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(8 mg，0.02 mmol，7%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.3 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.09 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.75, 4.24, 2.86 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.31 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=5.72 Hz, 2 H)。
實施例31：3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙醯胺
Figure 02_image456
實施例31係遵循用於合成實施例1之程序，以中間物38 (175 mg，0.49 mmol)及中間物3 (100 mg，0.45 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(41 mg，0.08 mmol，18%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 498.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.66 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 2.53 - 2.70 (m, 4 H), 2.30 - 2.46 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H)。
實施例32：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image458
在RT下，將含T3P 50%溶液之DMF (34 mg，0.11 mmol)添加至3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙酸(18 mg，0.11 mmol)、中間物49 (30 mg，0.07 mmol)及DIPEA (0.04 mL，0.21 mmol)之攪拌混合物中。使反應物在90℃下溫熱8小時，接著在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，所獲得之產物用NH 4OH處理且用DCM萃取。在真空下濃縮有機相，獲得標題化合物(6 mg，0.01 mmol，16%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 520.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 9.59 - 9.94 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.59 - 8.84 (m, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.34 - 7.52 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.21 - 2.49 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)。
實施例33：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
Figure 02_image460
將中間物61 (60 mg，0.13 mmol)懸浮於甲醇(5 mL)中，添加37% w/w於水(0.02 mL，0.66 mmol)中之甲醛且將混合物在50℃下攪拌1 h。移除揮發物且殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至5% MeOH)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，0.03 mmol，24%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm 8.99 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.12 - 8.15 (m, 1 H), 7.95 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.32 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.20 (br s, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.49 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75 (quin, J=5.4 Hz, 2 H)。
實施例34：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)丙醯胺
Figure 02_image462
實施例34係遵循用於合成實施例1之程序，以中間物62 (164 mg，0.42 mmol)及中間物3 (85 mg，0.38 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(51 mg，0.09 mmol，25%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534.1 (方法1)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.58 (br s, 1 H). 9.88 (s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 4 H)。
實施例35：1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image464
在RT下，向實施例9 (90 mg，0.19 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加乙酸酐(0.02 mL，0.23 mmol)，接著將所得反應混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且粗物質藉由Biotage C18濾筒上之逆向急驟層析(H 2O+ 0.1% NH 4OH至40% MeCN)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(46 mg，0.09 mmol，47%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 521.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.12 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.64 (m, J=2.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.28 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.46 - 3.73 (m, 4 H), 2.92 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.60 (dt, J=16.3, 5.1 Hz, 4 H), 2.10 (s, 3 H)。
實施例36：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image466
在RT下，向實施例9 (90 mg，0.19 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.03 mL，0.23 mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.02 mL，0.20 mmol)且將所得反應混合物在RT下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。殘餘物用DCM及濃NH 4Cl溶液溶解，有機相用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由Biotage C18濾筒上之逆向急驟層析(H 2O+ 0.1% NH 4OH至40% MeCN)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(28 mg，0.05 mmol，27%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 557.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=2.64, 1.76 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.42 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.94 - 7.10 (m, 1 H), 4.30 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 3.26 - 3.37 (m, 4 H), 2.98 (t, J=5.39 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.73 - 2.79 (m, 4 H)。
實施例37：N-{6-[2-氟-5-(丙-2-基)苯基]嗒𠯤-4-基}-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image468
實施例37係遵循用於合成實施例3之程序，以中間物23 (198 mg，0.65 mmol)及中間物63 (100 mg，0.43 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(8 mg，0.016 mmol，4%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 501.9 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.48 - 10.06 (m, 1 H), 9.06 (br s, 1 H), 8.43 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 4.23 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.00 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.44 - 2.56 (m, 4 H), 2.21 - 2.45 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
實施例38：6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image470
實施例38係遵循用於合成實施例21之程序，以中間物64 (46 mg，0.08 mmol)為起始物質來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，0.07 mmol，87%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 466.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 9.17 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.67, 8.91 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=5.39 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 4 H), 2.31 - 2.39 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H)。
實施例39：2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image472
實施例39係遵循用於合成實施例29之程序，以中間物67 (100 mg，0.31 mmol)及中間物3 (86 mg，0.38 mmol)為起始物質來製備，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(24 mg，0.05 mmol，15%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.46 - 3.82 (m, 4 H), 2.39 - 2.55 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)。
實施例40：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image474
實施例40係遵循用於合成實施例21之程序，以中間物68 (60 mg，0.09 mmol)為起始物質來製備，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(35 mg，0.07 mmol，72%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 532.2 (方法1)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.71 - 12.93 (m, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.16 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.87 - 3.41 (m, 3 H), 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.18 - 2.48 (m, 8 H), 2.12 (br s, 3 H)。
實施例41：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺
Figure 02_image476
實施例41係遵循用於合成實施例29之程序，以中間物69 (83 mg，0.22 mmol)及中間物3 (63 mg，0.28 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(50 mg，0.09 mmol，40%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 561.1 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.08 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=10.67, 8.91 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.30 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.00 (q, J=9.54 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 2.74 - 2.80 (m,4 H), 2.66-2.72 (m, 4 H)。
實施例42：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙氧基}喹啉-4-胺
Figure 02_image478
實施例42係遵循用於合成實施例29之程序，以中間物72 (90 mg，0.28 mmol)及中間物3 (80 mg，0.36 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(40 mg，0.08 mmol，29%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480.0 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 9.21 (br. s., 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.31 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 2 H), 4.46 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=6.49 Hz, 1 H), 2.73 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H)。
實施例43：3-(3-乙醯基-1,3-二𠯤農-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙醯胺
Figure 02_image480
實施例43係遵循用於合成實施例33之程序，以中間物78 (40 mg，0.08 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(23 mg，0.05 mmol，57%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm8.99 - 9.04 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.61, 2.97 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.62, 1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J=8.80, 3.52 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.00 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 4 H), 2.63-2.68(m, 2 H), 2.14 (d, J=0.66 Hz, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H)。
實施例44：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺醯基-1,3-二𠯤農-1-基)丙醯胺
Figure 02_image482
實施例44係遵循用於合成實施例33之程序，以中間物84 (80 mg，0.15 mmol)為起始物質來製備，獲得標題化合物(68 mg，0.13 mmol，83%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm 9.01 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.72 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=8.86, 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=10.45, 8.91 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 5 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H)。
實施例45：N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]胺基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯
Figure 02_image484
在0℃下在N 2下，將含N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙胺(100 mg，0.64 mmol)之MTBE逐滴添加至三光氣(190 mg，0.64 mmol)於MTBE (4 mL)中之攪拌混合物中。在1 h之後，過濾固體。在攪拌下，將所回收之固體快速添加至中間物28 (100 mg，0.25 mmol)及K 2CO 3(180 mg，1.3 mmol)於無水DMF (3 mL)中之混合物中。使混合物保持攪拌隔夜。在第二天，將其傾入冷水中且用EtOAc萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽NH濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH)純化，獲得標題化合物(80 mg，0.14 mmol，57%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.65 (dd, J=13.3, 4.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.39 - 2.66 (m, 8 H), 2.26 - 2.33 (m, 3 H)。
實施例46：N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-N2-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]吡啶-2,4-二胺
Figure 02_image486
實施例46係遵循用於合成實施例2之程序，以中間物87 (58 mg，0.10 mmol)為起始物質來製備，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(33 mg，0.07 mmol，69%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 456.2 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 8.98 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.06 - 2.46 (m, 10 H), 1.65 (quin, J=6.9 Hz, 2 H)。
實施例47：N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]丙醯胺
Figure 02_image488
遵循用於合成實施例1之程序，以中間物88 (194 mg，0.49 mmol)及中間物3 (100 mg，0.45 mmol)為起始物質來製備實施例47 (97 mg，0.18 mmol，40%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 6 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.44 (br s, 4 H)。
實施例48：N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure 02_image490
遵循用於合成實施例3之程序，以中間物23 (193 mg，0.63 mmol)及中間物90 (100 mg，0.43 mmol)為起始物質來製備實施例48 (10 mg，0.02 mmol，5%產率)。 LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 8.74 (m, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 6.83 - 7.29 (m, 3 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 2.44 - 2.82 (m, 5 H), 2.24 - 2.62 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)。
實施例49：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image492
遵循用於合成實施例21之程序，以中間物93 (40 mg，0.06 mmol)為起始物質來製備實施例49 (18 mg，0.03 mmol，56%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 523.2 (方法1)
1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.52 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.28 - 2.76 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H)。
實施例50：4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image494
遵循用於合成實施例21之程序，以中間物94 (60 mg，0.08 mmol)為起始物質來製備實施例50 (21 mg，0.04 mmol，43%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 537.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.25 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.36 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.06 (br s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 - 2.46 (m, 10 H), 2.10 (s, 3 H)。
比較缺少吡啶基或吡啶基縮合基團的新合成之化合物，該吡啶基或吡啶基縮合基團連接至帶有嗒𠯤環(C1及C2)或在吡啶基環上帶有不包括於本發明之式(I)中之取代基(C3)的胺基
實施例C1： 6-(5-氯-2-氟苯基)-N-{3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image496
遵循用於合成實施例21之程序，以中間物98 (35 mg，0.07 mmol)為起始物質來製備標題化合物(25 mg，0.07 mmol，99%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 341.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.02 - 11.86 (m, 1 H), 10.30 - 10.72 (m, 1 H), 9.54 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.02 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=10.56, 8.91 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=7.65, 5.01 Hz, 1 H)。
實施例C2： N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image498
遵循用於合成實施例2之程序，以中間物96 (30 mg，0.06 mmol)為起始物質來製備標題化合物(15 mg，0.05 mmol，83%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 317.2 (方法1)
1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm 9.60 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=2.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J=8.9, 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
實施例C3： 3-{5-[(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}吡啶-4-基)胺基]嗒𠯤-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image500
在RT下，將含4 N HCl之二㗁烷(0.62 mL，2.48 mmol)添加至中間物100 (25 mg，0.06 mmol)於MeOH中之攪拌溶液中。在3小時之後，在減壓下移除溶劑。殘餘物用H 2O處理且用EtOAc萃取。水相用NH 4OH處理且用DCM萃取。將有機層分離，乾燥且蒸發。殘餘物藉由Biotage二氧化矽濾筒上之急驟層析(DCM至3% MeOH+ 0.3% NH 4OH)純化，獲得標題化合物(10 mg，0.03 mmol，52%產率)。 LC-MS (ESI): m/ z(M+1): 340.1 (方法2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 9.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.13 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H)。
本發明化合物之藥理學活性 活體外分析使用ADP-GLO激酶分析量測ADP之形成來監測本發明之化合物之酶活性。在培育純化酶、受質及ATP之後，將所產生之ADP轉化成ATP，該ATP繼而藉由Ultra-Glo螢光素酶轉化成光。發光信號與ADP量及激酶活性正相關。簡言之，藉由培育2.6 nM經純化的市售人類ALK5 (重組TGF β1 N端GST標記，80末端)、最終濃度為94.5 µM之TGFβ1肽(Promega，T36-58)及超純ATP (Promega V915B)來進行激酶反應。ATP濃度設定為ALK5之Km值(准許酶達成半最大速度(Vmax)之受質的濃度) (5 µM)。所有反應/培育均在25℃下進行。將化合物及ALK5激酶混合且培育15分鐘。藉由添加分析中之最終濃度為0.83 µM之ATP來起始反應。在培育150 min之後，停止反應，且根據製造商之指示用ADP-Glo套組偵測到ADP產生。分析係以384孔格式進行且使用11點濃度反應曲線中測試之一系列參考化合物來證實。
個別化合物之結果提供於下表9中，其中化合物就效能(nM)而言根據其對ALK5受體之抑制活性進行分類。 表9
實施例編號 ALK5 IC50 (nM)
其中A對應於A1之式(I)化合物： 2, 7, 8, 11, 15, 16, 18, 31, 33, 44 ＜ 1
其中A對應於A2之式(I)化合物： 3, 4, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 17, 20, 29, 30, 32, 35, 36, 37, 41, 42, 48
其中A對應於A3之式(I)化合物： 25, 27, 40, 49, 50
1, 19, 21, 22, 24, 26, 28, 34, 38, 39, 43, 45, 47 1 - 5
5, 23, 46 5 - 10
如可瞭解，表9之所有化合物顯示作為ALK5受體之拮抗劑的良好活性。
比較例 在上文所描述之同一活體外分析中測試實施例C1、C2及C3之化合物。 表10
實施例編號 ALK5 IC50 (nM)
C1 6286
C2 482
C3 10000
如表9中所示，本發明之化合物具有甚至低於1 nM之效能，而比較例C1及C2具有高於480 nM且甚至很大程度上更高之效能。比較例C3甚至顯示10000 nM之效能。
此等資料表明，與藉由缺少連接至帶有嗒𠯤環之胺基的吡啶基或吡啶基縮合基團表徵之化合物C1及C2相反，本發明化合物中存在連接至帶有嗒𠯤環之胺基的吡啶基或吡啶基縮合基團意外地且明顯地確定對ALK5受體之抑制活性的相關增加。
此外，甚至更明顯地，此等資料表明，與藉由吡啶環上之NH 2基團表徵且屬於Amgen之通式的範疇內之化合物C3相反，本發明中所描述之吡啶環上之特定取代基的存在意外地且格外地確定對ALK5受體之抑制活性的相關增加。
Figure 110126103-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 其中 R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； A係選自由A1、A2及A3組成之群
    Figure 03_image503
    R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； X 1為C、CH或N； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 4係選自由-C(O)NR 5R 7及-C(O)雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； R A為-(C 1-C 6)烷基； R B為雜環烷基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中，A為基團A1
    Figure 03_image009
    A1 由式(Ia)表示
    Figure 03_image011
    (Ia) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 2係選自由-NR 5C(O)R 6及-NR 5R 6組成之群； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 6係選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-NR AR B、環烷基、經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基、-C(O)-(C 1-C 6)烷基、-SO 2-(C 1-C 6)烷基及側氧基； R 8為H或-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之式(Ia)化合物，其選自以下中之至少一者： N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-4-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)丁醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； N-(4-{(6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基)胺基}吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[甲基(氧呾-3-基)胺基]丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； 3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二𠯤農-1-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； 3-(3-乙醯基-1,3-二𠯤農-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)丙烯醯胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺醯基-1,3-二𠯤農-1-基)丙烯醯胺； N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-N2-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基]吡啶-2,4-二胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]丙烯醯胺。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中，A為基團A2
    Figure 03_image073
    A2 由式(Ib)表示
    Figure 03_image075
    (Ib) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； X 1為C、CH或N； R 3係選自由以下組成之群：-C(O)NR 5R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-OR 7、-NR 5C(O)R 7及-OC(O)NR 5R 7； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自由以下組成之群： - (C 1-C 6)伸烷基-NR AR B， - 經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基， - -(C 1-C 6)伸烷基-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代，及 - -(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個選自以下之基團取代：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)鹵烷基及-C(O)-(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之式(Ib)化合物，其選自以下中之至少一者： N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-6-甲酸2-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)乙酯； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸2-(
    Figure 110126103-1
    啉-4-基)乙酯； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲醯胺； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基吖呾-3-基)-1,7-
    Figure 110126103-2
    啶-6-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,7-
    Figure 110126103-2
    啶-6-甲醯胺； 4-甲基哌𠯤-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺； N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙烯醯胺； 1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌𠯤-1-基)乙-1-酮； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺； N-{6-[2-氟-5-(丙-2-基)苯基]嗒𠯤-4-基}-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺； 2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-酮； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]-7-{2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙氧基}喹啉-4-胺； N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]胺基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}喹啉-7-基酯； N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺。
  6. 如請求項4之式(Ib)化合物，其中，R 3為-OR 7； R 7係選自由以下組成之群：4-乙基哌𠯤、1-乙基-4-甲基哌𠯤、1-丙基-4-甲基哌𠯤、1-乙基-4-乙基哌𠯤、1-乙基-4-甲基哌啶、1-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙酮、1-乙基-4-(甲磺醯基)哌𠯤、-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基、1-乙基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤及2-[甲基(氧呾-3-基)胺基]乙基。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其中，A為基團A3
    Figure 03_image165
    A3 由式(Ic)表示
    Figure 03_image167
    (Ic) R 1為選擇性地經一或多個鹵素原子取代之芳基； R 4係選自由-C(O)NR 5R 7及-C(O)雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； R 5為H或-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自由經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代之雜環烷基、及-(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基組成之群，其中該雜環烷基選擇性地經一或多個-(C 1-C 6)烷基取代； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之式(Ic)化合物，其選自以下中之至少一者： 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺； 6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]嗒𠯤-4-胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺； 4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基嗒𠯤-4-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺。
  9. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至8中任一項之式(I)化合物，該式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之載體或賦形劑混合。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其藉由吸入投與。
  11. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或如請求項9及10之醫藥組成物，其用作藥劑。
  12. 如請求項11之供使用之式(I)化合物或醫藥組成物，其用於預防及/或治療哺乳動物的由ALK5傳訊路徑介導之疾病、病症或病狀。
  13. 如請求項11及12之供使用之式(I)化合物或醫藥組成物，其用於預防及/或治療纖維化及/或涉及纖維化之疾病、病症或病狀。
  14. 如請求項13之供使用之式(I)化合物或醫藥組成物，其用於預防及/或治療纖維化，包括肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、肝纖維化、腎纖維化、眼纖維化、心臟纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症。
  15. 如請求項14之供使用之式(I)化合物或醫藥組成物，其用於預防及/或治療特發性肺纖維化(IPF)。
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