TW202143979A - Sglt-2抑制劑在預防及/或治療貓科動物心臟疾病的用途 - Google Patents

Sglt-2抑制劑在預防及/或治療貓科動物心臟疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之用途。

Description

SGLT-2抑制劑在預防及/或治療貓科動物心臟疾病的用途
本發明係關於醫藥領域，具體而言係關於獸醫醫藥領域。本發明係關於SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式在預防及/或治療貓科動物心臟疾病中之用途。
心臟疾病係寵物貓之最常見疾病之一，其影響所有貓之10-15% (Freeman等人，Cardiol Res. 2017, 8(4): 139-142；Payne JR等人，J Vet Cardiol. 2015, 17(增刊1): S244-S257)。
貓科動物心臟疾病分類為先天性及後天性心臟疾病。大多數心臟疾病係慢性、不可治癒的且隨時間進展。在亞臨床階段後，可出現心臟衰竭之臨床跡象且最終心因性死亡。心臟疾病之典型症狀係：差的全身狀況、虛弱、嗜睡、抑鬱、厭食、心動過速、呼吸速迫、呼吸困難、充血、水腫、低外周血壓及急性後肢麻痹或癱瘓。心肌病係貓之最常見心臟疾病。其分類為原發性心肌病(肥厚性心肌病(HC/HCM/HOCM)、限制性心肌病(RCM)、未分類心肌病(UCM)、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)及擴張性心肌病(DCM)，此在貓中極罕見)及由於以下所致之繼發性心肌病：營養病症(牛磺酸缺乏)、代謝失調(甲狀腺機能亢進症、肢端肥大症)、浸潤性過程(贅瘤形成、類澱粉變性)及發炎性過程(毒素、免疫反應、傳染原)。心肌病之分類係基於超音波心動圖量測。貓最常受肥厚性心肌病(HCM)影響，其在一般寵物貓群體中之盛行率為10-15%。然而，由於具有遺傳形式，因此諸如緬因貓(Maine Coon cat)、波斯貓(Persian)、布偶貓(Ragdoll)及斯芬克斯貓(Sphynx)之品種處於較高風險中。
儘管心臟疾病在貓中常見，但在貓中明顯不存在為人類發展心臟衰竭之主要風險因子之動脈粥樣硬化。此至少部分地係由於該等物種之高密度脂蛋白濃度高之事實(Freeman等人，Cardiol Res. 2017, 8(4): 139-142)。與人類相比，儘管在貓中對不同形式疾病之病因所知甚少，但認為心肌病係貓科動物心臟衰竭之主要原因。
臨床研究已顯示，患有HCM之貓的中值存活時間在92至2,153天之範圍內，此取決於所研究群體之主要臨床徵象(即，無症狀對鬱血性心臟衰竭(CHF)對動脈血栓栓塞(ATE)) (Atkins CE等人，J Am Vet Med Assoc. 1992, 201(4): 613-618；Rush JE等人，J Am Vet Med Assoc. 2002, 220(2): 202-207；Payne JR等人，J Vet Intern Med. 2013, 27(6): 1427-1436)。舉例而言，據報告，患有HCM及心臟衰竭之貓的中值存活時間僅在92至563天之範圍內。
WO 2011/153953揭示苄基苯SGLT-2抑制劑之結晶型且尤其提及治療人類之慢性心臟衰竭。
然而，SGLT2抑制劑已用於患有心臟衰竭之人類患者的不同亞型的臨床試驗中。然而，人類患者中該等形式之心肌病定義為試驗參與之排除準則(McMurray JJV等人，Eur. J. Heart Fail. 2019；21: 665-675；參見第667頁，表1，項目9)。
其他先前技術係如下：
US 2019/076395揭示某些SGLT-2抑制劑(例如埃格列淨(埃格列淨))或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之用途，其用於在不患有2型或1型糖尿病之動物、或患有糖尿病前期之動物或患有2型或1型糖尿病或糖尿病前期之動物中治療心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病或心血管性死亡、降低其風險及/或預防心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病或心血管性死亡。
US 2015/164856揭示用於治療及/或預防貓科動物代謝失調之一或多種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，較佳地，其中該代謝失調係選自由以下組成之群中之一或多者：酮酸中毒、糖尿病前期、糖尿病1型或2型、胰島素抗性、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐量異常、高胰島素血症、異常血脂症、血脂肪素異常(dysadipokinemia)、亞臨床發炎、全身發炎、低度全身發炎、肝脂肪代謝病、動脈粥樣硬化、胰臟發炎、神經病變及/或症候群X (代謝症候群)及/或胰臟β細胞功能喪失，及/或其中達成及/或維持代謝失調之緩解、較佳糖尿病緩解。
Hoenig M等人(J Vet Pharmacol Therapeutics 2018, 41(2): 266-273)揭示SGLT-2抑制劑維拉格列淨(velagliflozin)具有治療潛力用於治療貓糖尿病之效應。
US 2016/000816揭示用於治療及/或預防例如患有1型或2型糖尿病之患者之氧化壓力之某些SGLT-2抑制劑以及該等SGLT-2抑制劑在治療及/或預防患者(例如，1型或2型糖尿病患者)之心血管疾病中之用途。
US 2017/266152揭示在具有保留或減少射血分數之患者中預防或治療急性或慢性心臟衰竭以及降低心血管性死亡、因心臟衰竭住院及其他病況之風險之方法，該方法係藉由將恩格列淨(empagliflozin)投與患者來實施。
US 2011/098240揭示包含SGLT2抑制劑與DPP IV抑制劑之組合之醫藥組合物，其適用於治療或預防選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常及高血糖症之一或多種病況。
Santos-Gallego CG等人(J American College Cardiol 2019, 73(15): 1931-1944)揭示恩格列淨藉由增強心肌活力改善非糖尿病心臟衰竭中之不良左心室重塑。
Matsumura K等人(Cardiovascular Ultrasound 2019, 17(1): 26)揭示SGLT-2抑制劑對心臟功能及心血管結果之效應。
Silva Custodio Jr J等人(Heart Failure Reviews 2018, 23(3): 409-418)揭示SGLT-2抑制及心臟衰竭之當前概念。
Little CJL等人，(J Small Anim Prac 2008, 49(1): 17-25)揭示心臟衰竭在糖尿病貓中常見：來自第一意見實踐中回溯性病例對照研究之發現。
因此，業內對克服現有技術問題之用於預防及/或治療貓科動物心臟疾病存在醫療需求。
本發明係關於一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之方法中。
本發明亦意欲包含預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在一個態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：心臟衰竭、因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、因限制性心肌病(RCM)導致之心臟衰竭、因擴張性心肌病(DCM)導致之心臟衰竭、因未分類心肌病(UCM)導致之心臟衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、擴張性心肌病(DCM)、未分類心肌病(UCM)及/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)；較佳選自由以下組成之群：因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在一個態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、因限制性心肌病(RCM)導致之心臟衰竭、因擴張性心肌病(DCM)導致之心臟衰竭、因未分類心肌病(UCM)導致之心臟衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、擴張性心肌病(DCM)、未分類心肌病(UCM)、及/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在一個態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑選自由以下組成之群： (1)    式(1)之經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物
Figure 02_image001
其中R1 表示氰基、Cl或甲基(最佳氰基)； R2 表示H、甲基、甲氧基或羥基(最佳H)，且 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基； 其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且最佳R3 係環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (2)    由式(2)表示之維拉格列淨：
Figure 02_image003
(3)    由式(3)表示之達格列淨(Dapagliflozin)：
Figure 02_image005
(4)    由式(4)表示之卡格列淨(Canagliflozin)：
Figure 02_image007
(5)    由式(5)表示之恩格列淨：
Figure 02_image009
(6)    由式(6)表示之魯格列淨(Luseogliflozin)：
Figure 02_image011
(7)    由式(7)表示之托格列淨(Tofogliflozin)：
Figure 02_image013
(8)    由式(8)表示之伊格列淨(Ipragliflozin)：
Figure 02_image015
(9)    由式(9)表示之埃格列淨(Ertugliflozin)：
Figure 02_image017
(10)  由式(10)表示之阿格列淨(Atigliflozin)：
Figure 02_image019
(11)  由式(11)表示之瑞格列淨(Remogliflozin)：
Figure 02_image021
(11A)     由式(11A)表示之依碳酸瑞格列淨(Remogliflozin etabonate)：
Figure 02_image023
(12)  式(12)之噻吩衍生物
Figure 02_image025
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基； (13)  由式(13)表示之1-(β-D-葡萄吡喃糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
Figure 02_image027
(14)  式(14)之螺縮酮衍生物：
Figure 02_image029
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或第三丁基； (15)  式(15)之吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
Figure 02_image031
其中 R1 表示C1-3 -烷氧基， L1 、L2 彼此獨立地表示H或F， R6 表示H、(C1-3 -烷基)羰基、(C1-6 -烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基； (16)  由式(16)表示之索格列淨(Sotagliflozin)：
Figure 02_image033
(17)  由式(17)表示之舍格列淨(Sergliflozin)：
Figure 02_image035
(18)  由式(18)表示之化合物：
Figure 02_image037
其中 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且R3 最佳為環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (19)  由式(19)表示之貝格列淨(Bexagliflozin)：
Figure 02_image039
(20)  由式(20)表示之加格列淨(Janagliflozin)：
Figure 02_image041
(21)  榮格列淨(Rongliflozin)， (22)  萬帕格列淨(Wanpagliflozin)。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中其該醫藥上可接受之形式係該一或多種SGLT2抑制劑與一或多種胺基酸、較佳脯胺酸、更佳L-脯胺酸之間之結晶複合物；且最佳係該一或多種SGLT2抑制劑、L-脯胺酸及結晶水之共晶體。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該貓科動物係需要該預防及/或治療之貓科患者；且較佳係需要該預防及/或治療之貓、更佳需要該預防及/或治療之非糖尿病貓。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係經口、非經腸、經靜脈內、經皮下或經肌內、較佳經口投與。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係以0.01 mg/kg體重至10 mg/kg體重之劑量、較佳0.01 mg/kg體重至5 mg/kg體重之劑量、更佳0.01 mg/kg體重至4 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至3 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至2 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.1 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、最佳0.5 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量投與。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之形式每天僅投與一次或兩次。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係維拉格列淨且維拉格列淨欲作為單一SGLT-2抑制劑、較佳經口、更佳每天一次或兩次以0.1 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.5 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量投與。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該一或多種SGLT-2抑制劑欲在投與一或多種其他活性醫藥成分之前、之後或與其同時投與，該一或多種其他活性醫藥成分較佳係利尿劑，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)或螺內酯(spironolactone)；β阻斷劑，例如阿替洛爾(atenolol)或普萘洛爾(propranolol)；鈣通道阻斷劑，例如地爾硫卓(diltiazem)；ACE抑制劑，例如貝那普利(benazepril)、雷米普利(ramipril)或依那普利(enalapril)；血管收縮肽受體阻斷劑，例如替米沙坦(telmisartan)；抗心律不整劑，例如氟卡胺(flecainide)；血小板凝集抑制劑，例如氯吡格雷(clopidogrel)；非類固醇消炎藥(NSAID)，例如阿斯匹林(aspirin)；抗凝劑，例如香豆素(維生素K拮抗劑)、(低分子量)肝素、因子Xa之合成五醣抑制劑、以及直接因子Xa抑制劑及/或直接凝血酶抑制劑；及/或鈣通道敏化劑及/或正性強心劑，例如匹莫苯丹(pimobendan)及/或毛地黃生物鹼。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
在仍另一態樣中，本發明亦係關於用於如本文所揭示及/或所主張用途之一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其中該預防及/或治療效應之特徵在於以下臨床及/或生物化學參數中之一或多者： -  經改良之心臟代謝效率，其特徵在於增加之[心搏出量/所消耗代謝受質]之比率及/或特徵在於增加之[心搏出量/所消耗氧]之比率； -  肝臟中酮體之產生增加，其特徵在於增加之3-羥基丁酸及/或相應醯基肉鹼(即，羥基丁醯基肉鹼)之血漿含量及增加之一或多種具支鏈胺基酸(纈胺酸、白胺酸及異白胺酸)之血漿含量； -  藉由降低的前及/或後負荷、經改良之動脈壁結構功能所達成之經改良心臟功能； -  經改良之超音波心動圖參數，例如降低之LA (左心房尺寸，量測為右側胸骨旁短軸)、LA/Ao (左心房與主動脈比率；Ao = 主動脈根部直徑)、IVSd (室間隔舒張末期尺寸，即，室間隔之厚度)及/或LAD (左心房，量測為右側胸骨旁長軸)；及經改良之心臟生物標記，例如降低之NT-proBNP (腦利鈉肽之N-端前激素)及/或降低之cTnI (心肌肌鈣蛋白I)以及經改良之心雜音； -  不同表型心肌病之延遲發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間，或甚至使不同表型心肌病之進展停止； -  更長的存活時間，較佳長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或延遲心臟衰竭之下一次發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或心臟性死亡率及/或發病率之較低程度； -  高生活品質。
本發明亦意欲包含如本文所揭示及/或所主張之預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含如本文所揭示及/或所主張之一或多種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之形式，其用於本文所揭示及/或所主張之用途。
本發明亦意欲包含預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之相應方法，該方法包含將一或多種SGLT-2抑制劑投與給該等貓科動物；以及一或多種SGLT-2抑制劑用於製備用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑之相應用途。
本發明之優點係以下中之一或多者： -  藉助SGLT-2抑制改良患有心臟疾病之貓之心臟代謝效率，該等心臟疾病係由貓之肝臟中酮體(其可作為心臟細胞之能量源)產生之意外增加而引起，此利用同一化合物在其他物種(例如馬)中並不如此，且此幫助衰弱的貓科動物心臟應對受損之心臟功能，而與貓科動物心臟衰竭之原因及心肌病之表型無關 -  藉由降低的前及/或後負荷、經改良之動脈壁結構功能所達成之經改良患有心臟疾病之貓的心臟功能，由此延遲或甚至停止最終導致心臟衰竭及心臟性死亡之不同表型之心肌病之進展 -  經改良之超音波心動圖參數，例如降低之LA (左心房尺寸，量測為右側胸骨旁短軸)、LA/Ao (左心房與主動脈比率；Ao = 主動脈根部直徑)、IVSd (室間隔舒張末期尺寸，即室間隔之厚度)及/或LAD (左心房，量測為右側胸骨旁長軸)；及經改良之心臟生物標記，例如降低之NT-proBNP (腦利鈉肽之N-端前激素)及/或降低之cTnI (心肌肌鈣蛋白I)，以及經改良之心雜音； -  患有心臟疾病且具有較少或甚至沒有心臟疾病之臨床徵象之貓的存活時間更長，較佳長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或延遲心臟衰竭之下一次發作、較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間，及/或心臟性死亡率及/或發病率之較低程度 -  延遲患有心臟疾病之貓中臨床症狀之發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或延遲不同表型心肌病之發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間，或甚至使不同表型心肌病之進展停止 -  患有心臟疾病之貓的較高生活品質。
在進一步詳細闡述本發明實施例之前，應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一(a, an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之含義。除非另有說明或熟習此項技術者另外已知，否則所有給出之範圍及值均可變化1%至5%，因此，術語「約」通常在說明及申請專利範圍中省略。儘管任何類似或等效於彼等本文所述者之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但目前所述者係較佳之方法、裝置及材料。本文所提及之所有公開案以引用方式併入本文中以說明並揭示如可與本發明結合使用之公開案中所報導之物質、賦形劑、載劑及方法學。本文中沒有什麼內容應解釋為承認本發明沒有資格早於根據先前發明之此類揭示內容。
在貓中，心臟衰竭之最常見徵象係難以呼吸(呼吸困難)及/或呼吸過快(呼吸速迫)之發展。此通常係由於肺部周圍胸腔中流體之積聚(稱為胸膜滲出液)或由於肺部自身內之流體積聚(稱為肺水腫)引起。除呼吸困難外，貓可具有冰冷的四肢(例如，耳朵及爪)，且可具有蒼白的黏膜(牙齦及眼睛)，此表明差的循環。偶爾，嘴及眼睛之黏膜及甚至皮膚可顯示發紺之徵象(藍色)。與未經治療之疾病發展過程相比，利用SGLT2抑制劑治療後，貓之所有該等心臟衰竭臨床徵象均得以改良或臨床相關之發生延遲。
在患有心臟疾病(例如心肌病)之貓中可能出現且有時可為潛在心臟疾病之第一指標之另一徵象係所謂的「貓科動物主動脈血栓栓塞」(FATE)之發展。可在患有心肌病之貓中在心室中之一者(通常左心房)內發展血栓(血凝塊)。發生此主要係由於血液不能正常流動穿過心臟。血栓或凝塊初始附著於心臟壁上，但可脫落並帶入血液中，離開心臟。進入血液循環之血栓稱為栓塞物，因此稱為「血栓栓塞」。一旦進入循環，該等栓塞物便可滯留在小動脈中並阻礙血液至身體各區域之流動。儘管此可發生在許多不同部位，但其更常發生於離開心臟之大動脈(主動脈)末端，此乃因其分叉以為後腿供血。此併發症最常伴隨HCM且將造成一條或兩條後腿之突然癱瘓，並伴有劇烈疼痛及相當大的痛苦。此外，與未經治療之疾病發展過程相比，利用SGLT2抑制劑治療後，貓之心臟衰竭之此臨床徵象得以改良或臨床相關之發生延遲，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間。總之，與患有心肌病之未治療貓相比，利用SGLT2抑制劑治療之貓的存活時間的臨床相關增加為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間、較佳至少6個月。
在本發明之過程中，術語「貓科動物(feline animal)」或「貓科動物(feline)」係指貓科(即，貓科)之任何成員。因此，其可屬貓亞科或豹亞科。術語貓科動物涵蓋術語貓，例如家貓。術語家貓(domestic cat)涵蓋術語家貓(Felis catus)及家貓(Felis silvestris catus)。最佳地，貓科動物(feline animal, feline)係貓、特定地家貓。
在本發明之過程中，術語「心臟疾病(heart disease)」與「心臟疾病(cardiac disease)」同義且係指心臟自身之任何紊亂及畸形，此影響心臟之結構及功能。存在多種影響器官之不同部位並以不同方式發生之臟疾病類型，其包括先天性心臟疾病(例如，中隔缺損、阻塞性缺損)、心律不整(例如心動過速、心動過緩及纖維性顫動)及心肌病。
在本發明之過程中，術語「心臟衰竭」(亦稱為鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure, congestive cardiac failure))係指心臟不能充分泵送血液來維持血液流經全身以滿足周圍組織及器官之代謝需求(氧及受質)之病理生理過程。其亦可定義為複雜的臨床症候群，其係基於心臟之異常結構或功能且其特徵在於諸如運動不耐、呼吸困難、疲勞、體液瀦留及壽命縮短等症狀。其可分為收縮性衰竭，其中在收縮期中血液自心臟之射出受影響；及舒張性衰竭，其中心臟在舒張期期間在低壓下在心室腔中不能接收足夠血液。其主要係由於心臟之長期超負荷工作或在急性血流動力學應激之後由於流體超負荷、瓣膜功能障礙或心肌梗塞而發展之慢性疾病。
在本發明之過程中，術語「心肌病」係指影響心臟肌肉之一組疾病，其係見於貓中之最常見心臟疾病形式且係心臟衰竭之最常見原因。心肌病係根據其對心肌之結構及功能之效應來闡述。心肌病之類型包括：肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、未分類心肌病(UCM)、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)及擴張性心肌病(DCM)。分類係基於超音波心動圖量測。
肥厚性心肌病(HCM)係最盛行的貓科動物心臟病症。其最常見地影響中年貓(平均6.5歲)，但所有年齡均受影響。存在雌性傾向性(＞ 75%)。在人類中，55%之病例對於HCM具有重要遺傳素因。在人類中，此病症可係先天或後天性的，且可能代表一組疾病。儘管尚不知貓科動物HCM之病因，但波斯貓及緬因貓似乎在一些病例系列中具有易感性，此表明遺傳影響。與全身性高血壓、甲狀腺機能亢進症及主動脈狹窄之情形一樣，HCM與顯著左心室肥大有關，但在此情形中，無法鑑別出潛在病因。心臟損傷之典型特徵為嚴重左心室同心性肥大及繼發性左心房擴張。在患有HCM之大多數狗及人類中存在之非對稱性中隔肥大(ASH)僅30%患有HCM之貓中存在。在27%患病貓中且僅在具有非對稱性中隔肥大之貓中報告組織學心臟肌纖維紊亂。貓科動物HCM之其他組織學特徵包括心肌及心內膜纖維化及冠狀動脈狹窄。動態主動脈流出阻塞、繼發性二尖瓣閉鎖不全、心肌缺血及全身性動脈栓塞(SAE)可使此症候群複雜化。主要影響左心臟且臨床徵象表現為猝死或更常見的由於舒張功能障礙導致之急性左心衰竭。胸膜滲出液偶爾與HCM相關。收縮功能通常足夠或經增強。壓力事件(例如乘車、抑制ECG、與狗對峙或栓塞事件)可導致左心衰竭及肺水腫。
肥厚性阻塞性心肌病(HOCM)之特徵在於左心室肥大並左心室至主動脈之流出阻塞。阻塞之程度及臨床表現取決於肥大之程度。其最常累及心室中隔，但左心室之任何部分均可受影響。
當心室舒張期順應性因纖維組織或其他組分浸潤心內膜、心內膜下層或心肌層而受損(即，剛度增加)時，發生限制性心肌病(RCM)。與其中諸如類澱粉變性及嗜酸性球浸潤等特定原因係RCM之原因的人類醫學相比，在貓中，RCM之特定原因尚不清楚。若不使用侵入性診斷程序以直接量測左心室舒張功能、DTI、舒張功能之其他間接量測或屍檢，通常不可能將此病症與特發性之未分類心肌病之一或多種形式區分開。貓科動物RCM之確切病因尚不清楚。然而，有一些證據表明其本質上可係發炎性的。
擴張性心肌病(DCM)之特徵在於擴張或增大之心臟腔室及減小之收縮能力。在1987之前，DCM係貓中最常見心臟疾病之一。懷疑此與飲食中缺乏胺基酸牛磺酸有關。現今，貓中之DCM已相對較少，此乃因大多數貓食品製造商開始在貓食品中添加牛磺酸補充劑，此進一步證實了此關係。一些品種(例如緬甸貓(Burmese)、阿比西尼貓(Abyssinian)及暹羅貓(Siamese))更常受DCM影響，但大多數病例之潛在原因仍未得知。疾病通常將影響年齡在2至20歲之間的貓，但平均發病年齡為10歲。
未分類心肌病(UCM)：近年來，使用超音波心動圖及病理學準則，已鑑別出越來越多的貓不適合任何公認之疾病分類。通常，該等貓具有嚴重的雙側心房增大、正常左心室或輕度肥大以及正常或輕度下降之收縮功能，但其並不具有在限制性心肌病中所見之典型死後纖維化結果。許多貓之右心室增大。尚不清楚該等貓是否代表其他已知心肌病狀態之進行性或退行性形式。
致心律失常性右心室心肌病(ARVC)：最近已闡述貓中此形式之心肌病。病因尚不清楚，然而在人類中已報告家族形式。其特徵在於嚴重右心房及心室增大以及由於三尖瓣變形引起之明顯三尖瓣閉鎖不全；心律不整係常見的。先前可能將ARVC病例誤診為三尖瓣發育不良。
根據本發明使用之SGLT-2抑制劑包括(但不限於)經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物，例如如WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940、WO 2009/022020或WO 2009/022008中所闡述。
此外，根據本發明使用之一或多種SGLT-2抑制劑可選自由以下化合物或其醫藥上可接受之形式組成之群： (1)    式(1)之經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物
Figure 02_image043
其中R1 表示氰基、Cl或甲基(最佳氰基)； R2 表示H、甲基、甲氧基或羥基(最佳H)，且 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基； 其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且最佳R3 係環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (2)    由式(2)表示之維拉格列淨：
Figure 02_image045
(3)    由式(3)表示之達格列淨：
Figure 02_image047
(4)    由式(4)表示之卡格列淨：
Figure 02_image049
(5)    由式(5)表示之恩格列淨：
Figure 02_image051
(6)    由式(6)表示之魯格列淨：
Figure 02_image053
(7)    由式(7)表示之托格列淨：
Figure 02_image055
(8)    由式(8)表示之伊格列淨：
Figure 02_image057
(9)    由式(9)表示之埃格列淨：
Figure 02_image059
(10)  由式(10)表示之阿格列淨：
Figure 02_image061
(11)  由式(11)表示之瑞格列淨：
Figure 02_image063
(11A)     由式(11A)表示之依碳酸瑞格列淨：
Figure 02_image065
(12)  式(12)之噻吩衍生物
Figure 02_image067
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基； (13)  由式(13)表示之1-(β-D-葡萄吡喃糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
Figure 02_image069
(14)  式(14)之螺縮酮衍生物：
Figure 02_image071
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或第三丁基； (15)  式(15)之吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
Figure 02_image073
其中 R1 表示C1-3 -烷氧基， L1 、L2 彼此獨立地表示H或F， R6 表示H、(C1-3 -烷基)羰基、(C1-6 -烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基； (16)  由式(16)表示之索格列淨：
Figure 02_image075
(17)  由式(17)表示之舍格列淨：
Figure 02_image077
(18)  由式(18)表示之化合物：
Figure 02_image079
其中 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基；且其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且R3 最佳為環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (19)  由式(19)表示之貝格列淨：
Figure 02_image081
(20)  由式(20)表示之加格列淨：
Figure 02_image083
(21)  榮格列淨， (22)  萬帕格列淨。
如本文所用，術語「維拉格列淨」係指以上結構之維拉格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物、其合成方法及其共晶體闡述於例如WO 2007/128749、WO 2014/016381及WO 2019/121509中。
如本文所用，術語「達格列淨」係指以上結構之達格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 03/099836。較佳水合物、溶劑合物及結晶型闡述於例如專利申請案WO 2008/116179及WO 2008/002824中。
如本文所用，術語「卡格列淨」係指以上結構之卡格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 2005/012326及WO 2009/035969中。較佳水合物、溶劑合物及結晶型闡述於例如專利申請案WO 2008/069327中。
如本文所用，術語「恩格列淨」係指以上結構之恩格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 2005/092877、WO 2006/120208及WO 2011/039108中。較佳結晶型闡述於例如專利申請案WO 2006/117359及WO 2011/039107中。
如本文所用，術語「阿格列淨」係指以上結構之阿格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 2004/007517中。
如本文所用，術語「伊格列淨」係指以上結構之伊格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 2004/080990、WO 2005/012326及WO 2007/114475中。
如本文所用，術語「托格列淨」係指以上結構之托格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物及其合成方法闡述於例如WO 2007/140191及WO 2008/013280中。
如本文所用，術語「魯格列淨」係指以上結構之魯格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。
如本文所用，術語「埃格列淨」係指以上結構之埃格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。該化合物闡述於例如WO 2010/023594中。
如本文所用，術語「瑞格列淨」係指以上結構之瑞格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括瑞格列淨之前藥、特定地依碳酸瑞格列淨，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。其合成方法闡述於例如專利申請案EP 1 213 296及EP 1 354 888中。
如本文所用，術語「舍格列淨」係指以上結構之舍格列淨以及其醫藥上可接受之形式，包括舍格列淨之前藥、特定地依碳酸舍格列淨，包括其水合物及溶劑合物及其結晶型。其製造方法闡述於例如專利申請案EP 1 344 780及EP 1 489 089中。
以上式(16)之化合物(即，索格列淨)及其製造闡述於例如WO 2008/042688或WO 2009/014970中。
較佳SGLT-2抑制劑係經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物。視情況，該等一或多種SGLT-2抑制劑中之葡萄吡喃糖基的一或多個羥基可經選自(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基之基團醯化。
更佳者係如上所述式(1)之葡萄吡喃糖基取代之苯甲腈衍生物。仍更佳者係式(18)之葡萄吡喃糖基取代之苯甲腈衍生物：
Figure 02_image085
其中 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基；且其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且R3 最佳為環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基。
較佳地，該等SGLT-2抑制劑係如式(2)中所示之維拉格列淨。視情況，維拉格列淨之β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基可經選自(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基之基團醯化。
因此，在較佳實施例中，本發明之至少一種SGLT-2抑制劑係經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物SGLT-2抑制劑、較佳式(1)、更佳式(18)或仍更佳式(2)之SGLT-2抑制劑(即，維拉格列淨)，在每一情形中如上文所定義。
在本文中，除非另外闡述，否則根據本發明對SGLT-2抑制劑及/或其用途之提及涵蓋SGLT-2抑制劑之醫藥上可接受之形式。
根據本發明，可使用例如式(1)、較佳式(18)、更佳式(2)之SGLT-2抑制劑之任何醫藥上可接受之形式，例如可使用結晶型。前藥形式亦由本發明涵蓋。
前藥形式可包括例如酯及/或水合物。術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結之載劑，當向哺乳動物個體投與此前藥時，該載劑在活體內釋放本發明之活性化合物。本發明化合物之前藥可藉由以使該等修飾在常規操縱或活體中裂解成本發明母體化合物之方式修飾本發明化合物中存在之官能基來製備。
本發明使用之結晶型包括SGLT-2抑制劑與一或多種胺基酸之複合物(例如，參見WO 2014/016381)，即，所謂的共晶體。用於此用途之胺基酸可為天然胺基酸。胺基酸可為蛋白質源性胺基酸(包括L-羥脯胺酸)或非蛋白質源性胺基酸。胺基酸可為D-或L-胺基酸。在一些較佳實施例中，胺基酸係脯胺酸(L-脯胺酸及/或D-脯胺酸，較佳L-脯胺酸)。舉例而言，維拉格列淨與脯胺酸(例如L-脯胺酸)及結晶水之結晶複合物/共晶體係較佳的。
因此，本文揭示一或多種天然胺基酸與SGLT-2抑制劑之間之結晶複合物/共晶體，例如一或多種天然胺基酸與經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物SGLT-2抑制劑、較佳式(1)、更佳式(18)或仍更佳式(2)之SGLT-2抑制劑(維拉格列淨)之間之結晶複合物/共晶體。
一定的醫藥活性係醫藥活性劑在其作為藥劑出售之前須滿足之基本先決條件。然而，醫藥活性劑亦必須滿足各種其他要求。該等要求係基於與活性物質自身之性質相關聯之各種參數。不欲受限制，該等參數之實例係活性劑在各種環境條件下之穩定性、其在醫藥調配物生產期間之穩定性以及活性劑在最終醫藥組合物中之穩定性。用於製備醫藥組合物之醫藥活性物質應儘可能的純淨且必須保證其在各種環境條件下之長期儲存穩定性。舉例而言，此基本上阻止了除實際活性物質外亦含有其分解產物之醫藥組合物的使用。在該等情形中，藥劑中活性物質之含量可低於規定含量。
藥劑在調配物中之均勻分佈係關鍵因素，尤其當藥劑欲以低劑量給予時。為確保均勻分佈，活性物質之粒徑可藉由例如研磨降低至適宜程度。由於必須儘可能避免醫藥活性物質因研磨(或微粉化)之副作用而分解，因此儘管在此製程期間需要艱苦條件，但至關重要的是，活性物質在整個研磨製程中應高度穩定。只有活性物質在研磨製程期間足夠穩定，才可能產生始終以可複製方式含有指定量之活性物質的均質醫藥調配物。
製備期望醫藥調配物之研磨製程中可出現之另一問題係由此製程造成之能量輸入及對晶體表面之應力。此在某些情形中可導致多形體變化、非晶形化或晶格變化。由於醫藥調配物之醫藥品質要求活性物質應始終具有相同結晶形態，故就此而言，對結晶活性物質之穩定性及性質亦具有嚴格要求。
醫藥活性物質之穩定性在醫藥組合物中對於確定特定藥劑之儲放壽命保質期亦很重要；儲放壽命係可投與醫藥而無任何風險之時間長度。因此，藥劑在上述醫藥組合物中在各種儲存條件下的高穩定性對於患者及製造商而言係額外優點。
水分之吸收降低醫藥活性物質之含量，此乃因水之吸收造成重量增加。具有吸收水分傾向之醫藥組合物必須藉由添加適宜乾燥劑或藉由將藥物儲存在保護免於水分之環境中以保護在儲存期間免於水分。較佳地，因此，醫藥活性物質應至多稍微吸濕。
此外，良好定義之結晶形式之可用性允許藉由重結晶純化原料藥。
除上述要求外，通常應記住，能改良其物理及化學穩定性之醫藥組合物之固態的任何變化均給出優於較不穩定形式之相同藥劑之顯著優點。
天然胺基酸及SGLT-2抑制劑(例如，經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物或式(1)或式(18)或特定地式(2)之SGLT-2抑制劑，即維拉格列淨)之間之結晶複合物/共晶體滿足上文體積之重要要求。
本發明使用之SGLT-2抑制劑可製成醫藥組合物。其可製備成固體或液體調配物。在任一情形中，其較佳經製備用於經口投與，較佳呈經口投與之液體形式(例如，參見WO 2017/032799)。然而，SGLT-2抑制劑亦可經製備用於例如非經腸投與。固體調配物包括錠劑、顆粒形式及其他固體形式(例如栓劑)。在固體調配物中，錠劑及顆粒形式係較佳的。
在本發明含義內之醫藥組合物可包含本發明之SGLT-2抑制劑及一或多種賦形劑。可使用允許或支撐預期醫療效應之任何賦形劑。該等賦形劑對於熟習此項技術者而言係可獲得的。有用賦形劑係例如抗黏附劑(用於減少粉末(顆粒)與沖頭面之間之黏附且由此防止黏著至錠劑沖頭)、黏合劑(將各成分保持在一起之溶液黏合劑或乾式黏合劑)、塗層(以保護錠劑成分免於因空氣中之水份劣化且使較大或味道不佳之錠劑更易於吞嚥)、崩解劑(以允許錠劑在稀釋時破裂)、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、助流劑(流量調節劑-以藉由減小粒子間摩擦及凝聚性促進粉末流動)、潤滑劑(以防止成分凝結在一起並防止黏著至錠劑沖頭或膠囊填充機器)、防腐劑、吸附劑、甜味劑等。
根據本發明之調配物(例如固體調配物)可包含選自糖及糖醇之群之載劑及/或崩解劑，該等糖及糖醇係例如甘露醇、乳糖、澱粉、纖維素、微晶纖維素及纖維素衍生物(例如甲基纖維素)及諸如此類。
適用於貓科動物之調配物的製造程序已為熟習此項技術者樹脂，且對於固體調配物，包含例如直接壓製、乾式粒化及濕式粒化。在直接壓製製程中，將活性成分及所有其他賦形劑一起放置於壓製設備中，該設備直接施用以自此材料壓製錠劑。所得錠劑可隨後視情況經塗佈以例如藉由自現有技術已知之材料在物理及/或化學上對其進行保護。
用於投與之單元(例如，單一液體劑量或固體調配物之單元，例如錠劑)可包含0.1 mg至10 mg、或例如0.3 mg至1 mg、1 mg至3 mg、3 mg至10 mg；或5至2500 mg、或例如5至2000 mg、5 mg至1500 mg、10 mg至1500 mg、10 mg至1000 mg或10-500 mg本發明使用之SGLT-2抑制劑。如熟習此項技術者應瞭解，SGLT-2抑制劑在固體調配物或本文所揭示用於投與貓科動物之任何調配物中之含量將適當與欲治療貓科動物之體重成比例增加或降低。
在一個實施例中，本發明使用之醫藥組合物經設計以用於經口或非經腸投與，較佳用於經口投與。特別地，藉由賦形劑改善經口投與，該等賦形劑改變醫藥組合物對於例如所述預期患者之氣味及/或觸感性質。
當本發明使用之SGLT-2抑制劑經調配用於經口投與時，賦形劑較佳賦予諸如使調配物適於投與給貓科動物之適口性及/或可咀嚼性之性質。
亦較佳者液體調配物。液體調配物可為例如溶液、糖漿或懸浮液。其可直接投與給貓科動物或可與貓科動物之食物及/或飲料(例如飲用水或諸如此類)混合。液體調配物(類似於呈顆粒形式之調配物)之一個優點在於此一劑型允許精確計量。舉例而言，SGLT-2抑制劑可與貓科動物之身體質量成比例的精確投藥。液體調配物之典型組合物已為熟習此項技術者熟知。
熟習此項技術者可確定用於本發明用途之適宜劑量。較佳劑量單位包括mg/kg體重，即，mg SGLT-2抑制劑/每貓科動物之身體質量。本發明之SGLT-2抑制劑可以例如以下劑量投與：0.01-10 mg/kg體重/天、例如0.01-5 mg/kg體重/天、例如0.01-4 mg/kg體重/天、例如0.01-3 mg/kg體重/天、例如0.01-2 mg/kg體重/天、例如0.01-1.5 mg/kg體重/天、例如0.01-1 mg/kg體重/天、例如0.01-0.75 mg/kg體重/天、例如0.01-0.5 mg/kg體重/天、例如0.01-0.4 mg/kg體重/天；或0.1至3.0 mg/kg體重/天、較佳0.2至2.0 mg/kg體重/天、更佳0.1至1 mg/kg體重/天或0.5至1 mg/kg體重/天。在另一較佳實施例中，劑量為0.01-0.5 mg/kg體重/天、更佳0.02-0.4 mg/kg體重/天、例如0.03-0.3 mg/kg體重/天。
熟習此項技術者能夠製備本發明之SGLT-2抑制劑用於根據期望劑量投與。
實例  以下實例用於進一步闡釋本發明；但同樣不應視為限制本文所揭示之本發明之範圍。
實例1     臨床現場研究 具有心肌病之每一可能表型(HCM、RCM、UCM、DCM及ARVC)且有或沒有臨床症狀(例如鬱血性心臟衰竭)之客戶擁有的貓患者(1歲以上)利用1 mg/kg體重之維拉格列淨劑量經口且每天一次進行治療。
在治療期間，由研究者在訪視期間現場定期檢查檢查體重、身體狀況得分、血壓及心血管系統(包括心率、節律、奔馬音(gallop sound)或心雜音(murmur)之存在及強度)。另外，實施胸廓放射照片(右側位及背腹側位)、超音波心動圖(包括LV中隔及游離壁厚度、LVIDD、LVIDS (FS%)、LA/Ao、LAD、射血分數)及心電圖。為獲得儘可能完整的概覽，常規血液測試包括完整血液學(白血球(WBC)、WBC分類、紅血球、血紅素、血容比、赫恩滋氏體(Heinz body)、血小板計數)、生物化學測試組(總蛋白、白蛋白、球蛋白、鹼性磷酸酶(ALP)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、總膽紅素、肌酸酐、血尿素氮或尿素(BUN)、鈣、鈉、鉀、氯化物、磷、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、果糖胺)、總T4、酮體及心臟生物標記(血漿NT-pro BNP、心肌肌鈣蛋白I、ST2)之量測。
感興趣之變量係定義為心臟死亡、心臟相關之安樂死及(再)發生鬱血性心臟衰竭之事件數量以及事件發生時間(貓患者之存活時間)。
臨床現場試驗之結果顯示，在標準照護(SoC)之基礎上，與安慰劑相比，存活時間及事件發生時間(事件定義為心臟性死亡/安樂死及(再)發生鬱血性心臟衰竭)存在顯著且臨床相關之延長。另外，在SoC之基礎上，臨床參數(例如食欲、活動程度及呼吸)與安慰劑相比顯著改良。
實例2     探索性臨床現場研究 介紹、材料及方法： 在現實世界條件下之探索性臨床現場研究(前瞻性、基線對照、開放標籤及多中心)中，篩選四隻貓對於同情使用維拉格列淨以治療貓之心肌病及心臟衰竭之合格性。發現兩隻患有肥厚性心肌病(HCM)且最近心臟衰竭之貓滿足納入準則且利用SGLT-2-抑制劑維拉格列淨以1 mg/kg體重之劑量經口每天一次進行治療。由於一隻寵物的擁有者不遵守治療方案，因此在90天之完整計劃時間段內，僅一隻貓留在研究中。臨床症狀(根據良好獸醫規範(Good Veterinary Practice)進行體格檢查來評估)、超音波心動圖參數(每次訪視時始終由同一人進行並根據ACVIM共識聲明指南對貓之心肌病進行分類、診斷及管理)、血液參數(由IDEXX Bioresearch Laboratories, Germany評估)、事件數量(再次出現心臟衰竭、心臟相關性死亡或安樂死)及事件發生時間(以天計)在每次訪視時記錄於各別病例報告表上。
結果 ： 病例101係一隻10歲的雌性絕育緬因貓，其經診斷患有肥厚性心肌病(HCM)及先前鬱血性心臟衰竭。在第0天(研究開始)，貓臨床上係穩定的，在擁有者之照護下且未接受任何額外藥劑。在治療期間(自第1天直至第90天)，此貓未經歷任何不良事件且未再次出現心臟衰竭或肺水腫。此貓以良好的健康狀況結束研究。表 1 ： 在第-7天之篩選訪視時及在第45天及第90天之隨後兩次研究訪視時之臨床症狀
心臟病學檢查 篩選訪視 (D-7) 第2次訪視 (D45) 第3次訪視 (D90)
BPM (mmHG) 128 136 124
休息時呼吸率 28 34 34
心率 140 180 176
存在奔馬音 否 否 否
存在節律不整 否 否 否
存在心雜音 是 是 是
心雜音之定時 心縮期 心縮期 心縮期
心雜音之等級 4 3 2
最大強度點 左側心尖部 左側心尖部 左側心尖部
表 2 ： 在第-7天之篩選訪視時及在第45天及第90天之隨後兩次研究訪視時之超音波心動圖參數
超音波心動圖參數 篩選訪視 (D-7) 第2次訪視 (D45) 第3次訪視 (D90)
LA (mm) 1.55 1.44 1.19
LA/Ao 1.63 1.36 1.07
IVSd (mm) 0.76 0.5 0.43
LAD max (mm) 16.3 13.8 12.6
LA (左心房尺寸，量測為右側胸骨旁短軸)；Ao (主動脈根部直徑)；LA/Ao，左心房與主動脈比率；IVSd (室間隔舒張末期尺寸，即，室間隔之厚度)；LAD (左心房，量測為右側胸骨旁長軸)表 3 ： 在第-7天之篩選訪視時及在第45天及第90天之隨後兩次研究訪視時之心臟生物標記
心臟生物標記 篩選訪視(D-7) 第2次訪視 (D45) 第3次訪視 (D90)
NT-proBNP (pmol/l) 177 104 39
NT-proBNP (腦利鈉肽之N-端前激素)
結論 ： 在篩選訪視時(治療之前)，病例101之病理生理特徵展現肥厚性心肌病(HCM)。HCM 表型之特徵在於在不存在能夠產生相似程度之心室增厚以及室間隔增厚(IVSd)之異常負荷情況下，左心室壁厚度(LVWT)增加。此疾病之進一步特徵係左心房(LA)之增加，此亦已在篩選時在貓101中顯示出。
心臟生物標記腦利鈉肽之N-端前激素(NT-pro BNP)在篩查時展現應激之心肌。
表2中之所有超音波心動圖參數及表3中繪示之心臟生物標記以及異常心雜音在治療期期間不斷改良，且因此清楚地表明，利用維拉格列淨治療對貓之因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭及/或肥厚性心肌病(HCM)具有有益治療效應。
參考文獻  (1)    Atkins CE等人，J Am Vet Med Assoc. 1992, 201(4): 613-618 (2)    Freeman LM等人，Cardiol Res. 2017, 8(4): 139-142 (3)    Hoenig M等人，J Vet Pharmacol Therapeutics 2018, 41(2): 266-273 (4)    Little CJL等人，J Small Anim Prac 2008, 49(1): 17-25 (5)    Matsumura K等人，Cardiovascular Ultrasound 2019, 17(1): 26 (6)    McMurray JJV等人，Eur. J. Heart Fail. 2019；21: 665–675 (7)    Payne JR等人，J Vet Intern Med. 2013, 27(6): 1427-1436 (8)    Payne JR等人，J Vet Cardiol. 2015, 17(增刊1): S244-S257 (9)    Rush JE等人，J Am Vet Med Assoc. 2002, 220(2): 202-207 (10)  Santos-Gallego CG等人，J American College Cardiol 2019, 73(15): 1931-1944 (11)  Silva Custodio Jr J等人，Heart Failure Reviews 2018, 23(3): 409-418 (12)  US 2011/098240 (13)  US 2015/164856 (14)  US 2016/000816 (15)  US 2017/266152 (16)  US 2019/076395 (17)  WO 2011/153953
圖1：     圖1顯示在利用維拉格列淨或對照開始治療之前(前)及四週治療期結束時(後)，貓中之血漿非酯化脂肪酸(NEFA)、膽固醇及β-羥基丁酸(BHB) -個別數據。注意到顯著治療效應，即血脂(NEFA、膽固醇)及BHB之血漿濃度之增加。

Claims (15)

  1. 一種一或多種SGLT-2抑制劑或其醫藥上可接受之形式之用途，其用於製造用於預防及/或治療貓科動物一或多種心臟疾病之藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：心臟衰竭、因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、因限制性心肌病(RCM)導致之心臟衰竭、因擴張性心肌病(DCM)導致之心臟衰竭、因未分類心肌病(UCM)導致之心臟衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、擴張性心肌病(DCM)、未分類心肌病(UCM)及/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)；較佳選自由以下組成之群：因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭及肥厚性心肌病(HCM)。
  3. 如請求項2之用途，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：因一或多種心肌病導致之心臟衰竭、因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭、因限制性心肌病(RCM)導致之心臟衰竭、因擴張性心肌病(DCM)導致之心臟衰竭、因未分類心肌病(UCM)導致之心臟衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)導致之心臟衰竭、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、擴張性心肌病(DCM)、未分類心肌病(UCM)及/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
  4. 如請求項3之用途，其中該一或多種心臟疾病選自由以下組成之群：因肥厚性心肌病(HCM)導致之心臟衰竭及肥厚性心肌病(HCM)。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係選自由以下組成之群： (1)    式(1)之經葡萄吡喃糖基取代之苯衍生物
    Figure 03_image087
    其中R1 表示氰基、Cl或甲基(最佳氰基)； R2 表示H、甲基、甲氧基或羥基(最佳H)，且 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基； 其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且最佳R3 係環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (2)    由式(2)表示之維拉格列淨(Velagliflozin)：
    Figure 03_image089
    (3)    由式(3)表示之達格列淨(Dapagliflozin)：
    Figure 03_image091
    (4)    由式(4)表示之卡格列淨(Canagliflozin)：
    Figure 03_image093
    (5)    由式(5)表示之恩格列淨(Empagliflozin)：
    Figure 03_image095
    (6)    由式(6)表示之魯格列淨(Luseogliflozin)：
    Figure 03_image097
    (7)    由式(7)表示之托格列淨(Tofogliflozin)：
    Figure 03_image099
    (8)    由式(8)表示之伊格列淨(Ipragliflozin)：
    Figure 03_image101
    (9)    由式(9)表示之埃格列淨(Ertugliflozin)：
    Figure 03_image103
    (10)  由式(10)表示之阿格列淨(Atigliflozin)：
    Figure 03_image105
    (11)  由式(11)表示之瑞格列淨(Remogliflozin)：
    Figure 03_image107
    (11A)     由式(11A)表示之依碳酸瑞格列淨(Remogliflozin etabonate)：
    Figure 03_image109
    (12)  式(12)之噻吩衍生物
    Figure 03_image111
    其中R表示甲氧基或三氟甲氧基； (13)  由式(13)表示之1-(β-D-葡萄吡喃糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
    Figure 03_image113
    (14)  式(14)之螺縮酮衍生物：
    Figure 03_image115
    其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或第三丁基； (15)  式(15)之吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
    Figure 03_image117
    其中 R1 表示C1-3 -烷氧基， L1 、L2 彼此獨立地表示H或F， R6 表示H、(C1-3 -烷基)羰基、(C1-6 -烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基； (16)  由式(16)表示之索格列淨(Sotagliflozin)：
    Figure 03_image119
    (17)  由式(17)表示之舍格列淨(Sergliflozin)：
    Figure 03_image121
    (18)  由式(18)表示之化合物：
    Figure 03_image123
    其中 R3 表示環丙基、氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁-1-基、環丁基、環戊基、環己基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-羥基-環己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2-甲基氧基-乙基氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3 較佳選自環丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且R3 最佳為環丙基， 或其衍生物，其中β-D-葡萄吡喃糖基之一或多個羥基經選自以下之基團醯化：(C1-18 -烷基)羰基、(C1-18 -烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3 -烷基)-羰基； (19)  由式(19)表示之貝格列淨(Bexagliflozin)：
    Figure 03_image125
    (20)  由式(20)表示之加格列淨(Janagliflozin)：
    Figure 03_image127
    (21)  榮格列淨(Rongliflozin)，及 (22)  萬帕格列淨(Wanpagliflozin)。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中其該醫藥上可接受之形式係該一或多種SGLT2抑制劑與一或多種胺基酸、較佳脯胺酸、更佳L-脯胺酸之間之結晶複合物；且最佳係該一或多種SGLT2抑制劑、L-脯胺酸及結晶水之共晶體。
  8. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該貓科動物係需要該預防及/或治療之貓科患者；且較佳係需要該預防及/或治療之貓、更佳需要該預防及/或治療之非糖尿病貓。
  9. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係經口、非經腸、經靜脈內、經皮下或經肌內、較佳經口投與。
  10. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑中之該一或多種SGLT-2抑制劑欲以0.01 mg/kg體重至10 mg/kg體重之劑量、較佳0.01 mg/kg體重至5 mg/kg體重之劑量、更佳0.01 mg/kg體重至4 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至3 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至2 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.01 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.1 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、最佳0.5 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量投與。
  11. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑中之該一或多種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之形式僅欲每天一次或每天兩次投與。
  12. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該一或多種SGLT-2抑制劑係維拉格列淨且維拉格列淨欲作為單一SGLT-2抑制劑較佳經口、更佳每天一次或兩次以0.1 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量、甚至更佳0.5 mg/kg體重至1 mg/kg體重之劑量投與。
  13. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑中之一或多種SGLT-2抑制劑欲在投與一或多種其他活性醫藥成分之前、之後或與其同時投與，該一或多種其他活性醫藥成分較佳係利尿劑，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)或螺內酯(spironolactone)；β阻斷劑，例如阿替洛爾(atenolol)或普萘洛爾(propranolol)；鈣通道阻斷劑，例如胺氯地平(amlodipine)及地爾硫卓(diltiazem)；ACE抑制劑，例如貝那普利(benazepril)、雷米普利(ramipril)或依那普利(enalapril)；血管收縮肽受體阻斷劑，例如替米沙坦(telmisartan)；抗心律不整劑，例如氟卡胺(flecainide)；血小板凝集抑制劑，例如氯吡格雷(clopidogrel)；非類固醇消炎藥(NSAID)，例如阿斯匹林(aspirin)；抗凝劑，例如香豆素(維生素K拮抗劑)、(低分子量)肝素、因子Xa之合成五醣抑制劑、以及直接因子Xa抑制劑及/或直接凝血酶抑制劑；及/或鈣通道敏化劑及/或正性強心劑，例如匹莫苯丹(pimobendan)及/或毛地黃生物鹼。
  14. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該預防及/或治療效應之特徵在於以下臨床及/或生物化學參數中之一或多者： 經改良之心臟代謝效率，其特徵在於增加之心搏出量/所消耗代謝受質之比率及/或特徵在於增加之心搏出量/所消耗氧之比率； 肝臟中酮體之產生增加，其特徵在於增加之3-羥基丁酸及/或相應醯基肉鹼(即，羥基丁醯基肉鹼)之血漿含量及增加之一或多種具支鏈胺基酸纈胺酸、白胺酸及/或異白胺酸之血漿含量； 藉由降低的前及/或後負荷、經改良之動脈壁結構功能所達成之經改良心臟功能； 經改良之超音波心動圖參數，例如降低之LA (左心房尺寸，量測為右側胸骨旁短軸)、LA/Ao (左心房與主動脈比率；Ao = 主動脈根部直徑)、IVSd (室間隔舒張末期尺寸，即，室間隔之厚度)及/或LAD (左心房，量測為右側胸骨旁長軸)；及經改良之心臟生物標記，例如降低之NT-proBNP (腦利鈉肽之N-端前激素)及/或降低之cTnI (心肌肌鈣蛋白I)以及經改良之心雜音； 不同表型心肌病之延遲發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間，或甚至使不同表型心肌病之進展停止； 更長的存活時間，較佳長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或延遲心臟衰竭之下一次發作，較佳延遲至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個月或更長時間；及/或心臟性死亡率及/或發病率之較低程度； 高生活品質。
  15. 一種包含根據請求項1至14中任一項之一或多種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之形式之醫藥組合物之用途，其用於製造用於如請求項1至14中任一項之用途的藥劑。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105828815B (zh) * 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
CN116785268A (zh) * 2022-03-14 2023-09-22 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种sglt-2抑制剂的药物组合物
WO2023220930A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Increvet, Inc. Veterinary pharmaceutical formulations cross-references to related applications
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE264337T1 (de) 1999-08-31 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PL209375B1 (pl) 2000-12-28 2011-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
PL210710B1 (pl) 2002-03-22 2012-02-29 Kissei Pharmaceutical Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05009356A (es) 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
ATE407938T1 (de) 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
NZ582536A (en) 2007-07-26 2012-01-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
AP2728A (en) 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
BRPI1013640A2 (pt) * 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105828815B (zh) 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
US10220017B2 (en) 2015-08-27 2019-03-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
EP3735975A1 (en) 2016-03-11 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using sglt-2 inhibitors
KR20230028568A (ko) 2016-03-16 2023-02-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
MX2023004791A (es) 2017-12-19 2023-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sintesis del cocristal 1:1:1 de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4 -(beta-d-glucopiranos-1-il)-benceno, l-prolina y agua.
CA3156136A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Michael Hadd Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals

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