CN101007815B - 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 - Google Patents

吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的吡咯并六元杂环化合物或其生理上可接受的盐，其中通式中的取代基如说明书所示，以及含有该衍生物的组合物。本发明还涉及其制法和制备蛋白激酶抑制剂中的用途。

Description

吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一类吡咯并六元杂环化合物，特别是结构新颖的2(2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，其制备方法及其含有它们的药物组合物和所述衍生物作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PKs)在信号传导过程中具有非常重要的作用。它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。
酪氨酸磷酸化机理普遍存在于信号传导过程中，调控着诸如有丝***、细胞周期进程和分化等多种细胞功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596；Cadena and Gill，1992，FASEB J.6：2332-2337；Schlessinger and Ullrich，1992，Neuron 9：383-391；Vandergeer et al.，1994，Annu.Rev.Cell Biol.10：251-337)。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控的情况下表达，或在不正常的高水平下表达时，可以将正常细胞转变为肿瘤显型(neoplastic phenotype)(Chiao etal.，1994，Cancer Metast.Rev.9：63-80；Hunter，1991，Cell 64：249-270)。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596)。VEGF是目前所知最有效的、直接作用的血管生成素蛋白(angiogenic protein)，是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝***素和血管生长因子(Ferrara N et al.，EndocrRev，1997，18，4-25；Tofimura T et al.，Hum Pharthol，1998，29，986-991)。目前所知VEGF家族包括6个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生成因子(PDF)，均为二聚体糖蛋白形式，且均含有规则的8个胱氨酸残基的空间构型，具特异性，被认为是“胱氨酸结”(cysteine knot)。李凌等(李凌等.生物化学与生物物理学报，2002，34(1)，21-27)发现恶性肿瘤细胞高水平表达VEGF，并且还发现肿瘤细胞也高水平表达Flk-1，提示肿瘤局部存在VEGF自分泌与旁分泌通路。VEGF的表达与一些实体瘤的微血管密度具有相关性，并且组织中VEGF的浓度与某些实体瘤的预后有关，如乳腺癌、肺癌、***癌和结肠癌。已知缺氧是刺激VEGF产生的重要因素，在肿瘤细胞中缺氧诱导VEGF基因表达不光是基因转录率的提高，还有VEGF mRNA稳定性的增强。VEGFR家族已明确有VEGFR-1/Fit-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR和VEGFR-4/FIt-43种，VEGFR-1和VEGFR-2为细胞表面酪氨酸激酶受体，主要位于肿瘤血管内皮细胞表面。血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR)在肿瘤新生血管形成过程中起着重要作用成为抗肿瘤生物治疗的一个重要靶点。
目前以VEGF和VEGFR为靶点的肿瘤治疗主要有以下五种：1.基因治疗(Ellis LMet al.J Biol Chem 1998，273，1052-1057)：VEGF和VEGFR对于肿瘤血管新生起正调节作用。通过基因治疗，使VEGF和VEGFR表达减少，或阻断其信号转导通路，从而抑制二者发挥生物学活性。2。抗VEGF/VEGFR单克隆抗体(Gordon M et al.ProcAm Soc Clin Oneol，I998，I7，2IIa)：应用VE6F及VEGFR的单克隆抗体，可封闭已分泌的VEGF及VEGFR，阻止VEGF诱发的内皮信号转导，抑制血管的形成。3小分子抑制物：由sugen公司开发研制的su系列化合物。4。可溶性VEGFR：可溶VEGFR仅具有与VEGF结合能力，却无信号转导功能。5。导向治疗：VEGF的两个主要受体Fit一1和Flk一1/KDR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而VEGFR在相邻正常组织血管内皮中几乎不能检出。因此，VEGF和VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点，VEGF可与其他抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。
本发明的目的在于在酪氨酸激酶抑制剂SU-11248以及专利文献(US-6599902B2)报道的生物活性相当不错的吡咯环稠合结构X的基础上，设计具有通式(I)所示的类似物。本发明的化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优良的使用效果和作用。
Figure G2006101220004D00021
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的吡咯并六元杂环化合物或其盐，特别是酪氨酸激酶抑制剂2(2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮结构类化合物以及它们的互变异构体、生理上可以接受的盐、代谢产物和代谢前体或者前药、它们调节蛋白激酶的活性，其中所述互变异构体包括E构型和Z构型。
其中：
A和B同是碳原子或者氮原子；
当A和B是氮原子，则R5和R7无取代；
R1和R2分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-COOR9、-CONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-SOR8、-SO2R9、-SO2NR9R10或者-P(＝O)(OR9)(OR10)；
R3选自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基可以进一步被一个或多个卤素或羟基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rNR9R10或者-(CH2)nNR9R10、其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或者-NR9R10所取代；
当A、B是碳原子时，则R5、R6、R7、R8分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-SR9、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NSO2R9、-SO2NR9R10、-(CH2)nCOOR9、-(CH2)nCONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-NHCOOR10、-OCOOR9、-OCONR9R10、-CN或者-NO2，其中芳基、杂芳基、杂环烷基官能团可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基或者卤素取代；
R9和R10各自分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R9和R10可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或者-NR9R10所取代；
R11是氢原子或者烷基；
R12是氢原子或者羟基；
n是2～6；
r是1～6。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是A、B同是氮原子，R5和R7无取代。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R1是氢原子或烷基。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R2是氢原子或烷基。
本发明的另一方面是涉及通式(I)所示的化合物或其盐，其中通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐包括苹果酸盐、乳酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。
本发明典型化合物包括但不限于：
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-4H-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-甲酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}-甲酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-甲氧基-N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[5-氟-6-(3-羟基-2-氧代-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]p嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
2-[2-(4-二乙氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(2-乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-7-羟基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-羟基甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮的苹果酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮乳酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮马来酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮甲磺酸盐。
本发明的又一目的在于提供所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐制备方法，所述方法包括以下步骤：
将化合物a按照下式生成化合物c；
Figure G2006101220004D00121
所述的化合物c经LiOH选择性水解成化合物d；
Figure G2006101220004D00122
将化合物f经硼烷的选择性还原成化合物g；
Figure G2006101220004D00123
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代；
将化合物g经路易斯酸三甲基铝的催化环合成化合物h；
Figure G2006101220004D00124
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代。
在上述方法中所述的杂环包括***啉环。
本的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明的再一目的在于提供本发明化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
为了制备本发明(I)所述的化合物，本发明主要用下述一般合成方法来完成：
Figure G2006101220004D00131
以易得或者市售的原料乙酰乙酸叔丁酯a为起始原料，在醋酸存在下与亚硝酸钠反应得到化合物b；化合物b与3-羰基-戊二酸二乙酯在锌粉作用下经KnorrPyrrole成环得到化合物c；以四氢呋喃、甲醇为溶剂，化合物c在氢氧化锂水溶液作用下发生酯水解得到化合物d；化合物d在三氟乙酸作用下脱羧得到化合物e；化合物e与不同的胺发生酰胺化反应得到化合物f；化合物f经硼烷的选择性还原得到化合物g；化合物g在路易斯酸三甲基铝作用下环合得到化合物h；然后，使化合物h与三氯氧磷进行甲酰化反应得到化合物i；最后，化合物i与不同的吲哚酮缩合即得到通式(I)所示的目标化合物，其中的关键技术是硼烷的选择性还原底物f以及路易斯酸三甲基铝的催化环合底物g，特别是后者，先有技术中未见报道此类吡咯并六元内酰胺结构的构建方法。此外LiOH的选择性水解底物c效果相当好，而且能与除去原料中含有的少量Knorr Pyrrole成环副产物。
其中，通式(I)分子中双键的构型为Z构型(顺式)，这一点通过核磁数据可以推断。通常在吡咯环上NH的化学位移为9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的NH在14ppm左右，主要原因是吡咯环上的NH与临近的吲哚酮羰基的氧具有分子内氢键作用，导致NH的化学位移移向低场。这一点在专利WO0160814(Su-11248)中也进行了描述。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如本发明通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及本发明通式(I)所示化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
本发明所得化合物及其盐可通过口服、真皮或非胃肠道(如通过注射、吸入、喷雾、舌下、直肠或***)给药。“注射给药”包括静脉注射、关节注射、肌肉注射、皮下注射、非肠道注射以及输液。真皮给药包括局部或交叉给药。口服用药是按照本领域技术人员所熟知的方法制备的，在此类制剂中还可有一种或多种助剂，如稀释剂、甜味剂、调味剂、色剂和防腐剂。
在片剂中，活性组分和无毒、可药用的赋形剂混合。这些赋形剂包括：惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化或崩解剂(如玉米淀粉、藻酸)和粘合剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石)。片剂可以不包衣，也可以用已知的方法包衣来延缓在胃肠道中的分解和吸收从而延长药效时间，如可以使用硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。这些化合物也可以制备成固态、快速释放的模式。
在硬胶囊中，活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或陶土混合；在软胶囊中，活性组分和水或油媒介如花生油、石蜡或橄榄油混合。
在水悬浮剂中，活性组分和能适合药用的赋形剂混合。这些赋形剂有悬浮剂(如羟基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、***胶)、分散剂或湿润剂[包括自然产生的磷脂(如卵磷脂)或烯化氧和脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或乙烯化氧和长链脂肪醇的缩合物(如十七碳乙烯氧十六醇)或乙烯氧和由脂肪酸和己糖醇衍生得到的部分酯的缩合物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或乙烯氧和由脂肪酸和己糖酐衍生得到的部分酯的缩合物(如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮剂也可以含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)；一种或多种色剂；一种或多种芳香剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
适合制备水悬浮剂的可分散粉末和颗粒是通过将水、活性组分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合而制备的。也可以向其中加入其他赋形剂如甜味剂、色剂、芳香剂。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成非-水液体制剂。油悬浮剂可以将活性组分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油)或矿物油(如液体石蜡)中；油悬浮剂中可以含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)；也可以加入甜味剂和芳香剂来增加制剂的口感；为增加制剂的稳定性，可加入抗氧剂(如抗坏血酸)。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成油-水乳状液。油相选自植物油(如橄榄油、花生油)或矿物油(如液体石蜡)或上述混合物。乳化剂选自天然树胶(如黄蓍胶、***胶)或天然磷脂(如大豆、卵磷脂)或由脂肪酸和己糖酐衍生得到的部分酯(如山梨糖醇单油酸酯)或上述酯和乙烯氧缩合的产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。乳状液中也可以含甜味剂和芳香剂。
糖浆和西也剂中甜味剂选自甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂中也可以含有缓和剂、防腐剂、芳香剂和色剂。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成直肠或***给药的栓剂。本栓剂通过将活性组分和合适无毒的赋形剂混合来制备，所选用的赋形剂在常温下是固体，但在直肠或***中融化变成液体从而释放出药物，如可可油和聚乙二醇。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以用本领域技术人员熟知的方法反真皮给药。例如，在挥发性溶剂中，将所得到的化合物(I)的溶液或悬浮液、渗透增强剂和本领域技术人员熟知的添加剂相混合，无菌处理后，所得混合物按熟知的程序和一定的剂量制备成所需制剂；另外，用乳化剂或水处理后，化合物(I)的溶液或悬浮液可以制备成洗剂或药膏。
反真皮传输***所用溶剂是本领域技术人员所熟知的，包括低级醇(如乙醇或异丙醇)、低级酮(如丙酮)、低级羧酸酯(如乙酸乙酯)、极性醚类(如四氢呋喃)、低级碳氢化物(如正己烷、环己烷或苯)或卤代碳氢化物(如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷)；所用溶剂还包括选自低级醇、低级酮、低级羧酸酯、极性醚、低级碳氢化物、卤代低级碳氢化物中的一种或多种混合溶剂。
反真皮传输***所用渗透增强剂是本领域技术人员所熟知的，包括单羟基或多羟基醇(如乙醇、丙二醇或苄醇)、饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇(如十二醇或十六醇)、饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸(如硬脂酸)、碳原子不超过24的饱和或不饱和酯(如乙酸、己酸、月桂酸、十四酸、硬脂酸或软脂酸和甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或单甘油所生成的酯)或饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯(如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯；渗透增强剂还包括磷脂衍生物(如卵磷脂或脑磷脂)、萜烯、氨、酮、尿素及其衍生物和醚类(如异山梨醇二甲醚、二甘醇单***)；合适的渗透增强剂还包括选自单羟基或多羟基醇、饱和或不饱和C8-C18脂肪醇、饱和或不饱和C8-C18脂肪酸、碳原子不超过24个的饱和或不饱和酯、饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯、磷脂衍生物、萜烯、氨、酮、尿素及其衍生物、醚中的一种或多种物质的混合物。
反真皮传输***所用粘合剂是本领域技术人员所熟知的，包括聚丙烯酸酯、硅树脂、聚亚安酯、嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、天然或合成橡胶，纤维素、聚乙烯衍生物和硅酸盐也可以用作骨架的组成物。另外，也可以加入添加剂如粘性树脂或油从而增加骨架的粘性。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐，其口服给药日用量优选0.01-200mg/kg；其注射给药日用量(如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、非肠道注射或输液)优选0.01-200mg/kg；其直肠或***给药日用量优选0.01-200mg/kg；其局部给药日用量优选0.1-200mg，每天给药1-4次；其反真皮给药浓度优选0.01-200mg/kg；其吸入给药日用量优选0.01-10mg/kg，其中“mg”表示药物组合物中活性组分的重量单位，“kg”表示人体的重量单位。
当然，就如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的性别、病人的饮食、给药的时间、给药的方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物(I)的日用量或药学可接受盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
附图说明
图1为SHR1020、SHR1022、SHR1023、SHR1024对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效对照图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
在以下的实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
制备实施例：
实施例1
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00171
第一步
2-肟基-3-羰基-丁酸叔丁酯
冰浴条件下，将3-羰基-丁酸叔丁酯1a(32g，0.2mol)，冰醋酸(60ml)加入到250ml三口烧瓶中，搅拌下逐滴滴加亚硝酸钠溶液(20ml，10mol/L，0.2mol)，控制反应温度为0～5℃。滴加结束后，于冰水浴中反应1小时，彻去冰水浴，在室温下继续反应约3小时，点板跟踪(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝15∶10∶2)原料基本反应完全，反应结束，得到标题产物2-肟基-3-羰基-丁酸叔丁酯1b的溶液，直接投下一步反应。
第二步
5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯
取一个250ml的三颈烧瓶，配有温度计，滴液漏斗，称取3-羰基-戊二酸二乙酯(40g，0.2mmol)，冰醋酸(90ml)于三口瓶中，搅拌下升温至65℃，加入1/8量的锌粉(共26g，0.4mmol)，再滴加1/8量的第一步反应液1b，水浴控制体系温度不能上升太快，待温度低于65℃后，再加入1/8量的锌粉及1/8量的第一步反应液。如此重复至锌粉及第一步反应液1b全部加完。升高温度至75℃，反应约2小时后点板(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝15∶10∶2)跟踪反应结束。搅拌条件下，将反应液倒入100ml冰水中，继续搅拌至室温，过滤除掉未反应的锌粉，用乙酸乙酯(100ml×3)提取反应液，合并有机相，依次用水(100ml×3)、饱和碳酸氢钠水(100ml×4)溶液、饱和氯化钠水溶液(100ml×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题产物5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1c(60g，油状产物)，产率88.5％。
MS：340.3(M+1)。
第三步
5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯
在1000ml的单口瓶中依次加入5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1c(30g，88.5mmol)，四氢呋喃(268ml)及甲醇(134ml)，搅拌下加入氢氧化锂水溶液(197ml，2.36mol/L，0.465mol)，室温条件下反应1.5小时，点板跟踪至原料完全消失。将反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃及甲醇后，向浓缩液加水(200ml)，然后用***(100ml×5)萃取混合液，水相转移至1000ml的单口瓶中，冰浴搅拌下滴加20％的盐酸至pH为1～3，有大量淡黄色沉淀析出，抽滤，固体用少量***洗涤，真空干燥，得到标题标题产物5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1d(20g，淡黄色固体)，产率72.3％。
第四步
2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛下，在1000ml的三口瓶中依次加入5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1d(6.3g，0.02mol)，二氯甲烷(600ml)及三氟乙酸(120ml，1.55mol)，加热回流2.5小时，点板跟踪至原料反应完全。将三口瓶冷却至室温后置于干冰-乙醇浴，冷却至-25℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(100ml，15.5mol/L，1.55mol)，保持体系温度低于-30℃，滴完后测pH为5～6，用二氯甲烷萃取混合液(100ml×7)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗(25mL×1)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(3.6g，灰白色固体)，产率85.7％。
第五步
2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(21.1g，10mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5ml)及二氯甲烷(50ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入二乙基乙二胺(12.3g，11mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(5g，26mmol)及1-羟基苯并***(1.5g，11mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1f(28.1g，无色油状物)，产率90.9％。
第六步
2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1f(310mg，1mmol)溶解于无水四氢呋喃(2ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(3ml，1mol/L，3mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(2ml，1mol/L)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1g(300mg，浅褐色油状物)，直接投下一步反应。
第七步
5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1g(295mg，1mmol)搅拌下溶解于甲苯(5ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(1ml，2mol/L，2mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加盐酸溶液(3ml，1mol/L)和冰水(10ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1h(242mg，红褐色油状物)，产率97％。
第八步
5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
氩气氛下，在一个50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(2ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(104μl，1.1mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1h的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(249mg，1mmol，溶解于1.2ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i(105mg，浅红色油状物)，产率38％。
第九步
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
在10ml的单口瓶中，依次加入5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i(74mg，0.267mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.267mmol)及乙醇(0.66ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.1ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(60mg，浅黄色固体)，产率54.8％。
MS m/z(ESI)：411.4(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，1H，ArH)，7.74(s，1H，CH)，6.95(td，1H，ArH)，，6.85～6.88(m，1H，ArH)，3.62(t，2H，CH 2)，3.48(t，2H，CH 2)，3.45(t，2H，CH 2)，2.99(t，2H，CH 2)，2.53(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.49(q，4H，2x NCH 2)，0.97(t，6H，2x NCH2 CH 3).
实施例2
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00201
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮2(55mg，浅黄色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：427.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，1H，ArH)，7.78(s，1H，CH)，7.16(dd，1H，ArH)，6.89(d，1H，ArH)，3.61(t，2H，CH 2)，3.45(t，2H，CH 2)，3.42(t，2H，CH 2)，3.00(t，2H，CH 2)，2.54(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.51(q，4H，2x NCH 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 CH 3)。
实施例3
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00211
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮3(56mg，红棕色固体)。产率：98.77％。
MS m/z(ESI)：471.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H，ArH)，7.78(s，1H，CH)，7.28(dd，1H，ArH)，，6.85(d，1H，ArH)，3.62(t，2H，CH 2)，3.48(t，2H，CH 2)，3.43(t，2H，CH 2)，3.00(t，2H，CH 2)，2.54(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.50(q，4H，2x NCH 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 CH 3)。
实施例4
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺
Figure G2006101220004D00212
化合物5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(文献：US6,114,371、US1997-810659)，再由等当量的乙酰氯酰化制备而成。
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺4(36mg，浅黄色固体)，产率：30.8％。
MS m/z(ESI)：468.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H，CH)，7.58(d，1H，ArH)，7.39(d，1H，ArH)，3.63(t，2H，CH 2)，3.38(t，2H，CH 2)，3.01(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.65(q，4H，2x NCH 2)，2.54(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.11(s，3H，NHCOCH 3)，1.02(t，6H，2xNCH2 CH 3)。
实施例5
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺
化合物-5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮与等当量的乙酰氯反应制备而成。
重复本发明实施例1第一步至第八步的相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺5(38mg，浅黄色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：468.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H，NH)，7.80(d，1H，ArH)，7.64(s，1H，CH)，7.59(d，1H，ArH)，3.66(t，2H，CH 2)，3.38(t，2H，CH 2)，3.01(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.52(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.50(q，4H，2x NCH 2)，2.10(s，3H，NHCOCH 3)，1.20(t，6H，2x NCH2 CH 3)。
实施例6
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00231
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮6(42mg，暗红色固体)，产率：61.8％。
MS m/z(ESI)：426.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，NH)，10.66(s，1H，NH)，7.52(d，1H，ArH)，7.36(s，1H，CH)，6.36(d，1H，ArH)，5.30(br s，1H，NH2)，3.61(t，2H，CH 2)，3.32(t，2H，CH 2)，3.17(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.45(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.64(q，4H，2x NCH 2)，1.01(t，6H，2x NCH2 CH 3)。
实施例7
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00232
化合物5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到(文献：US6,114,371、US1997-810659)。
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮7(49mg，桔红色固体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI)：426.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H，NH)，7.57(s，1H，CH)，6.96(d，1H，ArH)，6.30(d，1H，ArH)，3.61(t，2H，CH 2)，3.35(t，2H，CH 2)，3.17(t，2H，CH 2)，2.98(t，2H，CH 2)，2.54(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.50(q，4H，2x NCH 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 CH 3)。
实施例8
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺
Figure G2006101220004D00241
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺8(56mg，浅黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：486.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH)，7.60(s，1H，CH)，7.02(d，1H，ArH)，6.87(d，1H，ArH)，6.78(d，1H，ArH)，3.62(t，2H，CH 2)，3.46(t，2H，CH 2)，3.33(t，2H，CH 2)，3.00(t，2H，CH 2)，2.95(s，3H，SO2CH 3)，2.55(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.50(q，4H，2x NCH 2)，0.99(t，6H，2x NCH2 CH 3)。
实施例9
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺
Figure G2006101220004D00242
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺9(52mg，浅黄色固体)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI)：450.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H，NH)，7.84(s，1H，CH)，7.49(s，1H，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，6.83(d，1H，ArH)，3.63(t，2H，CH 2)，3.47(t，2H，CH 2)，3.37(t，2H，CH 2)，3.00(t，2H，CH 2)，2.59(q，4H，2x NCH 2)，2.51(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.03(s，3H，CH 3)，1.00(t，6H，2x NCH2 CH 3)。
实施例10
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮
Figure G2006101220004D00251
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮的反应，则得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮10(53mg，黄色固体)，产率：39.4％。
MS m/z(ESI)：538.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H，嘧啶环上CH)，7.69(dd，1H，ArH)，7.36～7.39(m，3H，2×ArH与CH)，3.61(t，2H，CH 2)，3.44(t，2H，CH 2)，3.01(t，2H，CH 2)，2.83(t，2H，CH 2)，2.51(q，4H，2x NCH 2)，2.37(s，3H，吡咯环上CH 3)，0.96(t，6H，2x NCH2 CH 3)。
实施例11
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第五步所述相同方式，将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(1.27g，6mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(3ml)及二氯甲烷(30ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入2-吡咯烷-1-基-乙胺(0.83ml，6.6mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(3g，12mmol)及1-羟基苯并***(0.9g，6mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(20ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11a(1.898g，棕黄色油状物)，产率100％。
第二步
4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第六步所述相同方式，氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11a(1.843g，6mmol)溶解于无水四氢呋喃(12ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(18ml，1mol/L，18mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11b(1.441g，棕黄色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第七步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11b(1.441g，4.92mmol)搅拌下溶解于甲苯(22.5ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(5.1ml，2mol/L，10.2mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加盐酸溶液(20ml)和冰水(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11c(0.719g，棕色油状物)，产率59.2％。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
按照实施例1第八步所述相同方式，氩气氛下，在一个50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(1.26ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(115μl，3.2mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11c的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(0.719g，2.91mmol，溶解于3mlN’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d(0.411g，棕色油状物)，产率51.37％。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第九步所述相同方式，在一个10ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d(81mg，0.79mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(44mg，0.79mmol)及乙醇(0.48ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.06ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11(24mg，红棕色固体)，产率7.4％。
MS m/z(ESI)：(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H，NH)，10.93(s，1H，NH)，7.80(s，1H，ArH)，7.76(s，1H，CH)，6.95(td，1H，ArH)，6.84～6.87(m，1H，ArH)，3.62(t，2H，CH 2)，3.52(t，2H，CH 2)，3.01(t，2H，CH 2)，2.60(t，2H，CH 2)，2.55(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.51(q，4H，2x NCH 2)，1.67～1.70(m，4H，吡咯烷上2×CH 2)。
实施例12
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00281
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮12(12mg，红棕色固体)，产率：4.6％。
MS m/z(ESI)：(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，NH)，10.63(s，1H，NH)，7.53(d，1H，ArH)，7.35(s，1H，CH)，6.35(d，1H，ArH)，5.30(br s，1H，NH2)，3.60(t，2H，CH 2)，3.51(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.60(t，2H，CH 2)，2.51(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.47(q，4H，2x NCH 2)，1.64～1.69(m，4H，吡咯烷上2×CH 2)。
实施例13
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
4-甲基-2-[(2-***啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第五步所述相同方式，将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(2.67g，12.67mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(6.5ml)及二氯甲烷(65ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入2-***啉-4-基-乙胺(1.81g，13.9mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(4.84g，25.34mmol)及1-羟基苯并***(1.71g，12.67mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-***啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13a(3.48g，棕褐色粘性固体)，产率85％。
第二步
4-甲基-2-[(2-***啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第六步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-***啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13a(3.48g，10.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(32.4ml，1mol/L，32.4mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-***啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13b(3.08g，深酒红色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第七步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-***啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13b(3.08g，10mmol)搅拌下溶解于甲苯(50ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(10ml，2mol/L，20mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加冰水(50ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13c(2.31g，红棕色油状物)，直接投下一步反应。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
按照实施例1第八步所述相同方式，氩气氛下，在50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(1.68ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(0.9ml，9.65mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13c的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(2.31g，8.77mmol溶解于10.5mlN’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(5ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d(0.55g，红褐色固体)，产率17.5％。
MS m/z(ESI)：292.2(M+1)。
1HNMR(CHCl3-D6，400MHz)10.595(s，1H，-NH)，9.598(s，1H，-CHO)，3.730～3.614(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.000～2.966(t，2H，-CH2-)，2.628(s，3H，-CH3)，2.603～2.569(t，2H，-NCH2-)，2.540～2.531(m，4H，2×-NCH2-)。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第九步所述相同方式，在一个10ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d(0.052g，0.15mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.04ml，0.4mmol)及乙醇(0.4ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.04ml，0.4mmol)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到标题产物2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13(30mg，黄色固体粉末)，产率38％。
MS m/z(ESI)：425.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.767～7.761(d，1H，-ArH)，7.742～7.734(d，1H，-CH＝C)，6.974～6.928(dd，1H，-ArH)，6.885～6.853(dd，1H，-ArH)，3.633～3.474(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.021～2.987(t，2H，-CH2-)，2.530(s，3H，-CH3)，2.465～2.428(t，2H，-NCH2-)，2.338～2.319(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例14
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00311
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮14(31mg，黄色固体)，产率：38.8％。
MS m/z(ESI)：441.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.975～7.971(d，1H，-ArH)，7.790～7.783(d，1H，-CH＝C)，7.173～7.148(dd，1H，-ArH)，6.907～6.886(dd，1H，-ArH)，3.632～3.507(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.023～2.989(t，2H，-CH2-)，2.538(s，3H，-CH3)，2.473(t，2H，-NCH2-)，2.436(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例15
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00321
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮15(35mg，红色固体)，产率：39.8％。
MS m/z(ESI)：485.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)8.101(s，1H，-ArH)，7.795～7.787(d，1H，-CH＝C)，7.301～7.276(dd，1H，-ArH)，6863～6.843(dd，1H，-ArH)，3.632～3.506(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.023～2.990(t，2H，-CH2-)，2.540(s，3H，-CH3)，2.468(t，2H，-NCH2-)，2.430(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例16
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺
Figure G2006101220004D00322
化合物5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(文献：US6114371、US1997-810659)，再由等当量的乙酰氯酰化制备而成。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺16(33mg，桔黄色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：482.1(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.740(s，1H，-CH＝C)，7.587～7.571(d，1H，-ArH)，7.391～7.368(d，1H，-ArH)，3.635～3.512(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.036～3.002(t，2H，-CH2-)，2.535(s，3H，-CH3)，2.466～2.450(t，2H，-NCH2-)，2.428(m，4H，2×-NCH2-)，2.090(s，3H，-CH3CO-)。
实施例17
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺
Figure G2006101220004D00331
化合物-5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮与等当量的乙酰氯反应制备而成。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式进行该原料与5-氟-6-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺17(35mg，棕黄色固体)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI)：482.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.801～7.773(d，1H，-ArH)，7.633(s，1H，-CH＝C)，7.600～7.584(d，1H，-ArH)，3.623～3.498(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.005～2.973(t，2H，-CH2-)，2.511(s，3H，-CH3)，2.465(t，2H，-NCH2-)，2.429(m，4H，2×-NCH2-)，2.100(s，3H，-CH3CO-)。
实施例18
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00341
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮18(40mg，棕红色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：440.5(M+1)。
1HNMR(MeOH-D6，400MHz)7.500(s，1H，-CH＝C)，6.786～6.758(dd，1H，-ArH)，6.345～6.312(dd，1H，-ArH)，3.718～3.630(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.036～3.002(t，2H，-CH2-)，2.610～2.576(t，2H，-NCH2-)，2.550(m，4H，2×-NCH2-)，2.535(s，3H，-CH3)。
实施例19
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
化合物5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到(文献：US6,114,371、US1997-810659)。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮19(35mg，暗红色固体)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI)：440.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.530～7.502(d，1H，-ArH)，7.339(s，1H，-CH＝C)，6.363～6.344(d，1H，-ArH)，3.611～3.494(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，2.970～2.937(t，2H，-CH2-)，2.482(t，2H，-NCH2-)，2.461(s，3H，-CH3)，2.450(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例20
N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺
Figure G2006101220004D00351
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺20(42mg，黄色固体)，产率：47.8％。
MS m/z(ESI)：500.5(M+1)。
H-NMR(DMSO-D6，400MHz)7.605(s，1H，-CH＝C)，7.046～7.027(d，1H，-ArH)，6.886～6.866(d，1H，-ArH)，6.795～6.775(d，1H，-ArH)，3.648～3.485(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.021(t，2H，-CH2-)，2.955(s，3H，-CH3SO2)，2.543(s，3H，-CH3)，2.474(t，2H，-NCH2-)，2.443(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例21
N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺
Figure G2006101220004D00352
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺21(60mg，黄色固体)，产率：71.2％。
MS m/z(ESI)：464.4(M+1)。
H-NMR(DMSO-D6，400MHz)7.835(s，1H，-CH＝C)，7.498～7.490(d，1H，-ArH)，7.293～7.267(dd，1H，-ArH)，6.843～6.822(d，1H，-ArH)，3.599～3.507(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.017～2.983(t，2H，-CH2-)，2.535(s，3H，-CH3)，2.474(t，2H，-NCH2-)，2.438(m，4H，2×-NCH2-)，2.033(s，3H，-CH3CO-)。
实施例22
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮的反应，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮22(33mg，棕黄色固体)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：552.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)8.312(s，1H，-CH＝N)，7.707～7.684(dd，1H，-ArH)，7.397～7.333(m，3H，-ArH；-CH＝C)，3.632～3.497(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.041～3.007(t，2H，-CH2-)，2.460(t，2H，-NCH2-)，2.423(m，4H，2×-NCH2-)，2.376(s，3H，-CH3)。
实施例23
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-4H-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00371
第一步
4-甲基-2-[(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第五步所述相同方式，将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(2.67g，12.67mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(6.5ml)及二氯甲烷(65ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入2-哌啶-1-基-乙胺(1.78g，13.9mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(4.84g，25.34mmol)及1-羟基苯并***(1.71g，12.67mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯23a(3.46g，棕褐色粘性固体)，产率85％。
第二步
4-甲基-2-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第六步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯23a(3.46g，10.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(32.4ml，1mol/L，32.4mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯23b(3.07g，棕黄色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第七步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯23b(3.07g，10mmol)搅拌下溶解于甲苯(50ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(10ml，2mol/L，20mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加冰水(50ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮23c(2.29g，红褐色油状物)，直接投下一步反应。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
按照实施例1第八步所述相同方式，氩气氛下，在50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(1.68ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(0.9ml，9.65mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮23c的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(2.29g，8.77mmol溶解于10.5ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(5ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d(0.989g，红棕色固体)，三步总产率：31.7％。
MS m/z(ESI)：290.2(M+1)。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第九步所述相同方式，在一个10ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d(0.052g，0.18mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.04ml，0.4mmol)及乙醇(0.4ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.04ml，0.4mmol)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮23(57mg，黄色固体粉末)，产率78.5％。
MS m/z(ESI)：423.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.771(s，1H，-NH)，10.926(s，1H，-NH)，7.792～7.786(d，1H，-ArH)，6.872～6.839(dd，1H，-ArH)，3.633～3.600(t，2H，-CONCH2)，3.274(s，1H，-CH)，3.027～2.994(t，2H，-CH2)，2.543(s，3H，-CH3)，1.393(m，2H，-CH2)。
实施例24
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮进行反应，则得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮24(58mg，黄色固体)，产率：77.4％。
MS m/z(ESI)：439.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.716(s，1H，-NH)，11.023(s，1H，-NH)，8.000～7.996(d，1H，-ArH)，7.807(s，1H，-CH＝C)，7.167～7.141(dd，1H，-ArH)，6.891～6.870(dd，1H，-ArH)，3.630～3.492(m，4H，2×-CONCH2)，3.023～2.990(t，2H，-CH2)，2.554(s，3H，-CH3)，2.405(m，6H，3×-NCH2)，1.393～1.384(m，2H，-CH2)。
实施例25
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00401
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮25(62mg，桔黄色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI)：483.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.711(s，1H，-NH)，11.029(s，1H，-NH)，8.125～8.121(d，1H，-ArH)，7.812(s，1H，-CH＝C)，7.295～7.270(dd，1H，-ArH)，6.848～6.827(d，1H，-ArH)，3.630～3.494(m，4H，2×-CONCH2)，3.024～2.990(t，2H，-CH2)，2.551(s，3H，-CH3)，2.401(m，6H，3×-NCH2)，1.395～1.384(m，2H，-CH2)。
实施例26
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮的反应，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮26(44mg，深橙色固体)，产率：46.8％。
MS m/z(ESI)：550.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.310(s，1H，-CH＝N)，7.713～7.691(dd，1H，-ArH)，7.369～7.354(m，3H，-ArH；-CH＝C)，3.617～3.584(t，2H，-CH2)，3.505～3.472(t，2H，-CH2)，3.029～2.996(t，2H，-CH2)，1.489～1.464(t，4H，2×-CH2)，1.391～1.369(dd，2H，-CH2)。
实施例27
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺
Figure G2006101220004D00411
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺26(55mg，桔黄色固体)，产率：69.7％。
MS m/z(ESI)：462.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.832(s，1H，-CH＝N)，7.477(s，1H，-NH)，7.284～7.263(dd，1H，-ArH)，6.833～6.812(d，1H，-ArH)，3.618～3.584(t，2H，-CH2)，3.513～3.479(t，2H，-CH2)，3.006～2.971(t，2H，-CH2)，2.028(s，3H，-CH3)，1.483(m，4H，2×-CH2)，1.377(m，2H，-CH2)。
实施例28
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00412
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮28(59mg，明黄色固体)，产率：77.2％。
MS m/z(ESI)：471.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.699(s，1H，-NH)，11.211(s，1H，-NH)，8.586(s，1H，-CH)，7.242～7.221(d，1H，-ArH)，7.099～7.059(t，1H，-ArH)，6.952～6.933(d，1H，-ArH)，3.646～3.613(t，2H，-CH2)，3.456(t，2H，-CH2)，3.020(t，2H，-CH2)，0.970(t，6H，2×CH3)。
实施例29
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00421
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮29(20mg，黄色固体)，产率：26.0％。
MS m/z(ESI)：476.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.892(s，1H，-NH)，7.535(s，1H，-CH)，7.148～7.109(d，1H，-ArH)，6.952～6.932(d，1H，-ArH)，6.779～6.760(d，1H，-ArH)，3.629～3.595(t，2H，-CH2)，3.462～3.427(t，2H，-CH2)，2.760～2.703(t，2H，-CH2)，1.874～1.844(d，2H，-CH2)，0.977～0.942(t，6H，2×-CH3)。
实施例30
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00431
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮30(62mg，深桔黄色固体)，产率：78.2％。
MS m/z(ESI)：489.3(M+1)。
实施例31
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00432
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-甲酰氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-甲酰胺31(51mg，暗红色固体)，产率：69.4％。
MS m/z(ESI)：454.5(M+1)。
实施例32
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00441
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-甲酰氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}-甲酰胺32(36mg，暗红色固体)，产率：40.5％。
MS m/z(ESI)：454.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.717(s，1H，-NH)，10.608(s，1H，-NH)，9.798(s，1H，-NH)，8.328(s，1H，-CHO)，7.772(s，1H，-CH)，7.452～7.424(d，1H，-ArH)，3.637～3.603(t，2H，-CH2)，3.450(t，2H，CH2)，3.024～2.991(t，2H，-CH2)，0.983～0.949(t，6H，2×CH3)。
实施例33
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00442
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-甲酰氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺33(55mg，桔黄色固体)，产率：80.6％。
MS m/z(ESI)：436.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.737(s，1H，-NH)，10.904～10875(d，1H，-NH)，9.994～9.966(d，1H，-NH)，7.881(s，1H，-ArH)，7.322～7.302(d，1H，-ArH)，6.874～6.813(d，1H，-ArH)，3.633～3.599(t，2H，-CH2)，3.447(t，2H，-CH2)，3.306(s，1H，-CH)，3.007～2.974(t，2H，-CH2)，2.518(s，3H，-CH3)，0.981～0.947(t，6H，2×-CH3)。
实施例34
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(4-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮34(35mg，黄色固体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：521.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.522(s，1H，-NH)，11.129(s，1H，-NH)，7.699～7.674(d，1H，-ArH)，7.519(s，2H，2×-ArH)，7.260～7.222(t，1H，-ArH)，6.994～6.975(d，1H，-ArH)，6.870～6.851(d，1H，-ArH)，6.605(d，1H，-ArH)，3.590～3.421(m，4H，2×-CONH2)，3.295(s，3H，-CH3)，2.959(t，2H，-CH2)，1.895(t，2H，-CH2)，1.236(t，2H，-CH2)，0.951(t，6H，2×CH3)。
实施例35
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00452
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮35(80mg，浅黄色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：423.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.829(s，1H，-NH)，10.730(s，1H，-NH)，7.685(s，1H，-CH)，7.487～7.481(d，1H，-ArH)，6.785～6.764(d，1H，-ArH)，6.728～6.701(d，1H，-ArH)，3.777(s，3H，-CH3)，3.630～3.596(t，2H，-CH2)，2.998～2.964(t，2H，-CH2)，0.986～0.951(t，6H，2×-CH3)。
实施例36
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00461
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮36(30mg，浅黄色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI)：521.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.560(s，1H，-NH)，7.983(s，1H，-CH)，7.585～7.544(m，1H，-ArH)，7.345(m，2H，2×-ArH)，7.025～7.005(d，1H，-ArH)，6.936～6.917(d，1H，-ArH)，6.871(s，1H，-CH)，3.790(t，3H，-CH3)，2.013(t，3H，-CH3)，1.280(s，2H，-CH2)。
实施例37
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00471
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮37(30mg，黄色固体)，产率：35.0％。
MS m/z(ESI)：438.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.600(s，1H，-NH)，7.666(s，1H，-CH)，7.070～7.031(s，1H，-OH)，6.853～6.834(d，1H，-ArH)，6.760～6.750(d，1H，-ArH)，3.709(t，2H，-CH2)，3.209～3.175(t，2H，-CH2)，2.503(s，3H，-CH3)，0.829～0.799(t，2H，-CH2)。
实施例38
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00472
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮进行反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮38(60mg，黄色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：499.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.694(s，1H，-NH)，10.997(s，1H，-NH)，7.851～7.831(d，1H，-ArH)，7.670(s，1H，-ArH)，7.602～7.580(d，2H，2×-ArH)，7.273～7.253(d，1H，-ArH)，7.066(s，1H，-CH)，7.036～7.014(d，2H，2×-ArH)，3.641～3.607(t，2H，-CH2)，3.279(s，3H，-CH3)，3.002(t，2H，-CH2)，2.535(s，3H，-CH3)，2.504～2.496(m，4H，2×-CH2)，0.970(t，6H，2×-CH3)。
实施例39
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮进行反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮39(20mg，黄色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：505.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.403(s，1H，-NH)，7.769(s，1H，-CH)，6.926～6.891(d，1H，-ArH)，3.614(t，4H，2×-CH2)，2.917～2.884(t，3H，-CH3)，1.932(s，3H，-CH3)，1.490(m，4H，2×-CH2)。
实施例40
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00482
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮40(1.33g，桔红色固体)，产率：94.2％。
MS m/z(ESI)：469.7(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，NH)，10.63(s，1H，NH)，7.53(d，1H，ArH)，7.35(s，1H，CH)，6.35(d，1H，ArH)，5.30(br s，1H，NH2)，3.60(t，2H，CH 2)，3.51(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.60(t，2H，CH 2)，2.51(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.47(q，4H，2x NCH 2)，1.64～1.69(m，4H，吡咯烷基上2×CH 2)。
实施例41
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00491
第一步
[3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六环-5-亚基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯冰浴条件下，在1L单口瓶中加入原料2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮41a(7.5g，52mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸41b(9.45g，50mmol)，二氯甲烷(525ml)，4-二甲氨基吡啶(9.6g)，搅拌至均相溶液。1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(11g，57.5mmol)加入到二氯甲烷(325ml)中，搅拌至澄清(如果溶液不澄清，可加入3～5ml N，N-二甲基甲酰胺)后，缓慢滴加到反应液中，反应液自然升至室温，反应过夜。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。将反应液用5％的硫酸氢钾洗涤(200ml×7)，干燥，浓缩得标题产物[3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六环-5-亚基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41c，直接进入下步反应。
第二步
5-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯
室温下于250ml单口瓶中加入本实施例第一步反应所得[3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六环-5-亚基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41c，无水乙醇(112ml)，加热反应液，温度保持在70℃左右，反应过夜。点板监测反应至原料完全消失，停止反应。反应液减压蒸除乙醇得到标题产物5-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯41d(11.22g，白色固体)，产率：87％。
1)。
第三步
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下于50ml单口瓶中加入无水醋酸钠(2.66g，82mmol)，，水(140ml)，搅拌均匀，将5-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯41d(4.20g，16.2mmmol)溶解于无水乙醇(20ml)后加入到反应液中，搅拌5分钟，加入原料2-氨基-1-苯基-乙酮(2.5g，14.6mmol)，加热回流3小时，点板监测至原料完全消失，停止反应。反应液倾入300ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得标题产物2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41e(5.0g)，产率：88.7％。
MS m/z(ESI)：359.3(M+1)。
第四步
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-5-甲酰基-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于25ml茄形瓶中依次加入二氯甲烷(5.5ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)，将反应液用干冰-乙醇浴冷至-10℃，加入三氯氧磷(0.184ml，2mmol)，控制温度在-10℃～0℃，搅拌15分钟。再次将反应液冷至-10℃，将2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41e(0.36g，1mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，加入至反应液中，控制温度在-10℃～0℃反应1小时，令反应液自然升至室温，继续搅拌2.5小时。点板监测反应至原料完全消失，加冰水瘁灭反应，用10％氢氧化钠溶液调节反应液PH为11～12，反应液用乙酸乙酯萃取(50ml×6)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-5-甲酰基-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41f(309mg，红褐色油状物)，产率：81.9％。
MS m/z(ESI)：385.5(M-1)
第五步
2-(2-氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下于50ml茄形瓶中加入2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-5-甲酰基-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41f(1.120g，3mmol)和二氯甲烷(32ml)，搅拌均匀后缓慢滴加三氟乙酸(3.2ml)，加毕反应3小时，点板监测反应至原料完全消失，反应液减压蒸除溶剂，即得标题产物2-(2-氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41g，直接进行下步反应。
第六步
4-氧代-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
室温下于50ml茄形瓶中加入本实施例第五步反应得到的2-(2-氨基-乙基)-4-苯基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯41g，乙醇(20ml)，水合氢氧化锂(820mg，20mmol)，氩气保护下加热回流3小时，点板监测反应至原料完全消失，停止反应，将反应液倾入150ml冰水中，搅拌10分钟后萃取(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，50ml×7)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后重结晶(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，即得到标题产品4-氧代-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛41h(280mg，暗红色固体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：241.5(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.261(s，1H，-NH)，3.418～3.394(t，2H，-CH2)，2.882～2.848(t，2H，-CH2)。
第七步
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下于10ml茄形瓶中加入原料4-氧代-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛41h(36mg，0.15mmol)，5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(33mg，0.146mmol)，六氢吡啶(0.05ml)，无水乙醇(0.75ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)，加热回流2小时，常温搅拌过夜，点板监测反应至原料完全消失，抽滤得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮41(61mg，黄色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：434.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.346～7.341(d，1H，-ArH)，7.295～7.270(dd，1H，-ArH)，6.857～6.837(d，1H，-ArH)，3.033～3.000(t，2H，-CH2)。
实施例42
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00521
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮42(30mg，黄色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：551.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.771(s，1H，-NH)，10.950(s，1H，-NH)，7.646(s，1H，-CH)，7.084～7.045(t，1H，-ArH)，6.845～6.826(d，1H，-ArH)，6.784～6.765(d，1H，-ArH)，3.752～3.704(t，2H，-CH2)，3.628～3.594(t，2H，-CH2)，3.108～3.072(t，2H，-CH2)，3.020～2.987(t，2H，-CH2)。
实施例43
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(4-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮43(30mg，黄色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：535.1(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.525(s，1H，-NH)，11.130(s，1H，-NH)，7.698～7.675(d，1H，-ArH)，7.260～7.221(t，1H，-ArH)，6.994～6.975(d，1H，-ArH)，6.870～6.850(d，1H，-ArH)，6.607(s，1H，-CH)，3.484～3.444(t，2H，-CH2)，2.982～2.948(t，2H，-CH2)，1.893(s，3H，-CH3)。
实施例44
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮44(30mg，黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：519.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.570(s，1H，-NH)，11.154(s，1H，-NH)，7.662～7.596(q，1H，-ArH)，7.456～7.404(q，1H，-ArH)，7.334～7.300(t，1H，-ArH)，7.271～7.233(s，1H，-ArH)，7.010～6.990(d，1H，-ArH)，6.891～6.872(d，1H，-ArH)，6.706(s，1H，-CH)，3.495～3.462(t，2H，-CH2)，2.982～2.949(t，2H，-CH2)，1.877(s，3H，-CH3)。
实施例45
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00541
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮45(30mg，黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：437.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.835(s，1H，-NH)，10.733(s，1H，-NH)，7.687(s，1H，-CH)，7.488～7.483(d，1H，-ArH)，6.786～6.765(d，1H，-ArH)，6.729～6.702(dd，1H，-ArH)，3.777(s，3H，-CH3)，3.627～3.594(t，2H，-CH2)，3.569～3.548(m，4H，2×-CH2)，3.534～3.500(t，2H，-CH2)，3.006～2.973(t，2H，-CH2)，2.536(s，3H，-CH3)。
实施例46
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00542
Figure G2006101220004D00551
第一步
1-(4-氟-苯基)-2-(1，3，5，7-四阿扎-三环[3.3.1.1*3，7*]十-1-基)-乙醛氢溴酸盐
室温下向500ml茄形瓶中加入1，3，5，7-四阿扎-三环[3.3.1.1*3，7*]癸烷46b(7.2g，51.5mmol)，氯仿(250ml)，搅拌10min，加入2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮46a(10.85g，50mmol)，加热并保持温度在48℃左右，3h后有大量白色固体产生，抽滤，并用氯仿洗涤，所得白色固体即为标题产物1-(4-氟-苯基)-2-(1，3，5，7-四阿扎-三环[3.3.1.1*3，7*]十-1-基)-乙酮氢溴酸盐46c，直接投入下一步反应。
第二步
2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮盐酸盐
冰浴下，于250ml茄形瓶中，加入1-(4-氟-苯基)-2-(1，3，5，7-四阿扎-三环[3.3.1.1*3，7*]十-1-基)-乙酮46c(17.8g，50mmmol)及甲醇(100ml)，搅拌10min，向反应液中缓慢滴加37％盐酸(50ml)，加毕反应液自然升至室温，继续搅拌过夜。次日反应液中有大量白色固体产生，抽滤得到标题产物2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮盐酸盐46d(8.088g，白色固体)，产率：85.36％。
MS m/z(ESI)：154.1(M+1)。
第三步
5-(3-叔丁基氨基-1-羟基-亚丙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮
冰浴下，于1L茄形瓶中加入2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮46e(7.5g，52mmol)，3-叔丁基氨基-丙酸46f(9.45g，50mmol)，二氯甲烷(525ml)，4-二甲氨基吡啶(9.6g)，搅拌均匀。将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(11g，57.5mmol)加入到二氯甲烷(325ml)中，搅拌至澄清(如果溶液不澄清，可加入3～5ml N，N-二甲基甲酰胺)后，缓慢滴加到反应液中，加毕自然升至室温，继续搅拌过夜。点板监测反应，原料完全消失后，将反应液用5％的硫酸氢钾洗涤(200ml×7)，干燥后浓缩得到标题产物5-(3-叔丁基氨基-1-羟基-亚丙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮46g(18.75g，浅黄色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：314.3(M-1)。
第四步
5-叔丁基氨基-3-氧代-戊酸乙酯
于250ml茄形瓶中加入5-(3-叔丁基氨基-1-羟基-亚丙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮46g(18.75g，50mmol)，无水乙醇(112ml)，搅拌均匀后加热并控制温度在70℃左右，反应过夜，点板监测反应至原料完全消失，停止反应，反应液减压蒸除乙醇，得到标题产物5-叔丁基氨基-3-氧代-戊酸乙酯46h(14g，黄色油状物)，产率：98％。
第五步
2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下于50ml茄形瓶中加入无水醋酸钠(2.05g，25mmol)，水(12.5ml)，搅拌均匀。将5-叔丁基氨基-3-氧代-戊酸乙酯46h(3.23g，12.5mmol)溶解于2ml无水乙醇中后，加入到反应液中，再加入2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮盐酸盐46d(2.37g，12.5mmol)，加热回流3小时。点板监测反应至原料消失，停止反应，反应液用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46i(4.3g，黄色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：375.5(M-1)。
第六步
2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于50ml茄形瓶中依次加入二氯甲烷(5ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)，将反应液用干冰-乙醇浴冷至-10℃，加入三氯氧磷(0.414ml，4.5mmol)，控制温度在-10℃～0℃，搅拌15分钟。再次将反应液冷至-10℃，将2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46i(1.125g，3mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)，加入至反应液中，控制温度在-10℃～0℃反应1小时，令反应液自然升至室温，继续搅拌2.5小时。点板监测反应至原料完全消失，加冰水瘁灭反应，用10％氢氧化钠溶液调节反应液PH为11～12，反应液用乙酸乙酯萃取(50ml×6)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46j(1.02g，棕黄色油状物)，产率：84.37％。
MS m/z(ESI)：403.4(M+1)。
第七步
2-(2-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下于100ml茄形瓶中加入2-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46j(1.02g，2.5mmol)和二氯甲烷(25ml)，搅拌均匀后缓慢滴加三氟乙酸(2.5ml)，加毕反应2小时，点板监测反应至原料完全消失，反应液减压蒸除溶剂，即得标题产物2-(2-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46k，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：305.3(M+1)。
第八步
3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛
于100ml茄形瓶中加入2-(2-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯46k(257.5mg，2.5mmol)，95％乙醇(20ml)，水合氢氧化锂(820mg，20mmol)，加热回流3小时，点板监测反应至原料完全消失，停止反应，将反应液倾入150ml冰水中，搅拌10分钟后萃取(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，50ml×7)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后重结晶(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，即得到产品3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l(170mg，浅黄色固体)，产率：26.3％。
MS m/z(ESI)：259.3(M+1)。
第九步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下于10ml茄形瓶中加入原料3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l(50mg，0.194mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(28mg，0.184mmol)，六氢吡啶(0.05ml)，无水乙醇(0.5ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)，加热回流2小时，常温搅拌过夜，点板监测反应至原料完全消失，抽滤得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮46(50mg，黄色固体)，产率：65.92％。
MS m/z(ESI)：390.6(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.108(s，1H，-NH)，7.509～7.474(t，2H，2×-ArH)，6.984～6.980(t，1H，-ArH)，6.879～6.847(t，1H，-ArH)，4.332(s，1H，-NH)，3.035～3.002(t，2H，-CH2)。
实施例47
4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮
Figure G2006101220004D00581
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-乙基-N’-甲基-嘧啶-4，6-二胺反应，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮47(80mg，红色固体)，产率：45.8％。
MS m/z(ESI)：519.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.602(s，1H，-NH)，11.896(s，1H，-NH)，9.020(s，1H，-ArH)，7.220～7.176(t，1H，-ArH)，7.141～7.097(t，1H，-ArH)，2.863～2.830(t，1H，-NH)。
实施例48
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00591
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮48(54mg，黄色固体)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI)：535.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.575(s，1H，-NH)，11.162(s，1H，-NH)，7.813～7.771(m，1H，-ArH)，7.279～7.241(t，1H，-ArH)，7.015～6.996(d，1H，-ArH)，6.894～6.875(d，1H，-ArH)，6.666(s，1H，-CH)，3.502～3.469(t，2H，-CH2)，2.990～2.956(t，2H，-CH2)，1.885(s，3H，-CH3)。
实施例49
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮49(74mg，黄色固体)，产率：93.6％。
MS m/z(ESI)：487.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.675(s，1H，-NH)，11.214(s，1H，-NH)，8.587(s，1H，-CH)，7.244～7.223(d，1H，-ArH)，7.101～7.062(t，1H，-ArH)，6.955～6.936(d，1H，-ArH)，3.694～3.612(t，2H，-CH2)，3.048～3.015(t，2H，-CH2)。
实施例50
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮50(30mg，黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：486.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.492(s，1H，-NH)，8.487～8.482(d，1H，-ArH)，8.114～8.109(d，1H，-ArH)，7.882(s，1H，-CH)，3.635～3.601(t，2H，-CH2)，3.046～3.013(t，2H，-CH2)，2.545(s，3H，-CH3)。
实施例51
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00602
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮51(50mg，黄色固体)，产率：73.3％。
MS m/z(ESI)：421.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.762(s，1H，-NH)，10.962(s，1H，-NH)，7.567(s，1H，-CH)，7.082～7.043(t，1H，-ArH)，6.843～6.824(d，1H，-ArH)，6.7896.769(d，1H，-ArH)，3.636～3.602(t，2H，-CH2)，3.026～2.993(t，2H，-CH2)，2.595(s，3H，-CH3)。
实施例52
3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮52(34mg，黄色固体)，产率：42.9％。
MS m/z(ESI)：490.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.892(s，1H，-NH)，11.007(s，1H，-NH)，7.517(s，1H，-CH)，7.171～7.130(t，1H，-ArH)，6.945～6.926(d，1H，-ArH)，6.803～6.783(d，1H，-ArH)，3.633～3.600(t，2H，-CH2)，3.028～2.296(t，2H，-CH2)，1.942～1.916(m，2H，-CH2)，1.754～1.725(m，2H，-CH2)。
实施例53
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G2006101220004D00621
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺进行反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺53(70mg，褐黄色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：512.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.664(，1H，-NH)，10.925(s，1H，-NH)，9.325(s，1H，-NH)，7.879～7.851(d，1H，-ArH)，7.679(s，1H，-CH)，7.586～7.548(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2)，3.632～3.599(t，2H，-CH2)，3.021～2.988(t，2H，-CH2)。
实施例54
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00622
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮进行反应，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮54(73mg，桔黄色固体)，产率：89.5％。
MS m/z(ESI)：503.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.697(s，1H，-NH)，11.219(s，1H，-NH)，7.892～7.870(d，1H，-ArH)，7.809(s，1H，-CH)，7.285～7.256(dd，1H，-ArH)，3.646～3.612(t，2H，-CH2)，3.061～3.027(t，2H，-CH2)，2.558(s，3H，-CH3)。
实施例55
N-{3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00631
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲酰氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮进行反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺55(62mg，桔红色固体)，产率：85.1％。
MS m/z(ESI)：450.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.749(s，1H，-NH)，10.002(s，1H，-NH)，8.248(s，1H，-CH)，7.889(t，1H，-ArH)，7.515(s，1H，-CHO)，7.329～7.308(m，1H，-ArH)，3.637～3.603(t，2H，-CH2)，3.025～2.991(t，2H，-CH2)。
实施例56
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00632
重复本发明实施例41第一步至第六步相同的反应，不同的是使用上述第六步中所得到的化合物4-氧代-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛41h作原料，按照本发明实施例42第七步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮56(22mg，土黄色固体)，产率：31.9％。
MS m/z(ESI)：390.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.428～7.407(m，1H，-ArH)，7.174～7.149(dd，1H，-ArH)，6.903～6.883(d，1H，-ArH)，3.039～3.006(t，2H，-CH2)。
实施例57
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00641
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮57(40mg，浅黄色固体)，产率：52.5％。
MS m/z(ESI)：407.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.697(s，1H，-CH)，7.455(s，3H，-CH3)，7.109(d，1H，-ArH)，1.060(s，2H，-CH2)。
实施例58
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00642
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮58(32mg，黄色固体)，产率：34.2％。
MS m/z(ESI)：408.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.068(s，1H，-NH)，7.426(s，1H，-CH)，7.176～7.158(d，1H，-ArH)，6.898～6.882(d，1H，-ArH)，4.332(s，1H，-NH)，3.032～3.006(t，2H，-CH2)，1.066～1.038(t，2H，-CH2)。
实施例59
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00651
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-(2，3-二氟-苯基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮59(30mg，黄色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.568(s，1H，-NH)，11.154(s，1H，-NH)，7.656～7.604(dd，1H，-ArH)，7.450～7.408(dd，1H，-ArH)，7.330～7.302(t，1H，-ArH)，7.266～7.234(t，1H，-ArH)，7.008～6.992(d，1H，-ArH)，6.888～6.874(d，1H，-ArH)，6.706(s，1H，-CH)，3.576～3.550(t，2H，-CH2)，3.4843.456(t，2H，-CH2)，2.970～2.944(t，2H，-CH2)，2.546(t，2H，-CH2)，1.876(s，3H，-CH3)，1.656(q，4H，2×CH2)。
实施例60
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺60(55mg，黑褐色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：510.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.749～7.822(d，1H，-ArH)，7.654(s，1H，-NH)，7.550～7.543(d，1H，-ArH)，4.046～4.052(d，2H，-OCH2)，3.613～3.579(t，2H，-CH2)，3.395(s，3H，-CH3)，3.001～3.967(t，2H，-CH2)，2.084(s，1H，-NH)，1.480～1.468(m，4H，2×-CH2)，1.380～1.368(d，2H，-CH2)。
实施例61
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
Figure G2006101220004D00662
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺61(52mg，黄色固体)，产率：52.7％。
MS m/z(ESI)：496.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.877～7.849(d，1H，-ArH)，7.725～7.709(d，1H，-ArH)，7.656(s，1H，-NH)，4.036(s，2H，-CH2)，3.617～3.585(t，2H，-CH2)，3.510～3.477(t，2H，-CH2)，2.086(s，4H，2×-CH2)，1.482～1.472(t，4H，2×-CH2)，1.382～1.370(t，2H，-CH2)，1.151(s，1H，-OH)。
实施例62
2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00671
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-酮反应，得到标题产物2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮62(51mg，桔红色固体)，产率：61.8％。
MS m/z(ESI)：435.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.690～7.669(d，1H，-ArH)，7.487(s，1H，-NH)，6.601～6.574(dd，1H，-ArH)，6.477～6.471(d，1H，-ArH)，3.763(s，3H，-OCH3)，3.611～3.576(t，2H，-CH2)，2.984～2.951(t，2H，-CH2)，2.087(s，3H，-CH3)，1.492～1.466(t，4H，2×-CH2)，1.381～1.368(d，2H，-CH2)。
实施例63
2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00681
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(2，6-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-酮反应，得到标题产物2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮63(70mg，桔黄色固体)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI)：517.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.681～7.639(t，1H，-ArH)，7.285～7.247(t，1H，-ArH)，7.029～7.009(d，1H，-ArH)，6.912～6.894(t，1H，-ArH)，6.641(s，1H，-CH)，3.572～3.539(t，2H，-CH2)，2.974～2.941(t，2H，-CH2)，1.842(s，3H，-CH3)，1.462～1.365(t，4H，2×-CH2)。
实施例64
2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00682
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-酮反应，得到标题产物2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮64(63mg，桔黄色固体)，产率：60.7％。
MS m/z(ESI)：499.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.591～7.571(dd，1H，-ArH)，7.235～7.197(t，1H，-ArH)，6.983～6.945(d，1H，-ArH)，3.564～3.531(t，2H，-CH2)，2.957～2.923(t，2H，-CH2)，1.454～1.441(t，4H，2×-CH2)，1.072～1.037(t，2H，-CH2)。
实施例65
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与N-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺65(72mg，红色固体)，产率：80.6％。
MS m/z(ESI)：465.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.294(s，1H，-NH)，7.944(s，1H，-CH)，7.742～7.726(d，1H，-ArH)，7.282～7.237(d，1H，-ArH)，4.027(s，1H，-NH)，3.019～2.985(t，2H，-CH2)。
实施例66
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺
Figure G2006101220004D00692
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与2-羟基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基)-乙酰胺反应，得到标题产物N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺66(50mg，红色固体)，产率：47.0％。
MS m/z(ESI)：448.5(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.052(s，1H，-NH)，9.552(s，1H，-NH)，7.618(s，1H，-NH)，7.420～7.376(d，1H，-ArH)，7.110(s，1H，-CH)，6.839～6.818(d，1H，-ArH)，5.604～5.575(t，2H，-CH2)。
实施例67
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺67(50mg，黄色固体)，产率：54.4％。
MS m/z(ESI)：478.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.293(s，1H，-NH)，7.594～7.578(d，1H，-ArH)，7.167(s，1H，-CH)，4.332(s，2H，2×-NH)，3.020～1.987(t，2H，-CH2)。
实施例68
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00711
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮68(24mg，黄色固体)，产率：28.5％。
MS m/z(ESI)：519.51(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.278～7.239(t，1H，-ArH)，7.016～6.997(d，1H，-ArH)，6.885～6.866(d，1H，-ArH)，6.656～6.652(d，1H，-ArH)，3.579～3.545(t，2H，-CH2)，2.972～2.938(t，2H，-CH2)，1.872(s，3H，-CH3)，1.650(m，4H，2×-CH2)。
实施例69
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00712
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮69(44mg，黄色固体)，产率：74.4％。
MS m/z(ESI)：469.47(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.578(s，1H，-NH)，7.238～7.218(d，1H，-ArH)，7.101～7.060(t，1H，-ArH)，6.959～6.939(d，1H，-ArH)，3.631～3.598(t，2H，-CH2)，3.032～3.001(t，2H，-CH2)，2.482(s，3H，-CH3)，1.682(m，4H，2×-CH2)。
实施例70
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00721
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮70(32mg，黄色固体)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI)：405.42(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.555(s，1H，-CH)，7.077～7.039(t，1H，-ArH)，6.837～6.818(d，1H，-ArH)，6.788～6.769(d，1H，-ArH)，3.623～3.588(t，2H，-CH2)，3.523～3.488(t，2H，-CH2)，3.007～2.974(t，2H，-CH2)，1.668(m，4H，2×-CH2)。
实施例71
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00722
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮71(18mg，黄色固体)，产率：30.2％。
MS m/z(ESI)：474.60(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，NH)，10.63(s，1H，NH)，7.53(d，1H，ArH)，7.35(s，1H，CH)，6.35(d，1H，ArH)，5.30(br s，1H，NH2)，3.60(t，2H，CH 2)，3.51(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.60(t，2H，CH 2)，2.51(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.47(q，4H，2xNCH 2)，1.64～1.69(m，4H，吡咯烷基上2×CH 2)。
实施例72
2-甲氧基-N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-乙酰胺
Figure G2006101220004D00731
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与2-甲氧基-N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-乙酰胺反应，得到标题产物2-甲氧基-N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-乙酰胺72(51mg，褐黄色固体)，产率：81.7％。
MS m/z(ESI)：496.41(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.859～7.831(d，1H，-ArH)，7.661(s，1H，-CH)，7.558～7.542(d，1H，-ArH)，3.621～3.587(t，2H，-CH2)，3.520～3.486(t，2H，-CH2)，3.391(s，3H，-OCH3)，3.004～2.971(t，2H，-CH2)，1.669(m，4H.2×-CH2)。
实施例73
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
Figure G2006101220004D00741
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺73(40mg，黄色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：482.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.887～7.859(d，1H，-ArH)，7.719～7.703(d，1H，-ArH)，7.660(s，1H，-CH)，4.046～4.019(d，2H，-CH2)，3.621～3.588(t，2H，-CH2)，3.527～3.492(t，2H，-CH2)，3.008～2.974(t，2H，-CH2)。
实施例74
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00742
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-(4-氯-2-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮74(35mg，黄色固体)，产率：51.6％。
MS m/z(ESI)：519.59(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.522(s，1H，-NH)，11.130(s，1H，-NH)，7.694～7.676(d，1H，-ArH)，7.530～7.492(m，2H，2×-ArH)，7.254～7.222(t，1H，-ArH)，6.990～6.976(d，1H，-ArH)，6.866～6.850(d，1H，-ArH)，6.606(s，1H，-CH)，3.578～3.550(t，2H，-CH2)，3.488～3.462(t，2H，-CH2)，2.970～2.944(t，2H，-CH2)，1.892(s，3H，-CH3)。
实施例75
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00751
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮75(30mg，黄色固体)，产率：33.0％。
MS m/z(ESI)：435.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.766(s，1H，-NH)，10.948(s，1H，-NH)，7.644(s，1H，-CH)，7.078～7.046(t，1H，-ArH)，6.842～6.826(t，1H，-ArH)，6.780～6.764(t，1H，-ArH)，4.880～4.862(t，1H，-OH)，3.746～3.706(q，2H，-CH2)，3.620～3.592(t，2H，-CH2)，3.520～3.492(t，2H，-CH2)，3.102～3.072(t，2H，-CH2)，3.006～2.978(t，2H，-CH2)，1.668(m，4H，2×-CH2)。
实施例76
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮反应，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮76(35mg，黄色固体)，产率：37.0％。
MS m/z(ESI)：470.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.490(s，1H，-NH)，8.490～8.486(s，1H，-NH)，8.116～8.112(d，1H，-ArH)，7.886(s，1H，-ArH)，3.628～3.602(t，2H，-CH2)，3.522～3.494(t，2H，-CH2)，3.036～3.008(t，2H，-CH2)，2.582～2.534(m，4H，2×-CH2)，2.502～2.482(m，4H，2×-CH2)。
实施例77
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-甲氧基-1，3-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮反应，得到标题产物2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮77(30mg，黄色固体)，产率：33.0％。
MS m/z(ESI)：421.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.528(s，1H，-NH)，10.880(s，1H，-NH)，7.694～7.676(d，1H，-ArH)，7.496(s，1H，-CH)，6.594～6.572(d，1H，-ArH)，6.454～6.450(d，1H，-ArH)，3.762(s，3H，-CH3)，3.612～3.584(t，2H，-CH2)，3.520～3.492(t，2H，-CH2)，2.982～2.956(t，2H，-CH2)，1.676(m，4H，2×-CH2)。
实施例78
2-[5-氟-6-(3-羟基-2-氧代-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00771
重复本发明实施例41第一步至第六步相同的反应，不同的是使用上述第六步中所得到的化合物4-氧代-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛41h作原料，按照本发明实施例42第七步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-(3-羟基-2-氧代-丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[5-氟-6-(3-羟基-2-氧代-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮78(39mg，红褐色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：447.5(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.946(s，1H，-NH)，7.750～7.733(d，1H，-ArH)，7.241～7.214(d，1H，-ArH)，7.173(s，1H，-ArH)，4.028(s，2H，-CH2)，3.027～2.993(t，2H，-CH2)。
实施例79
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00772
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮79(54mg，桔黄色固体)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI)：487.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，NH)，10.63(s，1H，NH)，7.53(d，1H，ArH)，7.35(s，1H，CH)，6.35(d，1H，ArH)，5.30(br s，1H，NH2)，3.60(t，2H，CH 2)，3.51(t，2H，CH 2)，2.96(t，2H，CH 2)，2.60(t，2H，CH 2)，2.51(s，3H，吡咯环上CH 3)，2.47(q，4H，2xNCH 2)，1.64～1.69(m，4H，吡咯烷基上2×CH 2)。
实施例80
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00781
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-甲酰氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺80(48mg，桔黄色固体)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI)：434.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.234(s，1H，-NH)，7.874～7.870(d，1H，-ArH)，7.508(s，1H，-CH)，7.336～7.310(dd，1H，-ArH)，1.666～1.659(m，6H，3×-CH2)。
实施例81
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00782
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-(4-氟-苯氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮81(34mg，红色固体)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI)：515.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.602(s，1H，-NH)，11.896(s，1H，-NH)，9.020(s，1H，-ArH)，7.220～7.176(t，1H，-ArH)，7.141～7.097(t，1H，-ArH)，2.863～2.830(t，1H，-NH)。
实施例82
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G2006101220004D00791
重复本发明实施例46第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物3-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-丙烯醛46l作原料，按照本发明实施例47第九步所述相同方式使得该原料与2-甲氧基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基)-乙酰胺反应，得到标题产物N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-甲氧基-乙酰胺82(46mg，红色固体)，产率：68.7％。
MS m/z(ESI)：461.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.602(s，1H，-NH)，11.896(s，1H，-NH)，9.020(s，1H，-ArH)，7.220～7.176(t，1H，-ArH)，7.141～7.097(t，1H，-ArH)，2.863～2.830(t，1H，-NH)。
实施例83
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00801
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(2，3-二氟-苯基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮83(62mg，桔黄色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI)：517.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.643～7.642(q，1H，-ArH)，7.335～7.301(q，1H，-ArH)，7.281～7.243(t，1H，-ArH)，7.019～6.999(dd，1H，-ArH)，6.896～6.877(d，1H，-ArH)，3.575～3.541(t，2H，-CH2)，2.977～2.944(t，2H，-CH2)，2.077～1.969(t，2H，-CH2)，1.869(s，3H，-CH3)。
实施例84
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00802
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(2-羟基-乙基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮84(62mg，桔黄色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI)：449.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.630(s，1H，-CH)，7.091～7.052(t，1H，-ArH)，6.846～6.828(d，1H，-ArH)，6.795～6.776(d，1H，-ArH)，3.732～3.695(t，2H，-CH2)，3.614～3.580(t，2H，-CH2)，3.105～3.068(t，2H，-CH2)，3.007～2.973(t，2H，-CH2)，2.469(s，3H，-CH3)，1.491～1.466(q，4H，2×-CH2)，1.377～1.366(t，2H，-CH2)。
实施例85
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00811
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(4-氯-2-氟-苯基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮85(45mg，黄色固体)，产率：44.2％。
MS m/z(ESI)：533.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.690～7.665(d，1H，-ArH)，7.519(s，1H，-NH)，7.248～7.229(t，1H，-ArH)，7.004～6.984(d，1H，-ArH)，6871～6.852(d，1H，-ArH)，6.604(s，1H，-NH)，3.574～3.544(t，2H，-CH2)，2.955～2.940(t，2H，-CH2)，1.887(s，3H，-CH3)，1.365(t，2H，-CH2)。
实施例86
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00812
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-2-氟-苯基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮86(40mg，桔红色固体)，产率：53.1％。
MS m/z(ESI)：533.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.773～7.755(m，1H，-ArH)，7.281～7.243(t，1H，-ArH)，7.021～7.001(d，1H，-ArH)，6.886～6.867(d，1H，-ArH)，6.656～6.652(d，1H，-ArH)，3.575～3.541(t，2H，-CH2)，2.974～2.941(t，2H，-CH2)，1.869(s，3H，-CH3)，1.470～1.459(m，4H，2×-CH2)，1.373～1.361(m，2H，-CH2)。
实施例87
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00821
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-溴-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮87(58mg，黄色固体)，产率：84.9％。
MS m/z(ESI)：483.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.575(s，1H，-CH)，7.239～7.218(d，1H，-ArH)，7.099～7.060(t，1H，-ArH)，6.957～6.938(d，1H，-ArH)，3.629～3.595(t，2H，-CH2)，3.029～2.996(t，2H，-CH2)，2.483(s，3H，-CH3)，1.505～1.452(m，4H，2×-CH2)。
实施例88
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00831
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-甲基-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮88(41mg，黄色固体)，产率：75.9％。
MS m/z(ESI)：419.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.558(s，1H，-CH)，7.081～7.043(t，1H，-ArH)，6.841～6.822(d，1H，-ArH)，6.794～6.775(d，1H，-ArH)，3.618～3.584(t，2H，-CH2)，3.009～2.975(t，2H，-CH2)，2.585(s，3H，-CH3)，2.461(s，3H，-CH3)，1.486～1.473(m，4H，2×-CH2)，1.384～1.373(m，2H，-CH2)。
实施例89
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00832
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与4-哌啶-4-基-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮89(18mg，黄色固体)，产率：27.9％。
MS m/z(ESI)：488.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.505(s，1H，-CH)，7.172～7.133(t，1H，-ArH)，6.946～6.926(d，1H，-ArH)，6.808～6.789(d，1H，-ArH)，3.619～3.585(t，2H，-CH2)，3.013～2.980(t，2H，-CH2)，1.763～1.738(m，4H，2×-CH2)，1.379～1.369(m，2H，-CH2)。
实施例90
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00841
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-溴-1.-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮90(57mg，黄色固体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：501.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.695(s，1H，-NH)，11.218(s，1H，-NH)，7.891～7.863(dd，1H，-ArH)，7.807(s，1H，-CH)，7.283～7.255(dd，1H，-ArH)，3.638～3.604(t，2H，-CH2)，3.507～3.462(m，2H，-CH2)，3.053～3.022(t，2H，-CH2)，2.557(s，3H，-CH3)，1.487(m，4H，2×-CH2)，1.384(m，2H，-CH2)。
实施例91
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺
Figure G2006101220004D00842
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-甲酰氨基-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺91(34mg，红色固体)，产率：78.7％。
MS m/z(ESI)：448.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.745(s，1H，-NH)，10.912～10.883(d，1H，-NH)，10.001(s，1H，-NH)，8.246～8.242(d，1H，-ArH)，7.310～7.306(d，1H，-ArH)，3.629～3.595(t，2H，-CH2)，3.017～2.984(t，2H，-CH2)，1.488(m，4H，2×-CH2)。
实施例92
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00851
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-甲氧基-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮92(17mg，桔红色固体)，产率：39.9％。
MS m/z(ESI)：435.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ10.746(s，1H，-NH)，7.698(s，1H，-CH)，7.499～7.493(d，1H，-ArH)，6.795～6.773(d，1H，-ArH)，6.739～6.733(d，1H，-ArH)，3.784(s，3H，-OCH3)，3.634～3.600(t，2H，-CH2)，3.012～2.998(m，2H，-CH2)，2.546(s，3H，-CH3)。
实施例93
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00861
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-溴-1.3-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮反应，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[2，3-b]吡啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮93(32mg，桔黄色固体)，产率：65.1％。
MS m/z(ESI)：484.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.502(s，1H，-NH)，8.502～8.496(d，1H，-ArH)，8.126～8.121(d，1H，-ArH)，7.897(s，1H，-CH)，3.637～3.603(t，2H，-CH2)，3.050～3.017(t，2H，-CH2)，2.556(s，3H，-CH3)，1.489(m，4H，2×-CH2)，1.381(m，2H，-CH2)。
实施例94
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D00862
重复本发明实施例23第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛23d作原料，按照本发明实施例23第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1.3-二氢-吲哚-2-酮反应，得到标题产物2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮94(44mg，黑红色固体)，产率：78.8％。
MS m/z(ESI)：546.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.495(s，1H，-NH)，10.556(s，1H，-NH)，7.614～7.584(d，1H，-ArH)，6.431(t，1H，-ArH)，6.056～6.038(d，1H，-ArH)，4.362～4.347(d，2H，-CH2)，3.600～3.566(t，2H，-CH2)，3.485(t，2H，-CH2)，2.957～2.923(t，2H，-CH2)，2.467(s，3H，-CH3)，1.484(m，4H，2×-CH2)。
实施例95
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00871
第一步
2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(1.55g，7.3mmol)，4-吡咯烷-1-甲基-哌啶-4-羟基(3.29g，11mmol)，二氯甲烷(37ml)，N，N-二甲基甲酰胺(3.7ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(3.7g，14.6mmol)及1-羟基苯并***(1.1mg，7.3mmol)，三乙胺(10ml，75mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(40ml×5)，饱和碳酸钠(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95a(2g，褐色油状物)，产率：74％
MS：378.7(M+1)
第二步
5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(100ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(3.9ml，0.05mol)，再缓慢滴加三氯氧磷(3.7ml，0.04mol)搅拌5分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95a(2g，5.3mmol)溶解于二氯甲烷(27ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.1ml)的混合溶剂中，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至10左右，再用盐酸调节pH至微酸性，乙酸乙酯萃取反应液(70ml×9)，有机层干燥后浓缩得到黑褐色油状物，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝10∶0.4∶0.02)得到标题产物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95b(1.29g，褐色油状物)，产率：60％。
MS：406.9(M+1)。
第三步
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95b和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95(50mg，黄色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：612.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.879～7.851(d，1H，-ArH)，7.729～7.712(d，1H，-ArH)，7.645(s，1H，-CH)，4.199～4.146(dd，2H，-CH2)，2.386(s，2H，-CH2)，1.462(m，4H，2×CH2)，1.281～1.245(m，4H，2×CH2)。
实施例96
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00891
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例95第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95b和4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯96(78mg，黄色固体)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI)：666.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.315(s，1H，-NH)，7.707～7.685(dd，1H，-ArH)，4.210～4.156(dd，2H，-CH2)，2.450～2.414(d，-4H，2×CH2)，2.355(s，3H，-CH3)，1.484～1.459(m，4H，2×CH2)，1.281～1.246(t，3H，-CH3)。
实施例97
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00892
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例95第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯95b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷基-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯97(55mg，黄色固体)，产率：68.6％。
MS m/z(ESI)：540.0(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.893～7.869(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH)，7.290～7.267(d，1H，-ArH)，4.204～4.186(dd，2H，-CH2)，3.363(s，2H，-CH2)，2.387(s，3H，-CH3)，1.293～1.258(m，4H，2×CH2)。
实施例98
2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步
4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸苄酯
于250ml圆底烧瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯98a(180g，1mol)，100ml甲苯，搅拌至溶解，加入苄醇(90g，0.82mol)，搅拌下加热回流一天，点板跟踪至原料完全消失。常压蒸馏除去100℃以下的馏分(约100ml)。118℃-125℃/76mmHg下减压蒸馏得到标题产物三氟乙酰乙酸苄酯98b(180g，无色油状物)，产率85％。1HNMR(300MHz，CHCl3-d6)δ7.259(m，5H)，5.17(s，2H)，3.698(s，2H)。
第二步
5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸2-苄酯4-乙酯
氩气氛下将三氟乙酰乙酸苄酯98b(2.95g，12mmol)溶解于冰醋酸(18ml)中，控制温度在0℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(10ml，12.6mmol/L，12.6mmol)，继续于冰浴下搅拌30分钟，点板至原料消失，停止反应。将3-氧代-戊二酸二乙酯溶解于醋酸(24ml)中，加热至70℃，加入活化的锌粉(3.9g，60mmol)同时缓慢滴加前面所得到的反应液。加毕，升温至80℃反应12小时，点板至原料消失，停止反应。反应液过滤除去固体，滤液减压浓缩后重结晶(水∶乙醇＝55∶45)，得到标题产物5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸2-苄酯4-乙酯98c(666mg，白色晶体)，产率：13％。
MS：428.3(M+1)
第三步
5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯
室温下，将5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸2-苄酯4-乙酯98c(2.86g，6.698mmol)溶于乙酸乙酯(125ml)中，加入钯/碳(280mg)，充入氢气，搅拌过夜。点板至原料完全消失，停止反应，反应液抽滤，滤渣用乙酸乙酯(2ml×4)洗涤。滤液减压浓缩后得到标题产物5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯98d(2.153g，白色固体)，产率：95.38％。
第四步
2-乙氧羰基甲基-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下将5-乙氧羰基甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯98d(389mg，1.45mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(3.2ml)中并冷却至-10℃，缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(2.9ml，1mol/L，2.9mmol)，继续于-10℃～0℃下搅拌4小时，0℃～5℃下搅拌8小时，5℃～10℃下搅拌4小时。将水(5ml)和醋酸(5ml)混合后冷却至0℃，然后加入到反应液中。混合液减压蒸除大部分四氢呋喃后加入水(30ml)，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相。有机相在冰浴冷却下用氢氧化钠(2mol/L)调节pH至12左右，再用饱和氯化钠(20ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-乙氧羰基甲基-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98e(356mg，油状物)，产率：76％。
第五步
2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于25ml茄形瓶中加入2-乙氧羰基甲基-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98e(940mg，2.91mmol)，N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺(490μl，3.5mmol)，加热至80℃反应5小时。点板至原料基本消失，停止反应，反应液中加入乙醇(10ml)，减压浓缩得到标题产物2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98f(1.18g，桔红色油状物)，直接下步反应。
第六步
2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲酰基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下，于25ml茄形瓶中加入2-碘酰苯甲酸(1.641g，5.86mmol)，二甲亚砜(10ml)，搅拌10分钟后加入2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98f(1.18g)，一水合对甲基苯磺酸(507mg，3mmol)，继续搅拌过夜。点板至原料反应完全，停止反应，反应液中加入冰水(50ml)，出现大量固体，抽滤。残渣用乙酸乙酯(5ml×4)洗涤，滤液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和碳酸钠(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml×4)洗涤，减压浓缩后柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝500∶15∶1)得到标题产物2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲酰基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98g(498mg，油状物)，产率：43.8％。
第七步
2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第六步中所得到的化合物2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲酰基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98g和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98(48mg，黄色固体)，产率：33.5％。
MS m/z(ESI)：598.4(M+1)。
实施例99
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00921
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例98第六步中所得到的化合物2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲酰基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98g和4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯99(52mg，浅黄色固体)，产率：68.6％。
MS m/z(ESI)：652.6(M+1)。
实施例100
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00931
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例98第六步中所得到的化合物2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲酰基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯98g和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯100(58mg，黄色固体)，产率：97.1％。
MS m/z(ESI)：585.7(M+1)。
实施例101
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00932
Figure G2006101220004D00941
第一步
2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(316mg，1.5mmol)，4-哌啶-4-甲基-哌啶-4-羟基(707mg，2.25mmol)，二氯甲烷(7.6ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.76ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(748mg，2.25mmol)及1-羟基苯并***(304mg，2.25mmol)，三乙胺(2.09ml，15mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(20ml×5)，饱和碳酸钾(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯101a(557mg，褐色油状物)，产率：95％
MS：392.6(M+1)
第二步
5-氟-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(100ml，干燥)，边用于冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(3.9ml，0.05mol)，再缓慢滴加三氯氧磷(3.7ml，0.04mol)搅拌5分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯101a(7.9g，0.02mol)溶解于二氯甲烷(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合溶剂中，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至10左右，再用盐酸调节pH至微酸性，萃取反应液(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，100ml×9)，有机层干燥后浓缩得到黑褐色油状物，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝10∶0.4∶0.02)得到标题产物5-氟-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b(3.5g，褐色油状物)，产率：36.1％。
MS：420.7(M+1)。
第三步
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101(103mg，黄绿色固体)，产率：56.1％。
MS m/z(ESI)：680.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例102
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00951
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯102(62mg，黄色固体)，产率：40.5％。
MS m/z(ESI)：553.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.943(s，1H，-NH)，10.925(s，1H，-NH)，7.834～7.828(d，1H，-ArH)，6.966～6.941(t，1H，-ArH)，6.875～6.843(t，1H，-ArH)，2.535(s，3H，-CH3)，2.425(t，4H，2×-CH2)，2.184(s，2H，-CH2)，1.307～1.244(t，6H，2×-CH3)。
实施例103
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯103(36mg，黄色固体)，产率：61.3％。
MS m/z(ESI)：626.8(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.825(s，1H，-NH)，9.241(s，1H，-NH)，7.919～7.891(d，1H，-ArH)，7.748～7.732(d，1H，-ArH)，7.681(s，1H，-CH)，5.952(s，1H，-OH)，2.422(t，4H，2×-CH2)，2.181(s，2H，-CH2)，1.302～1.240(t，6H，2×-CH3)。
实施例104
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]p嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00962
Figure G2006101220004D00971
第一步
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(316mg，1.5mmol)，4-二乙基氨基甲基-哌啶-4-羟基(420mg，2.25mmol)，二氯甲烷(7.6ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.76ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(748mg，2.25mmol)及1-羟基苯并***(304mg，2.25mmol)，三乙胺(2.09ml，15mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(20ml×5)，饱和碳酸钾(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104a(570mg，褐色油状物)，直接进行下步反应。
MS：380.7(M+1)
第二步
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(17ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(0.77ml，10mmol)，再缓慢滴加三氯氧磷(0.62ml，6.68mmol)搅拌10分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104a(1.265g，3.34mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合溶剂中，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至10左右，再用盐酸调节pH至微酸性，萃取反应液(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，100ml×9)，有机层干燥后浓缩得到黑褐色油状物，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝10∶0.4∶0.02)得到标题产物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b(297mg，黄褐色固体)，产率：21.9％。
MS：409.0(M+1)
第三步
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]p嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b和4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]p嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104(22mg，黄色固体)，产率：36.6％。
MS m/z(ESI)：668.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.623(s，1H，-NH)，9.285(s，1H，-NH)，8.336(s，1H，-CH)，7.740～7.735(d，1H，-ArH)，2.514～2.506(s，3H，-CH3)，2.282(s，2H，-CH2)，1.462～1.435(dd，4H，2×-CH2)，0.931～0.896(t，6H，2×-CH3)。
实施例105
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00981
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例104第二步中所得到的化合物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯105(24mg，黄色固体)，产率：44.3％。
MS m/z(ESI)：542.0(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.941(s，1H，-NH)，10.921(s，1H，-NH)，7.827～7.810(d，1H，-ArH)，7.783(s，1H，-CH)，6.964(t，1H，-ArH)，6.875～6.864(dd，1H，-ArH)，2.533(s，3H，-CH3)，2.273(t，2H，-NCH2-)，0.922～0.887(t，6H，2×-CH3)。
实施例106
2-[2-(4-二乙氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00991
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例104第二步中所得到的化合物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物2-[2-(4-二乙氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯106(29mg，黄褐色固体)，产率：49.3％。
MS m/z(ESI)：614.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.825(s，1H，-NH)，9.242(s，1H，-NH)，7.920～7.893(d，1H，-ArH)，7.745～7.729(d，1H，-ArH)，7.684(s，1H，-CH)，2.270(s，2H，-CH2)，1.298～1.262(t，4H，2×-CH2)，2.386(s，2H，-CH2)，1.462(m，4H，2×CH2)，1.281～1.245(m，4H，2×-CH2)，0.921～0.885(m，6H，2×-CH3)。
实施例107
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D00992
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯107(73mg，黄色固体)，产率：80.6％。
MS m/z(ESI)：631.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.894～7.872(d，1H，-ArH)，7.802(s，1H，-CH)，7.291～7.268(d，1H，-ArH)，4.225～4.173(q，2H，-CH2)，3.346(s，2H，-CH2)，2.166(s，2H，-CH2)。
实施例108
5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01001
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯108(62mg，桔红色固体)，产率：65.5％。
MS m/z(ESI)：676.8(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.614～7.585(d，1H，-ArH)，7.169～7.125(t，2H，-CH2)，6.070～6.051(d，1H，-ArH)，4.342(s，2H，-CH2)，2.148(s，3H，-CH3)，1.282～1.247(t，6H，3×-CH2)。
实施例109
5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01011
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和2-羟基-氮-(2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基)-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯109(31mg，桔黄色固体)，产率：55.6％。
MS m/z(ESI)：608.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.951(s，1H，-NH)，7.539(s，1H，-CH)，7.516～7.496(d，1H，-ArH)，6.848～6.827(d，1H，-ArH)，4.207～4.189(q，2H，-CH2)，3.980(s，2H，-CH2)，3.346(s，1H，-OH)，2.173(s，2H，-CH2)。
实施例110
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01012
第一步
4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(3g，14.2mmol)，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺(2.23g，14.2mmol)，二氯甲烷(71ml)，N，N-二甲基甲酰胺(7.1ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(5.43g，28.4mmol)及1-羟基苯并***(1.92g，14.2mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(50ml×5)，饱和碳酸钾(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110a(1.2g，黄色固体)，产率：25.1％
第二步
5-Formyl-4-methyl-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester
5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(18ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(0.7ml，8.93mmol)，再缓慢滴加三氯氧磷(0.5ml，5.36mmol)搅拌5分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110a(1.2g，3.57mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至11左右，萃取反应液(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，60ml×8)，有机层干燥后浓缩得到褐色固体，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝9∶0.3∶0.03)得到标题产物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b(892mg，黄色固体)，产率：68.4％。
MS：365.5(M+1)。
第三步
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110(44mg，黄色固体)，产率：47.1％。
MS m/z(ESI)：625.9(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.323(s，1H，-NH)，7.712～7.689(d，1H，-ArH)，4.238～4.185(q，2H，-CH2)，3.219～3.185(t，2H，-CH2)，2.445(s，3H，-CH3)。
实施例111
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01031
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯111(58mg，黄色固体)，产率：83.9％。
MS m/z(ESI)：498.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.938(s，1H，-NH)，10.906(s，1H，-NH)，7.913(t，1H，-ArH)，3.207～3.176。
实施例112
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01032
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和氮-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯112(72mg，桔黄色固体)，产率：90.3％。
MS m/z(ESI)：571.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.896～7.868(d，1H，-ArH)，7.727～7.711(d，1H，-ArH)，7.662(s，1H，-CH)，4.217～4.199(q，2H，-CH2)，4.037(s，2H，-CH2)，3.204～3.171(t，2H，-CH2)，2.120(s，3H，-CH3)，1.307～1.272(t，4H，2×-CH2)。
实施例113
5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01041
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯113(75mg，桔黄色固体)，产率：91.5％。
MS m/z(ESI)：585.8(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ7.881～7.854(d，1H，-ArH)，7.663(s，1H，-CH)，7.575～7.559(d，1H，-ArH)，4.233～4.180(q，2H，-CH2)，4.115(s，2H，-CH2)，3.206～3.172(t，2H，-CH2)，2.179(s，3H，-CH3)。
实施例114
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01042
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯114(68mg，黄绿色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：576.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例115
5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01051
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和5-氟-7-(4-氟-苯甲基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-[5-氟-7-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯115(58mg，红色固体)，产率：65.3％。
MS m/z(ESI)：621.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例116
5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01052
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例110第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯110b和3-亚乙基-5-氟-7-(4-氟-苯甲基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-[5-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-2-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯116(53mg，桔黄色固体)，产率：67.9％。
MS m/z(ESI)：553.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例117
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01061
第一步
2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(638mg，3.0mmol)，4-***啉-4-甲基-哌啶-4-羟基(1.425g，4.5mmol)，二氯甲烷(15.5ml)，N，N-二甲基甲酰胺(1.55ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(1.49g，4.5mmol)及1-羟基苯并***(609mg，4.5mmol)，三乙胺(4.22ml，30mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(40ml×5)，饱和碳酸钾(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117a(1.742g，褐色油状物)，直接进行下步反应。
MS：394.1(M+1)。
第二步
5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(23ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，0.012mol)，再缓慢滴加三氯氧磷(0.83ml，8.87mmol)搅拌5分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117a(1.742g，4.43mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至11左右，萃取反应液(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，60ml×8)，有机层干燥后浓缩得到黑褐色固体，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝8∶0.2∶0.02)得到标题产物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117b(660mg，淡黄色固体)，产率：35.3％。
MS：422.7(M+1)。
第三步
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117(132mg，黄色固体)，产率：83.6％。
MS m/z(ESI)：555.3(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例118
5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例117第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117b和氮-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-羟基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯118(60mg，桔黄色固体)，产率：70.2％。
MS m/z(ESI)：628.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例119
5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01082
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例117第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117b和氮-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺作原料，得到标题产物5-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯119(84mg，土黄色固体)，产率：95.9％。
MS m/z(ESI)：642.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例120
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01091
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例117第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯117b和4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-***啉-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯120(25mg，黄色固体)，产率：26.8％。
MS m/z(ESI)：682.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例121
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01092
Figure G2006101220004D01101
第一步
4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于25ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(2.11g，10mmol)，3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺(1.73g，11mmol)，二氯甲烷(50ml)，N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(3.8g，20mmol)及1-羟基苯并***(1.35g，10mmol)，三乙胺(3.5ml，25mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，加入冰块淬灭反应，反应液分出有机层，有机层用饱和氯化钠(20ml×5)，饱和碳酸钾(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121a(3g，褐色油状物)，产率：85.7％
MS：351.8(M+1)
第二步
5-甲酰基-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入二氯甲烷(44ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边加入N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml，0.02mol)，再缓慢滴加三氯氧磷(1.41ml，9.43mmol)搅拌5分钟后，于室温下继续搅拌20分钟，此时反应体系呈微黄色透明溶液。反应体系重新于干冰-丙酮浴中冷却，将4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121a(3g，8.57mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合溶剂中，缓慢滴加到反应体系中。反应液继续于干冰-丙酮浴中反应1.5小时，冰浴中反应1.5小时，室温下反应3小时，点板监测反应至原料点消失，加入冰块淬灭反应。冰浴下，反应液用氢氧化钠调节pH至11左右，萃取反应液(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，50ml×6)，有机层干燥后浓缩得到黑褐色油状物，柱层分离(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝50∶1∶0.1)得到标题产物5-甲酰基-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121b(200mg，褐色油状物)，产率：6.1％。
MS：379.8(M+1)。
第三步
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用本实施例第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121b和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121(44mg，棕红色固体)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI)：512.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例122
5-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯122(80mg，黄色固体)，产率：54.9％。
MS m/z(ESI)：647.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.825(s，1H，-NH)，9.241(s，1H，-NH)，7.919～7.891(d，1H，-ArH)，7.748～7.732(d，1H，-ArH)，7.681(s，1H，-CH)，5.952(s，1H，-OH)，2.422(t，4H，2×-CH2)，2.181(s，2H，-CH2)，1.302～1.240(t，6H，2×-CH3)。
实施例123
5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01121
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例121第二步中所得到的化合物5-甲酰基-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯121b和4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮作原料，得到标题产物5-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-次甲基]-4-甲基-2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯123(35mg，黄色固体)，产率：42.5％。
MS m/z(ESI)：639.7(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.642(s，1H，-NH)，9.284(s，1H，-NH)，8.334(s，1H，-CH)，7.400～7.378(d，1H，-ArH)，3.292(s，2H，-CH2)，2.431～2.388(t，4H，2×-CH2)，2.190(s，2H，-CH2)，1.303～1.267(t，6H，2×-CH3)。
实施例124
2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例104第二步中所得到的化合物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b和5-氟-6-(4-氟-苯甲基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[5-氟-6-(4-氟-苯甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯124(46mg，红棕色固体)，产率：58.1％。
MS m/z(ESI)：664.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.825(s，1H，-NH)，9.242(s，1H，-NH)，7.920～7.893(d，1H，-ArH)，7.745～7.729(d，1H，-ArH)，7.684(s，1H，-CH)，2.270(s，2H，-CH2)，1.298～1.262(t，4H，2×-CH2)，2.386(s，2H，-CH2)，1.462(m，4H，2×CH2)，1.281～1.245(m，4H，2×-CH2)，0.921～0.885(m，6H，2×-CH3)。
实施例125
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01131
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例104第二步中所得到的化合物2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-甲酰基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯104b和5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯125(34mg，黄色固体)，产率：46.1％。
MS m/z(ESI)：619.9(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.825(s，1H，-NH)，9.242(s，1H，-NH)，7.920～7.893(d，1H，-ArH)，7.745～7.729(d，1H，-ArH)，7.684(s，1H，-CH)，2.270(s，2H，-CH2)，1.298～1.262(t，4H，2×-CH2)，2.386(s，2H，-CH2)，1.462(m，4H，2×CH2)，1.281～1.245(m，4H，2×-CH2)，0.921～0.885(m，6H，2×-CH3)。
实施例126
5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-羟基-4-吡咯烷-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure G2006101220004D01132
重复本发明实施例1第九步反应，不同的是使用实施例101中第二步中所得到的化合物5-甲酰基-2-[2-(4-羟基-4-哌啶-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯101b和5-氟-7-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-2-[2-(4-h羟基-4-吡咯烷-1-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯126(51mg，黄色固体)，产率：57.0％。
MS m/z(ESI)：618.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ13.943(s，1H，-NH)，10.925(s，1H，-NH)，7.834～7.828(d，1H，-ArH)，6.966～6.941(t，1H，-ArH)，6.875～6.843(t，1H，-ArH)，2.535(s，3H，-CH3)，2.425(t，4H，2×-CH2)，2.184(s，2H，-CH2)，1.307～1.244(t，6H，2×-CH3)。
实施例127
5-(2-乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺
室温下，于500ml茄形瓶中加入1，2-二氨基-乙烷127a(200ml，3mol)，乙酸乙酯127b(98ml，1mol)搅拌4天，点板监测反应至原料反应完全，停止反应，减压蒸除溶剂，得到标题产物N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺127c(79g，白色固体)，产率：71％
MS m/z(ESI)：103.0(M+1)。
第二步
2-[(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，于250ml茄形瓶中加入2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(2.78g，13.17mmol)，N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺127c(1.478g，14.5mmol)，二氯甲烷(100ml)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(6.65g，34.25mmol)及1-羟基苯并***(4.6g，34.25mmol)，氩气保护，室温下过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，反应液减压下蒸除溶剂，所得固体中加入水(100ml)，边搅拌边用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节pH至14。用乙酸乙酯(200ml×10)提取产物，有机层用饱和氯化钠(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯127d(3.5g，橙色固体)，产率：95.7％
MS：296.5(M+1)
第三步
2-[2-(2-乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，于三口瓶中加入2-[(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯127d(500mg，1.695mmol)，四氢呋喃(10ml，干燥)，边用干冰-丙酮浴冷却，边滴加硼烷的四氢呋喃溶液(6.75ml，1mol/L，6.75mmol)，加毕，加热回流7小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，加入10ml水，用盐酸(2mol/L)调节pH至3左右，再用氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至14，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机层用饱和氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物2-[2-(2-乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯127e(400mg，棕色固体)，产率：88％。
MS：268.1(M+1)
第四步
5-(2-乙基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
氩气氛下，于茄形瓶中加入2-[2-(2-乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯127e(400mg，1.498mmol)，一水和氢氧化锂(503mg，11.985mmol)，乙二酸(25ml)，加热并控制温度在135℃左右，点板监测至原料完全消失，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，加入10ml水，二氯甲烷(20ml×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩得到标题产物5-(2-乙基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮127f(100mg，棕色固体)，产率：30.2％。
MS：222.4(M+1)。
第五步
乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下于茄形瓶中依次加入5-(2-乙基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮127f(100mg，0.45mmol)，二碳酸二叔丁酯(115mg，0.54mmol)，碳酸钾(74.9mg，0.54mmol)，再加入异丙醇(5ml)和水(6ml)于室温下搅拌17小时。点板监测反应至原料点完全消失，停止反应，反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后柱层分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题产物乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯127g(96mg，棕色固体)，产率：66％
MS：222.4(M+1)。
第六步
乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，于50ml茄形瓶中依次加入二氯甲烷(5ml)，N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)，将反应液用干冰-乙醇浴冷至-10℃，加入三氯氧磷(0.414ml，4.5mmol)，控制温度在-10℃～0℃，搅拌15分钟。再次将反应液冷至-10℃，将乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯127g(963mg，3mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)，加入至反应液中，控制温度在-10℃～0℃反应1小时，令反应液自然升至室温，继续搅拌2.5小时。点板监测反应至原料完全消失，加冰水瘁灭反应，用10％氢氧化钠溶液调节反应液PH为11～12，反应液用乙酸乙酯萃取(50ml×6)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯127h(1.02g，棕黄色油状物)，产率：84.37％。
MS m/z(ESI)：403.4(M+1)。
第七步
乙基-{2-[2-(6-氟-2-氧代-茚满-1-次甲基)-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在10ml的单口瓶中，依次加入乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯127h(93.2mg，0.267mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.267mmol)及乙醇(0.66ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.1ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物乙基-{2-[2-(6-氟-2-氧代-茚满-1-次甲基)-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯127i(60mg，浅黄色固体)，产率54.8％。
MS m/z(ESI)：411.4(M+1)
第八步
5-(2-乙基氨基-乙基)-2-(6-氟-2-氧代-茚满-1-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]哌啶-4-酮
室温下于100ml茄形瓶中加入乙基-{2-[2-(6-氟-2-氧代-茚满-1-次甲基)-3-甲基-4-氧代-1，4，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯127i(1.202g，2.5mmol)和二氯甲烷(25ml)，搅拌均匀后缓慢滴加三氟乙酸(2.5ml)，加毕反应2小时，点板监测反应至原料完全消失，反应液减压蒸除溶剂，即得标题产物5-(2-乙基氨基-乙基)-2-(6-氟-2-氧代-茚满-1-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]哌啶-4-酮127(0.94g，浅黄色固体)。产率：98％
MS m/z(ESI)：305.3(M+1)。
实施例128
5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D01171
第一步
2-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(21.1g，10mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5ml)及二氯甲烷(50ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次加入二甲基乙二胺(9.68g，11mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(5g，26mmol)及1-羟基苯并***(1.5g，11mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯128b(28.1g，无色油状物)，产率90.9％。
第二步
2-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯128b(281mg，1mmol)溶解于无水四氢呋喃(2ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(3ml，1mol/L，3mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(2ml，1mol/L)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯128c(300mg，浅褐色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯128c(267mg，1mmol)搅拌下溶解于甲苯(5ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(1ml，2mol/L，2mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加盐酸溶液(3ml，1mol/L)和冰水(10ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮128d(242mg，红褐色油状物)，产率97％。
第四步
5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
氩气氛下，在一个50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(2ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(104μl，1.1mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮128d的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(221mg，1mmol，溶解于1.2ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛128e(105mg，浅红色油状物)，产率38％。
第五步
5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
在10ml的单口瓶中，依次加入5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛128e(66.5mg，0.267mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.267mmol)及乙醇(0.66ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.1ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮128(60mg，浅黄色固体)，产率54.8％。
MS m/z(ESI)：411.4(M+1)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，1H，ArH)，7.74(s，1H，CH)，6.95(td，1H，ArH)，6.85～6.88(m，1H，ArH)，3.62(t，2H，CH2)，3.48(t，2H，CH2)，3.45(t，2H，CH2)，2.99(t，2H，CH2)，2.53(s，3H，吡咯环上CH3)，2.49(q，4H，2×NCH2)，0.97(t，6H，2×NCH2 CH3).
实施例129
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-7-羟基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D01201
第一步
7-溴-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下，将本发明实施例1第九步所得到的5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(82mg，0.2mmol)溶解于四氯化碳(2ml，干燥)中，再依次加入醋酸(20ml)，N-溴代丁二酰亚胺(42.7mg，0.24mmol)，偶氮二异丁腈(2mg，0.012mmol)，反应液加热回流45分钟后自然冷却至室温。反应液减压蒸除溶剂，所得固体柱层分离得到3-溴甲基-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮和本标题产物7-溴-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮129a(28mg)直接进行下步反应。
第二步
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-7-羟基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下将本实施例第一步所得的3-溴甲基-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮和7-溴-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮129a(28mg)溶解于甲醇(10ml)中，得到一浅黄色悬浊液，再加入饱和碳酸钾溶液(2ml)，继续于室温下搅拌过夜，点板监测反应至原料完全消失，停止反应。反应液倾入水(20ml)中，萃取(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1，10ml×4)反应液，有机相浓缩后柱层分离得到本标题产物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-7-羟基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮129(15mg，浅黄色固体)，产率22.6％。
MS m/z(ESI)：427.3(M+1)
实施例130
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-羟基甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure G2006101220004D01211
第一步
3-溴甲基-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下，将本发明实施例1第九步所得到的5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(82mg，0.2mmol)溶解于四氯化碳(2ml，干燥)中，再依次加入醋酸(20ml)，N-溴代丁二酰亚胺(42.7mg，0.24mmol)，偶氮二异丁腈(2mg，0.012mmol)，反应液加热回流45分钟后自然冷却至室温。反应液减压蒸除溶剂，所得固体柱层分离得到7-溴-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮129a和本标题产物3-溴甲基-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮130a(21mg)，直接进行下步反应。
第二步
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-羟基甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
室温下将本实施例第一步所得的7-溴-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮129a和3-溴甲基-5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮130a(21mg)溶解于甲醇(10ml)中，得到一浅黄色悬浊液，再加入饱和碳酸钾溶液(2ml)，继续于室温下搅拌过夜，点板监测反应至原料完全消失，停止反应。反应液倾入水(20ml)中，萃取(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1，10ml×4)反应液，有机相浓缩后柱层分离得到本标题产物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-羟基甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮130(13mg，浅黄色固体)，产率72％
MS m/z(ESI)：427.3(M+1)
实施例131
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮的苹果酸盐
第一步
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐
室温下于1L茄形瓶中加入5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(26.98g，65.8mmol)，甲醇(600ml)，避光条件下搅拌，得一浅黄悬浊液。边搅拌边加入2-羟基-丁二酸(9.26g，69mmol)，得到桔黄色澄清溶液，继续搅拌30分钟后，反应液减压下蒸除溶剂得到浅黄色固体。固体中加入适量乙腈加热回流1.5小时后自然冷却至室温后抽滤，滤饼用冰水冷却过的乙腈洗涤3次，再用乙醇洗涤3次，干燥后得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐131(35g，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：411.6(M+1)
实施例132
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐
Figure G2006101220004D01231
按照本发明实施例129所述相同方式使用实施例13所得到的2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13作原料与2-羟基-丁二酸反应，则得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐132(20g，黄色固体)，产率：95％
实施例133
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐
Figure G2006101220004D01232
按照本发明实施例129所述相同方式使用实施例39所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮39作原料2-羟基-丁二酸反应，则得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐133(15g，黄色固体)，产率：94％
实施例134
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮乳酸盐
室温下于50ml茄形瓶中加入5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(193mg，0.47mmol)，甲醇(8ml)，二氯甲烷(16ml)，搅拌得一浅黄色悬浊液。搅拌下加入乳酸(40μl，0.47mmol)，得到桔黄色澄清溶液，继续于室温下搅拌30分钟后，反应液减压下蒸除溶剂得到黄色固体。固体中加入乙腈(10ml)加热回流45分钟后自然冷却至室温抽滤，滤饼用冷的乙腈(0.5ml×3)洗涤，再用乙醇(0.5ml×3)洗涤，干燥后得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮乳酸盐134(208mg，黄色固体)，产率88.9％。
MS m/z(ESI)：411.6(M+1)
实施例135
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮马来酸盐
Figure G2006101220004D01242
室温下于50ml茄形瓶中加入5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮J(200mg，0.49mmol)，甲醇(4ml)，二氯甲烷(8ml)，搅拌得一浅黄色悬浊液。搅拌下加入富马酸(57mg，0.49mmol)，得桔黄色澄清溶液，继续于室温下搅拌30分钟后，反应液减压下蒸除溶剂得黄色固体。固体中加入乙腈(5ml)加热回流30分钟后自然冷却至室温抽滤，滤饼用冷的乙腈(0.5ml×3)洗涤，再用乙醇(0.5ml×3)洗涤，干燥后得标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮富马酸盐135(202mg，浅黄色固体)，产率66.2％。
MS m/z(ESI)：411.6(M+1)
实施例136
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮甲磺酸盐
Figure G2006101220004D01251
室温下于50ml茄形瓶中加入5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(200mg，0.49mmol)，甲醇(4ml)，二氯甲烷(8ml)，搅拌下加入甲磺酸(32μl，0.49mmol)，加毕，室温下继续搅拌30分钟后，反应液减压蒸除溶剂得到黄色固体。固体中加入乙腈(5ml)加热回流30分钟后自然冷却至室温抽滤，滤饼用冷的乙腈(0.5ml×3)洗涤，再用乙醇(0.5ml×3)洗涤，干燥后得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮甲磺酸盐136(174mg，浅黄色固体)，产率73.1％。
MS m/z(ESI)：411.6(M+1)
依次，实施例1～130所得化合物均可按照本发明实施例131，134，135及136所述相同方式，得到对应的盐形式。
实施例137
实施例131化合物    100g
淀粉               50g
蔗糖               20g
微晶纤维素         10g
0.5％CMC液         适量
硬脂酸镁           5g
                   1000片
常规湿法制粒，压片，包装。
实施例138
实施例132化合物    100g
乳糖               40g
淀粉               5g
蔗糖               5g
微晶纤维素         10g
1％HPMC液          适量
                   1000粒
常规湿法制粒，整粒后充填入胶囊，包装。
测试例：
测试例1EGFR/HER-2及VEGFR的激酶抑制活性的测定
VEGF、EGFR及Her2体外测试实验设计，处理方法及结果：
1.实验方法：SRB
2.细胞株：HUVEC    人脐静脉内皮细胞(VEGF)
          A431     表皮样癌(EGFR)
          SK-BR-3  高表达HER2乳腺癌细胞
3.实验设计：细胞与不同浓度化合物(分别为100，10-0.001M)温育72小时(其中SK-BR-3细胞与不同浓度化合物温育5天)，采用SRB方法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
4.抑制率计算方法：
抑制率(％)＝(对照组OD值-用药OD值)/对照组OD值×100
本发明测得化合物的VEGF，EGFR及HER-2的体外筛选IC50数据见表1
表1    VEGF，EGFR及HER-2的体外筛选IC50
Figure G2006101220004D01261
Figure G2006101220004D01271
Figure G2006101220004D01281
Figure G2006101220004D01291
Figure G2006101220004D01301
测试例2    动物体内活性的测定
SHR1020(实施例131)、SHR1022(实施例132)、SHR1023(实施例133)、SHR1024(阳性对照SU11248的苹果酸盐)对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
1受试药物：
药物名称：SHR1020(实施例131)、SHR1022(实施例132)、SHR1023(实施例133)、SHR1024(阳性对照SU11248的苹果酸盐)均为黄色粉末。
配制方法：SHR1020、SHR1022、SHR1023、SHR1024均用0.5％CMC配成所需浓度。
2实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司；合格证号：SCXK(沪)2004-0005；饲养环境：SPF级。
3实验步骤：
裸小鼠皮下接种人结肠癌HT-29细胞，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量SHR1020、SHR1022、SHR1023、SHR1024均为40mg/kg。具体给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2    其中a、b分别表示长、宽。
4实验结果：
从图1可以看出：
SHR1020给药第3天，肿瘤即缩小，至第9天，有4/5只小鼠肿瘤完全消退；其中1只完全消退一直维持到实验结束。
SHR1022给药第3天，肿瘤即缩小，至第9天，有2/5只小鼠肿瘤完全消退；但没有维持到实验结束。
SHR1023给药第3天，肿瘤即缩小，至第9天，有1/5只小鼠肿瘤完全消退并一直维持到实验结束。
SHR1024能抑制HT-29的生长，但作用较弱，没有引起肿瘤缩小或消退。
SHR1020、SHR1023、SHR1024组均有1只小鼠死亡；由于对照组也有1只小鼠死亡，因此，考虑为非药物相关性死亡。
总的来说，小鼠对以上化合物均能很好地耐受。
表1.口服SHR1020、SHR1022、SHR1023、SHR1024对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
Figure G2006101220004D01311
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后18天。*P＜0.01vs对照
5结果
SHR1020、SHR1022、SHR1023明显抑制HT-29肿瘤的生长，并引起部分肿瘤完全消退；SHR1024对HT-29的生长也有一定的抑制作用。结论：对结肠癌HT-29的疗效排序为：SHR1020＞SHR1023＞SHR1022＞SHR1024。

Claims (9)

1.一种由通式(I)表示的吡咯并六元杂环化合物或其盐：
Figure F2006101220004C00011
其中：
A和B同是碳原子；
R1和R2分别选自氢原子、烷基或环烷基；
R3选自烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个卤素或羟基所取代；
R4选自氢原子或者-(CH2)nNR9R10；
R5、R6、R7、R8分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂环烷基、-OR9、-NR9R10、或者-NR9COR10，其中芳基或者杂环烷基任选进一步被一个或多个烷氧基或者卤素取代；
R9和R10各自分别选自氢原子、烷基、环烷基或者芳基，其中烷基、环烷基或者芳基任选进一步被一个或多个的羟基或者烷氧基所取代；
同时，R9和R10可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O原子；
R12是氢原子或者羟基；
n是2。
2.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中R1是氢原子或烷基。
3.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中R2是氢原子或烷基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其盐，其中通式(I)与药学上可接受的酸形成加成盐的形式，所述酸选自苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其选自：
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
N-{3-[3-甲基-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-4H-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-甲酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}-甲酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-甲氧基-N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
N-{3-[3-(4-氟-苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-2-(2-氧代-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲酰胺；
2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-7-羟基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-羟基甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮的苹果酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐；
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮乳酸盐；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮马来酸盐；或
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮甲磺酸盐。
6.一种吡咯并六元杂环化合物或其盐，其选自：
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-***啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷基-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[5-氟-6-(3-羟基-2-氧代-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-苯基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-(4-氟-苯基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；或
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮。
7.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将化合物a按照下式生成化合物c；
Figure F2006101220004C00071
所述的化合物c经LiOH选择性水解成化合物d；
Figure F2006101220004C00072
将化合物d在三氟乙酸作用下脱羧得到化合物e；
将化合物e与不同的胺发生酰胺化反应得到化合物f；
Figure F2006101220004C00074
将化合物f经硼烷的选择性还原成化合物g；
将化合物g经路易斯酸三甲基铝的催化环合成化合物h；
Figure F2006101220004C00082
将化合物h与三氯氧磷进行甲酰化反应得到化合物i；
Figure F2006101220004C00083
最后将化合物i与不同的吲哚酮缩合，即得到通式化合物(I)
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B的定义如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求1～6中任何一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1～6中任何一项所述的化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，其中所述蛋白激酶选自EGFR、HER-2或VEGFR。
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