TW202100532A - 稠合三環化合物 - Google Patents

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奧立弗 羅斯 斯圖爾特
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Abstract

本說明書關於具有式 (A) 之化合物

Description

稠合三環化合物
本說明書關於抑制G12C突變型RAS蛋白並隨後表現出抗癌活性的某些稠合三環化合物及其藥學上可接受的鹽。本說明書還關於所述稠合三環化合物及其藥學上可接受的鹽在治療人體或動物體之方法，例如在預防或治療癌症中的用途。本說明書還關於在製備所述稠合三環化合物中所關於之方法和中間體化合物，並且關於包含所述稠合三環化合物之藥物組成物。
KRAS、NRAS和HRAS基因編碼一組密切相關的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas（在本文中統稱為Ras蛋白或Ras），它們具有82%-90%的總體序列同一性。Ras蛋白係傳訊途徑的關鍵組分，傳遞來自細胞表面受體的信號以調節細胞增殖、存活和分化。Ras用作在非活性GDP結合狀態與活性GTP結合狀態之間循環的分子開關。Ras的GDP/GTP循環在細胞中藉由鳥嘌呤核苷酸交換因數（GEF）（如Sos1和Sos2）和GTP酶活化蛋白（GAP）（如NF-1和p120RasGAP）進行嚴格調節，該等鳥嘌呤核苷酸交換因數促進GDP交換為GTP，該等GTP酶活化蛋白刺激Ras的內在GTP酶活性，將GTP水解為GDP。
Ras蛋白長度為188-189個胺基酸並且具有高度保守的N末端G結構域，該G結構域含有結合核苷酸的p-環區、以及對調節蛋白和效應蛋白相互作用重要的開關I區和開關II區。Ras蛋白的C末端區更加趨異並且含有調節Ras與膜的締合的元件，該等元件包括保守的羧基末端CAXX盒基序，該基序係翻譯後異戊二烯化修飾所必需的。在與GTP結合時，Ras的開關I和開關II區經歷構象變化，這能夠使其與效應蛋白相互作用並活化效應蛋白以調節下游傳訊途徑。Ras的最佳表徵的效應物係絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf，其調節絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的活性。PI3K途徑係Ras下游的另一個重要的效應途徑，其中I類磷酸肌醇3-激酶的p110催化亞基與Ras相互作用。還已經描述了包括RalGDS、Tiam1、PLC-ε和Rassf1在內的Ras的其他效應物（Cox等人 Nature Reviews Drug Discovery [藥物發現自然評論], 2014, 13:828-851）。
RAS突變經常見於癌症中，並且所有人類癌症中大約30%在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突變。致癌性Ras典型地但並非僅與Ras的甘胺酸12、甘胺酸13或麩醯胺酸61處的突變相關聯。該等殘基位於Ras的活性位點處，並且突變損害內源性和/或GAP催化的GTP酶活性，從而促成GTP結合Ras的形成和下游效應途徑的異常活化。KRAS係癌症中最常見的突變型RAS基因，其次係NRAS，並且然後係HRAS。有若干種腫瘤類型在KRAS中表現出高頻率的活化突變，包括胰腺癌（約90%患病率）、結腸直腸癌（約40%患病率）和非小細胞肺癌（約30%患病率）。KRAS突變也見於其他癌症類型中，包括多發性骨髓瘤、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌等。
Ras殘基12處的甘胺酸至半胱胺酸突變（G12C突變）由密碼子12處的G.C至T.A鹼基顛換產生，該鹼基顛換係RAS基因中常見的一種突變，占癌症類型中所有KRAS突變的14%、所有NRAS突變的2%和所有HRAS突變的2%。G12C突變特別富集在KRAS突變型非小細胞肺癌中，其中大約一半攜帶該突變，該突變與由煙草煙霧形成的DNA加合物相關聯。G12C突變並非僅與肺癌相關聯，並且見於其他RAS突變型癌症類型，包括所有KRAS突變型結腸直腸癌的8%中。
迄今為止，還沒有已批准用於治療用途的G12C突變型Ras蛋白的抑制劑。因此，需要具有適於臨床應用所需之藥物特性的新的G12C突變型Ras蛋白抑制劑。已經發現本說明書的化合物具有抗腫瘤活性，有用於抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖。本說明書的化合物藉由（作為最低限度）充當G12C突變型Ras蛋白抑制劑，提供抗腫瘤作用。
根據本說明書的第一方面，提供了一種具有式 (A) 之化合物：
Figure 02_image001
(A) 其中： A係苯基或雙環雜芳基； X和Y藉由雙鍵連接，並且i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 ，或者iii) X係CR7 並且Y係N；或 X和Y一起係C(O)NR9 ；或 X和Y係與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且X和Y均為C或為C和N； Z係O、NH、或NMe； R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH2 OH、OMe、CH2 OMe、C1 -C3 烷基和C1 -C3 氟烷基； n係0、1、2或3； R2 係H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、OMe或OEt； R3a 和R3b 一起係 =O或者R3a 和R3b 係H； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 和R8 獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C1 -C3 烷基)、CCCH2 NMe2 、CCCH2 O(C1 -C3 烷基)、CN、Me、C1 -C6 烷基、OH、OMe、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 氘烷基)、O(C1 -C3 氟烷基)、O(C3 -C6 環烷基)、C1 -C3 氟烷基、OCH2 CH2 NMe2 、OCH2 CH2 OMe、CH2 OMe、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 CH、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 O、OCH2 CH2 (2-吡啶基)或者視需要經取代的3、4、5或6員碳環或雜環；或 R7 和R8 組合形成視需要經取代的5或6員碳環或雜環； R9 選自H、Me、Et、C3 H7 和C1 -C3 氟烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
根據本說明書的另一方面，具有式 (A) 之化合物係具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中： A係苯基或雙環雜芳基； X和Y藉由雙鍵連接，並且i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 或者iii) X係CR7 並且Y係N；或 X和Y一起係C(O)NR9 ；或 X和Y係與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且X和Y均為C或為C和N； Z係O、NH、或NMe； R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH2 OH、OMe、CH2 OMe、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基； n係0、1、2或3； R2 係H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、OMe或OEt； R3a 和R3b 一起係 =O或者R3a 和R3b 係H； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 和R8 選自H、F、Cl、CCH、CN、Me、OH、OMe、O(C1 -C3 烷基)、C1 -C3 氟烷基或視需要經取代的5或6員碳環或雜環；或 R7 和R8 組合形成視需要經取代的5或6員碳環或雜環； R9 選自H、Me、Et、C3 H7 和C1 -C3 氟烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了一種用作藥物的具有式 (A) 或式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (A) 或式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了一種藉由向有需要的患者投與有效量的具有式 (A) 或式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽來治療癌症之方法。
在另一個方面，提供了一種用於治療癌症的具有式 (A) 或式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了一種具有式 (A) 或式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽，用於製造藥物，該藥物為例如用於治療癌症之藥物。
在另一個方面，提供了一種試劑盒及其用於治療癌症的使用說明書，該試劑盒包括具有式 (A) 或式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之藥物組成物。
在另一個方面，提供了一種用於製造具有式 (A) 或式 (I) 之化合物之方法。
具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物，其特徵在於具有[6,7,6]-三環核，其中含有基團X和Y的芳香環藉由1,4-二氮雜環庚烷（Z = N）或1,4-氧雜氮雜環庚烷（Z = O）基團與哌𠯤連接。另外，選自苯基和雙環雜芳基的基團A藉由聯芳基鍵連接至含有基團X和Y的芳香環。取決於基團R1 、R2 和X的性質，圍繞聯芳基鍵的旋轉受到限制，因此，具有式 (I) 之化合物可以按穩定的阻轉異構物形式存在。丙烯醯胺基團經由非橋頭哌𠯤氮附接到三環核上。
已經發現，具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物具有有效的抗腫瘤活性，認為這係由於抑制了G12C突變型Ras蛋白而引起的，該蛋白係某些腫瘤細胞中增殖和存活的關鍵介導物。更詳細地，認為本說明書的化合物藉由與具有式 (I) 之哌𠯤附接的丙烯醯胺基團與G12C突變型Ras相互作用，並且然後共價結合。在與G12C突變型Ras結合時，本說明書的化合物（如本文所述）損害或基本上消除了G12C Ras蛋白獲得其活性的、促增殖的/促存活的確認的能力。
根據本說明書的化合物具有良好的理化特性，指示它們將適合於對人口服投與以遞送治療效果。例如，根據本說明書的化合物除了其抑制G12C突變型Ras蛋白的能力外，與已知的這種Ras突變型形式的抑制劑相比，還具有良好的溶解性特徵和相對較低的分子量。如本文進一步所述，本說明書化合物的立體化學構型，並且特別是其阻轉異構物形式，係Ras抑制活性的關鍵決定因素。值得注意的是，相對於野生型Ras，本說明書的化合物對G12C突變型Ras蛋白表現出選擇性抑制作用。
除了具有RasG12C抑制特性外，還發現根據本說明書的某些化合物具有指示它們將能夠穿透血腦障壁的理化特性，這對於治療患有表達RasG12C的已經轉移至腦以形成腦轉移或傾向於轉移至腦的原發性腫瘤的患者係特別有利的特性。臨床前研究已經確認，具有式 (A) 之示例性化合物，例如具有式 (I) 之化合物，不是人P-gp或BCRP的底物。此外，體內研究揭示，選定的具有式 (I) 之化合物展現出大鼠Kpuu值，指示其在腦中的良好分佈。良好的BBB滲透特性以及因此治療傾向於向腦轉移的腫瘤的潛力也可以藉由在用MDR1（Pgp）和BCRP（MDCK_MDR1_BCRP細胞）雙重轉染的Madin-Darby犬腎（MDCK）細胞中測得的外排比率來證實。特別是，其中R7 或R8 為乙炔基（即-CCH）或CCMe的化合物已被證明具有良好的血腦障壁（BBB）滲透特性，例如其中R7 和/或R8 為乙炔基或CCMe且R2 為F或Cl的化合物已經被證明具有良好的BBB滲透特性，並且是高活性的RasG12C抑制劑。如體外測定所評估，某些特徵為具有R8 基團（為CCMe基團）的化合物展現降低的清除率。
因此，本說明書的化合物作為抗腫瘤劑可以是有價值的。特別地，本說明書的化合物作為表達G12C突變型Ras的哺乳動物癌細胞的增殖、存活、運動、傳播和侵襲的選擇性抑制劑可以是有價值的。由於其抑制G12C突變型Ras的能力，用根據本說明書的化合物治療受試者可導致抑制腫瘤生長，觸發腫瘤消退和/或抑制轉移的形成和/或轉移性腫瘤生長。確切地說，本說明書的化合物可以具有在抑制和/或治療實體瘤疾病方面作為抗增殖劑和抗侵襲劑的價值。確切地說，本說明書的化合物可以有用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感且涉及細胞傳訊的那些腫瘤，該細胞傳訊引起腫瘤細胞的增殖和存活。
因此，還提供了一種用於例如在治療表達RasG12C突變型Ras的腫瘤中提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的如本文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以結合G12C突變型Ras的化合物。在基於生物化學和細胞的測定中，本說明書的化合物顯示為強力的G12C突變型Ras蛋白結合物，並且因此可以有用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙，具體來說，可以有用於治療表達G12C突變型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，如胰腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌和非小細胞肺癌和多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌。
本說明書還關於用於製造所述化合物之方法、含有所述化合物之藥物組成物、包括向有需要的患者例如人類投與所述化合物的治療方法、具有式 (I) 之化合物用於製造例如用於治療患有過度增殖性疾病如癌症的患者之藥物的用途。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露內容所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology [簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC出版社；Dictionary of Cell and Molecular Biology [細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, Academic Press [學術出版社]；以及Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology [生物化學和分子生物學牛津詞典]，修訂版, 2000, Oxford University Press [牛津大學出版社]為技術人員提供在本揭露內容中使用的許多術語的通用詞典注釋。
為了使本說明書可以更容易理解，在下面明確定義了某些術語。此外，定義在整個詳細說明中視情況而闡述。
單位、首碼和符號係以它們的國際單位系統（Système International de Unites）（SI）接受形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數位。
術語「藥物組成物」係指如下製劑，該製劑處於允許該活性成分的生物活性有效的形式，並且不含有另外的、對其將要投與的受試者具有不可接受的毒性的組分。此類組成物可以是無菌的。根據本說明書之藥物組成物將包含具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
術語如「治療（treating）」或「治療（treatment）」或「治療（to treat）」或「減輕（alleviating）」或「減輕（alleviate）」係指 (1) 使得診斷的病理性病症或障礙被治癒、減緩、減輕症狀、和/或停止進展的治療措施以及 (2) 防止和/或減緩所靶向的病理學病症或障礙的發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療的那些包括已具有障礙的那些；傾向於具有障礙的那些；以及在他們中需要預防障礙的那些。在某些方面，如果患者顯示例如，總的、部分的、或暫態的某一類型的癌症的緩解，則根據本揭露內容的該等方法針對癌症成功地「治療」了該受試者。
術語「受試者」係指有待成為特定治療的接受者的任何動物（例如，哺乳動物），包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒類等。典型地，術語「受試者」和「患者」在此關於人類受試者可互換地使用。
如本文所用，術語「烷基」係指具有指定碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。如本文所用，術語氘烷基係指其中一個或多個，視需要所有氫被氘原子替代的烷基。術語環烷基係指飽和的碳環。
術語乙炔基（acetylenyl）係指乙炔基團，即-CCH基團。
在本說明書中，如在術語中所使用的首碼Cx -Cy 如Cx -Cy 烷基和類似物（其中x和y係整數）表示在該基團中存在的碳原子的數值範圍。例如，C1 -C4 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基，而C1 -C3 烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、和異丙基。C1 -C4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1 -C3 烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。C1 -C3 氟烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。C1 -C3 氟烷氧基的實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。-O(C1 -C3 氘烷基)係部分或完全氘代的O-甲基、O-乙基或O-正丙基或O-異丙基。C3 -C6 環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。2-吡啶基係藉由在吡啶N -原子的間位的鍵附接的吡啶環，即基團
Figure 02_image005
。
除非明確說明，否則基團的鍵合原子可以是該基團的任何適合的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
除非另外說明，鹵素選自Cl、F、Br和I，通常選自Cl、F或Br、或Cl和F。
如上所述，基團A 可以是苯基或雙環雜芳基。在本文背景中，雙環雜芳基係芳香族基團，該芳香族基團包含兩個稠合環並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。雙環雜芳基包括其中兩個稠合環均係芳香族的或者其中一個稠合環係芳香族的而另一個稠合環係部分或完全飽和的那些基團。所述部分或完全飽和的稠合環也可以包含羰基。合適的雙環雜芳基的實例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、吡咯并[1,2-b]嗒𠯤基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞𠯤基、喹㗁啉基和萘啶基。
如上所述，具有式 (I) 之化合物中的基團X和Y可以是與經Z取代的芳香環稠合的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且均為C或為C和N。術語5或6員N-雜環係指飽和或不飽和的，例如芳香族的含有至少一個氮原子和至多兩個選自O、N和S的另外的雜原子的5或6員環。與經Z取代的芳香環稠合的5員N-雜環可以選自吡咯、咪唑、吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑、噻唑和異噻唑及其部分飽和的等同物。與經Z取代的芳香環稠合的6員N-雜環可以選自吡啶、嗒𠯤、嘧啶和吡𠯤。5或6員N-雜環可以視需要被一個或兩個選自以下的取代基取代：C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、C1 -C3 烷氧基、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、NH2 、NHMe、NMe2 和視需要被OH、OMe、NH2 、NHMe或NMe2 取代的C1 -C3 烷基。
如上所述，具有式 (I) 之化合物中的基團R7 和R8 可以是視需要經取代的5或6員碳環或雜環。術語視需要經取代的5或6員碳環或雜環係指含有至多三個選自O、N和S的雜原子的飽和或不飽和（例如芳香族）環。5員雜環可選自吡咯、咪唑、吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、㗁唑、異㗁唑、1,2,3-㗁二唑、噻唑、異噻唑及其部分或完全飽和的等同物。6-員雜環可以選自吡啶、嗒𠯤、嘧啶和吡𠯤。5或6員碳環或雜環可以視需要被一個或兩個選自以下的取代基取代：C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、C1 -C3 烷氧基、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、NH2 、NHMe、NMe2 和視需要被OH、OMe、NH2 、NHMe或NMe2 取代的C1 -C3 烷基。
如上所述，在基團R7 和R8 均存在於具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物中的情況下，它們可以組合形成與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員碳環或雜環。視需要經取代的5或6員碳環或雜環可以是飽和或不飽和的。5或6員碳環或雜環可以視需要被一個或兩個選自以下的取代基取代：C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、C1 -C3 烷氧基、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、NH2 、NHMe、NMe2 和視需要被OH、OMe、NH2 、NHMe或NMe2 取代的C1 -C3 烷基。在R7 和R8 組合形成5員環的情況下，它們一起可以代表C3 、C2 O、COC、C2 N、CNC、CNO、NCO、CNS或NCS鏈。在R7 和R8 組合形成6員環的情況下，它們一起可以代表C4 、C3 O、COC2 、OC2 O、C3 N、C2 NC、NCNC、CNNC或NCCN鏈。原子的R7 和R8 鏈共價鍵合併被氫或視需要的取代基取代，以滿足其常價。
為避免疑義，在多個取代基獨立地選自一個給定的組的情況下，所選擇的取代基可以包括來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。僅藉由舉例的方式，在環A係被(R1 )n 取代的苯基的情況下，並且在n係2的情況下，兩個R1 取代基可以是相同的（例如兩個氟），或可以是不同的（例如一個氟和一個羥基）。
為進一步避免疑義，在本說明書的式中使用的「
Figure 02_image007
」表示不同基團之間的附接點。
在本說明書內的任何實施方式包括被稱為係「視需要經取代的」的基團的情況下，則另一個實施方式將包括其中所述基團未被取代的實施方式。
根據本說明書的第一方面，提供了一種具有式 (A) 之化合物：
Figure 02_image001
(A) 其中： A係苯基或雙環雜芳基； X和Y藉由雙鍵連接，並且i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 ，或者iii) X係CR7 並且Y係N；或 X和Y一起係C(O)NR9 ；或 X和Y係與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且X和Y均為C或為C和N； Z係O、NH、或NMe； R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH2 OH、OMe、CH2 OMe、C1 -C3 烷基和C1 -C3 氟烷基； n係0、1、2或3； R2 係H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、OMe或OEt； R3a 和R3b 一起係 =O或者R3a 和R3b 係H； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 和R8 獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C1 -C3 烷基)、CCCH2 NMe2 、CCCH2 O(C1 -C3 烷基)、CN、Me、C1 -C6 烷基、OH、OMe、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 氘烷基)、O(C1 -C3 氟烷基)、O(C3 -C6 環烷基)、C1 -C3 氟烷基、OCH2 CH2 NMe2 、OCH2 CH2 OMe、CH2 OMe、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 CH、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 O、OCH2 CH2 (2-吡啶基)或者視需要經取代的3、4、5或6員碳環或雜環；或 R7 和R8 組合形成視需要經取代的5或6員碳環或雜環； R9 選自H、Me、Et、C3 H7 和C1 -C3 氟烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (A) 之化合物係具有式 (Aa) 之化合物，其中R6 係H。
在實施方式中，具有式 (A) 或 (Aa) 之化合物係具有式 (Ab) 之化合物，其中R5 係H。
在實施方式中，具有式 (A)、(Aa) 或 (Ab) 之化合物係具有式 (Ac) 之化合物，其中R4 係H。
在實施方式中，具有式 (A)、(Aa)、(Ab) 或 (Ac) 之化合物係具有式 (Ad) 之化合物，其中A係苯基。
在實施方式中，具有式 (A) 之化合物係具有式 (Ae) 之化合物
Figure 02_image009
(Ae)。
在實施方式中，具有式 (Ae) 之化合物係具有式 (Af) 之化合物，其中R5 係H。
在實施方式中，具有式 (Ae) 或 (Af) 之化合物係具有式 (Ag) 之化合物，其中R3a 和R3b 係H。
在實施方式中，具有式 (Ae) 或 (Af) 之化合物係具有式 (Ah) 之化合物，其中R3a 和R3b 一起係=O。
在實施方式中，具有式 (Ae)、(Af)、(Ag) 或 (Ah) 之化合物係具有式 (Ai) 之化合物，其中Z係O。
在實施方式中，具有式 (Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah) 或 (Ai) 之化合物係具有式 (Aj) 之化合物，其中R2 選自F或Cl。
在實施方式中，具有式 (Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah)、(Ai) 或 (Aj) 之化合物係具有式 (Ak) 之化合物，其中n係2或3並且至少2個取代基R1 係聯芳基鍵的鄰位。
在實施方式中，具有式 (Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah)、(Ai)、(Aj) 或 (Ak) 之化合物係具有式 (Al) 之化合物，其中至少一個R1 基團係OH。
在實施方式中，具有式 (A)、(Ae)、(Af)、(Ag)、(Ai)、(Aj)、(Ak) 或 (Al) 之化合物係具有式 (Am) 之化合物
Figure 02_image011
(Am)。
在實施方式中，具有式 (A)、(Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah)、(Ai)、(Aj)、(Ak) 或 (Al) 之化合物係具有式 (An) 或 (Ao)的化合物
Figure 02_image013
在實施方式中，具有式 (A)、(Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah)、(Ai)、(Aj)、(Ak) 或 (Al) 之化合物係具有式 (Ap) 之化合物，其中X和Y係C(O)NR9 。
在實施方式中，具有式 (A)、(Ae)、(Af)、(Ag)、(Ah)、(Ai)、(Aj)、(Ak) 或 (Al) 之化合物係具有式 (Aq) 之化合物，其中X和Y係視需要經取代的吡咯、咪唑、吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、㗁唑、異㗁唑、1,2,3-㗁二唑、噻唑或異噻唑的相鄰環原子。
在實施方式中，具有式 (Aq) 之化合物係具有式 (Ar) 之化合物，其中在含有X和Y的5員環上的視需要取代基選自C1 -C3 烷基、OC1 -C2 烷基、OMe、OH、F和Cl。
在實施方式中，具有式 (A)、(Aa)至(Ar) 之化合物具有以下所示的立體化學
Figure 02_image015
。
如上文所指出，本說明書提供了一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中： A係苯基或雙環雜芳基； X和Y藉由雙鍵連接，並且i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 或者iii) X係CR7 並且Y係N；或 X和Y一起係C(O)NR9 ；或 X和Y係與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且X和Y均為C或為C和N； Z係O、NH、或NMe； R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH2 OH、OMe、CH2 OMe、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基； n係0、1、2或3； R2 係H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、OMe或OEt； R3a 和R3b 一起係 =O或者R3a 和R3b 係H； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 和R8 選自H、F、Cl、CCH、CN、Me、OH、OMe、O(C1 -C3 烷基)、C1 -C3 氟烷基或視需要經取代的5或6員碳環或雜環；或 R7 和R8 組合形成視需要經取代的5或6員碳環或雜環； R9 選自H、Me、Et、C3 H7 和C1 -C3 氟烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物，其中R6 係H。
在實施方式中，具有式 (I) 或 (Ia) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物，其中R5 係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia) 或 (Ib) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物，其中R4 係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物係具有式 (Id) 之化合物，其中A係苯基。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ie) 之化合物
Figure 02_image009
(Ie)。
在實施方式中，具有式 (Ie) 之化合物係具有式 (If) 之化合物，其中R5 係H。
在實施方式中，具有式 (Ie) 或 (If) 之化合物係具有式 (Ig) 之化合物，其中R3a 和R3b 係H。
在實施方式中，具有式 (Ie) 或 (If) 之化合物係具有式 (Ih) 之化合物，其中R3a 和R3b 一起係=O。
在實施方式中，具有式 (Ie)、(If)、(Ig) 或 (Ih) 之化合物係具有式 (Ii) 之化合物，其中Z係O。
在實施方式中，具有式 (Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Ij) 之化合物，其中R2 選自F或Cl。
在實施方式中，具有式 (Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii) 或 (Ij) 之化合物係具有式 (Ik) 之化合物，其中n係2或3並且至少2個取代基R1 係聯芳基鍵的鄰位。
在實施方式中，具有式 (Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij) 或 (Ik) 之化合物係具有式 (Il) 之化合物，其中至少一個R1 基團係OH。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Im) 之化合物
Figure 02_image011
(Im)。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (In) 或 (Io)的化合物
Figure 02_image017
。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Ip) 之化合物，其中X和Y係C(O)NR9 。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Iq) 之化合物，其中X和Y係視需要經取代的吡咯、咪唑、吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、㗁唑、異㗁唑、1,2,3-㗁二唑、噻唑或異噻唑的相鄰環原子。
在實施方式中，具有式 (Iq) 之化合物係具有式 (Ir) 之化合物，其中在含有X和Y的5員環上的視需要取代基選自C1 -C3 烷基、OC1 -C2 烷基、OMe、OH、F和Cl。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia) 至 (Ir) 之化合物具有以下所示的立體化學
Figure 02_image015
。
在實施方式中，具有式 (A) 之化合物選自： (12aS )-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12aR )-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮 (12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR )-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8aR )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR )-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮； 或其藥學上可接受的鹽。
如熟悉該項技術者將理解的，本說明書的化合物在環A與含有X和Y的環之間含有聯芳基鍵。
下文中與具有式 (I) 之化合物有關的闡述應理解為等同地適用於具有式 (A) 之化合物。
具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物，例如在附接有丙烯醯胺的哌𠯤與包含Z的環之間的橋頭碳上具有一個或多個手性中心，並且將認識到，可以在另外具有式 (A) 之化合物的一種或多種其他可能的立體異構形式以任何相對比例存在或不存在的情況下製備、分離和/或提供具有式 (A) 之化合物，例如具有式 (I) 之化合物。立體富集或立體純化合物的製備可以藉由本領域熟知的標準有機化學技術來進行，例如藉由從立體富集或立體純起始材料合成、在合成過程中使用適當的立體富集或立體純催化劑來進行，和/或藉由拆分外消旋或部分富集的立體異構物混合物（例如經由手性層析法）來進行。在較佳的實施方式中，當Z為O時，本說明書的化合物呈(R)-構型，如下所示。
Figure 02_image019
特別地，由於繞A與含有X和Y的環之間的聯芳基鍵的受限旋轉，具有式 (I) 之化合物可以具有軸向手性，並且因此可以按鏡像異構物過量值在約0%與 ＞ 98% ee之間的阻轉異構物的混合物存在。當化合物係純阻轉異構物時，每個手性中心的立體化學可以由aR 或aS 來指定。此類命名也可以用於富含一種阻轉異構物的混合物。僅藉由舉例的方式，以下部分可以表現出阻轉異構現象並且能夠藉由手性層析法拆分成aR 和aS 阻轉異構物。為了說明，其中環A為2-F、6-羥基苯基的具有式 (I) 化合物的兩種阻轉異構物如下所示（為清楚起見，省略了R3 、R4 、R5 和R6 ）。
Figure 02_image021
對阻轉異構和軸向手性的進一步描述以及構型排布的規則可在Eliel, E.L. & Wilen, S. H. ‘Stereochemistry of Organic Compounds[有機化合物的立體化學]’ John Wiley and Sons, Inc.[約翰·威利父子公司出版社] 1994中找到。在本說明書的化合物中，可以選擇基團R1 、R2 和X以消除或基本上減少（aR ）和（aS ）阻轉異構物之間的互變。
更詳細地，一個或多個基團A(R1 )n 與取代基R2 和/或X之間的相互作用可以有利地限制圍繞環A和含有X的環之間的鍵的旋轉。結果係，取代基R2 與環A和/或環上的一個或多個取代基R1 之間的相互作用可用於穩定根據本說明書的化合物的阻轉異構物。這進而可以有利地允許分離作為G12C突變型Ras的抑制劑表現出比第二阻轉異構物更高的活性的穩定性阻轉異構物。應理解，更具活性的阻轉異構物係較佳的實施方式。
在其中基團X被取代的具有式 (I) 之化合物的實施方式中，取代基可以像R2 一樣能夠穩定根據說明書的化合物的阻轉異構物。
在本說明書的實施方式中，還提供了一種可用於製備具有式 (I) 之化合物的中間體 (II) 或其在哌𠯤NH（對於具有式 (IX) 之化合物在下面用*標記）處受保護的衍生物，其中基團和取代基係如以上對具有式 (I) 至式 (Ir) 之任何化合物所定義的。
Figure 02_image023
在一個相關的實施方式中，提供了一種用於合成具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括具有式 (IX) 之化合物與i) 丙烯醯氯或其等同物（諸如丙烯醯酐），和鹼或ii) 丙烯酸或其酯和偶聯劑的反應。
在本說明書的實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視需要進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以非鏡像異構物過量值（d.e.%）≥ 90%存在於該組成物中。
在本說明書的實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視需要進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量值（ee%）≥ 90%和非鏡像異構物過量值（de%）≥ 90%存在於該組成物中。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以按無定形形式、結晶形式、或半結晶形式製備、使用或提供並且任何給定的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以能夠被形成為多於一種結晶/多晶型形式，包括水合的（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量水合物）和/或溶劑化形式。應當理解的是，本說明書涵蓋了任何以及所有具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的此類固體形式。
在本說明書的另外的實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，該化合物藉由在以下「實例」部分中所描述之方法可獲得。
本說明書旨在包括存在於本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13 C和14 C。具有式 (I) 之同位素標記的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式 (I) 之化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以是例如酸加成鹽。具有式 (I) 之化合物的合適藥學上可接受的鹽可以是例如具有式 (I) 之化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸的酸加成鹽。說明書中的化合物可以作為游離化合物（即處於非鹽化狀態）來提供。
具有式 (I) 之化合物的另一種適合的藥學上可接受的鹽可以是例如在向所述人體或動物體投與具有式 (I) 之化合物之後在所述人體或動物體內所形成的鹽。
可以將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽製備為共晶固體形式。應當理解的是具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的共晶形成本說明書的一個方面。
對於在藥學背景下的使用，可較佳的是在不存在大量其他立體異構物形式的情況下提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽將通常經由口服途徑投與，但是以包含活性成分或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物或這種鹽的溶劑化物之藥物製劑的形式、以藥學上可接受的劑型的腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或其他可注射方式、含服、直腸、***、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入的投與也是可以的。取決於有待治療的障礙和患者以及投與途徑，可以按變化的劑量投與該等組成物，例如以從1 mg至1,000 mg或從100 mg至2,000 mg的口服劑量投與。
上面所述之具有式 (I) 之化合物之藥物配製品可以被製備例如用於腸胃外、皮下、肌肉內或靜脈內投與。
上面所述之具有式 (I) 之化合物之藥物配製品可以方便地以單位劑型投與，並且可以藉由製藥領域中熟知的任何方法，例如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明登氏藥學全書], 第17版, Mack Publishing Company[馬克出版公司], 伊斯頓（Easton）, 賓夕法尼亞州（PA.）, (1985) 中所述之製備。
適於口服投與之藥物配製品可以包含一種或多種生理上相容的載體和/或賦形劑，並且可以呈固體或液體形式。片劑和膠囊可以用粘合劑、填料、潤滑劑和表面活性劑製備。液體組成物可以含有常規添加劑，諸如助懸劑、乳化劑和防腐劑。液體組成物可以包封在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括片劑、兩件式硬殼膠囊和軟彈性明膠（SEG）膠囊。示例性口服組成物包含填充到兩件式硬殼膠囊或軟彈性明膠（SEG）膠囊中的具有式 (I) 之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中作為藥物使用。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中作為抑制和/或治療實體瘤疾病的抗侵襲性藥劑使用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用的用途。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中作為抑制和/或治療實體瘤疾病的抗侵襲性藥劑使用之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中產生抗增殖性作用之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本說明書中，除非另外說明，否則短語「有效量」意指化合物或組成物的足以顯著和積極地改變待治療的症狀和/或病症（例如，提供積極的臨床反應）的量。用於藥物組成物中的活性成分的有效量將隨所治療的具體病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同步治療的性質、所利用的一種或多種具體活性成分、所利用的一種或多種具體藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。有效量通常在0.1 mg至1,000 mg的範圍內。
根據另一個實施方式，提供了一種用於藉由在需要這種治療的溫血動物（如人類）中抑制和/或治療實體瘤疾病來產生抗侵襲性作用之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中預防或治療癌症。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中預防或治療癌症之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中預防或治療癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中預防或治療實體瘤疾病。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中預防或治療實體瘤疾病之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中預防或治療實體瘤疾病之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的腫瘤。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的那些腫瘤之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於預防或治療對G12C突變型RAS的抑制敏感的那些腫瘤之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對G12C突變型RAS的抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以結合G12C突變型Ras的化合物。在基於生物化學和細胞的測定中，本說明書的化合物顯示為強力的G12C突變型Ras蛋白結合物，並且因此可以有用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙，具體來說，可以有用於治療表達G12C突變型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，如胰腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌和非小細胞肺癌和多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙之方法，該方法包括投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的障礙之藥物中的用途。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療非小細胞肺癌。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌之藥物中的用途。
根據本說明書的另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療非小細胞肺癌之藥物中的用途。
本文所定義的抗癌治療可以作為單獨療法施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射療法或化學療法。
因此，在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種另外的抗腫瘤物質，用於聯合治療癌症。
根據本說明書的一個實施方式，提供了一種適用於治療癌症的組合，該組合包括具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種抗腫瘤劑。
在本說明書的另外的實施方式中，提供了與另一種抗腫瘤劑組合的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在相關的實施方式中，提供了一種治療方法，該方法包括將具有式 (I) 之化合物與另一種抗腫瘤劑組合投與有需要的患者，例如患有表達G12C突變體Ras的癌症的患者。
雖然具有式 (I) 之化合物主要具有作為用於溫血動物（包括人類）的治療劑的價值，但它們也有用在需要抑制G12C突變型Ras的任何時候。因此，它們有用於作為用於在開發新生物測試以及尋找新藥理學藥劑中使用的藥理學標準。
另一個實施方式係基於鑒定患者的G12C KRas、HRas或NRas突變狀態與對具有式 (I) 之化合物治療的潛在敏感性之間的聯繫。然後可以有利地使用Ras抑制劑，諸如具有式 (I) 之化合物來治療具有G12C KRas、HRas或NRas突變的可能對其他療法有抗性的患者。因此，這提供了機會、方法和工具來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者，特別是癌症患者。選擇係基於待治療的腫瘤細胞是否具有野生型或G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因。因此，G12C KRAS、HRAS或NRAS基因狀態可以用作生物標記物，以指示選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療可以是有利的。
根據一個實施方式，提供了一種用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者之方法，該方法包括提供來自患者的含有腫瘤細胞的樣品；確定患者的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因編碼野生型（第12位為甘胺酸）還是突變型（第12位為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
該方法可以包括或不包括實際患者樣品分離步驟。因此，根據一個實施方式，提供了一種用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者，該方法包括確定先前從患者分離的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因編碼野生型（第12位為甘胺酸）還是突變型（第12位為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型KRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型HRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型NRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物進行治療。
根據另一個實施方式，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據另一個實施方式，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型HRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據另一個實施方式，提供了一種治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症之方法，該方法包括投與有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種包含具有式 (I) 之化合物之藥物組成物，用於預防和治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
應瞭解，提供了以下實例以使得可以完全理解本發明的性質。還應瞭解，以下實例不旨在以任何方式限制描述的範圍。 生物學測定
使用以下測定來測量本說明書的化合物的作用。 KRasG12C功能測定
將非活性負載GDP的生物素化KRasG12C 蛋白質在內部進行表達、純化和GDP負載。在含有20 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2 、150 mM NaCl和0.01%吐溫20的測定緩衝液中製備所有酶和底物溶液。在測定緩衝液中製備10 nM的負載GDP的生物素化KRasG12C 和37.5 ng/ml鏈黴親和素銪穴狀化合物（Cisbio公司），將5 μl分配到含有在DMSO中製備的測試和參考樣品的384聚苯乙烯、Hibase、中結合性白色測定板（葛萊娜（Greiner），＃784075）的每個孔中，並將樣品孵育4小時。在單獨的混合物中，在含有50 mM氟化鉀和0.05 mg/ml BSA的測定緩衝液中製備20 nM GST-Raf Ras結合結構域（GST-Raf RBD，在內部純化）和4 μg/ml抗GST XL665抗體（Cisbio公司），並且平衡4小時，然後添加0.6 μM鳥苷5'-[γ-硫代]三磷酸（GTPγS，西格瑪公司）和0.08 μM SOS（內部純化）。然後將5 μl GST-RAF RBD混合物分配到測定板的每個孔中。該添加引發核苷酸交換反應和非活性負載GDP的KRasG12C 向活性GTPγS KRasG12C 的轉變。此舉經由活性GTPγS KRasG12C 與GST-Raf RBD之間的特異性結合相互作用同時檢測，該相互作用使得銪和XL665緊密接近，從而使得能夠在配備有HTRF過濾器模組的Pherastar（BMG）板讀取儀上檢測到增加的FRET信號。經由抑制核苷酸交換過程或抑制活性KRas:Raf RBD結合相互作用來阻止KRas活化的任何化合物將導致減小的FRET信號。根據在Genedata screener（瑞士巴塞爾（Basel, Switzerland））中擬合的標準化劑量-反應FRET資料曲線計算IC50 值。
此KRasG12C功能測定的資料在下表A中呈現。 KRasG12C質譜加合測定
將非活性負載GDP的生物素化KRasG12C 蛋白質在內部進行表達、純化和GDP負載。在含有20 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2和150 mM NaCl的測定緩衝液中製備所有酶和底物溶液。在測定緩衝液中製備4 μM的負載GDP的生物素化KRasG12C ，並將50 μl添加到含有500 nl 1 mM測試化合物（最終濃度10 μM）的96孔聚丙烯測定板（葛萊娜，＃651201）的每個孔中，使其反應4小時，然後添加50 μl 1%甲酸以淬滅反應。將板密封，然後在Xevo G2 QTOF（沃特世）和Acquity LC系統（沃特世）上讀取。將10 μl樣品注入Xbridge BEH300；C4；3.5 um；2.1 x 50 mm柱（沃特世），梯度運行3分鐘。將空白樣品在每個測試樣品之間運行。
將資料在Mass Lynx軟體（沃特世公司）中分析，使用了總離子計數（TIC）跡線並且合併洗脫的蛋白質峰值資料。利用合併的譜圖，使用MaxEnt1法將資料去卷積。測量針對脫輔基蛋白KRasG12C （APO）和KRAS +相關化合物質量（加合物）的峰面積，並且使用以下計算來計算加合物百分比： 加合物百分比 = 100*（加合物峰面積/(APO + 加合物峰的總和）。
來自此質譜加合測定的資料呈現在下表A中標記為KRasG12C M.S.結合平均加合物%的列中。
對於該等實例產生在表A中示出的資料（以下資料可以是來自單個實驗的結果或兩個或更多個實驗的平均值）。
如從表A中可以看出的，本說明書的化合物經由抑制核苷酸交換過程或經由抑制活性KRas:Raf RBD結合相互作用來阻止KRas的活化，如從KRasG12C功能測定中的FRET信號降低看出的。此外，在KRasG12C質譜加合測定中證明了本說明書的化合物係KRasG12C的有效共價結合物。還可以看出，各種阻轉異構物對之間的活性差異通常是明顯的，例如係10或20倍或更多。 [表 A ]
實例 KRasG12C 功能測定 KRasG12C M.S. 結合 實例 KRasG12C 功能測定 KRasG12C M.S. 結合
IC50 （ µM ） 平均加合物 % IC50 （ µM ） 平均加合物 %
1 73 61 0.0277 98
2 4.5 62 15.7 11
3 1.41 80 63 0.12   
4 74 0 64 37.1   
5 0.157 94 65 0.182   
6 0.103 96 66 21   
7 82 67 0.81   
8 0.698 91 68 0.79   
9 26 69 0.618   
10 0.332 97 70 19   
11 0.067 71 0.539   
12 25.2 72 0.133   
13 0.066 95 73 23   
14 8.19 13 74 0.135   
15 1.28 75 50.8   
16 0.43 76 0.0186   
17 0.361 88 77 0.937   
18 28.7 4 78 0.0193   
19 0.146 95 79      
20 0.043 96 80 0.083   
21 12.9 4 81      
22 2.58 82 0.061   
23 0.105 93 83      
24 43.8 10 84 0.025   
25 0.068 97 85      
26 1 86 0.015   
27 0.024 96 87      
28 17 3 88 0.013   
29 0.164 95 89      
30 90.5 4 90 0.054   
31 0.279 95 91      
32 64.8 92 0.053   
33 0.998 90 93      
34 64.9 94 0.014   
35 0.042 95 95 0.019   
36 98.2 2 96      
37 0.273 96 97      
38 40.1 0 98 0.011   
39 0.123    99      
40 4.62    100 0.08   
41 0.18 96 101      
42 2.61 12 102 0.028   
43 0.033 95 103      
44 ＞ 100    104 0.027   
45 0.066 97 105      
46 99.5 2 106 0.043   
47 1.72 51 107      
48 42.7 5 108 0.064   
49 0.065    109 0.014   
50 99.3    110      
51 0.542 88 111      
52 ＞ 100 1 112 0.044   
53 0.66 34 113      
54 0.339    114 0.083   
55 0.016    115 0.055   
56 1.7 5 116 0.053   
57 0.031    117      
58 11.8    118 0.030   
59 0.032    119      
60 15.9    120 0.051   
血腦障壁滲透評估
為了評估血腦障壁（BBB）滲透特性，在用BBB內皮細胞表達的主要外排泵轉染的細胞中測量了根據本說明書的化合物的外排特性。外排特性的評估係使用雙重轉染了MDR1（Pgp）和BCRP的Madin-Darby犬腎（MDCK）細胞進行的。因此，轉染的細胞系MDCK_MDR1_BCRP表達了兩種主要的外排泵，它們有活性地起著排除化合物跨BBB轉運的作用，並且可以按照文獻中的描述測量從該等細胞的外排比率（Durant等人,Sci. Adv.[ 科學進展 ] 2018; eeat:1719）。藉由此技術測量的具有2或更小的外排比率的化合物被鑒定為具有良好的BBB滲透特性的潛力（Colclough等人,Drug Disc. Today [ 今日藥物發現 ] 2019; 24(5), 1067-73）。下表B中提供了所選擇的根據本說明書的化合物的外排比率。 [表 B ]
實例編號 Hu MDCK-MDR1-BCRP （ 0.1 uM ）平均外排比率 實例編號 Hu MDCK-MDR1-BCRP （ 0.1 uM ）平均外排比率
4 0.9 76 0.8
11 0.5 78 0.7
27 0.8 80 0.7
35 1.8 84 0.6
43 0.7 86 0.9
45 1.3 90 0.6
49 0.9 92 0.7
53 1.5 95 0.9
59 0.8 109 0.9
61 0.3 112 1.5
65 1.4
實例
現將在以下實例中說明本說明書，除非另外說明，否則其中： (i) 除非另外說明，否則在環境溫度（即在17°C至25°C範圍內）和在如氮氣等的惰性氣體的氣氛下進行合成； (ii)       藉由旋轉蒸發或利用Genevac設施或拜泰齊（Biotage）v10蒸發器在真空中進行蒸發且在藉由過濾去除殘餘固體狀之後進行處理程序； (iii)      在Merck Kieselgel二氧化矽（Art. 9385）上或在反相二氧化矽（Fluka矽膠90 C18）上或在Silicycle柱體（40 μm-63 μm二氧化矽、4 g至330 g重量）上或在Grace resolv柱體（4 g-120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高效Gold快速柱（150 g-415 g重量）上或在RediSep Rf Gold C18反相柱（20 μm-40 μm二氧化矽）上或在Interchim puriFlash柱體（50 μm二氧化矽，4 g-800 g）上，使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法； (iv)      在裝有ZMD或ZQ ESCi質譜儀和沃特世X-Terra反相柱或沃特世X-Bridge反相柱或沃特世SunFire反相柱（C-18，5微米二氧化矽，19 mm或50 mm直徑，100 mm長度，40 mL/分鐘的流速）的沃特世儀器（600/2700或2525）上，使用水（含有1%氨）和乙腈的極性漸減混合物或者水（含有0.1%甲酸）和乙腈的極性漸減混合物作為洗脫劑進行製備型反相HPLC； (v)       產率（當存在時）並不必需為可獲得的最大值； (vi)      通常，具有式I的終產物的結構藉由核磁共振（NMR）光譜法確認；NMR化學位移值係以δ級測量的[質子磁共振光譜使用Bruker Avance 500（500 MHz）、Bruker Avance 400（400 MHz）、Bruker Avance 300（300 MHz）或Bruker DRX（300 MHz）儀器測定]；除非另外說明，測量在環境溫度下進行；使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；bs，寬峰信號； (vii)     通常，具有式I的終產物還藉由液相層析法（LCMS或UPLC）後的質譜進行表徵；通常，使用反相C18二氧化矽，流速為1 mL/分鐘，並且藉由電噴霧質譜和藉由記錄220-320 nm波長範圍的UV吸光度進行檢測。使用尺寸為2.1 x 50 mm，並且細微性為1.7微米的沃特世XSelect CSH C18柱，在CSH C18反相二氧化矽上進行分析性UPLC。使用極性漸減混合物作為洗脫劑，例如使用水（含有0.1%甲酸或0.1%氨）作為溶劑A和乙腈作為溶劑B的極性漸減混合物進行梯度分析。典型的2分鐘UPLC分析方法將採用經1.3分鐘的溶劑梯度，每分鐘約1 mL，分別從溶劑A和B的97 : 3混合物到溶劑A和B的3 : 97混合物。除非另外說明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+； (viii)    離子交換純化通常使用SCX-2（拜泰齊公司）柱體進行； (ix)      在反應係指使用微波的情況下，使用以下微波反應器中之一：Biotage引發器、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smith creator（Personal Chemistry Smith Creator）或CEM探測器； (x)       中間體純度藉由薄層層析法、質譜法、LCMS、UPLC/MS、HPLC和/或NMR分析來評估； (xi)      使用以下縮寫： Boc - 叔丁氧基羰基；DCM - 二氯甲烷；DIPEA -N ,N -二異丙基乙胺；DMA - 二甲基乙醯胺；DMF - 二甲基甲醯胺；EtOAc - 乙酸乙酯；h - 小時；HATU - (1-[雙(二甲基胺基)甲叉]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯；MeCN - 乙腈；MeOH - 甲醇；iPrOH - 異丙醇；NMP -N -甲基-2-吡咯啶酮；rt - 室溫；RuPhos Pd G3 - 甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀（II）；RuPhos - 2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯；SCX - 強陽離子交換；BrettPhos Pd G3 - [(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II) 甲磺酸叔丁酯；TFA - 三氟乙酸；THF - 四氫呋喃；XPhos Pd G3 - (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸酯。(S )-4-(4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image025
在室溫下將(S )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（0.875 g，4.05 mmol）添加到在THF（36.2 mL）中的4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯氯（1 g，3.68 mmol）和三乙胺（0.538 mL，3.86 mmol）中。將反應攪拌1 h。將反應用EtOAc（100 mL）稀釋，用水（50 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，將有機層乾燥（MgSO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其與MeOH一起研磨，得到固體，將其藉由過濾收集並在真空下乾燥，得到呈白色固體的(S )-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.471 g，89%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 100°C) 1.43 (9H, s), 2.88 (1H, td), 3.03 (2H, d), 3.37 - 3.59 (3H, m), 3.79 - 4.08 (3H, m), 4.54 (1H, t), 7.34 (1H, dd), 7.68 (1H, dd)。m/z: ES+ [M-Boc]+ 352。(S )-9- 溴 -10- 氯 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image027
在室溫下將氫化鈉（在礦物油中60%）（0.143 g，3.58 mmol）一次性添加到在DMF（13.03 mL）中的(S )-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.471 g，3.26 mmol）中。將所得漿料在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水（100 mL）和EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和NH4 Cl（20 mL）和鹽水（3 x 100 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO4 ）並蒸發以提供粗產物。將其溶解於DCM（2 mL）中，並藉由小的二氧化矽墊過濾，用50% EtOAc/庚烷洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的(S )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.25 g，89%），將其靜置固化。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.41 (9H, s), 3.47 (2H, s), 3.52 (1H, dd), 3.63 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.85 - 3.99 (2H, m), 4.34 (2H, s), 7.55 (1H, d), 7.63 (1H, d)。(12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image029
將(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸（0.306 g，1.74 mmol）、(S )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.5 g，1.16 mmol）和Pd(PPH3 )4 （0.134 g，0.12 mmol）在二㗁𠮿（9.84 mL）中的溶液脫氣並且添加Na2 CO3 （2 M）（1.737 mL，3.47 mmol）。將反應在100°C下攪拌16 h。將反應冷卻至室溫，用EtOAc（50 mL）稀釋，用鹽水（2 x 50 mL）洗滌，將有機相乾燥（MgSO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，以提供呈淺黃色膠狀物的(12aS)-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.442 g，79%）。m/z: ES- [M-H]- 481/483。(12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image031
將TFA（2.66 mL）添加到(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.642 g，1.33 mmol）在DCM（2.66 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1 h。將混合物用MeOH（10 mL）稀釋，並藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色膠狀物的(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮（0.479 g，94%）。m/z: ES+ [M+H]+ 383。(12aS )-2- 丙烯醯基 -10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1 ，實例 1 ；和旋轉異構物 2 ，實例 2
Figure 02_image033
經一段時間，將丙烯醯氯（0.106 mL，1.31 mmol）逐滴添加到在冷卻至0°C的在DMA（2.156 mL）中的(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮（0.479 g，1.25 mmol）和DIPEA（0.240 mL，1.38 mmol）中。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應混合物倒入水中，並藉由過濾收集所得固體，用水洗滌並在真空下乾燥，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1%的NH3 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(12aS )-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮（0.05 g，18%）的呈無色膠狀物的旋轉異構物1。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.16 (3H, s), 3.59 (1H, s), 3.69 (1H, s), 3.75 - 4.05 (5H, m), 4.32 - 4.45 (2H, m), 5.66 - 5.8 (1H, m), 6.11 - 6.21 (1H, m), 6.67 - 6.82 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.69 - 7.79 (1H, m), 13.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 437/439。接著係(12aS )-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮（0.039 g，14%）的呈無色膠狀物的旋轉異構物2。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.12 (3H, s), 3.52 - 3.74 (1H, m), 3.74 - 3.88 (3H, m), 3.88 - 4.04 (2H, m), 4.04 - 4.21 (1H, m), 4.28 - 4.43 (2H, m), 5.73 (1H, dd), 6.11 - 6.24 (1H, m), 6.67 - 6.82 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.46 - 7.57 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 13.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 437/439。(12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image035
在室溫下經5 min的時間段，將硼烷THF複合物（1 M）（3.66 mL, 3.66 mmol）的溶液逐滴添加到(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 : 1旋轉異構物混合物）（0.442 g, 0.92 mmol）在THF（5.49 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在65°C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並添加MeOH（2 mL）和NaOH（2 M，0.5 mL），並將反應攪拌30 min。將反應用水（20 mL）和EtOAc（20 mL）稀釋，並用鹽水（2 x 20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並蒸發至乾燥。將固體重新溶解在DCM（10 mL）中，並用TFA（5 mL）處理1 h。將混合物蒸發至乾燥，並藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供固體。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑純化。得到(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯的呈黃色膠狀物的旋轉異構物1（0.156 g，92%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.13 (3H, s), 2.27 - 2.35 (2H, m), 2.6 - 2.69 (2H, m), 2.72 - 2.84 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.65 (2H, d), 3.82 (1H, d), 4.27 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.27 - 7.29 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 13.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 369。然後係(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯的呈黃色膠狀物的旋轉異構物2（0.154 g，91%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.09 (3H, s), 2.26 - 2.34 (2H, m), 2.58 - 2.71 (2H, m), 2.72 - 2.86 (2H, m), 3.6 - 3.73 (2H, m), 3.80 (1H, d), 4.08 (2H, s), 4.26 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 13.06 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 369。1-((12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 3
Figure 02_image037
在0°C下將丙烯醯氯（0.036 mL，0.44 mmol）添加到在DMA（1.508 mL）中的(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯的旋轉異構物1（0.156 g, 0.42 mmol）和DIPEA（0.148 mL，0.85 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將反應混合物倒入水（10 mL）中，並將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到1-((12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.025 g，14%）。1H NMR (500 MHz, MeOD, 27°C) 2.17 (3H, s), 2.47 - 2.62 (1H, m), 2.85 - 3.07 (3H, m), 3.09 - 3.25 (1H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4 - 4.1 (1H, m), 4.12 - 4.32 (1H, m), 4.38 - 4.5 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.71 - 6.87 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.44 - 7.5 (1H, m)。m/z: ES- [M-H]- 421/423。1-((12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 4
Figure 02_image037
將丙烯醯氯（0.038 g，0.42 mmol）添加到冷卻至0°C的在DMA（1.67 mL）中的(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯的旋轉異構物2（0.154 g，0.42 mmol）和DIPEA（0.054 g，0.42 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將反應倒入水（10 mL）中，並將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並在真空下乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到1-((12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.038 g，22%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.19 (3H, s), 2.57 (1H, t), 2.85 - 3.06 (3H, m), 3.34 (1H, s), 3.47 - 3.6 (1H, m), 3.72 - 3.91 (2H, m), 4.06 (1H, d), 4.18 - 4.51 (2H, m), 5.75 (1H, d), 6.34 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.4 - 7.47 (1H, m), 7.60 (1H, s), 10.37 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 423/425。(3R )-4-(4- 溴 -2,6- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image039
向在DCM（287 mL）中的4-溴-2,6-二氟苯甲酸（10 g，42.19 mmol）添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（10.04 g，46.41 mmol）和三乙胺（23.52 mL，168.78 mmol）。然後添加1-丙烷膦酸酐（在EtOAc中的50%溶液）（30 mL，50.63 mmol），並將該反應混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物用DCM（500 mL）稀釋，並用水（1000 mL）、飽和NaHCO3 溶液（500 mL）、水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌。將有機相藉由使其藉由相分離柱體來乾燥並蒸發至乾燥，以提供(3R )-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（15.03 g，82%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.34 - 1.43 (9H, m), 2.55 - 3.03 (3H, m), 3.2 - 3.68 (4H, m), 3.8 - 4.15 (2H, m), 4.22 - 4.37 (1H, m), 7.55 - 7.68 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 378。(12aR )-9- 溴 -7- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image041
在0°C下將氫化鈉（在礦物油中60%）（0.953 g，23.83 mmol）一次性添加到在DMF（100 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9.43 g，21.67 mmol）。將所得溶液加溫至25°C並攪拌2 h。將反應混合物用乙醇淬滅並攪拌5 min。將所得溶液用水（50 mL）、EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和NH4 Cl（50 mL）、水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層藉由使其藉由相分離柱體來乾燥，並在真空下除去溶劑，以提供(12aR )-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（8.88 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, d), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.6 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.96 (2H, m), 4.06 - 4.29 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.48 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 416。(12aR )-9- 溴 -7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image043
將(12aR )-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（8.65 g，20.83 mmol）溶解在DMF（100 mL）中，並在0°C脫氣5 min。添加甲醇鈉（4.95 g，91.65 mmol）並且將反應混合物在80°C下加熱1 h。添加另外的甲醇鈉（4.95 g，91.65 mmol）並且再攪拌2 h。冷卻至25°C後，將溶液用EtOAc（750 mL）和水（750 mL）稀釋。將有機層分離，並用水（500 mL）、鹽水（500 mL）洗滌，並經相分離器乾燥。將溶劑在減壓下除去，以提供粗產物，將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3.43 g，39%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.20 (1H, s), 3.35 (1H, d), 3.45 (1H, s), 3.61 - 3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 - 3.98 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.14 (1H, t), 6.93 (1H, d), 7.14 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image045
將N -氯琥珀醯亞胺（1.07 g，8.03 mmol）和氯三甲基矽烷（0.102 mL，0.8 mmol）一次性添加到(12aR )-9-溴-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3.43 g，8.03 mmol）在MeCN（80 mL）中的攪拌溶液中，並將反應在25°C下攪拌15 min。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（100 mL）、飽和NaHCO3 （100 mL）、水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相藉由使其藉由相分離柱體來乾燥，並將溶劑在減壓下蒸發，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化，以提供呈白色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.73 g，74%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.20 (1H, s), 3.32 - 3.54 (2H, m), 3.62 - 3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 - 4.04 (2H, m), 4.10 (1H, dd), 4.22 (1H, t), 7.35 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 460。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image047
在25°C下，將硼烷-THF複合物（1 M）（20.79 mL，20.79 mmol）的溶液逐滴添加到(12aR )-9-溴-10-氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.2 g，2.6 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在75°C下加熱1 h，冷卻至25°C，並用i-PrOH（20 mL）淬滅。添加NaOH（2 M，10 mL），並將反應再攪拌30 min。然後將反應用水（100 mL）和EtOAc（100 mL）稀釋，並將有機層用鹽水（2x 20 mL）洗滌，經相分離柱體乾燥，並且將溶劑在減壓下去除以提供呈透明油狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.836 g，72%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.58 - 2.75 (3H, m), 2.99 (1H, t), 3.34 - 3.51 (2H, m), 3.6 - 3.7 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, d), 4.25 - 4.38 (1H, m), 7.12 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 446。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image049
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（836 mg，1.87 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（291 mg，1.87 mmol）和碳酸鉀（1.5 g, 11.20 mmol）在2-甲基四氫呋喃（14 mL）和水（5 mL）中的混合物脫氣15 min。在25°C下添加Ruphos Pd G3（156 mg，0.19 mmol）和RuPhos（87 mg，0.19 mmol），並且然後將反應在60°C下加熱4 h。冷卻至25°C後，將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（2 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經相分離柱體乾燥，並將溶劑蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈奶油色泡沫的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（414 mg）。m/z: ES+ [M+H]+ = 470。2-[(12aR)-10- 氯 -7- 甲氧基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image051
在25°C下，將HCl（在二㗁𠮿中4 M）（1.94 mL，7.77 mmol）添加到在MeOH（2 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（186 mg，0.39 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌12 h，並藉由SCX（1M NH3 /MeOH）純化，以提供呈白色固體的2-[(12aR)-10-氯-7-甲氧基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（139 mg，94%）。1H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 2.3 - 2.48 (2H, m), 2.58 - 2.85 (5H, m), 2.88 (1H, d), 3.46 (1H, dd), 3.59 (1H, ddd), 3.76 (3H, s), 4.07 (1H, d), 4.23 (1H, dd), 6.64 - 6.81 (3H, m), 7.24 (1H, q)。m/z: ES+ [M+H]+ = 379。1-[(12aR)-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 5
Figure 02_image053
在0°C下向2-[(12aR )-10-氯-7-甲氧基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（139 mg，0.37 mmol）和DIPEA（0.083 mL，0.48 mmol）在DCM（4 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.031 mL，0.39 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋，並用水淬滅，並將有機層使用相分離柱體進行乾燥。將溶劑在減壓下除去，以提供粗膠，將其溶於冷的1M NH3 /MeOH（20 mL）中，並在25°C下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，並將其溶於MeOH（3 mL）中，並使用SFC純化（柱：Princeton Diol，30 × 250 mm，5微米；流動相：經8分鐘20%至25% MeOH + 0.1% NH3 /80%-75% scCO2 ；流速：100 mL/min BPR：120巴）。將溶劑蒸發，以提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（59 mg，37%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.46 (1H, m), 2.53 - 2.56 (1H, m), 2.61 - 2.7 (1H, m), 2.71 - 2.8 (1H, m), 2.84 (1H, d), 2.89 - 3.05 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, dt), 3.76 (3H, s), 3.85 - 3.99 (1H, m), 4 - 4.12 (1H, m), 4.31 - 4.45 (1H, m), 5.70 (1H, s), 6.12 (1H, d), 6.62 - 6.72 (2H, m), 6.77 (1H, dd), 6.79 - 6.89 (1H, m), 7.22 (1H, q), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。(3R )-4-(4- 溴 -2,6- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image055
向在DCM（287 ml）中的4-溴-2,6-二氟苯甲酸（10.00 g，42.19 mmol）添加(3R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（10.04 g，46.41 mmol）和三乙胺（23.52 ml，168.78 mmol）。然後添加T3P®（在EtOAc中50%）（30 ml，50.63 mmol），並且將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物用DCM（500 ml）稀釋，然後用水（1 L）、飽和NaHCO3 （0.5 L）、水（0.5 L）和飽和鹽水（0.5 L）洗滌。將有機相乾燥（相分離柱體）並蒸發，以提供(3R)-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（15.03 g，82%）。使用的物質無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.34 - 1.43 (9H, m), 2.55 - 3.03 (3H, m), 3.2 - 3.68 (4H, m), 3.8 - 4.15 (2H, m), 4.22 - 4.37 (1H, m), 7.55 - 7.68 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 378。(12aR)-9- 溴 -7- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image057
在0°C下將氫化鈉（在礦物油中的60%）（0.95 g，23.8 mmol）一次性添加到在DMF（100 ml）中的(3R)-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9.43 g，21.7 mmol）。將所得溶液加溫至室溫並攪拌2 h。將反應混合物用EtOH淬滅並攪拌5 min。將所得溶液用水（50 ml）和EtOAc（100 ml）稀釋，然後依次用飽和NH4 Cl（50 ml）、水（50 ml）和飽和鹽水（50 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離柱體）並蒸發，以提供(12aR)-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯，將其無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, d), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.6 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.96 (2H, m), 4.06 - 4.29 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.48 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 416。(12aR)-9- 溴 -7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image059
將(12aR)-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（8.65 g，20.83 mmol）溶解在DMF（100 ml）中並且在0°C下脫氣5 min。添加甲醇鈉（4.95 g，91.65 mmol）並將反應混合物加熱至80°C。1 h後，添加甲醇鈉（4.95 g，91.65 mmol），並繼續攪拌2 h。冷卻至室溫後，將溶液用EtOAc（750 ml）和水（750 ml）稀釋。將有機層分離，然後用水（500 ml）和飽和鹽水（500 ml）洗滌，然後經相分離器乾燥並蒸發。製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），其使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑，提供了呈白色固體的(12aR)-9-溴-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.43 g，38.5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.20 (1H, s), 3.35 (1H, d), 3.45 (1H, s), 3.61 - 3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 - 3.98 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.14 (1H, t), 6.93 (1H, d), 7.14 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。(12aR)-9- 溴 -10- 氯 -7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image061
將N -氯琥珀醯亞胺（1.07 g，8.03 mmol）和氯三甲基矽烷（0.102 ml，0.80 mmol）一次性添加到(12aR)-9-溴-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.43 g，8.03 mmol）在乙腈（80 ml）中的攪拌溶液中。將反應在25°C下攪拌15分鐘，然後用EtOAc（100 ml）稀釋。然後將分離的有機層用水（100 ml）、飽和NaHCO3 （100 ml）、水（100 ml）和飽和鹽水（100 ml）洗滌。將有機相乾燥（相分離柱體），然後蒸發。製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），其使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑，提供了呈白色固體的(12aR)-9-溴-10-氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（2.73 g，73.7%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.20 (1H, s), 3.32 - 3.54 (2H, m), 3.62 - 3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 - 4.04 (2H, m), 4.10 (1H, dd), 4.22 (1H, t), 7.35 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 460。(12aR)-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image063
將(12aR)-9-溴-10-氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1.3 g，2.82 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（0.43 g，2.82 mmol）和碳酸鉀（2.33 g，16.89 mmol）在甲基-THF（21 ml）和水（7 ml）中的混合物脫氣15 min。在25°C下添加RuPhos Pd G3（0.235 g，0.28 mmol）和RuPhos（0.131 g，0.28 mmol），並將反應混合物加熱至60°C保持16 h。然後引入(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（0.439 g，2.82 mmol）、水（2 ml）和碳酸鉀（1.20 g）。3 h後，將反應冷卻至25°C，用EtOAc（200 ml）稀釋，然後用水（2 x 100 ml）和飽和鹽水（100 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離柱體）並蒸發。製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），其使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑，提供了呈奶油色固體的(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（0.930 g，67.0%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 3.41 (1H, d), 3.53 (1H, s), 3.73 (1H, s), 3.76 (3H, s), 3.89 - 4.03 (2H, m), 4.03 - 4.16 (3H, m), 4.16 - 4.3 (1H, m), 6.69 - 6.84 (2H, m), 6.87 - 6.93 (1H, m), 7.16 - 7.36 (1H, m), 9.95 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 493。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 羥基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image065
在0°C下向在DCM（3 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（352 mg，0.71 mmol）逐滴添加三溴化硼（在DCM中1 M）（4.28 mL，4.28 mmol），並且攪拌至25°C持續2 h。將反應用MeOH淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色透明玻璃狀的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（243 mg，90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.67 - 2.76 (1H, m), 2.77 - 2.9 (2H, m), 2.9 - 3 (1H, m), 3.35 - 3.49 (1H, m), 3.72 - 3.89 (2H, m), 4.05 - 4.14 (2H, m), 4.59 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.67 - 6.81 (2H, m), 7.15 - 7.33 (1H, m), 9.90 (1H, d), 11.01 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 379。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 羥基 -2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮，實例 6
Figure 02_image067
在0°C下向(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（243 mg，0.64 mmol）和DIPEA（0.145 mL，0.83 mmol）在DCM（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.053 mL，0.67 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，藉由使其藉由相分離柱體來乾燥，並且蒸發，得到粗膠狀物。將粗產物溶解在1M NH3 /MeOH（20 mL）中，並在25°C下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥，以提供粗產物。將樣品溶解在MeOH（2 mL）和DCM（1 mL）中，過濾並用MeOH（1 mL）洗滌。將溶液使用SFC純化（柱：Chiralpak IC，20 x 250 mm，5微米 流動相：30% MeOH = 0.1% NH3 /70% scCO2 流速：60 mL/min BPR：120巴）。將溶劑蒸發，以提供(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（151 mg，54%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.5 - 4 (6H, m), 4.07 (1H, s), 4.15 - 4.38 (2H, m), 5.64 - 5.81 (1H, m), 6.17 (1H, d), 6.6 - 6.83 (4H, m), 7.24 (1H, q), 9.98 (1H, s), 10.73 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。(3R )-4-(4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image069
將4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸（5 g，19.73 mmol）、HATU（11.22 g，29.59 mmol）和DIPEA（10.54 mL，59.18 mmol）在THF（200 mL）中攪拌30 min，然後添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.12 g，23.67 mmol），並且將該混合物在25°C下攪拌3.5 h。將反應混合物蒸發至乾燥，再溶解於EtOAc（100 mL）中，並用飽和NaHCO3 （50 mL）、水（2 x 50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經相分離柱體乾燥，並在減壓下除去溶劑，以提供黃色油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至5% MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的(3R )-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（11.83g，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.75 - 3.08 (3H, m), 3.31 - 3.36 (1H, m), 3.4 - 3.57 (2H, m), 3.57 - 3.68 (1H, m), 3.71 - 3.89 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.8 - 4.87 (1H, m), 7.35 (1H, t), 7.69 - 7.75 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 451。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image071
在25°C下將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰（在THF中1 M）（26.2 mL，26.19 mmol）添加到(3R )-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（11.83 g, 26.19 mmol）在NMP（300 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在120°C下加熱18 h。將反應冷卻至25°C，並用EtOAc（2000 mL）稀釋，並用水（1000 mL）、飽和NaHCO3 （500 mL）、水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌。將有機層藉由使其藉由相分離柱體來乾燥，蒸發溶劑，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到無色油狀物，將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈黃色蠟狀固體的(12aR )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（7.25 g，64%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.43 - 3.56 (3H, m), 3.61 (1H, d), 3.73 (1H, dd), 3.93 (2H, ddd), 4.34 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.63 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image073
將二氯[1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]鈀 (II)（0.302 g，0.46 mmol）添加到(12aR )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（2 g，4.63 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（1.63 g，9.27 mmol）和碳酸鈉（2.7 g，25.48 mmol）在1,4-二㗁𠮿（54 mL）和水（13 mL）中的脫氣混合物中。將反應混合物在85°C下加熱6 h，並且然後冷卻到25°C。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並用飽和NaHCO3 （100 mL）、水（2 x 100 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，並經相分離柱體乾燥。將溶劑蒸發，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。將得到的奶油色固體使用SFC進行純化（柱：Chiralpak ID，30 × 250 mm，5微米 流動相：40% MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2 流速：90 mL/min BPR：120巴），以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（198 mg，8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.46 - 3.64 (3H, m), 3.68 (1H, d), 3.79 - 3.88 (1H, m), 3.88 - 3.97 (1H, m), 4.06 (1H, q), 4.37 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.71 (1H, d), 13.07 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 481。隨後係(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（207 mg，9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.16 (3H, s), 3.45 - 3.64 (3H, m), 3.68 (1H, d), 3.76 - 3.87 (1H, m), 3.91 - 4 (1H, m), 4 - 4.1 (1H, m), 4.37 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, d), 13.08 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 481。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1
Figure 02_image075
在25°C下將HCl（在二㗁𠮿中4 M）（2.05 mL，8.2 mmol）添加到在MeOH（3 mL）中的(12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（198 mg，0.41 mmol），並且攪拌3 h。將反應混合物藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈無色油狀物的旋轉異構物1（155 mg，99%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 2
Figure 02_image077
在25°C下將HCl（在二㗁𠮿中4 M）（2.15 mL，8.61 mmol）添加到在MeOH（3 mL）中的(12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（208 mg，0.43 mmol），並且攪拌3 h。將反應混合物藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈無色油狀物的旋轉異構物2（164 mg，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.16 (3H, s), 2.65 - 2.74 (2H, m), 2.77 - 2.99 (3H, m), 3.42 - 3.54 (1H, m), 3.85 (2H, dt), 4.23 (1H, dd), 4.69 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.73 (1H, d), 13.08 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。(12aR)-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1 ，實例 7
Figure 02_image078
在-78°C下經5 min向(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的旋轉異構物1（155 mg，0.4 mmol）在DCM（4 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶（0.098 mL，1.21 mmol）中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.033 mL，0.4 mmol），並且在-78°C至室溫攪拌1 h。將溶液用飽和NaHCO3 （3 mL）淬滅，用EtOAc（10 mL）稀釋，並用水（10 mL）和鹽水（5 mL）洗滌。有機相藉由相分離柱體來乾燥，並將溶劑在減壓下除去，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（52 mg，29%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.13 (3H, s), 3.64 (1H, d), 3.73 - 3.89 (3H, m), 3.89 - 4.08 (2H, m), 4.09 - 4.2 (1H, m), 4.32 - 4.45 (2H, m), 5.76 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.68 - 6.83 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.52 - 7.77 (2H, m), 13.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。(12aR)-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 2 ，實例 8
Figure 02_image080
在-78°C下經5 min向(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的旋轉異構物2（164 mg，0.43 mmol）在DCM（5 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶（0.104 mL, 1.29 mmol）中的溶液中緩慢逐滴添加丙烯醯氯（0.035 mL, 0.43 mmol），並且在-78°C至室溫攪拌1 h。將溶液用飽和NaHCO3 （3 mL）淬滅，用EtOAc（10 mL）稀釋，並用水（10 mL）洗滌。產物可溶於水相，因此在減壓下除去水並將其溶於1 M NH3 /MeOH中。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（53 mg，28%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.16 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.83 (2H, s), 3.86 - 4.05 (3H, m), 4.05 - 4.15 (1H, m), 4.40 (2H, t), 5.67 - 5.8 (1H, m), 6.12 - 6.23 (1H, m), 6.67 - 6.83 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.74 (1H, t), 13.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image081
在25°C下，將硼烷-THF複合物（1 M）（60 mL，60 mmol）的溶液逐滴添加到(12aR )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（4.9 g，11.35 mmol）在THF（15 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在75°C下攪拌3.5 h，並且然後冷卻至25°C，並用i-PrOH（150 mL）淬滅。添加NaOH（2 M，100 mL），並將反應攪拌30 min。將反應用水（20 mL）和EtOAc（50 mL）稀釋，並用鹽水（2 x 20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並蒸發，以提供呈無色油狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3.98 g，84%），將其靜置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.30 (1H, ddd), 2.71 (2H, s), 3.07 (1H, ddd), 3.53 - 3.64 (3H, m), 3.66 (1H, q), 3.70 (1H, s), 3.78 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.41 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 416.9。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image083
將二氯[1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]鈀 (II)（126 mg，0.19 mmol）添加到(12aR )-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（806 mg，1.93 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（679 mg，3.86 mmol）和無水碳酸鈉（1125 mg，10.61 mmol）在1,4-二㗁𠮿（22 mL）和水（5 mL）中的脫氣混合物中。將反應混合物在85°C下加熱2 h，並且然後冷卻到25°C。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並將有機層用飽和NaHCO3 （100 mL）、水（2 x 100 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，並經相分離柱體乾燥。將溶劑蒸發，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。將得到的固體使用SFC進行純化（柱：Chiralpak IG，30 x 250 mm，5微米 流動相：40% MeOH + 0.1% NH3 /40% scCO2 流速：90 mL/min BPR：120巴），以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（199 mg，22%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 1.44 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.78 - 2.92 (2H, m), 3.12 - 3.2 (1H, m), 3.62 - 3.74 (4H, m), 3.77 (2H, d), 3.99 (1H, d), 4.35 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d), 12.74 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。隨後係(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（224 mg，25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 1.44 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.36 - 2.46 (1H, m), 2.85 (2H, td), 3.11 - 3.2 (1H, m), 3.64 - 3.73 (3H, m), 3.71 - 3.81 (2H, m), 3.96 (1H, d), 4.34 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.29 (2H, dd), 7.4 - 7.5 (2H, m), 12.74 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯旋轉異構物 1
Figure 02_image085
在25°C下將HCl（在二㗁𠮿中4 M）（2.12 mL，8.49 mmol）添加到在MeOH（2 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（199 mg，0.42 mmol），並且將所得溶液攪拌3 h。將反應混合物藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯的呈透明玻璃狀的旋轉異構物1（157 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.13 (3H, s), 2.3 - 2.35 (2H, m), 2.43 - 2.47 (1H, m), 2.63 - 2.7 (2H, m), 2.73 - 2.85 (3H, m), 3.61 - 3.7 (2H, m), 3.83 (1H, d), 4.27 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d), 13.03 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 369。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯旋轉異構物 2
Figure 02_image087
在25°C下將HCl（在二㗁𠮿中4 M）（2.38 mL，9.55 mmol）添加到在MeOH（3 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（224 mg, 0.48 mmol），並且將所得溶液攪拌3 h。將反應混合物藉由SCX (1 M NH3 /MeOH)純化，以提供(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯的呈透明油狀物的旋轉異構物2（180 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.10 (3H, s), 2.29 - 2.38 (2H, m), 2.43 - 2.47 (1H, m), 2.59 - 2.7 (2H, m), 2.77 - 2.88 (3H, m), 3.63 - 3.72 (2H, m), 3.81 (1H, d), 4.27 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.43 - 7.49 (2H, m), 13.03 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 369。1-((12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 9
Figure 02_image088
在-78°C下經5 min向(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯的旋轉異構物1（159 mg，0.43 mmol）在DCM（5 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶中的溶液中（0.105 mL, 1.29 mmol）逐滴添加丙烯醯氯（0.035 mL, 0.43 mmol），並且將反應混合物加溫至0°C並攪拌10 min。將反應混合物蒸發至乾燥，溶於1 M NH3 /MeOH中，並藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH）（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到1-((12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈奶油色固體的旋轉異構物1（30 mg，16%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 2.15 (3H, s), 2.41 - 2.48 (2H, m), 2.85 - 2.92 (2H, m), 3.30 (1H, t), 3.71 - 3.82 (2H, m), 3.94 (2H, d), 3.99 (1H, d), 4.40 (1H, dd), 5.67 (1H, dd), 6.10 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.47 (1H, d), 12.75 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423.1。1-((12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 10
Figure 02_image090
在-78°C下經5 min向(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯的旋轉異構物2（180 mg，0.49 mmol）在DCM（5 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶中的溶液中（0.118 mL, 1.46 mmol）逐滴添加丙烯醯氯（0.04 mL, 0.49 mmol），並且將反應混合物加溫至0°C並攪拌10 min。將反應混合物蒸發至乾燥，溶於1 M NH3 /MeOH中，並藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH）（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到1-((12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈奶油色固體的旋轉異構物2（42 mg，20%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.10 (3H, s), 2.39 (1H, s), 2.72 - 2.95 (3H, m), 3.08 (1H, d), 3.31 - 3.43 (1H, m), 3.68 - 3.8 (2H, m), 3.91 (1H, d), 3.98 - 4.15 (1H, m), 4.34 - 4.47 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.78 - 6.9 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.31 (2H, dd), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, s), 13.03 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423。4- 溴 -3- 氯 -2,5- 二氟苯甲酸
Figure 02_image091
在室溫下將4-溴-2,5-二氟苯甲酸（10 g，42.19 mmol）添加到濃硫酸（80 mL）中，並將所得懸浮液在80°C加熱。然後添加N -氯琥珀醯亞胺（11.27 g，84.39 mmol），並將反應混合物在80°C加熱過夜。將反應冷卻至室溫，倒入冰（200 g）中，並將水相用EtOAc萃取。將蒸發後獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至60% MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲酸（4.8 g，42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.81 (1H, dd), 13.98 (1H, s)。m/z: ES- [M+H]- = 271。(3R )-4-(4- 溴 -3- 氯 -2,5- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image093
在25°C下，將(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（3.98 g，18.42 mmol）添加到在THF（80 mL）中的4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲酸（5 g，18.42 mmol）、HATU（10.51 g，27.63 mmol）和DIPEA（6.43 mL，36.84 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(3R )-4-(4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.72 g，66%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, d), 2.74 - 3.05 (1H, m), 3.15 (1H, t), 3.26 - 3.37 (2H, m), 3.41 - 3.63 (2H, m), 3.67 - 3.90 (1H, m), 3.94 - 4.14 (1H, m), 4.19 - 4.33 (1H, m), 4.44 - 5.00 (1H, m), 7.59 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image095
在0°C下將氫化鈉（0.971 g，24.27 mmol）添加到在THF（50 mL）中的(3R )-4-(4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.7 g，12.14 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。將溶劑在減壓下除去，並將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.02 g，37%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.13 - 3.34 (1H, m), 3.44 - 3.50 (2H, m), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 3.85 - 3.90 (1H, m), 3.92 - 4.02 (1H, m), 4.32 (2H, d), 7.59 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 449。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯旋轉異構物 1 和旋轉異構物 2
Figure 02_image097
將(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（656 mg，1.46 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（496 mg，2.92 mmol）和碳酸鉀（1210 mg，8.75 mmol）在2-甲基四氫呋喃（11 mL）和水（4 mL）中的混合物脫氣15 min。在25°C下添加RuPhos Pd G3（122 mg，0.15 mmol）和RuPhos（68.1 mg，0.15 mmol），並且在60°C下加熱2 h。冷卻至25°C後，將溶液用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（2 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經相分離柱體乾燥，並將溶劑蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。將得到的奶油色泡沫使用SFC進行純化（柱：Chiralpak IG，30 x 250 mm，5微米 流動相：50% MeOH 0.1% NH3 /50% scCO2 流速：100 mL/min BPR：120巴），以提供(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（208 mg，29%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.48 (2H, s), 3.54 - 3.7 (2H, m), 3.75 - 3.85 (4H, m), 3.85 - 3.97 (1H, m), 3.97 - 4.06 (1H, m), 4.32 (2H, d), 6.98 (1H, t), 7.04 (1H, d), 7.47 - 7.59 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。隨後係(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（163 mg，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.43 - 3.63 (4H, m), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.89 - 4.07 (2H, m), 4.35 (2H, d), 6.97 (1H, t), 7.06 (1H, d), 7.49 - 7.59 (2H, m)。m/z: ES- [M-H]- 493。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1
Figure 02_image099
在0°C下向在DCM（3 mL）中的(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（108 mg，0.22 mmol）中逐滴添加三溴化硼（在DCM中1 M）（1.309 mL，1.31 mmol），並且攪拌至25°C持續4 h。將反應用MeOH淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（83 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.6 - 2.71 (1H, m), 2.83 (2H, qd), 2.94 (1H, dt), 3.17 (1H, d), 3.38 (1H, ddd), 3.77 - 3.92 (2H, m), 4.17 (1H, dd), 4.66 (1H, t), 6.73 - 6.86 (2H, m), 7.32 (1H, td), 7.50 (1H, d), 10.18 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 380.9。1.(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 2
Figure 02_image099
在0°C下向在DCM（5 mL）中的(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（163 mg，0.33 mmol）中逐滴添加三溴化硼（在DCM中1 M）（1.309 mL，1.31 mmol），並且攪拌至25°C持續4 h。將反應用MeOH淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（112 mg，89%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63 - 2.75 (1H, m), 2.77 - 2.99 (3H, m), 3.4 - 3.52 (1H, m), 3.76 - 3.89 (3H, m), 4.18 (1H, q), 4.66 (1H, t), 6.76 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.32 (1H, q), 7.53 (1H, d), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 381。1.(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1 ，實例 11
Figure 02_image101
在-78°C下經5 min向(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的旋轉異構物1（122 mg，0.32 mmol）在DCM（4 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶（0.078 mL，0.96 mmol）中的溶液中緩慢逐滴添加丙烯醯氯（0.026 mL，0.32 mmol），並且然後將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物蒸發至乾燥，溶於MeCN中，並藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH）（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈奶油色固體的旋轉異構物1（8 mg，6%）。1H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 3.6 - 3.85 (3H, m), 3.85 - 3.98 (2H, m), 4.04 (2H, dq), 4.23 - 4.42 (2H, m), 5.72 (1H, d), 6.14 - 6.28 (1H, m), 6.57 - 6.7 (1H, m), 6.74 - 6.89 (2H, m), 7.35 (1H, dt), 7.47 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 435.0。1.(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 2 ，實例 12
Figure 02_image103
在-78°C下向(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的旋轉異構物2（112 mg，0.29 mmol）在DCM（3 mL）、i-PrOH（1 mL）和吡啶（0.071 mL，0.88 mmol）中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.024 mL，0.29 mmol），並且將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物蒸發至乾燥，溶於1 M NH3 /MeOH中，並藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有按體積計1% NH4 OH）（在H2 O中的28%-30%））和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈奶油色固體的旋轉異構物2（12 mg，9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 3.57 - 3.82 (4H, m), 3.82 - 3.97 (2H, m), 3.97 - 4.14 (2H, m), 4.3 - 4.46 (2H, m), 5.70 (1H, dd), 6.14 (1H, dd), 6.63 - 6.76 (2H, m), 6.84 (1H, d), 7.31 (1H, q), 7.51 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 435.4。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氯 -7- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image105
將N -氯琥珀醯亞胺（0.37 g，2.82 mmol）和氯三甲基矽烷（0.036 mL，0.28 mmol）一次性添加到(12aR )-9-溴-10-氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.3 g，2.82 mmol）在MeCN（28 mL）中的攪拌溶液中，並將反應在25°C下攪拌15 min。然後將反應用EtOAc（100 mL）、水（100 mL）稀釋，並用飽和NaHCO3 （100 mL）、水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相藉由使其藉由相分離柱體進行乾燥，並在減壓下蒸發溶劑，以提供呈奶油色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.39 g，100%），並且無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.13 - 3.28 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.50 (1H, s), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.93 - 4 (1H, m), 4.04 - 4.1 (1H, m), 4.1 - 4.19 (1H, m), 4.21 - 4.34 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 495。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氯 -7- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image107
在25°C下，將硼烷THF複合物（1 M）（24.18 mL，24.18 mmol）的溶液逐滴添加到(12aR )-9-溴-8,10-二氯-7-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.02 mmol）在THF（6 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在75°C下攪拌20 h，然後冷卻至25°C，用水和飽和NH4 Cl淬滅並攪拌30 min。將反應用水（100 mL）和EtOAc（100 mL）稀釋，並用鹽水（2x 100 mL）洗滌，經相分離柱體乾燥，並在減壓下除去溶劑，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.97 g，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.34 - 2.43 (1H, m), 2.69 - 2.84 (3H, m), 3.03 (1H, t), 3.61 - 3.75 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.39 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 480.9。(12aR )-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image109
將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（281 mg，1.8 mmol）、(12aR )-9-溴-8,10-二氯-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（870 mg，1.8 mmol）和碳酸鉀（1496 mg，10.83 mmol）在2-甲基四氫呋喃（13 mL）和水（4 mL）中的混合物進行脫氣。在25°C下添加RuPhos Pd G3（151 mg，0.18 mmol）和RuPhos（84 mg，0.18 mmol），並將反應混合物在60°C下加熱4 h。冷卻至25°C後，將溶液用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（2 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經相分離柱體乾燥，並將溶劑蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（453 mg，49%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.39 - 2.45 (1H, m), 2.63 - 2.77 (2H, m), 2.82 - 2.89 (1H, m), 2.95 - 3.06 (1H, m), 3.65 - 3.75 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.36 - 4.45 (1H, m), 6.62 - 6.81 (2H, m), 7.27 (1H, q), 9.89 - 10.03 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 512.9。(12aR)-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -7- 醇
Figure 02_image111
在0°C下向在DCM（3 mL）中的(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（453 mg，0.88 mmol）逐滴添加三溴化硼（在DCM中1 M）（5.29 mL，5.29 mmol），並且攪拌至25°C持續2 h。將反應用MeOH淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈奶油色固體的(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-醇（351 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.35 - 2.44 (2H, m), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.69 - 2.76 (1H, m), 2.76 - 2.93 (3H, m), 3.49 - 3.59 (1H, m), 3.59 - 3.71 (1H, m), 3.98 - 4.15 (2H, m), 4.21 - 4.32 (1H, m), 6.57 - 6.88 (2H, m), 7.24 (1H, q), 9.89 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 399。1-[(12aR)-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 13 ；和旋轉異構物 2 ，實例 14
Figure 02_image113
在0°C下向(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-醇（351 mg，0.88 mmol）和DIPEA（0.199 mL，1.14 mmol）在DCM（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.073 mL，0.92 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，用水（2 x 20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，並藉由使其藉由相分離柱體來乾燥。將溶劑除去，以提供膠狀物，將其溶於冷的1 M NH3 /MeOH（20 mL）中，並在25°C下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥，以提供粗產物。將其使用SFC進行純化（柱：YMC直鏈澱粉C，20 x 250 mm，5微米 流動相：40% MeOH = 0.1% NH3 /60% scCO2 流速：60 mL/min BPR：120巴），以提供1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物1（105 mg，26%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.35 - 2.46 (1H, m), 2.64 - 2.73 (1H, m), 2.73 - 2.84 (1H, m), 2.89 (1H, d), 2.93 - 3.09 (1H, m), 3.57 - 3.74 (2H, m), 3.83 - 4.01 (1H, m), 4.01 - 4.22 (2H, m), 4.38 (1H, t), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.66 - 6.87 (3H, m), 7.24 (1H, q), 9.48 (1H, s), 9.87 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 453。接著係1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物2（60 mg，15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.37 - 2.45 (1H, m), 2.70 (1H, s), 2.77 - 2.95 (2H, m), 2.95 - 3.08 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.64 - 3.71 (1H, m), 3.90 (1H, t), 4.04 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.35 (1H, t), 5.70 (1H, s), 6.12 (1H, d), 6.71 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.79 - 6.88 (1H, m), 7.24 (1H, q), 9.58 (1H, s), 9.89 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 453。(3R )-4-(4- 溴 -2,6- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image115
向在DCM（200 ml）中的4-溴-2,6-二氟苯甲酸（10 g，42.19 mmol）添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（10.95 g，50.63 mmol）和三乙胺（23.52 ml，168.78 mmol）。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物（29.8 ml的在EtOAc中的50%溶液，50.63 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌。3 h後，添加另外部分的(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.5 g）和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物（10 ml的在EtOAc中的50%溶液），並且將混合物在室溫下攪拌。另外的2 h後，將反應混合物用水性飽和碳酸氫鈉（200 mL）、然後用鹽水（200 mL）洗滌。使有機部分藉由疏水玻璃料，並在減壓下濃縮，得到淺棕色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法使用在庚烷中0至100% EtOAc的洗脫梯度進行純化，得到呈白色泡沫的(3R )-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（8.32 g，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, 2 x s), 2.69 - 3.24 (3H, m), 3.31 - 3.62 (3H, m), 3.72 - 4.19 (2H, m), 4.26 - 4.58 (1H, m), 4.78 - 4.98 (1H, m), 7.53 - 7.69 (2H, m)。m/z: ES+ [M-Boc] 334.9。(12aR )-9- 溴 -7- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image117
在0°C下將氫化鈉（0.84 g 在礦物油中的60%分散體，21.03 mmol）添加到在DMF（100 ml）中的(3R )-4-(4-溴-2,6-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（8.32 g，19.11 mmol）。將所得溶液在0°C下攪拌5 min，然後加溫至室溫。2 h後，添加另一份氫化鈉（200 mg），並將混合物在室溫下攪拌。4 h後，將反應混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加飽和氯化銨水溶液（100 mL）。添加水（100 mL），並將混合物用EtOAc（3 x 200 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（200 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至80% EtOAc）進行純化，得到呈白色泡沫的(12aR )-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6.46 g，81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.3 - 3.38 (1H, m), 3.42 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.96 (1H, m), 4.01 - 4.13 (1H, m), 4.13 - 4.29 (2H, m), 7.21 - 7.29 (1H, m), 7.49 (1H, dd). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C) -111.16。m/z: ES+ [M+H]+ 415.0。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image119
將(12aR )-9-溴-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6.46 g，15.56 mmol）溶於濃硫酸（78 ml）中，並將混合物在室溫攪拌5 min。將混合物在60°C下加熱，並一次性添加N -氯琥珀醯亞胺（4.15 g，31.11 mmol），並將反應混合物在60°C下攪拌。30 min後，添加另一份N -氯琥珀醯亞胺（2 g）。另外的45 min後，將反應混合物冷卻至室溫，倒入碎冰（200 g）中。將水性物使用2 M氫氧化鈉水溶液鹼化至約pH 10。將水層用EtOAc（3 x 200 mL）萃取，並將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到呈棕色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（6.33 g，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 2.78 - 2.85 (2H, m), 2.95 - 3.09 (2H, m), 3.18 (1H, d), 3.87 - 3.98 (1H, m), 4.01 - 4.13 (3H, m), 4.75 (1H, dd), 7.73 (1H, d)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -114.39 (J = 9.1)。m/z: ES+ [M+H]+ 348.8。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image121
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（6.33 g，14.49 mmol）溶解在DCM（150 ml）中，並依次添加三乙胺（6.06 ml，43.46 mmol）和二碳酸二叔丁酯（4.74 g，21.73 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌。60 min後，將反應混合物用水（100 mL）洗滌。使有機部分藉由疏水玻璃料，並在減壓下濃縮，得到深棕色殘餘物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化，以提供呈淺棕色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.81 g，89%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.42 (9H, s), 3.42 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.73 (4H, m), 3.85 - 3.99 (1H, m), 4.05 - 4.16 (1H, m), 4.24 (1H, dd), 4.28 - 4.41 (1H, m), 7.75 (1H, d). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -114.46 - -112.02。m/z: ES+ [M-tBu]+ 394.8。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image123
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.81 g，12.92 mmol）溶解在THF（50 mL）中，並在室溫下添加硼烷-THF複合物（129 mL的1 M溶液，129.20 mmol）。將所得溶液在75°C下加熱。2 h後，將反應混合物在冰浴中冷卻，並藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液（200 mL）將其淬滅。攪拌所得混合物直至泡騰停止，並且然後用EtOAc（2 x 200 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（150 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並濃縮，得到淺黃色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈無色殘餘物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.34 g，95%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.68 - 2.83 (3H, m), 3 - 3.11 (1H, m), 3.55 - 3.73 (3H, m), 3.80 (1H, dd), 3.90 (1H, d), 4.41 (1H, dd), 7.50 (1H, d)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -116.50 (J = 8.8)。m/z: ES+ [M+H]+ 434.9。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7-(1H - 咪唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image125
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，1.15 mmol）溶解在DMF（10 mL）中，並連續添加磷酸鉀（1.22 g，5.74 mmol）和1H -咪唑（117 mg，1.72 mmol）。將混合物密封並在微波反應器中於120°C加熱1 h。將混合物用水（20 mL）稀釋，並用EtOAc（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈無色乾燥膜狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-(1H -咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（162 mg，29%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 2.31 (1H, td), 2.6 - 2.81 (3H, m), 3 - 3.1 (1H, m), 3.22 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.63 - 3.88 (3H, m), 4.40 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.21 - 7.23 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.6 - 7.63 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 482.9。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-7-(1H - 咪唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image127
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-(1H -咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（160 mg，0.33 mmol）和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（112 mg，0.66 mmol）在2 M水性碳酸鈉（0.50 mL，0.99 mmol）和2-甲基四氫呋喃（2.5 mL）中的溶液進行脫氣。添加RuPhos G3（28 mg，0.03 mmol）和RuPhos（15 mg，0.03 mmol），並將混合物在60°C下加熱。3 h後，添加另一份(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（112 mg，0.66 mmol），並將混合物在60°C下攪拌。另外的5 h後，將反應混合物冷卻至室溫。將有機部分收集，並且將水性物用EtOAc（10 mL）洗滌。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ）並濃縮，得到棕色殘餘物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，得到呈淺黃色泡沫的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-(1H -咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（170 mg，97%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.36 - 1.45 (9H, m), 2.2 - 2.32 (2H, m), 2.92 - 3.04 (1H, m), 3.15 (1H, dd), 3.57 - 3.9 (8H, m), 4.34 - 4.58 (2H, m), 6.93 (1H, td), 7.00 (1H, dd), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.43 - 7.51 (1H, m), 7.78 - 7.87 (1H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -114.02 - -113.92, -113.86 - -113.69。m/z: ES+ [M+H]+ 529.0。2-[(12aR )-10- 氯 -7-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image129
將(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-(1H -咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（170 mg，0.32 mmol）溶解在DCM（2 mL）中，並將混合物冷卻至0°C，並且然後逐滴添加三溴化硼（3.78 mL在DCM中的1 M溶液，3.78 mmol）。將懸浮液置於室溫並攪拌。15 min後，將反應混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加MeOH（20 mL），並在減壓下除去揮發物。將所得殘餘物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）純化，得到呈淺黃色殘餘物的2-[(12aR )-10-氯-7-(1H -咪唑-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（123 mg，92%）。m/z: ES+ [M+H]+ 415.0。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7-(1H - 咪唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，實例 15
Figure 02_image131
在0°C向2-[(12aR )-10-氯-7-(1H -咪唑-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（123 mg，0.30 mmol）和三乙胺（54 µL，0.39 mmol）在DCM（2 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（26.5 µL，0.33 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌。10 min後，將混合物藉由添加水（10 mL）淬滅，並用DCM（2 x 10 mL）、並且然後用2-甲基四氫呋喃（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物乾燥（MgSO4 ）並濃縮，得到淺黃色殘餘物。將其溶於在MeOH中的7 N氨中，並在室溫攪拌5 min。將混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，得到呈白色殘餘物的1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（6.3 mg，5%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.25 - 2.49 (1H, m), 2.47 - 2.87 (3H, m), 2.91 - 3.13 (1H, m), 3.14 - 3.44 (2H, m), 3.51 - 3.95 (3H, m), 4.22 - 4.53 (2H, m), 5.7 - 5.78 (1H, m), 6.26 - 6.39 (1H, m), 6.54 (1H, ddd), 6.67 - 6.76 (1H, m), 6.84 (1H, dd), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.63 - 7.69 (1H, m), 8.56 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -113.58 - -113, -112.98 - -112.7。m/z: ES+ [M+H]+ 469.0。5- 溴 -2-( 溴甲基 )-1- 氟 -3- 硝基苯
Figure 02_image133
向5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯（5 g，21.37 mmol）在MeCN（200 ml）中的溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺（4.94 g，27.77 mmol）和苯甲酸過氧酸酐（0.26 g，1.07 mmol）,並且將溶液在回流下攪拌。6 h後，添加另一份N -溴琥珀醯亞胺（2 g，0.6當量），並將混合物在回流下攪拌過夜。將溶劑在真空中除去，並將粗產物溶於DCM（20 mL）中，過濾，並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至20% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色油狀物的5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯（5.88 g，88%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 4.76 (2H, d), 7.58 (1H, dd), 8.01 (1H, t)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -109.66 (J = 8.6, 1.6)。(3R )-4-[(4- 溴 -2- 氟 -6- 硝基苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image135
向5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯（5.88 g，18.79 mmol）和(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（4.47 g，20.67 mmol）在MeCN（150 ml）中的溶液中添加碳酸鉀（7.79 g，56.37 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40% EtOAc）進行純化，得到淺黃色油狀物，將其靜置固化。將固體溶解在DCM（100 mL）中，並用1 M檸檬酸水溶液（100 mL）洗滌。將有機部分乾燥（MgSO4 ）並濃縮，得到呈淺黃色油狀物的(3R )-4-[(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（8.2 g，97%），將其靜置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.38 (9H, s), 2.02 - 2.15 (1H, m), 2.33 - 2.39 (1H, m), 2.4 - 2.47 (1H, m), 2.96 - 3.11 (2H, m), 3.11 - 3.45 (3H, m), 3.53 - 3.76 (2H, m), 4.11 (1H, d), 4.46 - 4.75 (1H, m), 7.87 - 8.04 (2H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -112.06。m/z: ES+ [M+H]+ 448.0。(12aR )-7- 胺基 -9- 溴 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image137
在-78°C下將氫化鈉（0.64 g在礦物油中的60%分散體，15.95 mmol）添加到在THF（100 mL）中的(3R )-4-[(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6.5 g，14.50 mmol）。將所得溶液在-78°C下攪拌5 min，並且然後緩慢地使其達到室溫，並攪拌過夜。將反應混合物藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，並用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%甲基叔丁基醚）進行純化，得到(12aR )-9-溴-7-硝基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯與(12aR )-9-溴-7-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯2 : 1的呈棕色幹膜狀物的混合物（3.11 g，7.26 mmol）。將此混合物溶解在乙酸（50 ml）中，並一次性添加鐵（1.014 g，18.15 mmol）。將得到的混合物在70°C下攪拌。1 h後，將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）。將所得混合物攪拌10 min，直到泡騰停止。將水層用EtOAc（2 x 150 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈深黃色膠狀物的(12aR )-7-胺基-9-溴-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.97 g，17%）。將該膠狀物溶於1 : 1 DCM/庚烷（10 mL）中，並在減壓下濃縮，得到呈淺棕色固體的標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.46 (9H, s), 2.46 (1H, ddd), 2.68 (1H, tt), 2.78 - 2.9 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.60 (2H, d), 3.62 - 3.73 (4H, m), 3.74 - 3.82 (1H, m), 4.15 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 6.63 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 398.0。(12aR )-7- 胺基 -9- 溴 -10- 氯 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image139
將(12aR )-7-胺基-9-溴-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（800 mg，2.01 mmol）溶解於MeCN（20 mL）中，並冷卻至-10°C。連續添加N -氯琥珀醯亞胺（268 mg，2.01 mmol）和一滴氯三甲基矽烷，並將所得混合物在-10°C下攪拌。1 h後，將混合物緩慢升至室溫並攪拌。另外的1 h後，將反應混合物藉由添加水性飽和碳酸氫鈉（20 mL）淬滅，並將混合物用EtOAc（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到棕色泡沫。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至80% EtOAc）進行純化，得到呈淺棕色固體的(12aR )-7-胺基-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（301 mg，35%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.24 - 2.35 (1H, m), 2.56 - 2.73 (2H, m), 2.83 - 2.9 (1H, m), 3.03 (1H, t), 3.41 (1H, d), 3.48 - 3.66 (3H, m), 3.70 (1H, d), 4.25 (1H, dd), 5.51 (2H, s), 6.76 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 431.9。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image141
向(12aR )-7-胺基-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（300 mg，0.69 mmol）在MeCN（5 mL）中的溶液中添加碘化亞銅(I)（158 mg，0.83 mmol）。逐滴添加亞硝酸叔丁酯（0.116 mL，1.39 mmol），並將混合物在50°C下攪拌。2 h後，將反應混合物冷卻至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物用水性飽和氯化銨（10 mL）稀釋，並將混合物用EtOAc（2 x 20 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色幹膜狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（107 mg，28%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.45 (9H, s), 2.49 - 2.58 (1H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.87 - 3.06 (2H, m), 3.25 - 3.37 (1H, m), 3.57 - 3.69 (2H, m), 3.7 - 3.79 (1H, m), 3.91 - 4.09 (2H, m), 4.32 (1H, dd), 7.86 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 542.7。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7- 氰基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image143
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（100 mg，0.18 mmol）溶解在DMF（2 mL）中。連續添加氰化鋅（25.9 mg，0.22 mmol）和四(三苯基膦)鈀(0)（42.5 mg，0.04 mmol），並將得到的溶液在100°C加熱。1 h後，將反應混合物冷卻至室溫，並用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）稀釋。將溶液用EtOAc（2 x 20 mL）萃取，並且將合併的有機物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色幹膜狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-氰基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（63 mg，77%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.46 (9H, s), 2.47 - 2.61 (1H, m), 2.75 - 2.89 (1H, m), 2.9 - 3.02 (2H, m), 3.19 - 3.35 (1H, m), 3.6 - 3.82 (3H, m), 3.93 (1H, d), 4.08 (1H, d), 4.29 - 4.38 (1H, m), 7.63 (1H, s)。m/z: ES+ [M-tBu]+ 385.9。(12aR )-10- 氯 -7- 氰基 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image145
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-氰基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（63 mg，0.14 mmol）和(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（44.4 mg，0.28 mmol）在2 M水性碳酸鈉（0.213 mL，0.43 mmol）和2-甲基四氫呋喃（1 mL）中的溶液用氮氣脫氣5 min。添加RuPhos G3（12 mg，0.01 mmol）和RuPhos（7 mg，0.01 mmol），並將混合物在60°C加熱。1 h後，將混合物冷卻至室溫，並用水（10 mL）稀釋。將混合物藉由CELITETM 短墊過濾，並用EtOAc（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-10-氯-7-氰基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（54 mg，80%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.47 (9H, s), 2.47 - 2.68 (1H, m), 2.8 - 3.01 (3H, m), 3.16 - 3.34 (1H, m), 3.66 - 3.91 (3H, m), 3.96 - 4.18 (2H, m), 4.31 - 4.42 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.71 - 6.81 (3H, m), 7.38 (1H, d)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -112.90。m/z: ES+ [M+H]+ 474.1。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -7- 甲腈
Figure 02_image147
將(12aR )-10-氯-7-氰基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（54 mg，80%）（54 mg，0.11 mmol）溶解在DCM（1 mL）中，並添加TFA（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌。1 h後，將混合物用DCM（10 mL）稀釋，並添加飽和碳酸氫鈉（10 mL）。將所得混合物攪拌5 min。將有機部分收集，並且將水性物用DCM（10 mL）洗滌。使合併的有機物藉由疏水性玻璃料，並在減壓下濃縮，得到呈無色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈（33 mg，77%）。m/z: ES+ [M+H]+ 374.0。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -7- 甲腈 ，實例 16
Figure 02_image149
在0°C下向(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈（33 mg，0.09 mmol）和三乙胺（16 µL，0.11 mmol）在DCM（1 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（7.89 µL，0.10 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌。5 min後，將反應混合物藉由添加幾滴MeOH淬滅。將該混合物在減壓下濃縮並將所得固體溶解在MeOH（1 mL）中，並添加在MeOH中的7 N氨（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌5 min，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在DCM（5 mL）中，並將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物。將其藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用在水（含有0.1%甲酸）中的30%-60% MeCN洗脫進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈（9.9 mg，26%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.48 - 2.63 (1H, m), 2.81 - 3.1 (3H, m), 3.33 - 3.5 (1H, m), 3.61 - 3.87 (2H, m), 3.93 - 4.16 (3H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m), 5.65 - 5.73 (1H, m), 6.18 - 6.31 (1H, m), 6.41 - 6.55 (1H, m), 6.61 - 6.77 (2H, m), 7.15 - 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, 2 x s)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -113.47 - -112.63。m/z: ES+ [M+H]+ 428.0。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -7-(1H - 吡唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image151
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（580 mg，1.33 mmol）、1H -吡唑（109 mg，1.60 mmol）和磷酸鉀（1.41 g，6.66 mmol）懸浮在DMF（10 mL）中，並密封在微波管中。將反應混合物在微波反應器中在120°C下加熱1 h。將另一份1H -吡唑（100 mg）添加到微波管中並重新密封。將反應在微波反應器中在120°C下加熱1.25 h。將混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ）並在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物（1.1 g）。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（337 mg，52%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.42 (9H, s), 2.35 (1H, ddd), 2.58 - 2.71 (1H, m), 2.71 - 2.85 (2H, m), 3.11 (1H, t), 3.46 (1H, d), 3.62 (1H, d), 3.65 - 3.86 (3H, m), 4.36 (1H, dd), 6.41 - 6.45 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, dd), 7.69 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ 482.9。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7-(1H - 吡唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image153
將(12aR )-9-溴-10-氯-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（337 mg，0.70 mmol）和(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（217 mg，1.39 mmol）在2 M水性碳酸鈉（1.05 mL，2.09 mmol）和2-甲基四氫呋喃（6 mL）中的溶液用氮氣脫氣5 min。添加RuPhos G3（58.3 mg，0.07 mmol）和RuPhos（32.5 mg，0.07 mmol），並將混合物在60°C下加熱3 h。添加另一份(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（100 mg），並將該反應在溫度下攪拌1 h。添加另一份(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（100 mg），並將混合物在60°C下再攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）和2-甲基四氫呋喃（20 mL）稀釋。將有機層收集，並用另一份2-甲基四氫呋喃（20 mL）萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），並在壓力下濃縮，得到橙色殘餘物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（224 mg，62%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.26 - 2.37 (1H, m), 2.54 - 2.63 (1H, m), 2.64 - 2.87 (2H, m), 2.91 - 3.1 (1H, m), 3.34 - 3.51 (1H, m), 3.57 - 3.77 (2H, m), 3.77 - 3.92 (2H, m), 4.34 - 4.57 (1H, m), 6.49 - 6.59 (1H, m), 6.73 (1H, td), 6.80 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.16 - 7.33 (1H, m), 7.67 - 7.82 (1H, m), 7.9 - 8.1 (1H, m), 9.9 - 10.1 (1H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -115.79 - -112.35。m/z: ES+ [M+H]+ 515.0。2-[(12aR )-10- 氯 -7-(1H - 吡唑 -1- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image155
在室溫將在i-PrOH（0.725 mL，4.35 mmol）中的6 M HCl添加到在MeOH（5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（224 mg，0.430 mmol）。將所得溶液攪拌0.5 h。添加另一份在i-PrOH（1 mL）中的6 M HCl，並將反應混合物攪拌1 h。添加另一份在i-PrOH（1 mL）中的6 M鹽酸，並將反應混合物攪拌0.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，得到黃色粉末。將其藉由SCX（1M NH3 /MeOH）純化，以提供呈無色幹膜狀物的2-[(12aR )-10-氯-7-(1H -吡唑-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（141 mg，78%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.23 - 2.49 (2H, m), 2.58 - 2.96 (6H, m), 3.26 - 3.39 (1H, m), 3.45 - 3.78 (2H, m), 4.25 (1H, dd), 5.19 (1H, s), 6.38 (1H, dt), 6.57 (2H, dt), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.54 - 7.74 (2H, m)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -113.33 (J = 7.7), -112.91 (J = 7.6)。m/z: ES+ [M+H]+ 415.0。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-7-(1H - 吡唑 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 17
Figure 02_image157
在0°C下向2-[(12aR )-10-氯-7-(1H -吡唑-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（141 mg，0.340 mmol）和三乙胺（262 µL，1.88 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（30.4 µL，0.370 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌0.5 h。添加另一份丙烯醯氯（30.4 µL, 0.37 mmol），並將混合物攪拌0.1 h。將混合物藉由添加水（10 mL）淬滅，並用DCM（2 x 10 mL）萃取。使合併的有機物藉由疏水性玻璃料，並在減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫。將其溶於7 M NH3 /MeOH（3 mL）中並攪拌5 min。將所得溶液在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物（201 mg）。將其藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用在水（含有0.1%甲酸）中的25%-50% MeCN進行純化，以提供65 mg的產物。將其藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有0.1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行再次純化。得到呈黃色粉末的1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（36 mg，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 2.24 - 2.41 (2H, m), 2.69 - 3.14 (3H, m), 3.35 - 3.51 (1H, m), 3.75 - 4.02 (3H, m), 4.03 - 4.21 (1H, m), 4.42 - 4.6 (1H, m), 5.61 - 5.78 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.5 - 6.57 (1H, m), 6.61 - 6.9 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.23 (1H, q), 7.77 (1H, d), 7.97 - 8.04 (1H, m), 10.01 (1H, br s). 19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -114.42 - -113.57。m/z: ES+ [M+H]+ 469.0。4- 溴 -5- 甲基 -1H - 苯并咪唑
Figure 02_image159
將3-溴-4-甲基苯-1,2-二胺（2.0 g，9.95 mmol）溶解於甲酸（20 mL，530.15 mmol）中，並且將所得混合物100°C下攪拌75 min。將反應冷卻至室溫，並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈棕色固體的4-溴-5-甲基-1H -苯并咪唑（2.1 g，100%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.54 (3H, s), 7.19 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.25 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 211。4- 溴 -5- 甲基 -1-( 㗁 𠮿 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑
Figure 02_image161
將4-溴-5-甲基-1H -苯并咪唑（2.1 g, 9.94 mmol）、3,4-二氫-2H -哌喃（4.54 mL, 49.68 mmol）和4-甲基苯磺酸水合物（0.283 g, 1.49 mmol）在THF（80 mL）中的混合物在65°C下攪拌23 h。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶於EtOAc（150 mL）中，並依次用水性飽和碳酸氫鈉（75 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。使有機層藉由疏水性玻璃料並在減壓下濃縮以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至80% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色固體的4-溴-5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑（2.2 g，75%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.63 - 1.85 (3H, m), 2.04 - 2.21 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.74 (1H, td), 4.10 (1H, d), 5.46 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.06 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 297。[5- 甲基 -1-( 㗁 𠮿 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ] 硼酸
Figure 02_image163
將二氯雙(三環己基膦)鈀(II)（525 mg，0.71 mmol）、雙(頻哪醇基)二硼（1.81 g，7.11 mmol）、4-溴-5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑（2.1 g，7.11 mmol）和乙酸鉀（1.75 g，17.79 mmol）溶解在DMA（20 mL）中。將所得溶液在155°C下攪拌105 min。將反應混合物冷卻至室溫，並用水（80 mL）稀釋。將水性物用EtOAc（80 mL x 3）萃取，並將合併的有機萃取物用水（80 mL）和鹽水（80 mL）洗滌。使有機部分藉由疏水性玻璃料，並在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體的粗產物，將其藉由製備型HPLC（RediSepRF C18 GOLD，150克HP C18）用水（含有按體積計0.1%的甲酸）和MeCN洗脫進行純化，以提供呈橙色固體的[5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（1.87 g，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.75 (2H, d), 2.13 - 2.25 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.63 - 2.69 (2H, m), 3.75 (2H, td), 5.68 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.95 (2H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 261。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-[5- 甲基 -1-( 㗁 𠮿 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image165
在25°C下將(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（653 mg，1.50 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2.5 mL）（4 : 1比率）中的[5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（780 mg，3 mmol）、RuPhos（70 mg，0.15 mmol）、RuPhos-Pd-G3（125 mg，0.15 mmol）和碳酸鉀（518 mg，3.75 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1 h。將獲得的粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至70% MeCN）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-10-氯-8-氟-9-[5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（845 mg，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 1.52 - 1.82 (4H, m), 1.95 - 2.07 (2H, m), 2.13 (3H, d), 2.21 (1H, d), 2.35 - 2.39 (1H, m), 2.74 - 2.82 (3H, m), 3.06 - 3.14 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.75 (2H, d), 3.85 - 4.05 (2H, m), 4.34 (1H, d), 5.66 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.63 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.24 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 571。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image167
在25°C下將(12aR )-10-氯-8-氟-9-[5-甲基-1-(㗁𠮿-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（785 mg，1.37 mmol）添加到在MeOH（15 mL）和水（3 mL）中的對甲苯磺酸（1183 mg，6.87 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌1 h。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至30% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯（310 mg，58%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.12 (3H, d), 2.22 - 2.43 (3H, m), 2.60 - 2.89 (5H, m), 3.52 - 3.77 (2H, m), 3.78 - 3.89 (1H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 7.08 - 7.20 (1H, m), 7.25 - 7.36 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.07 (1H, d), 12.21 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 387。1-((12aR)-10- 氯 -8- 氟 -9-(5- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 18 ；和旋轉異構物 2 ，實例 19
Figure 02_image169
在0°C下將丙烯醯氯（45.6 mg，0.50 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的(12aR )-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（150 mg，0.39 mmol）和DIPEA（0.203 mL，1.16 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱30 × 150mm 5 µm）用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化。得到1-((12aR )-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（19.5 mg，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.14 (3H, s), 2.36 - 2.46 (1H, m), 2.77 - 2.90 (2H, m), 3.05 - 3.17 (1H, m), 3.35 - 3.44 (1H, m), 3.59 - 3.71 (1H, m), 3.74 - 4.07 (4H, m), 4.32 - 4.45 (1H, m), 5.66 - 5.74 (1H, m), 6.08 - 6.18 (1H, m), 6.76 - 6.89 (1H, m), 7.12 - 7.21 (1H, m), 7.23 - 7.38 (1H, m), 7.45 - 7.63 (1H, m), 8.05 (1H, d), 12.29 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 441。接著係1-((12aR )-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（14 mg，20%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.10 (3H, s), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.36 - 3.47 (1H, m), 3.58 - 4.02 (5H, m), 4.32 - 4.45 (1H, m), 5.67 - 5.75 (1H, m), 6.09 - 6.19 (1H, m), 6.77 - 6.90 (1H, m) 7.11 - 7.20 (1H, m), 7.23 - 7.36 (1H, m), 7.45 - 7.63 (1H, m), 8.08 (1H, d), 12.31 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 441。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氯 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image171
將N -氯琥珀醯亞胺（1.856 g，13.90 mmol）添加到在濃硫酸（30 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2 g，4.63 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌20 h。將反應混合物用2 M NaOH鹼化，用DCM（200 mL x 3）萃取，並且將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（0.5 g，30%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.05 - 2.36 (4H, m), 2.87 - 3.23 (3H, m), 3.38 - 3.76 (1H, m), 3.78 - 3.98 (1H, m), 7.16 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 365。(12aR )-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image173
在室溫將RuPhos-Pd-G3（91 mg，0.11 mmol）和RuPhos（51 mg，0.11 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（400 mg，1.09 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（204 mg，1.31 mmol）和碳酸鈉（290 mg，2.73 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至60% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（50 mg，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.96 - 3 (4H, m), 3.72 - 3.76 (3H, m), 3.93 - 3.98 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.66 - 4.76 (1H, m), 6.71 - 6.86 (2H, m), 7.25 - 7.36 (1H, m), 7.88 (1H, d), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 397。(12aR )-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1 ，實例 20 ；和旋轉異構物 2 ，實例 21
Figure 02_image175
在0°C下將丙烯醯氯（10 mg，0.11 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（50 mg，0.13 mmol）和DIPEA（0.066 mL，0.38 mmol）。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈固體的粗產物。將其藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱30 × 150mm 5 µm）用水（10 mmol/L NH4HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化。得到(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈黃色固體的旋轉異構物1（24 mg，42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.35 - 4.17 (7H, m), 4.27 - 4.70 (2H, m), 5.59 - 5.96 (1H, m), 6.03 - 6.39 (1H, m), 6.49 - 7 (3H, m), 7.15 - 7.39 (1H, m), 7.77 (1H, d), 10.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 451。接著係(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈黃色固體的旋轉異構物2（13 mg，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.35 - 4.21 (7H, m), 4.21 - 4.56 (2H, m), 5.47 - 5.85 (1H, m), 6.05 - 6.41 (1H, m), 6.58 - 7.14 (3H, m), 7.14 - 7.58 (1H, m), 7.80 (1H, d), 10.19 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 451。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈
Figure 02_image177
將四(三苯基膦)鈀(0)（208 mg，0.18 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的氰化鋅（127 mg，1.08 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氯-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（400 mg，0.9 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌5 h，並藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（200 mg，65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.61 - 2.65 (2H, m), 2.72 - 2.76 (3H, m), 3.75 - 3.80 (2H, m), 4.03 (1H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 7.73 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 342。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈
Figure 02_image179
在室溫將RuPhos-Pd-G3（48.8 mg，0.06 mmol）和RuPhos（27 mg，0.06 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（200 mg，0.58 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（109 mg，0.70 mmol）和碳酸鈉（155 mg，1.46 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1 h，並藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至60% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（110 mg，50%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.20 - 2.42 (1H, m), 2.59 - 2.83 (4H, m), 3.48 - 3.96 (5H, m), 4.27 - 4.42 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.12 - 7.23 (2H, m), 7.33 - 7.44 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 374。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 ，實例 22 ；和旋轉異構物 2 ，實例 23
Figure 02_image181
在0°C下將丙烯醯氯（19.37 mg，0.21 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（80 mg，0.21 mmol）和DIPEA（0.112 mL, 0.64 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至50% MeCN）進行純化，以提供粗產物。將其藉由製備型HPLC（柱：Kinetex EVO C18柱 30*150，5 µm）用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，得到(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈黃色固體的旋轉異構物1（15 mg，16%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.41 - 2.51 (1H, m), 2.62 - 2.80 (3H, m), 2.94 - 3.15 (1H, m), 3.65 - 4.15 (5H, m), 4.38 - 4.91 (1H, m), 5.41 - 5.88 (1H, m), 6.09 (1H, d), 6.62 - 6.91 (3H, m), 7.35 (1H, d), 7.84 (1H, s), 10.31 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 428。接著係(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈黃色固體的旋轉異構物2（10 mg，11%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.41 - 2.51 (1H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 2.85 - 2.89 (2H, m), 2.99 - 3.03 (1H, m), 3.79 - 3.94 (4H, m), 3.95 - 4.03 (1H, m), 4.51 - 4.59 (1H, m), 5.70 - 5.81 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.72 - 6.77 (3H, m), 7.28 7.34 (1H, m), 7.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 428。(3R )-4-(4- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image183
將DIPEA（8.99 mL，51.49 mmol）添加到在DMF（30 mL）中的4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸（4 g，17.16 mmol）、HATU（9.79 g，25.75 mmol）和(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（3.90 g，18.02 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用鹽水（100 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中20%至50% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6 g，81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.25 (9H, s), 2.78 - 3.04 (2H, m), 3.16 - 3.62 (5H, m), 3.77 - 4.22 (2H, m), 4.20 - 4.75 (2H, m), 4.82 - 5.23 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.50 - 7.81 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。(12aR )-9- 溴 -8- 甲基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image185
將在THF（13.91 mL，13.91 mmol）中的1 M雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰添加到在DMF（200 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5 g，11.59 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗油狀物用水研磨，以提供呈黃色固體的(12aR)-9-溴-8-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.5 g，73%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.25 (9H, s), 2.80 - 3.04 (2H, m), 3.04 - 3.65 (6H, m), 3.65 - 4.20 (2H, m), 4.17 - 4.63 (1H, m), 4.63 - 5.07 (1H, m), 7.14 - 7.50 (1H, m), 7.62 - 7.83 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 411。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 甲基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image187
將N -氯琥珀醯亞胺（0.649 g，4.86 mmol）添加到在濃硫酸（10 mL）中的(12aR )-9-溴-8-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1 g，2.43 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌20 h。將反應混合物用2 M NaOH調節至pH 8。將水層用DCM（200 mL x 3）萃取。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中20%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（0.35 g，42%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.45 (3H, s), 2.77 - 3.15 (4H, m), 3.47 - 3.75 (1H, m), 3.77 - 4.07 (2H, m), 4 - 4.37 (1H, m), 4.66 (1H, t), 7.60 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 345。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8- 甲基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image189
在25°C下將RuPhos-Pd-G3（145 mg，0.17 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（338 mg，2.17 mmol）、RuPhos（81 mg，0.17 mmol）、(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（300 mg，0.87 mmol）和K2 CO3 （360 mg，2.6 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（130 mg，40%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.12 (3H, s), 3.17 - 3.25 (3H, m), 3.87 - 4.21 (4H, m), 4.21 - 4.38 (1H, m), 4.62 - 4.77 (1H, m), 6.68 - 6.80 (2H, m), 7.18 - 7.36 (1H, m), 7.72 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 377。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8- 甲基 -2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮旋轉異構物 1 ，實例 24 ；和旋轉異構物 2 ，實例 25
Figure 02_image191
將丙烯醯氯（25.9 mg，0.29 mmol）添加到在DMF（3 mL）中的DIPEA（0.167 mL，0.96 mmol）和(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（120 mg，0.32 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h，並藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中5%至80% MeCN）進行純化，得到粗產物。將其藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRALPAK IG，20*250mm，5 μm；流動相A：Hex : DCM = 3 : 1--HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在10 min內50 B至50 B）進行純化。得到(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（18 mg，36%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.01 (3H, s), 3.65 - 3.83 (1H, m), 3.90 - 4.04 (6H, m), 4.15 - 4.31 (2H, m), 5.72 (1H, d), 6.10 - 6.22 (1H, m), 6.66 - 6.89 (3H, m), 7.28 (1H, t), 7.53 (1H, d), 9.98 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。接著係(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（18 mg，36%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.03 (3H, s), 3.71 - 3.88 (1H, m), 3.90 - 4.04 (6H, m), 4.25 - 4.35 (2H, m), 5.72 (1H, d), 6.10 - 6.22 (1H, m), 6.66 - 6.84 (3H, m), 7.28 (1H, t), 7.53 (1H, d), 9.98 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氯 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image193
在室溫將N -氯琥珀醯亞胺（162 mg，1.21 mmol）添加到在濃硫酸（5 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯。將所得混合物在80°C下攪拌20 h，然後用2 M NaOH淬滅，用DCM（100 mL x 3）萃取，並且將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中30%至90% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（300 mg，77%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.51 (2H, m), 2.68 - 2.81 (5H, m), 3.33 - 3.95 (3H, m), 4.28 - 4.30 (1H, m), 7.59 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 351。2-[(12aR )-8,10- 二氯 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚，旋轉異構物 1 和旋轉異構物 2
Figure 02_image195
在室溫將RuPhos-Pd-G3（23.76 mg，0.03 mmol）和RuPhos（13 mg，0.03 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（100 mg，0.28 mmol）、2-氟-6-羥基苯基)硼酸（53 mg，0.34 mmol）和碳酸鈉（75 mg，0.71 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌1 h，並藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至60% MeCN）進行純化，得到2-[(12aR )-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚的呈黃色固體的旋轉異構物1（25 mg，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.32 - 2.27 (5H, m), 2.69 - 2.93 (3H, m), 2.95 - 3.16 (2H, m), 3.33 - 3.69 (1H, m), 5.66 - 6.08 (2H, m), 6.27 - 6.47 (1H, m), 6.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。接著係2-[(12aR )-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚的呈黃色固體的旋轉異構物2（35 mg，32%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。1-[(12aR )-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 26
Figure 02_image197
將丙烯醯氯（5.9 mg，0.07 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的DIPEA（0.034 mL，0.2 mmol）和2-[(12aR )-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚的旋轉異構物1（25 mg，0.07 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至70% MeCN）進行純化，得到1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物1（8 mg，28%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.49 - 2.59 (1H, m), 2.93 - 3.13 (3H, m), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.69 - 3.79 (2H, m), 3.89 - 4.13 (3H, m), 4.33 - 4.47 (1H, m), 5.78 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.60 - 6.89 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.38 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。1-[(12aR )-8,10- 二氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 27
Figure 02_image197
將丙烯醯氯（7.08 mg，0.08 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的DIPEA（0.041 mL，0.23 mmol）和2-[(12aR )-8,10-二氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚的旋轉異構物2（30 mg，0.08 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至70% MeCN）進行純化，得到1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物2（8 mg，28%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.16 - 3.22 (2H, m), 3.11 - 3 .21 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.69 - 3.80 (2H, m), 3.86 - 4.06 (3H, m), 4.34 - 4.40 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.58 - 6.79 (3H, m), 7.23 (1H, t), 7.37 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。8- 溴 -7- 甲基異喹啉
Figure 02_image199
在25°C下，將2,2-二乙氧基乙-1-胺（2.68 g，20.10 mmol）逐滴添加到在甲苯（12 mL）中的2-溴-3-甲基苯甲醛（4 g，20.1 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將溶劑在減壓下除去。將獲得的殘餘物溶解於DCM（16 mL）中，並在室溫將三氯化鋁（8.84 g，66.32 mmol）分批添加到該溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌3 h。將反應混合物倒入冰（100 mL）中，用DCM（50 mL x 3）萃取，並將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至20% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的8-溴-7-甲基異喹啉（1.56 g，35%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 222。8- 溴 -7- 甲基 -2- 氧代 -2λ5 - 異喹啉
Figure 02_image201
在室溫將3-氯過苯甲酸（3.25 g，16 mmol）添加到在DCM（70 mL）中的8-溴-7-甲基異喹啉（3.23 g，14.54 mmol）中。將所得懸浮液在25°C下攪拌6 h。將反應混合物用DCM（200 mL）稀釋，並用飽和NaHCO3 （100 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（MgSO4 ）並蒸發，以提供呈淺黃色固體的8-溴-7-甲基-2-氧代-2λ5 -異喹啉（3.75 g，＞ 100%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.64 (3H, s), 7.46 - 7.56 (1H, m), 7.68 (2H, t), 8.21 (1H, d), 9.30 (1H, s)。m/z ES+ [M+H]+ =238。8- 溴 -1- 甲氧基 -7- 甲基異喹啉
Figure 02_image203
在25°C下將氯甲酸甲酯（2.245 mL，28.98 mmol）逐滴添加到在MeOH（110 mL）中的8-溴-7-甲基-2-氧代-2λ5-異喹啉（4.6 g，19.32 mmol）和三乙胺（5.06 mL，36.32 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌5 h。然後添加另外的三乙胺（5.06 mL，36.32 mmol）和氯甲酸甲酯（2.245 mL，28.98 mmol），並將反應混合物在25°C下攪拌16 h。然後添加另外的氯甲酸甲酯（2.245 mL，28.98 mmol），並將反應混合物在25°C下再攪拌6 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用EtOAc（300 mL）稀釋，並用鹽水（50 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至8% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的8-溴-1-甲氧基-7-甲基異喹啉（2.58 g，53%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.61 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.96 (1H, d)。m/z ES+ [M+H]+ =252。(3R )-4-(4- 溴 -2,5- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image205
將DIPEA（2.95 mL，16.88 mmol）添加到在DMF（20 mL）中的4-溴-2,5-二氟苯甲酸（2 g，8.44 mmol）、(R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.01 g，9.28 mmol）和HATU（4.81 g，12.66 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，用水（100 mL）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中10%至40% EtOAc）進行純化，得到呈白色泡沫的(3R)-4-(4-溴-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（3.2 g，87%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.49 (9H, d), 2.84 - 3.24 (3H, m), 3.27 - 3.41 (1H, m), 3.51 - 3.72 (1H, m), 3.72 - 3.87 (1H, m), 3.91 - 4.35 (2H, m), 4.42 - 4.89 (1H, m), 7.13 - 7.25 (1H, m), 7.33 - 7.41 (1H, m)。m/z ES+ [M- t Bu]+ = 379。(12aR )-9- 溴 -8- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image207
在0°C下將氫化鈉（0.423 g，10.57 mmol）緩慢添加到在DMF（30 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.3 g，5.28 mmol）中。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應混合物用冰（100 mL）淬滅，用EtOAc（100 mL x 2）萃取，將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中20%至30% EtOAc）進行純化，得到呈白色泡沫的(12aR )-9-溴-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.67 g，76%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.50 (9H, s), 3.45 - 3.61 (2H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 3.84 - 3.99 (1H, m), 4.08 -4.25 (3H, m), 4.26 - 4.38 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.67 (1H, d)。m/z ES+ [M- t Bu]+ = 359。(12aR )-9- 溴 -8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image209
將(12aR )-9-溴-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.67 g，4.02 mmol）和1 M硼烷-THF複合物溶液在THF（40 mL，40 mmol）中的溶液在回流下攪拌2 h。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解在MeOH（20 mL）中，並將所得溶液在回流下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中5%至30% MeCN）進行純化，得到呈白色幹膜狀物的(12aR )-9-溴-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.06 g，66%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.48 (9H, s), 2.35 - 2.55 (1H, m), 2.66 - 3.09 (3H, m), 3.23 - 3.40 (1H, m), 3.43 - 3.60 (1H, m), 3.62 - 3.81 (3H, m), 3.95 (1H, d), 4.14 - 4.25 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.24 (1H, d)。m/z ES+ [M+H]+ = 401。[(12aR )-2-( 叔丁氧基羰基 )-8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 硼酸 .1TFA
Figure 02_image211
將在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.06 g，2.64 mmol）、雙(頻哪醇基)二硼（1.01 g，3.96 mmol）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))（0.193 g，0.26 mmol）和乙酸鉀（0.518 g，5.28 mmol）在100°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中10%至40% MeCN）進行純化，得到呈白色泡沫的[(12aR )-2-(叔丁氧基羰基)-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]硼酸.1TFA（1.06 g，84%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 1.51 (9H, s), 2.76 - 3.20 (2H, m), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.54 - 3.75 (1H, m), 3.75 - 3.93 (2H, m), 4.10 - 4.27 (2H, m), 4.38 (1H, d), 4.48 - 4.74 (2H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m)。m/z ES+ [M+H]+ = 367。(12aR )-8- 氟 -9-(1- 甲氧基 -7- 甲基異喹啉 -8- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯 .1TFA
Figure 02_image213
將在1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（3 mL）（4 : 1比率）中的8-溴-1-甲氧基-7-甲基異喹啉（350 mg，1.39 mmol）、[(12aR )-2-(叔丁氧基羰基)-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]硼酸.1TFA（1000 mg，2.08 mmol）、RuPhos（64.8 mg，0.14 mmol）、RuPhos-Pd-G3（116 mg，0.14 mmol）和碳酸鉀（767 mg，5.55 mmol）在100°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至40% MeCN）進行純化，以提供呈白色泡沫的(12aR )-8-氟-9-(1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯.1TFA（637 mg，76%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.45 - 1.53 (9H, m), 2.20 (3H, d), 2.41 - 2.59 (1H, m), 2.73 - 3.54 (4H, m), 3.56 - 3.95 (7H, m), 3.95 - 4.30 (2H, m), 6.77 - 6.86 (1H, m), 6.93 - 7.02 (1H, m), 7.23 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.94 (1H, t)。m/z ES+ [M+H]+ = 494。(12aR )-10- 氯 -9-(4- 氯 -1- 甲氧基 -7- 甲基異喹啉 -8- 基 )-8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image215
將N -氯琥珀醯亞胺（330 mg，2.47 mmol）添加到在濃硫酸（8 mL）中的(12aR )-8-氟-9-(1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯.1TFA（500 mg，0.82 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌過夜。添加另外的N -氯琥珀醯亞胺（330 mg，2.47 mmol），並將反應混合物再加熱16 h。將反應混合物倒入冰水中，並用2 M NaOH鹼化，用DCM（200 mL x 4）萃取，將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發。將獲得的殘餘物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至30% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，並藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(4-氯-1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（223 mg，59%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.19 (3H, d), 2.88 - 2.96 (1H, m), 3.09 - 3.28 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.70 - 3.75 (4H, m), 4.12 - 4.20 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.20 (1H, d)。m/z ES+ [M+H]+ = 462。(12aR )-10- 氯 -9-(4- 氯 -1- 甲氧基 -7- 甲基異喹啉 -8- 基 )-8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image217
在0°C下將二碳酸二叔丁酯（0.181 mL，0.78 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(4-氯-1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（240 mg，0.52 mmol）和三乙胺（0.145 mL，1.04 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中20%至40% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(4-氯-1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（120 mg，41%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 1.48 (9H, d), 2.22 (3H, d), 2.50 - 2.55 (2H, m), 2.88 - 2.97 (4H, m), 3.65 (3H, dd), 3.73 - 3.82 (3H, m), 4.08 (1H, d), 4.36 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.19 (1H, d)。m/z ES+ [M+H]+ = 562。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(1- 甲氧基 -7- 甲基異喹啉 -8- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image219
將在MeOH（10 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(4-氯-1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（110 mg，0.2 mmol）和10%鈀炭（25 mg，0.01 mmol）在室溫下在氫氣氛下攪拌2天。將反應混合物藉由CELITETM 墊過濾，並將溶劑在減壓下除去，以提供呈白色固體的(12aR )-10-氯-8-氟-9-(1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（103 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 1.51 (9H, d), 2.11 - 2.25 (3H, m), 2.88 - 3 (1H, m), 3.33 - 3.53 (4H, m), 3.58 - 3.73 (3H, m), 3.77 - 4.32 (4H, m), 4.52 - 4.73 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.37 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.92 (1H, dd)。m/z ES+ [M+H]+ = 528。8-[(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮
Figure 02_image221
將(12aR )-10-氯-8-氟-9-(1-甲氧基-7-甲基異喹啉-8-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（100 mg，0.19 mmol）、氯化鋰（40.1 mg，0.95 mmol）和對甲苯磺酸（180 mg，0.95 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，並密封在微波管中。將反應在微波反應器中在120°C下加熱30 min，並冷卻至室溫。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至30% MeCN）進行純化。將分離的產物使用SCX柱（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色膜狀物的8-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮（50 mg，64%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.10 (3H, d), 2.75 - 3.03 (2H, m), 3.09 - 3.29 (3H, m), 3.38 - 3.52 (1H, m), 3.69 - 3.95 (3H, m), 4.11 (1H, dd), 4.30 - 4.46 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 7.65 - 7.72 (2H, m)。m/z ES+ [M+H]+ = 414。8-[(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮旋轉異構物 1 ，實例 28 ；和旋轉異構物 2 ，實例 29
Figure 02_image223
在-10°C下將丙烯醯氯（10.93 mg，0.12 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液逐滴添加到8-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮（50 mg，0.12 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min。將反應混合物藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱 30*150mm 5 µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到8-[(12aR )-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（18 mg，32%）。1H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 2.11 (3H, s), 2.40 - 2.54 (1H, m), 2.81 - 3.53 (4H, m), 3.62 - 3.75 (2H, m), 3.74 - 3.87 (1H, m), 3.90 - 4.15 (2H, m), 4.32 (1H, dd), 5.69 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.54 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 7.02 (2H, d), 7.57 - 7.79 (2H, m), 9.07 (1H, s)。m/z ES+ [M+H]+ = 468。接著係8-[(12aR )-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（13 mg，23%）。1H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 2.08 (3H, s), 2.39 - 3.51 (5H, m), 3.53 - 3.91 (3H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.34 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.54 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 6.94 - 7.12 (2H, m), 7.56 - 7.74 (2H, m), 9.07 (1H, s)。m/z ES+ [M+H]+ = 468。4- 胺基 -3- 氯 -2- 氟 -5- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image225
在25°C下將4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（2.5 g，13.5 mmol）添加到在MeCN（50 mL）中的N -氯琥珀醯亞胺（1.803 g，13.5 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌12 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至100% MeOH）進行純化，得到呈黑色固體的4-胺基-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（1.241 g，42%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 3.90 (3H, s), 7.26 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 220。4- 溴 -3- 氯 -2- 氟 -5- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image227
將4-胺基-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（1.241 g，5.65 mmol）添加到冷卻至0°C的在MeCN（45 mL）中的亞硝酸叔丁酯（1.166 g，11.30 mmol）中。然後在0°C下經10 min的時間段添加溴化銅(II)（2.52 g，11.30 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中70%至72% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的4-溴-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（1 g，62%）。m/z: ES- [M-H]- = 281。(3R )-4-(4- 溴 -3- 氯 -2- 氟 -5- 甲氧基苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image229
在25°C下經3 h的時間段將4-溴-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（1 g，3.53 mmol）添加到在DMF（20 ml）中的(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.144 g，5.29 mmol）、DIPEA（1.848 ml，10.58 mmol）和HATU（2.012 g，5.29 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並用鹽水（50 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中15%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(3R)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（0.8 g，47%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.65 - 3.11 (3H, m), 3.40 - 3.64 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.93 - 4.15 (1H, m), 4.15 - 4.41 (1H, m), 4.39 - 4.68 (1H, m), 4.69 - 5.28 (1H, m), 7.15 (1H, d)。m/z: ES+ [M- t Bu]+ = 425。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image231
將在THF（1.495 mL，1.49 mmol）中的1 M 雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰添加到在DMF（15 mL）中的(3R )-4-(4-溴-3-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（600 mg，1.25 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌4 h。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.49 (9H, s), 3.45 - 3.83 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.04 - 4.08 (1H, m), 4.21 - 4.29 (1H, m), 4.30 - 4.35 (1H, m), 7.23 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 461。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image233
在25°C下將RuPhos-Pd-G3（72.5 mg，0.09 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2.5 mL）（4 : 1比率）中的2-氟-6-羥基苯基)硼酸（203 mg，1.3 mmol）、RuPhos（40 mg，0.09 mmol）、(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，0.87 mmol）和K2 CO3 （359 mg，2.60 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌1 h。將反應混合物通C18過快速層析法（洗脫梯度為在水中40%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（280 mg，66%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 1.51 (9H, s), 3.69 - 3.90 (7H, m), 3.89 - 4.19 (3H, m), 4.22 - 4.51 (2H, m), 6.36 - 6.79 (2H, m), 7.12 - 7.28 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 493。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image235
將在THF（10 mL，10.0 mmol）中在1 M硼烷-THF複合物溶液中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（260 mg，0.53 mmol）在25°C下攪拌5 h。將反應混合物用2 M HCl淬滅，並將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物通C18過快速層析法（洗脫梯度為在水中10%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（220 mg，87%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.48 (9H, s), 2.34 - 2.75 (2H, m), 2.80 - 2.92 (1H, m), 3.18 - 3.42 (2H, m), 3.57 - 3.95 (7H, m), 4 - 4.17 (1H, m), 4.24 - 4.51 (1H, m), 6.60 - 6.89 (3H, m), 7.30 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 479。2-[(12aR )-10- 氯 -8- 甲氧基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image237
將在TFA（9 mL）和DCM（1 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（210 mg，0.44 mmol）在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈固體的2-[(12aR )-10-氯-8-甲氧基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（140 mg，84%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.41 - 2.68 (3H, m), 2.70 - 3.28 (6H, m), 3.59 - 3.71 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.88 - 4.10 (1H, m), 4.10 - 4.39 (1H, m), 6.48 - 6.99 (3H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 379。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 30 ；和旋轉異構物 2 ，實例 31
Figure 02_image239
將丙烯醯氯（25.8 mg，0.29 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的三乙胺（0.044 mL，0.32 mmol）和2-[(12aR )-10-氯-8-甲氧基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H- 吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（120mg，0.32 mmol）中。將反應混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由製備型手性HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30*150mm 5 µm）使用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（40 mg，29%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.35 - 2.41 (1H, m), 2.70 - 3.41 (4H, m), 3.44 - 3.57 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 3.87 - 4.15 (3H, m), 4.23 - 4.39 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.59 - 6.75 (2H, m), 6.75 - 6.88 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.11 - 7.25 (1H, m), 9.71 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（33 mg，24%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.35 - 2.41 (1H, m), 2.69 - 3.35 (4H, m), 3.44 - 3.57 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.66 - 3.75 (1H, m), 3.81 - 3.92 (2H, m), 3.95 - 4.18 (1H, m), 4.22 - 4.38 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.11 (1H, d), 6.57 - 6.67 (1H, m), 6.67 - 6.74 (1H, m), 6.74 - 6.87 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.10 - 7.24 (1H, m), 9.67 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。(3aR )-1- 氧代四氫 -1H -1λ4 -[1,2,3] 氧雜噻唑并 [3,4-a ] 吡 𠯤 -5(3H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image241
在0°C下將亞硫醯氯（4.70 ml，64.73 mmol）添加到1H -咪唑（14.64 g，215 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中並將反應混合物攪拌1 h。將反應混合物冷卻至-78°C，並在攪拌下逐滴添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5 g，23.12 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液。另外，將所得黃色混合物置於室溫並攪拌過夜。將反應混合物在冰浴中冷卻，並藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液（200 mL）將其淬滅。將有機部分收集，並且將水性物用DCM（200 mL）洗滌。使合併的有機物藉由疏水玻璃料，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物的(3aR )-1-氧代四氫-1H -1λ4 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（6.4 g，＞ 100%），將其靜置固化並且無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.47 (9H, d), 2.05 - 2.75 (1H, m), 2.82 (1H, td), 2.88 - 3.14 (1H, m), 3.20 (1H, td), 3.32 (1H, d), 3.55 - 3.67 (1H, m), 3.88 (1H, dd), 3.95 - 4.44 (1H, m), 4.46 - 4.52 (1H, m), 4.52 - 4.6 (1H, m), 4.77 (1H, dd)。m/z: ES+ [M-Boc] = 163。(3aR )-1,1- 二氧代四氫 -1H -1λ6 -[1,2,3] 氧雜噻唑并 [3,4-a ] 吡 𠯤 -5(3H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image243
在0°C下將(3aR )-1-氧代四氫-1H -1λ4 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（6.4 g，24.4 mmol）在MeCN（90 mL）和EtOAc（18 mL）中的溶液逐滴添加到高碘酸鈉（6.78 g，31.72 mmol）和氯化釕(III) 水合物（0.011 g，0.05 mmol）在水（30 mL）中的懸浮液中，並在0°C下攪拌5 min，然後將反應混合物置於室溫並攪拌過夜。將反應混合物用水性飽和氯化銨（200 mL）稀釋，並用DCM（200 mL x 2）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO4 ），並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體的(3aR )-1,1-二氧代四氫-1H -1λ6 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（6.02 g，89%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.50 (9H, s), 2.99 (2H, td), 3.08 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.74 (1H, m), 4.01 - 4.18 (1H, m), 4.18 - 4.31 (2H, m), 4.65 (1H, dd)。2- 胺基 -4- 溴 -3- 氯苯甲酸甲酯
Figure 02_image245
將N -氯琥珀醯亞胺（12.19 g，91.28 mmol）添加到在DMF（400 mL）中的2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯（20 g，86.93 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，用水（500 mL x 3）、鹽水（350 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至5% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的2-胺基-4-溴-3-氯苯甲酸甲酯（4.5 g，20%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 3.91 (3H, s), 6.50 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.69 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 264。4- 溴 -2-({[(2S )-4-( 叔丁氧基羰基 )-1- 磺基哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 )-3- 氯苯甲酸
Figure 02_image247
在0°C下將氫化鈉（0.544 g，13.61 mmol）添加到在DMF（30 mL）中的(3aR )-1,1-二氧代四氫-1H -1λ6 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（2.84 g，10.21 mmol）和2-胺基-4-溴-3-氯苯甲酸甲酯（1.8 g，6.81 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用冰水稀釋，並將所得粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的4-溴-2-({[(2S )-4-(叔丁氧基羰基)-1-磺基哌𠯤-2-基]甲基}胺基)-3-氯苯甲酸（1.7 g，47%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 528。4- 溴 -3- 氯 -2-({[(2R )- 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 苯甲酸
Figure 02_image249
將36% HCl（2 mL，23.70 mmol）分批添加到在THF（10 mL）中的4-溴-2-({[(2S )-4-(叔丁氧基羰基)-1-磺基哌𠯤-2-基]甲基}胺基)-3-氯苯甲酸（1.65 g，3.12 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色固體的(4-溴-3-氯-2-({[(2R )-哌𠯤-2-基]甲基}胺基)苯甲酸（1 g，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.60 - 2.71 (1H, m), 2.74 - 2.95 (2H, m), 2.97 - 3.16 (3H, m), 3.19 - 3.32 (2H, m), 3.35 - 3.47 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.71 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 348。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -1,3,4,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -6(2H )- 酮
Figure 02_image251
將DIPEA（0.451 mL，2.58 mmol）添加到在DMF（6 mL）中的4-溴-3-氯-2-({[(2R )-哌𠯤-2-基]甲基}胺基)苯甲酸（300 mg，0.86 mmol）和HATU（491 mg，1.29 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中0至45% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮（235 mg，83%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.96 - 3.21 (2H, m), 3.22 - 3.50 (4H, m), 3.52 - 3.65 (1H, m), 3.86 - 4.01 (1H, m), 4.24 - 4.39 (1H, m), 6.67 (1H, t), 7.14 (1H, d), 7.92 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 330。(12aR )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,3,4,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -6(2H )- 酮
Figure 02_image253
將四(三苯基膦)鈀(0)（73.4 mg，0.06 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮（210 mg，0.64 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（224 mg，1.27 mmol）和碳酸鈉（202 mg，1.91 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將所獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至30% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮（100 mg，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.12 (3H, d), 2.59 - 2.93 (4H, m), 3.42 - 3.69 (4H, m), 3.69 - 3.82 (1H, m), 6.04 - 6.14 (1H, m), 6.68 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.39 - 7.51 (2H, m), 7.78 - 7.87 (1H, m), 13.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 382。(12aS )-10- 氯 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,3,4,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -6(2H )- 酮旋轉異構物 1 ，實例 32 ；和旋轉異構物 2 ，實例 33
Figure 02_image255
在0°C下將丙烯醯氯（0.02 mL，0.25 mmol）添加到在DMF（4 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮（95 mg，0.25 mmol）和DIPEA（0.087 mL，0.50 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的粗產物。將其藉由製備型手性HPLC純化（柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：己烷 : DCM = 3 : 1（10 mM NH3 -MeOH），流動相B：EtOH）。得到(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（9 mg，18%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.11 (3H, s), 3.40 - 3.52 (1H, m), 3.54 -3.75 (4H, m), 3.76 - 4.13 (4H, m), 5.66 - 5.79 (1H, m), 6.07 - 6.30 (2H, m), 6.66 (1H, d), 6.68 - 6.93 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.38 - 7.53 (2H, m), 7.82 (1H, t), 13.08 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 436。接著係(12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（6 mg，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.13 (3H, s), 3.39 - 3.53 (1H, m), 3.55 - 4.14 (8H, m), 5.67 - 5.80 (1H, m), 6.07 - 6.34 (2H, m), 6.66 (1H, d), 6.69 - 6.92 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.36 - 7.54 (2H, m), 7.76 - 7.93 (1H, m), 13.08 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 436。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image257
在25°C下將RuPhos-Pd-G3（48 mg，0.06 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（3 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（250 mg，0.57 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（495 mg，2.87 mmol）、碳酸鈉（304 mg，2.87 mmol）和RuPhos（26.8 mg，0.06 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌3 h。將溶劑在真空下藉由蒸餾除去，並將所獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中50%至90% MeOH）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（167 mg，60%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.59 - 2.96 (5H, m), 2.96 - 3.21 (3H, m), 3.77 - 3.96 (2H, m), 4.18 - 4.43 (2H, m), 6.87 - 6.96 (1H, m), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.22 - 7.28 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 483。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image259
在25°C下將TFA（1 mL，0.33 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（160 mg，0.33 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌30 min。將溶劑在真空下除去，並將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）純化，以提供呈白色固體的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（74 mg，58%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 34 ；和旋轉異構物 2 ，實例 35
Figure 02_image261
在25°C下將DIPEA（0.101 mL，0.58 mmol）逐滴添加到在DMF（3 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（74 mg，0.19 mmol）中。然後在0°C下添加丙烯醯氯（17 mg，0.19 mmol）並且將反應混合物在25°C下攪拌30 min。將反應混合物藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，以提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（19 mg，22%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.68 - 3.05 (2H, m), 3.05 - 3.19 (3H, m), 3.57 - 3.78 (2H, m), 3.82 - 4.30 (2H, m), 4.29 - 4.61 (2H, m), 5.78 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.67 - 6.86 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.19 - 7.57 (2H, m), 10.11 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（11 mg，13%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.45 (1H, m), 2.65 - 2.99 (3H, m), 3.03 - 3.18 (1H, m), 3.56 - 3.65 (1H, m), 3.68 - 3.79 (1H, m), 3.80 - 4 (3H, m), 4.29 - 4.44 (1H, m), 5.57 - 5.75 (1H, m), 6.02 - 6.25 (1H, m), 6.70 - 6.88 (1H, m), 6.88 - 7.05 (2H, m), 7.15 - 7.35 (2H, m), 10.01 - 10.28 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。4- 溴 -2-({[(2S )-4-( 叔丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 )-3- 氯苯甲酸
Figure 02_image263
在0°C下將二碳酸二叔丁酯（0.599 mL，2.58 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的4-溴-2-({[(2S )-4-(叔丁氧基羰基)-1-磺基哌𠯤-2-基]甲基}胺基)-3-氯苯甲酸（450 mg, 1.29 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的4-溴-2-({[(2S )-4-(叔丁氧基羰基)哌𠯤-2-基]甲基}胺基)-3-氯苯甲酸（360 mg，62%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.73 - 3.55 (7H, m), 3.78 - 4.09 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.62 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 448。(12aS )-9- 溴 -10- 氯 -6- 氧代 -3,4,6,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image265
將DIPEA（0.397 mL，2.27 mmol）添加到在DMF（8 mL）中的4-溴-2-({[(2S )-4-(叔丁氧基羰基)哌𠯤-2-基]甲基}胺基)-3-氯苯甲酸（340 mg，0.76 mmol）和HATU（432 mg，1.14 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的(12aS )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（320 mg，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.26 - 3.37 (2H, m), 3.40 - 3.58 (3H, m), 3.63 - 3.94 (4H, m), 6.30 - 6.41 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.63 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 430。(12aS )-9- 溴 -10- 氯 -11- 甲基 -6- 氧代 -3,4,6,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image267
在0°C下將碘甲烷（0.087 mL，1.39 mmol）添加到在DMF（6 mL）中的(12aS )-9-溴-10-氯-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（300 mg，0.7 mmol）和氫化鈉（84 mg，2.09 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋，並藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至70% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aS )-9-溴-10-氯-11-甲基-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（260 mg，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 11.41 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.09 - 3.33 (3H, m), 3.40 - 3.89 (6H, m), 7.35 (1H, d), 7.57 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。(12aS )-10- 氯 -11- 甲基 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-6- 氧代 -3,4,6,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image269
將四(三苯基膦)鈀(0)（62.4 mg，0.05 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aS )-9-溴-10-氯-11-甲基-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（240 mg，0.54 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（142 mg，0.81 mmol）和碳酸鈉（172 mg，1.62 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的(12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（180 mg，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.15 (3H, d), 2.98 (3H, d), 3.18 - 3.27 (1H, m), 3.32 - 3.49 (2H, m), 3.48 - 3.80 (4H, m), 3.82 - 3.97 (2H, m), 7.13 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.45 - 7.57 (3H, m), 13.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 496。(12aR )-10- 氯 -11- 甲基 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,3,4,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -6(2H )- 酮
Figure 02_image271
將TFA（1 mL，12.98 mmol）逐滴添加到在DCM（5 mL）中的(12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（170 mg，0.34 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈黃色固體的(12aR )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮（125 mg，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.14 (3H, d), 2.54 - 2.87 (3H, m), 2.93 - 3.01 (4H, m), 3.04 - 3.25 (2H, m), 3.51 - 3.81 (2H, m), 3.92 - 4.21 (1H, m), 7.11 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 7.45 - 7.56 (3H, m), 13.08 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 396。(12aS )-10- 氯 -11- 甲基 -9-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,3,4,11,12,12a- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并二氮呯 -6(2H )- 酮旋轉異構物 1 ，實例 36 ；和旋轉異構物 2 ，實例 37
Figure 02_image273
在0°C下將丙烯醯氯（0.026 mL，0.32 mmol）逐滴添加到在DMF（4 mL）中的(12aR )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,3,4,11,12,12a-六氫苯并[e ]吡𠯤并[1,2-a ][1,4]二氮呯-6(2H )-酮（120 mg，0.3 mmol）和DIPEA（0.106 mL，0.61 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的粗產物。將其藉由製備型手性HPLC純化（柱：Chiralpak IA，2*25 cm，5 µm；流動相A：己烷 : DCM = 3 : 1（10 mM NH3 -MeOH），流動相B：EtOH），得到(12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（54 mg，42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.14 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.16 - 3.32 (1H, m), 3.36 - 4.13 (8H, m), 5.64 - 5.82 (1H, m), 6.09 - 6.28 (1H, m), 6.69 - 6.85 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.42 - 7.62 (3H, m), 13.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 450。接著係(12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（45 mg，35%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.16 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.13 - 3.32 (1H, m), 3.35 - 4.09 (8H, m), 5.66 - 5.80 (1H, m), 6.12 - 6.23 (1H, m), 6.70 - 6.85 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.43 - 7.61 (3H, m), 13.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 450。4- 溴 -3- 氯 -2,5- 二氟苯甲酸
Figure 02_image275
在室溫下將4-溴-2,5-二氟苯甲酸（10 g，42.2 mmol）添加到濃硫酸（80 mL）中，並將所得懸浮液加熱到80°C。然後添加N -氯琥珀醯亞胺（11.27 g，84.4 mmol），並將反應混合物在80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰（200 g）中，並將水相用EtOAc萃取。將有機層蒸發後獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至60% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲酸（4.80 g，41.9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.81 (1H, dd), 13.98 (1H, s)。m/z: ES- [M+H]- = 271。(3R )-4-(4- 溴 -3- 氯 -2,5- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image277
在25°C下，將(3R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（3.98 g，18.42 mmol）添加到在THF（80 mL）中的4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲酸（5 g，18.42 mmol）、HATU（10.51 g，27.63 mmol）和DIPEA（6.43 mL，36.84 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% EtOAc）提供呈白色固體的(3R)-4-(4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.72 g，66.1%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, d), 2.74 - 3.05 (1H, m), 3.15 (1H, t), 3.26 - 3.37 (2H, m), 3.41 - 3.63 (2H, m), 3.67 - 3.90 (1H, m), 3.94 - 4.14 (1H, m), 4.19 - 4.33 (1H, m), 4.44 - 5.00 (1H, m), 7.59 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image279
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（0.971 g，24.3 mmol）添加到在THF（50 mL）中的(3R)-4-(4-溴-3-氯-2,5-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.7 g，12.14 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌16 h然後蒸發。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% EtOAc）提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.020 g，37.0%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.13 - 3.34 (1H, m), 3.44 - 3.50 (2H, m), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 3.85 - 3.90 (1H, m), 3.92 - 4.02 (1H, m), 4.32 (2H, d), 7.59 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 449。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image281
在25°C下在氮氣下將(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（900 mg，2.00 mmol）添加到在THF（4 ml，4.00 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液中。將所得溶液在60°C下攪拌16小時。然後添加MeOH（8 ml），並將所得溶液在室溫攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除，並且將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（678 mg，78%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 2.27 - 2.37 (1H, m), 2.64 - 2.71 (1H, m), 2.73 - 2.94 (2H, m), 3.07 - 3.17 (1H, m), 3.48 - 3.65 (3H, m), 3.70 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 7.37 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 435。(12aR )-10- 氯 -9-(2,3- 二氟 -6- 甲氧基苯基 )-8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image283
在25°C下將RuPhos-Pd-G3（101 mg，0.12 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（3 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（350 mg，0.8 mmol）、(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸（906 mg，4.82 mmol）、RuPhos（56.2 mg，0.12 mmol）和碳酸鈉（426 mg，4.02 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌10 h。將溶劑蒸發並將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中80%至90% MeOH）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（100 mg，25%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 1.54 - 1.71 (2H, m), 1.73 - 1.77 (1H, m), 2.73 (1H, s), 3.71 - 3.77 (3H, m), 3.81 - 4.23 (3H, m), 4.36 - 4.52 (3H, m), 4.53 - 4.76 (1H, m), 6.98 - 7.07 (1H, m), 7.42 - 7.51 (1H, m), 7.53 - 7.66 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 499。2-[(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3,4- 二氟苯酚 .2HBr
Figure 02_image285
在25°C下將在DCM（3 mL，3 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（3 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（95 mg，0.19 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌30 min。添加MeOH（1 mL），並且然後將溶劑在真空下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中50%至90% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3,4-二氟苯酚.2HBr（92 mg，88%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.16 - 2.38 (4H, m), 2.70 - 2.82 (2H, m), 3.54 - 3.71 (4H, m), 3.75 - 3.85 (1H, m), 4.18 - 4.28 (1H, m), 6.68 - 6.80 (1H, m), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.43 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 385。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2,3- 二氟 -6- 羥基苯基 )-8- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 38 ；和旋轉異構物 2 ，實例 39
Figure 02_image287
在25°C下將DIPEA（0.081 mL，0.47 mmol）逐滴添加到在DMF（2 mL）中的2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3,4-二氟苯酚.2HBr（85 mg，0.16 mmol）中。在0°C下添加丙烯醯氯（0.018 mL，0.22 mmol），並將所得混合物在0°C下攪拌30 min。添加水（0.5 mL），並且將所得溶液藉由製備型HPCL（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30 × 150mm 5 µm）用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，給出1-[(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（20 mg，29%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.38 - 2.44 (1H, m), 2.62 - 3.23 (4H, m), 3.57 - 3.70 (1H, m), 3.70 - 4.10 (4H, m), 4.31 - 4.46 (1H, m), 5.65 - 5.74 (1H, m), 6.07 - 6.19 (1H, m), 6.70 - 6.89 (2H, m), 7.26 - 7.43 (2H, m), 10.13 - 10.19 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（5.7 mg，8%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.49 (1H, m), 2.78 - 2.84 (3H, m), 3.09 - 3.15 (1H, m), 3.57 - 3.70 (1H, m), 3.67 - 4.14 (4H, m), 4.32 - 4.47 (1H, m), 5.68 - 5.74 (1H, m), 6.08 - 6.19 (1H, m), 6.67 - 6.92 (2H, m), 7.24 - 7.38 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image289
將N -碘琥珀醯亞胺（7.54 g，33.51 mmol）添加到在濃硫酸（60 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（7 g，16.76 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌20 h。將反應混合物用2 M NaOH淬滅，用DCM（200 mL x 4）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（4 g，54%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 - 2.43 (3H, m), 2.56 - 2.73 (3H, m), 2.73 - 2.96 (2H, m), 3.59 - 3.63 (2H, m), 4.24 (2H, d), 7.84 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 443。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈
Figure 02_image291
將四(三苯基膦)鈀 (0)（2.084 g，1.8 mmol）添加到在DMF（40 mL）中的氰化鋅（1.271 g，10.82 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氯-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（4 g，9.02 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌5 h。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中5%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（1.8 g，51%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.27 - 2.46 (2H, m), 2.67 - 2.82 (3H, m), 2.74 - 2.99 (2H, m), 3.61 - 3.91 (3H, m), 4.41 (1H, dd), 7.87 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 342。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈 .1TFA
Figure 02_image293
在室溫將RuPhos-Pd-G3（0.387 g，0.46 mmol）和RuPhos（0.216 g，0.46 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（30 mL）和水（6 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（1.8 g，4.63 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（1.076 g，6.48 mmol）和碳酸鈉（1.227 g，11.58 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌2.5 h。將反應混合物濃縮，並用EtOAc（150 mL）稀釋，並用水（50 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中20%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色油狀物的(12aR )-10-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈.1TFA（1.55 g，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.87 - 2.04 (3H, m), 2.60 - 3.12 (6H, m), 3.20 - 3.46 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 - 3.93 (1H, m), 3.98 - 4.28 (2H, m), 4.48 - 4.68 (1H, m), 6.82 - 6.96 (1H, m), 6.94 - 7.06 (1H, m), 7.26 - 7.41 (1H, m), 7.74 - 7.92 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 384。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image295
在室溫將在DCM（15.60 mL，15.60 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈.1TFA（1.55 g，3.12 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物用MeOH（20 ml）淬滅並蒸發，以提供黃色油狀物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中20%至50% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的粗產物。將其藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 µm）用己烷（8 mmol/L NH3 .MeOH）和EtOH洗脫進行純化，得到(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物1（210 mg，35%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.90 (3H, s), 2.17 - 2.46 (2H, m), 2.61 - 3.01 (6H, m), 3.69 - 3.95 (3H, m), 4.40 (1H, d), 6.67 - 6.89 (2H, m), 7.01 - 7.28 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.25 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 370。接著係(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物2（240 mg，40%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 370。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 ，實例 40
Figure 02_image297
將丙烯醯氯（55.8 mg，0.62 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的旋轉異構物1（240 mg，0.65 mmol）和DIPEA（0.340 mL，1.95 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中25%至40% MeCN）進行純化，得到(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物1（150 mg，55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.93 (3H, s), 2.45 - 2.51 (1H, m), 2.73 - 2.78 (1H, m), 2.84 - 2.89 (2H, m), 3.05 - 3.13 (1H, m), 3.83 - 3.88 (4H, m), 4.06 - 4.10 (1H, m), 4.48 - 4.52 (1H, m), 5.71 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.75 - 6.82 (3H, m), 7.12 - 7.20 (1H, m), 7.81 (1H, s), 9.50 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 424。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 2 ，實例 41
Figure 02_image299
將丙烯醯氯（48.8 mg，0.54 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的旋轉異構物2（210 mg，0.57 mmol）和DIPEA（0.298 mL，1.70 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中25%至40% MeCN）進行純化，得到(12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物2（121 mg，50%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.90 (3H, s), 2.41 - 2.45 (1H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3 - 3.25 (1H, m), 3.79 - 4.01 (4H, m), 4.05 - 4.13 (1H, m), 4.52 (1H, t), 5.71 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.76 - 6.87 (3H, m), 7.12 - 7.20 (1H, m), 7.81 (1H, s), 9.50 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 424。4- 胺基 -2,3,5- 三氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image300
將DIPEA（17.05 mL，97.61 mmol）和4-胺基-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯（6.6 g，29.58 mmol）添加到三(2-苯基吡啶)銥 (III)（300 mL，0.15 mmol）在MeCN（300 mL）中的溶液中。將反應加熱至45°C並用藍色LED燈照明7天。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至8% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色固體的4-胺基-2,3,5-三氟苯甲酸甲酯（5.54 g，91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.45 (1H, ddd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 206。4- 胺基 -2,3,5- 三氟苯甲酸
Figure 02_image302
將2 M 氫氧化鈉（40.2 mL，80.43 mmol）添加到在THF（25 mL）和MeOH（25 mL）（1 : 1比率）中的4-胺基-2,3,5-三氟苯甲酸甲酯（5.5g，26.81 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物的pH用2 M HCl調節至pH 5。將水層用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將溶劑在減壓下去除，以提供呈黃色固體的4-胺基-2,3,5-三氟苯甲酸（5 g，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.44 (2H, s), 7.26 - 7.36 (1H, m), 12.91 (1H, s)。4- 溴 -2,3,5- 三氟苯甲酸
Figure 02_image304
在0°C下將亞硝酸叔丁酯（1.295 g，12.56 mmol）添加到在MeCN（32 mL）中的4-胺基-2,3,5-三氟苯甲酸（1.6 g，8.37 mmol）和溴化銅 (II)（2.80 g，12.56 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用2 M HCl（100 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且蒸發，以提供呈黃色固體的4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸（2.05 g，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.63 - 7.69 (1H, m), 14.03 (1H, s)。m/z: ES- [M+H]- = 253。(3R )-4-(4- 溴 -2,3,5- 三氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image306
在0°C下將DIPEA（2.74 mL，15.69 mmol）添加到在DMF（40 mL）中的4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸（2 g，7.84 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.696 g，7.84 mmol）和HATU（4.47 g，11.77 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋並且用水（150 mL）和鹽水（100 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(3R )-4-(4-溴-2,3,5-三氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.47 g，70%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, d), 2.72 - 3.22 (3H, m), 3.30 - 3.63 (2H, m), 3.68 - 3.90 (1H, m), 3.91 - 4.14 (1H, m), 4.20 - 4.30 (1H, m), 4.43 - 4.54 (1H, m), 4.83 - 4.89 (1H, m), 7.32 - 7.50 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 453。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image308
在0°C下將氫化鈉（0.635 g，15.89 mmol）添加到在DMF（48 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,3,5-三氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.4 g，5.3 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物用水和EtOAc（150 mL）稀釋。將有機層用水（150 mL x 2）和鹽水（150 mL x 2）洗滌，然後乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.85 g，81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.39 - 3.56 (3H, m), 3.57 - 3.70 (1H, m), 3.70 - 3.81 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 3.95 - 4.08 (1H, m), 4.28 - 4.38 (2H, m), 7.48 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 433。(12aR )-9- 溴 -8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image310
將在THF（18 mL，18 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（18 mL）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.8 g，4.15 mmol）。將所得混合物在60°C下攪拌1 h。將反應混合物用2 M HCl和EtOAc（100 mL）稀釋。將有機層依次用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌，然後乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，86%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.26 - 2.38 (1H, m), 2.63 - 3 (3H, m), 3.07 - 3.19 (1H, m), 3.44 - 3.59 (2H, m), 3.61 - 3.90 (3H, m), 4.30 (1H, d), 7.23 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 419。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image312
將在1,4-二㗁𠮿（25.0 mL）和水（5 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1300 mg，3.1 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（1603 mg，9.3 mmol）、RuPhos（145 mg，0.31 mmol）、RuPhos-Pd-G3（259 mg，0.31 mmol）和K2 CO3 （1286 mg，9.3 mmol）在100°C下攪拌1 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋，然後依次用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至40% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1300 mg，90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.65 - 2.92 (3H, m), 3.02 - 3.17 (1H, m), 3.54 - 3.76 (4H, m), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.26 - 4.36 (1H, m), 6.90 - 6.95 (1H, m), 7 - 7.04 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 467。3- 氯 -2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image314
將TFA（5 mL，64.90 mmol）添加到在DCM（25 mL）中的(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1250 mg，2.68 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至35% MeCN）進行純化，得到TFA鹽，並且藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）進一步純化以提供黃色固體。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至40% MeCN）進行純化。將第一個洗脫的旋轉異構物藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化，以提供3-氯-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的呈黃色固體的旋轉異構物1（360 mg，38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.58 - 2.73 (1H, m), 2.78 - 2.88 (1H, m), 2.92 - 3.07 (3H, m), 3.15 - 3.37 (2H, m), 3.73 - 3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.36 (1H, dd), 6.91 - 6.96 (1H, m), 7.01 - 7.04 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 10.20 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 367。將第二個洗脫的旋轉異構物藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化，以提供3-氯-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的呈黃色固體的旋轉異構物2（320 mg，34%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63 - 2.73 (1H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.95 - 3.07 (3H, m), 3.19 - 3.34 (2H, m), 3.71 - 3.84 (2H, m), 3.99 (1H, d), 4.37 (1H, dd), 6.94 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 10.19 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 367。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 42
Figure 02_image316
在0°C下將丙烯醯氯（0.079 mL，0.97 mmol）逐滴添加到在DMF（8 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的旋轉異構物1（340 mg，0.93 mmol）和DIPEA（0.486 mL，2.78 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中（0.1%甲酸）0至42% MeCN）進行純化，得到1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（220 mg，56%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.31 - 2.46 (1H, m), 2.70 - 2.93 (3H, m), 3 - 3.20 (1H, m), 3.59 - 3.78 (2H, m), 3.80 - 4.08 (3H, m), 4.29 - 4.45 (1H, m), 5.65 - 5.73 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.76 - 6.88 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 421。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 43
Figure 02_image318
在0°C下將丙烯醯氯（0.070 mL，0.86 mmol）逐滴添加到在DMF（8 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的旋轉異構物2（300 mg，0.82 mmol）和DIPEA（0.429 mL，2.45 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中（0.1%甲酸）0至42% MeCN）進行純化，得到1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（210 mg，61%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.46 (1H, m), 2.67 - 2.97 (3H, m), 3.02 - 3.19 (1H, m), 3.59 - 3.78 (2H, m), 3.79 - 4.07 (3H, m), 4.29 - 4.42 (1H, m), 5.64 - 5.74 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.74 - 6.87 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 10.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 421。(12aR )-8,10- 二氟 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image319
將在1,4-二㗁𠮿（12.0 mL）和水（3.0 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（140 mg，0.33 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（83 mg, 0.5 mmol）、RuPhos（15.58 mg，0.03 mmol）、RuPhos-Pd-G3（27.9 mg，0.03 mmol）和K2 CO3 （138 mg，1 mmol）在100°C下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中40%至60% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-8,10-二氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（165 mg，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30o C) 1.49 (9H, s), 2.12 (3H, d), 2.45 - 2.54 (1H, m), 2.75 - 3.18 (5H, m), 3.23 - 3.42 (1H, m), 3.75 - 3.91 (5H, m), 4.02 - 4.10 (1H, m), 4.21 - 4.39 (1H, m), 6.75 - 6.87 (2H, m), 6.93 (1H, dd), 7.31 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 461。2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 甲基苯酚
Figure 02_image321
將在DCM（4 mL，4 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（4 mL）中的(12aR )-8,10-二氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（150 mg，0.33 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用MeOH淬滅，並將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至35% MeCN）進行純化，得到TFA鹽，將其藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化以提供呈淺黃色固體的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（119 mg，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.04 (3H, d), 2.72 - 2.85 (1H, m), 2.85 - 2.96 (1H, m), 3.04 - 3.16 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.42 (1H, d), 3.73 - 3.86 (3H, m), 4.07 (1H, d), 4.36 - 4.46 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.14 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 347。1-[(12aR )-8,10- 二氟 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 44 ；和旋轉異構物 2 ，實例 45
Figure 02_image323
在-10°C下將丙烯醯氯（31.1 mg，0.34 mmol）在DMF（2.5 mL）中的溶液逐滴添加到2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（119 mg，0.34 mmol）和三乙胺（0.096 mL，0.69 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min。將反應混合物直接藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中（0.1%甲酸）0至37% MeCN）進行純化，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱 30*150 mm 5 µm）分離，用水和MeCN洗脫，得到1-[(12aR )-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（41 mg，30%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.06 (3H, s), 2.45 - 2.66 (1H, m), 2.83 - 3.62 (4H, m), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.88 - 4.31 (3H, m), 4.28 - 4.46 (1H, m), 5.79 (1H, d), 6.25 (1H, d), 6.74 - 6.88 (3H, m), 6.94 (1H, d), 7.14 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 402。接著係1-[(12aR )-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（36 mg，25%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.06 (3H, s), 2.44 - 2.64 (1H, m), 2.87 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.30 (1H, m), 3.51 - 3.65 (1H, m), 3.68 - 3.96 (3H, m), 3.95 - 4.20 (2H, m), 4.26 - 4.42 (1H, m), 5.78 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.74 - 6.88 (3H, m), 6.94 (1H, d), 7.14 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 402。(12aR )-8,10- 二氟 -9-[2- 氟 -6-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image325
將在1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（3 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（140 mg，0.33 mmol）、[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]硼酸（85 mg, 0.5 mmol）、RuPhos（15.58 mg，0.03 mmol）、RuPhos-Pd-G3（27.9 mg，0.03 mmol）和K2 CO3 （138 mg，1 mmol）在100°C下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中40%至60% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（174 mg，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。m/z: ES+ [M+H]+ = 465。{2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯基 } 甲醇 .2TFA
Figure 02_image327
將TFA（2 mL，25.96 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（174 mg，0.37 mmol）中。將所得溶液在室溫攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解於MeOH（10 mL）中，並添加K2 CO3 （155 mg，1.12 mmol）。將所得混合物在60°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至33% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的{2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯基}甲醇.2TFA（119 mg，54%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.61 - 2.89 (2H, m), 2.90 - 3.09 (3H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.75 - 3.90 (3H, m), 3.99 (1H, d), 4.22 - 4.28 (2H, m), 4.39 (1H, d), 7.13 - 7.32 (2H, m), 7.42 - 7.62 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 365。1-[(12aR )-8,10- 二氟 -9-[2- 氟 -6-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 46 ；和旋轉異構物 2 ，實例 47
Figure 02_image329
在-10°C下將丙烯醯氯（18 mg，0.2 mmol）在DMF（2.5 mL）中的溶液逐滴添加到{2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯基}甲醇.2TFA（119 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.112 mL，0.8 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至37% MeCN）進行純化，得到2種旋轉異構物的混合物。將此混合物藉由製備型HPLC（柱：SunFire C18 OBD 製備型柱，100Å，5 µm，19 mm X 250 mm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行分離，得到1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（22 mg，26%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.48 - 2.64 (1H, m), 2.89 - 3.05 (2H, m), 3.07 - 3.31 (1H, m), 3.49 - 3.62 (1H, m), 3.71 - 3.83 (2H, m), 3.87 - 4 (1H, m), 3.99 - 4.24 (2H, m), 4.32 - 4.45 (3H, m), 5.78 (1H, d), 6.25 (1H, d), 6.75 - 6.86 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.43 - 7.57 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 419。接著係1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（25 mg，30%）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD, 30°C) 1.64 - 1.84 (1H, m), 2.02 - 2.23 (2H, m), 2.23 - 2.46 (1H, m), 2.62 - 2.83 (1H, m), 2.86 - 3.05 (2H, m), 3.05 - 3.18 (1H, m), 3.17 - 3.43 (2H, m), 3.46 - 3.70 (3H, m), 4.89 - 5.05 (1H, m), 5.44 (1H, d), 5.90 - 6.07 (1H, m), 6.12 - 6.27 (1H, m), 6.25 - 6.39 (1H, m), 6.58 - 6.78 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 419。2-[2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image331
在-78°C下將在己烷（2.447 mL，6.12 mmol）中的2.5 M正丁基鋰添加到在THF（20 mL）中的2-溴-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯（1.3 g，5.10 mmol）。將所得混合物在-78°C下攪拌1 h，添加4,4,5,5-四甲基-2-[(丙-2-基)氧基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.768 mL，8.67 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用鹽水（20 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至10% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.89 g，58%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.29 (12H, s), 3.79 (3H, s), 7.21 - 7.29 (2H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m)。(12aR )-8,10- 二氟 -9-[2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image333
將RuPhos-Pd-G3（40 mg，0.05 mmol）和RuPhos（22 mg，0.05 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（200 mg，0.48 mmol）、2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（576 mg，1.91 mmol）和K2 CO3 （198 mg，1.43 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1 h，然後將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至50% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-8,10-二氟-9-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（140 mg，57%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.61 - 2.88 (2H, m), 2.92 - 3.36 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.91 - 4.13 (1H, m), 4.32 - 4.72 (3H, m), 7.10 (1H, d), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.67 - 7.76 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 515。2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image335
將在DCM（4 mL，12 mmol）中的3 M三溴化硼逐滴添加到(12aR )-8,10-二氟-9-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（130 mg，0.25 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用MeOH稀釋，並且然後將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至35% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-(三氟甲基)苯酚（45 mg，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.30 - 2.47 (1H, m), 2.53 - 2.62 (1H, m), 2.64 - 2.88 (3H, m), 2.89 - 3.06 (2H, m), 3.59 - 3.76 (2H, m), 3.81 - 3.95 (1H, m), 4.20 - 4.31 (1H, m), 7.01 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.36 (2H, m), 7.45 - 7.54 (1H, m), 10.25 - 10.35 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 401。1-[(12aR )-8,10- 二氟 -9-[2- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 實例 48 ；和旋轉異構物 2 ，實例 49
Figure 02_image337
在0°C下逐滴添加丙烯醯氯（9.04 mg，0.1 mmol），以提供在DMF（3 mL）中的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-(三氟甲基)苯酚（40 mg，0.1 mmol）和DIPEA（0.052 mL，0.3 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由製備型HPCL（柱：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5 µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（13 mg，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.46 (1H, m), 2.64 - 2.92 (3H, m), 2.97 - 3.17 (1H, m), 3.43 - 3.78 (2H, m), 3.79 - 3.94 (2H, m), 3.95 - 4.09 (1H, m), 4.28 - 4.45 (1H, m), 5.65 - 5.76 (1H, m), 6.06 - 6.19 (1H, m), 6.75 - 6.90 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.21 - 7.34 (2H, m), 7.43 - 7.55 (1H, m), 10.03 - 10.92 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 455。接著係1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（6 mg，13%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.44 (1H, m), 2.63 - 2.96 (3H, m), 3 - 3.19 (1H, m), 3.55 - 3.78 (2H, m), 3.79 - 4.14 (3H, m), 4.25 - 4.45 (1H, m), 5.56 - 5.78 (1H, m), 6.01 - 6.21 (1H, m), 6.72 - 6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.17 - 7.38 (2H, m), 7.43 - 7.55 (1H, m), 10.23 - 10.69 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 455。2- 溴 -1- 乙烯基 -3- 甲氧基苯
Figure 02_image339
將四(三苯基膦)鈀 (0)（1.108 g，0.96 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（40 mL）和水（10 mL）（4 : 1比率）中的2-溴-1-碘-3-甲氧基苯（3 g，9.59 mmol）、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.772 g，11.50 mmol）和K2 CO3 （3.97 g，28.76 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在EtOAc中2%至5%石油醚）進行純化，得到呈黃色固體的2-溴-1-乙烯基-3-甲氧基苯（1.5 g，73%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 3.85 (3H, s), 5.42 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 6.83 - 7.19 (2H, m), 7.21 - 7.32 (1H, m), 7.28 - 7.41 (1H, m)。2-(2- 乙烯基 -6- 甲氧基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image341
將在DMA（15 mL）中的2-溴-1-乙烯基-3-甲氧基苯（500 mg，2.35 mmol）、雙(頻哪醇基)二硼（11.92 mg，4.69 mmol）、二氯雙(三環己基膦)鈀 (II)（1732 mg，2.35 mmol）和乙酸鉀（806 mg，8.21 mmol）在120°C下攪拌2 h。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中2%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的2-(2-乙烯基-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（170 mg，28%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.31 (12H, s), 3.72 (3H, s), 5.27 (1H, dd), 5.76 (1H, dd), 6.59 - 6.71 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.32 (1H, t)。(12aR )-9-(2- 乙烯基 -6- 甲氧基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image343
將RuPhos-Pd-G3（30 mg，0.04 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（150 mg，0.36 mmol）、2-(2-乙烯基-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（140 mg，0.54 mmol）和RuPhos（16.70 mg，0.04 mmol）和K2 CO3 （99 mg，0.72 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌5 h。將粗反應混合物通C18過快速層析法（洗脫梯度為在水中10%至50% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-(2-乙烯基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（110 mg，65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) 1.25 (9H, s), 2.25 - 2.45 (1H, m), 2.57 - 3.27 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.43 - 3.85 (5H, m), 4.21 - 4.35 (1H, m), 5.21 - 5.28 (1H, m), 5.60 - 5.88 (1H, m), 6.32 - 6.39 (1H, m), 6.05 - 7.16 (1H, m), 7.35 - 7.59 (2H, m), 8.21 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 473。(12aR )-9-(2- 乙基 -6- 甲氧基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image345
將10%鈀碳（25 mg，0.02 mmol）添加到在MeOH（5 mL）中的(12aR )-9-(2-乙烯基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（110 mg，0.23 mmol）中，並且將反應混合物在氫氣氣氛下於25°C攪拌4 h。將混合物藉由CELITETM 墊過濾。將濾液在減壓下除去，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（80 mg，72%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C ) 0.84 - 1.03 (3H, m), 1.38 (9H, s), 2.19 - 2.37 (3H, m), 2.61 - 2.92 (3H, m), 2.92 - 3.25 (1H, m), 3.52 - 3.71 (6H, m), 3.72 - 3.79 (1H, m), 3.79 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.40 (1H, m), 6.85 - 7 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.35 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 475。2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 乙基苯酚
Figure 02_image347
將在DCM（0.316 mL，0.32 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（1 mL）中的(12aR )-9-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（75 mg，0.16 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌5 h。將反應混合物用MeOH（2 mL）淬滅，並將獲得的粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中40%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-乙基苯酚（40 mg，70%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 361。1-[(12aR )-9-(2- 乙基 -6- 羥基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 50 ；和旋轉異構物 2 ，實例 51
Figure 02_image349
將丙烯醯氯（8.79 mg，0.1 mmol）添加到在DMF（1 mL）中的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-乙基苯酚（35 mg，0.1 mmol）和DIPEA（0.051 mL，0.29 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌5 h。將粗反應混合物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱30 × 150 mm 5 µm）用水（10 mmol/L甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物1（9 mg，22%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.96 (3H, t), 2.03 - 2.34 (3H, m), 2.56 - 2.87 (3H, m), 2.92 - 3.26 (1H, m), 3.54 - 3.78 (2H, m), 3.78 - 3.94 (2H, m), 2.94 - 4.15 (1H, m), 4.31 - 4.48 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.57 - 6.91 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.18 (1H, t), 9.55 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 415。接著係1-[(12aR )-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物2（12 mg，30%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.93 (3H, t), 2.05 - 2.34 (2H, m), 2.32 - 2.46 (1H, m), 2.58 - 2.87 (3H, m), 2.92 - 3.13 (1H, m), 3.45 - 3.83 (2H, m), 3.78 - 4.19 (3H, m), 4.05 - 4.46 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.57 - 6.88 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.18 (1H, t), 9.45 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 415。2- 溴 -3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯甲醛
Figure 02_image351
在室溫下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（4.28 g，27.36 mmol）添加到在DMF（50 mL）中的2-溴-3-羥基苯甲醛（5 g，24.87 mmol）、K2 CO3 （6.88 g，49.75 mmol）和碘化鉀（0.826 g，4.97 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，依次用水（100 mL）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的2-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛（5 g，63%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.36 - 7.62 (5H, m), 10.28 (1H, s)。2- 溴 -1-(2,2- 二氟乙基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯
Figure 02_image353
在-78°C下將(二乙胺基)三氟化硫（2.057 mL，15.57 mmol）添加至在THF（30 mL）中的2-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛（2 g，6.23 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 （100 mL）淬滅，用EtOAc（200 mL）稀釋，依次用飽和NaHCO3 （200 mL）和鹽水（200 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由C18快速層析法（洗脫梯度為0至100% EtOAc/石油醚）進行純化，得到呈白色固體的2-溴-1-(2,2-二氟乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯（1.4 g，66%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.76 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.94 - 7.02 (2H, m), 7.13 - 7.28 (2H, m), 7.36 - 7.53 (4H, m)。2-{2-( 二氟甲基 )-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image355
將二氯雙(三環己基膦)鈀 (II)（43 mg，0.06 mmol）添加到在DMA（5 mL）中的2-溴-1-(2,2-二氟乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯（200 mg，0.58 mmol）、雙(頻哪醇基)二硼（296 mg，1.17 mmol）和乙酸鉀（200 mg，2.04 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌5 h。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中5%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的2-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（80 mg，35%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.19 (12H, d), 3.75 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.80 - 6.99 (3H, m), 7.04 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.57 (3H, m)。(12aR )-9-{2-( 二氟甲基 )-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image357
將(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（60 mg，0.14 mmol）、2-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（73 mg，0.19 mmol）、K2 CO3 （39.6 mg，0.29 mmol）、RuPhos（7 mg，0.01 mmol）和RuPhos-Pd-G3（12 mg，0.01 mmol）懸浮在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（1 mL）（4 : 1比率）中並且密封到微波管中。將反應在微波反應器中在100°C下加熱45 min，並且冷卻至室溫。將溶劑在減壓下除去，並將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中30%至70% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（50 mg，58%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.29 - 2.44 (1H, m), 2.62 - 2.91 (3H, m), 3.03 - 3.28 (1H, m), 3.43 - 3.66 (1H, m), 3.65 - 3.80 (5H, m), 3.81 - 3.96 (1H, m), 4 - 4.15 (1H, m), 4.34 - 4.35 (1H, m), 4.86 - 5.19 (2H, m), 6.77 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.98 (1H, d), 7.18 - 7.34 (4H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 603。1-[(12aR )-9-[2-( 二氟甲基 )-6- 羥基苯基 ]-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ]-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
Figure 02_image359
將在TFA（1 mL）中的(12aR )-9-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（50 mg，0.08 mmol）在50°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下除去，並將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中2%至70% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮（30 mg，76%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 679。2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3-( 二氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image361
將氫氧化鈉（7.52 mg，0.19 mmol）添加到在MeOH（0.5 mL）和水（0.1 mL）（5 : 1比率）中的1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮（30 mg，0.06 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌24 h。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中10%至50% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-(二氟甲基)苯酚（13 mg，54%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。1-[(12aR )-9-[2-( 二氟甲基 )-6- 羥基苯基 ]-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 52 ；和旋轉異構物 2 ，實例 53
Figure 02_image363
將丙烯醯氯（2.367 mg，0.03 mmol）添加到在DMF（0.5 mL）中的2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-(二氟甲基)苯酚（10 mg，0.03 mmol）和DIPEA（0.014 mL，0.08 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將粗反應混合物藉由製備型HPCL（柱：XBridge Prep OBD C18柱30 × 150 mm 5 µm）用水（10 mmolL/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物1（2.8 mg，25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.36 - 2.41 (1H, m), 2.81 - 2.94 (2H, m), 3.10 - 3.18 (1H, m), 3.28 - 3.33 (1H, m), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.81 - 3.93 (3H, m), 4.27 - 4.39 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.50 - 6.78 (1H, m), 6.79 - 6.92 (1H, m), 7.04 - 7.19 (3H, m), 7.38 - 7.47 (1H, m), 10.02 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。接著係1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈黃色固體的旋轉異構物2（2.8 mg，25%）1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.30 - 2.48 (1H, m), 2.73 - 2.80 (1H, m), 2.86 - 2.90 (1H, m), 3.01 - 3.18 (1H, m), 3.38 - 3.57 (1H, m), 3.57 - 3.71 (1H, m), 3.71 - 3.86 (1H, m), 3.86 - 3.95 (2H, m), 3.95 - 4.19 (1H, m), 4.34 - 4.51 (1H, m), 5.73 (1H, d), 6.10 (1H, d), 6.29 - 6.79 (1H, m), 6.77 - 6.96 (1H, m), 6.99 - 7.28 (3H, m), 7.42 - 7.51 (1H, m), 10.02 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。(3R )-4-(4- 溴 -2,3- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image365
將DIPEA（15.48 mL，88.61 mmol）添加到在DMF（80 mL）中的4-溴-2,3-二氟苯甲酸（7 g，29.54 mmol）、HATU（16.85 g，44.30 mmol）和(3R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（7.03 g，32.49 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用鹽水（100 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中20%至50% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-2,3-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（10 g，78%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.75 - 3.23 (3H, m), 3.38 - 3.59 (2H, m), 3.62 - 3.93 (1H, m), 3.88 - 4.10 (1H, m), 4.15 - 4.63 (1H, m), 4.72 - 5.33 (1H, m), 6.91 - 7.41 (1H, m), 7.49 - 7.92 (1H, m)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 379。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image367
將氫化鈉（1.47 g，36.76 mmol）添加到在THF（50 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,3-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（8 g，18.38 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌5 h。將反應混合物用水（100 mL）淬滅，並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中10%至20% MeOH）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6 g，79%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 3.43 - 3.56 (2H, m), 3.57 - 3.84 (2H, m), 3.82 - 4.13 (3H, m), 4.22 - 4.45 (2H, m), 7.29 - 7.67 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 415。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image369
將在THF（40 ml，40 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到(12aR )-9-溴-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6 g, 14.45 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌4 h。將反應混合物用MeOH淬滅，並將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中40%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3 g，52%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.19 - 2.43 (1H, m), 2.61 - 2.82 (2H, m), 2.97 - 3.12 (1H, m), 3.51 - 3.66 (2H, m), 3.66 - 3.76 (2H, m), 3.75 - 3.90 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.33 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.31 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 401。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image371
將N -碘琥珀醯亞胺（1.682 g，7.48 mmol）添加到在濃硫酸中的(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.74 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌20 h。將反應混合物用2 M NaOH（100 mL）淬滅，並且用DCM（100 mL x 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中40%至80% MeOH）進行純化，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（0.8 g，50%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.17 - 2.46 (2H, m), 2.61 - 2.80 (3H, m), 2.78 - 3 (2H, m), 3.54 - 3.98 (3H, m), 4.25 (1H, d), 7.70 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈
Figure 02_image373
將四(三苯基膦)鈀(0)（271 mg，0.23 mmol）添加到在DMF（15 mL）中的氰化鋅（206 mg，1.76 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（500 mg，1.17 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌5 h。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中20%至60% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（300 mg，79%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.17 - 2.42 (2H, m), 2.54 - 2.84 (5H, m), 3.73 (2H, d), 3.80 - 3.97 (1H, m), 4.23 - 4.45 (1H, m), 7.74 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 326。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 和旋轉異構物 2
Figure 02_image375
在室溫將RuPhos-Pd-G3（77 mg，0.09 mmol）和RuPhos（42.9 mg，0.09 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（300 mg，0.92 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（793 mg，4.6 mmol）和磷酸鉀（586 mg，2.76 mmol）中。將所得混合物在微波中在115°C下攪拌40 min。將粗反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中40%至70% MeOH）進行純化，得到(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈黃色固體的旋轉異構物1（65 mg，19%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 - 2.45 (2H, m), 2.53 - 2.88 (5H, m), 3.55 - 3.99 (3H, m), 4.37 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.69 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 374。接著係(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈黃色固體的旋轉異構物2（65 mg，19%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.12 - 2.45 (2H, m), 2.54 - 2.81 (5H, m), 3.60 - 4.01 (3H, m), 4.37 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.69 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 374。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 ，實例 54
Figure 02_image377
將丙烯醯氯（16 mg，0.17 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的旋轉異構物1（65 mg，0.17 mmol）和DIPEA（0.091 mL，0.52 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將粗反應混合物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Shield RP18 OBD 30*150 mm, 5 µm）用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，得到(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物1（27.mg，36%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.38 - 2.44 (1H, m), 2.68 - 2.74 (1H, m), 2.82 - 3.02 (3H, m), 3.77 - 4.03 (4H, m), 4.06 - 4.16 (1H, m), 4.44 - 4.50 (1H, m), 5.69 (1H, d), 6.11 (1H, d), 6.91 - 7 (1H, m),7.02 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.68 (1H, s), 10.31 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 428。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 2 ，實例 55
Figure 02_image379
將丙烯醯氯（15.74 mg，0.17 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的旋轉異構物2（65 mg，0.17 mmol）和DIPEA（0.091 mL，0.52 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將粗反應混合物藉由製備型HPCL（柱：XBridge BEH C18 OBD，5 µm，19 mm 250 mm）用水（10 mmol/L NH4 HCO3 ）和MeCN洗脫進行純化，得到(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物2（30 mg，40%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.64 - 2.77 (1H, m), 2.80 - 3.14 (3H, m), 3.72 - 4.21 (5H, m), 4.33 - 4.92 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.11 (1H, d), 6.60 - 6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.68 (1H, s), 10.31 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 428。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈
Figure 02_image381
在室溫將RuPhos-Pd-G3（36.6 mg，0.04 mmol）和RuPhos（20.43 mg，0.04 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（150 mg，0.44 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（377 mg，2.19 mmol）和磷酸鉀（279 mg，1.31 mmol）中。將所得混合物在微波反應器中在115°C下攪拌40 min。將反應混合物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中40%至70% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（70 mg，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.20 - 2.42 (2H, m), 2.60 - 2.81 (4H, m), 3.56 - 3.89 (4H, m), 4.38 (1H, d), 6.78 - 6.88 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.74 (1H, s), 11.31 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 390。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 甲腈旋轉異構物 1 ，實例 56 ；和旋轉異構物 2 ，實例 57
Figure 02_image383
將丙烯醯氯（16 mg，0.18 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈（70 mg，0.18 mmol）和DIPEA（0.094 mL，0.54 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由製備型HPLC（柱：SunFire C18 OBD 100Å，5 µm，19 mm X 250 mm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物1（17 mg，21%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.60 - 3.14 (4H, m), 3.67 - 4.18 (5H, m), 4.35 - 4.88 (1H, m), 5.72 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.35 - 7.16 (3H, m), 7.12 - 7.50 (1H, m), 7.81 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。接著係(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈的呈白色固體的旋轉異構物2（17 mg，21%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.61 - 3.22 (5H, m), 3.65 - 4.35 (5H, m), 4.28 - 4.73 (1H, m), 5.71 (1H, d), 6.11 (1H, d), 6.56 - 7.12 (3H, m), 7.24 (1H, t), 7.80 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。3- 甲氧基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺
Figure 02_image385
在25°C下將二氯雙(三環己基膦)鈀 (II)（0.365 g，0.49 mmol）添加到在DMA（25 mL）中的2-溴-3-甲氧基苯胺（1 g，4.95 mmol）、雙(頻哪醇基)二硼（2.51 g，9.9 mmol）和乙酸鉀（1.457 g，14.85 mmol）中。將所得溶液在155°C下攪拌30 min。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用鹽水（100 mL x 3）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中10%至30% THF）進行純化，得到呈白色固體的3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺（0.576 g，47%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.38 (12H, s), 3.80 (3H, s), 6.27 (1H, d), 6.34 (1H, dd), 7.16 (1H, t)。m/z: ES+ [M-82]+ = 168。(12aR )-9-(2- 胺基 -6- 甲氧基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image387
將在1,4-二㗁𠮿（12.0 mL）和水（3.0 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（260 mg，0.62 mmol）、3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺（463 mg，1.86 mmol）、RuPhos（28.9 mg，0.06 mmol）、RuPhos-Pd-G3（51.9 mg，0.06 mmol）和K2 CO3 （257 mg，1.86 mmol）在100°C下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中40%至60% EtOAc）進行純化，得到呈黃色泡沫的(12aR )-9-(2-胺基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（238 mg，83%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.49 (9H, s), 2.72 (3H, d), 3.48 - 3.67 (2H, m), 3.74 (3H, d), 3.76 - 4.20 (5H, m), 4.20 - 4.50 (1H, m), 6.40 - 6.50 (2H, m), 6.75 - 6.90 (1H, m), 7.21 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 462。(12aR )-9-(2- 溴 -6- 甲氧基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image389
在-20°C下將亞硝酸叔丁酯（160 mg，1.55 mmol）在二溴甲烷（0.5 mL）中的溶液逐滴添加到(12aR )-9-(2-胺基-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（238 mg，0.52 mmol）在二溴甲烷（2 mL）中的攪拌溶液中，然後添加在二溴甲烷（0.5 mL）中的溴三甲基矽烷（0.2 mL，1.55 mmol）。將所得溶液在-40°C下攪拌1 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 （100 mL）淬滅，用DCM(3 x 100 mL)萃取，將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且蒸發以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中10%至20% THF）進行純化，得到呈黃色泡沫的(12aR )-9-(2-溴-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（134 mg，50%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 525。3- 溴 -2-[(12aR )-8,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image391
將在DCM（4 mL，4 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（4 mL）中的(12aR )-9-(2-溴-6-甲氧基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（130 mg, 0.25 mmol）中。將得到的混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物用MeOH淬滅。將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05% TFA）中5%至35% MeCN）進行純化，得到TFA鹽，將其藉由SCX（7 M NH3 /MeOH）純化以提供呈淺黃色固體的3-溴-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（75 mg，74%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C) 2.70 - 2.97 (2H, m), 3.05 - 3.25 (3H, m), 3.38 - 3.52 (2H, m), 3.62 - 3.85 (2H, m), 4 - 4.13 (1H, m), 4.37 (1H, dd), 6.84 - 6.98 (2H, m), 7.07 - 7.20 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 411。1-[(12aR )-9-(2- 溴 -6- 羥基苯基 )-8,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 58 ；和旋轉異構物 2 ，實例 59
Figure 02_image393
在0°C下將丙烯醯氯（9.02 µl，0.11 mmol）逐滴添加到在THF（4 mL）中的3-溴-2-[(12aR )-8,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（65 mg，0.11 mmol）和DIPEA（0.039 mL，0.22 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（柱：SunFire C18 OBD Prep柱，100Å，5 µm，19 mm X 250 mm）用水（0.1% TFA）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（6 mg，6%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.61 - 3.23 (3H, m), 3.50 - 4.62 (8H, m), 5.65 - 5.79 (1H, m), 6.06 - 6.21 (1H, m), 6.76 - 6.92 (1H, m), 6.94 - 6.98 (1H, m), 7.03 - 7.29 (3H, m), 10.15 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 465。接著係1-[(12aR )-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（9 mg，15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.56 - 4.51 (11H, m), 5.62 - 5.83 (1H, m), 6.08 - 6.21 (1H, m), 6.72 - 6.89 (1H, m), 6.92 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.25 (3H, m), 10.12 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 465。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image395
將N -氯琥珀醯亞胺（0.666 g，4.98 mmol）添加到在濃硫酸（15 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.49 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰水（100 ml）中，並用2 M NaOH中和，然後用DCM（100 mL x 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發以提供黃色油狀物。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水中40%至80% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(12aR)-9-溴-8-氯-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯（0.6 g，72%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.28 - 2.45 (2H, m), 2.62 - 2.75 (3H, m), 2.79 - 2.88 (2H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 3.71 - 3.81 (2H, m), 4.20 - 4.31 (1H, m), 7.44 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 335。(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image397
在20°C下將RuPhos-Pd-G3（74.8 mg，0.09 mmol）和RuPhos（41.7 mg，0.09 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR)-9-溴-8-氯-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯（300 mg，0.89 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（297 mg，1.79 mmol）和磷酸鉀（311 mg，1.79 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌40 min。將溶劑在減壓下去除並且將獲得粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至100% MeOH）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-10-氯-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（280 mg，74%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.90 - 2.01 (3H, m), 2.05 - 2.10 (1H, m), 2.22 (1H, s), 2.62 - 2.96 (3H, m), 3.26 - 3.58 (2H, m), 3.56 - 3.76 (5H, m), 3.75 - 3.96 (1H, m), 4.19 - 4.41 (1H, m), 6.62 - 6.80 (1H, m), 6.87 - 7 (1H, m), 7.27 - 7.41 (1H, m), 7.98 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 377。2-[(12aR )-10- 氯 -8- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 甲基苯酚
Figure 02_image399
在0°C下將在DCM（5.11 mL，5.11 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（3 mL）中的(12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯和甲酸（270 mg，0.64 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌4 h。將反應混合物用MeOH（25 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至100% MeCN）進行純化，得到呈棕色固體的2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（148 mg，64%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.93 (3H, d), 2.25 - 2.37 (3H, m), 2.59 - 2.68 (2H, m), 2.68 - 2.82 (3H, m), 3.61 - 3.74 (2H, m), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.18 - 4.27 (1H, m), 6.72 - 6.79 (2H, m), 7.07 - 7.16 (1H, m), 7.26 - 7.31 (1H, m), 9.36 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 363。1-[(12aR )-8- 氯 -10- 氟 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 60 ；和旋轉異構物 2 ，實例 61
Figure 02_image401
在-20°C下將丙烯醯氯（35 mg，0.39 mmol）和DIPEA（0.135 mL，0.77 mmol）添加到在DMF（3 mL）中的2-[(12aR )-10-氯-8-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（140 mg，0.39 mmol）。將所得混合物在-20°C下攪拌1 h。將混合物藉由濾膜過濾。將濾液藉由製備型HPLC（柱：Sunfire prep C18柱30*150，5 µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（40 mg，25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.95 (3H, s), 2.38 - 2.43 (1H, m), 2.63 - 3.07 (3H, m), 3 - 3.19 (1H, m), 3.64 - 4.21 (5H, m), 4.33 - 4.42 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.72 - 6.90 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.31 (1H, s), 9.37 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 417。接著係1-[(12aR )-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（24 mg，15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.91 (3H, s), 2.38 - 2.43 (1H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.89 (2H, m), 3.07 - 3.12 (1H, m), 3.67 - 3.81 (2H, m), 3.81 - 4.10 (3H, m), 4.36 - 4.41 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.72 - 6.90 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.31 (1H, s), 9.35 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 417。(3R )-4-(4- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image403
在0°C下將DIPEA（6.89 mL，39.46 mmol）添加到在DMF（100 mL）中的4-溴-5-氯-2-氟苯甲酸（5 g，19.73 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（4.27 g，19.73 mmol）和HATU（15.00 g，39.46 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（250 mL）稀釋，用水（200 mL x 2）和鹽水（200 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6 g，67%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, d), 2.75 - 3.28 (2H, m), 3.39 - 3.60 (4H, m), 3.68 - 4.15 (2H, m), 4.18 - 4.59 (1H, m), 4.92 (1H, s), 7.62 - 7.79 (1H, m), 7.87 - 7.97 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 451。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image405
在0°C下將氫化鈉（1.54 g，38.52 mmol）添加到在DMF（120 mL）中的(3R )-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.8 g，12.84 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc（200 mL）稀釋，並且用水（200 mL x 2）和鹽水（200 mL x 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.4 g，97%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.25 - 3.81 (5H, m), 3.88 - 4.05 (2H, m), 4.24 - 4.35 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.89 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image407
添加在THF（50 mL，50 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液，以提供在THF（50 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氯-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.2 g，12.05 mmol）。將所得混合物在60°C下攪拌2 h。將反應混合物用2 M HCl和EtOAc（200 mL）稀釋，然後依次用水（200 mL x 2）和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（4 g，79%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.22 - 2.39 (1H, m), 2.59 - 2.94 (3H, m), 2.99 - 3.16 (1H, m), 3.49 - 3.81 (5H, m), 4.15 - 4.29 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.55 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 417。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image409
將N-碘琥珀醯亞胺（1.616 g，7.18 mmol）添加到在濃硫酸（15 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氯-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.59 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水（100 mL）中，用2 M NaOH中和，並用DCM（150 mL x 2）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-10-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯（1.5 g，94%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.54 - 2.66 (1H, m), 2.71 - 2.91 (4H, m), 2.96 - 3.19 (2H, m), 3.49 - 3.83 (3H, m), 4.16 - 4.39 (1H, m), 7.62 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 443。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image411
將二碳酸二叔丁酯（1.183 mL，5.10 mmol）添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氯-10-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（1.13 g, 2.55 mmol）和三乙胺（1.065 mL，7.64 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% THF）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-10-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.75 g，54%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.26 - 2.35 (1H, m), 2.62 - 2.66 (1H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 3.45 - 3.62 (4H, m), 3.66 - 3.74 (1H, m), 3.74 - 3.82 (1H, m), 4.19 - 4.33 (1H, m), 7.63 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 543。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image413
將四(三苯基膦)鈀 (0)（149 mg，0.13 mmol）添加到在甲苯（10 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氯-10-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（700 mg，1.29 mmol）、乙炔基三甲基矽烷（632 mg，6.44 mmol）、碘化亞銅 (I)（245 mg，1.29 mmol）和三乙胺（0.718 mL，5.15 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至80% THF）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（560 mg，85%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.25 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.64 - 2.71 (1H, m), 2.71 - 2.75 (2H, m), 2.84 - 2.88 (1H, m), 3.05 - 3.16 (2H, m), 3.59 - 3.68 (1H, m), 3.68 - 3.74 (1H, m), 3.70 - 3.81 (1H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 7.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 513。(12aR )-8- 氯 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image415
將RuPhos-Pd-G3（81 mg，0.10 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-氯-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.97 mmol）、RuPhos（45.4 mg，0.1 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（323 mg，1.95 mmol）和K2 CO3 （269 mg，1.95 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌40 min。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至100% THF）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-8-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.09 (9H, s), 1.40 (9H, d), 1.86 - 2.01 (3H, m), 2.26 - 2.42 (1H, m), 2.56 - 2.70 (2H, m), 2.70 - 2.88 (2H, m), 2.90 - 3.17 (2H, m), 3.56 - 3.67 (3H, m), 3.63 - 3.73 (2H, m), 3.76 - 3.84 (1H, m), 4.28 - 4.37 (1H, m), 6.83 - 6.95 (2H, m), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.38 - 7.47 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 555。(12aR )-8- 氯 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 .1HCl
Figure 02_image417
將(12aR )-8-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.9 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的4 M HCl。將所得混合物在20°C下攪拌40 min。將溶劑在減壓下除去，以提供呈棕色固體的(12aR )-8-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯.1HCl（440 mg，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.08 (9H, d), 1.87 - 1.96 (3H, m), 3.05 - 3.09 (2H, m), 3.26 - 3.31 (3H, m), 3.59 - 3.71 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.96 - 4.04 (2H, m), 4.30 - 4.35 (1H, m), 4.52 - 4.60 (1H, m), 6.87 - 6.97 (2H, m), 7.24 - 7.33 (1H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 455。2-[(12aR )-8- 氯 -10- 乙炔基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 甲基苯酚
Figure 02_image419
將在DCM（7.16 mL，7.16 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（5 mL）中的(12aR )-8-氯-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯.1HCl（440 mg，0.9 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH（25 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至100% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的2-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（200 mg，61%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.83 - 1.93 (3H, m), 2.29 - 2.41 (4H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.75 - 2.79 (1H, m), 2.79 - 2.91 (1H, m), 3.57 - 3.69 (1H, m), 3.68 - 3.79 (1H, m), 3.96 (1H, s), 4.21 - 4.30 (1H, m), 6.65 - 6.75 (2H, m), 7.02 - 7.10 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 9.16 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 369。1-[(12aR )-8- 氯 -10- 乙炔基 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 62 ；和旋轉異構物 2 ，實例 63
Figure 02_image421
在-20°C下將丙烯醯氯（46.6 mg，0.51 mmol）和DIPEA（0.176 mL，1.01 mmol）添加到在DMF（3 mL）中的2-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-甲基苯酚（186 mg，0.5 mmol）。將所得混合物在-20°C下攪拌1 h。將混合物在室溫過濾，並且將濾液藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱 30*150 mm 5 µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（14 mg，6%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.90 (3H, s), 2.35 - 2.42 (1H, m), 2.68 - 2.73 (1H, m), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.02 - 3.12 (1H, m), 3.57 - 3.78 (2H, m), 3.78 - 3.94 (2H, m), 3.94 - 4.13 (2H, m), 4.29 - 4.42 (1H, m), 5.66 - 5.74 (1H, m), 6.08 - 6.18 (1H, m), 6.67 - 6.74 ( H, m), 6.76 - 6.89 (1H, m), 7.06 (1H, t), 7.46 (1H, s), 9.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423。接著係1-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（27 mg，13%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.90 (3H, s), 2.35 - 2.42 (1H, m), 2.68 - 2.73 (1H, m), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.02 - 3.12 (1H, m), 3.57 - 3.78 (2H, m), 3.78 - 3.94 (2H, m), 3.94 - 4.13 (2H, m), 4.29 - 4.42 (1H, m), 5.66 - 5.74 (1H, m), 6.08 -6.18 (1H, m), 6.67 - 6.91 (3H, m), 7.06 (1H, t), 7.46 (1H, s), 9.14 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423。(12aR )-9- 溴 -8- 氟 -10- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image423
將N -碘琥珀醯亞胺（3.36 g，14.95 mmol）添加到在濃硫酸（15 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.74 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水（100 mL）中。將水溶液用2 M NaOH中和，並用DCM（150 mL x 2）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並蒸發，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8-氟-10-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（1.5 g，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.65 - 2.78 (1H, m), 2.84 - 3.06 (3H, m), 3.11 - 3.29 (3H, m), 3.53 - 3.63 (1H, m), 3.65 - 3.86 (2H, m), 4.20 - 4.41 (1H, m), 7.43 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。(12aR )-9- 溴 -8- 氟 -10- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image425
在0°C下將二碳酸二叔丁酯（0.87 mL，3.75 mmol）添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氟-10-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（800 mg, 1.87 mmol）和三乙胺（0.783 mL，5.62 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至60% THF）進行純化，得到呈淺黃色固體的(12aR )-9-溴-8-氟-10-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（780 mg，79%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.60 - 2.68 (1H, m), 2.75 - 2.82 (2H, m), 3.08 - 3.19 (1H, m), 3.45 - 3.61 (3H, m), 3.63 - 3.74 (1H, m), 3.76 - 3.84 (1H, m), 4.23 - 4.36 (1H, m), 7.41 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 527。(12aR )-9- 溴 -8- 氟 -10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image427
將四(三苯基膦)鈀 (0)（123 mg，0.11 mmol）和碘化亞銅 (I)（202 mg，1.06 mmol）添加到在甲苯（15 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氟-10-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（560 mg，1.06 mmol）、乙炔基三甲基矽烷（417 mg，4.25 mmol）和三乙胺（0.592 mL，4.25 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至60% THF）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-氟-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，76%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.26 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.28 - 2.36 (1H, m), 2.65 - 2.73 (3H, m), 3.05 - 3.18 (1H, m), 3.48 - 3.73 (5H, m), 4.23 - 4.35 (1H, m), 7.26 - 7.49 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 497。(12aR )-8- 氟 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image429
將RuPhos-Pd-G3（67.2 mg，0.08 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-氟-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，0.8 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（267 mg，1.61 mmol）、K2 CO3 （222 mg，1.61 mmol）和RuPhos（37.5 mg，0.08 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌40 min。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至60% THF）進行純化，得到呈棕色固體的(12aR )-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.07 (9H, s), 1.40 (9H, d), 1.91 - 2.04 (3H, m), 2.27 - 3.35 (1H, m), 2.61 - 2.85 (3H, m), 2.98 - 3.08 (1H, m), 3.55 - 3.64 (3H, m), 3.63 - 3.66 (4H, m), 3.72 - 3.84 (1H, m), 4.25 - 4.35 (1H, m), 6.77 - 7.04 (2H, m), 7.14 - 7.32 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 539。(12aR )-8- 氟 -9-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 .1HCl
Figure 02_image431
將(12aR )-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，0.74 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的4 M HCl中。將所得混合物在20°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去，以提供呈棕色固體的(12aR )-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯.1HCl（350 mg，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.05 (9H, s), 1.87 - 2.05 (5H, m), 3.03 - 3.07 (2H, m), 3.25 - 3.29 (3H, m), 3.58 - 3.75 (5H, m), 3.94 - 3.99 (1H, m), 4.49 - 4.57 (1H, m), 6.87 - 6.97 (3H, m), 7.34 - 7.40 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。2-{(12aR )-8- 氟 -10-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 }-3- 甲基苯酚
Figure 02_image433
添加在DCM（4.72 mL，4.72 mmol）中的1 M三溴化硼，以提供在DCM（4 mL）中的(12aR )-8-氟-9-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯.1HCl（350 mg，0.59 mmol）。將所得混合物在20°C下攪拌4 h。將反應混合物用MeOH（25 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 OH）中0至100% MeCN）進行純化，得到呈棕色固體的2-{(12aR )-8-氟-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}-3-甲基苯酚（125 mg，60%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.94 (3H, d), 2.24 - 2.36 (4H, m), 2.57 - 2.68 (1H, m), 2.72 - 2.85 (3H, m), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.65 - 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.16 - 4.25 (1H, m), 6.65 - 6.75 (2H, m), 7.03 - 7.11 (1H, m), 7.19 (1H, d), 9.21 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 353。1-[(12aR )-10- 乙炔基 -8- 氟 -9-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 64 ；和旋轉異構物 2 ，實例 65
Figure 02_image435
在-20°C下將丙烯醯氯（31 mg，0.34 mmol）和DIPEA（0.116 mL，0.66 mmol）添加到在DMF（1.5 mL）中的2-{(12aR )-8-氟-10-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}-3-甲基苯酚（117 mg，0.33 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1 h。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC（柱：Sunfire prep C18柱30*150，5 µm）用水（0.1%甲酸）和MeCN洗脫進行純化，得到1-[(12aR )-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（29 mg，21%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.96 (3H, s), 2.35 - 2.40 (1H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 3.04 - 3.12 (1H, m), 3.54 - 3.64 (1H, m),3.64 - 3.72 (1H, m), 3.77 - 3.91 (2H, m), 3.89 - 4.10 (2H, m), 4.27 - 4.40 (1H, m), 5.65 - 5.72 (1H, m), 6.08 - 6.17 (1H, m), 6.68 - 6.75 (2H, m), 6.76 - 6.87 (1H, m), 7.07 (1H, t), 7.21 (1H, d), 9.23 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 407。接著係1-[(12aR )-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（34 mg，26%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.96 (3H, s), 2.35 - 2.40 (1H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 3.04 - 3.12 (1H, m), 3.51 - 3.72 (2H, m), 3.77 - 3.91 (2H, m), 3.89 - 4.10 (2H, m), 4.27 - 4.40 (1H, m), 5.65 - 5.72 (1H, m), 6.08 - 6.17 (1H, m), 6.68 - 6.90 (3H, m), 7.07 (1H, t), 7.21 (1H, d), 9.23 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 407。2- 氯 -4- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image437
將2-氯-4-氟吡啶-3-甲酸（10 g，56.97 mmol）和碳酸鉀（11.81 g，85.45 mmol）在DMF（100 mL）中的混合物用碘甲烷（4.26 mL，68.36 mmol）處理並且在室溫下攪拌2 h。將混合物在EtOAc和水之間分配，然後將有機物用水、然後用鹽水洗滌，然後乾燥並蒸發，以提供深棕色油狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30% EtOAc）進行純化，得到呈無色油狀物的2-氯-4-氟吡啶-3-甲酸甲酯（7.9 g，73%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 4.00 (3H, s), 7.09 (1H, dd), 8.44 (1H, dd)。2,5- 二氯 -4- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image439
將2-氯-4-氟吡啶-3-甲酸甲酯（7.9 g，41.67 mmol）溶解在THF（100 mL）中，並且將混合物冷卻至-45°C，並且逐滴添加二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽（lithium magnesium 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide dichloride）（1 M溶液，45.8 mL，45.84 mmol）。將該混合物在-45°C下攪拌20 min，然後逐滴添加全氯乙烷（12.33 g，52.09 mmol）在THF（10 mL）中的溶液，並將混合物在-45°C下攪拌1.5 h。將混合物藉由添加飽和氯化銨淬滅，然後在EtOAc和水之間分配。將有機物用鹽水洗滌，然後乾燥並蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，得到呈無色油狀物的2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲酸甲酯（6.33 g，68%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 4.01 (3H, s), 8.46 (1H, d)。2,5- 二氯 -4- 氟吡啶 -3- 甲醛
Figure 02_image441
將2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲酸甲酯（6.1 g，27.23 mmol）溶解在DCM（100 mL）中並且將混合物冷卻至-78°C。經約20 min逐滴添加二異丁基氫化鋁（在甲苯中1 M，28.6 mL，28.59 mmol），保持溫度 ＜-70°C，然後將該混合物在-78°C下攪拌1 h。將混合物藉由逐滴添加1 M HCl（40 mL）淬滅，然後將混合物加溫至室溫並攪拌20 min。將混合物用DCM（300 mL）和水（300 mL）稀釋，然後分離有機物。將水層用DCM（150 mL）萃取，然後將合併的有機物乾燥並蒸發，以提供呈無色油狀物的2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲醛（5.1 g，97%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 8.57 (1H, d), 10.37 (1H, d)。(3R )-4-[(2,5- 二氯 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image443
將2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲醛（5.1 g，26.29 mmol）溶解在DCM（112 mL）中，並且添加乙酸（0.158 g，2.63 mmol），然後添加(R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6.82 g，31.55 mmol），並且將混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（8.36 g，39.44 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加更多的三乙醯氧基硼氫化鈉（2.79 g，13.1 mmol），並將混合物攪拌4 h。分批添加飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL），並將混合物攪拌直到泡騰停止。將混合物用DCM（200 mL）稀釋，然後將有機物分離、乾燥並蒸發，然後藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，得到呈無色油狀物的(3R )-4-[(2,5-二氯-4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.7 g，55%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.46 (9H, s), 2.38 (2H, s), 2.59 - 2.84 (2H, m), 3.29 (1H, s), 3.38 - 3.64 (3H, m), 3.64 - 3.75 (2H, m), 3.85 (1H, ddd), 4.03 - 4.19 (1H, m), 8.36 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 394。(6aR )-1,4- 二氯 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image445
將(3R )-4-[(2,5-二氯-4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.7 g，14.46 mmol）溶解在THF（250 mL）中，並且將混合物冷卻至20°C，並且一次性添加2-(叔丁基亞胺基)-N ,N -二乙基-1,3-二甲基-1,3,2λ5 -二氮雜磷雜環己烷-2-胺（4.59 mL，15.9 mmol）。將混合物在20°C下攪拌2 h。將混合物蒸發，然後在EtOAc和水之間分配。將有機物用飽和碳酸氫鈉溶液、然後用鹽水洗滌，然後乾燥並蒸發，以提供呈無色油狀物的(6aR )-1,4-二氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（5.5 g，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 (9H, s), 2.59 (1H, td), 2.69 - 2.79 (1H, m), 2.79 - 2.92 (1H, m), 2.93 - 3.09 (1H, m), 3.09 - 3.23 (1H, m), 3.87 (3H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.08 - 4.18 (1H, m), 4.38 (1H, dd), 8.20 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 375。(6aR )-1,4- 二氯 -3- 碘 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image447
將在乾燥THF（50 mL）中的(6aR )-1,4-二氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（5 g，13.36 mmol）冷卻至-45°C，並且逐滴添加二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽（lithium magnesium 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide dichloride）（20.04 mL，20.04 mmol）。將混合物在-45°C下攪拌20 min然後一次性添加碘（5.09 g，20.04 mmol）。將混合物在-45°C下攪拌15 min，然後將混合物加溫至0°C，然後藉由逐滴添加飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅。將混合物用水（100 mL）稀釋，然後萃取到EtOAc（100 mL）中。將有機物用硫代硫酸鈉溶液、然後用鹽水洗滌，然後乾燥並蒸發，以提供棕色油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40% EtOAc）進行純化，得到呈黃色油狀物的(6aR )-1,4-二氯-3-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.7 g，70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.46 (9H, d), 2.48 - 2.7 (1H, m), 2.7 - 2.9 (2H, m), 3.01 (1H, s), 3.15 (1H, t), 3.73 - 3.9 (3H, m), 3.95 - 4.17 (2H, m), 4.38 (1H, dt)。m/z: ES+ [M+H]+ 500。(6aR )-1,4- 二氯 -3-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image449
將(6aR )-1,4-二氯-3-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（2.5 g，5 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（1.104 g，6.5 mmol）、RuPhos（0.233 g，0.5 mmol）、RuPhos Pd G3（0.418 g，0.5 mmol）和2 M水性碳酸鈉（5 mL，10 mmol）在二㗁𠮿（30 mL）中攪拌，並藉由鼓入氮氣將混合物脫氣。將混合物加熱至50°C保持3 h，然後在EtOAc和水之間分配，然後將有機物用鹽水洗滌，然後乾燥並蒸發，以提供棕色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化，得到呈黃色油狀物的(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（1.83 g，74%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.48 (9H, d), 2.62 (1H, tdd), 2.75 (1H, ddd), 2.83 - 3.07 (2H, m), 3.06 - 3.25 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.8 - 4.04 (3H, m), 4 - 4.27 (2H, m), 4.43 (1H, dd), 6.72 - 6.82 (2H, m), 7.34 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ 498。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1- 氧代 -2,6a,7,9,10,12- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image451
將(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.01 mmol）溶解在二㗁𠮿（10 mL）/水（2 mL）中，並且添加碳酸銫（1.961 g，6.02 mmol），然後添加叔丁基Brettphos Pd G3（0.171 g，0.20 mmol），並且將混合物脫氣。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在EtOAc和水之間分配，然後將有機物乾燥並蒸發，以提供棕色油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，得到呈棕色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-2,6a,7,9,10,12-六氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.22 g，23%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 (9H, s), 2.58 (2H, dd), 2.8 - 3.21 (3H, m), 3.59 (1H, d), 3.81 (3H, d), 3.95 (2H, s), 4.08 (2H, dd), 4.44 (1H, dd), 6.71 - 6.85 (2H, m), 7.35 - 7.47 (1H, m), 9.24 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 480。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-2- 甲基 -1- 氧代 -2,6a,7,9,10,12- 六氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image453
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-2,6a,7,9,10,12-六氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.22 g，0.46 mmol）溶解在THF（4mL）中並且添加氫化鈉（0.028 g，0.69 mmol）。將混合物攪拌10 min，然後添加碘甲烷（0.057 mL，0.92 mmol），並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物藉由添加水淬滅，然後在水和EtOAc之間分配。將水性物用EtOAc（x 2）萃取，然後將合併的有機萃取物乾燥並蒸發，以提供棕色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至8% MeOH）進行純化，得到呈黃色油狀物的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-2,6a,7,9,10,12-六氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.15 g，66%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 (9H, s), 2.59 (2H, dd), 2.86 - 3.17 (3H, m), 3.26 (3H, d), 3.66 (1H, dd), 3.81 (3H, d), 3.84 - 4.01 (2H, m), 4.06 (1H, ddd), 4.15 - 4.28 (1H, m), 4.42 (1H, dd), 6.73 - 6.89 (2H, m), 7.38 - 7.52 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 494。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2- 甲基 -2,6,6a,7,8,9,10,12- 八氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -1- 酮旋轉異構物 1 和旋轉異構物 2
Figure 02_image455
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-2,6a,7,9,10,12-六氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.15 g，0.3 mmol）溶解在DCM（3 mL）中，並且添加三溴化硼（3.04 mL，3.04 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h，然後在回流下加熱過夜。將混合物在冰浴中冷卻，然後藉由逐滴添加甲醇淬滅，然後將混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）純化，以提供淺棕色油狀物。將其藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.035 g，27%）。m/z: ES+ [M+H]+ 380。接著係(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.032 g，25%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.75 - 2.92 (2H, m), 3 - 3.32 (6H, m), 3.35 (3H, s), 3.85 - 4.13 (2H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 6.70 (1H, t), 6.94 (1H, d), 7.34 (1H, td)。m/z: ES+ [M+H]+ 380。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2- 甲基 -8-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,6,6a,7,8,9,10,12- 八氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 66
Figure 02_image457
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮的旋轉異構物1（0.035 g，0.07 mmol）溶解在DCM（1 mL）/i-PrOH（1 mL）中，並且添加三乙胺（0.02 mL，0.15 mmol），然後添加丙烯醯氯（6.59 µl，0.08 mmol），並且將混合物在室溫攪拌20 min。添加另一份丙烯醯氯（6.59 µl，0.08 mmol），並且將混合物攪拌20 min。添加1 M NH3 /MeOH（2 mL），然後將混合物攪拌10 min，然後蒸發，以提供無色油狀物。將粗產物藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮的呈無色幹膜狀物的旋轉異構物1（7 mg，22%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.45 - 2.67 (2H, m), 2.96 (2H, dd), 3.33 (3H, s), 3.35 - 3.5 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.91 (1H, d), 4.02 - 4.2 (2H, m), 4.37 (2H, dd), 5.77 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 6.91 (1H, d), 7.29 - 7.39 (1H, m), 8.27 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 434。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2- 甲基 -8-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,6,6a,7,8,9,10,12- 八氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 67
Figure 02_image459
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮的旋轉異構物2（0.035 g，0.09 mmol）溶解在DCM（1 mL）/i-PrOH（1 mL）中，並且添加三乙胺（0.025 mL，0.18 mmol），然後添加丙烯醯氯（8.19 µl，0.10 mmol），並且將混合物在室溫攪拌20 min。添加另一份丙烯醯氯（8.19 µl，0.10 mmol），並且將混合物攪拌20 min。添加1 M NH3 /MeOH（2 mL），然後將混合物攪拌10 min，然後蒸發，以提供無色油狀物。將其藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1% AcOH）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈無色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮（0.015 g，38%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.49 - 2.76 (2H, m), 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.32 (4H, s), 3.59 - 3.96 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.73 (1H, d), 6.29 (1H, d), 6.54 (1H, dd), 6.73 (1H, t), 6.88 (1H, d), 7.32 (1H, td)。m/z: ES+ [M+H]+ 434。2-[(6aR )-1,4- 二氯 -6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image461
將(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.1 g，0.2 mmol）溶解在DCM（2 mL）中，並且添加三溴化硼（2.007 mL，2.01 mmol）。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰浴中冷卻，然後藉由逐滴添加甲醇淬滅，並且藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈無色油狀物的2-[(6aR )-1,4-二氯-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]-3-氟苯酚（0.045 g，58.4%）。m/z: ES+ [M+H]+ 384。1-[(6aR )-1,4- 二氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 68
Figure 02_image463
將2-[(6aR )-1,4-二氯-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]-3-氟苯酚（0.042 g，0.11 mmol）溶解在DCM（1 mL）/i-PrOH（1 mL）中，並且添加三乙胺（0.022 g，0.22 mmol），然後添加丙烯醯氯（0.012 g，0.13 mmol），並且將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物蒸發然後藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈白色固體的1-[(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮（0.018 g，38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.56 (1H, s), 2.62 - 2.74 (1H, m), 2.78 - 3.05 (2H, m), 3.17 (1H, s), 3.89 - 4.21 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.66 (1H, s), 5.71 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.67 - 6.91 (3H, m), 7.24 - 7.35 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 438。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2,6,6a,7,8,9,10,12- 八氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -1- 酮
Figure 02_image465
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-氧代-2,6a,7,9,10,12-六氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.1 g，0.21 mmol）溶解在DCM（2 mL）中，並且添加三溴化硼（2.08 mL，2.08 mmol）。將混合物在室溫攪拌4 h，用MeOH淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈無色油狀物的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮（0.075 g，98%）。m/z: ES+ [M+H]+ 366。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,6,6a,7,8,9,10,12- 八氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -1- 酮，實例 69
Figure 02_image467
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮（0.080 g，0.22 mmol）溶解在DCM（1 mL）/i-PrOH（1 mL）中，並且添加三乙胺（0.044 g，0.44 mmol），然後添加丙烯醯氯（0.024 g，0.26 mmol），並且將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物蒸發然後藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈白色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮（0.02 g，22%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.55 (2H, d), 2.89 (2H, s), 3.35 (1H, s), 3.49 (1H, d), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.72 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.44 - 6.58 (1H, m), 6.63 (1H, t), 6.79 (1H, d), 7.21 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 420。(6aR )-4- 氯 -1-[2-( 二苯基亞甲基 ) 肼基 ]-3-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯（ Tert -Butyl (6aR )-4-chloro-1-[2-(diphenylmethylidene)hydrazinyl]-3-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-6a,7,9,10-tetrahydro-12H -pyrazino[2,1-c ]pyrido[3,4-f ][1,4]oxazepine-8(6H )-carboxylate ）
Figure 02_image469
將(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.55 g，1.1 mmol）、2-甲基丙-2-醇鉀（0.186 g，1.66 mmol）和Xphos Pd G3（0.093 g，0.11 mmol）溶解在甲苯（10 mL）中，並且將混合物脫氣。添加(二苯基甲叉)肼（(Diphenylmethylene)hydrazine）（0.26 g，1.32 mmol），並且將混合物在室溫攪拌20 min。將混合物在EtOAc和水之間分配，然後將有機物用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，以提供深棕色固體。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化，得到呈褐色固體的(6aR )-4-氯-1-[2-(二苯基亞甲基)肼基]-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.36 g，50%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.49 (9H, s), 2.44 - 2.6 (1H, m), 2.68 (1H, s), 2.92 (2H, d), 3.11 (1H, s), 3.74 (3H, d), 3.83 - 4.18 (4H, m), 4.36 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 6.67 - 6.78 (2H, m), 7.31 (6H, ddq), 7.4 - 7.48 (1H, m), 7.47 - 7.57 (4H, m), 7.96 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 658。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1- 肼基 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image471
將(6aR )-4-氯-1-[2-(二苯基亞甲基)肼基]-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.3 g，0.46 mmol）溶解在MeOH（5 mL）中，並且添加2 M HCl（5 ml，10 mmol），並且將混合物在室溫攪拌4 h。將混合物藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供呈無色油狀物的(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-肼基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.22 g，98%）。m/z: ES+ [M+H]+ 494。2-[(8aR )-6- 氯 -8,8a,9,10,11,12- 六氫 -14H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,2,4] ***并 [4',3':1,2] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -5- 基 ]-3- 氟苯酚旋轉異構物 1 和旋轉異構物 2
Figure 02_image473
將(6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-肼基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.22 g，0.45 mmol）溶解在三甲氧基甲烷（3 ml，27.42 mmol）中，並且將混合物在60°C加熱3 h。將混合物蒸發，以提供棕色油狀物。將其溶解在DCM（5 mL）中，並添加三溴化硼（4.45 ml，4.45 mmol），然後將混合物在40°C加熱3 h，然後冷卻至室溫並攪拌過夜。將混合物用MeOH（10 ml）淬滅，並藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供棕色油狀物。將其藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）和MeCN作為洗脫劑進行純化，得到具有雜質的標題化合物的旋轉異構物1。將其藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）純化，以提供2-[(8aR )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-5-基]-3-氟苯酚的呈無色膜狀物的旋轉異構物1（0.039 g，22%）。1H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 2.47 - 2.75 (3H, m), 2.81 - 3.12 (4H, m), 3.74 - 4.15 (2H, m), 4.41 - 4.5 (1H, m), 4.54 (1H, dd), 6.57 - 6.88 (2H, m), 7.46 (1H, d), 8.44 - 8.6 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 390。製備型LCMS的進一步洗脫得到2-[(8aR )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-5-基]-3-氟苯酚的旋轉異構物2（0.032 g，18%）。1H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 2.57 - 2.72 (2H, m), 2.78 - 3.15 (5H, m), 3.9 - 4.11 (2H, m), 4.39 - 4.62 (2H, m), 6.7 - 6.92 (2H, m), 7.47 (1H, td), 8.53 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 390。1-[(8aR )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫 -14H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,2,4] ***并 [4',3':1,2] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 70
Figure 02_image475
將2-[(8aR )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-5-基]-3-氟苯酚的旋轉異構物1（0.039 g，0.1 mmol）溶解在DCM（0.5 mL）/i-PrOH（0.5 mL）中，並且添加三乙胺（0.027 mL，0.2 mmol），然後添加丙烯醯氯（9.7 µL，0.12 mmol），並且將混合物在室溫攪拌20 min。添加在MeOH（5 ml）中的1 M NH3 ，並將混合物攪拌30 min。將混合物蒸發，然後藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈白色固體的1-[(8aR )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（0.012 g，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.54 - 2.63 (1H, m), 2.77 (1H, s), 2.82 - 3.2 (3H, m), 3.87 - 4.33 (4H, m), 4.41 (1H, s), 4.62 (1H, s), 5.72 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.77 (3H, d), 7.41 (1H, d), 8.59 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 444。1-[(8aR )-6- 氯 -5-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8a,9,11,12- 四氫 -14H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,2,4] ***并 [4',3':1,2] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -10(8H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 71
Figure 02_image477
將2-[(8aR )-6-氯-8,8a,9,10,11,12-六氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-5-基]-3-氟苯酚的旋轉異構物2（0.028 g，0.07 mmol）溶解在DCM（0.5 mL）/i-PrOH（0.5 mL）中，並且添加三乙胺（0.015 g, 0.14 mmol），然後添加丙烯醯氯（7.8 mg, 0.09 mmol），並且將混合物在室溫攪拌20 min。添加在MeOH（5 ml）中的1 M NH3 ，並將混合物攪拌30 min。將混合物蒸發，然後藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1% NH3 ）和MeCN作為洗脫劑進行純化。得到呈白色固體的1-[(8aR )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮（0.013 g，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.55 (1H, d), 2.77 (1H, s), 2.83 - 3.22 (3H, m), 3.91 - 4.21 (3H, m), 4.26 (1H, s), 4.40 (1H, s), 4.64 (1H, s), 5.72 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.85 (3H, d), 7.45 (1H, q), 8.62 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 444。(2E )-N -(3- 溴 -5- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
Figure 02_image478
將硫酸鈉（5.57 g，39.21 mmol）、鹽酸羥胺（1.19 g，17.15 mmol）和2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇（1.21 g，7.35 mmol）溶解在水（25 mL）中。添加3-溴-5-氟-2-甲基苯胺（1.0 g，4.90 mmol）在水（2 mL）、EtOH（3.5 mL）和濃HCl（0.85 mL）中的溶液，並在60°C下加熱過夜。將反應冷卻至25°C，形成沈澱物。將沈澱物藉由過濾收集，並用過量的水洗滌，然後在真空下乾燥，以提供呈淺棕色固體的(2E )-N -(3-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺（1.08 g，80%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.23 (3H, s), 7.34 - 7.53 (2H, m), 7.68 (1H, s), 9.79 (1H, s), 12.28 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 274.8。6- 溴 -4- 氟 -7- 甲基 -1H- 吲哚 -2,3- 二酮
Figure 02_image480
在60°C下將(2E)-N -(3-溴-5-氟-2-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺（36.9 g，107.32 mmol）分批添加到硫酸（270 mL）中。然後將反應混合物在60°C下加熱1 h。將反應混合物冷卻至25°C，並緩慢地添加至冰水。將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並且在真空下乾燥，以提供呈深紅色固體的6-溴-4-氟-7-甲基-1H -吲哚-2,3-二酮（25 g，90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.21 (3H, s), 7.30 (1H, d), 11.43 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 257.9。2- 胺基 -4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基苯甲酸
Figure 02_image482
在25°C下將過氧化氫（在H2 O中30%）（45 mL，440.81 mmol）逐滴添加到在氫氧化鈉（在H2 O中2 M）（397 mL，793.46 mmol）中的6-溴-4-氟-7-甲基-1H -吲哚-2,3-二酮（25 g，88.16 mmol）中，並將反應攪拌3 h。將過量的過氧化氫藉由緩慢添加到亞硫酸鈉水溶液中淬滅，並將混合物中和至pH 7。將棕色沈澱物藉由過濾收集並棄去。將剩餘溶液用濃HCl緩慢酸化至pH 4。將所得溶液用DCM（300 mL）萃取，並使用相分離柱體來乾燥。將溶劑在減壓下除去，以提供呈奶油色固體的2-胺基-4-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸（21.71 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.17 (3H, s), 6.66 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 247.8。2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -3- 甲基苯甲酸
Figure 02_image484
在25°C下將N -氯琥珀醯亞胺（13.1 g，98.10 mmol）添加到在DMF（250 mL）中的2-胺基-4-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸（22.12 g，89.18 mmol）中。將所得溶液攪拌至70°C持續2 h。將反應混合物冷卻至25°C，並用水（500 mL）稀釋。將所得固體用EtOAc（1000 mL）萃取，並分離各層。將有機層用水（4 x 500 mL）、鹽水（200 mL）洗滌，並藉由使該有機層藉由相分離柱體進行乾燥。將溶劑在減壓下去除以提供呈棕色固體的2-胺基-4-溴-5-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸（25 g，99%）。m/z: ES- [M+H]+ = 281。2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -3- 甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image486
將2-胺基-4-溴-5-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸（21.62 g，76.53 mmol）溶解在MeOH（214 mL）中，然後緩慢添加硫酸（40.8 mL，765.33 mmol），並將溶液在80°C下加熱16 h，然後冷卻至室溫。將MeOH在減壓下除去，並將殘餘物用過量的冰和DCM（500 mL）稀釋。將有機層經相分離柱體乾燥，並在減壓下濃縮，以提供紅色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，以提供呈紅色油狀物的2-胺基-4-溴-5-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸甲酯（11.58 g，51%），將其靜置固化。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.33 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.91 (2H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 293.8。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1H - 吲唑 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image488
在25°C下向2-胺基-4-溴-5-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸甲酯（5.08 g，17.13 mmol）在氯仿（120 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸鉀（1.84 g，18.85 mmol）。將混合物冷卻至0°C，並且添加乙酸酐（3.23 mL，34.26 mmol），並攪拌至25°C持續20 min。添加18-冠-6（18-Crown-6）（0.81 g，3.08 mmol）和亞硝酸異戊酯（5.06 mL，37.69 mmol），並將該反應在65°C下加熱2 h，並且然後返回至25°C。添加水（100 mL），並使用相分離柱體來乾燥有機層。將溶劑在減壓下除去，以提供紅色固體，將其用MeOH（200 mL）和濃HCl（29.4 mL，342.64 mmol）稀釋。將懸浮液在25°C下攪拌1 h。將溶劑蒸發，並將殘餘物用水（200 mL）稀釋，並用DCM（400 mL）萃取。將有機層用飽和NaHCO3 （250 mL）洗滌，並且將有機物藉由使用相分離柱體來乾燥。將相分離柱體上的固體在真空下乾燥，以提供呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（1.28 g）。將溶劑濾液在減壓下濃縮，並將所得固體在真空下過濾，以提供另外的呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（2.43 g）。將濾液載入到二氧化矽上，並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，以提供另外的呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（0.46 g），得到的總產率為79%。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.98 (3H, s), 8.25 (1H, d), 13.75 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 304.7。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image490
向在DMF（27 mL）中的4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯（4.16 g，13.53 mmol）添加碳酸銫（5.28 g，16.23 mmol）和碘甲烷（1.01 mL，16.23 mmol）。將反應在25°C下攪拌3 h。將反應用EtOAc（500 mL）稀釋，並用水（2 x 250 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經相分離柱體乾燥，並在減壓下除去溶劑，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（2.69 g，62%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 4.03 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.00 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 320.7。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -7- 甲酸
Figure 02_image492
在70°C下將氫氧化鈉（2 M）（7.42 mL，14.84 mmol）添加到在THF（15 mL）中的4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（1.59 g，4.95 mmol）中保持5 h。將反應冷卻至25°C並且將溶劑在減壓下去除。將該溶液使用濃HCl酸化至pH 4，並將所得固體在真空下過濾，並用過量水洗滌。將固體在真空烘箱中乾燥16 h，以提供呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸（1.5 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 4.04 (3H, s), 8.19 (1H, s), 14.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 306.7。(3R )-4-(4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -7- 羰基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image494
將4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -吲唑-7-甲酸（1.59 g，5.17 mmol）、HATU（2.35 g，6.20 mmol）和DIPEA（2.76 mL，15.51 mmol）在DMF（25 mL）中攪拌30 min，然後添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.23 g，5.69 mmol），並且將混合物在25°C下攪拌2 h。將反應用EtOAc（300 mL）稀釋，並用水（2 x 200 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經相分離柱體乾燥，並在減壓下除去溶劑，以提供呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色幹膜狀物的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -吲唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.12 g，81%）。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 450.6。(7aR)-4- 溴 -5- 氯 -1- 甲基 -13- 氧代 -1,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image496
在0°C下將氫化鈉（在礦物油中60%）（0.184 g，4.61 mmol）一次性添加到在DMF（35 mL）中的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -吲唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.12 g，4.19 mmol）中。將所得溶液加溫至25°C並攪拌2 h。將反應混合物用水（300 mL）稀釋，並用EtOAc（500 mL）萃取。將有機層分離，並用水（2 x 400 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層藉由使其藉由相分離柱體來乾燥，並將溶劑在真空下除去，以提供粗產物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，74%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 1.46 (9H, s), 3.32 - 3.4 (1H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.05 - 4.14 (2H, m), 4.14 - 4.25 (2H, m), 4.26 - 4.34 (1H, m), 4.38 (1H, dd), 8.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 486.06。(7aR )-4- 溴 -5- 氯 -1- 甲基 -1,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image498
在25°C下將硼烷-THF複合物溶液（1 M）（23.06 mL，23.06 mmol）逐滴添加到(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并 [2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（1.4 g，2.88 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在75°C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至25°C，並用i-PrOH和NaOH（2 M）淬滅並攪拌20 min。將反應用水（100 mL）和EtOAc（200 mL）稀釋，分離各層，並且將有機層用鹽水（50 mL）洗滌。將有機物經相分離柱體乾燥，並蒸發，以提供無色油狀物，將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，以提供呈白色固體的(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（0.73 g，54%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.44 (1H, td), 2.75 (2H, s), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.03 (1H, s), 3.65 - 3.75 (3H, m), 4.00 (1H, d), 4.22 (3H, s), 4.35 - 4.44 (2H, m), 7.94 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 472.7。(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image500
將(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并 [2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（630 mg，1.34 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（250 mg，1.60 mmol）和碳酸鉀（1107 mg，8.01 mmol）在甲基四氫呋喃（10 mL）和水（3.33 mL）中的混合物脫氣5 min。在25°C下添加Ruphos Pd G3（112 mg，0.13 mmol）和RuPhos（62.3 mg，0.13 mmol），並將反應在60°C下加熱1 h。將反應冷卻至25°C，並用EtOAc（200 mL）稀釋，用水（2 x 50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，並經相分離柱體乾燥。將溶劑在減壓下去除，以提供棕色油狀物。將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（575 mg，86%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 502.8。2-[(7aR )-5- 氯 -1- 甲基 -1,7,7a,8,9,10,11,13- 八氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g] 吲唑 -4- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image502
向在MeOH（5 mL）中的(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（575 mg，1.14 mmol）添加HCl（在i-PrOH中6 N）（7.62 mL，45.73 mmol），並且將溶液在25°C下攪拌3 h。然後將反應混合物藉由SCX（1 M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈淺黃色固體的2-[(7aR )-5-氯-1-甲基-1,7,7a,8,9,10,11,13-八氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-4-基]-3-氟苯酚（386 mg，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.23 - 2.31 (1H, m), 2.52 - 2.63 (2H, m), 2.68 (1H, d), 2.76 (2H, d), 3.51 - 3.63 (1H, m), 3.63 - 3.82 (1H, m), 3.87 (1H, dd), 4.08 (3H, s), 4.18 - 4.26 (2H, m), 6.64 (1H, td), 6.71 (1H, dd), 7.18 (1H, td), 7.29 (1H, s), 9.77 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 402.8。1-[(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 72 ；和旋轉異構物 2 ，實例 73
Figure 02_image504
在0°C下向2-[(7aR )-5-氯-1-甲基-1,7,7a,8,9,10,11,13-八氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-4-基]-3-氟苯酚（386 mg，0.96 mmol）和DIPEA（0.217 mL，1.25 mmol）在DCM（18 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（0.084 mL，1.05 mmol），並且將溶液在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH（5 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下去除，以提供黃色油狀物。將油狀物溶解在MeOH（5 mL）中，並添加7 N NH3 /MeOH（1 mL）。將所得溶液在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除得到黃色膜狀物。將樣品溶解在MeOH（2 mL）和DCM（2 mL）中，過濾，然後用MeOH（1 mL）洗滌。將溶液藉由SFC（柱：Chiralpak IC，20 x 250 mm，5微米）用40% MeOH + 0.1%NH3 /60% scCO2 洗脫進行純化，以提供1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物1（107 mg，24%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.71 - 2.83 (2H, m), 2.94 - 3.09 (2H, m), 3.7 - 3.77 (1H, m), 3.97 (1H, t), 4.07 - 4.17 (2H, m), 4.22 (3H, s), 4.38 - 4.52 (2H, m), 5.71 (1H, t), 6.08 - 6.21 (1H, m), 6.76 (1H, t), 6.8 - 6.89 (2H, m), 7.27 - 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, s), 9.89 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 457.0。接著係1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物2（80 mg，18%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.73 - 2.84 (2H, m), 2.96 - 3.09 (2H, m), 3.65 - 3.82 (1H, m), 3.91 - 4.02 (1H, m), 4.06 - 4.14 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.39 - 4.53 (2H, m), 5.67 - 5.76 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.73 - 6.8 (1H, m), 6.82 - 6.91 (2H, m), 7.26 - 7.37 (1H, m), 7.43 (1H, s), 9.90 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 456.9。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image506
向在DMF（27 mL）中的4-溴-5-氯-6-氟-1H -吲唑-7-甲酸甲酯（4.16 g，13.5 mmol）添加碳酸銫（5.28 g，16.2 mmol）和碘甲烷（1.01 mL，16.2 mmol）。將反應在25°C下攪拌3 h，然後用EtOAc（500 mL）稀釋，用水（2 x 250 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層乾燥（相分離柱體）並蒸發，以提供奶油色固體。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H -吲唑-7-甲酸甲酯（1.03 g，24%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 4.04 (3H, s), 4.26 (3H, s), 7.99 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 320.7。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -7- 甲酸
Figure 02_image508
將氫氧化鈉（2 M）（3.5 mL，7 mmol）添加到在THF（10 mL）中的4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H -吲唑-7-甲酸甲酯（1.03 g，3.2 mmol）中，並且在70°C下攪拌4 h。將反應冷卻至室溫，在真空下過濾，並在真空烘箱中乾燥16 h，以提供呈白色固體的4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H -吲唑-7-甲酸（0.813 g，77%）（分離為鈉鹽）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 4.14 (3H, s), 8.37 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 306.7。(3R )-4-(4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -7- 羰基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image510
將4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸（鈉鹽）（813 mg，2.64 mmol）、HATU（1203 mg，3.17 mmol）和DIPEA（1.41 mL，7.93 mmol）在DMF（15 mL）中攪拌0.5 h。然後添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（629 mg，2.91 mmol），並將混合物在25°C下攪拌2 h，然後用EtOAc（150 mL）稀釋。然後將反應混合物用水（2 x 100 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，然後乾燥並蒸發。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc），得到呈紅色油狀物的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H -吲唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（779 mg，58%），將其靜置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 1.44 (9H, s), 3.07 - 3.17 (1H, m), 3.36 - 3.55 (2H, m), 3.58 - 3.69 (1H, m), 3.67 - 3.81 (1H, m), 3.82 - 3.95 (1H, m), 3.98 - 4.1 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.37 - 4.48 (1H, m), 4.62 (1H, s), 8.50 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 504.7。(7aR )-4- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -13- 氧代 -2,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4] [1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image512
在0°C下將氫化鈉（在礦物油中60%）（67.8 mg，1.69 mmol）一次性添加到在DMF（15 mL）中的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-2-甲基-2H -吲唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（779 mg，1.54 mmol）中。將所得溶液加溫至25°C，然後攪拌3小時，然後用水（300 mL）稀釋，並用EtOAc（500 mL）萃取。將有機層分離，用水（2 x 400 mL）、然後用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥並蒸發。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH），得到呈黃色固體的(7aR )-4-溴-5-氯-2-甲基-13-氧代-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（690 mg，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.49 (1H, d), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.62 - 3.7 (2H, m), 3.75 (1H, s), 3.9 - 4.06 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.22 - 4.35 (2H, m), 8.47 - 8.56 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 484.7。(7aR )-4- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -2,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image514
在25°C下在氮氣下將硼烷-THF複合物溶液（1 M）（11.36 mL，11.36 mmol）逐滴添加到(7aR )-4-溴-5-氯-2-甲基-13-氧代-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并 [2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（690 mg，1.42 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液加熱至75°C保持16 h，然後冷卻至25°C，用i-PrOH（5 mL）和NaOH（2 M，10 mL）淬滅，並攪拌20 min。將反應混合物用水（100 mL）和EtOAc（200 mL）稀釋，用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥並蒸發。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）得到呈白色固體的(7aR )-4-溴-5-氯-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（370 mg，55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.31 - 2.43 (1H, m), 2.63 - 2.75 (2H, m), 2.76 - 2.9 (1H, m), 3.02 (1H, t), 3.62 - 3.76 (3H, m), 3.79 (1H, d), 4.15 (3H, s), 4.29 (1H, d), 4.36 (1H, d), 8.38 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 470.8。(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2- 甲基 -2,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image516
將(7aR )-4-溴-5-氯-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并 [2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（302 mg，0.64 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（200 mg，1.28 mmol）和碳酸鉀（531 mg，3.84 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中的攪拌溶液脫氣10分鐘。添加RuPhos Pd G3（53.5 mg，0.06 mmol）和RuPhos（29.9 mg，0.06 mmol），並將混合物在90°C下加熱。攪拌3 h後，添加另外的(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（200 mg，1.28 mmol）和RuPhos Pd G3（53.5 mg，0.06 mmol）。再攪拌2 h後，將反應溶劑蒸發，並將棕色油狀物用EtOAc（50 mL）稀釋。將有機物用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，然後乾燥並蒸發。快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至10% MeOH）得到呈黃色幹膜狀物的(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（215 mg，67%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 503.4。2-[(7aR )-5- 氯 -2- 甲基 -2,7,7a,8,9,10,11,13- 八氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -4- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image518
將(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-甲酸叔丁酯（215 mg，0.43 mmol）和HCl（在i-PrOH中6 M）（2.85 mL，17.10 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液在25°C下攪拌3 h。然後使用SCX柱，將反應混合物藉由離子交換層析法純化，將所需產物使用1 M NH3 /MeOH從柱上洗脫，以提供呈淺黃色固體的2-[(7aR )-5-氯-2-甲基-2,7,7a,8,9,10,11,13-八氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-4-基]-3-氟苯酚（172 mg，100%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 403.2。1-[(7aR)-5- 氯 -4-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-2- 甲基 -2,7a,8,10,11,13- 六氫吡 𠯤 并 [2',1':3,4][1,4] 氧氮呯並 [7,6-g ] 吲唑 -9(7H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 74 ；和旋轉異構物 2 ，實例 75
Figure 02_image520
在氮氣下在0°C下向2-[(7aR )-5-氯-2-甲基-2,7,7a,8,9,10,11,13-八氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-4-基]-3-氟苯酚（185 mg，0.46 mmol）和DIPEA（0.104 mL，0.60 mmol）在DCM（18 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（0.040 mL，0.51 mmol）。在0°C下攪拌2 h後，將反應用MeOH（5 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下除去。將所得油狀物溶解在MeOH（5 mL）中，並添加7 N NH3 /MeOH（1 mL），然後在25°C下攪拌1 h，在此之後蒸發溶劑。然後將樣品溶解在MeOH（3 mL）中，過濾，並將殘餘物用MeOH（0.5 mL）洗滌。將溶液使用SFC純化（柱：Chiralpak IC，20 x 250 mm，5微米 流動相：35% MeOH + 0.1% NH3 /65% scCO2 流速：60 mL/min BPR：120巴 柱溫：40°C UV max 216 nm），以提供1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物1（61 mg，29%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.37 - 2.47 (1H, m), 2.68 - 2.88 (2H, m), 2.88 - 3.12 (2H, m), 3.78 (1H, dd), 3.83 - 4.02 (2H, m), 4.09 (4H, s), 4.3 - 4.57 (2H, m), 5.62 - 5.82 (1H, m), 6.04 - 6.22 (1H, m), 6.7 - 6.79 (1H, m), 6.79 - 6.89 (2H, m), 7.21 - 7.42 (1H, m), 7.91 (1H, s), 9.83 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 457。接著係1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮的旋轉異構物2（25 mg，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.36 - 2.48 (1H, m), 2.68 - 2.83 (2H, m), 2.88 - 3.14 (2H, m), 3.7 - 3.82 (1H, m), 3.82 - 4.02 (2H, m), 4.02 - 4.29 (4H, m), 4.3 - 4.63 (2H, m), 5.61 - 5.81 (1H, m), 6.02 - 6.23 (1H, m), 6.62 - 6.99 (3H, m), 7.16 - 7.4 (1H, m), 7.92 (1H, s), 9.83 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 457。(3R )-4-[(4- 溴 -2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image522
將4-溴-2,3-二氟苯甲醛（28 g，126.70 mmol）溶解在幹DCM（300 ml）中，並且添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（41.1 g，190.04 mmol），然後添加冰乙酸（0.725 ml，12.67 mmol），並且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌兩小時。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（53.7 g，253.39 mmol）和DCM（300 ml），並且將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並將水層用DCM萃取。將獲得的有機層用飽和鹽水洗滌，並藉由使該有機層藉由相分離器柱體來乾燥，然後蒸發成淺黃色油狀物。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的(3R )-4-[(4-溴-2,3-二氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（51.8 g，97%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.14 (1H, ddd), 2.3 - 2.45 (1H, m), 2.56 - 2.63 (1H, m), 3.02 (2H, ddd), 3.31 - 3.4 (1H, m), 3.48 (2H, d), 3.69 (2H, dt), 3.94 - 4.09 (1H, m), 4.65 (1H, t), 7.18 - 7.34 (1H, m), 7.51 (1H, ddd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 421。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image524
在0°C下在氮氣下（觀察到泡騰）將氫化鈉（2.70 g，67.55 mmol）經三十分鐘分批添加到在DMF（300 ml）中的(3R )-4-[(4-溴-2,3-二氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（25.87 g，61.41 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌三十分鐘，然後在10°C下攪拌三十分鐘。然後將反應混合物冷卻至0°C，並用飽和氯化銨水溶液淬滅。將該反應混合物用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌，並藉由使其藉由相分離器柱體來乾燥。蒸發提供了黃色油狀物(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（29.5 g，＞ 100%）。m/z: ES+ [M+H]+ 401。重複該反應，並將若干粗批料合併，以用於下面的單個純化。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image526
將(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（64.3 g，160.24 mmol）溶解在DCM中，並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（48.1 g，74.8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.31 (1H, ddd), 2.74 (2H, td), 2.80 (1H, d), 3.09 (1H, ddd), 3.58 (2H, d), 3.66 - 3.75 (2H, m), 3.81 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 7.03 (1H, dd), 7.31 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ = 401。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image528
在0°C下將濃硫酸（60.2 ml）逐滴添加到(12aR )-9-溴-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（14.5 g，36.13 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌十五分鐘，直至形成溶液。一次性添加N -碘琥珀醯亞胺（16.26 g，72.27 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌三十分鐘，然後在室溫下攪拌三小時。將反應混合物緩慢倒入冰中，並用NaOH（50% w/w水溶液）將pH調節至pH 10，並用DCM萃取。將有機萃取物合併，用飽和鹽水洗滌，然後藉由使其藉由相萃取器柱體乾燥並且蒸發，以提供呈棕色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（17.1 g，＞ 100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.36 (2H, ddd), 2.61 - 2.97 (5H, m), 3.71 (3H, dtd), 4.12 - 4.34 (1H, m), 7.71 (1H, d)。有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image530
在室溫下將二碳酸二叔丁酯（13.11 g，60.06 mmol）添加到(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯和三乙胺（16.74 mL，120.12 mmol）在DCM（200 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌十七小時。將反應混合物用DCM（150 mL）稀釋，並用水（150 mL）、然後用飽和鹽水（150 mL）洗滌。將有機層藉由使其藉由相分離器柱體來乾燥，並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（9.53 g，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.23 - 2.38 (1H, m), 2.63 - 2.8 (2H, m), 2.88 (1H, s), 3.12 (1H, ddd), 3.55 (2H, t), 3.67 - 3.82 (3H, m), 4.32 (1H, dd), 7.71 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 527。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image532
將(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（9.33 g，17.70 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（4.09 g，3.54 mmol）和碘化亞銅 (I)（3.37 g，17.70 mmol）懸浮在甲苯（160 ml）中。連續添加乙炔基三甲基矽烷（12.24 ml，88.49 mmol）和三乙胺（4.93 ml，35.40 mmol），並且將反應混合物在100°C下加熱三十分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發。將獲得的殘餘物溶解在DCM中，並藉由矽藻土層過濾。蒸發提供油狀物，將其溶於***並過濾。將濾液蒸發至棕色油狀物。將獲得的粗產物溶解在庚烷中，並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6.76 g，77%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.25 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.34 (1H, ddd), 2.65 - 2.85 (2H, m), 2.91 (1H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.55 (2H, t), 3.72 - 3.94 (3H, m), 4.35 (1H, dd), 7.35 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 497。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image534
將(12aR )-9-溴-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6.5 g，13.07 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（3.38 g，19.60 mmol）和水性2 M碳酸鈉（19.60 ml，39.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（111 ml）中的溶液用氮氣脫氣5分鐘。然後添加RuPhos-Pd-G3（1.093 g，1.31 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.610 g，1.31 mmol），並且將反應混合物在90°C加熱三十分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc（150 mL）和水（150 mL）稀釋。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將獲得的殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色幹膜狀物的粗產物。將粗產物純化，並將阻轉異構物藉由手性SFC分離：使用Chiralpak IC柱，20 x 250 mm，5微米 流動相：25% MeOH + 0.1% NH3 /75% scCO2 流速：60 ml/min BPR：120巴 柱溫：40°C UV max 220 nm。將純的第一個洗脫的阻轉異構物級分收集，並在減壓下濃縮，以提供(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的呈淺黃色固體的旋轉異構物1（2.55 g，33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.00 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.33 - 2.45 (1H, m), 2.68 - 2.77 (1H, m), 2.77 - 2.84 (1H, m), 2.89 (1H, s), 3.11 (1H, t), 3.59 - 3.71 (2H, m), 3.72 - 3.83 (2H, m), 3.93 (1H, d), 4.39 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.23 - 7.33 (2H, m), 9.84 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 545。＞ 99% ee。隨後將純的第二個洗脫的阻轉異構物級分收集，並在減壓下濃縮，以提供(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的呈淺黃色固體的旋轉異構物2（3.15 g，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) -0.00 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.68 - 2.76 (1H, m), 2.76 - 2.83 (1H, m), 2.88 (1H, s), 3.11 (1H, t), 3.66 (2H, d), 3.72 - 3.81 (2H, m), 3.91 (1H, d), 4.38 (1H, dd), 6.91 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.22 - 7.3 (2H, m), 9.86 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 545。＞ 98.1% ee。3- 氯 -2-[(12aR )-8- 乙炔基 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image536
將(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.55 g，4.68 mmol）溶解在DCM（20 mL）中，並且添加TFA（10.74 mL，140.34 mmol），並且將所得溶液在室溫下攪拌一小時。將該粗反應混合物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用1 M NH3 /MeOH從柱上洗脫，並將純級分蒸發至乾燥，以提供黃色泡沫，將其與***一起研磨，以提供呈白色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（1.61 g，92%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.42 (2H, m), 2.6 - 2.72 (2H, m), 2.74 - 2.87 (3H, m), 3.36 (1H, d), 3.62 - 3.86 (3H, m), 3.89 (1H, s), 4.29 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.2 - 7.32 (2H, m), 9.94 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 373。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，實例 76
Figure 02_image538
在氮氣下在0°C下向3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（1.515 g，4.06 mmol）和DIPEA（0.920 mL，5.28 mmol）在DCM（30 mL）中的懸浮液中逐滴添加丙烯醯氯（0.355 mL，4.47 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌三十分鐘。然後將反應混合物在40°C蒸發，以提供黃色油狀物，將其溶於冷的7 N NH3 /MeOH（50 mL）中，並經三十分鐘攪拌至室溫。將反應混合物在40°C蒸發，以提供黃色殘餘物，將其溶於DCM中並用水萃取。將所得有機層藉由使其藉由相分離器柱體來乾燥。蒸發提供了粗產物，將其溶於DCM中，並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在EtOAc中0至1% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供白色泡沫，將其在高真空下於55°C乾燥一天，然後溶於乙腈（10 ml）和水（10 ml）中，並經一個週末冷凍乾燥，以提供呈白色固體的1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（1.03 g，59%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.43 (1H, s), 2.73 (1H, s), 2.87 (1H, d), 3.09 (1H, d), 3.35 (1H, s), 3.72 - 3.82 (2H, m), 3.85 - 3.96 (3H, m), 3.98 - 4.1 (1H, m), 4.40 (1H, d), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.75 - 6.87 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.27 - 7.31 (1H, m), 9.88 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。3- 氯 -2-((12aR)-8- 乙炔基 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 苯并 [f] 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 氧氮呯 -9- 基 ) 苯酚
Figure 02_image540
將(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（200 mg，0.37 mmol）溶解在DCM（3 mL）中，並且添加TFA（0.562 mL，7.34 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌兩小時，並添加另一份的TFA（0.562 mL，7.34 mmol），並且然後將反應混合物攪拌三十分鐘。將該粗反應混合物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用1 M NH3 /MeOH從柱上洗脫，並將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的3-氯-2-((12aR)-8-乙炔基-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-9-基)苯酚（177 mg，＞ 100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.83 (3H, dd), 2.98 (2H, t), 3.41 (2H, dt), 3.71 - 3.82 (2H, m), 3.87 (2H, d), 4.13 (1H, s), 4.34 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.01 (1H, dd), 7.21 - 7.32 (2H, m), 9.97 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 373。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ，實例 77
Figure 02_image542
在氮氣下在0°C下向3-氯-2-((12aR)-8-乙炔基-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-9-基)苯酚（0.170 g，0.46 mmol）和DIPEA（0.103 mL，0.59 mmol）在DCM（3 mL）中的懸浮液中逐滴添加丙烯醯氯（0.040 mL，0.50 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌十五分鐘。將反應混合物在40°C蒸發，以提供黃色油狀物，將其溶於冷的1N NH3 /MeOH（10 mL）中，並經三十分鐘攪拌至室溫。將反應混合物在40°C蒸發，以提供黃色固體，將其溶於DCM中並用水萃取。將所得有機層藉由使其藉由相分離器柱體來乾燥。蒸發提供了呈黃色泡沫的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有0.3% NH3 水溶液）與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。平緩梯度：20%至40% MeCN。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（81 mg，42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.42 (1H, s), 2.66 - 2.78 (1H, m), 2.87 (2H, dd), 3.09 (1H, d), 3.72 - 3.79 (2H, m), 3.86 - 3.93 (3H, m), 4.05 (1H, d), 4.39 (1H, d), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.83 (1H, s), 6.89 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.27 - 7.31 (1H, m), 9.95 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醛
Figure 02_image544
將機械攪拌的二異丙胺（6.96 mL，49.66 mmol）在THF（35 mL）中的溶液冷卻至-20°C，並逐滴添加1.6 M正丁基鋰在己烷（31.0 mL，49.66 mmol）中的溶液。另外，將溶液在0°C下攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-78°C，並經20分鐘逐滴添加1-溴-2-氯-3-氟苯（10 g，47.75 mmol）在THF（10 mL）中的溶液。將所得黃色懸浮液在-78°C下攪拌一小時。經5分鐘逐滴添加DMF（5.55 mL，71.62 mmol），並且然後將混合物加溫至-20°C。在-20°C下，將透明的黃色溶液用飽和水性氯化銨（100 mL）淬滅，並用***（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下除去，以提供淺黃色固體。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至5%乙酸乙酯）進行純化，以提供呈白色固體的4-溴-3-氯-2-氟苯甲醛（6.83 g，60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 7.51 (1H, ddd), 7.59 (1H, dd), 10.24 (1H, d)。m/z: ES- [M-H]- 235。(3R)-4-[(4- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image546
將4-溴-3-氯-2-氟苯甲醛（1 g，4.21 mmol）溶解在DCM（20 mL）中，並且添加(3R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.37 g，6.32 mmol），然後添加乙酸（0.024 mL，0.42 mmol），並且將混合物在室溫攪拌一小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.79 g，8.42 mmol），並將該溶液在室溫攪拌17小時。添加另一份三乙醯氧基硼氫化鈉（0.9 g），並將溶液攪拌3小時。將混合物藉由將反應混合物小心地添加至飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）中淬滅，並且然後將水層用DCM（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層藉由相分離器柱體，並在減壓下乾燥，得到呈淺黃色油狀物的粗產物。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60%乙酸乙酯）進行純化，以提供呈無色膠狀物的(3R)-4-[(4-溴-3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（1.56 g，85%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.39 (9H, s), 2.14 (1H, ddd), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.81 - 3.17 (2H, m), 3.36 (1H, dt), 3.46 (2H, d), 3.68 (2H, dt), 4.02 (1H, d), 4.65 (1H, t), 7.33 - 7.51 (1H, m), 7.61 (1H, dd)。m/z: ES+ [M+H]+ 437。(12aR)-9- 溴 -10- 氯 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image548
在室溫下在氮氣下將氫化鈉（50.5 mg在礦物油中的60%分散體，1.26 mmol）一次性添加到在DMF（10 mL）中的(3R)-4-[(4-溴-3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（502 mg，1.15 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，然後冷卻，並用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯（2 x 50 mL）萃取，並將合併的有機層用水（3 x 100 mL）洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以提供白色泡沫。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50%乙酸乙酯）進行純化，以提供呈無色膠狀物的(12aR)-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（381 mg，80%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.46 (9H, s), 2.42 (1H, ddd), 2.77 (1H, ddd), 2.81 - 3.03 (2H, m), 3.26 (1H, ddd), 3.55 (1H, d), 3.6 - 3.76 (3H, m), 3.93 (1H, d), 4.24 - 4.38 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.29 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 417。(12aR)-9- 溴 -10- 氯 -8- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image550
在室溫下將N-碘琥珀醯亞胺（5.39 g，23.94 mmol）分批添加到(12aR)-9-溴-10-氯-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（5 g，11.97 mmol）在濃硫酸（40 mL）中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌2小時，然後在冰浴中冷卻，並用冰冷的25%氫氧化鈉水溶液（200 mL）處理至pH 10。將反應混合物用水（500 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 x 500 mL）萃取，並將合併的有機層用水（2 x 500 mL）洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色泡沫的(12aR)-9-溴-10-氯-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C): 2.54 - 2.68 (2H, m), 2.89 - 3.19 (5H, m), 3.44 (1H, d), 3.71 (1H, dd), 3.88 (1H, d), 4.22 - 4.39 (1H, m), 7.62 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 443。(12aR)-9- 溴 -10- 氯 -8- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image552
在室溫下將二碳酸二叔丁酯（11.76 g，53.88 mmol）分批添加到(12aR)-9-溴-10-氯-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯（15.93 g，35.92 mmol）在DCM（300 mL）和三乙胺（15.02 mL，107.75 mmol）中的溶液中。將該溶液在室溫攪拌30分鐘，並且然後蒸發至乾燥，以提供棕色固體。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30%乙酸乙酯）進行純化，以提供呈淺棕色固體的(12aR)-9-溴-10-氯-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（12.34 g，63%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C): 1.45 (9H, s), 2.33 - 2.52 (1H, m), 2.68 - 2.82 (1H, m), 2.83 - 3.07 (2H, m), 3.18 - 3.38 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.55 - 3.77 (3H, m), 3.91 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 7.62 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 543。(12aR)-9- 溴 -10- 氯 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image554
將(12aR)-9-溴-10-氯-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（7 g，12.88 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（2.98 g，2.58 mmol）和碘化亞銅(I)（2.45 g，12.88 mmol）懸浮在甲苯（116 mL）中。連續添加乙炔基三甲基矽烷（8.91 mL，64.38 mmol）和三乙胺（3.59 mL，25.75 mmol），並將混合物在100°C下加熱。30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，並藉由短矽藻土墊過濾（用EtOAc，100 mL洗滌）。將濾液濃縮，得到粗棕色殘餘物。添加***（50mL），導致形成沈澱物。將固體濾出，並用***（100mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將級分蒸發至乾燥，以提供呈淺棕色泡沫的(12aR)-9-溴-10-氯-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（6.18 g，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 0.25 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.3 - 2.37 (1H, m), 2.68 - 2.79 (2H, m), 2.88 (1H, s), 3.06 - 3.18 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.67 - 3.86 (3H, m), 4.37 (1H, dd), 7.50 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 513.2。(12aR)-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image556
將(12aR)-9-溴-10-氯-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（6.18 g，12.02 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（4.48 g，24.05 mmol）和水性2 M碳酸鈉（18.04 mL，36.07 mmol）在1,4-二㗁𠮿（102 mL）中的溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加RuPhos Pd G3（1.01 g，1.20 mmol）和二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷（0.56 g，1.20 mmol），並且將混合物在90°C下加熱。2小時後，剩餘少量的起始材料，因此添加另一份的硼酸（2.2 g）。7小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc（100 mL）和水（100 mL）稀釋。將有機部分收集，並且將水性物用EtOAc（100 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色膜狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺棕色泡沫的(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.40 g）（作為阻轉異構物的混合物）。將阻轉異構物使用超臨界流體層析法（SFC）分離（柱：Phenomenex C4，30 x 250 mm，5微米；流動相A：30%甲醇（+0.1% NH3）/流動相B：70% scCO2；流速：90 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）。將含有所需產物的級分蒸發至乾燥，以提供(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯的呈淺棕色泡沫的阻轉異構物1（1.3 g，2.26 mmol，19%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): -0.03 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.47 (1H, ddd), 2.77 - 3.03 (3H, m), 3.2 - 3.33 (1H, m), 3.58 (1H, d), 3.67 - 3.88 (6H, m), 4.00 (1H, d), 4.28 - 4.39 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.27 - 7.32 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 575.3。接著係(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯的呈淺棕色泡沫的阻轉異構物2（1.62 g，2.82 mmol，24%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): -0.03 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.45 (1H, ddd), 2.74 - 3 (3H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.58 (1H, d), 3.64 - 3.84 (6H, m), 3.99 (1H, d), 4.26 - 4.38 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.27 - 7.32 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 575.2。1-[(12aR)-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H- 吡 𠯤 并 [2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H)- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 78
Figure 02_image558
將(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯的阻轉異構物1（1.20 g，2.08 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液在0°C冷卻，並且在攪拌下逐滴添加三溴硼烷（20.85 mL在DCM中的1 M溶液，20.85 mmol）。另外，使混合物達到室溫並攪拌。4小時後，將混合物在冰浴中冷卻，並將混合物用DCM（20 mL）稀釋。將混合物藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅（添加直到水性部分保持在pH 8）。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（2 x 50 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈淺棕色固體的3-氯-2-[(12aR)-10-氯-8-乙炔基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（812 mg），將其懸浮在DCM（20 mL）中，並添加三乙胺（0.569 mL，4.17 mmol）。添加丙烯醯氯（0.202 mL，2.5 mmol），並將混合物在室溫攪拌。10分鐘後，將反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅。將有機部分收集，並且將水性物用DCM（20 mL）洗滌。使合併的有機物藉由相分離器柱體，並在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解在甲醇（5 mL）和在甲醇（5 mL）中的7 N氨中，並在室溫下攪拌。5分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至90% MeOH/EtOAc（1 : 9））進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色固體的1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮（193 mg）。將產物再次使用超臨界流體層析法（SFC）進一步純化（柱：Princeton Diol，30 x 250 mm，5微米；流動相A：甲醇（+0.1% NH3）/流動相B：scCO2；梯度：經10分鐘24%-40%；流速：90 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）。將含有所需產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮（127 mg，14%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 2.37 - 2.44 (1H, m), 2.71 - 2.81 (1H, m), 2.81 - 2.94 (2H, m), 3.02 - 3.14 (1H, m), 3.67 - 3.81 (2H, m), 3.85 - 3.94 (3H, m), 3.97 - 4.11 (1H, m), 4.31 - 4.56 (1H, m), 5.62 - 5.81 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.75 - 6.86 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 7.22 (1H, t), 7.44 (1H, s), 9.76 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 443.2。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image560
在20°C下在氮氣下將2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（45.4 mg，0.1 mmol）和RuPhos-Pd-G3（81 mg，0.1 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和H2 O（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.97 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（303 mg，1.95 mmol）和K2 CO3 （269 mg，1.95 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，75%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.01 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.25 - 2.45 (1H, m), 2.62 - 2.93 (3H, m), 2.98 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.78 (4H, m), 3.78 - 3.94 (1H, m), 4.24 - 4.44 (1H, m), 6.59 - 6.80 (2H, m), 7.10 - 7.29 (1H, m), 7.33 - 7.46 (1H, m), 9.64 - 9.84 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 545。2-[(12aR )-10- 氯 -8- 乙炔基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ]-3- 氟苯酚
Figure 02_image562
在20°C下將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加到在DCM（4 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（356 mg，0.65 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的2-[(12aR )-10-氯-8-乙炔基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（140 mg，58%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.13 - 2.26 (1H, m), 2.66 - 2.91 (2H, m), 2.93 - 3.07 (2H, m), 3.19 - 3.42 (2H, m), 3.54 - 3.74 (1H, m), 3.74 - 4.10 (3H, m), 4.38 - 4.48 (1H, m), 6.54 - 6.94 (2H, m), 7.15 - 7.32 (1H, m), 7.32 - 7.57 (1H, m), 9.78 - 10.04 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 373。1-((12aR )-10- 氯 -8- 乙炔基 -9-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 79 ；和旋轉異構物 2 ，實例 80
Figure 02_image564
在-20°C下在氮氣下將丙烯醯氯（34 mg，0.38 mmol）和DIPEA（0.328 mL，1.88 mmol）添加到在DMF（3 mL）中的2-[(12aR )-10-氯-8-乙炔基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-3-氟苯酚（140 mg，0.38 mmol）中。將反應混合物在-20°C下攪拌1小時，然後用水淬滅，並直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至100% MeCN）進行純化，從而在蒸發後提供呈白色固體的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC柱純化：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5 um，19*150 mm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：25 mL/min；梯度：7 min內50 B至55 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-((12aR )-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（13 mg，8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.27 - 2.45 (1H, m), 2.63 - 2.77 (1H, m), 2.77 - 2.94 (2H, m), 2.97 - 3.16 (1H, m), 3.62 - 3.81 (2H, m), 3.82 - 3.99 (3H, m), 3.99 - 4.15 (1H, m), 4.42 (1H, t), 5.63 - 5.78 (1H, m), 6.09 - 6.26 (1H, m), 6.77 - 6.94 (2H, m), 6.94 - 7.04 (1H, m), 7.21 (1H, t), 7.43 (1H, s), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。接著係1-((12aR )-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（16 mg，10%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.31 - 2.44 (1H, m), 2.68 - 2.81 (1H, m), 2.80 - 2.98 (2H, m), 3.00 - 3.19 (1H, m), 3.68 - 3.81 (2H, m), 3.81 - 3.95 (3H, m), 3.95 - 4.13 (1H, m), 4.42 (1H, t), 5.64 - 5.74 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.76 - 6.92 (2H, m), 6.95 (1H, dd), 7.21 (1H, t), 7.43 (1H, s), 9.79 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 427。2- 胺基 -5- 氯 -6- 氟 -3- 硝基苯甲酸乙酯
Figure 02_image566
將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（10.53 g，78.9 mmol）添加到在DMF（200 mL）中的2-胺基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯（15 g，65.74 mmol）。將所得混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，依次用水（400 mL）和飽和鹽水（300 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的2-胺基-5-氯-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯（16 g，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.32 (3H, t), 4.39 (2H, q), 8.04 (2H, s), 8.44 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 263。2,3- 二胺基 -5- 氯 -6- 氟苯甲酸乙酯
Figure 02_image568
將鐵（21.26 g，380.78 mmol）添加到在MeOH（200 mL）中的2-胺基-5-氯-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯（20 g，76.16 mmol）和飽和氯化銨（50 mL，76.16 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌2小時。將反應混合物藉由矽藻土過濾。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的2,3-二胺基-5-氯-6-氟苯甲酸乙酯（14.4 g，81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 (3H, t), 4.28 (2H, q), 4.88 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.69 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 233。6- 氯 -5- 氟 -1H - 苯并咪唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image570
將2,3-二胺基-5-氯-6-氟苯甲酸乙酯（14 g，60.2 mmol）添加到三乙氧基甲烷（210 mL）中。將所得混合物在120°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並將形成的沈澱物藉由過濾收集，用石油醚（200 mL）洗滌，並在真空下乾燥，以提供呈白色固體的6-氯-5-氟-1H -苯并咪唑-4-甲酸乙酯（10 g，69%），1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 11.36 (3H, t), 4.43 (2H, q), 8.16 (1H, d), 8.35 (1H, d), 12.69 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 243。5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image572
將碘甲烷（2.111 mL，33.75 mmol）添加到在DMF（50 mL）中的6-氯-5-氟-1H -苯并咪唑-4-甲酸乙酯（7.8 g，32.15 mmol）和K2 CO3 （8.9 g，64.3 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（300 mL）稀釋，並依次用水（80 mL x 3）和飽和鹽水（50 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至90% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-甲酸酯苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯（1.6 g，21%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.31 (3H, s), 3.98 (3H, s), 8.09 (1H, d), 8.35 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 243。4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -7- 甲酸
Figure 02_image574
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮（3.5 g，19.68 mmol）添加到在濃硫酸（20 mL）中的5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-甲酸甲酯（1.5 g，6.56 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，並用4 M NaOH中和，並且直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.05%甲酸）中10%至50% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-甲酸（0.45 g，22%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.86 (3H, s), 8.44 (1H, s), 14.51 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 307。(3R )-4-(4- 溴 -5- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -7- 羰基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image576
在20°C下在氮氣下將DIPEA（0.477 mL，2.73 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-甲酸（420 mg，1.37 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（443 mg，2.05 mmol）和HATU（779 mg，2.05 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用飽和鹽水（50 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中5%至20% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（420 mg，61%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.92 - 3.26 (4H, m), 3.64 - 3.93 (5H, m), 4.00 - 5.42 (4H, m), 8.28 - 8.47 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 505。(7aR )-4- 溴 -5- 氯 -1- 甲基 -13- 氧代 -1,7a,8,10,11,13- 六氫咪唑并 [4,5-g ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image578
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（79 mg，1.98 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的(3R )-4-(4-溴-5-氯-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-7-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（400 mg，0.79 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（50 mL）淬滅，並且用EtOAc（3 x 75 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗品。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中5%至20% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（350 mg，91%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, d), 3.15 - 3.50 (3H, m), 3.78 (5H, s), 3.90 - 4.48 (4H, m), 8.37 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 485。(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1- 甲基 -13- 氧代 -1,7a,8,10,11,13- 六氫咪唑并 [4,5-g ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image580
在氮氣下將K2 CO3 （256 mg，1.85 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）（5 : 1比率）中的2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（28.8 mg，0.06 mmol）、RuPhos-Pd-G3（51.7 mg，0.06 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（319 mg，1.85 mmol）和(7aR )-4-溴-5-氯-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（300 mg，0.62 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1小時。然後直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中5%至50% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（220 mg，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 3.37 - 3.57 (2H, m), 3.58 - 3.94 (5H, m), 3.93 - 4.41 (5H, m), 6.83 - 7.09 (2H, m), 7.20 - 7.31 (1H, m), 8.15 (1H, s), 9.85 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 533。(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1,7a,8,10,11,13- 六氫咪唑并 [4,5-g ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9(7H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image582
在室溫下將在THF（4124 µl，4.12 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-13-氧代-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（220 mg，0.41 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌4小時。將反應混合物用MeOH（20 mL）淬滅，並將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中5%至20% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（120 mg，56%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 519。3- 氯 -2-[(7aR )-5- 氯 -1- 甲基 -1,7,7a,8,9,10,11,13- 八氫咪唑并 [4,5-g ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -4- 基 ] 苯酚
Figure 02_image584
將TFA（0.5 mL，6.49 mmol）添加到在DCM（5 mL）中的(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-甲酸叔丁酯（120 mg，0.22 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱上洗脫，並將純級分蒸發至乾燥得到呈黃色固體的3-氯-2-((7aR)-5-氯-1-甲基-1,7,7a,8,9,10,11,13-八氫咪唑并[4',5':5,6]苯并[1,2-f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-4-基)苯酚（80 mg，85%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 419。1-[(7aR )-5- 氯 -4-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1,7a,8,10,11,13- 六氫咪唑并 [4,5-g ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9(7H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 81 ；和旋轉異構物 2 ，實例 82
Figure 02_image586
將丙烯醯氯（19.43 mg，0.21 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的3-氯-2-[(7aR )-5-氯-1-甲基-1,7,7a,8,9,10,11,13-八氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-4-基]苯酚和DIPEA（0.112 mL，0.64 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌4小時然後直接純化，並將每種阻轉異構物藉由製備型HPLC柱分離：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150 mm，5um；流動相A：水（0.05% NH3H2O），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：7 min內24 B至38 B；254/220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（25 mg，25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 - 2.45 (1H, m), 2.61 - 2.88 (2H, m), 2.88 - 3.10 (2H, m), 3.49 - 3.70 (1H, m), 3.75 - 4.35 (5H, m), 4.32 - 4.90 (3H, m), 5.26 - 5.96 (1H, m), 6.06 - 6.51 (1H, m), 6.63 - 7.04 (3H, m), 7.43 (1H, t), 7.98 (1H, s), 9.60 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 473。接著係1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（15 mg，15%）1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.49 - 2.51 (1H, m), 2.71 - 2.89 (2H, m), 2.89 - 3.14 (2H, m), 3.50 - 3.76 (1H, m), 3.79 - 4.17 (6H, m), 4.17 - 4.83 (2H, m), 5.59 - 5.84 (1H, m), 6.15 (1H, d), 6.85 - 6.91 (2H, m), 6.93 - 7.08 (1H, m), 7.24 (1H, t), 8.01 (1H, s), 9.57 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 473。4- 溴 -5- 氯 -2,3- 二氟苯甲酸
Figure 02_image588
將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（5.63 g，42.19 mmol）添加到在濃硫酸（30 mL）中的4-溴-2,3-二氟苯甲酸（5 g，21.1 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，並用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至50% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的4-溴-5-氯-2,3-二氟苯甲酸（5 g，87%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.09 - 7.17 (1H, m), 11.52 - 11.83 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 271。(3R )-4-(4- 溴 -5- 氯 -2,3- 二氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image590
在0°C下將DIPEA（7.14 g，55.26 mmol）添加到在DMF（100 mL）中的4-溴-5-氯-2,3-二氟苯甲酸（5 g，18.42 mmol）、HATU（14 g，36.84 mmol）和(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（3.98 g，18.42 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，依次用水（150 mL x 3）和飽和鹽水（150 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-5-氯-2,3-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.3 g，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.37 - 1.43 (9H, m), 2.73 - 3.22 (3H, m), 3.28 - 3.31 (2H, m), 3.39 - 3.89 (2H, m), 3.90 - 4.12 (1H, m), 4.20 - 4.33 (1H, m), 7.49 - 7.74 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image592
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（0.358 g，8.94 mmol）添加到在DMF（50 mL）中的(3R )-4-(4-溴-5-氯-2,3-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（2.1 g，4.47 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用冰水淬滅，用EtOAc（100 mL）萃取，依次用水（100 mL）和飽和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥得到呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2 g，99%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(12aR )-9- 溴 -8- 氯 -10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image594
在室溫下將在THF（10 mL，10 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（10 mL）中的(12aR )-9-溴-8-氯-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.22 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌45分鐘。將反應混合物用飽和NH4 Cl淬滅。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，依次用水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL × 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8-氯-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.9 g，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.16 - 2.39 (2H, m), 2.61 - 2.83 (2H, m), 3.09 - 3.19 (1H, m), 3.48 - 3.64 (1H, m), 3.61 - 3.96 (4H, m), 4.27 - 4.39 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 435。(12aR )-8- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image596
在氮氣下將K2 CO3 （0.793 g，5.74 mmol）和(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（1.187 g，6.89 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（15 mL）和水（3 mL）（5 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-氯-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.00 g，2.30 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.107 g，0.23 mmol）和RuPhos-Pd-G3（0.192 g，0.23 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1小時。將冷卻至室溫的反應混合物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至60% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.5 g，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.29 - 2.43 (1H, m), 2.67 - 2.74 (2H, m), 2.74 - 2.86 (1H, m), 3.01 - 3.14 (1H, m), 3.60 - 3.68 (2H, m), 3.69 - 3.84 (1H, m), 3.87 - 3.94 (1H, m), 4.25 - 4.41 (2H, m), 6.88 - 6.96 (1H, m), 6.98 - 7.04 (1H, m), 7.24 - 7.28 (1H, m), 7.28 - 7.33 (1H, m), 9.87 - 10.25 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 483。3- 氯 -2-[(12aR )-8- 氯 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image598
將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加到在DCM（5 mL）中的(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，1.03 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-氯-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（350 mg，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.27 - 2.36 (3H, m), 2.67 - 2.87 (4H, m), 3.55 - 3.82 (4H, m), 4.14 - 4.32 (1H, m), 6.89 - 6.94 (1H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.23 - 7.32 (2H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 383。1-[(12aR )-8- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 83 ；和旋轉異構物 2 ，實例 84
Figure 02_image600
在0°C下將丙烯醯氯（0.074 mL，0.91 mmol）添加到在DMF（6 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-8-氯-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（350 mg，0.91 mmol）和DIPEA（0.479 mL，2.74 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用水（0.5 mL）淬滅，並且直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至60% MeOH）進行純化。將包含產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的粗產物。將粗產物純化，並藉由製備型HPLC柱分離各阻轉異構物：XBridge Prep OBD C18柱，19*250 mm，5um；流動相A：水（10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1% NH3 .H2 O），流動相B：MeCN；流速：25 mL/min；梯度：7 min內47 B至60 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（42 mg，20%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.64 - 2.94 (3H, m), 3.01 - 3.18 (1H, m), 3.67 - 3.81 (2H, m), 3.81 - 3.96 (2H, m), 3.97 - 4.10 (1H, m), 4.30 - 4.52 (1H, m), 5.66 - 5.75 (1H, m), 6.05 - 6.20 (1H, m), 6.75 - 6.88 (1H, m), 6.89 - 6.97 (1H, m), 6.99 - 7.07 (1H, m), 7.21 - 7.37 (2H, m), 10.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。接著係1-[(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（37 mg，17%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.65 - 2.80 (1H, m), 2.81 - 2.98 (2H, m), 3.03 - 3.18 (1H, m), 3.66 - 3.79 (2H, m), 3.81 - 4.11 (3H, m), 4.31 - 4.47 (1H, m), 5.64 - 5.77 (1H, m), 6.08 - 6.18 (1H, m), 6.73 - 6.91 (1H, m), 6.87 - 7.05 (2H, m), 7.22 - 7.36 (2H, m), 10.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image602
將(12aR)-9-溴-10-氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（2 g，3.79 mmol）、四(三苯基膦)鈀 (0)（0.219 g，0.19 mmol）和碘化亞銅 (I)（0.217 g，1.14 mmol）懸浮在甲苯（31.4 mL）中，並且添加三乙胺（1.745 mL，12.52 mmol）。然後連續添加在THF（4.17 mL，4.17 mmol）中的1-(三甲基甲矽烷基)丙炔（0.618 mL，4.17 mmol）和1 M四丁基氟化銨，並將所得溶液在室溫攪拌3小時。添加另外的在THF（4.17 mL，4.17 mmol）中的1-(三甲基甲矽烷基)丙炔（0.618 mL，4.17 mmol）和1 M四丁基氟化銨溶液，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用***稀釋，藉由矽藻土短墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.47 g，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.33 (1H, ddd), 2.63 - 2.78 (2H, m), 2.89 (1H, s), 3.12 (1H, ddd), 3.56 (2H, t), 3.63 - 3.85 (3H, m), 4.33 (1H, dd), 7.27 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image604
將(12aR )-9-溴-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.47 g，3.35 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（0.865 g，5.02 mmol）和水性2 M 碳酸鈉（5.02 mL，10.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（28.4 mL）中的溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加RuPhos-Pd-G3（0.280 g，0.33 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.156 g，0.33 mmol），並且將混合物在90°C下加熱1小時。將反應混合物蒸發，添加水和DCM，並且將有機層用飽和鹽水洗滌。將有機層藉由使其藉由相轉移柱體進行乾燥。蒸發提供了呈膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供黃色泡沫(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.43 g，88%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 487。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氟 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image606
將(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.43 g，2.94 mmol）溶解在DCM（20 mL）中，並且添加TFA（6.74 mL，88.10 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該粗反應混合物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用1 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的粗產物3-氯-2-[(12aR )-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（1.014 g，89%）。m/z:ES+ [M+H]+ = 387。將其藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。平緩梯度：20%至40% MeCN。在254 nm處進行UV檢測。將乙腈藉由蒸發除去，並將所得水性懸浮液用DCM萃取，並藉由相分離器柱體乾燥。蒸發首先提供了3-氯-2-[(12aR )-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的呈黃色泡沫的旋轉異構物1（0.272 g，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.79 (3H, s), 2.05 (1H, d), 2.23 - 2.38 (2H, m), 2.57 - 2.69 (2H, m), 2.69 - 2.82 (3H, m), 3.59 - 3.8 (3H, m), 4.24 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.22 (1H, t), 9.81 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 387。接著係3-氯-2-[(12aR )-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的旋轉異構物2（0.271 g，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.79 (3H, s), 2.13 (1H, s), 2.26 - 2.38 (2H, m), 2.57 - 2.68 (2H, m), 2.76 (3H, ddd), 3.61 (1H, d), 3.66 - 3.8 (2H, m), 4.24 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 6.97 (1H, dd), 7.16 - 7.18 (1H, m), 7.22 (1H, t), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 387。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 85
Figure 02_image608
在氮氣下在0°C下向3-氯-2-[(12aR )-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（0.272 g，0.70 mmol）和DIPEA（0.159 mL，0.91 mmol）在DCM（2 mL）中的懸浮液中逐滴添加丙烯醯氯（0.061 mL，0.77 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發（40°C水浴），以提供黃色油狀物。將該油狀物溶解在冷的7 N NH3 /MeOH（10 mL）中。將所得溶液經30分鐘攪拌至室溫。在40°C下蒸發，得到呈黃色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2O中28%-30%））與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。平緩梯度：20%至45% MeCN。在254 nm處進行UV檢測。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.188 g，61%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.79 (3H, s), 2.41 (1H, s), 2.62 - 2.78 (1H, m), 2.79 - 2.91 (2H, m), 3.10 (1H, s), 3.64 - 3.79 (2H, m), 3.87 (2H, d), 4.03 (1H, d), 4.37 (1H, d), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.93 (3H, ddd), 7.21 (2H, dd), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 441。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 86
Figure 02_image608
在氮氣下在0°C下向3-氯-2-[(12aR )-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（0.271 g，0.70 mmol）和DIPEA（0.159 mL，0.91 mmol）在DCM（2 mL）中的懸浮液中逐滴添加丙烯醯氯（0.061 mL，0.77 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發（40°C水浴），以提供黃色油狀物。將該油狀物溶解在冷的7 N NH3 /MeOH（10 mL）中。將所得溶液經30分鐘攪拌至室溫。在40°C下蒸發，得到呈黃色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。平緩梯度：20%至45% MeCN。在254 nm處進行UV檢測。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.154 g，50%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.79 (3H, s), 2.42 (1H, s), 2.63 - 2.77 (1H, m), 2.87 (2H, t), 3.09 (1H, s), 3.73 (2H, dd), 3.89 (2H, d), 4.01 (1H, d), 4.37 (1H, d), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.74 - 7.01 (3H, m), 7.12 - 7.26 (2H, m), 9.86 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 441。(3R )-4-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 羰基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image610
在室溫下將HATU（20.73 g，54.55 mmol）添加到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸（10 g，45.46 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（10.81 g，50 mmol）和DIPEA（18.06 mL，104.55 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中。將反應混合物攪拌過夜，用EtOAc（150 mL）和水（150 mL）稀釋，然後用EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機物用水（150 mL）和鹽水（150 mL）洗滌。然後將有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，並在壓力下減少以提供呈棕色油狀物的粗產物。然後將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色膠狀物的(3R )-4-(5-溴-3-氟吡啶-2-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（20.8 g，＞ 100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, d), 2.74 - 3.27 (4H, m), 3.32 - 3.81 (3H, m), 3.91 (1H, d), 4.22 - 4.55 (1H, m), 4.66 - 5.03 (1H, m), 8.31 - 8.41 (1H, m), 8.59 - 8.67 (1H, m)。m/z: ES+ [M-tBu]+ 364。(6aR )-3- 溴 -12- 氧代 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image612
在氮氣下將(3R )-4-(5-溴-3-氟吡啶-2-羰基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（0.1 g，0.24 mmol）溶解在乙腈（2 mL）中，並且一次性添加碳酸銫（0.078 g，0.24 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然後在80°C加熱過夜。將反應混合物用MeCN（10 mL）稀釋，過濾，並在壓力下減少以提供呈棕色膠狀物的(6aR )-3-溴-12-氧代-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.103g，＞ 100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.43 (1H, s), 3.54 - 3.59 (3H, m), 3.72 - 3.83 (1H, m), 3.83 - 3.93 (1H, m), 3.98 - 4.04 (1H, m), 4.21 - 4.35 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.61 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 398。(6aR )-3- 溴 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image614
將(6aR )-3-溴-12-氧代-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（8.7 g，21.85 mmol）溶解在THF（200 mL）中，並且在室溫下添加在THF（65.5 mL，65.54 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液，並且將混合物在75°C下攪拌10分鐘。將混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加飽和氯化銨水溶液（150 mL），直到泡騰停止。將混合物用EtOAc（2 x 200 mL）萃取，並將合併的有機物用鹽水（200 mL）洗滌。將有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並在壓力下濃縮，以提供呈黃色泡沫的粗產物。將粗產物溶解在DCM中並過濾。然後將該黃色濾液藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0%至60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色膠狀物的(6aR )-3-溴-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.35 g，52%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.3 - 2.41 (1H, m), 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.74 - 2.92 (2H, m), 3.04 (1H, t), 3.59 - 3.71 (2H, m), 3.72 - 3.83 (2H, m), 4.00 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 8.30 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 384。(6aR )-3- 溴 -4- 氯 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image616
在氮氣下將(6aR )-3-溴-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（7.94 g，20.65 mmol）在THF（200 mL）中的溶液冷卻至-50°C，並且逐滴添加在THF/甲苯（31 mL，30.98 mmol）中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液。將該溶液在-40°C下攪拌0.5小時。添加另外的在THF/甲苯（10 mL，10 mmol）中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液，並將該溶液在-40°C攪拌0.5小時。添加全氯乙烷（7.33 g，30.98 mmol），並將反應混合物在-40°C下攪拌0.5小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液（10 mL）在0°C下淬滅，用水（20 mL）稀釋，並用EtOAc（2 x 20 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（20 mL）洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並在壓力下濃縮，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色乾燥固體的(6aR )-3-溴-4-氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（6.8 g，79%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.35 - 2.44 (1H, m), 2.72 - 2.83 (2H, m), 2.87 (1H, s), 3.02 - 3.13 (1H, m), 3.63 (2H, dd), 3.79 (1H, d), 3.88 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.43 (1H, dd), 8.45 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 418。(6aR )-3- 溴 -4- 氯 -2- 碘 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image618
在氮氣下將(6aR )-3-溴-4-氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.562 g，1.34 mmol）在THF（50 mL）中的溶液冷卻至-50°C，並且逐滴添加在THF/甲苯（4.03 mL，4.03 mmol）中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液。將該溶液在-40°C下攪拌0.5小時。然後添加二碘（0.511 g，2.01 mmol），並將反應混合物在-40°C攪拌至室溫持續2小時。在-20°C下添加另外的在THF/甲苯中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液（4.03 mL，4.03 mmol），並將反應混合物攪拌至室溫持續1小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液在0°C下淬滅，並用EtOAc萃取，用飽和鹽水洗滌並蒸發。將獲得的黃色殘餘物溶解在DCM中，並藉由使其藉由相分離器柱體進行乾燥。蒸發提供了呈黃色膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的(6aR )-3-溴-4-氯-2-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.66 g，90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, ddd), 2.72 - 2.92 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.15 - 3.31 (1H, m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.90 (1H, d), 4.02 (1H, d), 4.32 (1H, dt)。m/z: ES+ [M+H]+ = 544。(6aR )-3- 溴 -4- 氯 -2-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image620
在室溫下在氮氣下將(6aR )-3-溴-4-氯-2-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.645 g，1.18 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（0.274 g，0.24 mmol）和碘化亞銅 (I)（0.226 g，1.18 mmol）懸浮在甲苯（11 mL）中。添加乙炔基三甲基矽烷（0.819 mL，5.92 mmol）和三乙胺（0.33 mL，2.37 mmol）。將所得混合物在100°C下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土層過濾，並用***洗滌。蒸發提供了呈油狀物的粗產物。將粗產物溶解在DCM中，並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的(6aR )-3-溴-4-氯-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.375 g，61%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 544。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image622
將(6aR )-3-溴-4-氯-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.369 g，0.72 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（0.247 g，1.43 mmol）、2 M水性碳酸鈉（1.075 mL，2.15 mmol）和2-甲基-THF（10 mL）的溶液用氮氣脫氣15分鐘。添加RuPhos-Pd-G3（0.060 g，0.07 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.033 g，0.07 mmol），並且然後將反應混合物在90°C加熱1.5小時。將反應混合物在靜置過夜下冷卻至室溫，添加水並用EtOAc萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，並藉由使其藉由相分離器柱體進行乾燥。蒸發提供了呈黃色膠狀物的粗產物。然後將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分合併並蒸發，以提供呈黃色泡沫的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.16 g，39%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 562。3- 氯 -2-{(6aR )-4- 氯 -2-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 } 苯酚
Figure 02_image624
將(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.156 g，0.28 mmol）溶解在DCM（5 mL）中，並且添加TFA（2.12 mL，27.73 mmol）。將該溶液在室溫下攪拌1小時，然後在60°C下加熱30分鐘。然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用1 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚（0.153 g，＞ 100%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 462。3- 氯 -2-[(6aR )-4- 氯 -2- 乙炔基 -6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ] 苯酚
Figure 02_image626
將3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚（0.155 g，0.34 mmol）和碳酸鉀（0.139 g，1.01 mmol）在MeOH（5 mL）中的懸浮液在室溫下攪拌2小時。將水添加到反應混合物中，並將所得溶液藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的3-氯-2-[(6aR )-4-氯-2-乙炔基-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（0.164g，＞ 100%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 390。1-[(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2- 乙炔基 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 87 ；和旋轉異構物 2 ，實例 88
Figure 02_image628
在氮氣下在0°C下向3-氯-2-[(6aR )-4-氯-2-乙炔基-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（0.164 g，0.42 mmol）和DIPEA（0.095 mL，0.55 mmol）在DCM（2 mL）和DMF（0.5 mL）中的懸浮液中逐滴添加丙烯醯氯（0.037 mL，0.46 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發（40°C水浴），以提供黃色油狀物。將此油狀物溶解在冷的7 N NH3 /MeOH（10 mL）中，並將所得溶液經30分鐘攪拌至室溫。在40°C下蒸發，得到在黃色DMF溶液中的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 x 100 mm id，5微米細微性）使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（在H2 O中28%-30%））和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。平緩梯度：10%至30% MeCN。在254 nm處進行UV檢測。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，首先提供了1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.018 g，10%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.75 (1H, td), 2.91 (2H, dd), 3.02 (1H, s), 3.24 (1H, d), 3.58 (1H, s), 3.79 - 3.98 (3H, m), 4.17 (2H, d), 4.52 (1H, s), 5.74 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.71 - 6.92 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.24 (1H, t), 10.01 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。接著係1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.047 g，25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.76 (1H, s), 2.94 (2H, d), 3.16 (1H, s), 3.30 (1H, s), 3.75 - 4.05 (4H, m), 4.1 - 4.27 (2H, m), 4.55 (1H, s), 5.72 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, d), 6.96 - 7.04 (1H, m), 7.27 (1H, t), 9.98 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。(3R )-4-(4- 溴 -2- 氟 -3- 甲基苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image630
在0°C下將DIPEA（33.7 mL，193.10 mmol）添加到在DMF（200 mL）中的4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸（15 g，64.37 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（13.92 g，64.37 mmol）和HATU（36.70 g，96.55 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，依次用0.5 M檸檬酸（500 mL x 3）、水（500 mL x 3）和飽和鹽水（500 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由從EtOAc/MeCN（200 mL）（100 : 1比率）中結晶而純化，以提供呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（26.7 g，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 2.28 (3H, d), 2.64 - 3.01 (3H, m), 3.04 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.24 (1H, m), 3.82 - 3.88(1H, m), 3.92 - 4.12 (1H, m), 4.18 - 4.56 (1H, m), 4.76 - 4.98 (1H, m), 7.13 - 7.19 (1H, m), 7.51 - 7.61 (1H, m)。m/z: ES+ [M+Na]+ = 453。(12aR )-9- 溴 -10- 甲基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image632
在0°C下將氫化鈉（5.56 g，139.11 mmol）添加到在DMF（200 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（20 g，46.37 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（16 g，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.38 - 3.50 (2H, m), 3.53 (2H, d), 3.62 - 3.77 (1H, m), 3.77 - 3.94 (2H, m), 4.23 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, d)。m/z: ES+ [M-Boc]+ = 355。(12aR )-9- 溴 -8- 碘 -10- 甲基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image634
在0°C下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮（16.41 g，72.94 mmol）添加到在濃硫酸（50 mL）中的(12aR )-9-溴-10-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（10 g，24.31 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，並用2 M NaOH鹼化。將混合物用DCM（500 mL）稀釋，並依次用2 M Na2 S2 O3 （500 mL x 2）、飽和鹽水（500 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈紅色固體的產物(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（6.7 g，63%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.41 (3H, s), 2.64 - 2.83 (2H, m), 2.84 - 3.01 (2H, m), 3.43 - 3.68 (2H, m), 3.72 - 3.84 (2H, m), 4.13 (1H, dd), 4.59 (1H, t), 8.02 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 437。(12aR )-9- 溴 -8- 碘 -10- 甲基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image636
將二碳酸二叔丁酯（2.87 mL，12.35 mmol）添加到冷卻至0°C的在DCM（50 mL）中的(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（4.5 g，10.3 mmol）和三乙胺（4.31 mL，30.89 mmol）中。將所得溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（100 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（5.2 g，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.42 (3H, s), 3.41 - 3.60 (4H, m), 3.66 - 3.79 (1H, m), 3.80 - 3.97 (2H, m), 4.25 (2H, d), 7.96 (1H, s)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 481。(12aR )-9- 溴 -8- 碘 -10- 甲基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image638
在氮氣下在室溫下將(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3 g，5.58 mmol）添加到在THF（30 mL，30 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液中。將所得溶液在60°C攪拌2小時。將反應混合物用MeOH（30 mL）淬滅。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色固體的(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.9 g，99%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.41 (9H, s), 2.40 - 2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.69 - 2.96 (3H, m), 3.17 - 3.30 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.52 - 3.76 (3H, m), 3.84 (1H, d), 4.21 (1H, dd), 7.56 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 523。(12aR )-9- 溴 -10- 甲基 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image640
在密封管中在氮氣下將三乙胺（1.598 mL，11.47 mmol）添加到在甲苯（20 mL）中的(12aR )-9-溴-8-碘-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，2.87 mmol）、乙炔基三甲基矽烷（1.126 g，11.47 mmol）、四(三苯基膦)鈀 (0)（0.331 g，0.29 mmol）和碘化亞銅 (I)（0.546 g，2.87 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌6小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色泡沫的(12aR )-9-溴-10-甲基-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.1 g，78%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.27 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.38 - 2.47 (1H, m), 2.70 - 2.99 (3H, m), 3.21 - 3.36 (1H, m), 3.51 (1H, d), 3.57 - 3.76 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.24 (1H, d), 7.22 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 493。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 甲基 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image642
在氮氣下將碳酸鉀（252 mg，1.82 mmol）在水（4 mL）中的溶液添加到(12aR )-9-溴-10-甲基-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（900 mg，1.82 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（943 mg，5.47 mmol）、RuPhos-Pd-G3（139 mg，0.18 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（85 mg，0.18 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在100°C下攪拌2小時。將反應混合物直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水中0至80% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色泡沫的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-甲基-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.57 g，58%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) -0.06 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.22 - 2.41 (1H, m), 2.58 - 2.87 (4H, m), 2.97 - 3.12 (1H, m), 3.50 - 3.71 (3H, m), 3.71 - 3.84 (1H, m), 4.29 (1H, d), 6.81 - 6.92 (1H, m), 6.92 -7.01 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 9.60 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 541。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -10- 甲基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image644
將Cs2 CO3 （2258 mg，6.93 mmol）添加到在MeOH（20 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-甲基-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（750 mg，1.39 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥並溶解在EtOAc（50 mL）中，並依次用水（50 mL x 3）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.6 g，92%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.31 (1H, t), 2.56 - 2.88 (3H, m), 2.90 - 3.12 (1H, m), 3.45 - 3.59 (1H, m), 3.59 - 3.69 (3H, m), 3.72 - 3.81 (1H, m), 4.29 (1H, d), 5.76 (1H, s), 6.83 - 6.91 (1H, m), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.14 - 7.26 (1H, m), 7.26 - 7.35 (1H, m), 9.60 - 9.76 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。3- 氯 -2-[(12aR )-8- 乙炔基 -10- 甲基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image646
將(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（550 mg，1.17 mmol）添加到在DCM（5 mL）中的TFA（1 mL，12.98 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-10-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（0.32 g，74%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.82 (3H, d), 2.20 - 2.33 (2H, m), 2.55 - 2.70 (1H, m), 2.70 - 2.89 (4H, m), 3.44 - 3.61 (2H, m), 3.62 - 3.73 (2H, m), 4.13 - 4.28 (1H, m), 6.81 - 6.92 (1H, m), 6.92 - 7.04 (1H, m), 7.14 - 7.30 (2H, m) 有兩個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 369。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -10- 甲基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 89 ；和旋轉異構物 2 ，實例 90
Figure 02_image648
將丙烯醯氯（66.2 mg，0.73 mmol）添加到在DMF（6 mL）中的DIPEA（142 µl，0.81 mmol）和3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-10-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（300 mg，0.81 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用水（50 mL）淬滅，並且用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（XBridge Shield RP18 OBD柱，5 µ二氧化矽，19 mm直徑，150 mm長度）使用水（含有10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O）和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.055 g，16%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.82 (3H, s), 2.23 - 2.44 (1H, m), 2.59 - 2.75 (1H, m), 2.75 - 2.92 (2H, m), 2.95 - 3.15 (1H, m), 3.47 - 3.60 (1H, m), 3.61 - 3.82 (3H, m), 3.82 - 3.96 (1H, m), 3.95 - 4.19 (1H, m), 4.34 (1H, t), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.71 - 6.92 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.28 (1H, s), 9.68 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.058 g，17%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.82 (3H, s), 2.25 - 2.44 (1H, m), 2.62 - 2.76 (1H, m), 2.76 - 2.93 (2H, m), 2.94 - 3.15 (1H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 3.71 (1H, s), 3.75 - 3.95 (2H, m), 3.95 - 4.15 (1H, m), 4.34 (1H, t), 5.69 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.72 - 6.92 (2H, m), 6.95 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, s), 9.66 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 423。(3aR )-1- 氧代四氫 -1H -1λ4 -[1,2,3] 氧雜噻唑并 [3,4-a ] 吡 𠯤 -5(3H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image650
在0°C下將亞硫醯氯（14.17 mL，194.19 mmol）逐滴添加到在DCM（180 mL）中的咪唑（43.9 g，644.99 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78°C。逐滴添加(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（15 g，69.35 mmol）在DCM（180 mL）中的溶液。將所得混合物加溫至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（200 mL）淬滅，並且用DCM（2 x 200 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色固體的(3aR )-1-氧代四氫-1H -1λ4 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（11.4 g，63%）。呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-5-氯-2,3-二氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.3 g，27%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 2.67 - 2.70 (1H, m), 2.81 - 2.90 (1H, m), 2.95 - 3.01 (1H, m), 3.23 - 3.40 (1H, m), 3.59 - 3.62 (1H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.43 - 4.62 (1H, m), 4.76 - 4.90 (1H, m)。m/z: [M-tBu]+ = 207。(3aR )-1,1- 二氧代四氫 -1H -1λ6 -[1,2,3] 氧雜噻唑并 [3,4-a ] 吡 𠯤 -5(3H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image652
在0°C下將高碘酸鈉（12.08 g，56.5 mmol）在水（100 mL）中的溶液逐滴添加到(3aR )-1-氧代四氫-1H -1λ4 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（11.4 g，43.46 mmol）在乙腈（300 mL）和乙酸乙酯（50 mL）中的攪拌溶液中，然後添加氯化釕(III)（0.018 g，0.09 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物用飽和水性NH4 Cl（200 mL）淬滅，並且用DCM（2 x 200 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈淺黃色固體的(3aR )-1,1-二氧代四氫-1H -1λ6 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯叔丁酯（9.5 g，79%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.48 (9H, s), 2.96 - 3.05 (2H, m), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.60 (1H, m), 3.64 - 3.72 (1H, m), 4.08 - 4.12 (1H, m), 4.24 - 4.31 (2H, m), 4.64 - 4.70 (1H, m)。3- 氯 -5,6- 二氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image654
在室溫下將1-氯吡咯啶-2,5-二酮（51.50 g，385.37 mmol）添加到在DMF（300 mL）中的2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸（29 g，154.15 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（400 mL x 6）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至50% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的3-氯-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸（20 g，58%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.50 - 4.04 (3H, s), 7.13 - 8.24 (1H, d) 有一個可交換的質子沒有發現。3- 氯 -5,6- 二氟 -4- 碘 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image656
在-40°C下在氮氣下將在THF/甲苯（162 mL，161.75 mmol）中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液添加到在THF（120 mL）中的3-氯-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸（9 g，40.44 mmol）中。將所得混合物在-50°C下攪拌30分鐘。然後在-40°C下在氮氣下將在THF（20 mL）中的二碘（41.1 g，161.75 mmol）添加到混合物中。將所得溶液在-50°C下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl（100 mL）淬滅，並用DCM（200 mL x 5）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色固體的粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中5%至60% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥得到呈白色固體的3-氯-5,6-二氟-4-碘-2-甲氧基苯甲酸（7 g，50%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.82 (3H, s) 有一個可交換的質子沒有發現。3- 氯 -5,6- 二氟 -2- 羥基 -4- 碘苯甲酸
Figure 02_image658
在0°C下將在DCM（20.09 mL，20.09 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（10 mL）中的3-氯-5,6-二氟-4-碘-2-甲氧基苯甲酸（7 g，20.09 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用飽和水性NH4 Cl（20 mL）淬滅，並用DCM（200 mL x 2）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的3-氯-5,6-二氟-2-羥基-4-碘苯甲酸（5 g，74%），無需進一步純化即可使用。3- 氯 -5,6- 二氟 -2- 羥基 -4- 碘苯甲酸甲酯
Figure 02_image659
將濃硫酸（0.797 mL，14.95 mmol）添加到在MeOH（150 mL）中的3-氯-5,6-二氟-2-羥基-4-碘苯甲酸（5 g，14.95 mmol）。將所得混合物在100°C攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物倒入冰水中並用EtOAc（200 mL x 3）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色固體的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的3-氯-5,6-二氟-2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯（3.6 g，69%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.90 (3H, s), 11.06 (1H, s)。2-{[(2R )-4-( 叔丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲氧基 }-3- 氯 -5,6- 二氟 -4- 碘苯甲酸
Figure 02_image661
在0°C下將氫化鈉（0.826 g，20.66 mmol）逐滴添加到在DMF（30 mL）中的3-氯-5,6-二氟-2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯（2.4 g，6.89 mmol）和(3aR )-1,1-二氧代四氫-1H -1λ6 -[1,2,3]氧雜噻唑并[3,4-a ]吡𠯤-5(3H )-甲酸叔丁酯（5.75 g，20.66 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物倒入冰水中並用EtOAc（150 mL x 3）萃取。將有機層合併，用飽和鹽水（100 mL）洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色固體的粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中5%至40% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的2-{[(2R )-4-(叔丁氧基羰基)哌𠯤-2-基]甲氧基}-3-氯-5,6-二氟-4-碘苯甲酸（1.5 g，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.37 (9H, s), 2.14 (1H, d), 2.73 - 2.76 (2H, m), 2.89 - 2.96 (2H, m), 3.08 - 3.20 (2H, m), 3.64 - 3.78 (1H, m), 3.85 - 4.26 (2H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 477。(12aR )-10- 氯 -7,8- 二氟 -9- 碘 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image663
在氮氣下將DIPEA（0.738 mL，4.22 mmol）添加到在DMF（4 mL）中的(2-{[(2R )-4-(叔丁氧基羰基)哌𠯤-2-基]甲氧基}-3-氯-5,6-二氟-4-碘苯甲酸（750 mg，1.41 mmol）和HATU（1071 mg，2.82 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，並用EtOAc（3 x 150 mL）萃取。將有機層合併，並用飽和鹽水（5 x 100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至20% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的(12aR )-10-氯-7,8-二氟-9-碘-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（660 mg，91%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.74 (3H, m), 3.74 - 4.16 (3H, m), 4.22 - 4.30 (2H, m)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 459。(12aR )-10- 氯 -7,8- 二氟 -9- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image665
在室溫下將在THF（6 mL，6 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（6 mL）中的(12aR )-10-氯-7,8-二氟-9-碘-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（650 mg，1.26 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅。將反應混合物用水（70 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 200 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈白色固體的粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中5%至80% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的(12aR )-10-氯-7,8-二氟-9-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，79%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 2.35 - 2.42 (1H, m), 2.78 - 2.88 (3H, m), 3.10 - 3.25 (1H, m), 3.56 - 3.60 (2H, m), 3.70 - 3.80 (2H, m), 3.93 - 3.96 (1H, m), 4.35 - 4.40 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 501。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-7,8- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image667
將(12aR )-10-氯-7,8-二氟-9-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（450 mg，0.9 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（465 mg，2.7 mmol）RuPhos-Pd-G3（75 mg，0.09 mmol）、Na2 CO3 （191 mg，1.80 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（84 mg，0.18 mmol）溶解在1,4-二㗁𠮿（16 mL）和H2 O（4 mL）（4 : 1比率）中，然後密封到微波管中。在微波反應器中將反應加熱至120°C持續30分鐘，並冷卻至室溫。將溶劑在減壓下去除。將所獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中5%至50% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（374 mg，83%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 2.87 - 3.06 (2H, m), 3.14 - 3.20 (2H, m), 3.66 - 4.04 (4H, m), 4.28 - 4.31 (2H, m), 4.58 - 4.63 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.32 (1H, t), 10.28 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 501。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -7,8- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image669
在20°C下將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加到在DCM（5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（364 mg，0.73 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-7,8-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（290 mg，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.75 - 2.80 (1H, m), 2.86 - 2.90 (1H, m), 2.97 - 3.17 (3H, m), 3.27 - 3.41 (3H, m), 3.87 - 4.09 (3H, m), 4.47 (1H, d), 6.99 (2H, d), 7.31 (1H, d), 10.24 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 401。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-7,8- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 91 ；和旋轉異構物 2 ，實例 92
Figure 02_image671
在-20°C下在氮氣下將DIPEA（609 µl，3.49 mmol）和丙烯醯氯（63.2 mg，0.70 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-7,8-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（280 mg，0.70 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水（1 mL）淬滅，並且直接藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5um；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：9 min內35 B至45 B；254；220 nm）並且MeCN作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.041 g，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.80 - 2.82 (1H, m), 2.91 - 2.95 (2H, m), 3.23 - 3.28 (2H, m), 3.74 - 3.98 (3H, m), 4.02 - 4.05 (2H, m), 4.45 - 4.50 (1H, m), 5.70 - 5.72 (1H, m), 6.18 - 7.21 (1H, m), 6.65 - 6.93 (1H, m), 6.99 (2H, d), 7.30 (1H, t), 10.45 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 455。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.074 g，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.80 - 2.82 (1H, m), 2.91 - 2.93 (2H, m), 3.23 - 3.26 (2H, m), 3.74 - 3.98 (3H, m), 4.02 - 4.23 (2H, m), 4.45 - 4.50 (1H, m), 5.70 - 5.73 (1H, m), 6.13 - 6.17 (1H, m), 6.65 - 6.93 (1H, m), 6.99 (2H, d), 7.30 (1H, t), 10.45 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 455。4- 溴 -2,3- 二氟 -5- 碘苯甲酸
Figure 02_image673
在0°C下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮（57.0 g，253.16 mmol）添加到4-溴-2,3-二氟苯甲酸（40 g，168.78 mmol）和濃硫酸（160 mL）中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒在冰水（500 mL）上，並用EtOAc（2 x 400 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈白色固體的4-溴-2,3-二氟-5-碘苯甲酸（60 g，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.04 - 8.19 (1H, m), 11.06 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 361。(3R )-4-(4- 溴 -2,3- 二氟 -5- 碘苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image675
在0°C下將DIPEA（72.2 mL，413.34 mmol）逐滴添加到在DMF（500 mL）中的4-溴-2,3-二氟-5-碘苯甲酸（50 g，137.78 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（29.8 g，137.78 mmol）和HATU（79.0 g，206.67 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（1000 mL）稀釋，依次用水（1000 mL）和飽和鹽水（750 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色固體的(3R )-4-(4-溴-2,3-二氟-5-碘苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（70 g，91%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 3.05 - 3.24 (2H, m), 3.40 - 3.68 (3H, m), 3.69 - 3.90 (1H, m), 4.17 - 4.55 (2H, m), 4.77 - 5.00 (1H, m), 8.11 - 8.28 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 561。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 碘 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image677
在0°C下將氫化鈉（8.55 g，213.84 mmol）添加到在DMF（600 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,3-二氟-5-碘苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（60 g，106.92 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用冰水淬滅。將混合物用EtOAc（1000 mL）稀釋，依次用水（1000 mL）和飽和鹽水（750 mL x 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（42 g，73%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.38 - 3.55 (3H, m), 3.61 - 3.81 (2H, m), 3.84 - 3.97 (1H, m), 3.98 - 4.09 (1H, m), 4.31 - 4.42 (2H, m), 8.00 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 541。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 甲氧基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image679
將碘化亞銅(I)（0.352 g，1.85 mmol）添加到在MeOH（160 mL）中的(12aR)-9-溴-10-氟-8-碘-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4] 苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（10 g，18.48 mmol）、N 1 ,N 2 -雙(4-羥基-2,6-二甲基苯基)乙二醯胺（0.607 g，1.85 mmol）和Cs2 CO3 （18.06 g，55.44 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，依次用水（150 mL）和飽和鹽水（150 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的(R )-9-溴-10-氟-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3.9 g，47%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.42 - 3.67 (5H, m), 3.83 - 3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.92 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.30 (2H, m), 7.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 445。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 羥基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image681
在0°C下將在DCM（62.9 mL，62.88 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（3.5 g，7.86 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH（25 mL）淬滅。將溶劑在減壓下除去，以提供呈黃色固體的((12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（2.5 g，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.21 - 3.25 (3H, m), 3.33 - 3.50 (1H, m), 3.73 - 3.84 (1H, m), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.01 - 4.12 (1H, m), 4.13 - 4.27 (2H, m), 7.28 (1H, s), 9.11 - 9.19 (1H, s), 9.19 - 9.30 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 331。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 羥基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image683
在0°C下在氮氣下將二碳酸二叔丁酯（1.648 g，7.55 mmol）添加到在DCM（75 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（2.5 g，7.55 mmol）和三乙胺（6.31 mL，45.30 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋，依次用5%水性檸檬酸（200 mL x 2）和飽和鹽水（200 mL x 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.7 g，52%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 3.30 - 3.31 (2H, m), 3.43 - 3.52 (2H, m), 3.52 - 3.60 (1H, m), 3.68 - 3.90 (1H, m), 3.92 - 4.01 (1H, m), 4.12 - 4.25 (2H, m), 7.02 (1H, s), 10.76 - 10.81 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。(12aR )-9- 溴 -8-( 二氟甲氧基 )-10- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image685
在0°C下將三氟甲磺酸二氟甲酯（0.791 mL，6.26 mmol）添加到在CH3 CN（8 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（900 mg，2.09 mmol）和6 M KOH（8 mL，48.00 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（80 mL）稀釋，依次用水（50 mL x 3）、和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-(二氟甲氧基)-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（950 mg，95%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.50 (9H, s), 3.53 - 3.70 (3H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 3.80 - 3.88 (1H, m), 3.90 - 4.02 (1H, m), 4.10 - 4.15 (1H, m), 4.28 - 4.35 (1H, m), 4.35 - 4.49 (1H, m), 6.36 - 6.80 (1H, m), 7.57 (1H, s)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 425。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 二氟甲氧基 )-10- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image687
在25°C下在氮氣下將2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（87 mg，0.19 mmol）和RuPhos-Pd-G3（156 mg，0.19 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（20 mL）和水（5 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-(二氟甲氧基)-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（900 mg，1.87 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（645 mg，3.74 mmol）和K2 CO3 （517 mg，3.74 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌8小時。將反應混合物直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至100% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（380 mg，38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.40 - 3.61 (3H, m), 3.69 - 3.83 (2H, m), 3.94 - 4.13 (2H, m), 4.32 - 4.44 (2H, m), 6.90 - 6.95 (1H, m), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.11 - 7.32 (2H, m), 7.42 (1H, s), 10.20 (1H, s)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 473。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 二氟甲氧基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image689
在25°C下在氮氣下將在THF（4 mL，4 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（4 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（350 mg，0.66 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，並且用EtOAc（3 x 25 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（320 mg，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.63 - 2.87 (4H, m), 2.99 - 3.09 (1H, m), 3.57 - 3.66 (2H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.29 - 4.34 (1H, m), 6.47 - 6.59 (1H, m), 6.87 - 6.94 (1H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.01 - 7.04 (1H, m), 7.21 - 7.29 (1H, m), 10.06 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 515。3- 氯 -2-[(12aR )-8-( 二氟甲氧基 )-10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image691
在25°C下將TFA（0.8 mL，10.38 mmol）添加到在DCM（4 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（350mg，0.68 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-(二氟甲氧基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（230 mg，82%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.37 (2H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 2.72 - 2.88 (3H, m), 3.60 - 3.69 (2H, m), 3.76 - 3.85 (1H, m), 4.19 - 4.32 (1H, m), 6.88 - 6.93 (1H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 6.99 - 7.04 (2H, m), 7.22 - 7.29 (1H, m) 有兩個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 415。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 二氟甲氧基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 93 ；和旋轉異構物 2 ，實例 94
Figure 02_image693
在-20°C下在氮氣下將DIPEA（185 µl，1.06 mmol）和丙烯醯氯（48.0 mg，0.53 mmol）添加到在DMF（2.5 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-8-(二氟甲氧基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（220 mg，0.53 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅，並藉由微濾膜過濾。將濾液藉由製備型HPLC柱純化：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5 um；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：9 min內26 B至36 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.036 g，14%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.45 (1H, m), 2.63 - 2.92 ( H, m), 2.97 - 3.12 (1H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.73 - 3.82 (1H, m), 3.83 - 3.98 (2H, m), 3.98 - 4.16 (1H, m), 4.30 - 4.45 (1H, m), 5.62 - 5.76 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.77 - 7.18 (5H, m), 7.25 (1H, t), 10.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.048 g，19%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.36 - 2.45 (1H, m), 2.69 - 2.78 (1H, m), 2.76 - 2.98 (2H, m), 2.94 - 3.13 (1H, m), 3.60 - 3.69 (1H, m), 3.69 - 3.83 (1H, m), 3.83 - 3.97 (2H, m), 3.96 - 4.10 (1H, m), 4.33 - 4.47 (1H, m), 5.62 - 5.75 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.74 - 7.16 (5H, m), 7.25 (1H, t), 10.07 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 469。(3R )-4-[(4- 溴 -2,3,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image695
將4-溴-2,3,6-三氟苯甲醛（5 g，20.92 mmol）、(R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（5.43 g，25.11 mmol）和乙酸（0.12 mL，2.09 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液在室溫下攪拌24小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（8.87 g，41.84 mmol），並且將所得混合物在室溫下攪拌7小時，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉（4.4 g，20.92 mmol），並且將混合物在室溫下再攪拌17小時。將反應混合物用飽和水性NaHCO3 （200 mL）稀釋，並將混合物在室溫攪拌直至泡騰消失，然後依次用水（125 mL）和飽和鹽水（125 mL）洗滌有機層。將該有機層用相分離柱體來乾燥，過濾並蒸發以提供呈淺黃色膠狀物的(3R )-4-[(4-溴-2,3,6-三氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9.67 g，＞ 100%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.45 (9H, s), 2.26 - 2.49 (2H, m), 2.56 (1H, s), 2.67 - 2.83 (1H, m), 3.03 - 3.18 (1H, m), 3.31 (1H, dd), 3.53 - 3.76 (4H, m), 3.92 (1H, dd), 4.03 (1H, d), 7.13 (1H, ddd),m/z: ES+ [M+H]+ 439。(12aR )-9- 溴 -7,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image697
將氫化鈉（1.3 g，33.02 mmol）添加到(3R )-4-[(4-溴-2,3,6-三氟苯基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9.67 g，22.01 mmol）在THF（220 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌2天。添加另外的氫化鈉（1 g），然後將混合物在50°C下加熱3小時。將反應混合物用水（150 mL）淬滅，用EtOAc（2 x 300 mL）萃取，將有機萃取物合併，用飽和鹽水（300 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的(12aR )-9-溴-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（8.7 g，94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 2.47 (1H, ddd), 2.78 - 2.87 (2H, m), 2.95 (1H, s), 3.24 (1H, ddd), 3.6 - 3.78 (3H, m), 3.82 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 4.30 (1H, dd), 7.00 (1H, dd)。(12aR )-9- 溴 -7,10- 二氟 -8- 碘 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯
Figure 02_image699
將濃H2 SO4 （50 mL）緩慢添加到(12aR )-9-溴-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（8.7 g，20.75 mmol）中，添加時伴隨放熱。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。經5分鐘的時間段分批添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮（9.3 g，41.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌90分鐘。將反應混合物緩慢倒入冰（150 mL）中，然後將混合物置於冰水冷卻浴中，並用NaOH（25%溶液，300 mL）緩慢調節至pH 10。將混合物用EtOAc（4 x 400 mL）萃取，將有機萃取物合併，依次用水（200 mL）和飽和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-7,10-二氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（8.28 g，90%），無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.65 - 2.93 (5H, m), 3.65 - 3.76 (1H, m), 3.82 - 3.96 (2H, m), 4.33 (1H, dd), NH沒有觀察到。m/z: ES+ [M+H]+ 445。(12aR )-9- 溴 -7,10- 二氟 -8- 碘 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image701
在室溫下將二碳酸二叔丁酯（6.09 g，27.91 mmol）添加到(12aR )-9-溴-7,10-二氟-8-碘-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯（8.28 g，18.6 mmol）和三乙胺（7.8 mL，55.81 mmol）在DCM（300 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌17小時。將反應混合物依次用水（400 mL）和飽和鹽水（400 mL）洗滌，將有機層分離，用相分離柱體來乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈奶油色泡沫的(12aR )-9-溴-7,10-二氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6.26 g，62%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, ddd), 2.84 (2H, dddd), 2.99 (1H, s), 3.26 (1H, ddd), 3.71 (3H, ddd), 3.84 (1H, dd), 4.06 (1H, dd), 4.31 (1H, dd),m/z: ES+ [M+H]+ 545。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-7,10- 二氟 -8-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image703
在氮氣下將碳酸鉀（1.5 g，11.17 mmol）、RuPhos Pd G3（0.312 g，0.37 mmol）、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷（0.174 g，0.37 mmol）和 (2-氯-6-羥基苯基)硼酸（1.3 g，7.45 mmol）添加到(12aR )-9-溴-7,10-二氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.92 g，3.72 mmol）在二㗁𠮿（30 mL）和水（6 mL）中的攪拌和脫氣溶液中。將所得溶液在90°C下攪拌3小時。將反應混合物用水（75 mL）稀釋，用EtOAc（2 x 125 mL）萃取。將合併的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈紅色泡沫的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,10-二氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.150 g）。使用以下SFC條件進行穩定的阻轉異構物的分離：柱：Chiralpak IC 20 x 250 mm，5微米。流動相：15% MeOH + 0.1% NH3 /85% scCO2。流速：60 mL/min。BPR：120巴。柱溫：40°C，從而首先得到旋轉異構物1（401 mg），將其藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進一步純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色泡沫的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,10-二氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（338 mg，16%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.03 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.42 - 2.63 (1H, m), 2.86 (3H, ddd), 3.21 (1H, ddd), 3.63 - 3.84 (3H, m), 3.90 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.35 (1H, dd), 5.30 (1H, brd), 6.89 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.23 (1H, t),m/z: ES+ [M+H]+ 563。接著係(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,10-二氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的呈黃色泡沫的旋轉異構物2（326 mg，15%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.03 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.46 - 2.6 (1H, m), 2.75 - 3.1 (3H, m), 3.23 (1H, ddd), 3.76 (3H, dd), 3.91 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.93 (1H, brs), 6.88 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.23 (1H, t),m/z: ES+ [M+H]+ 563。3- 氯 -2-[(12aR )-8- 乙炔基 -7,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 1
Figure 02_image705
將TFA（1.2 mL，16.21 mmol）添加到(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,10-二氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（338 mg，0.6 mmol）在DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分藉由離子交換層析法使用SCX柱純化。將所需產物使用1 M NH3/MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥以提供呈奶油色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-7,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（146 mg，62%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.38 - 2.51 (2H, m), 2.57 - 2.93 (5H, m), 3.6 - 3.86 (3H, m), 3.97 (1H, s), 4.28 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.10 (1H, t), 9.95 (1H, s), NH沒有觀察到, m/z: ES+ [M+H]+ 391。3- 氯 -2-[(12aR )-8- 乙炔基 -7,10- 二氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 2
Figure 02_image705
將TFA（1.2 mL，16.21 mmol）添加到(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,10-二氟-8-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（326 mg，0.58 mmol）在DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌7小時。將該反應混合物蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑（梯度為10%至40%）進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-7,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（190 mg，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO,) 2.58 (2H, d), 2.71 - 3.09 (5H, m), 3.86 (3H, dd), 4.20 (1H, s), 4.42 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.25 (1H, t), 10.08 (1H, s), NH沒有觀察到。m/z: ES+ [M+H]+ 391。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -7,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 95
Figure 02_image707
在0°C下將丙烯醯氯（33.4 µL，0.41 mmol）添加到3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-7,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（146 mg，0.37 mmol）和DIPEA（85 µL，0.49 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發（保持水浴低於40°C），將殘餘物溶解在冷的1 M NH3 /MeOH（5 mL）中，並在0°C下攪拌40分鐘。將反應混合物蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑（梯度為25%-60%）進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（74 mg，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.44 - 2.54 (1H, m), 2.70 (1H, dd), 2.81 - 3.2 (3H, m), 3.79 - 4.06 (4H, m), 4.15 (1H, d), 4.23 (1H, s), 4.51 (1H, t), 5.71 (1H, t), 6.14 (1H, d), 6.78 - 6.9 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.27 (1H, t), 10.07 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 445。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8- 乙炔基 -7,10- 二氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 96
Figure 02_image707
在0°C下將丙烯醯氯（43.4 µL，0.53 mmol）添加到3-氯-2-[(12aR )-8-乙炔基-7,10-二氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（190 mg，0.49 mmol）和DIPEA（110 µL，0.63 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發（保持水浴低於40°C），將殘餘物溶解在冷的1 M NH3 /MeOH（5 mL）中，並在室溫下攪拌50分鐘。將反應混合物蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑（梯度為30%-60%）進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮（99 mg，46%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.4 - 2.55 (1H, m), 2.69 - 2.78 (1H, m), 2.84 - 3.2 (3H, m), 3.82 - 4.04 (4H, m), 4.08 - 4.19 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.39 - 4.57 (1H, m), 5.71 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.76 - 6.89 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 6.95 - 7.03 (1H, m), 7.26 (1H, t), 10.00 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 445。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 羥基 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -6- 酮
Figure 02_image709
將在DCM（59.8 mL，59.77 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（4.6 g，9.96 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH淬滅。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（3.4 g，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.75 - 0.89 (1H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.67 - 3.81 (1H, m), 3.81 - 3.93 (1H, m), 3.93 - 4.06 (1H, m), 4.09 - 4.19 (2H, m), 4.52 - 4.66 (2H, m), 7.28 (1H, s) 有兩個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 347。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8- 羥基 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image711
在0°C下在氮氣下將二碳酸二叔丁酯（1.842 mL，7.93 mmol）添加到
在DCM（50 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-羥基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮（3.4 g，7.93 mmol）和三乙胺（6.64 mL，47.61 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋，依次用5%水性檸檬酸（200 mL x 2）和飽和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下除去。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-羥基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.8 g，51%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 1.99 (1H, s), 3.40 - 3.52 (2H, m), 3.52 - 3.60 (2H, m), 3.86 - 3.94 (1H, m), 3.97 - 4.09 (1H, m), 4.07 - 4.25 (2H, m), 7.14 (1H, s), 10.79 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 447。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-( 二氟甲氧基 )-6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image713
在0°C下在氮氣下將三氟甲磺酸二氟甲基酯（0.564 mL，4.47 mmol）添加到在CH3 CN（8 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-羥基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.23 mmol）和6 M KOH（2 mL，12 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（30 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL x 3）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中25至50% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色油狀物的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(二氟甲氧基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.1 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.09 - 1.24 (1H, m), 1.41 (9H, s), 3.42 - 3.54 (4H, m), 3.57 - 3.69 (1H, m), 3.69 - 3.84 (1H, m), 3.84 - 4.12 (1H, m), 4.24 - 4.44 (2H, m), 7.55 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 497。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-( 二氟甲氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image715
在25°C下在氮氣下將在THF（10 mL，10 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（10 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(二氟甲氧基)-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.01 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（50 mL）淬滅，並且用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈淺黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.95 g，98%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.47 (9H, s), 2.38 - 2.55 (1H, m), 2.72 - 2.85 (1H, m), 2.82 - 3.03 (2H, m), 3.22 - 3.39 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.61 - 3.78 (3H, m), 3.98 (1H, d), 4.28 - 4.38 (1H, m), 6.48 (1H, t), 7.03 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 483。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 二氟甲氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image717
在25°C下在氮氣下將RuPhos-Pd-G3（225 mg，0.27 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（125 mg，0.27 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2.5 mL）（4 : 1比率）中的K2 CO3 （557 mg，4.03 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（695 mg，4.03 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氯-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（650 mg，1.34 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至100% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（120 mg，17%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 531。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -8-( 二氟甲氧基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image719
在20°C下將TFA（0.5 mL，6.49 mmol）添加到在DCM（2.5 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（100 mg，0.19 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至100% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（45 mg，55%）。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 二氟甲氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 97 ；和旋轉異構物 2 ，實例 98
Figure 02_image721
在-20°C下在氮氣下將DIPEA（0.032 mL，0.19 mmol）和丙烯醯氯（8.39 mg，0.09 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（40 mg，0.09 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅，並直接藉由製備型HPLC柱純化：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5 um；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：9 min內27 B至37 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈紫色固體的旋轉異構物1（7 mg，15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.43 (1H, m), 2.69 - 2.90 (3H, m), 2.99 - 3.09 (1H, m), 3.54 - 3.64 (1H, m), 3.73 - 3.81 (1H, m), 3.83 - 3.94 (2H, m), 3.99 - 4.11 (1H, m), 4.34 - 4.46 (1H, m), 5.70 (1H, t), 6.13 (1H, d), 6.73 - 7.02 (4H, m), 7.17 - 7.30 (2H, m), 9.99 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 485。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（8 mg，18%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 - 2.44 (1H, m), 2.65 - 2.91 (3H, m), 3.01 - 3.05 (1H, m), 3.55 - 3.65 (1H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 3.83 - 3.97 (2H, m), 3.98 - 4.12 (1H, m), 4.38 - 4.46 (1H, m), 5.66 - 5.75 (1H, m), 6.08 - 6.17 (1H, m), 6.70 - 7.01 (4H, m), 7.06 - 7.27 (2H, m), 10.13 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 485。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 甲氧基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image723
將在THF（30.3 mL，30.32 mmol）中的1 M硼烷-THF複合物溶液添加到在THF（30 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-甲氧基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.7 g，6.06 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌1小時。將反應混合物用2 M HCl（10 mL）淬滅，並且倒入水（30 mL）中，然後用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈白色固體的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在EtOAc中0至80%石油醚）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（2.2 g，84%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.27 - 2.37 (1H, m), 2.65 - 2.94 (3H, m), 3.06 - 3.17 (1H, m), 3.49 - 3.58 (2H, m), 3.58 - 3.65 (1H, m), 3.67 - 3.74 (1H, m), 3.75 - 3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.25 (1H, dd), 6.91 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 431。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -8- 醇
Figure 02_image725
在0°C下將在DCM（20.4 mL，20.4 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.1g，2.55 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH（25 mL）淬滅。將溶劑在減壓下去除，以提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-醇（0.75 g，93%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.76 - 2.99 (2H, m), 3.01 - 3.19 (2H, m), 3.49 - 3.59 (1H, m), 3.64 - 3.82 (2H, m), 3.94 - 4.18 (2H, m), 4.32 - 4.47 (2H, m), 6.75 (1H, s), 9.06 (1H, s) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 317。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image727
在0°C下在氮氣下將二碳酸二叔丁酯（0.551 mg，2.52 mmol）添加到在DCM（15 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-醇（800 mg，2.52 mmol）和三乙胺（2.11 mL，15.13 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，並且將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（900 mg，86%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 2.11 - 2.26 (4H, m), 3.12 - 3.18 (2H, m), 3.74 - 3.82 (2H, m), 4.22 - 4.28 (3H, m), 6.61 - 6.64 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 417。(12aR )-9- 溴 -8-( 環丙基氧基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image729
在25°C下在氮氣下將溴環丙烷（2.9 g，23.96 mmol）添加到在DMF（30 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.4 mmol）和Cs2 CO3 （1.562 g，4.79 mmol）中。將所得混合物在150°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，依次用水（150 mL x 2）和飽和鹽水（150 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至60% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.45 g，41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.67 - 0.75 (2H, m), 0.80 - 0.86 (2H, m), 1.40 (9H, s), 2.24 - 2.37 (1H, m), 2.66 - 2.82 (3H, m), 3.02 - 3.21 (1H, m), 3.52 - 3.63 (3H, m), 3.73 - 3.85 (2H, m), 3.88 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 7.15 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 457。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-8-( 環丙基氧基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image731
在25°C下在氮氣下將RuPhos-Pd-G3（73.2 mg，0.09 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（40.8 mg，0.09 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2.5 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，0.87 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（326 mg，1.75 mmol）和K2 CO3 （363 mg，2.62 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中20至70% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（330 mg，73%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.68 - 0.73 (2H, m), 0.80 - 0.88 (2H, m), 1.41 (9H, s), 2.24 - 2.40 (1H, m), 2.60 - 2.87 (4H, m), 3.46 - 3.64 (5H, m), 3.62 - 3.72 (3H, m), 3.75 - 3.97 (1H, m), 4.20 - 4.35 (1H, m), 6.98 - 7.09 (2H, m), 7.07 - 7.18 (1H, m), 7.28 - 7.46 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 519。3- 氯 -2-[(12aR )-8-( 環丙基氧基 )-10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image733
在0°C下將在DCM（4.62 mL，4.62 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（5 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（300 mg，0.58 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0至100% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的3-氯-2-[(12aR )-8-(環丙基氧基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（80 mg，34%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.39 - 0.56 (2H, m), 0.61 - 0.74 (2H, m), 1.41 (1H, s), 2.20 - 2.41 (3H, m), 2.54 - 2.76 (1H, m), 2.77 - 2.96 (3H, m), 3.45 - 3.67 (2H, m), 3.68 - 3.87 (2H, m), 4.04 - 4.24 (1H, m), 6.76 - 6.89 (1H, m), 6.87 - 6.97 (1H, m), 6.96 - 7.07 (1H, m), 7.09 - 7.25 (1H, m), 9.78 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 405。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 環丙基氧基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 99 ；和旋轉異構物 2 ，實例 100
Figure 02_image735
在0°C下將丙烯醯氯（0.06 mL，0.74 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-8-(環丙基氧基)-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（300 mg，0.74 mmol）和DIPEA（0.518 mL，2.96 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅，並直接藉由製備型HPLC柱純化：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5 um；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：8 min內24 B至34 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（70 mg，21%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.40 - 0.55 (2H, m), 0.56 - 0.77 (2H, m), 2.30 - 2.45 (1H, m), 2.57 - 3.18 (3H, m), 3.49 - 4.17 (7H, m), 4.21 - 4.39 (1H, m), 5.61 - 5.74 (1H, m), 6.03 - 6.19 (1H, m), 6.76 - 7.00 (3H, m), 7.01 - 7.08 (1H, m), 7.10 - 7.25 (1H, m), 9.78 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 459。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（71 mg，21%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.37 - 0.53 (2H, m), 0.59 - 0.74 (2H, m), 2.24 - 2.42 (1H, m), 2.57 - 2.77 (2H, m), 2.76 - 2.94 (1H, m), 2.96 - 3.11 (1H, m), 3.47 - 3.62 (1H, m), 3.64 - 3.81 (1H, m), 3.82 - 3.99 (4H, m), 4.23 - 4.40 (1H, m), 5.62 - 5.77 (1H, m), 6.05 - 6.18 (1H, m), 6.71 - 7.00 (3H, m), 7.00 - 7.08 (1H, m), 7.10 - 7.21 (1H, m), 9.66 - 9.92 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 459。(12aR )-9- 溴 -8-[3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image737
在25°C下在氮氣下在密封管中將四(三苯基膦)鈀(0)（175 mg，0.15 mmol）添加到在甲苯（20 mL）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（800 mg，1.52 mmol）、3-二甲基胺基-1-丙炔（0.654 mL，6.07 mmol）、三乙胺（0.423 mL，3.04 mmol）和碘化亞銅(I)（578 mg，3.04 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至100% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-溴-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（600 mg，82%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.23 - 2.42 (4H, m), 2.69 - 2.77 (2H, m), 3.06 - 3.15 (1H, m), 3.30 (4H, s), 3.49 - 3.67 (4H, m), 3.68 - 3.83 (3H, m), 4.30 - 4.39 (1H, m), 7.32 (1H, d)。m/z: ES+ [M-Boc]- = 439。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-8-[3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image739
在25°C下在氮氣下將2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯（51.1 mg，0.12 mmol）和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯基-2-基)鈀(II)二氯甲烷加合物（97 mg，0.12 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（600 mg，1.24 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（464 mg，2.49 mmol）和磷酸鉀（528 mg，2.49 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌3小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中40至90% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（450 mg，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, d), 1.86 (6H, s), 2.31 - 2.42 (1H, m), 2.61 - 2.74 (1H, m), 2.75 - 2.83 (1H, m), 3.00 - 3.11 (1H, m), 3.23 (2H, s), 3.57 - 3.79 (8H, m), 3.85 - 3.95 (1H, m), 4.36 (1H, d), 7.07 - 7.18 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 544。3- 氯 -2-{(12aR )-8-[3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 } 苯酚
Figure 02_image741
在0°C下在氮氣下將在DCM（4742 µl，4.74 mmol）中的1 M三溴化硼溶液添加到在DCM（5 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（430 mg，0.79 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用MeOH（20 mL）淬滅，並且將溶劑在減壓下去除以提供呈棕色固體的粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至100% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的3-氯-2-{(12aR )-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（0.32 g，75%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.52 (6H, s), 2.65 - 2.96 (4H, m), 2.99 - 3.12 (1H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.28 - 3.42 (2H, m), 3.50 - 3.61 (1H, m), 3.90 - 4.04 (2H, m), 4.13 - 4.20 (2H, m), 6.85 - 7.08 (2H, m), 7.10 - 7.46 (2H, m), 8.90 (1H, s) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 430。1-((12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 苯并 [f ] 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 氧氮呯 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 101 ；和旋轉異構物 2 ，實例 102
Figure 02_image743
在-20°C下在氮氣下將DIPEA（387 µl，2.21 mmol）和丙烯醯氯（50.1 mg，0.55 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的3-氯-2-{(12aR )-8-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（300 mg，0.55 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅並且直接藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至80% MeCN）進行純化，然後藉由製備型HPLC柱進一步純化：XBridge Prep OBD C18柱，30 × 150 mm 5 um；流動相A：沃特世（10 mmol/L NH4 HCO3 ），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：7 min內31 B至41 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-((12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.013 g，5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.88 (6H, s), 2.28 - 2.46 (1H, m), 2.63 - 2.77 (1H, m), 2.80 - 2.92 (2H, m), 3.01 - 3.15 (1H, m), 3.23 (2H, s), 3.68 - 3.81 (2H, m), 3.82 - 3.97 (2H, m), 3.98 - 4.13 (1H, m), 4.39 (1H, t), 5.70 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.76 - 6.91 (2H, m), 6.97 (1H, dd), 7.17 - 7.26 (2H, m), 9.89 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 484。接著係1-((12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.02 g，7%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.88 (6H, s), 2.29 - 2.46 (1H, m), 2.63 - 2.78 (1H, m), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.15 (1H, m), 3.23 (2H, s), 3.68 - 3.80 (2H, m), 3.81 - 3.96 (2H, m), 3.96 - 4.15 (1H, m), 4.40 (1H, t), 5.70 (1H, s), 6.03 - 6.20 (1H, m), 6.76 - 6.93 (2H, m), 6.96 (1H, dd), 7.14 - 7.30 (2H, m), 9.87 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 484。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image745
在室溫下將K2 CO3 （1192 mg，8.63 mmol）添加到在DMF（20 mL）中的4-(氯甲基)吡啶（550 mg，4.31 mmol）、(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-醇（900 mg，2.16 mmol）中。將反應混合物在100°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，依次用水（50 mL x 3）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.6 g，55%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.36 (9H, s), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.63 - 2.86 (3H, m), 3.06 - 3.15 (1H, m), 3.48 - 3.70 (4H, m), 3.78 - 3.87 (1H, m), 4.22 - 4.31 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.96 - 7.02 (1H, m), 7.42 - 7.50 (2H, m,), 8.56 - 8.63 (2H, m)。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image747
在室溫下在氮氣下將RuPhos-Pd-G3（82 mg，0.1 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（45.9 mg，0.10 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.98 mmol）、K2 CO3 （340 mg，2.46 mmol）和(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（509 mg，2.95 mmol）中。將反應混合物在100°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，依次用水（50 mL x 2）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速C-18層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至40% CH3 CN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.5 g，91%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.35 (9H, s), 2.83 - 3.03 (1H, m), 3.13 - 3.32 (2H, m), 3.40 - 3.55 (2H, m), 3.68 - 3.83 (3H, m), 3.95 - 4.11 (2H, m), 4.30 - 4.43 (1H, m), 4.54 - 4.70 (2H, m), 6.90 - 6.96 (1H, m), 6.99 - 7.07 (2H, m), 7.22 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 8.66 - 8.74 (2H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 556。3- 氯 -2-{(12aR )-10- 氟 -8-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 } 苯酚
Figure 02_image749
在室溫下將TFA（1386 µl，17.98 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.90 mmol）中。將反應混合物在25°C下攪拌3小時。將該反應混合物蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由使用離子交換柱藉由離子交換層析法純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-{(12aR )-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（0.25 g，61%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.61 - 2.84 (2H, m), 2.92 - 3.07 (3H, m), 3.19 - 3.35 (2H, m), 3.65 - 3.79 (4H, m), 3.88 - 4.03 (2H, m), 6.78 - 6.88 (1H, m), 6.88 - 6.94 (1H, m), 6.96 - 7.04 (1H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 8.64 - 8.75 (2H, m), 9.99 (1H, s) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 456。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 103 ；和旋轉異構物 2 ，實例 104
Figure 02_image751
在0°C下將丙烯醯氯（49.6 mg，0.55 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的3-氯-2-{(12aR )-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（250 mg，0.55 mmol）和DIPEA（287 µl，1.65 mmol）中。將反應混合物在0°C下攪拌2小時。將反應混合物用水（0.5 mL）淬滅並且直接藉由製備型HPLC純化（柱：XBridge Prep OBD C18柱，30 × 150 mm 5 um；流動相A：水（10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1% NH3 .H2 O），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：10 min內25 B至35 B；254/220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.061 g，22%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.31 - 2.44 (1H, m), 2.66 - 2.77 (1H, m), 2.80 - 2.88 (1H, m), 3.00 - 3.14 (1H, m), 3.35 - 3.37 (1H, m), 3.55 - 3.71 (2H, m), 3.81 - 3.92 (2H, m), 3.96 - 4.09 (1H, m), 4.26 - 4.39 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.65 - 5.75 (1H, m), 6.09 - 6.18 (1H, m), 6.75 - 6.83 (1H, m), 6.84 - 6.87 (1H, m), 6.90 - 6.94 (1H, m), 6.99 - 7.03 (1H, m), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.28 (1H, m), 8.46 - 8.52 (2H, m), 9.87 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 510。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.065 g，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.27 - 2.45 (1H, m), 2.61 - 2.75 (1H, m), 2.78 - 2.89 (1H, m), 2.98 - 3.15 (1H, m), 3.34 - 3.35 (1H, m), 3.55 - 3.70 (2H, m), 3.80 - 3.92 (2H, m), 3.93 - 4.11 (1H, m), 4.26 - 4.39 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.65 - 5.74 (1H, m), 6.08 - 6.20 (1H, m), 6.75 - 6.84 (1H, m), 6.84 - 6.88 (1H, m), 6.90 - 6.95 (1H, m), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.28 (1H, m), 8.45 - 8.51 (2H, m), 9.82 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 510。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-(2- 甲氧基乙氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image753
將碳酸銫（3.38 g，10.38 mmol）添加到(12aR )-9-溴-10-氯-8-羥基-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.46 mmol）中，添加到在DMF（20 mL）中的1-氯-2-甲氧基乙烷（0.49 g，5.19 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用水（50 mL x 3）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色固體的粗產物(12aR)-9-溴-10-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-甲酸叔丁酯（1 g，59%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 11.39 (9H, s), 2.01 - 2.44 (2H, m), 2.65 - 2.87 (3H, m), 3.01 - 3.19 (2H, m), 3.46 - 3.98 (8H, m), 4.03 - 4.38 (3H, m), 7.10 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 491。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-(2- 甲氧基乙氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image755
在氮氣下將K2 CO3 （0.984 g，7.12 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（16 mL）和水（4.00 mL）（4 : 1比率）中的RuPhos-Pd-G3（0.155 g，0.20 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.095 g，0.2 mmol）、(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（0.876 g，5.08 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，2.03 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋萃取，依次用水（100 mL x 3）和飽和鹽水（50 mL x 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中30至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.6 g，55%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.25 - 2.44 (1H, m), 2.61 - 2.90 (3H, m), 3.11 (3H, s), 3.34 (1H, d), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.48 - 3.56 (1H, m), 3.60 - 3.70 (3H, m), 3.78 - 3.92 (1H, m), 4.00 (2H, dd), 4.28 (1H, d), 6.80 - 6.87 (1H, m), 6.90 - 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.17 (1H, t), 9.66 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 539。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -8-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚
Figure 02_image757
在室溫下將TFA（2 mL，25.96 mmol）添加到在DCM（20 mL）中的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（550 mg，1.02 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥提供呈黃色泡沫的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（0.3 g，67%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.28 - 2.34 (2H, m), 2.62 - 2.85 (5H, m), 3.10 (3H, s), 3.38 - 3.48 (2H, m), 3.48 - 3.64 (2H, m), 3.70 - 3.84 (1H, m), 3.92 - 4.09 (2H, m), 4.19 (1H, d), 6.79 - 6.89 (1H, m), 6.87 - 6.96 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.17 (1H, t), 9.66 (1H, s) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 439。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-(2- 甲氧基乙氧基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 105 ；和旋轉異構物 2 ，實例 106
Figure 02_image759
在氮氣下將丙烯醯氯（103 mg，1.14 mmol）添加到冷卻至0°C的在DMF（5 mL）中的3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚（250 mg，0.57 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用水(50 mL)淬滅，用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（XBridge Shield RP18 OBD柱，5 µ二氧化矽，50 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.05% NH3 ）和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.057 g，20%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.29 - 2.45 (1H, m), 2.68 - 2.92 (3H, m), 2.98 - 3.19 (4H, m), 3.41 - 3.58 (3H, m), 3.69 (1H, d), 3.86 (2H, d), 3.93 - 4.14 (3H, m), 4.33 (1H, t), 5.71 - 5.75 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.76 - 7.05 (4H, m), 7.17 (1H, t), 9.66 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 493。接著係1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.07 g，25%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.31 - 2.44 (1H, m), 2.66 - 2.96 (3H, m), 2.98 - 3.23 (4H, m), 3.41 - 3.48 (2H, m), 3.48 - 3.62 (1H, m), 3.68 (1H, d), 3.79 - 4.16 (5H, m), 4.32 (1H, t), 5.70 - 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.73 - 7.07 (4H, m), 7.17 (1H, t), 9.63 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 493。(12aR )-9- 溴 -10- 氟 -8-[2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image761
將1-(2-氯乙基)-哌啶（177 mg，1.2 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的K2 CO3 （497 mg，3.59 mmol）和(12aR )-9-溴-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-醇（500 mg，1.2 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，依次用水（50 mL x 3）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中10至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的(12aR )-9-溴-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.6 g，95%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.31 (9H, s), 1.35 - 1.41 (1H, m) 1.44 - 1.59 (5H, m), 2.21 - 2.38 (2H, m), 2.38 - 2.48 (3H, m), 2.64 - 2.91 (5H, m), 3.07 - 3.19 (1H, m), 3.47 - 3.73 (4H, m), 3.76 - 3.87 (1H, m), 4.06 - 4.16 (2H, m), 4.21 - 4.30 (1H, m), 6.94 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 530。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-[2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image763
在氮氣下將RuPhos-Pd-G3（95 mg，0.11 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（16 mL）和水（4 mL）（4 : 1比率）中的(12aR )-9-溴-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（600 mg，1.14 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（587 mg，3.41 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（53 mg，0.11 mmol）和K2 CO3 （392 mg，2.84 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，依次用水（20 mL x 2）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中5%至60% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.5 g，76%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.17 - 1.30 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.41 - 1.50 (1H, m), 1.50 - 1.72 (7H, m), 2.62 - 2.78 (3H, m), 2.95 - 3.11 (2H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.74 - 3.84 (2H, m), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.24 - 4.39 (3H, m), 4.54 - 4.69 (2H, m), 6.92 - 6.95 (1H, m), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 9.76 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 576。3- 氯 -2-{(12aR )-10- 氟 -8-[2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 } 苯酚
Figure 02_image765
將TFA（2 mL，25.96 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（400 mg，0.69 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除，以提供粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥以提供呈棕色固體的3-氯-2-{(12aR )-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（0.3 g，91%）。1H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.22 - 1.44 (7H, m), 2.16 - 2.37 (7H, m), 2.55 - 2.69 (2H, m), 2.72 - 2.88 (3H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.92 - 4.01 (2H, m), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.11 - 4.21 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 6.82 - 6.88 (1H, m), 6.90 - 6.96 (1H, m), 7.17 (1H, t) 有兩個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 476。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-10- 氟 -8-[2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 107 ；和旋轉異構物 2 ，實例 108
Figure 02_image767
將丙烯醯氯（41.8 mg，0.46 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的3-氯-2-{(12aR )-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（200 mg，0.42 mmol）和DIPEA（220 µl，1.26 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌持續1小時。將反應混合物用水（0.5 mL）淬滅，並且直接藉由製備型HPLC（XBridge Prep C18 OBD柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有10 mmol% NH4 HCO3 + 0.1 mmol% NH3 .H2 O）和MeCN的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.06 g，27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.20 - 1.48 (7H, m), 2.18 - 2.31 (4H, m), 2.67 - 2.73 (2H, m), 2.77 - 2.92 (2H, m), 3.03 - 3.11 (1H, m), 3.48 - 3.76 (3H, m), 3.79 - 4.12 (5H, m), 4.23 - 4.39 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.79 - 6.89 (2H, m), 6.94 (1H, d), 7.18 (1H, t) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 530。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.07 g，31%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.20 - 1.44 (7H, m), 2.17 - 2.30 (4H, m), 2.61 - 2.77 (2H, m), 2.77 - 2.93 (2H, m), 2.96 - 3.18 (1H, m), 3.48 - 3.75 (3H, m), 3.79 - 4.08 (5H, m), 4.23 - 4.37 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.67 - 6.88 (3H, m), 6.93 (1H, d), 7.18 (1H, t) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 530。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image769
將(12aR )-9-溴-10-氯-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.60 g，2.94 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（0.17 g，0.15 mmol）和碘化亞銅(I)（0.17 g，0.88 mmol）懸浮在甲苯（24 mL）中，並且添加三乙胺（1.35 mL，9.71 mmol）。連續添加1-(三甲基甲矽烷基)丙炔（0.48 mL，3.24 mmol）和四丁基氟化銨（3.24 mL的在THF中的1.0 M溶液，3.24 mmol），並且將溶液在室溫下攪拌過夜。添加另外份的1-(三甲基甲矽烷基)丙炔（0.48 mL，3.24 mmol）和四丁基氟化銨（3.24 mL在THF中的1.0 M溶液，3.24 mmol），並將混合物在室溫下繼續攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，藉由矽藻土短墊，並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色殘餘物的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.28 g，95%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.45 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.41 (1H, ddd), 2.68 - 2.8 (1H, m), 2.84 - 2.92 (1H, m), 2.92 - 3.04 (1H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.52 (1H, d), 3.57 - 3.69 (2H, m), 3.72 (1H, dd), 3.92 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 7.17 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 455.2。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image771
將(12aR )-9-溴-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.28 g，2.81 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（0.79 g，4.21 mmol）和水性2 M碳酸鈉（4.21 mL，8.43 mmol）在1,4-二㗁𠮿（24 mL）中的溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加RuPhos Pd G3（0.235 g，0.28 mmol）和二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷（0.13 g，0.28 mmol），並將混合物在90°C加熱。3小時後，將混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯（50 mL）和水（50 mL）稀釋。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（50 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色幹膜狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色幹膜狀物的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（683 mg）（作為阻轉異構物的混合物）。將阻轉異構物使用超臨界流體層析法（SFC）分離（柱：Phenomenex C4，30 x 250 mm，5微米 流動相A：30% MeOH（+ 0.1% NH3 ）/流動相B：70% scCO2；流速：90 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C；UV max：216 nm）。將含有第一洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈淺黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的阻轉異構物1（190 mg，0.37 mmol，13%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.45 (9H, s), 1.76 (3H, s), 2.37 - 2.56 (1H, m), 2.75 - 2.99 (2H, m), 3.15 - 3.34 (1H, m), 3.47 (1H, s), 3.52 - 3.64 (1H, m), 3.65 - 3.87 (6H, m), 3.91 - 4.07 (1H, m), 4.26 - 4.42 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 517.2。將含有第二洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈淺黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的阻轉異構物2（265 mg，18%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.49 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.43 - 2.57 (1H, m), 2.78 - 2.99 (2H, m), 3.19 - 3.38 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.55 - 3.66 (1H, m), 3.68 - 3.84 (6H, m), 3.94 - 4.08 (1H, m), 4.3 - 4.42 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.25 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.38 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 517.2。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 1
Figure 02_image773
將(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物1（190 mg，0.37 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液冷卻至0°C，並且在攪拌下逐滴添加三溴硼烷（3.67 mL在DCM中的1.0 M溶液，3.67 mmol）。另外，使混合物達到室溫並攪拌過夜。將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋，並逐滴添加到劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）中。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（50 mL）、然後用2-甲基-THF（50 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到淺黃色固體（150 mg）。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用在MeOH中的1.0 M NH3 從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的呈淺黃色幹膜狀物的旋轉異構物1（118 mg，80%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.76 (3H, s), 2.38 - 2.45 (2H, m), 2.69 - 2.95 (5H, m), 3.6 - 3.75 (3H, m), 3.81 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, s), 9.70 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 403.2。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 109
Figure 02_image775
在室溫下將3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的旋轉異構物1（118 mg，0.29 mmol）懸浮在DCM（1 mL）中，並且添加三乙胺（0.08 mL，0.59 mmol）。添加丙烯醯氯（0.03 mL，0.35 mmol），並且將混合物在室溫攪拌。5分鐘後，將反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅。將有機部分收集，並且將水性物用DCM（10 mL）洗滌。使合併的有機物藉由相分離器柱體，並在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解在MeOH（1 mL）和在MeOH（1 mL）中的7 N氨中，並在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）和乙腈的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈淺黃色固體的旋轉異構物1（33 mg，25%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.79 (3H, s), 2.47 - 2.6 (1H, m), 2.84 - 3.27 (3H, m), 3.35 - 3.55 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.68 - 3.9 (2H, m), 4.01 - 4.2 (2H, m), 4.24 - 4.47 (2H, m), 5.74 (1H, d), 6.31 (1H, dd), 6.54 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.28 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 457.2。3- 氯 -2-[(12aR )-10- 氯 -8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 ] 苯酚旋轉異構物 2
Figure 02_image777
將(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯的旋轉異構物2（265 mg，0.51 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液冷卻至0°C，並且在攪拌下逐滴添加三溴硼烷（5.12 mL的在DCM中的1.0 M溶液，5.12 mmol）。另外，使混合物達到室溫並攪拌過夜。將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋，並逐滴添加到劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）中。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（50 mL）、然後用2-甲基-THF（50 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到淺黃色固體（500 mg）。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用在MeOH中的1.0 M NH3從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的呈淺黃色幹膜狀物的旋轉異構物2（203 mg，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.76 (3H, s), 2.44 - 2.52 (1H, m), 2.77 - 2.93 (4H, m), 2.97 - 3.1 (2H, m), 3.64 - 3.78 (3H, m), 3.85 (1H, d), 4.33 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 6.97 (1H, dd), 7.21 (1H, t), 7.32 (1H, s), 9.72 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 403.2。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 110
Figure 02_image779
在室溫下將3-氯-2-[(12aR )-10-氯-8-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]苯酚的旋轉異構物2（200 mg，0.5 mmol）懸浮在DCM（4 mL）中，並且添加三乙胺（0.14 mL，0.99 mmol）。添加丙烯醯氯（0.05 mL，0.60 mmol），並且將混合物在室溫攪拌。10分鐘後，將反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅。將有機部分收集，並且將水性物用DCM（10 mL）洗滌。使合併的有機物藉由相分離器柱體，並在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解在MeOH（2 mL）和在MeOH（2 mL）中的7 N氨中，並在室溫下攪拌。20分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與乙腈的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈淺黃色固體的旋轉異構物2（81 mg，36%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.77 (3H, s), 2.37 - 2.45 (1H, m), 2.7 - 2.78 (1H, m), 2.8 - 2.93 (1H, m), 3.04 - 3.15 (1H, m), 3.26 - 3.29 (1H, m), 3.61 - 3.77 (2H, m), 3.82 - 3.93 (2H, m), 3.97 - 4.09 (1H, m), 4.35 - 4.47 (1H, m), 5.65 - 5.76 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.74 - 6.91 (2H, m), 6.97 (1H, dd), 7.21 (1H, t), 7.33 (1H, s), 9.71 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 457.2。5- 溴 -3- 氟 -6-[(2 H3 ) 甲基氧基 ] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image781
向5-溴-3-氟-6-羥基吡啶-2-甲酸乙酯（10 g，37.9 mmol）和碳酸銀（23.0 g，83.3 mmol）在氯仿（100 mL）中的懸浮液中添加碘甲烷-d3（11.8 mL，189 mmol），並且將反應混合物在40°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM（100 mL）稀釋，並藉由短矽藻土墊過濾。矽藻土用DCM（100 mL）洗滌，並且將濾液在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物（11.5 g）。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-甲酸乙酯（9.02 g，85%），將其靜置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.32 (3H, t), 4.36 (2H, q), 8.39 (1H, d)。19F NMR (376 MHz, DMSO): -126.47。m/z: ES+ [M+H]+ 281.0。5- 溴 -3- 氟 -6-[(2 H3 ) 甲基氧基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image783
將5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-甲酸乙酯（9.02 g，32.1 mmol）溶解在THF（90 mL）和水（18 mL）中，並且依次添加氫氧化鋰水合物（1.75 g，41.7 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將揮發物在減壓下除去，並用1 M檸檬酸將水性物酸化至pH 4，並用2-甲基-THF（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體的5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-甲酸（8.2 g，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 8.32 (1H, dd), 12.68 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -127.09。m/z: ES- [M-H]- 251.1。(3R )-4-{5- 溴 -3- 氟 -6-[(2 H3 ) 甲基氧基 ] 吡啶 -2- 羰基 }-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image785
將5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-甲酸（5.00 g，19.8 mmol）和(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（4.70 g，21.74 mmol）溶解在THF （120 mL）中。添加N,N -二異丙基乙胺（8.60 mL，49.4 mmol），並且然後經5分鐘分批添加HATU（11.27 g，29.64 mmol）。將混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得殘餘物溶解在DCM（100 mL）中，並用水（100 mL）洗滌。將水性部分用DCM（100 mL）萃取，並使合併的有機物藉由相分離器柱體並濃縮，得到棕色粘性油狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至70%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的(3R )-4-{5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-羰基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6.82 g，76%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.41 (9H, s), 2.74 - 3.22 (3H, m), 3.35 - 3.83 (3H, m), 3.9 - 4.16 (2H, m), 4.22 - 4.54 (1H, m), 4.69 - 4.97 (1H, m), 8.28 - 8.35 (1H, m)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -134.12, -132.96。m/z: ES+ [M+H]+ 451.2。(6aR )-3- 溴 -2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-12- 氧代 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image787
將碳酸銫（14.8 g，45.3 mmol）添加到(3R )-4-{5-溴-3-氟-6-[(2 H3 )甲基氧基]吡啶-2-羰基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（6.82 g，15.1 mmol）在乙腈（120 mL）中的攪拌溶液中。將所得懸浮液在80°C下攪拌過夜。將混合物攪拌另外一個小時，並且然後趁熱過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物，並將所得殘餘物溶解在DCM（100 mL）中，並用水（50 mL）、然後用鹽水（50 mL）洗滌。使有機部分藉由相分離器柱體，並在減壓下濃縮，以給出呈淺棕色泡沫的(6aR )-3-溴-2-[(2 H3 )甲基氧基]-12-氧代-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（6.49 g，99%）。使用的物質無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.42 (9H, s), 3.45 (1H, s), 3.51 - 3.65 (3H, m), 3.7 - 3.92 (2H, m), 3.95 - 4.09 (1H, m), 4.20 (2H, d), 7.94 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 431.2。(6aR )-3- 溴 -2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image789
在0°C下將硼烷-THF複合物溶液（60.2 mL在THF中的1.0 M溶液，60.12 mmol）逐滴添加到(6aR )-3-溴-2-[(2 H3 )甲基氧基]-12-氧代-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（6.49 g，15.1 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中。使所得溶液達到室溫，並且然後在80°C下加熱。1小時後，將反應混合物緩慢冷卻至室溫，並且然後在冰浴中冷卻，並藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液（80 mL）淬滅。將混合物用水（80 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（100 mL）洗滌。將有機部分收集，並將水性物用另一份乙酸乙酯（100 mL）洗滌。將合併的有機物用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的(6aR )-3-溴-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.98 g，79%）。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.40 (9H, s), 2.27 - 2.4 (1H, m), 2.58 - 2.72 (1H, m), 2.72 - 2.85 (2H, m), 3.05 (1H, t), 3.58 - 3.7 (4H, m), 3.92 (1H, d), 4.22 (1H, dd), 7.72 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 417.2。(6aR )-3- 溴 -4- 氯 -2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image791
將(6aR )-3-溴-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.98 g，11.9 mmol）在THF（100 mL）中的溶液冷卻至-40°C，並且逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液（14.3 mL的在THF/甲苯中的1.0 M溶液，14.32 mmol）。將該溶液在-40°C下攪拌。30分鐘後，添加另一份2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液（14.3 mL的在THF/甲苯中的1.0 M溶液，14.32 mmol），並將混合物在-40°C下再攪拌30分鐘。一次性添加全氯乙烷（3.11 g，13.1 mmol），並將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。將混合物在冰浴中冷卻，並藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅。將水性物用乙酸乙酯（2 x 100 mL）萃取，並將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至30%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺棕色泡沫的(6aR )-3-溴-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.75 g，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.3 - 2.42 (1H, m), 2.55 - 2.66 (1H, m), 2.72 - 2.89 (3H, m), 3.04 - 3.14 (1H, m), 3.55 - 3.71 (3H, m), 4.00 (1H, d), 4.28 - 4.38 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 451.2。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image793
將(6aR )-3-溴-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（4.75 g，10.5 mmol）和(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（2.72 g，15.8 mmol）在2-甲基-THF（90 mL）和2 M碳酸鈉水溶液（15.8 mL，31.5 mmol）中的溶液用氮氣脫氣10分鐘。添加RuPhos Pd G3（0.879 g，1.05 mmol）和二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷（0.491 g，1.05 mmol），並將溶液在80°C下攪拌。4小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用水（50 mL）稀釋。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（50 mL）洗滌。將合併的有機物用鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60%乙酸乙酯）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（3.64 g，69%）（作為阻轉異構物的混合物）。m/z: ES+ [M+H]+ 499.2。3- 氯 -2-{(6aR )-4- 氯 -2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 } 苯酚旋轉異構物 1 和 2
Figure 02_image795
將(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（3.64 g，7.29 mmol）懸浮在DCM（50 mL）中，並且添加三氟乙酸（5.58 mL，72.9 mmol）。將該溶液在室溫攪拌3小時。將該溶液在減壓下濃縮，得到紅色泡沫，將其溶解在DCM（100 mL）中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）洗滌。將有機部分收集，並將水性物用乙酸乙酯（100 mL）洗滌。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到橙色固體。將粗產物藉由反相層析法純化（沃特世XSelect CSH C18 ODB，450 g）使用水（含有1% NH3 ）和乙腈的極性漸減混合物作為洗脫劑。將含有第一洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈白色固體的3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚的阻轉異構物1（334 mg，11%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C): 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.6 - 2.68 (2H, m), 2.72 - 2.83 (3H, m), 3.57 - 3.68 (3H, m), 3.96 (1H, d), 4.25 (1H, dd), 6.86 - 6.89 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.23 (1H, t), 9.85 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 399.2。將含有第二洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈白色固體的3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚的阻轉異構物2（641 mg，22%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C): 2.11 (1H, s), 2.29 - 2.38 (2H, m), 2.59 - 2.67 (2H, m), 2.72 - 2.84 (3H, m), 3.56 - 3.69 (2H, m), 3.97 (1H, d), 4.26 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.23 (1H, t), 9.84 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 399.2。1-[(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 111
Figure 02_image797
將3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚的旋轉異構物1（330 mg，0.83 mmol）懸浮在DCM（5 mL）中，並且添加三乙胺（225 µL，1.65 mmol）。添加丙烯醯氯（80 µL，0.99 mmol），並將混合物在室溫下攪拌。30分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到奶油色固體。將粗固體溶解在MeOH（5 mL）和在MeOH中的7 N氨（5 mL）中，並在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN（25%-50%梯度）的極性漸減混合物作為洗脫劑純化。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，以提供1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（146 mg，39%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 2.37 - 2.47 (1H, m), 2.7 - 2.78 (1H, m), 2.79 - 2.98 (2H, m), 3 - 3.16 (1H, m), 3.63 - 3.76 (2H, m), 3.85 - 3.98 (1H, m), 4.01 - 4.16 (2H, m), 4.31 - 4.5 (1H, m), 5.66 - 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.78 - 6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd), 7.23 (1H, t), 9.84 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 453.2。1-[(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-2-[(2 H3 ) 甲基氧基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [2,3-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 2 ，實例 112
Figure 02_image797
將3-氯-2-{(6aR )-4-氯-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-3-基}苯酚的旋轉異構物2（640 mg，1.60 mmol）懸浮在DCM（10 mL）中，並且添加三乙胺（437 µL，3.21 mmol）。添加丙烯醯氯（155 µL，1.92 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌。10分鐘後將反應混合物在減壓下濃縮，得到奶油色固體。將固體懸浮在乙腈（2 mL）/MeOH（2 mL）/二甲亞碸（1 mL）中，過濾並用乙腈（2 mL）洗滌，並在真空烘箱中於45°C乾燥，得到1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（290 mg，40%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 2.38 - 2.46 (1H, m), 2.7 - 2.79 (1H, m), 2.81 - 2.99 (2H, m), 3.01 - 3.13 (1H, m), 3.71 (2H, dd), 3.85 - 4.01 (1H, m), 4.01 - 4.16 (2H, m), 4.33 - 4.47 (1H, m), 5.65 - 5.78 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.74 - 6.92 (2H, m), 6.97 (1H, dd), 7.23 (1H, t), 9.81 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 453.2。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-( 羥基甲基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image799
將(12aR )-9-溴-10-氯-8-碘-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1 g，1.84 mmol）溶解在THF（15 mL）中並冷卻至0°C。逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（1.56 mL的在THF中的1.3 M溶液，2.02 mmol），並將該溶液在0°C下攪拌30分鐘。添加DMF（0.17 mL，2.21 mmol），並將混合物在0°C下攪拌5分鐘，並且然後使其達到室溫並攪拌。45分鐘後，將反應混合物在冰浴中冷卻，並藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液（5 mL）和水（5 mL）淬滅。將溶液用乙酸乙酯（2 x 20 mL）萃取。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺棕色殘餘物的(12aR )-9-溴-10-氯-8-甲醯基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（850 mg）。將此粗物質（820 mg）溶解在THF（10 mL）中，並在冰浴中冷卻。一次性添加四氫硼酸鈉（139 mg，3.68 mmol），並將混合物加溫至室溫並攪拌。2小時後，將混合物藉由添加氯化銨水溶液（5 mL）和水（5 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（2 x 20 mL）萃取，並將合併的有機物部分用鹽水（10 mL）洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到棕色泡沫。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至100%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(羥基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（300 mg，36%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.3 - 2.38 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.69 - 2.87 (2H, m), 3.04 - 3.14 (1H, m), 3.48 - 3.67 (3H, m), 3.72 (1H, d), 3.83 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.47 (2H, d), 5.46 (1H, t), 7.38 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 447.2。(12aR )-9- 溴 -10- 氯 -8-( 甲氧基甲基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image801
將氫化鈉（40 mg，在礦物油中按重量計60%，1.01 mmol）一次性添加到(12aR )-9-溴-10-氯-8-(羥基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（300 mg，0.67 mmol）和碘甲烷（213 µL，3.35 mmol）在DMF（2 mL）中的冷卻至0°C的溶液中。使所得溶液達到室溫並攪拌。10分鐘後，將混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液（2 mL）和水（2 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（2 x 10 mL）萃取，並將合併的有機物用鹽水（10 mL）洗滌。使有機物藉由相分離器柱體，並在減壓下濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至40%乙酸乙酯）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的(12aR )-9-溴-10-氯-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.125 g，40%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.40 (9H, s), 2.32 - 2.37 (1H, m), 2.69 - 2.8 (3H, m), 3.05 - 3.15 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.53 - 3.68 (3H, m), 3.72 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 4.42 (2H, s), 7.33 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 461.2。(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 甲氧基甲基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image803
將(12aR )-9-溴-10-氯-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（120 mg，0.26 mmol）和(2-氯-6-羥基苯基)硼酸（134 mg，0.78 mmol）在2-甲基-THF（2 mL）和2 M碳酸鈉水溶液（390 µL，0.78 mmol）中的溶液用氮氣脫氣10分鐘。添加RuPhos Pd G3（22 mg，0.03 mmol）和二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷（12 mg，0.03 mmol），並將溶液在85°C下攪拌。1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用水（5 mL）稀釋。將有機部分收集，並且將水性物用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。將合併的有機物用鹽水（5 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至60%乙酸乙酯）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈淺黃色固體的(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（80 mg，60%）（作為阻轉異構物的混合物）。m/z: ES+ [M+H]+ 509.2。1-[(12aR )-10- 氯 -9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-8-( 甲氧基甲基 )-3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 113 ；和旋轉異構物 2 ，實例 114
Figure 02_image805
將(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（80 mg，0.16 mmol）懸浮在DCM（1 mL）中，並且添加三氟乙酸（120 µL，1.57 mmol）。1小時後將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將產物用在MeOH中的1.0 M NH3 洗脫，並將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供淺黃色幹膜狀物，將其懸浮在DCM（1 mL）中，並添加三乙胺（40 µL，0.29 mmol）。添加丙烯醯氯（14.21 μl，0.18 mmol），並將混合物在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到黃色殘餘物。將粗殘餘物溶解在MeOH（1 mL）和在MeOH中的7 N氨（1 mL）中，並在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺黃色殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用水（含有0.1%甲酸）和乙腈的極性漸減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有第一洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈灰白色固體的1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構物1（1 mg，2%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.53 - 2.66 (1H, m), 2.83 - 3.14 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.37 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.9 (3H, m), 3.98 - 4.11 (2H, m), 4.12 - 4.24 (2H, m), 4.3 - 4.48 (1H, m), 5.74 (1H, d), 6.32 (1H, dd), 6.54 (1H, dd), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, dd), 7.27 - 7.3 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 463.2。將含有第二洗脫異構物的級分收集並濃縮，得到呈灰白色固體的1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構物2（3 mg，5%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.47 - 2.66 (1H, m), 2.86 - 3.11 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.32 - 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.74 - 3.91 (2H, m), 3.96 - 4.25 (4H, m), 4.29 - 4.45 (1H, m), 5.74 (1H, d), 6.31 (1H, dd), 6.55 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.27 - 7.32 (2H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 463.2。4- 溴 -2,3,6- 三氟苯甲酸
Figure 02_image807
在-78°C下在氮氣下將2,2,6,6-四甲基哌啶（48 mL，284.39 mmol）逐滴添加到在THF（500 mL）中在己烷（114 mL，284.39 mmol）中的2.5 M正丁基鋰溶液。將所得混合物在-78°C下攪拌30分鐘。在-78°C下在氮氣下將1-溴-2,3,5-三氟苯（17.06 mL，142.19 mmol）逐滴添加到混合物中。將所得溶液在-78°C下攪拌1小時。然後在-78°C下分批添加固體二氧化碳（18.77 g，426.58 mmol）。將所得溶液在-78°C下攪拌4小時。將反應混合物用2 M HCl（100 mL）淬滅，用水（500 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 300 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中0至20% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的4-溴-2,3,6-三氟苯甲酸（30 g，83%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 7.16 - 7.23 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。(3R )-4-(4- 溴 -2,3,6- 三氟苯甲醯基 )-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image809
在0°C下將DIPEA（61.6 mL，352.95 mmol）逐滴添加到在DMF（400 mL）中的4-溴-2,3,6-三氟苯甲酸（30 g，117.65 mmol）、(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（38.2 g，176.48 mmol）和HATU（89 g，235.3 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl（200 mL）淬滅。用EtOAc（1000 mL）稀釋，依次用水（300 mL）和飽和鹽水（3 X 600 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈棕色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(3R )-4-(4-溴-2,3,6-三氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（12 g，23%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 2.78 - 2.87 (2H, m), 2.87 - 3.17 (2H, m), 3.18 - 3.42 (1H, m), 3.51 - 3.67 (1H, m), 3.67 - 3.81 (1H, m), 3.82 - 4.36 (2H, m), 4.47 - 4.89 (1H, m), 7.14 - 7.23 (1H, m)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 397。(12aR )-9- 溴 -7,10- 二氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image811
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（1.456 g，36.4 mmol）添加到在DMF（60 mL）中的(3R )-4-(4-溴-2,3,6-三氟苯甲醯基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（11 g，24.27 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（50 mL）淬滅，用水（200 mL）稀釋並且用EtOAc（2 x 300 mL）萃取。將有機層用飽和鹽水（2 x 400 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中10%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-7,10-二氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（6 g，57%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 3.43 - 3.55 (1H, m), 3.56 - 3.73 (4H, m), 3.83 - 3.97 (1H, m), 4.10 - 4.19 (1H, m), 4.21 - 4.40 (2H, m), 7.57 - 7.70 (1H, m)。m/z: ES+ [M-tBu]+ = 377。(12aR )-9- 溴 -7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-10- 氟 -6- 氧代 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image813
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（0.208 g，5.19 mmol）添加到在DMF（30 m）中的2-二甲基胺基乙醇（0.383 mL，3.81 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌20分鐘。在0°C下在氮氣下將在DMF（30 mL）中的(12aR )-9-溴-7,10-二氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.5 g，3.46 mmol）添加到混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl（50 mL）淬滅，用EtOAc（3 x 75 mL）萃取。將有機層合併，並用飽和鹽水（2 x 150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在DCM中10%至30% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1.1 g，63%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.42 (9H, s), 2.21 (6H, s), 2.54 - 2.64 (2H, m), 3.22 - 3.30 (1H, m), 3.30 - 3.39 (2H, m), 3.61 - 3.82 (2H, m), 3.90 - 4.16 (5H, m), 4.15 - 4.29 (1H, m), 7.29 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 502。(12aR )-9- 溴 -7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image815
在25°C下在氮氣下將(乙醯丙酮)(1,5-環辛二烯)-銠(I)（136 mg，0.44 mmol）添加到在THF（50 mL）中的苯基矽烷（1896 mg，17.52 mmol）和(12aR )-9-溴-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-6-氧代-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（1100 mg，2.19 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 F（50 mL）淬滅，用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中0至80% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的(12aR )-9-溴-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.8 g，75%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.29 - 2.43 (1H, m), 2.53 (6H, s), 2.62 - 2.67 (1H, m), 2.69 - 2.81 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.40 - 3.54 (2H, m), 3.57 - 3.68 (2H, m), 3.68 - 3.81 (2H, m), 3.98 - 4.10 (1H, m), 4.09 - 4.23 (2H, m), 4.29 - 4.39 (1H, m), 7.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 488。(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image817
在25°C下在氮氣下將(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（371 mg，2.15 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（16 mL）和H2 O（4 mL）（4 : 1比率）中的K2 CO3 （396 mg，2.87 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（166 mg，0.14 mmol）和(12aR )-9-溴-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（700 mg，1.43 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1%甲酸）中20%至40% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色固體的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（0.5 g，65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.90 (6H, s), 3.07 - 3.21 (2H, m), 3.50 - 3.61 (2H, m), 3.75 - 3.92 (2H, m), 4.19 - 4.97 (9H, m), 6.67 - 6.83 (1H, m), 6.93 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.24 (1H, t), 9.97 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 536。3- 氯 -2-{(12aR )-7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-10- 氟 -1,2,3,4,12,12a- 六氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -9- 基 } 苯酚
Figure 02_image819
在25°C下將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加到在DCM中的(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-甲酸叔丁酯（500 mg，0.93 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-{(12aR )-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（0.4 g，98%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.82 - 2.90 (2H, m), 2.89 (6H, s), 2.94 - 3.19 (4H, m), 3.39 - 3.60 (2H, m), 3.70 - 4.01 (3H, m), 4.13 - 4.32 (3H, m), 4.36 - 4.47 (1H, m), 6.58 - 6.69 (1H, m), 6.86 - 6.96 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.24 (1H, d), 9.01 (1H, t), 9.96 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 436。1-[(12aR )-9-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-10- 氟 -3,4,12,12a- 四氫 -6H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ][1,4] 苯并氧氮呯 -2(1H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 115 ；和旋轉異構物 2 ，實例 116
Figure 02_image821
在0°C下在氮氣下將丙烯醯氯（83 mg，0.92 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的DIPEA（481 µl，2.75 mmol）和3-氯-2-{(12aR )-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基}苯酚（400 mg，0.92 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用水（1 mL）淬滅，並直接藉由製備型HPLC純化：（柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150 mm，5 um；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：10 min內8 B至18 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物1（0.059 g，11%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.26 (6H, s), 2.40 - 2.43 (1H, m), 2.56 - 2.73 (3H, m), 2.73 - 3.41 (3H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.67 - 3.90 (1H, m), 3.82 - 4.29 (5H, m), 4.38 - 4.31 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.81 - 6.90 (1H, m), 6.84 - 7.05 (2H, m), 7.22 - 7.30 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 490。接著係1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮的呈白色固體的旋轉異構物2（0.055 g，11）。1H NMR (400 MHz, CD3OD, 30°C) 2.58 (1H, d), 2.94 - 3.01 (7H, m), 3.00 - 3.32 (3H, m), 3.60 (2H, d), 3.61 - 4.04 (3H, m), 4.22 - 4.67 (5H, m), 5.79 (1H, d), 6.14 - 6.38 (1H, m), 6.67 (1H, d), 6.75 - 6.96 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m) 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 490。2,5- 二氯 -4- 氟煙酸甲酯
Figure 02_image823
在氮氣下將2-氯-4-氟吡啶-3-甲酸甲酯（20 g，105.5 mmol）在THF（300 mL）中的溶液冷卻至-45°C，並且逐滴添加在THF（127 mL，126.6 mmol）中的1 M二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽（lithium magnesium 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide dichloride）。將反應混合物在-45°C下攪拌20分鐘，然後逐滴添加全氯乙烷（31.2 g，131.88 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應藉由添加飽和氯化銨淬滅，然後在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌並蒸發。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在庚烷中0至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的2,5-二氯-4-氟煙酸甲酯（14 g，59%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 4.02 (3H, s), 8.47 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 224。2,5- 二氯 -4- 氟吡啶 -3- 甲醛
Figure 02_image825
在氮氣下將2,5-二氯-4-氟煙酸甲酯（14 g，50 mmol）在DCM（200 mL）中的溶液冷卻至-78°C。逐滴添加在己烷中的1 M二異丁基氫化鋁溶液（52.5 mL，52.5 mmol），保持內部反應溫度低於-70°C。將所得混合物在-78°C下攪拌1小時。將反應混合物用2 M HCl（100 mL）淬滅，並用DCM（2 x 200 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供呈無色油狀物的2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲醛（8 g，82%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 8.60 (1H, d), 10.39 (1H, d)。未觀察到質量離子。(3R )-4-[(2,5- 二氯 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image827
在20°C下將冰乙酸（0.212 mL，3.71 mmol）添加到在DCM（150 mL）中的2,5-二氯-4-氟吡啶-3-甲醛（8 g，37.12 mmol）和(3R )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9.63 g，44.54 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。然後在20°C下將三乙醯氧基硼氫化鈉（11.8 g，55.67 mmol）添加到混合物中。將所得混合物在20°C下攪拌16小時。添加另外的三乙醯氧基硼氫化鈉（3.93 g，18.56 mmol），並將所得混合物在20°C下再攪拌4小時。將反應混合物藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並將水層用DCM萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將獲得的殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至30% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的(3R )-4-[(2,5-二氯-4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9 g，62%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.41 (9H, s), 2.33 - 2.45 (1H, m), 2.63 - 2.84 (2H, m), 3.24 - 3.34 (1H, m), 3.41 - 3.55 (2H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.65 - 3.73 (2H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.82 - 3.94 (1H, m), 4.09 - 4.19 (1H, m), 8.38 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ = 394。(6aR )-1,4- 二氯 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image829
在氮氣下將(3R )-4-[(2,5-二氯-4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸叔丁酯（9 g，22.83 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液冷卻至0°C。一次性添加氫化鈉（2.74 g，68.48 mmol），並將反應混合物在20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水（15 mL）淬滅，並用EtOAc（200 mL）稀釋。將有機層用水（3 x 250 mL）、飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後蒸發，以提供呈棕色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至25% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的(6aR )-1,4-二氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（8 g，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.41 (9H, s), 2.60 - 2.66 (1H, m), 2.80 - 2.97 (4H, m), 3.70 - 3.77 (1H, m), 3.78 - 3.85 (1H, m), 3.88 - 3.97 (1H, m), 3.98 - 4.07 (1H, m), 4.14 - 4.23 (1H, m), 4.50 - 4.59 (1H, m), 8.30 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 374。(6aR )-1,4- 二氯 -3- 碘 -6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image831
在氮氣下將(6aR )-1,4-二氯-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（8 g，21.38 mmol）溶解在THF（100 mL）中，並且冷卻至-45°C。逐滴添加在THF/甲苯中的1 M 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液（64.1 mL，64.13 mmol），並將所得混合物在-45°C下攪拌30分鐘。然後添加二碘（8.14 g，32.06 mmol）在THF（50mL）中的溶液。將反應混合物在-45°C下攪拌15分鐘，然後使其加溫至0°C，並在0°C下用飽和氯化銨（10 mL）淬滅，用水（200 mL）稀釋，然後用EtOAc（3 x 200 mL）萃取。將有機層用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以提供粗棕色油狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的(6aR )-1,4-二氯-3-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（9.7 g，91%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.60 - 2.69 (1H, m), 2.73 - 3.06 (3H, m), 3.33 - 3.42 (1H, m), 3.66 - 3.85 (2H, m), 3.87 - 4.04 (2H, m), 4.16 - 4.24 (1H, m), 4.45 - 4.60 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 500。(6aR )-1,4- 二氯 -3-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image833
將RuPhos-Pd-G3（0.936 g，1.12 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯（0.522 g，1.12 mmol）添加到(6aR )-1,4-二氯-3-碘-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（5.60g，11.20 mmol）、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸（2.71 g，14.56 mmol）和碳酸鈉（2.37 g，22.39 mmol）在1,4-二㗁𠮿（32 mL）和水（8 mL）（4 : 1比率）中的去氧懸浮液中。將所得混合物在氮氣氣氛下在50°C下攪拌3小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(6aR)-1,4-二氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-甲酸叔丁酯（2.2 g，38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) 1.40 (9H, s), 2.55 - 2.64 (1H, m), 2.77 - 3.01 (3H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.74 - 3.98 (3H, m), 4.03 - 4.31 (2H, m), 4.58 - 4.69 (1H, m), 6.84 - 6.92 (1H, m), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.46 (1H, t), 8.18 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 514。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-1-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image835
在20°C下在氮氣氣氛下將在THF（19.42 mL，19.42 mmol）中的N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（3.39 mL，19.42 mmol）和1 M丙-1-炔添加到在DMF（15 mL）中的(6aR)-1,4-二氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-甲酸叔丁酯（1.00 g，1.94 mmol）、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)（0.108 g、0.19 mmol）和甲烷磺酸1,1-二茂鐵二基-雙(二苯基膦基) (2′-胺基-1,1′-聯苯基-2-基)鈀(II)（0.179 g，0.19 mmol）中。將所得混合物在微波中在120°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將獲得的粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為在石油醚中0至40% THF）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.39 g，39%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.40 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.55 - 2.73 (2H, m), 2.79 - 2.89 (2H, m), 2.90 - 3.02 (1H, m), 3.69 (3H, d), 3.71 - 3.86 (2H, m), 4.00 - 4.13 (3H, m), 4.49 - 4.59 (1H, m), 7.11 (2H, t), 7.43 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 518。3- 氯 -2-[(6aR )-4- 氯 -1-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ] 苯酚
Figure 02_image837
在0°C下在氮氣下將在DCM（3.47 mL，3.47 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（5 mL）中的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.3 g，0.58 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH（20 mL）淬滅。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至80% MeCN）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(6aR )-4-氯-1-(丙-1-炔-1-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（0.14 g，60%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.09 (3H, d), 2.75 - 2.92 (1H, m), 2.93 - 3.01 (2H, m), 3.01 - 3.14 (2H, m), 3.24 - 3.35 (2H, m), 4.00 - 4.12 (1H, m), 4.16 - 4.26 (2H, m), 4.55 - 4.68 (1H, m), 6.86 - 7.01 (2H, m), 7.17 - 7.33 (1H, m), 9.98 (1H, s). 有一個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 404。1-[(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 117 ；和旋轉異構物 2 ，實例 118
Figure 02_image839
在-20°C下在氮氣下將丙烯醯氯（19.5 mg，0.22 mmol）和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（168 µl，0.96 mmol）添加到在DMF（3 mL）中的3-氯-2-[(6aR )-4-氯-1-(丙-1-炔-1-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（0.13 g，0.32 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅並過濾。將濾液直接純化，並將每種阻轉異構物藉由製備型HPLC柱分離：SunFire C18 OBD Prep柱，100Å，5 µm，19 mm X 250 mm；流動相A：水（0.1% FA），流動相B：MeCN；流速：20 mL/min；梯度：10 min內35 B至45 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥。從而首先得到呈白色固體的1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮旋轉異構物1（0.013 g，9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30o C) 2.11 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.61 - 2.75 (1H, m), 2.76 - 3.01 (2H, m), 3.04 - 3.21 (1H, m), 3.88 - 4.16 (4H, m), 4.16 - 4.31 (1H, m), 4.48 - 4.64 (1H, m), 5.72 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.74 - 6.93 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.25 (1H, t), 9.95 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 458。接著係呈白色固體的1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮旋轉異構物2（9.1 mg，6%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30o C) 2.11 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.61 - 2.75 (1H, m), 2.76 - 3.01 (2H, m), 3.04 - 3.21 (1H, m), 3.88 - 4.16 (4H, m), 4.16 - 4.31 (1H, m), 4.48 - 4.64 (1H, m), 5.72 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.74 - 6.93 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.25 (1H, t), 9.95 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 458。(6aR )-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 甲氧基苯基 )-1-[( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ]-6a,7,9,10- 四氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -8(6H )- 甲酸叔丁酯
Figure 02_image841
在20°C下在氮氣氣氛下將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（2 mL，11.65 mmol）和乙炔基三甲基矽烷（1.5 mL，11.65 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.6 g，1.17 mmol）、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)（64.6 mg，0.12 mmol）和甲烷磺酸1,1-二茂鐵二基-雙(二苯基膦基)(2′-胺基-1,1′-聯苯基-2-基)鈀(II)（108 mg，0.12 mmol）中。在微波中將所得混合物在120°C下攪拌16小時。將反應混合物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至100% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黑色固體的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（0.3 g，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.25 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.77 - 3.03 (3H, m), 3.11 - 3.18 (1H, m), 3.70 (3 H, d), 3.78 - 3.93 (3H, m), 4.25 - 4.40 (3H, m), 4.61 - 4.67 (1H, m), 7.13 (2H, t), 7.45 (1H, t)。m/z: ES+ [M+H]+ = 576。3- 氯 -2-[(6aR )-4- 氯 -1- 乙炔基 -6,6a,7,8,9,10- 六氫 -12H - 吡 𠯤 并 [2,1-c ] 吡啶并 [3,4-f ][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ] 苯酚
Figure 02_image843
在0°C下在氮氣下將在DCM（1977 µl，1.98 mmol）中的1 M三溴化硼添加到在DCM（2 mL）中的(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-甲酸叔丁酯（190 mg，0.33 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH（20 mL）淬滅。將溶劑在減壓下去除。將獲得的殘餘物藉由快速C18快速層析法（洗脫梯度為在水（0.1% TFA）中0至100% MeCN）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。將所需產物使用7 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的3-氯-2-[(6aR )-4-氯-1-乙炔基-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（0.085 g，66%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.54 - 2.68 (2H, m), 2.69 - 2.88 (3H, m), 2.90 - 3.07 (2H, m), 3.68 - 3.77 (1H, m), 4.02 - 4.12 (2H, m), 4.45 - 4.67 (2H, m), 6.87 - 7.01 (2H, m), 7.23 - 7.32 (1H, m)。有兩個可交換的質子沒有發現。m/z: ES+ [M+H]+ = 390。1-((6aR)-4- 氯 -3-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-1- 乙炔基 -6a,7,9,10- 四氫 -12H- 吡 𠯤 并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-f][1,4] 氧氮呯 -8(6H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮旋轉異構物 1 ，實例 119 ；和旋轉異構物 2 ，實例 120
Figure 02_image845
在-20°C下在氮氣下將丙烯醯氯（19.71 mg，0.22 mmol）和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（114 µl，0.65 mmol）添加到在DMF（2 mL）中的3-氯-2-[(6aR )-4-氯-1-乙炔基-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-3-基]苯酚（85.00 mg，0.22 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅並過濾。將濾液直接純化，並將每種阻轉異構物藉由製備型HPLC柱分離：SunFire C18 OBD Prep柱，100Å，5 µm，19 mm X 250 mm；流動相A：水（0.1% FA），流動相B：MeCN；流速：20 mL/min；梯度：10 min內35 B至45 B；254；220 nm。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，從而首先提供呈白色固體的1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮旋轉異構物1（0.011 g，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.64 - 2.73 (1H, m), 2.82 - 3.00 (2H, m), 3.09 - 3.22 (1H, m), 3.89 - 4.17 (4H, m), 4.18 - 4.36 (1H, m), 4.51 - 4.62 (1H, m), 4.67 (1H, s), 5.63 - 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.77 - 6.89 (1H, m), 6.94 (2H, dd), 7.27 (1H, t), 10.01 (1H, s)。m/z:ES+ [M+H]+ = 444。接著係呈白色固體的1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮旋轉異構物2（6.6 mg，7%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.64 - 2.73 (1H, m), 2.82 - 3.00 (2H, m), 3.09 - 3.22 (1H, m), 3.89 - 4.17 (4H, m), 4.18 - 4.36 (1H, m), 4.51 - 4.62 (1H, m), 4.67 (1H, s), 5.63 - 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, d), 6.77 - 6.89 (1H, m), 6.94 (2H, dd), 7.27 (1H, t), 10.01 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ = 444。
無
無
無
Figure 109107275-A0101-11-0002-3

Claims (16)

  1. 一種具有式 (A) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (A) 其中： A係苯基或雙環雜芳基； X和Y藉由雙鍵連接，並且i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 ，或者iii) X係CR7 並且Y係N；或 X和Y一起係C(O)NR9 ；或 X和Y係與經Z取代的芳香環稠合的視需要經取代的5或6員N-雜環的相鄰環原子，並且X和Y均為C或為C和N； Z係O、NH、或NMe； R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH2 OH、OMe、CH2 OMe、C1 -C3 烷基和C1 -C3 氟烷基； n係0、1、2或3； R2 係H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、OMe或OEt； R3a 和R3b 一起係 =O或者R3a 和R3b 係H； R4 係H或Me； R5 係H或Me； R6 係H或CH2 NMe2 ； R7 和R8 獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C1 -C3 烷基)、CCCH2 NMe2 、CCCH2 O(C1 -C3 烷基)、CN、Me、C1 -C6 烷基、OH、OMe、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 氘烷基)、O(C1 -C3 氟烷基)、O(C3 -C6 環烷基)、C1 -C3 氟烷基、OCH2 CH2 NMe2 、OCH2 CH2 OMe、CH2 OMe、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 CH、OCH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 O、OCH2 CH2 (2-吡啶基)或者視需要經取代的3、4、5或6員碳環或雜環；或 R7 和R8 組合形成視需要經取代的5或6員碳環或雜環； R9 選自H、Me、Et、C3 H7 和C1 -C3 氟烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中i) X係CR7 並且Y係CR8 ，ii) X係N並且Y係CR8 ，或者iii) X係CR7 並且Y係N。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Z係O。
  4. 如任一前述申請專利範圍所述之化合物，其中R3a 和R3b 係H。
  5. 如任一前述申請專利範圍所述之化合物，其中R4 係H。
  6. 如任一前述申請專利範圍所述之化合物，其中R6 係H。
  7. 如任一前述申請專利範圍所述之化合物，其中A係苯基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自： (12aS )-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f]吡𠯤并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12aR )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H -吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12aR )-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS )-10-氯-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS )-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并二氮呯-6(2H )-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR )-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H- 吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6aR )-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR )-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8aR )-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H -吡𠯤并[2,1-c ][1,2,4]***并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f ][1,4]氧氮呯-10(8H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g ]吲唑-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯並[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR )-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR )-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-9(7H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -苯并[f ]吡𠯤并[2,1-c ][1,4]氧氮呯-2(1H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR )-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[(2 H3 )甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H -吡𠯤并[2,1-c ]吡啶并[2,3-f ][1,4]氧氮呯-8(6H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR )-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-[(12aR )-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H -吡𠯤并[2,1-c ][1,4]苯并氧氮呯-2(1H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；和 1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡𠯤并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮； 或其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如任一前述申請專利範圍所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥物。
  11. 用於如申請專利範圍第10項所述使用之化合物，用於治療由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的障礙。
  12. 用於如申請專利範圍第10項或申請專利範圍第11項所述使用之化合物，用於治療癌症。
  13. 一種治療方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之治療方法，其中該有需要的患者患有由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的障礙。
  15. 如申請專利範圍第13項或申請專利範圍第14項所述之治療方法，其中該有需要的患者患有癌症。
  16. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽用於製造藥物的用途，該藥物例如為用於治療癌症之藥物。
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