TW202043217A - Ｂｃｌ－２抑制劑 - Google Patents

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孫漢資
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Abstract

本文公開了一種用於抑制Bcl-2和治療與不希望的bcl-2活性相關的疾病(Bcl-2相關疾病)的化合物，一種使用本文公開的化合物治療包括癌症在內的失調性細胞凋亡疾病和治療自身免疫疾病的方法，以及一種包含所述化合物的醫藥組合物。

Description

Bcl-2抑制劑
本申請要求2019年4月29日提交的國際專利申請號PCT/CN2019/085001的權益，出於所有目的將其披露內容通過引用以其全文特此併入。
本文公開了一種用於抑制Bcl-2和治療與不希望的bcl-2活性相關的疾病(Bcl-2相關疾病)的式(I)的化合物，一種使用本文公開的化合物治療包括神經變性病症(如阿爾茨海默病)以及增生性疾病(如癌症)、自身免疫疾病和促血栓形成(pro-thrombotic)病症在內的失調性細胞凋亡疾病的方法，以及一種包含所述化合物的醫藥組合物。
程式性細胞死亡或細胞凋亡發生在多細胞生物中以處置受損或不需要的細胞，這對於正常組織穩態是至關重要的。(Br.J.Cancer 1972,26,239)。然而，有缺陷的細胞凋亡過程參與多種疾病。過度的細胞凋亡導致萎縮，而量不足會導致不受控制的細胞增生，例如癌症(Cell 2011,144,646)。對凋亡性細胞死亡的抗性是癌症的特點並且促成化學抗性(Nat Med.2004,10,789-799)。控制細胞凋亡的幾種關鍵路徑通常在癌症中發生改變。一些因數如Fas受體和半胱天冬 酶促進細胞凋亡，而B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族的一些成員抑制細胞凋亡。細胞凋亡的負調節抑制細胞死亡信號傳導路徑，幫助腫瘤逃避細胞死亡和發展耐藥性。
存在兩種不同的細胞凋亡路徑，包括外在路徑和內在路徑。外在路徑響應於死亡誘導配位體與細胞表面死亡受體的結合而被啟動(Nat Rev Drug Discov.2017 16,273-284)。B細胞淋巴瘤2(BCL-2)基因家族是一組與Bcl-2蛋白同源的蛋白質，編碼多於20種調節內在細胞凋亡路徑的蛋白質。Bcl-2家族蛋白的特徵在於含有四個保守的Bcl-2同源(BH)結構域(BH1、BH2、BH3和BH4)中的至少一個(Nat.Rev.Cancer 2008,8,121；Mol.Cell 2010,37,299；Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2014,15,49)。由促凋亡和抗凋亡分子組成的Bcl-2家族蛋白可根據四個BH結構域內的序列同源性分為以下三個亞家族：(1)亞家族在所有四個BH結構域內具有序列同源性，例如抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w；(2)亞家族在BH1、BH2和BH4內具有序列同源性，如促凋亡的Bax和Bak；(3)亞家族僅在BH3內具有序列同源性，例如促凋亡的Bik、Bid和HRK。Bcl-2家族蛋白的獨特特徵之一是抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白之間的異二聚化，異二聚化被認為抑制其配偶體的生物活性。這種異二聚化是通過將促凋亡蛋白的BH3區***由來自抗凋亡蛋白的BH1、BH2和BH3構成的疏水性裂縫仲介導的。除BH1和BH2外，BH4結構域是抗細胞凋亡活性所必需的。相比之下，BH3結構域是必需的，並且其自身足以用於促細胞凋亡活性。
類似于癌基因成癮性(其中腫瘤細胞依賴於單一顯性基因存活)，腫瘤細胞也可能依賴於Bcl-2以便存活。Bcl-2過表達常見於急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、復發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾 泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和實體瘤(如胰腺癌、攝護腺癌、乳腺癌和小細胞肺癌和非小細胞肺癌)(Cancer 2001,92,1122-1129；Cancer Biol.2003；13：115-23；Curr.Cancer Drug Targets 2008,8,207-222；Cancers 2011,3,1527-1549)。失調性細胞凋亡路徑也參與其他重要疾病的病理學，例如神經變性病症(上調的細胞凋亡)，例如阿爾茨海默病；和增生性疾病(下調的細胞凋亡)，如癌症，自身免疫疾病和促血栓形成病症。針對Bcl-2或Bcl-xL，已報道了許多小分子BH3模擬物(Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery,2008,3,20-30；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2105-2114；Nature Reviews Drug Discovery 2017,16,273-284；WO 2002024636；WO 2005049593；WO 2006127364；WO 2006023778；WO 2007040650；WO 2008030836；WO 2009152082；WO 2009036051；WO 2010065824；WO 2010065865；WO 2010083441；WO 2010083442；WO 2010067067；WO 2011029842；WO 2011068561；WO 2011119345；WO 2011149492；WO 2011150016；WO 2012058392；WO 2012017251；WO 2012162365；WO 2012103059；WO 2013053045；WO 2013185202；WO 2013096060；WO 2013096059；WO 2013096055；WO 2013096051；WO 2013096049；US2011312969；WO 2014158528；WO 2014113413；WO 2018027097；WO 2018041248；WO 2018009444；CN 106749233；CN 106565706)。已經在藥物開發的各個階段研究了一些Bcl-2小分子抑制劑：Bcl-2/Bcl-xL抑制劑ABT-263(那維妥拉，WO 2009155386)已經顯示出在淋巴惡性腫瘤例如慢性淋巴細胞白血病中具有有前景的臨床活性。然而，它在這些環境中的功效受到血小板死亡和由Bcl-xL抑制引起的伴隨的血小板減少症的限制(Lancet Oncol.2010,11,1149；J.Clin.Oncol.2011,29,909；J.Clin.Oncol.2012,30,488)。對新一代 BCL-2選擇性抑制劑維奈妥拉(ABT-199/GDC-0199)進行了研究，證明瞭此抑制劑在這些癌症中具有穩健的活性，而且不損害血小板(Journal of Hematology & Oncology 2015,8,129；Clinical Advances in Hematology & Oncology 2017,15,210)。S55746(也稱為BCL201)、APG-101、APG-1252正在臨床試驗階段進行研究。目前，維奈妥拉(以前稱為ABT-199)是唯一被FDA批准用於治療患有復發性或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)且17p缺失的患者的Bcl-2選擇性抑制劑。然而，最近，在患者用Bcl-2抑制劑維奈妥拉(ABT-199)治療19至42個月後，在BCL2中鑒定出一種新的Gly101Val突變(Cancer Discov.2019,9,342-353)。在基於細胞的測定中，該突變將Bcl-2對維奈妥拉(ABT-199)的結合親和力顯著降低了約180倍。
因此，需要新的小分子選擇性地抑制Bcl-2蛋白，以治療失調性細胞凋亡疾病，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。出乎意料的是，本申請的發明人發現本文公開的一些化合物不僅顯示出更高的效力和選擇性，而且還顯示出更低的CYP2C9抑制，表明潛在的更好的功效和更低的藥物-藥物相互作用(DDI)的潛在風險。此外，本申請的發明人發現本文公開的化合物展現出對Bcl-2野生型和Bcl-2 G101V突變型的抑制活性，表明是一種新的潛在的沒有抗性問題的Bcl-2抑制劑。
本文公開了一種化合物，其選自
實例F21：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F22：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F23：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F24：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F25：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F26：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F27：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F28：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F29：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶 -1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F30：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F31：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F32：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F33：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F34：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F35：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F36：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基) 胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F37：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F38：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F39a和實例F39b：(S或R)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺/(R或S)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F40：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F41：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F42：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F43：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環 己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F44：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F45：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F46：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F47：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F48：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F49：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F50：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7- 氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F51：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F52：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F53：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F54：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F55：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F56：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F57：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F58：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F59：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F60：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F61：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F62：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F63：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F64：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F65：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4- 基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F66：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F67：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F68：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F69：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F70：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F71：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F72a和實例F72b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫 -2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F73：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F74a和實例F74b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F75：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F76：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F77：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F78：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺 基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F79：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F80：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F81：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F82：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F83：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F84：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F85：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F86：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F87：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F88：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(1-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F89：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F90：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F91a和實例F91b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F92：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-異丙基 六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F93：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F94：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F95：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F96：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡唑啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F97：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F98：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(氧基)-l6-硫烷亞基)苯甲醯胺；
實例F99：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7- 氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F100：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F101a：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F101b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F102：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F103：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F104：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F105：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F106：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F107：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
實例F108：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
實例F109：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
實例F110：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
實例F111：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F112：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
實例F113：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶 -1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F114：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F115：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F116：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F117：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-嗎啉乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F118：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-氧基嗎啉)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F119：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F120：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺 基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F121：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F122：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F123：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F124a和實例F124b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F125：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F126：(S)-2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F127：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F128：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F129：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
實例F130：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-乙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F131a和實例F131b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
實例F132a和實例F132b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基 六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物。
本申請的發明人發現本申請的的化合物，是更有效的和高選擇性的，這是由於本文公開的化合物中螺部分與在氮連接的雜環基位置上的苯基取代(特別是2-(2-取代的苯基)吡咯啶-1-基部分或2-(2-取代的苯基)六氫吡嗪-1-基))的最佳組合。
本文公開了從選自以下的化合物選擇的中間物化合物：
Figure 109114185-A0202-12-0021-279
、
Figure 109114185-A0202-12-0021-280
R是C1-12烷基、
Figure 109114185-A0202-12-0021-281
或
Figure 109114185-A0202-12-0021-282
R是C1-12烷基。
本文公開了一種用於治療失調性細胞凋亡疾病的方法，其包括向有此需要的個體投予治療有效量的本文公開的化合物或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物。在一個實施例中，失調性細胞凋亡疾病是癌症，例如在WO 2005049593和WO 2005049594中公開的膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結直腸癌、食管癌、肝細胞癌、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、 口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、攝護腺癌、小細胞肺癌、脾癌。
在一個實施例中，所述失調性細胞凋亡疾病是自身免疫疾病，例如系統性紅斑狼瘡(SLE)。
本文公開了一種醫藥組合物，其包含本文公開的化合物或其醫藥上可接受的鹽或其立體異構物、以及醫藥上可接受的載劑。
圖1示出A4a的共晶結構。
圖2示出ABT-199類似物(PDB代碼：4MAN)。
圖3示出A4a與ABT-199類似物(PDB代碼：4MAN)與Bcl2蛋白的結合姿態比較。
圖4示出a.F22與Bcl-2的共晶結構。b.ABT-199類似物與Bcl-2(PDB代碼：4MAN)的共晶結構。c.F22與ABT-199類似物之間的結合姿態對準。
圖5示出a.通過晶體結構中的F22的環丙基誘導Bcl-2的子口袋。b.ABT-199類似物中沒有取代基在相同位置誘導相似的子口袋(PDB代碼：4MAN)。c.F22與ABT-199類似物之間的口袋表面對準。
圖6示出a.F22與Bcl-2蛋白之間的水橋。b.在ABT-199類似物與Bcl-2之間沒有觀察到這種水橋。
圖7示出a.Met115與F22的2-環丙基苯基之間的硫-π相互作用(4.41Å)。b.Met115與ABT-199類似物的4-氯苯基之間的相似相互作用(5.00Å)。
定義
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文(包括所附申請專利範圍)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式的詞語例如“一個”、“一種”、和“該”，包括它們對應的複數指示物。
除非上下文另外清楚地規定，否則術語“或”用於表示術語“和/或”並且可與其互換使用。
本文公開的化合物可以含有不對稱中心，並且因此可以作為對映異構物存在。“對映異構物”是指化合物的兩種立體異構物，它們彼此是不可重疊的鏡像。在本文公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心的情況下，它們可以另外作為非對映異構物存在。對映異構物和非對映異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括作為基本上純的拆分的對映異構物、其外消旋混合物、以及非對映異構物的混合物的所有這些可能的立體異構物。旨在包括本文公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別提及，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物組成時，包括所有可能的異構物。
如本文所用的術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有不超過35%(如不超過30%，進一步如不超過25%，甚至進一步如不超過20%)(按重量計)的任何其他一種或多種立體異構物。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有不超過10%(例如不超過5%，如不超過1%)(按重量計)的任何其他一種或多種立體異構物。
當本文公開的化合物含有烯屬雙鍵時，除非另有說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物兩者。
當本文公開的化合物含有二取代的環己基或環丁基時，位於環己基或環丁 基環上的取代基可以採用順式和反式形成。順式形式意指兩個取代基都存在於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。通過本領域常用的技術將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化(下文中分離)至所需的均勻度。通常，此類分離涉及多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可以涉及許多方法，包括例如：逆相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和設備；小規模分析型；模擬移動床(“SMB”)和製備型薄層或厚層層析；以及小規模薄層和快速層析的技術。業內熟習此項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
“非對映異構物”是指具有兩個或更多個對掌性中心的化合物的立體異構物，但它們不是彼此的鏡像。通過業內熟習此項技術者熟知的方法，諸如通過層析和/或分步結晶，可以基於非對映異構物混合物的物理化學差異將它們分離成其單獨的非對映異構物。對映異構物可以通過以下方式來分離：通過與適當的光學活性化合物(例如，對掌性助劑如對掌性醇或莫舍醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將對映異構物混合物轉化為非對映異構物混合物，分離非對映異構物並將各自的非對映異構物轉化(例如，水解)成相應的純的對映異構物。對映異構物也可以通過使用對掌性HPLC柱來分離。
單一立體異構物例如基本上純的對映異構物可以通過使用一種方法將外消旋混合物拆分來獲得，該方法例如使用光學活性拆分劑形成非對映異構物(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.，等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.”J.Chromatogr.,113(3)(1975)：第283-302頁)。本發明的對掌性 化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法分離和分開，包括：(1)與對掌性化合物形成離子非對映異構物鹽並且通過分級結晶或其他方法分離；(2)用對掌性衍生化試劑形成非對映異構物化合物，分離非對映異構物並且轉化為純立體異構物；以及(3)直接在對掌性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.編Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。
“醫藥上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷範圍內適合於與人和低等動物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等並與合理的利益/風險比相稱的那些鹽。醫藥上可接受的鹽可以在本文公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過使遊離鹼官能團與合適的有機酸反應或通過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨製備。
另外，如果作為酸加成鹽獲得本文公開的化合物，則可以通過鹼化酸式鹽的溶液來獲得遊離鹼。相反，如果產物是遊離鹼，則可以按照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的習用程式，通過將遊離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來產生加成鹽(如醫藥上可接受的加成鹽)。業內熟習此項技術者將認識到可以在無需過度實驗的情況下使用各種合成方法來製備無毒的醫藥上可接受的加成鹽。
如本文所定義，“其醫藥上可接受的鹽”包括至少一種式(I)的化合物的鹽和式(I)的化合物的立體異構物的鹽，如對映異構物的鹽和/或非對映異構物的鹽。
當應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，術語“投予”(administration，administering)、“治療”(treating和treatment)意指外 源性藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與該動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。細胞的治療涵蓋試劑與該細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語“投予”和“治療”還意指通過試劑、診斷劑、結合化合物或者通過另一種細胞對例如細胞的體外和離體治療。本文的術語“個體”包括任何生物體，較佳是動物，更佳是哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓、兔)且最佳是人。
術語“有效量”或“治療有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，當該化合物被投予個體以治療疾病或者疾病或障礙的至少一種臨床症狀時該量足以影響對該疾病、障礙或症狀的這種治療。“治療有效量”可隨以下各項變化：化合物，疾病、障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的個體的年齡，和/或待治療的個體的體重。在任何給定的例子中，適當的量對於業內熟習此項技術者來說是清楚的，或者可以通過習用實驗來確定。在一些實施例中，“治療有效量”是本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物和/或其至少一種其醫藥上可接受的鹽有效於“治療”(如上定義)個體的疾病或障礙的量。在組合治療的情況下，“治療有效量”是指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合對象的總量。
包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以經由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予投予對其有需要的個體。對於口服投予，醫藥組合物可以是習用固體配製品如錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等，液體配製品如水或油懸浮液，或其他液體配製品如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的配製品選自錠劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳是錠劑或膠囊。 醫藥組合物可以是具有準確劑量的單個單位投予。此外，醫藥組合物還可包含另外的活性成分。
本文公開的醫藥組合物的所有配製品可以通過製藥領域中的習用方法製備。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製備所需的配製品。“醫藥上可接受的賦形劑”是指適用於所需醫藥配製品的習用藥物載劑，例如：稀釋劑、媒劑(如水、各種有機溶劑等)、填充劑(如澱粉、蔗糖等)、粘合劑(如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP))；潤濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如第四銨化合物；表面活性劑如十六醇；吸收載劑如高嶺土和皂土；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，該醫藥組合物還包含其他醫藥上可接受的賦形劑，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑甜味劑和染料。
術語“疾病”是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語“障礙”或“病症”互換。
在整個說明書和隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則術語“包括”和變型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在說明其後的特徵的存在，但不排除存在或添加一個或多個其他功能。當在本文中使用時，術語“包括”可以用術語“含有”、“包含”代替或有時用“具有”代替。
在整個說明書和隨後的申請專利範圍中，術語“Cn-m”指示包括端點的範圍，其中n和m是整數並表示碳數。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本檔的其他地方明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
實例
以下實例旨在僅僅是示例性的，並且不應被認為以任何方式進行限制。已經努力確保關於所使用的數字(例如，量、溫度等)的準確性，但是應該考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度計。試劑購自商業供應商，例如西格瑪奧德裡奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或東京化成工業株式會社(TCI)，並且除非另有說明，否則使用這些試劑而無需進一步純化。
除非另有說明，否則下面列出的反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片用於經由注射器引入底物和試劑；並且玻璃器皿是烘乾的和/或熱幹的。
在以400MHz運行的Agilent儀器上記錄1H NMR光譜。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作為溶劑並且使用四甲基矽烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作為參考標準來獲得1H NMR光譜。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。當給出時，耦合常數以赫茲(Hz)報告。
LC-MS光譜儀(Agilent 1260)偵測器：MWD(190-400nm)，質量偵測器：6120 SQ
移動相：A：含0.1%甲酸的乙腈，B：含0.1%甲酸的水
柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50mm，2.7μm
梯度法：流速：1.8mL/min
Figure 109114185-A0202-12-0029-283
在柱(150×21.2mm ID，5μm，Gemini NX-C18)上以不同的流速和注射體積、在室溫下和在214nm和254nm的UV偵測下進行製備型HPLC。
在以下實例中，使用以下縮寫：
Figure 109114185-A0202-12-0029-284
Figure 109114185-A0202-12-0030-285
Figure 109114185-A0202-12-0031-286
 TMSCF3 三甲基(三氟甲基)矽烷
中間物的製備：
中間物1-a：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
Figure 109114185-A0202-12-0032-287
將4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(116.5g，0.5mol)、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-醇(67g，0.5mol)和K2CO3(138g，1.0mol)在DMF(500mL)中的混合物在95℃加熱約16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾並將濾液用DCM(1L)稀釋。將所得溶液用H2O(500mL×2)洗滌並濃縮。將殘餘物從EA(200mL)和PE(400mL)中重結晶，收集濾餅(68g)作為第一批。將濾液濃縮並溶於EA(500mL)中。將溶液用H2O(200mL×2)洗滌、濃縮，並用EA(25mL)和PE(25mL)在回流下漿化1h，冷卻至環境溫度，過濾得到產物(38g)作為第二批。將兩批產物合併得到呈棕色固體的產物(106g，61.3%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 346.9,348.9。
中間物1-b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0032-288
將4-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯(238.5g，867.3mmol)、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-醇(116.2g，867.3mmol)和K2CO3(239.4g，1734.5mmol)在DMF(1L)中的混合物在80℃下加熱約16h。將另一批K2CO3(100g，724.6mmol)和1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-5-醇(10g，74.6mmol)添加到反應混合物中，將反應混合物在100℃下再攪拌4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾並濃縮母液以除去約一半體積的DMF。添加DCM(200mL)和EA(200mL)並攪拌，將得到的混合物過濾，將濾液濃縮，將殘餘物在EA(200mL)和PE(200mL)中在環境溫度下漿化1h。將沈澱物過濾並乾燥得到呈黃色固體的產物(155g，46.1%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 389.0,391.0。
中間物1-c：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸第三丁基酯
Figure 109114185-A0202-12-0033-289
向2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸第三丁酯(130g，334.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(127g，501.3mmol)和KOAc(98.3g，1002.3mmol)在1,4-二惡烷(1.3L)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(24.5g，66.8mmol)，將所述混合物在85℃在N2下攪拌約4h。將所述反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮，將殘餘物在DCM(1L)中漿化，過濾，濃縮母液，通過二氧化矽層析柱(EA/DCM=1/1)純化，得到粗產物。將粗產物從EA(100mL)/PE(100mL)中重結晶並乾燥以提供呈棕色粉末的產物(114.5g，78.6%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 437.2,355.1
中間物1-d：2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
Figure 109114185-A0202-12-0033-290
步驟1：4-氟-2-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯
將5-氯-2-硝基吡啶(2.5g，15.75mmol)、4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(2.44g，14.38mmol)、K2CO3(3.96g，28.65mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在110℃下攪拌1小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中，然後用EA(40mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至1/1)純化，得到4-氟-2((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 293.5。
步驟2：2-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將4-氟-2-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(50g，3.42mmol)和Pd/C(0.8g)在EtOH(20mL)中的混合物在H2下(50Psi)在25℃攪拌3小時。TLC顯示反應物完全消耗。將混合物過濾並濃縮以除去溶劑。通過製備型MPLC(溶離液：PE/EA=20/1至5/1)純化殘餘物，得到2-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.3g，4.96mmol，產率：72.49%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 263.3。
步驟3：2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向2-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1g，38.14umol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NCS(1g，76.28umol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。TLC顯示反應物完全消耗。將混合物濃縮以除去溶劑。通過製備型MPLC(溶離液：PE/EA=20/1至5/1)純化殘餘物，得到2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(169mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84-7.98(m,2 H),7.77(d,J=2.6Hz,1 H),7.26(d,J=2.6Hz,1 H),6.77(ddd,J=8.7,7.6,2.4Hz,1 H),6.48(dd,J=10.0,2.4Hz,1 H),4.88(s,2 H),3.81(s,3 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 297.2。
中間物2-a：2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0035-291
步驟1：2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0035-292
將2-(2-溴苯基)吡咯啶(1.13g，5mmol)、Boc2O(2.16g，10mmol)、TEA(1.01g，10mmol)和DMAP(催化量)在DCM(20mL)中的混合物溶液在室溫下攪拌16小時。然後將混合物溶液濃縮，並且將殘餘物通過矽膠層析(用100%PE至PE/EA=5/1溶離)純化，得到呈無色油狀物的產物(1.6g，98.1%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 270.0,272.0
步驟2：2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0035-293
在氮氣蒙氣下，將2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.56g，4.7mmol)、環丙基硼酸(1.23g，14.3mmol)、Pd(PPh3)4(540mg，0.47mmol)和K2CO3(1.99g，14.3mmol)在1,4-二惡烷/H2O(9：1，20mL)中的混合物在90℃下攪拌16小時。然後將反應混合物過濾並濃縮，將粗產物(1.4g)不經純化直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 232.1。
步驟3：2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0035-294
將2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g)和TFA(5mL)在DCM(50mL)中的混合物溶液在室溫下攪拌16小時。然後濃縮混合物，得到呈黃色 油狀物的產物(1.2g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 188.1。
中間物2-b：2-(2-異丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0036-295
步驟1：2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0036-296
使用與2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯類似的操作製備2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.32-7.14(m,2H),7.14-6.99(m,2H),5.25(s,1H),4.95-4.81(m,2H),3.67-3.54(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.05(s,3H),1.92-1.73(m,2H),1.64(s,1H),1.36(s,3H),1.07(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 232.1。
步驟2：2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0036-297
將2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(983mg，3.41mmol)和Pd(OH)2/C(100mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室溫下在H2氣球下攪拌過夜。然後將反應混合物過濾並濃縮，得到呈無色油狀物的所需產物(803mg，81%)，將其無需進一步純化用於下一個用TFA脫保護的步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.27(d,J=7.0Hz,1H),7.15(t,J=2.5,7.0Hz,2H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.31-2.26(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.38(s,3H),1.28-1.16(m,6H),1.09(s,3H),1.08(s,3H)。
步驟3：2-(2-異丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0037-298
將2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(803mg，2.77mmol)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中的溶液在室溫下攪拌4h。除去溶劑後，將得到的殘餘物用DCM(50mL)溶解並用水性NaHCO3(30mL x 2)洗滌。收集有機層，並用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物的所需產物(522mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.52(d,J=6.7Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.19-7.05(m,2H),4.29(t,J=7.6Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.27-3.02(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.41-1.32(m,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 190.1。
中間物2-c：2-(4-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0037-299
步驟1：2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0037-300
將2-(4-溴苯基)吡咯啶(2.0g，8.85mmol)、Boc2O(2.9g，13.3mmol)、Et3N(1.8g，17.7mmol)、DMAP(110mg，0.9mmoL)在20mL DCM中的混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，並通過使用EA/PE(1/10)作為溶離液的矽膠柱層析純化，得到2.2g(78.6%)呈黃色油狀物的2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/e[M+1]+ 325.0,327.0。
步驟2：2-(4-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0037-301
將2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，3.07mmol)、環丙基硼酸(790 mg，9.21mmol)、Pd(PPh3)4(358mg，0.31mmol)和K2CO3(1.27g，9.21mmol)在二惡烷(10mL)中的混合物在N2下加熱至100℃保持16小時。將混合物過濾並濃縮濾液得到粗產物，通過使用EA/PE(1/10，v/v)作為溶離液的矽膠柱層析進一步純化，得到600mg(68.1%)呈黃色油狀物的2-(4-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/e[M+1-56]+ 232.1。
步驟3：2-(4-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0038-302
將2-(4-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，4.18mmol)在TFA/DCM(2mL/10mL)中的溶液在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮以去除溶劑，並且將殘餘物在NaHCO3溶液(10mL)與DCM(10mL)之間分配。收集有機層並將其用Na2SO4乾燥，濃縮以得到620mg(79.2%)的2-(4-環丙基苯基)吡咯啶。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 188.0。
中間物2-d：2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0038-303
向2-(2-溴苯基)-吡咯啶(500mg，2.2mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加溴化亞銅(158.6mg，1.1mmol)和甲醇鈉(358mg，6.6mmol)。將混合物加熱至回流並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物過濾並濃縮，通過二氧化矽層析柱(EA/PE=1/1)純化，得到呈黃色油狀物的產物(300mg，76.6%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 178.1。
中間物2-e：2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0038-304
步驟1：3-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1-乙烯基吡咯啶-2-酮
Figure 109114185-A0202-12-0039-305
向配備有機械攪拌器、加料漏斗、加熱套和回流冷凝器的乾燥的100mL三頸圓底燒瓶中裝填60%氫化鈉(0.6g，15mmol)和25mL無水甲苯。將攪拌的懸浮液加熱回流，同時緩慢添加1.1g(10mmol)乙烯基吡咯啶-2-酮和1.9g(10mmol)2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的混合物。繼續加熱10小時。將反應混合物冷卻至室溫，並將所得的稠漿液用25mL飽和氯化銨水溶液小心地稀釋。分離各層，並將水層再次用25mL甲苯萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到作為粗產物的3-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1-乙烯基吡咯啶-2-酮。[M+1]+ 268.0。
步驟2：5-(2-氯-6-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯
Figure 109114185-A0202-12-0039-306
將3-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1-乙烯基吡咯啶-2-酮(1g，粗品)和HCl(6M，10ml)的混合物加熱至回流，持續10h。將混合物冷卻至室溫並鹼化至pH=10，並用DCM萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟(300mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+198.0
步驟3：2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0039-307
向5-(2-氯-6-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(300mg，粗品)在MeOH中的溶液中添加NaBH4(50mg)，並在室溫下攪拌1h。然後在減壓下除去過量的MeOH。將殘餘物添加到水中並用DCM萃取。濃縮有機層，得到2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯啶， 將其不經進一步純化而用於下一步驟(100mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 200.1。
中間物2-f：2-環己基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0040-308
將2-苯基吡咯啶(3.5g，23.77mmol)、PtO2(1.08g，4.75mmol)、AcOH(1.14g，19.02mmol，1.09mL)在THF(60mL)中的混合物脫氣並用H2吹掃3次，然後將混合物在H2蒙氣(50psi)下在65℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完成，並偵測到具有所需質量的一個主峰。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮得到殘餘物。通過製備型HPLC(TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的產物(4g，TFA鹽)。通過Amberlyst A-21離子交換樹脂在MeOH(60mL)中釋放產物(1g，TFA鹽)，過濾，並濃縮得到產物。將產物用飽和Na2CO3(5mL)中和，用DCM(80mL)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物的產物(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.37(br s,1H),3.13-3.01(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.00-1.59(m,8H),1.48-1.06(m,5H),1.06-0.88(m,2H)。
中間物2-g：2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0040-309
步驟1：(4-側氧基-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0040-310
在-78℃下，向1-溴-2-(三氟甲基)苯(2g，8.89mmol，1.21mL)在THF(15 mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，3.56mL)。將反應在-78℃下攪拌15分鐘，然後在-78℃下添加到2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.65g，8.89mmol，1.51mL)在THF(15mL)中的溶液中。添加後，將反應混合物加溫至15℃並在15℃下攪拌1小時。TLC顯示反應良好。將混合物用飽和NH4Cl(20mL)淬滅，用EA(20mL * 2)萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠(PE：EA=50：1至10：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的(4-側氧基-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(2g，6.04mmol，產率67.91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),4.63(br s,1H),3.23(q,J=6.4Hz,2H),2.90(t,J=7.0Hz,2H),1.93(quin,J=7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
步驟2：4-胺基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮
Figure 109114185-A0202-12-0041-311
向(4-側氧基-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.8g，8.45mmol)在DCM(30mL)中的混合物溶液中添加TFA(30.80g，270.13mmol，20mL)。將混合物在15℃下攪拌1小時。除去溶劑，得到呈棕色油狀物的4-胺基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮(3.5g，7.24mmol，85.67%，TFA)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.14(br s,3H),7.87-7.83(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.69-7.64(m,1H),4.44-4.29(m,2H),3.45(t,J=7.9Hz,2H),2.58-2.43(m,2H)。
步驟3：2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0041-312
向4-胺基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮(3g，6.53mmol，2TFA)在EtOH(72 mL)和AcOH(8mL)中的混合物溶液中添加NaBH3CN(697.85mg，11.10mmol)。將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將混合物濃縮。將殘餘物用EA(100mL)溶解，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶(0.71g，3.16mmol，48.33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.38-7.29(m,1H),4.54(t,J=7.8Hz,1H),3.27-3.25(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.27(td,J=4.9,7.8Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 216.1/217.1。
中間物2-h：4,4-二甲基-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0042-313
步驟1：2,2-二甲基-4-側氧基-4-苯基丁酸
Figure 109114185-A0202-12-0042-314
在冰水浴中，向3,3-二甲基二氫呋喃-2,5-二酮(15.3g，120mmol)和AlCl3(31.92g，240mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴地添加苯(14.04g，180mmol)。將混合物緩慢加溫至室溫並攪拌過夜。將其倒入冰中，用DCM(400mL)稀釋，添加濃鹽酸(50mL)，並攪拌直至無沈澱物。將有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MTBE和PE漿化，得到呈白色固體的所需產物(22.52g，99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,2H),3.31(s,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 205.1。
步驟2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲基-4-側氧基-4-苯基丁醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0043-315
將2,2-二甲基-4-側氧基-4-苯基丁酸(18.03g，87.5mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(14.62g，87.5mmol)、HATU(33.25g，87.5mmol)和Et3N(13.3g，131.25mmol)在DCM(200mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。除去DCM。通過用EA/PE=1/4至1/1(v/v)溶離的矽膠快速柱純化殘餘物，得到呈棕色油狀物的所需產物(30.2g，97%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 356.1。
步驟3：1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮
Figure 109114185-A0202-12-0043-316
將N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲基-4-側氧基-4-苯基丁醯胺(30.2g，85.1mmol)在甲苯(180mL)和AcOH(10mL)中的溶液回流過夜。將其冷卻至室溫，並除去溶劑。通過用EA/PE=1/10至1/1(v/v)溶離的矽膠快速柱純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的粗產物(10g，30%產率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 388.1。
步驟4：3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮
Figure 109114185-A0202-12-0043-317
將1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮(9g，26.6mmol)在TFA(50mL)中的溶液在95℃下攪拌1h。將其冷卻至室溫，並除去TFA。通過用EA/PE=1/1溶離的矽膠快速柱純化殘餘物，得到呈棕色油狀物的粗產物(4.4g，88%產率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 188.1。
步驟5：4,4-二甲基-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0044-318
將1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮(2.4g，12.8mmol)在THF(100mL)和BH3-THF(64mL，1mol/L)中的溶液回流2h。將其冷卻至室溫並緩慢添加鹽酸(6M，20mL)。然後將其回流30min。除去溶劑並且將殘餘物直接用於下一步驟。
中間物2-i：1-苯基吡咯啶-2-甲醛
Figure 109114185-A0202-12-0044-319
步驟1：苯基脯胺酸
Figure 109114185-A0202-12-0044-320
向用氮氣沖洗的密封管中添加L-脯胺酸(11.5g，100mmol)、碳酸鉀(27.6g，200mmol)、碘化銅(I)(3.8g，20mmol)、碘苯(24.4g，120mmol)和DMF(150ml)。將混合物在90℃下加熱48小時，然後冷卻至室溫。添加水並且用濃鹽酸將pH值調節至<3。將水相用乙酸乙酯萃取4次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。通過矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到粗產物，將其直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 192.1
步驟2：(1-苯基吡咯啶-2-基)甲醇
Figure 109114185-A0202-12-0044-321
向苯基脯胺酸(1.5g，7.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加BH3-THF (1M，15.6mL)。將反應回流1小時。然後將反應冷卻至室溫，並且用MeOH(5mL)淬滅。除去溶劑，並且通過層析純化殘餘物，得到呈無色油狀物的(1-苯基吡咯啶-2-基)甲醇(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 192.1
步驟3：1-苯基吡咯啶-2-甲醛
Figure 109114185-A0202-12-0045-322
向(1-苯基吡咯啶-2-基)甲醇(531mg，3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中分批添加戴斯-馬丁試劑(1.9g，4.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後將混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌，並且將有機層濃縮並通過層析純化，得到呈無色油狀物的1-苯基吡咯啶-2-甲醛(100mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+176.1
中間物2-j：1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0045-323
步驟1：(4-側氧基-4-苯基丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0045-324
將PhBr(8g，50.95mmol，5.37mL)在THF(150mL)中的溶液冷卻至-78℃並添加n-BuLi(2.5M，26.50mL)。將混合物在-78℃下攪拌15min。然後在-78℃下添加在THF(20mL)中的2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.38g，56.05mmol，9.52mL)。將混合物在-78℃下攪拌15min。TLC和LC-MS顯示反應完成並且主峰為標題產物。添加H2O(100mL)。將混合物用EA(200mL)萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的(4-側氧基 -4-苯基丁基)胺基甲酸第三丁酯(14g，粗品)。
步驟2：5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯
Figure 109114185-A0202-12-0046-325
向(4-側氧基-4-苯基丁基)胺基甲酸第三丁酯(12.3g，46.71mmol)在甲苯(61.5mL)中的混合物中添加HCl(12M，8.56mL)。將混合物在65℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用EA(50mL)萃取。將水層收集，通過飽和NaHCO3溶液調節至pH=10，用EA(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠(溶離液：PE：EA=50：1至10：1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體的5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯(3.5g，22.90mmol，49.03%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.89-7.81(m,2H),7.44-7.41(m,2H),4.08(br t,J=7.4Hz,2H),2.96(br t,J=8.2Hz,2H),2.05(dd,J=7.4,8.5Hz,2H)。
步驟3：2-甲基-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0046-326
在-78℃向5-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯(2g，13.77mmol)在THF(60mL)中的攪拌溶液中添加BF3Et2O(7.82g，55.10mmol，6.80mL)。將混合物在-78℃下攪拌45min。然後在-78℃下添加MeLi(1.6M，34.44mL)。將混合物在-78℃下攪拌2.5小時，然後加溫至15℃並在15℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物倒入水(100mL)中，通過飽和NaOH溶液調節至pH=12，用DCM(100mL×2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠(溶離液：PE：EA=100：1至20：1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀物的2-甲基 -2-苯基吡咯啶(0.9g，5.30mol，38.50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.52-7.46(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.2-7.18(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.45(s,3H)。
步驟4：1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0047-327
將1-溴-4-碘苯(4.21g，14.88mmol)、2-甲基-2-苯基吡咯啶(0.6g，3.72mmol)、Pd2(dba)3(340.75mg，372.11μmol)、BINAP(463.40mg，744.22μmol)、t-BuOK(1.25g，11.16mmol)在甲苯(40mL)中的溶液在90℃下攪拌12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並且濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物。除去移動相後，將殘餘物用EA(20mL)溶解，用飽和NaHCO3溶液調節至pH=8，分離並濃縮，得到呈棕色油狀物的1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯啶(0.43g，33.31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.34-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,3H),7.14-7.12(m,2H),6.31-6.26(m,2H),3.64-3.55(m,2H),2.15-2.10(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.77(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 316.1,318.1。
中間物2-k：1-(吖丁啶-3-基甲基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0047-328
步驟1：3-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
將2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(0.195g，647.19μmol)溶於DCE(6mL)，添加3-甲醯基吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(359.62mg，1.94mmol)和NaBH(OAc)3(274.33mg，1.29mmol)。在15℃下攪拌4h後，添加HOAc(116.59mg，1.94 mmol)。在15℃下繼續攪拌24h。然後將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(4mL)中。將混合物用CH2Cl2(3×5mL)萃取三次。將合併的有機相萃取物用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化殘餘物。得到呈黃色液體的3-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(0.18g)。
步驟2：1-(吖丁啶-3-基甲基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
在N2下在0℃下，向3-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，1.96mol)在CH2Cl2(4.8mL)中的溶液中添加TFA(2.24g，19.64mmol)。將混合物在15℃下攪拌2小時。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物用1N NaOH溶液調節至pH=14，並用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合併的有機層乾燥並在減壓下濃縮。得到呈黃色液體的1-(吖丁啶-3-基甲基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(475mg)。
中間物2-I：1-甲基-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
Figure 109114185-A0202-12-0048-329
步驟1：1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在惰性N2蒙氣下，在0℃下向2-(2-溴苯基)吡咯啶(4g，17.68mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(3.57g，35.36mmol)，並且然後逐滴添加三氟乙酸酐(4.46g，21.22mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，用50mL鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥。將溶液過濾並濃縮，得到呈棕色油狀物的粗制1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5.0g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5g，15.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(7.2g，23.25mmol)、Pd(OAc)2(350mg，1.55mmol)、三環己基膦(870mg，3.1mmol)和K3PO4(11.5g，54.25mmol)。將懸浮液在N2蒙氣下在100℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液得到殘餘物。通過矽膠柱層析(溶離液：石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)進一步純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(6.1g)。
步驟3：2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮
在0℃下，向4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(6.1g，14.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(20mL)，並且然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物使用Na2CO3水溶液調節pH至8-9，並且然後用DCM萃取。將有機層乾燥、過濾並且將濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物的2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(3.8g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮
向2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(1g，3.08mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加HCHO(37%，1.5g，18.49mmol)和NaBH3CN(774mg，12.32mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時。將反應混 合物在減壓下濃縮，並且然後將殘餘物在攪拌下用水(15mL)和EA(30mL)稀釋。將有機層分離並用鹽水洗滌，並且然後乾燥、過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物的2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(0.8g)。
步驟5：1-甲基-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
向2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(0.8g，2.36mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加LiOH．H2O(0.2g，4.73mmol)。添加後，將混合物加熱至60℃並攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且然後將殘餘物在攪拌下用水(15mL)和EA(30mL)稀釋。將有機層分離並用鹽水洗滌，並且然後乾燥、過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物的1-甲基-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(500mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.51(dd,J=0.98,7.83Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.18(dt,J=1.34,7.40Hz,1H),7.08(dd,J=1.22,7.58Hz,1H),5.55(td,J=1.60,3.27Hz,1H),4.29(t,J=7.83Hz,1H),3.23(ddd,J=5.14,7.43,9.93Hz,1H),3.10(q,J=2.81Hz,2H),2.94-3.04(m,1H),2.63-2.70(m,2H),2.43(s,3H),2.12(dtd,J=4.89,7.81,12.50Hz,1H),1.80-1.90(m,1H),1.59-1.70(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 243.1。
中間物2-m：2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0050-330
步驟1：2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(2-溴苯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，7.31mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加DAST(1.77g，10.96mmol)。然後將溶液在20℃ 下攪拌12小時。將反應混合物用冰水(30mL)淬滅。將有機層分離，然後用飽和NaHCO3溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1至10/1)純化，得到呈黃色油狀物的2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g)。
步驟2：2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.36mmol)和環丙基硼酸(1.1g，13.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(98mg，0.436mmol)、三環己基膦(245mg，0.872mmol)、K3PO4(3.2g，15.3mmol)和H2O(1mL)。將懸浮液在100℃下加熱並在N2蒙氣下攪拌12小時。向反應混合物中添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。將有機層分離，用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1)純化，得到呈棕色油狀物的2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g)。
步驟3：2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶
將2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.6mmol)在HCl溶液(20mL，4M於EA中)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物用飽和Na2CO3溶液(20mL)和EA(20mL)稀釋。將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=4/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)-4-氟吡咯啶(620mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.55(dd,J=7.5,1.4Hz,1 H),7.15-7.28(m,2 H),7.01-7.09(m,1 H),5.22-5.48(m,1 H),4.71-5.10(m,1 H),3.31-3.61(m,1 H),2.91-3.11(m,1 H),2.52-2.75(m,1 H),1.70-2.14(m,3 H),0.89-1.06(m,2 H),0.60- 0.82(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 206.1。
中間物2-n：2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯啶-2-基)苯胺
Figure 109114185-A0202-12-0052-331
步驟1：(4-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯
在-70℃下，向2-溴-6-氯-N,N-二甲基苯胺(3.5g，14.92mmol)和2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.76g，14.92mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(6mL，2.5M於己烷中)，並且然後攪拌2小時。向反應混合物中添加NH4Cl水溶液(50mL)，並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=5/1)純化，得到呈黃色油狀物的(4-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.8g)。
步驟2：4-胺基-1-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)丁-1-酮
向(4-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.7g，4.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，並在室溫下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗制4-胺基-1-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)丁-1-酮(1.2g，粗品)。
步驟3：2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯啶-2-基)苯胺
向4-胺基-1-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)丁-1-酮(1.2g，4.98mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(939.77mg，14.95mmol)和HOAc(2mL)，並且然後在室溫下攪拌36小時。將反應混合物用水(80mL)淬滅，並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通 過製備型HPLC(HCl)純化殘餘物。將目標峰的溶液的pH調節至10並用DCM(30mL×3)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈無色油狀物的2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯啶-2-基)苯胺(297mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.40(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),7.19(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),4.56(t,J=7.9Hz,1H),3.19(ddd,J=5.4,7.4,9.9Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.85(s,6H),2.24(dtd,J=5.0,7.7,12.6Hz,1H),1.95-1.80(m,2H),1.58-1.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 225.2。
中間物2-o：1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0053-332
步驟1：N-(4-溴苯基)-1-(2-環丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亞胺
將N-(4-溴苯基)-1,1,1-三苯基-l5-磷烷亞胺(phosphanimine)(1.8g，4.16mmol)和1-(2-環丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(891.83mg，4.16mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在110℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮以除去溶劑。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的N-(4-溴苯基)-1-(2-環丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亞胺(1.1g，2.99mmol)。
步驟2：4-溴-N-(2-(2-環丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)苯胺
在-20℃下，向N-(4-溴苯基)-1-(2-環丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亞胺(1.1g，2.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加烯丙基溴化鎂(1M，14.94mL)，並攪拌2小時。然後將反應混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬滅並用EA(10mL×3)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE)純化殘餘物，得到呈白色固體的4-溴-N-(2-(2-環丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4- 烯-2-基)苯胺(1.20g)。
步驟3：4-((4-溴苯基)胺基)-4-(2-環丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇
在0℃下，向4-溴-N-(2-(2-環丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)苯胺(1.20g，2.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，14.62mL)，並攪拌1小時。然後在0℃下將NaOH(2.5M，2.92mL)和H2O2(1.49g，43.87mmol)添加到反應混合物中。添加後，將混合物在室溫下進一步攪拌1.5小時。然後將反應混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬滅並用EA(10mL×3)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物的4-((4-溴苯基)胺基)-4-(2-環丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇(0.6g)。
步驟4：1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯啶
向4-((4-溴苯基)胺基)-4-(2-環丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇(0.6g，1.55mmol)在二惡烷(10mL)中的溶液中添加TEA(469.17mg，4.64mmol)和MsCl(265.56mg，2.32mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後將混合物加熱至80℃並攪拌1小時。然後將反應混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅並用DCM(10mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯啶(306mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.63(td,J=2.6,6.6Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.06(d,J=9.3Hz,2H),6.88-6.83(m,1H),6.32(d,J=9.0Hz,2H),3.73-3.56(m,2H),2.94-2.68(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.63-1.58(m,1H),0.96-0.85(m,1H),0.60-0.47(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 410.0。
中間物2-p：2-(2-環丙基苄基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0055-333
步驟1：2-((2-環丙基苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-70℃下在N2下，向1-溴-2-環丙基苯(4.50g，22.84mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(9.84mL，2.5M)，並攪拌10分鐘，然後將2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，17.57mmol)添加到混合物中並進一步攪拌2小時。將混合物用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=200/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物的2-((2-環丙基苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.40g，10.72mmol)。
步驟2：2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)側氧基)(2-環丙基苯基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2-((2-環丙基苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.40g，10.72mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(5.73g，32.16mol)和DMAP(1.32g，1072mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室溫下攪拌24小時。將混合物倒入鹽酸(30mL，1M)中並用DCM(50mL×3)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=200/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物的2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)側氧基)(2-環丙基苯基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，7.02mmol)。
步驟3：2-(2-環丙基苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)側氧基)(2-環丙基苯基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁 酯(2.5g，5.852mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加三丁基錫氫化物(2.55g，8.778mmol)和催化量的AIBN(192.06g，1.1704mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物用飽和的KF水溶液(50mL)洗滌，並用EA(50mL×3)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。通過製備型HPLC(NaHCO3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(650mg)。
步驟4：2-(2-環丙基苄基)吡咯啶
將2-(2-環丙基苄基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600.00mg，1.992mmol)添加至MTBE/HCl(10mL，4M)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並用飽和Na2CO3溶液將pH調節至10，然後攪拌15min，用EA(30mL×3)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，並過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苄基)吡咯啶(302.00mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.22-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.98-6.92(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.13-2.80(m,4H),2.05-1.96(m,1H),1.93-1.66(m,6H),1.52-1.40(m,1H),1.01-0.90(m,2H),0.74-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 202.2。
中間物2-q：2-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0056-334
步驟1：2-(吖丁啶-1-基)苯甲醛
向2-氟苯甲醛(10g，80.6mmol)和吖丁啶(9.04g，96.7mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加K2CO3(33.4g，241.17mmol)，並在80℃下攪拌24小時。將混合物倒入水(300mL)中並用EA(100mL×3)萃取。將合併的有 機相用鹽水(400mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的2-(吖丁啶-1-基)苯甲醛(9g，粗品)。
步驟2：1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亞胺
向2-(吖丁啶-1-基)苯甲醛(4g，24.81mmol)和4-溴苯胺(4.27g，24.81mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸(854mg，4.96mmol)和4Å分子篩(4g)。將混合物在140℃下攪拌6小時，並且然後在真空中濃縮。得到呈黃色固體的粗制1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亞胺(9g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：N-(1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺
在N2下在-20℃下，向1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亞胺(9g，28.55mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加烯丙基溴化鎂(128.5mL，1M)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物倒入飽和NH4Cl(200mL)中並用EA(200mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(400mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(PE/EA=20/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的N-(1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺(3g)。
步驟4：4-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)胺基)丁-1-醇
在0℃下在N2蒙氣下，向N-(1-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺(3g，8.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3 THF(25g，25.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在0℃添加NaOH(1.01g，25.19mmol)和H2O2(9.5g，83.97mmol)，然後將混合物攪拌3小時。將混合物倒入H2O(50mL)中並用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(200mL)洗滌，經無 水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE：EA=1/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的4-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)胺基)丁-1-醇(0.9g)。
步驟5：2-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯啶
在0℃下，向4-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)胺基)丁-1-醇(0.9g，2.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TEA(960mg，9.59mmol)和MsCl(329mg，2.88μmol)。在25℃下攪拌2小時後，將反應混合物在真空中濃縮。通過製備型TLC(矽膠，溶離液：PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的2-(2-(吖丁啶-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯啶(388.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.24-7.18(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.94(dd,J=1.4,7.6Hz,1H),6.74-6.66(m,1H),6.55(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.39-6.31(m,2H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),4.11-3.91(m,4H),3.69-3.57(m,1H),3.36(q,J=8.8Hz,1H),2.38-2.21(m,3H),2.17-1.89(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 357.1。
中間物2r：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0058-335
步驟1：1-溴-2-(1,1-二氟乙基)苯
在室溫下向DAST(25mL)中分批添加1-(2-溴苯基)乙-1-酮(5g，25.120mmol)。將所得混合物在50℃在氮蒙氣下攪拌過夜。將反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，並且然後倒入冰/飽和NaHCO3水溶液(250mL)中，並用CH2Cl2(2×100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1)純化，得到呈黃色液體的1-溴-2-(1,1-二氟乙 基)苯(3.5g)。
步驟2：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
向1-溴-2-(1,1-二氟乙基)苯(1.5g，6.786mmol)在THF(18mL)和H2O(1.8mL)中的攪拌溶液中添加[1-[(第三丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基]硼酸(1.44g，6.824mmol)、X-Phos(0.65g，1.363mmol)、K3PO4(4.34g，20.446mmol)和Pd(OAc)2(152.8mg，0.680mmol)。在氮蒙氣下於70℃攪拌4.5小時後，將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1)純化，得到呈深黃色油狀物的2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯2.2729g(粗品)。
步驟3：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(2.2729g，7.395mmol)在EtOH(45mL)中的攪拌溶液中分批添加PtO2(1.1365g，5.005mmol)和濃鹽酸(4mL)。將所得混合物在室溫下在H2蒙氣(1atm)下攪拌5小時。濾除PtO2後，濃縮濾液。將殘餘物在0℃下用飽和NaHCO3水溶液(200mL)稀釋，然後用EA(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈深黃色油狀物的2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯1.7408g(粗品)。
步驟4：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯啶
向2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.7408g，5.591mmol)在DCM(35mL)中的溶液中分批添加HCl溶液(4mL，4N在1,4-二惡烷中)。將所得混合物在室溫下在N2蒙氣下攪拌4h。用飽和NaHCO3水溶液將PH值調節 至8後，用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。通過逆相快速層析純化殘餘物，條件如下：柱，C18矽膠；移動相，CH3CN于水中(0.05% NH4HCO3)，25min內10%至61%梯度；偵測器，UV 220nm。將所得溶離液用DCM(3×100mL)萃取。然後濃縮合併的有機層，得到呈黃色油狀物的(2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯啶)(703.1mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm：7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),4.56(t,J=7.8Hz,1H),3.27(ddd,J=9.8,7.4,5.1Hz,1H),3.06(dt,J=9.8,7.4Hz,1H),2.23(dtd,J=12.8,7.8,4.9Hz,1H),2.05(s,1H),2.03-1.94(m,5H),1.94-1.81(m,1H),1.78-1.58(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 212.1。
中間物2s：1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶
Figure 109114185-A0202-12-0060-336
步驟1：1-溴-2-環丙基苯
向攪拌的1-溴-2-碘苯(40g，141.390mmol)在二惡烷(400mL)中的溶液中添加K2CO3(58.62g，424.151mmol)、環丙基硼酸(36.44g，424.214mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.35g，14.14mmol)。將混合物在70℃下在N2蒙氣下攪拌48小時。將混合物用水(1000mL)稀釋並用EA(3×400mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(400mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=100/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的1-溴-2-環丙基苯(22.0g)。
步驟2：2-(2-環丙基苯基)吡啶
向1-溴-2-環丙基苯(12g，60.891mmol)在二惡烷(120mL)中的攪拌溶 液中添加2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(26.90g，73.069mmol)和Pd(PPh3)4(7.04g，6.089mmol)。將混合物在100℃下在N2蒙氣下攪拌過夜。通過添加水(100mL)將反應淬滅。將所得混合物用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機層用50mL鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=70/1)純化，得到呈淡黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)吡啶(5.80g)。
步驟3：2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶
向2-(2-環丙基苯基)吡啶(2.5g，12.820mmol)在EtOH(100mL)中的攪拌溶液中添加鹽酸(濃HCl，3.5mL)和PtO2(0.875g，3.846mmol)。將所得混合物在室溫下在H2(1atm)蒙氣下攪拌4小時。濾除PtO2後，濃縮濾液。將殘餘物通過逆相快速層析純化，條件如下：柱，C18矽膠；移動相，0.05%TFA水溶液和CH3CN，30min內0%至10%梯度；偵測器，UV 220nm，得到900mg粗產物，將其通過製備型HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；移動相A：水(10mMOL/L NH4HCO3)，移動相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：9min內25% B至37% B；254nm和220nm；Rt：7.92min)，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶(280mg)。
步驟4：1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶
在室溫下向攪拌的2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶(2.50g，12.437mmol)、(4-溴苯基)硼酸(4.975g，24.874mmol)、Cu(OAc)2(5.627g，31.093mmol)和活化的4Å分子篩(2.0g)在DCM(250mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(4.011g，31.093mmol)。將所得混合物在室溫下在O2蒙氣下攪拌3小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，條件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；移動相A：水(0.05%TFA)，移動 相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在9min內43% B至46% B；254nm和220nm；Rt：7.40min)，得到呈棕色固體的1-(4-溴苯基)-2-(2-環丙基苯基)六氫吡啶(310mg)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ ppm：7.46(s,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.21-7.09(m,2H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),3.78(s,2H),2.20(s,1H),2.13(s,4H),1.00(d,J=8.4Hz,2H),0.60(d,J=6.0Hz,1H),0.50(d,J=5.6Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 357.9。
中間物2-t：2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0062-337
步驟1：3-甲基-4-硝基丁酸甲酯
向(E)-甲基丁-2-烯酸酯(20g，199.77mmol)、CH3NO2(48.78g，799.07mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加DBN(4.60mg，39.95mmol)。將混合物在60℃在N2蒙氣下攪拌6小時。TLC指示反應物完全消耗。向反應混合物中添加MTBE(700mL)，用1M HCl(500mL)和H2O(500mL)洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到殘餘物。通過柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1)純化殘餘物。得到呈黃色液體的3-甲基-4-硝基丁酸甲酯(23g，產率：71.44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.27-4.49(m,2 H),3.66(s,3 H),2.75(m,1 H),2.28-2.48(m,2 H),1.06(d,J=6.84Hz,3 H)。
步驟2：4-甲基吡咯啶-2-酮
向3-甲基-4-硝基丁酸甲酯(20g，124.10mmol)在DMF(200L)中的溶液中添加Raney Ni(728.41mg，12.41mmol)。將混合物在50℃在H2蒙氣下攪拌4小時。TLC指示反應完成。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體 的4-甲基吡咯啶-2-酮(10g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向4-甲基吡咯啶-2-酮(10g，100.88mmol)、DMAP(6.16g，50.44mmol)、TEA(10.21g，100.88mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加(Boc)2O(44.03g，201.75mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。TLC指示反應完成。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮得到殘餘物。通過柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100/1至50/1)純化殘餘物。得到呈白色固體的4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(13g，產率64.68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.87(dd,J=10.7,7.6Hz,1 H),3.29(dd,J=10.7,6.9Hz,1 H),2.64(dd,J=17.0,8.1Hz,1 H),2.39(dd,J=14.6,7.5Hz,1 H)2.16(dd,J=17.0,8.1Hz,1 H),1.53(s,9 H),1.14(d,J=6.6Hz,3 H)。
步驟4：(4-(2-環丙基苯基)-2-甲基-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯
將1-溴-2-環丙基苯(3.5g，17.76mmol)在THF(50mL)中的混合物脫氣並用N2吹掃3次，然後在-68℃下將n-BuLi(1.04g，16.28mmol)逐滴添加到混合物中。攪拌10min後，然後將在THF(10mL)中的4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.95g，14.80mmol)添加至混合物中。然後將混合物在-68℃在N2蒙氣下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將反應用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮得到殘餘物。通過柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化殘餘物。得到呈黃色油狀物的(4-(2-環丙基苯基)-2-甲基-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.6g，76.63%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.44(dd,J=7.7,1.10Hz,1 H),7.32-7.38(m,1 H),7.17-7.24(m,1 H),7.03(d,J=7.9 Hz,1 H),4.68(s,1 H),3.12(t,J=6.3Hz,2 H),3.00(dd,J=16.8,5.51Hz,2 H),2.77(dd,J=16.8,7.72Hz,1 H),2.24-2.50(m,3 H),1.44(s,10 H),1.24-1.36(m,1 H),0.94-1.03(m,5 H),0.88-0.94(m,2 H),0.61-0.72(m,2 H)。
步驟5：4-胺基-1-(2-環丙基苯基)-3-甲基丁-1-酮
將(4-(2-環丙基苯基)-2-甲基-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.5g，11.03mmol)在DCM(50mL)中的溶液脫氣並用N2吹掃3次，並且然後添加TFA(12.57g，110.26mmol)。將混合物在20℃在N2蒙氣下攪拌1小時。TLC指示反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮得到殘餘物。將粗產物(2.0g)不經純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.52(d,J=7.7Hz,1 H),7.27-7.44(m,8 H),7.24(d,J=1.1Hz,1 H),7.08-7.19(m,4 H),6.97(d,J=7.7Hz,3 H),4.46(t,J=7.2Hz,1 H),4.11-4.25(m,3 H),3.61-3.75(m,3 H),3.08-3.19(m,3 H),2.48-2.71(m,9 H),2.37(d,J=5.5Hz,3 H),1.08-1.20(m,12 H),0.89-0.98(m,9 H),0.65-0.71(m,4 H)。
步驟6：2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶
將4-胺基-1-(2-環丙基苯基)-3-甲基丁-1-酮(2.0g，9.20mmol)在EtOH(20mL)和HOAc(2mL)中的溶液脫氣並用N2吹掃3次。然後將NaBH3CN(983.23mg，15.56mmol)分批添加至溶液中。將混合物在25℃在N2蒙氣下攪拌2小時。LC/MS顯示反應完成。用Na2CO3水溶液(1N)將反應混合物調節至pH=10，並用EA(20mL×5)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮得到殘餘物。通過製備型HPLC(TFA條件)純化殘餘物。得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶(421mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.48-7.59(m,1 H),7.11-7.25(m,2 H),7.01(d,J=7.3Hz,1 H), 4.82-4.91(m,1 H),3.39(dd,J=9.9,6.8Hz,1 H),3.24(dd,J=10.1,7.5Hz,1 H),2.77(dd,J=10.2,7.8Hz,1 H),2.29-2.51(m,2 H),2.00(dd,J=8.3,5.5Hz,1 H),1.35(d,J=9.8Hz,1 H),1.08-1.15(m,3 H),0.88-0.98(m,2 H),0.61-0.71(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 202.1。
中間物2-u：(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0065-338
步驟1：(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(8,11-二氧雜二螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)吡咯啶
將8,11-二氧雜二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(2.5g，13.35mmol)、(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(2.36g，12.01mmol)和HOAc(2.4g，40.05mmol)在DCE(30mL)中的溶液在15℃下攪拌2h。然後將Na(OAc)3Bh(5.6g，26.7mmol)添加至混合物中，並在15℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。用飽和Na2CO3水溶液將混合物調節至pH=10。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1至7/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的目標產物(2.5g，粗品)。
步驟2：(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬烷-7-酮
向(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(8,11-二氧雜二螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)吡咯啶(2g，5.45mmol)在丙酮(27mL)中的溶液中添加1N鹽酸(27mL，27.25mmol)。將混合物在15℃下攪拌6小時。TLC顯示反應完成。除去溶劑後，將殘餘物用EA(20mL)溶解，用飽和NaHCO3水溶液調節至pH=9。將有機層用水和鹽水洗 滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-7-酮(1.7g，粗品)。
步驟3：(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯
(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-7-酮(1.6g，4.95mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.12g，5.94mmol)在THF(20mL)中的混合物溶液冷卻至-78℃。然後添加LDA(2.97mL，5.94mmol)並攪拌2小時。將混合物加溫至15℃並且攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，用EA萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物的(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(2.4g，粗品)。
步驟4：(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯啶
將(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(2.2g，4.83mmol)、B2PIN2(1.84g，7.25mmol)、KOAc(1.42g，14.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(351mg，0.48mmol)在二惡烷(20mL)中的混合物溶液在85℃下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。將混合物過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯啶(700mg，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.66(t,J=6.1Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.12(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.35(s,1H),4.39(s,1H),3.40 (s,1H),3.28-3.10(m,1H),2.73(s,1H),2.38-2.25(m,1H),2.05(s,2H),1.99-1.80(m,5H),1.78-1.31(m,4H),1.25(s,13H),1.00-0.86(m,2H),0.71-0.57(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 434.1。
中間物2-v：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0067-339
步驟1：4-(2-甲醯基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
向2-氟苯甲醛(13.33g，107.38mmol)和六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(30.0g，161.07mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(44.52g，322.15mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫並倒入H2O(150mL)中並用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA=100/1至30/1)純化殘餘物。得到呈黃色固體的4-(2-甲醯基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(8.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.50(s,9 H),3.02-3.08(m,4 H),3.61-3.66(m,4 H),7.11(d,J=8.2Hz,1 H),7.17(t,J=7.5Hz,1 H),7.52-7.58(m,1 H),7.83(dd,J=7.7,1.8Hz,1 H),10.36(s,1 H)。
步驟2：(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
向4-(2-甲醯基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(8g，27.55mmol)和4-溴苯胺(4.74g，27.55mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加4Å分子篩(5g)和TsOH(474.45mg，2.76mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。得到呈棕色油狀物的(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯基)六氫吡嗪基-1-甲酸第三丁酯(8g，粗 品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.49(s,9 H),2.98(br,4 H),3.60(br,4 H),7.08-7.13(m,3 H),7.17-7.26(m,2 H),7.46(td,J=7.7,1.6Hz,1 H),7.50-7.54(m,2 H),8.83(s,1 H)。
步驟3：4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在-20℃下向(E)--4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(8g，18.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加烯丙基溴化鎂(1M，18.0mL)。將混合物在-20℃下攪拌2小時。TLC表示反應物完全消耗。將反應混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中並用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，石油醚)純化殘餘物。得到呈黃色油狀物的4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(6.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.51(s,9 H),2.47-2.66(m,2 H),2.83-2.98(m,5 H),3.48-3.75(m,3 H),4.23(s,1 H),4.89(dd,J=8.1,4.9Hz,1 H),5.10-5.21(m,2 H),5.79(ddt,J=17.0,10.1,6.9Hz,1 H),6.40-6.44(m,2 H),7.10-7.20(m,4 H),7.24(dd,J=7.2,1.5Hz,1 H),7.34(dd,J=7.6,1.5Hz,1 H)。
步驟4：4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(6g，12.33mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加BH3 THF(1M，185.02mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。然後在0℃下將NaOH(1.23g，30.84mmol)和H2O2(6.29g，185.02mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌8小時。TLC表示反應物4完全消耗。將反應混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中並用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA =100/1至30/1)純化殘餘物。得到呈黃色固體的4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.50(s,10 H),1.56-1.80(m,3 H),1.83-1.99(m,2 H),2.80-2.94(m,4 H),3.38-3.76(m,5 H),4.88(dd,J=7.9,5.5Hz,1 H),6.46-6.51(m,2 H),7.11-7.18(m,4 H),7.21-7.24(m,1 H),7.31-7.34(m,1 H)。
步驟5：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5g，6.94mmol)在DCM(50mL)和TEA(3.51g，34.69mmol)中的溶液中添加MsCl(715.29mg，6.24mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應物完全消耗，並且觀察到具有所需MS的一個主峰。將反應混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中並用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA=10/1)純化殘餘物。得到呈白色固體的4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.47-1.54(m,9 H),1.90-1.98(m,1 H),1.98-2.17(m,2 H),2.40-2.52(m,1 H),2.86-3.02(m,4 H),3.35-3.43(m,1 H),3.55-3.67(m,3 H),3.67-3.75(m,1 H),5.07-5.12(m,1 H),6.27-6.34(m,2 H),7.01-7.07(m,1 H),7.08-7.12(m,1 H),7.15-7.26(m,4 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 486.1。
中間物2-w：6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷
Figure 109114185-A0202-12-0069-340
步驟1：2-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-醇(1.8g，8.9mmol)和Et3N(0.9g，8.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Boc2O(1.9g，8.9mmol)。然後將混合物在 20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用鹽酸(1N，20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，粗品)。
步驟2：2-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，7.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NaHCO3(640mg，7.6mmol)和戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martin periodinane)(3.2g，7.6mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用飽和Na2SO3水溶液(30mL)淬滅。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色油狀物的2-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.1g，粗品)。
步驟3：2-(2-環丙基苯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向Ph3P+MeBr-(5.5g，15.3mmol)在THF(25mL)中的混合物中一次性添加t-BuOK(1.7g，15.3mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。然後添加2-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，7.64mmol)，並將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(25mL)淬滅，並且然後用EA(25mL)萃取。將有機層用鹽水(25mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物通過用PE/EA=10/1溶離的矽膠柱層析純化，得到2-(2-環丙基苯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，產率：56%)。
步驟4：6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(2-環丙基苯基)-4-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，4.3mmol)和Et2Zn(1M在甲苯中，15mL，15mmol)的混合物中添加ClCH2I(5.3g， 30mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC顯示產生了新斑點並且沒有剩餘材料。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅，並且用EA(50mL)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色油狀物的6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(1g，粗品)，將其直接用於下一步驟。
步驟5：6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷
將6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(1g，3.2mmol)在HCl/EA(10mL，4M)中的溶液在20℃下攪拌2h。LC/MS顯示反應完成。將混合物濃縮。通過製備型HPLC(0.1%TFA條件)純化殘餘物。將目標溶離液用飽和Na2CO3水溶液鹼化至pH=10，然後用EA(200mL×4)萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈淺黃色油狀物的6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷(293mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.60(dd,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.13-7.25(m,2 H),7.01(d,J=7.5Hz,1 H),4.97(t,J=7.8Hz,1H),3.02-3.13(m,2 H),2.34(s,1H),2.14(dd,J=12.3,7.2Hz,1H),2.04(t,J=8.4,1H),1.81-1.90(m,1H),0.87-1.02(m,2H),0.53-0.76(m,6 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 214.1。
中間物2-x：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪
Figure 109114185-A0202-12-0071-341
步驟1：(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
在0℃下，向(R)-2-(2-溴苯基)吡咯啶(10g，44.23mmol)和TFAA(18.58g，88.45mmol)在DCM(100mL)中的混合物中逐滴添加TEA(13.5g，132.69mmol)。 將混合物在20℃下攪拌10小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(100mL×2)洗滌，並且將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA=100/1至50/1)純化殘餘物。得到呈黃色固體的(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(13g)。
步驟2：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯啶-1-基)乙烯酮
在20℃下，向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(5g，15.52mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(2.91g，21.73mmol)和Cs2CO3(10.11g，31.04mmol)在二惡烷(120mL)、H2O(12mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(567mg，776μmol)。將混合物用N2吹掃三次，並然後加熱至100℃保持5小時。TLC和LC/TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在真空中濃縮(約30mL)。將殘餘物倒入冰水(50mL)中。將水相用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA=100/1至50/1)純化粗產物。得到呈黃色油狀物的(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯啶-1-基)乙酮(3.4g，12.63mmol，產率81.34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.44-7.51(m,1 H),7.21-7.27(m,2 H),6.88-7.07(m,2 H),5.61-5.71(m,1 H),5.46-5.60(m,1 H),5.33-5.45(m,1 H),3.75-4.03(m,2 H),2.27-2.41(m,1 H),1.82-2.12(m,3 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 270.1。
步驟3：(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯甲醛
在10℃下向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯啶-1-基)乙酮(3.4g，12.63mmol)和K2OSO4.2H2O(186mg，505.1μm)在THF(60mL)、H2O(60mL)中的混合物中分批添加NaIO4(10.8g，50.51mmol)。將混合物在10℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物濃縮以除去THF。將水相 用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈棕色油狀物的(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯甲醛(3.4g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 272.1。
步驟4：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在10℃下，向(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯甲醛(3.4g，12.54mmol)和六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(4.67g，25.07mmol)在DCE(100mL)中的混合物中分批添加NaBH(OAc)3(10.6g，50.16mmol)。將混合物在10℃下攪拌10小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用NaHCO3(50mL)洗滌，並且然後分離有機相。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈黃色油狀物的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 442.3。
步驟5：(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在20℃下向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(3.3g，7.47mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批添加NaBH4(662.13mg，16.44mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物濃縮以除去EtOH(約10mL)，倒入冰水(20mL)中。將水相用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈黃色油狀物的(R)-4-(2-吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(2.55g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 346.3。
步驟6：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(2.55g， 7.38mmol)、1-溴-4-碘苯(3.13g，11.07mmol)、X-phos(703mg，1.48mmol)和Cs2CO3(4.81g，14.76mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(166mg，738μmol)。將混合物用N2吹掃三次，並且然後加熱至105℃保持10小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，並分離有機相。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈橙色固體的(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(1.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.05-7.24(m,6 H)6.40(d,J=8.9Hz,2 H)5.28-5.37(m,1 H)3.68-3.86(m,2 H)3.29-3.53(m,6 H)2.35-2.59(m,5 H)1.98-2.15(m,2 H)1.79-1.88(m,1 H)1.41-1.51(m,9 H)。
步驟7：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪
在20℃下將(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(1.25g，2.50mmol)在TFA(20mL)和DCM(60mL)中的溶液攪拌12小時。LC/MS指示反應物被完全消耗並產生所需化合物。將反應溶液濃縮。將殘餘物用EA(50mL)稀釋。用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌有機相，並分離有機相。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈黃色油狀物的(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪(1g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 400.2。
步驟8：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪
在20℃下，向(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪(1g，2.50mmol)和HCHO(374.99mg，12.49mmol)在DCE(50mL)中的混合物中分批添加NaBH(OAc)3(2.1g，10mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LC/MS指示反應物被完全消耗並產生所需化合物。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。 通過製備型HPLC(Phenomenex Luna C18 250mm * 100mm * 10μm；移動相：[水(0.1%TAF)-ACN])純化粗品。將純化的溶液濃縮。將水相用飽和NaHCO3鹼化，並然後用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈黃色固體的(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪(440mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.01-7.24(m,6 H),6.36(d,J=8.8Hz,2 H),5.22(d,J=8.2Hz,1 H),3.88(d,J=12.8Hz,1 H),3.72(t,J=7.4Hz,1 H),3.33-3.50(m,2 H),2.34-3.14(m,12 H),2.06(s,2 H),1.84(d,J=5.7Hz,1 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 414.2。
中間物2-y：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0075-342
步驟1：(E)-4-((2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.75g，9.38mmol)和4-甲基苯磺醯肼(2.0g，9.38mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在20℃下攪拌15小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在真空中濃縮。得到呈無色油狀物的(E)-4-((2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.4g，粗品)。
步驟2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在20℃下，向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(3g，9.31mmol)、(E)-4-((2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.33g，13.97mmol)和t-BuOLi(2.98g，37.24mmol)在二惡烷(100mL)中的混合物 中添加Pd(PPh3)2Cl2(670.5mg，931μmol)。將混合物用N2吹掃三次，並然後加熱至100℃保持3小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在真空中濃縮(約20mL)。將殘餘物倒入冰水(30mL)中並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，PE/EA=30/1至10/1)純化粗品。得到呈紅色油狀物的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.17g，4.95mmol，產率53.08%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.16-7.25(m,2 H),7.04-7.11(m,1 H),6.92-7.01(m,1 H),6.29-6.46(m,1 H),5.29-5.45(m,1 H),3.75-4.00(m,2 H),3.12-3.69(m,4 H),2.16-2.41(m,4 H),1.83-2.15(m,3 H),1.70-1.82(m,1 H),1.47(s,9 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 339.2。
步驟3：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，5.25mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10%濕)。將混合物用H2吹掃三次，並然後在15PsiH2下在20℃下攪拌10小時。LC/MS指示反應物被完全消耗並形成所需化合物。將反應混合物用矽藻土過濾，用MeOH洗滌。將濾液濃縮。得到呈棕色固體的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ ppm：7.07-7.23(m,3 H),6.86-6.98(m,1 H),5.34-5.52(m,1 H),3.73-4.24(m,4 H),2.44-2.83(m,4 H),2.31-2.44(m,1 H),1.56-2.21(m,6 H),1.37-1.55(m,9 H),1.05-1.33(m,2 H)。
步驟4：(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，5.22mmol)在MeOH(10mL)、H2O(10mL)、THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(438.5mg，10.44mmol)。將混合物加熱至50℃保持1小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在真空中濃縮，以除去MeOH和THF。將水相用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到呈黃色油狀物的(R)-4-(2-吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.76g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 345.2。
步驟5：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，4.06mmol)、1-溴-4-碘苯(1.72g，6.10mmol)、X-phos(387mg，812umol)和Cs2CO3(2.64g，8.12mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(90mg，406μmol)。將混合物用N2吹掃三次，並然後加熱至100℃保持5小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30mL)中，然後分離。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(矽膠，溶離液：PE/EA=100/1至50/1)純化粗產物。得到呈黃色固體的(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(720mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.00-7.24(m,6 H)6.27(d,J=9.0Hz,2 H)4.80-4.92(m,1 H)4.02-4.27(m,2 H)3.65-3.78(m,1 H)3.35-3.47(m,1 H)2.57-2.83(m,4 H)2.36-2.51(m,1 H)1.97-2.12(m,2 H)1.80-1.95(m,2 H)1.71(d,J=12.1Hz,2 H)1.48(s,9 H)1.23-1.31(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 498.9。
中間物2-z：(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯啶-2-基)苯胺
Figure 109114185-A0202-12-0078-343
步驟1：(S)-2-(2-((二苯基亞甲基)胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，6.13mmol)在1,4-二惡烷(50mL)中的溶液中添加二苯基甲亞胺(1.67g，9.20mmol)、Cs2CO3(3.99g，12.26mmol)、Pd2(dba)3(561.4mg，6.13mmol)和Xant-phos(1.06g，1.84mmol)。將混合物在105℃在N2保護下攪拌36小時。LC/MS顯示(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將混合物在真空中蒸發。將殘餘物直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M-1]- 427.2。
步驟2：(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(2-((二苯基亞甲基)胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(262mg，613μmol，1當量)在THF(5mL)中的溶液中添加0.5N鹽酸10mL。將混合物在20℃下攪拌過夜。TLC顯示(S)-2-(2-((二苯基亞甲基)胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯完全消耗。將混合物用飽和NaHCO3水溶液調節至PH約8，然後用EA(20ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1至1/1)純化，得到(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.91-7.16(m,2 H),6.70-6.87(m,1 H),6.62-6.70(m,1 H),4.60-5.06(m,1 H),3.36-3.97(m,4 H),2.13-2.35(m,1 H),1.83-2.01(m,3 H),1.16-1.54(m,9 H)。
步驟3：(S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.5g，22.87mmol)在MeOH (200mL)中的溶液中添加HCHO水溶液(37%，11.14g，137.22mmol)和NaH3CN(5.95g，114.35mmol)。將混合物在20℃下攪拌14小時。TLC顯示(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯完全消耗。將混合物在真空中蒸發。將殘餘物用DCM(100mL)溶解，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=100/1至30/1)純化，得到(S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.93-7.15(m,4 H),5.12-5.37(m,1 H),3.36-3.69(m,2 H),2.60(s,6 H),2.20-2.37(m,1 H),1.64-1.87(m,3 H),1.39(s,2 H),1.10(s,6 H)。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯啶-2-基)苯胺
向(S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.90g，20.32mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC顯示(S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯完全消耗。將混合物倒入水中，然後用NaOH水溶液(2N)調節至pH約10。將混合物用DCM(50mL×3)萃取，用鹽水和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在真空中濃縮，得到(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯啶-2-基)苯胺(3.248g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.38-7.52(m,1 H)7.18-7.24(m,1 H)7.03-7.16(m,2 H)4.59(t,J=7.9Hz,1 H),3.24(ddd,J=10.0,7.6,5.1Hz,1 H),3.00(dt,J=9.8,7.7Hz,1 H),2.71(br,6 H),2.17-2.33(m,1 H),2.14(s,1 H),1.80-2.04(m,2 H),1.54-1.77(m,1 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 191.3。
中間物2-z1：(S)-N,N-雙(甲基-d3)-2-(吡咯啶-2-基)苯胺
Figure 109114185-A0202-12-0079-344
步驟1：(S)-2-(2-(d6-二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.5g，22.87mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(457.4mg，11.44mmol)和CD3I(2.21g，15.25mmol)。將混合物在45℃下攪拌14小時。TLC顯示(S)-2-(2-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯完全消耗。將混合物倒入水(50mL)中，用EA萃取，在真空中濃縮，得到(S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(880mg)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.00-7.22(m,4 H),5.20-5.43(m,1 H),3.49-3.72(m,2 H),2.26-2.45(m,1 H),1.72-1.95(m,3 H),1.47(s,2 H),1.18(s,7 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 297.4。
步驟2：(S)-N,N-雙(甲基-d3)-2-(吡咯啶-2-基)苯胺
向(S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(275mg，927.68μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC顯示反應物完全消耗。將混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用DCM(20mL)溶解，用飽和Na2CO3(20mL)水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，得到(S)-N,N-雙(甲基-d3)-2-(吡咯啶-2-基)苯胺(100mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.42(dd,J=7.7,1.3Hz,1 H),7.19-7.26(m,1 H),7.07-7.18(m,2 H),4.63(t,J=7.9Hz,1 H),3.24(ddd,J=10.3,7.4,5.4Hz,1 H),3.04-3.11(m,1 H),2.18-2.30(m,1 H),1.87-2.06(m,2 H),1.66-1.77(m,1 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 197.3。
中間物2-z2：2-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷
Figure 109114185-A0202-12-0080-345
步驟1：(1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇
在20℃下，將2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-(2-環丙基苯基)吡咯啶(1.5g，4.52mmol)在MeOH/HCl(20mL)中的溶液攪拌1小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物濃縮，得到(1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇(0.8g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.81(d,J=7.7Hz,1 H),7.34-7.40(m,1 H),7.28-7.34(m,1 H),7.04(dd,J=7.7,1.2Hz,1 H),4.55(br,1 H),4.19(s,1 H),4.11(d,J=13.9Hz,1 H),3.85-4.15(m,2 H),3.59-3.81(m,3 H),2.52-2.64(m,1 H),2.48(s,2 H),2.37(s,2 H),1.22-1.35(m,2 H),0.77-0.98(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 217.9。
步驟2：1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲醛
在-65℃下，向(COCl)2(700.9mg，5.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(862.93mg，11.04mmol)。將混合物在-65℃下攪拌0.5小時。然後在-65℃下逐滴添加在DCM(2mL)中的(1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇(800.0mg，3.68)。將混合物在-65℃下進一步攪拌1小時。TLC指示反應物完全消耗。向反應混合物中添加TEA(2.89g，29.45mmol)，並加溫至20℃，保持0.5小時。將反應混合物倒入水中，用DCM萃取，用無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，得到1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲醛(1.2g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：12.10(s,1 H),9.39(d,J=3.8Hz,1 H),7.06-7.16(m,1 H),6.85-7.03(m,3 H),4.19(td,J=7.1,3.9Hz,1 H),3.86-3.96(m,1 H),3.05-3.16(m,6 H),2.62(s,1 H),2.12-2.26(m,2 H),2.00-2.12(m,2 H),1.90-2.00(m,1 H),1.42(t,J=7.3Hz,9 H),1.00-1.10(m,1 H),0.75-0.94(m,2 H),0.59-0.67(m,1 H)。
步驟3：6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲 酸第三丁酯
在0℃下，向1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲醛(600mg，2.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液中緩慢添加NaBH(OAc)3(1.18g，5.57mmol)。然後在0℃下將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸草酸第三丁酯(803.46mg，2.79mmol)添加到混合物中。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物倒入水中，用DCM(10mL)萃取並在真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物通過柱層析(SiO2，PE/EA=100/1至0/1)純化。得到6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(600mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.07-7.14(m,1 H),7.01(d,J=7.9Hz,1 H),6.90-6.97(m,1 H),6.83-6.88(m,1 H),3.95(s,4 H),3.61-3.75(m,2 H),3.16-3.43(m,4 H),2.86(td,J=8.5,5.1Hz,1 H),2.11-2.21(m,2 H),2.06(s,1 H),1.87-1.99(m,2 H),1.74-1.87(m,2 H),1.57-1.74(m,1 H),1.42(s,9 H),0.95-1.13(m,1 H),0.70-0.95(m,3 H),0.52-0.62(m,1 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 398.1。
步驟4：2-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷
在20℃下向6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(600mg，1.51mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物濃縮，得到呈黃色油狀物的2-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(326mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.10(t,J=7.3Hz,1 H),6.99-7.04(m,1 H),6.91(s,1 H),6.80-6.88(m,1 H),3.78(br,4 H),3.57-3.74(m,2 H),3.22-3.40(m,4 H),2.80-3.03(m,3 H),2.55(d,J=12.6Hz,1 H),2.10-2.28(m,3 H),1.90(s,1 H),1.67-1.84(m,2 H),0.82-1.10(m,2 H),0.51-0.81(m,2 H)。MS(ESI, m/e)[M+1]+ 298.2。
中間物2-z3：(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶
Figure 109114185-A0202-12-0083-346
步驟1：4-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在20℃在N2蒙氣下，向Zn(4.64g，70.99mmol)在二惡烷(50mL)中的混合物中添加4-乙烯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，23.66mmol)。然後在20℃下添加CCl3COCl(6.45g，35.49mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下向反應混合物中添加NaHCO3水溶液(50mL)。然後將混合物用EA(50mL×5)萃取，並將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物通過柱層析(SiO2，PE/EA=50/1至20/1)純化。得到4-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.05-4.21(m,2 H)3.04-3.27(m,2 H)2.77(br,2 H)2.60(q,J=10.4Hz,1 H)2.03-2.10(m,1 H)1.84-1.97(m,1 H)1.52-1.63(m,1 H)1.46(s,9 H)1.16-1.41(m,3 H)。
步驟2：4-(3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在15℃在N2蒙氣下，向Zn(1.22g，18.62mmol)在HOAc(3.73g，62.07mmol)中的混合物中添加在Diox(15mL)中的4-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，6.21mmol)，將混合物在15℃下攪拌12小時。用33% NaOH水溶液將混合物調節至pH約9，並用EA(50mL×3)萃取。乾燥濃縮後，通過柱層析(SiO2，PE/EA=50/1至10/1)純化殘餘物。得到4-(3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g,3.95mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.14(s,2 H)3.02-3.17(m,2 H)2.64-2.83(m,4 H)2.05-2.18(m,1 H)1.72(d,J=12.8 Hz,2 H)1.35-1.36(m,1 H)1.47(s,8 H)1.15(d,J=12.3,4.3Hz,2 H)。
步驟3：(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(3-側氧基環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.76mmol，1當量)和(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(569.23mg，3.04mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加AcOH(331.86mg，5.53mmol)和NaBH(OAc)3(1.17mg，5.53mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物用Na2CO3水溶液(20mL)淬滅並用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 425.3。
步驟4：(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶
將(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.12mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的混合物在25℃下攪拌1小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將反應混合物在真空中濃縮以除去溶劑。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，並用飽和Na2CO3水溶液調節至pH約9。將混合物用EA(10mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到(S)-4-(3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)環丁基)六氫吡啶(643mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.66-7.56(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.34(s,1H),3.96(q,J=7.7Hz,1H),3.30-2.83(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.06-1.44(m,10H),1.40-1.03(m,4H),0.98-0.85(m,2H),0.74-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 325.3。
中間物2-z4：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)-1-甲基六氫吡啶
Figure 109114185-A0202-12-0085-347
步驟1：4-(2-甲醯基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，24.84mmol)和2-氟苯甲醛(6.17g，49.69mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(10.15g，74.53mmol)。將混合物在100℃下攪拌6小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫並倒入H2O(50mL)中並用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(SiO2，PE/EA=20/1至10/1)純化殘餘物，得到4-(2-甲醯基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(6g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 306.1。
步驟2：(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(2-甲醯基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.30g，14.08mmol)、4-溴苯胺(2.42g，14.08mmol)、TsOH(133.93mg，0.7mmol)和4Å分子篩(2.15g)在甲苯(43mL)中的混合物在140℃下攪拌12小時。TLC指示反應完成。將反應混合物在真空中濃縮，得到粗(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.5g，粗品)，將其直接用於下一步驟。
步驟3：4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亞胺基)甲基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.7g)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加烯丙基溴化鎂(49.63mL，1M在THF中)。將混合物在0-15℃下攪拌3小時。TLC指示反應完成。將反應混 合物倒入HN4Cl水溶液(50mL)中並用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至20/1)純化殘餘物，得到4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 502.2。
步驟4：4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-苯氧基)胺基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.3g，6.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加BH3 THF(65.8mL，1M在THF中)。將混合物在0℃下攪拌3小時。然後滴加H2O2(6.58mL，65.81mmol)，並在0℃下攪拌1小時。滴加NaOH水溶液(2.63g，65.81mmol，4M)，並在0-15℃下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將混合物倒入飽和Na2S2O3水溶液(50mL)中並攪拌0.5小時，用EA(100mL×2)萃取。將合併的有機層用飽和Na2S2O3水溶液(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過柱層析(SiO2，PE/EA=5/1至2/1)純化殘餘物，得到4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 520.3。
步驟5：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(2-(1-((4-溴苯基)胺基)-4-羥基丁基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，4.43mmol)和TEA(1.34g，13.28mmol)在DCM(23mL)中的混合物中添加MsCl(1.01mg，8.86mmol)，並將混合物在25℃下攪拌5小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入H2O(20mL)中，用DCM(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中 濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1至2/1)純化殘餘物，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 502.2。
步驟6：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶
向4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，3.59mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(7mL)並在15℃下攪拌3小時。TLC指示反應完成。將混合物在真空中濃縮，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶(1.8g，TFA鹽，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 402.2。
步驟7：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)-1-甲基六氫吡啶
向4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)六氫吡啶(1.0g，2.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCHO水溶液(37%，1.01g，12.46mmol)和NaBH3CN(496.74mg，4.47mmol)，並在15℃下攪拌3小時。TLC指示反應完成。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和NaHCO3水溶液(20mL)中，用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=1/1至1/10)純化，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯氧基)-1甲基六氫吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.15-7.24(m,3H)6.99(dd,J=7.5,1.3Hz,1H)6.88(d,J=8.1Hz,1H)6.79-6.85(1 H,m)6.30(2 H,d,J=9.0Hz)4.96(1 H,d,J=7.9Hz)4.60(1 H,s)3.63-3.70(m,1H)3.32-3.41(m,1H)2.64-2.87(m,4H)2.46(s,3H)2.29-2.40(m,1H)2.14-2.24(m,2H)1.92-2.10(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 415.1。
中間物2-z5：(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
Figure 109114185-A0202-12-0088-348
步驟1：2-(甲氧基亞甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.72g，10.86mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M於THF中，10.86mL，10.86mmol)。將混合物在25℃在N2保護下攪拌20min。然後添加在甲苯(20mL)中的2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2g,8.36mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物用HN4Cl水溶液(30mL)淬滅並用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物，得到2-(甲氧基亞甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 268.3。
步驟2：2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在25℃下，將2-(甲氧基亞甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1g，3.74mmol)在ACN(36mL)、H2O(9mL)和TFA(0.3mL)中的混合物攪拌4小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物用NaHCO3水溶液(20mL)淬滅並用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(390mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.76(d,J=1.5Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.11-1.95(m,4H),1.64-1.56(m,2H),1.44(s,9H)。
步驟3：(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
向2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.3g，1.18mmol)和(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(184.81mg，986.83umol)在DCE(5mL)中的溶液中添加AcOH(118.52mg，1.97mmol)和NaBH(OAc)3(418.30mg，1.97mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物倒入Na2CO3水溶液(5mL)中並用EA(5mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(300mg，0.7mmol，產率59.66%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 425.3。
步驟4：(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
將(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.3g，0.7mmol)在DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)中的混合物在25℃下攪拌1小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將反應混合物在真空中濃縮以除去溶劑。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，並用Na2CO3調節至pH約9。將混合物用EA(10mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.00(d,J=7.1Hz,1H),3.81(t,J=8.3Hz,1H),3.27(t,J=7.7Hz,1H),2.95-2.84(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.58(dd,J=8.0,11.8Hz,1H),2.41(td,J=7.8,15.3Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,3H),1.83(d,J=14.3Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.98-0.85(m,2H),0.77-0.67(m,1H),0.66-0.55(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 325.3。
中間物2-z6：1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 109114185-A0202-12-0090-349
步驟1：4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-環丙基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在-20℃下，向4-((2-環丙基苯基)亞胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，15.90mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加丁-3-烯-1-基溴化鎂(0.5M，159mL，79.51mmol)。將混合物在-20℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用HN4Cl水溶液(100mL)淬滅並用DCM(100mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物後，得到呈黃色油狀物的4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-環丙基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 371.3。
步驟2：4-((2-環丙基苯基)胺基)-4-(4-羥基丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-環丙基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，6.75mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，33.74mL，33.74mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。然後在0℃下向混合物中添加NaOH(2.5M，6.75mL，6.75mmol)和H2O2(11.48g，101.21mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物倒入Na2SO3水溶液(100mL)中並用EA(100mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物後，得到4-((2-環丙基苯基)胺基)-4-(4-羥基丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.09(d,J=7.5Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),6.61(t,J=7.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.55- 2.41(m,1H),2.00(d,J=11.7Hz,1H),1.92-1.70(m,4H),1.66-1.56(m,1H),1.46(s,9H),1.36-1.29(m,1H),0.98-0.86(m,5H),0.67-0.57(m,2H)。
步驟3：1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-((2-環丙基苯基)胺基)-4-(4-羥基丁基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.57mmol)在DCM(10mL)和TEA(520.87mg，5.51mmol)中的溶液中添加MsCl(294.82mg，2.57mmol)，並將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬滅並用DCM(10mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物後，得到呈黃色油狀物的1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(0.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 371.4。
步驟4：1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
將1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(0.7g，1.89mmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的混合物在20℃下攪拌1小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將反應混合物在真空中濃縮以除去溶劑。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋並用Na2CO3調節至pH約9。然後將混合物用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2CO3乾燥，過濾並濃縮，得到1-(2-環丙基苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(452mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25-7.20(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.73-6.66(m,1H),3.40-3.27(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.81-2.58(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.22(dt,J=4.0,12.8Hz,1H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),0.94(dd,J=1.8,8.6Hz,2H),0.75-0.66(m,1H),0.61-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 271.4。
中間物2-z7：5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺
Figure 109114185-A0202-12-0092-350
步驟1：1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-酮
1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-醇(5.0g，15.46mmol)、DMP(8.52g，20.1mmol)和NaHCO3(1.43g，17.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物。將混合物在20℃下攪拌3小時。TLC指示反應完成。將混合物用Na2S2O3(20mL)淬滅，並用Na2CO3水溶液調節至pH約10。用DCM(50mL×3)萃取混合物後，將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用柱層析(SiO2，PE/EA=50/1至15/1)純化殘餘物後，得到1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-酮(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.18-7.23(m,2 H),7.12-7.16(m,1 H),7.02-7.08(m,1 H),6.33(d,J=8.8Hz,1 H),4.54(d,J=18.7Hz,1 H),3.83(d,J=18.7Hz,1 H),3.21(dd,J=17.9,10.03Hz,1 H),2.50(d,J=17.9Hz,1 H),1.85-1.95(m,1 H),1.26(s,8 H),0.93-1.08(m,2 H),0.70-0.79(m,1 H),0.58-0.65(m,1 H)。
步驟2：1-(第三-丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺
向1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-酮(3.5g，10.89mmol)、二甲胺鹽酸鹽(3.55g，43.55mmol)在DCE(40mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(6.92g，32.67mmol)。將混合物在20℃在N2蒙氣下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將混合物濃縮並通過製備型HPLC(TFA條件)純化。得到1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(2.2g，6.28mmol，產率57.64%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 351.3。
步驟3：5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺
將1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(1.0g，2.85mmol)在TFA(10mL)中的混合物在70℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物濃縮並用飽和Na2CO3水溶液(10mL)調節至pH約10。將混合物用EA(10mL×5)萃取，並將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，然後濃縮。得到5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(170mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.52-7.63(m,1 H),7.11-7.24(m,2 H),7.00(d,J=7.5Hz,1 H),4.70-4.92(m,1 H),3.07-3.42(m,2 H),2.81-2.99(m,1 H),2.38-2.50(m,1 H),2.25-2.35(m,4 H),1.63(dt,J=11.9,9.8Hz,1 H),0.89-0.98(m,2 H),0.62-0.76(m,1 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 231.3。
中間物2-z8：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0093-351
步驟1：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在N2保護下將(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(8g，24.8mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(11.5g，37.2mmol)、Pd(OAc)2(560mg，2.48mmol)、三環己基膦(1.4g，4.96mmol)和K3PO4(15.8g，74.4mmol，3.0當量)在甲苯(100mL)和H2O(5mL)中的混合物加熱至100℃，並攪拌5小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫並用EA(50mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL) 洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=5/1至2/1)純化，得到呈棕色固體的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(9g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 425.2。
步驟2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(9g，21.2mmol)和Pd/C(10%，2g)在CH3OH(200mL))中的混合物在20℃在H2蒙氣(15psi)下攪拌12小時。LC/MS顯示反應完成。過濾混合物，濃縮濾液，得到呈灰白色固體的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.5g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 427.3。
步驟3：(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.5g，17.6mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中添加NaOH(2.8g，70.4mmol)在H2O(30mL)中的溶液。然後將混合物加熱至40℃並攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮以除去有機溶劑，並將剩餘的水溶液用EA(100mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(6g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 331.3。
步驟4：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.1mmol)、1-溴-4-碘苯(3.5g，12.2mmol)、Pd2(dba)3(559mg，0.61mmol)、BINAP(760mg，1.22mmol)和t-BuOK(1.4g，12.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在 N2保護下加熱至100℃並攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫並用EA(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1至15/1)純化殘餘物，得到(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 487.8。
中間物2-z9：1-(吖丁啶-3-基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0095-352
步驟1：3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(700mg，3.7mmol)和3-側氧基吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(632mg，3.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(600mg，3mmol)。將混合物在室溫下攪拌14小時。然後在攪拌下將飽和的NH4Cl水溶液(30mL)添加到反應混合物中。將有機相分離並用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，得到1g粗產物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 343.0。
步驟2：1-(吖丁啶-3-基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
向3-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(680mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑，得到700mg 1-(吖丁啶-3-基)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 243.0。
中間物2-z10：6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
步驟1：6-(甲氧基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3g，0.014mol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.0g，0.018mol)。將混合物在N2蒙氣下在25℃下攪拌20min。然後添加(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(6.2g，0.018mol)在甲苯(20mL)中的溶液。將混合物在70℃下攪拌4小時。TLC指示反應完成。除去溶劑後，通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1)純化殘餘物，得到6-(甲氧基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.81(s,1H),3.86-4.00(s,4H),3.55(s,3H),2.86(s,2H),2.79(s,2H),1.43(s,9H)。
步驟2：6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向6-(甲氧基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1g，4.18mmol)在CH3CN(36mL)和H2O(9mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，並且然後將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將反應混合物用Na2CO3水溶液調節至pH 8-9，並用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並濃縮，得到6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.9g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.71(d,J=1.7Hz,1H),3.94(s,2H),3.85-3.86(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.82(s,1H),2.98-3.20(m,1H),2.30-2.46(m,4H),1.41(s,9H)。
步驟3：6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.9g，4.0mmol)在DCE(30mL)中的溶液中添加2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(0.68g，3.63mmol)和HOAc(436mg，7.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min後，添加NaBH(OAc)3 (1.54g，7.26mmol)，然後再攪拌2小時。LC/MS顯示反應完成。將反應用Na2CO3水溶液(10mL)淬滅，並然後用EA(3×50mL)萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.8g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 397.3。
步驟4：6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在0℃下，向6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.8g，2.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10mL)。然後將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將反應混合物使用Na2CO3水溶液調節至pH 8-9，並然後用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，得到6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.13(dt,J=1.3,7.4Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),3.70-3.84(m,1H),3.62(d,J=1.7Hz,2H),3.41(s,2H),3.26(t,J=8.3Hz,1H),2.43-2.56(m,1H),2.39(s,1H),2.17-2.27(m,5H),1.95-2.05(m,2H),1.47-1.95(m,5H),0.82-1.00(m,2H),0.54-0.75(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 297.3。
中間物2-z11：3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷
Figure 109114185-A0202-12-0097-353
步驟1：2-(2-環丙基苯基)-4-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在20℃下，向2-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，14.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.71g，17.8mmol)，並將混合 物攪拌30min。然後將TosCl(3.4g，17.8mmol)添加到混合物中，並在20℃下進一步攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用水(100mL)淬滅，用EA(100mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1至5/1)純化，得到2-(2-環丙基苯基)-4-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.9g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 458.2。
步驟2：2-(2-環丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
向2-(2-環丙基苯基)-4-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.9g，6.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加t-BuOK(1.4g，12.6mmol)。添加後，將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅並且用EA(50mL)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=100/1)純化，得到2-(2-環丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(900mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 286.4。
步驟3：3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(2-環丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(900mg，3.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Et2Zn(1M在甲苯中，15.8mL，15.8mmol)和ClCH2I(5.56g，32mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌4小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅並且用EA(30mL×2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=30/1)純化，得到3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(500mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 300.2。
步驟4：3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷
將3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(500mg，1.7mmol)於在EA中的HCl(4M，10mL)中的溶液在20℃攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將混合物用飽和的Na2CO3(20mL)水溶液淬滅，並用EA(20mL×2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮，得到3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(293mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.63(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1 H),4.54(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),3.00(td,J=6.0,2.6Hz,1H),2.37(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),1.91-2.02(m,1H),1.72-1.83(m,1H),1.48-1.59(m,1H),0.87-1.03(m,1H),0.87-1.03(m,1H),0.77-0.84(m,1H),0.60-0.73(m,2H),0.60-0.73(m,2H),0.42(dt,J=8.1,5.9Hz,1H),0.37-0.47(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 200.2。
中間物2-z12：1-(2-環丙基苯基)八氫環戊並[c]吡咯
Figure 109114185-A0202-12-0099-354
步驟1：3-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-1(2H)-酮
在-78℃在N2蒙氣下，向1-溴-2-環丙基苯(8.5g，0.043mol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(21mL，0.052mol，2.5M在己烷中)。然後將混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃在N2蒙氣下，向四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(4g，0.029mol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(13mL，0.035mol，2.5M在己烷中)。然後將混合物在0℃下攪拌1小時。在-78℃下，將由1-溴-2-環丙基苯形成的溶液逐滴添加到由四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮形成的溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時。TLC顯示四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮被消耗。將NaBH3CN(2.2g，0.035mol)添加到混合物中， 然後在0℃下添加6N鹽酸(20mL)，並在室溫下進一步攪拌1小時。向混合物中添加Na2CO3(50mL)以將pH調節至8-9。然後將混合物用EA(50mL×3)萃取，並將有機層用鹽水(50mL×2)洗滌。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=10/1)純化殘餘物，得到3-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-1(2H)-酮(2.8g)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.19-7.23(m,1H),7.11-7.16(m,2H),6.95-7.01(m,1H),6.20(s,1H),5.44(d,J=7.7Hz,1H),3.08-3.24(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,1H),1.91-2.06(m,1H),1.73-1.83(m,2H),1.51-1.64(m,1H),1.40-1.49(m,2H),1.33(s,1H),1.10-1.20(m,1H),0.52-0.73(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 242.3。
步驟2：1-(2-環丙基苯基)八氫環戊[c]吡咯
在0℃下向3-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-1(2H)-酮(1.0g，4.15mmol，1當量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加BH3.DMS(4.2mL，41.5mmol,10當量，10M在DMS中)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌12小時。TLC顯示反應物完全消耗。在0℃，小心地將MeOH(2mL)和1NHCl(20mL)添加到反應混合物中。然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用Na2CO3(50mL)水溶液淬滅，並調節至pH約9。將混合物用EA(50mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=5/1)純化殘餘物，得到目標產物(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.54-7.59(m,1H),7.12-7.19(m,2H),6.95-7.01(m,1H),4.53(d,J=6.97Hz,1H),3.02-3.09(m,1H),2.89-3.02(m,2H),2.65(quin,J=7.86Hz,1H),1.91-2.03(m,2H),1.55-1.64(m,1H),1.24-1.39(m,1H),1.18-1.39(m,1H),1.18-1.20(m,1H),1.11-1.21(m,1H),0.87-0.99(m,3H),0.61-0.78(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 228.5。
中間物2-z13：2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 109114185-A0202-12-0101-355
步驟1：2-((1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
在10℃下，向1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-醇(10.5g，32.46mmol)在DMF(250mL)中的溶液中分批添加NaH(1.43g，35.71mmol，60%)。將混合物在10℃下攪拌30min。然後在10℃下逐滴添加2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(4.14g，34.09mmol)。將混合物在10℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅並且用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過柱層析(SiO2，PE/EA=5/1至0/1)純化殘餘物，並且得到2-((1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(8.48g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 410.1。
步驟2：2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
將2-((1-(第三丁基磺醯基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(8.4g，20.56mmol)在TFA(100mL)中的溶液在75℃下攪拌12小時。LC/MS表示反應物被完全消耗並且得到所需的質量信號。將反應混合物在真空中濃縮至約20mL並倒入飽和NaHCO3水溶液(50mL)中以調節pH約8。將水相用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(22g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 289.3。
步驟3：2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺
在20℃下，向2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(1.2g，4.16mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加BH3.DMS(8.32mL,83.2mmol，10N在DMS中)。將混合物加熱至70℃並攪拌10小時。LC/MS表示反應物完全消耗。將反應混合物用MeOH(10mL)淬滅，並通過回流2小時通過HCl/MeOH(4N，20mL)解絡合。LC/MS指示產生了所需化合物。將反應混合物在真空中濃縮。通過製備型HPLC(Xtimate C18 10u 250mm * 50mm；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN])純化殘餘物。得到2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.4g，TFA鹽)。將此鹽溶解在CH3CN(100mL)中，並且將K2CO3(560.9mg，4.07mmol，1.5當量)一次性添加到該溶液中，然後在20℃下攪拌2小時。過濾混合物，並濃縮濾液，得到2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(385mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.46-7.57(m,1 H),7.10-7.20(m,2 H),6.93-7.02(m,1 H),4.91(t,J=8.0Hz,1 H),4.10-4.20(m,1 H),3.50-3.58(m,2 H),3.34(dd,J=11.3,5.1Hz,1 H),3.05-3.18(m,1 H),2.54(t,J=5.8Hz,2 H),2.35-2.46(m,1 H),2.19-2.33(m,6 H),1.92-2.03(m,1 H),1.54-1.91(m,2 H),0.84-1.00(m,2 H),0.56-0.73(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 275.1。
中間物2-z14：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
Figure 109114185-A0202-12-0102-356
步驟1：(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶(1.5g，6.63mmol)和EtONa(1.35g，19.90mmol) 在EtOH(15mL)中的混合物中添加CuBr(475.81mg，3.32mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌12小時。LC/MS顯示反應完成，並且顯示出具有所需質量信號的峰值。將混合物冷卻至室溫並用Na2CO3水溶液調節至pH約11，並然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。通過製備型HPLC(TFA條件)純化殘餘物。得到(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶(0.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 192.3。
步驟2：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶(0.5g，2.61mmol)和2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(568.71mg，2.38mmol)、HOAc(428.13mg，7.13mmol)在DCE(5mL)中的混合物在20℃下攪拌2小時。將NaBH(OAc)3(1.01g，4.75mmol)添加到混合物中，並再在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物用Na2CO3水溶液調節至pH約11，並然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1至10/1)純化，並且得到(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.6g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 415.4。
步驟3：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
向(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.6g，1.45mmol)在DCM中(10mL)的溶液中添加TFA(1.65g，14.47mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示形成了一個新的斑點。將反應混合物使用Na2CO3水溶液調節至pH 8-9，並然後用DCM萃取(10mL×5)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並且濃縮。得到(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯 啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(360mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.49-7.58(m,1 H),7.13-7.21(m,1 H),6.93(t,J=7.4Hz,1 H),6.82(d,J=7.4Hz,1 H),4.04(d,J=7.1Hz,2 H),3.91(t,J=7.1Hz,1 H),3.07-3.21(m,2 H),2.72-2.90(m,4 H),2.40(q,J=8.4Hz,1 H),2.14-2.26(m,1 H),1.73-1.94(m,5 H),1.47-1.73(m,8 H),1.41(t,J=6.95Hz,3 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 315.3。
中間物2-z15：2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
Figure 109114185-A0202-12-0104-357
步驟1：2-(2-甲苯磺醯基亞肼基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(10.00g，41.79mmol)和4-甲基苯磺醯肼(9.34g，50.14mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在80℃攪拌1小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液在真空中濃縮，得到2-(2-甲苯磺醯基亞肼基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84(d,J=8.1Hz,2 H),7.39(s,1 H),7.33(d,J=8.0Hz,2 H),3.22-3.39(m,5 H),2.64(s,2 H),2.49(s,2 H),2.44(s,3 H),1.54(t,J=5.5Hz,4 H),1.45(s,10 H)。
步驟2：2-(2-甲氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將2-(2-甲苯磺醯基亞肼基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8.0g，19.63mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(8.95g，58.89mmol)、Cs2CO3(19.19g，58.89mmol)在二惡烷(100mL)中的混合物在110℃下攪拌4小時。TLC顯示反應完成。將混合物過濾並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE)純化殘餘物。得到2-(2-甲氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(3.0g)。MS(ESI,m/e) [M+1]+ 332.3。
步驟3：2-(2-羥基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在-78℃在N2蒙氣下，向2-(2-甲氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(3.0g，9.05mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加BBr3(9.07g，36.20mmol)。添加後，將混合物在20℃下攪拌6小時。LC/MS指示反應完成。將混合物用Na2CO3水溶液淬滅，並用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並且濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=20/1)純化殘餘物。得到2-(2-羥基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 318.4。
步驟4：2-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在N2蒙氣和0℃下，向2-(2-羥基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.3g，4.10mmol)和TEA(1.24g，6.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Tf2O(1.73g，12.29mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC指示反應完成。將混合物用H2O(10mL)和NH4Cl(10mL)淬滅，並用DCM(10mL×3)萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=40/1)純化，得到2-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.84g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 450.2。
步驟5：2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在N2蒙氣下，向2-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.4g，3.11mmol)、2-(2-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.52g，6.23mmol)和Cs2CO3(3.04g，9.34mmol)在二惡烷(10 mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.14g，1.56mmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。TLC指示反應物被完全消耗並形成一個新斑點。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1)純化，得到2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.6mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 418.5。
步驟6：2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
向2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.6g，1.44mmol)在DCM中(5mL)的混合物中添加TFA(1.39g，14.37mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC/MS指示反應完成。將反應混合物用Na2CO3水溶液調節至pH約10，並然後用DCM(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並且濃縮。得到2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(340mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.34-7.46(m,2 H),7.22-7.32(m,3 H),7.13-7.22(m,2 H),7.06(d,J=7.5Hz,1 H),6.83(d,J=7.7Hz,1 H),3.46(m,J=9.15Hz,1 H),3.30(s,2 H),2.70-2.84(m,4 H),1.68-2.03(m,5 H),1.45-1.64(m,5 H),0.72-0.83(m,2 H),0.61-0.71(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 318.1。
中間物2-z16：4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醛
Figure 109114185-A0202-12-0106-358
步驟1：4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
向2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(1.5g，8.01mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.14g，7.29mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加CH3COOH(0.87g，14.58mmol)、NaBH(OAc)3(3.09g，14.58mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。TLC顯示 反應物完全消耗。將反應混合物倒入水(50mL)中並用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(25mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=50/1至1/1)純化，得到4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.8g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 336.5。
步驟2：(4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)甲醇
在0℃下，向4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2g，6mmol)在THF(30mL)中的溶液中緩慢添加LiAlH4(46g，17.28mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min。TLC顯示反應物完全消耗。將殘餘物用飽和的NH4Cl(50mL)水溶液淬滅，並用EA(50mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到(4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 308.3。
步驟3：4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醛
向(4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.5g，4.89mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DMP(4.14g，9.78mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將反應混合物通過添加Na2S2O3(25ml)和NaHCO3(15ml)淬滅，並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到4-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醛(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.91(s,1 H),7.74(d,J=8.1Hz,2 H),7.68(d,J=7.7Hz,1 H),7.43(d,J=7.9Hz,2 H),7.14-7.18(m,1 H),7.09(td,J=7.4,1.2Hz,1 H),6.94(d,J=7.5Hz,1 H),3.96(t,J=8.2Hz,1 H),3.86(d,J=13.8Hz,1 H),2.98-3.14(m,2 H),2.18-2.32(m,1 H),2.14(q,J=8.8Hz,1 H),1.98(d,J=7.7Hz,1 H),1.68-1.91(m,2 H),1.63(dd,J=9.7,2.4Hz,1 H),0.80-0.95(m,2 H),0.63-0.74(m,1 H),0.48-0.61(m,1 H)。
中間物2-z17a和中間物2-z17b：(S或R)-2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶；(R或S)-2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0108-359
步驟1：1-溴-3-氯-2-環丙基苯
將1-溴-3-氯-2-碘苯(7g，22.1mmol)、環丙基硼酸(3.8g，44.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.21mmol)和K2CO3(2g，7.3mmol，1.0當量)在二惡烷(100mL)中的混合物在N2保護下在70℃下加熱12小時。TLC顯示反應完成並形成新斑點。將混合物冷卻至室溫並用EtOAc(150mL)和H2O(50mL)稀釋。將有機相分離，並用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE)純化，得到1-溴-3-氯-2-環丙基苯(3g，粗品)，將其直接用於下一步驟。
步驟2：(4-(3-氯-2-環丙基苯基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯
在-70℃下，向1-溴-3-氯-2-環丙基苯(3g，13mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，5.7mL，14.3mmol)。在-70℃下攪拌30min後，在-70℃下向混合物中逐滴添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.64g，14.3mmol，1.1當量)在THF(5mL)中的溶液。將混合物在-70℃下進一步攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA=5/1)純化，得到(4-(3-氯-2-環丙基苯基)-4-側氧基 丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.35(dd,J=7.6,1.7Hz,1 H),7.06-7.15(m,2 H),4.56(s,1 H),3.14(q,J=6.3Hz,2 H),2.89(t,J=7.2Hz,2 H),1.78-1.95(m,3 H),1.37(s,9 H),0.92-1.03(m,2 H),0.35-0.45(m,2 H)。
步驟3：4-胺基-1-(3-氯-2-環丙基苯基)丁-1-酮
向(4-(3-氯-2-環丙基苯基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g，3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(4.4g，38mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮，得到4-胺基-1-(3-氯-2-環丙基苯基)丁-1-酮(900mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 237.9。
步驟4：2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶
將4-胺基-1-(3-氯-2-環丙基苯基)丁-1-酮(900mg，3.8mmol)和AcOH(0.5mL)在EtOH(10mL)中的溶液加熱至65℃並攪拌3小時。然後將混合物冷卻至室溫並向其中添加NaBH3CN(360mg，5.7mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下進一步攪拌1小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物淬滅並用飽和Na2CO3水溶液調節至pH約10，並然後用EtOAc(20mL×3)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：EA/MeOH=10/0至10/1)純化殘餘物，得到外消旋2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶。
將外消旋產物通過SFC純化(儀器：Thar SFC350製備型SFC；柱：Chiralpak AD，250 * 50mm i.d.10u；移動相：A為CO2，B為MeOH(0.1% NH3.H2O)；梯度：B%=20%；流速：200g/min；波長：220nm；柱溫：40℃；系統背壓：100bar)得到2種異構物：較快的異構物(715mg，滯留時間：2.4min)為(S或R)-2-(3-氯-2-丙基苯基)吡咯啶；較慢的異構物(737mg，滯留時間：2.7min)是(R或S)-2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶。
中間物3-a：3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0110-360
在0℃-5℃，向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(36.3g，0.165mol)在THF(500mL)中的溶液中添加(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(20.9g，0.182mol)和TEA(20.0g，0.198mol)，將反應緩慢加溫至室溫並攪拌約16小時。將EA(1.5L)添加到反應中，將混合物用飽和NaH2PO4(100mL)和飽和NaCl溶液(100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的產物(49.1g，95.0%產率)。
中間物3-b：4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0110-361
在N2下在20℃下，向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(540mg，2.45mmol)和Na2CO3(155.97mg，1.47mmol)在i-PrOH(1.5mL)中的混合物中添加化合物(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(489.89mg，3.68mmol)，將混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物過濾並用水洗滌。得到呈黃色固體的化合物4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺(758mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.58(br t,J=6.0Hz,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),7.81(dd,J=1.7,9.3Hz,1H),7.40(br d,J=9.3Hz,1H),7.30(br s,2H),3.81-3.70(m,4H),3.56-3.45(m,2H),1.89-1.69(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 334.0。
中間物3-c：3-硝基-4-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0110-362
步驟1：(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0111-363
向四氫-4H-吡喃-4-酮(1.162g，11.6mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1g，5.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中添加NaBH(OAc)3(3.687g，17.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM(200ml)稀釋，用鹽水(200ml×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。通過用溶離液為MeOH/DCM=1/20(v/v)的二氧化矽層析柱純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的產物(800mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 257.1。
步驟2：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-胺二鹽酸鹽
Figure 109114185-A0202-12-0111-364
向4N HCl(g)在二惡烷(30mL)中的溶液中添加(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，1.17mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗產物(250mg)。
步驟3：3-硝基-4-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0111-365
向1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吖丁啶-3-胺二鹽酸鹽(206mg，0.899mmol)和4-氟-3-硝基苯磺醯胺(282mg，1.28mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(540.4mg，5.35mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。過濾混合物，得到呈黃色固體的產物(300mg，93.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm： 8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.39(s,2H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),4.46-4.21(m,1 H),3.97-3.56(m,4H),3.47-3.14(m,4H),2.46-2.19(m,1 H),1.63(d,J=10.4Hz,2H),1.20-1.19(m,2 H)。
中間物3-d：4-(((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0112-366
向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.15g，5.2mmol)和(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲胺(640mg，5mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加TEA(1.01g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。並且出現一些固體。將混合物過濾。收集呈黃色固體的固體(550mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 328.8。
中間物3-e：3-硝基-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0112-367
向7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(556mg，3.4mmol)和4-氟-3-硝基苯磺醯胺(500mg，2.27mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(688mg)，6.81mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，並通過用溶離液為EA/PE=1/1(v/v)的二氧化矽層析柱純化，得到呈黃色固體的產物(600mg，產率80.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.32(s,2H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),3.79(s,4H),3.526(t,J=5.0Hz,4H),1.733(t,J=5.0Hz,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 328。
中間物3-f：3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0113-368
步驟1：(1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0113-369
向六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1g，5mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加氧雜環丁烷-3-酮(1.08g，15mmol)、HOAC(0.2ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中添加NaBH(OAc)3(3.18g，15mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM(200ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100ml)、鹽水(200ml×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。通過二氧化矽層析柱(MeOH/DCM=1/20)純化反應殘餘物，得到呈黃色油狀物的產物(1g，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：6.79(d,J=6.3Hz,1H),4.59-4.24(m,4H),3.32-3.26(m,1H),3.25-3.07(m,1 H),2.72-2.50(m,3H),1.84-1.55(m,4H),1.47-1.13(m,11H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 257.1。
步驟2：1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
Figure 109114185-A0202-12-0113-370
向(1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，3.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(5ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，得到呈白色固體的產物(1.4g，93.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.02(s,1H),8.23(s,3H),4.82-4.63(m,4H),4.43-4.21(m,1H),3.59-3.20(m,3H),3.04-2.76(m,2H),2.24-1.97(m,2H),1.91-1.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 157.2。
步驟3：3-硝基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0114-371
向1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(784mg，2.04mmol)和4-氟-3-硝基苯磺醯胺(471.6mg，2.142mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(1.03g，10.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。過濾混合物，得到呈黃色固體的產物(500mg，68.8%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 357.0
中間物3-g：4-(((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0114-372
步驟1：(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)甲胺
Figure 109114185-A0202-12-0114-373
向3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-醇(500mg，4.85mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(694mg，4.6mmol)、三乙胺(1.47g，14.55mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將其用飽和NaHCO3水溶液(500ml)、鹽水(50ml×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮，得到粗產物，將其直接用於下一步驟。
步驟2：4-(((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0115-374
向(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)甲胺(1.054g，4.85mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.28g，5.82mmol))。將混合物在室溫下攪拌4小時。過濾混合物，得到呈黃色固體的產物(1.2g，59.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.41(t,J=4.8Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),4.60(d,J=7.0Hz,2H),4.47(d,J=7.0Hz,2H),3.84(d,J=5.1Hz,2H),0.88(s,9H),0.13(s,6H),MS(ESI,m/e)[M+1]+ 418.1
中間物3-h：4-((4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0115-375
步驟1：4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 109114185-A0202-12-0115-376
向4-羥基環己烷-1-甲酸乙酯(2g，11.61mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(1.575g，10.4mmol)和咪唑(1.58g，23.22mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天。將混合物濃縮。將殘餘物用DCM(200ml)溶解，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：EA/PE=1/40)純化殘餘物，得到產物(2.32g，69.8%)。
步驟2：(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲醇
Figure 109114185-A0202-12-0115-377
向4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯(2.32g，8.1mmol) 在MTBE(50mL)中的溶液中添加LAH(369mg，9.72mmol)。將混合物在回流下攪拌2小時。將混合物在0℃下用MeOH(10ml)淬滅。將混合物濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：EA/PE=1/2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的產物(1.5g，75.8%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 245.1
步驟3：4-((4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0116-378
向(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲醇(587mg，2.4mmol)在THF(50ml)中的溶液中添加NaH(576mg，14.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。然後向混合物中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(370mg，1.68mmol).將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(200mL)中，然後用鹽酸(1M)調節pH=5至6，然後用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：EA/PE=1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體的產物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 445.1。
中間物3-i：4-((4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0116-379
步驟1：4-氟-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0116-380
在N2下在0℃下，向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1g，4.54mmol)和化合物4-氟-4-(羥 甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.06g，4.54mmol)在THF(20mL)中的混合物中一次性添加NaH(726.61mg，18.17mmol，60%純度)。將混合物在15℃下攪拌14小時。TLC顯示反應完成。向混合物中添加20mL飽和NH4Cl溶液，將水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過在EtOAc(10mL)中重結晶純化粗產物，得到呈黃色固體的4-氟-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.17g，2.70mmol，產率59.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.31(br s,1H),8.06(br d,J=8.6Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.25(br s,2H),4.48-4.33(m,2H),3.84(br d,J=11.9Hz,2H),3.03(br s,2H),1.97-1.84(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.41(d,J=2.9Hz,9H)。
步驟2：4-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0117-381
在N2和15℃下，向4-氟-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.17g，2.70mmol)在EA中的混合物中一次性添加鹽酸(4M，78.00mL)。將混合物在15℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮，得到呈黃色固體的4-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺(1g，粗品，HCl鹽)。將其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm：8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.12(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),4.43(d,J=10.0Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.33(br dd,J=10.0,12.8Hz,2H),2.23-2.10(m,2H)。
步驟3：4-((4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0118-382
在N2下在0℃下，向4-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺(1g，2.70mmol，HCl)和二氫呋喃-3(2H)-酮(698.40mg，8.11mmol)在MeOH2(20mL)中的混合物中一次性添加NaBH3CN(509.81mg，8.11mmol)。將混合物在15℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完成。將混合物倒入飽和NaHCO3(20mL)溶液中，將水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將混合物溶於DCM中，在真空中濃縮，得到黃色固體。通過從MTBE(15mL)重結晶純化粗產物，得到呈黃色固體的4-((4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺(0.666g，1.65mmol，61.05%產率，96.19%純度)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ ppm：8.34(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),4.31(d,J=9.3Hz,2H),4.00-3.88(m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.66(dd,J=7.0,8.8Hz,1H),3.07(quin,J=7.2Hz,1H),2.90(d,J=11.0Hz,1H),2.71(d,J=11.8Hz,1H),2.46(q,J=11.8Hz,2H),2.20-1.80(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 404.1。
中間物3-j：3-硝基-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0118-383
步驟1：2-(((2-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0118-384
在55至60℃下，向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.55g，11.56mmol)在IPA(90mL) 中的溶液中添加Na2CO3(735.09mg，6.94mmol)和2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3g，13.87mmol)。將混合物在55℃至65℃下攪拌4小時。TLC指示4-氟-3-硝基苯磺醯胺被完全消耗並形成一個新斑點。濃縮並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物。得到呈黃色固體的2-(((2-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4.3g，10.33mmol，89.33%產率)。將產物直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.61(br s,1H),7.92(dd,J=2.1,9.2Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.16-3.80(m,3H),3.74(t,J=3.4,7.0,10.5Hz,1H),3.65-3.47(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.01(br s,1H),2.80(br s,1H),1.48(s,9H)。
步驟2：4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0119-385
將2-(((2-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.5g，6.00mmol)在TFA(10mL)和DCM(10mL)中的混合物於25℃攪拌1小時。TLC指示反應物被完全消耗並形成一個新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。得到呈黃色油狀物的4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(2.5g，粗品)，將其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.57(br t,J=6.0Hz,1H),8.48(d,J=2.2Hz,1H),7.85(dd,J=2.1,9.2Hz,1H),7.36(br s,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),4.08-3.89(m,2H),3.77-3.61(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.34(br d,J=12.6Hz,1H),3.20(br d,J=12.6Hz,1H),3.01(br,1H),2.90(m,1H)。
步驟3：3-硝基-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0120-386
向4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(600.00mg，1.90mmol)和氧雜環丁烷-3-酮(410.05mg，5.69mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加NaBH3CN(357.58mg，5.69mmol)。將混合物在15℃下攪拌14小時。LC-MS顯示4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺完全消耗，並顯示出具有所需m/z的一個主峰。將反應混合物通過添加H2O(10mL)淬滅並濃縮，然後用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物。將殘餘物用EA(5mL)洗滌。得到呈黃色固體的3-硝基-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基)苯磺醯胺(580mg，1.49mmol，78.76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.55(br t,J=5.5Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.34(s,2H),7.27(d,J=9.0Hz,1H),4.59-4.51(m,2H),4.49-4.41(m,2H),3.86(br d,J=11.0Hz,1H),3.75(br s,1H),3.62-3.52(m,1H),3.50-3.39(m,2H),2.75(br d,J=11.0Hz,1H),2.57(br d,J=11.0Hz,1H),1.96(dt,J=2.9,11.0Hz,1H),1.80(t,J=11.0Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 373.1。
中間物3-k：4-(((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0120-387
向4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(1g，3.16mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加4Å分子篩(0.5g，9.48mmol)、AcOH(1.33g，22.13 mmol，1.27mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(2.76g，15.81mmol，3.18mL)和NaBH3CN(595.97mg，9.48mmol)。將混合物在70℃下攪拌5小時。LC-MS顯示4-((嗎啉-2-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺完全消耗，並顯示出具有所需m/z的一個主峰。將反應混合物濃縮並用H2O(20mL)稀釋，並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到殘餘物。通過柱層析(溶離液：PE/EA=10：1至EA)純化殘餘物，得到呈黃色固體的4-(((4-環丙基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(300mg，25.82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.57(br t,J=5.4Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),7.84(dd,J=2.2,9.1Hz,1H),7.35(s,2H),7.28(d,J=9.3Hz,1H),3.83(br d,J=11.4Hz,1H),3.70-3.54(m,2H),3.52-3.39(m,2H),2.91(br d,J=10.5Hz,1H),2.73(br d,J=11.4Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.13(t,J=10.5Hz,1H),1.70-1.61(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.36-0.28(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 357.1。
中間物3-I：3-硝基-4-(((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 109114185-A0202-12-0121-388
步驟1：((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0121-389
向(六氫吡啶-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.67mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加氧雜環丁烷-3-酮(1.01g，14mmol)和HOAc(0.2ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中添加NaBH(OAc)3(2.967g，14mmol)。 將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM(200ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水(200ml×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的產物(1.2g，95%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 271.1。
步驟2：(1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 109114185-A0202-12-0122-390
向((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，4.44mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，得到產物。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟3：3-硝基-4-(((1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 109114185-A0202-12-0122-391
向(1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫吡啶-4-基)甲胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.77g，4.44mmol)和4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.026g，4.66mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(2.24g，22.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，得到呈黃色固體的產物(900mg，41.8%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 371.1
中間物3-m：(R)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0122-392
向(R)-(1,4-二惡烷-2-基)甲胺(450mg，2.93mmol)在THF(50mL)中的 溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(709.5mg，3.22mmol)和三乙胺(1.48g，14.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。然後過濾反應混合物，並用石油醚洗滌沈澱物，得到產物(540mg，58%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 318.0。
中間物3-n：4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0123-393
將4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(469mg，1.53mmol)、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(176mg，1.53mmol)和Et3N(232mg，2.3mmol)的溶液在室溫下攪拌4小時。除去溶劑後，將得到的殘餘物用EA(100mL)溶解並用鹽水(100mL×4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體的粗產物(747mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 403.1。
中間物3-o：4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0123-394
步驟1：1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈
向惡烷-4-酮(100g，1mol)在第三丁醇(100mL)中的溶液中添加2-氯乙腈(70g，0.93mol)。將所得混合物在25℃下攪拌30min。然後在25℃，40min內攪拌下逐滴添加t-BuOK(120g，1.07mol)在第三丁醇(1L)中的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用200mL水稀釋並用40mL 10%氯化氫淬滅後，將所得混合物濃縮至其體積的三分之一，然後用3×400mL***萃取。將合併的有機層用500mL鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀物的84.5g(粗品)1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈。
步驟2：2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-羥基乙腈
在0℃下，向1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈(169g，1.22mol)在1L二氯甲烷中的溶液中逐滴添加70% HF/Py(148mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用1000mL乙酸乙酯稀釋後，將反應混合物倒入NaHCO3(飽和)中並在攪拌下用固體NaHCO3調節至PH約7。用3×1000mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機層，然後用850mL 1%氯化氫和1 x 1000mL鹽水洗滌。然後將其用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物的139g(粗品)2-(4-氟惡烷-4-基)-2-羥基乙腈。
步驟3：(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇
在0℃，向2-(4-氟惡烷-4-基)-2-羥基乙腈(109g，685.5mmol)在異丙醇/H2O(800mL/200mL)中的溶液中分批添加NaBH4(39.1g，1028.3mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2h，然後通過添加220mL丙酮淬滅並再攪拌1h。濾出固體並用200mL乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，並通過矽膠柱層析(溶離液：乙酸乙酯/石油醚=3/1)純化，得到呈淺黃色油狀物的47.8g(4-氟惡烷-4-基)甲醇。
步驟4：(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0℃下，向(4-氟惡烷-4-基)甲醇(57.8g，431.3mmol)和TEA(65.5g，647.0mmol)在500mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加MsCl(73.2g，647.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。用500mL水淬滅後，用2×500mL二氯甲烷萃取所得混合物。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀物的105.8g(粗品)(4-氟惡烷-4-基)甲磺酸甲酯。
步驟5：2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
向(4-氟惡烷-4-基)甲磺酸甲酯(105.8g，499.1mmol)在1L DMF中的溶液中添加1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-亞胺鉀鹽(potassium 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ide)(138.5g，748.6mmol)。將所得混合物在140℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入3L水中，然後過濾。將濾餅真空乾燥，得到呈灰白色固體的98g(粗品)2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。
步驟6：(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺
向2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(98g，372.6mmol)在1L EtOH中的溶液中添加NH2NH2.H2O(111.8g，2.24mol)。將所得混合物在70℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮，然後用1L DCM稀釋。過濾除去固體後，將濾液濃縮，並通過矽膠柱層析(溶離液：CH2Cl2/MeOH=100/1)純化，得到呈淺黃色油狀物的30.2g(4-氟惡烷-4-基)甲胺。
步驟7：4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(30g，225.6mmol)和4-氟-3-硝基苯-1-磺醯胺(41.4g，188.0mmol)在500mL i-PrOH中的溶液中添加Na2CO3(12.0g，112.8mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌2h並形成沈澱物。過濾後，將濾餅用3×100mL水洗滌，然後在紅外光下乾燥，得到呈黃色固體的60.9g 4-[[(4-氟惡烷-4-基)甲基]胺基]-3-硝基苯-1-磺醯胺。
中間物3-p：4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0125-395
步驟1：8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
向CH3MgBr(344.0ml，1.032mol，3M在Et2O中)在無水甲苯(2L)中的攪拌溶液中逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(70.0g，0.449mol)在350ml無 水甲苯中的溶液。將所得混合物在5℃至10℃下攪拌2小時。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(3L)中並用EtOAc(3×1L)萃取。將合併的有機相用鹽水(1.5L)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈白色固體的8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(70.0g，粗品)。
步驟2：4-羥基-4-甲基環己-1-酮
向0.05N HCl(1800mL)的攪拌溶液中添加8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(140.0g，0.814mol)。將混合物在70℃下攪拌2.5小時。將所得混合物冷卻至室溫並添加NaCl固體至飽和，然後用EtOAc(5×700mL)萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀物的4-羥基-4-甲基環己-1-酮(105.0g，粗品)。
步驟3：(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-3-烯-1-醇
向4-羥基-4-甲基環己-1-酮(105.0g，0.820mol)在CH3NO2(600.0mL)中的攪拌溶液中添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(7.216g，0.082mol)。將混合物在100℃下在氮蒙氣下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並通過矽膠柱層析純化，用EA/PE=1/4溶離，得到呈黃色油狀物的(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-3-烯-1-醇(96.0g)。
步驟4：(1r,4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-1-醇
向(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-3-烯-1-醇(96.0g，0.561mol)在DCM(1.5L)中的攪拌溶液中添加Crabtree催化劑(6.8g，0.008mmol))。在H2(30atm)蒙氣下，將混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的(1r,4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-1-醇(100.0g，粗品)。
步驟5：(1r,4r)-4-(胺基甲基)-1-甲基環己-1-醇
向(1r，4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)環己-1-醇(120.0g，0.694mol)在MeOH(1.5L)中的攪拌溶液中添加10%濕Pd/C(30.0g)。將混合物在85℃在H2(30atm)蒙氣下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮，得到呈棕色固體的(1r,4r)-4-(胺基甲基)-1-甲基環己-1-醇(95.0g，粗品)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ ppm：2.51(d,J=6.7Hz,2H),1.86-1.58(m,4H),1.40-1.50(s,2H),1.35-1.26(m,1H),1.21(s,3H),1.16-0.95(m,2H)。
步驟6：4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向(1r,4r)-4-(胺基甲基)-1-甲基環己-1-醇(100.0g，0.699mol)在THF(1L)中的攪拌溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(107.6g，0.489mol)和TEA(141.2g，1.389mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物用水(500mL)稀釋並用EtOAc(3×800mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1L)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物通過在EtOAc(800.0mL)中的漿液純化三次，得到呈黃色固體的4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(144.6g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.52(t,J=5.9Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),7.80(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.42-7.11(m,3H),4.24(s,1H),3.31(t,J=6.3Hz,2H),1.66(d,J=11.5Hz,3H),1.53(d,J=12.7Hz,2H),1.31(td,J=12.4,3.4Hz,2H),1.11-1.08(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 343.9。
中間物3-q1：(4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺；
Figure 109114185-A0202-12-0127-396
中間物3-q2：4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺 醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0128-397
步驟1：4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己烷甲酸乙酯
向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(10g，58.75mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加TMSCF3(12.53g，88.13mmol)和CsF(8.92g，58.75mmol)。將混合物在20℃下攪拌6小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過柱層析(矽膠，溶離液：PE/EA=100/1至2/1)純化殘餘物。得到呈黃色油狀物的4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己烷甲酸乙酯(8.12g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.15(q,J=7.1Hz,2 H),2.20-2.66(m,1 H),1.98-2.08(m,1 H),1.63-1.95(m,6 H),1.53(td,J=13.4,4.2Hz,1 H),1.27(t,J=7.1Hz,3 H),0.17(d,J=4.5Hz,9 H)。
步驟2：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲醇
在0℃下，向4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己烷甲酸乙酯(8.10g，25.93mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LAH(1.97g，51.86mmol)，該混合物在0℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物通過添加水(15mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物(6.2g，粗品)不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲磺酸甲酯
在0℃，向(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲醇(6.2g，22.93mmol)和TEA(4.64g，45.86mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加MsCl(5.91g，51.60mmol)，將混合物在0℃下攪拌2小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌，並用DCM(50mL×2)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL x 2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物(8.52g，粗品)不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：((4-(疊氮甲基)-1-(三氟甲基)環己基)氧基)三甲基矽烷
在20℃下，向(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲基甲磺酸酯(8.51g，24.42mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaN3(7.94g，122：11mmol)，將混合物在50℃下攪拌12小時。TLC指示反應物完全消耗。將混合物用水稀釋並用MTBE(100mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾。將合併的有機層濃縮得到粗產物，將其直接用於下一步驟。
步驟5：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲胺
向((4-(疊氮甲基)-1-(三氟甲基)環己基)氧基)三甲基矽烷(7.21g，理論產率)在CH3OH(50mL)中的混合物中添加Pd/C(2.5g)，在H2(30psi)下將混合物在30℃下攪拌16小時。TLC指示反應物完全消耗。過濾混合物並在減壓下濃縮。得到呈黃色油狀物的(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲胺(4.67g，粗品)。將粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟6：4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.50g，11.35mmol)和(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲矽烷基)氧基)環己基)甲胺(4.59g，17.04mmol)在DMF(75mL)中的溶液中添加DIPEA(2.94g，22.74mmol)，將混合物在55℃下攪拌2小時。TLC指示 反應物完全消耗。將反應混合物用水(200mL)洗滌，並用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL x 2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用PE/EA=5/1(30mL)洗滌並過濾。通過製備型HPLC(中性)純化濾餅。得到呈黃色固體的4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(中間物3-q1，滯留時間：2.5min)(1.04g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm：8.65(d,J=1.9Hz,1 H),8.49(t,J=4.7Hz,1 H),7.91(dd,J=9.1,1.63Hz,1 H),7.17(d,J=9.3Hz,1 H),3.46(t,J=6.3Hz,2 H),2.06(d,J=4.1Hz,1 H),1.84-2.00(m,4 H),1.52-1.70(m,4 H)。MS(ESI,m/e)[M-1]- 396.0；得到呈黃色固體的4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(中間物3-q2，滯留時間：2.6min)(842mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm：8.65(d,J=1.9Hz,1 H),8.54(t,J=5.2Hz,1 H),7.90(dd,J=9.1,1.6Hz,1 H),7.17(d,J=9.3Hz,1 H),3.33-3.41(m,2 H),1.24(s,1 H),1.87(d,J=12.5Hz,2 H),1.71-1.82(m,3 H),1.42-1.69(m,4 H)。MS(ESI,m/e)[M-1]- 396.0。
中間物3-r：4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0130-398
步驟1：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
向2,5-二氫呋喃(10g，142.67mmol)和2-重氮乙酸乙酯(32.56g，285.35mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加Rh(AcO)2(63.06mg，2.85mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。通過製備型MPLC純化殘餘物，並且得到3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(10.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.08-4.16(m,2 H),3.92(d, J=8.6Hz,2 H),3.74(d,J=8.4Hz,2 H),2.13-2.17(m,2 H),1.59(t,J=3.1Hz,1 H),1.23-1.28(m,3 H)。
步驟2：3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲醇
在0℃下，向3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-甲酸乙酯(10g，64.03mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.43g，64.03mmol)。將混合物在0℃下攪拌4小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物倒入H2O(30mL)中並用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。得到3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基甲醇(7.0g，粗品)，不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯
向3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲醇(7.0g，61.33mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(21.08g，183.98mmol)和TEA(24.82g，245.31mmol)。將混合物在25℃下攪拌5小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物用NH4Cl水溶液(30mL)淬滅並用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過柱層析(SiO2，PE/EA=100/1至30/1)純化。得到3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.15(d,J=7.5Hz,2 H),3.90(d,J=8.4Hz,2 H),3.71(d,J=8.4Hz,2 H),3.03(s,3 H),1.69-1.72(m,2 H),1.21-1.29(m,1 H)。
步驟4：6-(疊氮甲基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷
向3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯(2g，10.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(676.37mg，10.4mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。TLC指示反應物完全消耗。將反應混合物倒入H2O(30mL)中並用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟5：3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲胺
向6-(疊氮甲基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷(1.4g，10.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.7g，1.006mmol)。將混合物在25℃在H2蒙氣(15Psi)下攪拌2小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。過濾反應混合物並直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 114.0。
步驟6：4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.5g，6.8mmol)和3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲胺(1g，8.84mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(1.76g，13.6mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。LC/MS顯示完全消耗了4-氟-3-硝基苯磺醯胺，並且顯示出具有所需質量信號的一個主峰。將反應混合物冷卻至室溫並在攪拌下倒入H2O(50mL)中。將沈澱物過濾，並將濾餅用MTBE(10mL)洗滌並在真空中乾燥。得到4-((3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(758mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.59(br,1H),8.47(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.37(s,2H),7.28(d,J=9.2Hz,1H),3.72(d,J=8.2Hz,2H),3.55(d,J=7.9Hz,2H),3.36(s,2H),1.71(s,2H),1.05(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 314.0。
實例A1：3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0133-399
步驟1：1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯啶
Figure 109114185-A0202-12-0133-400
向脫氣的2-苯基吡咯啶(588mg，4mmol)、1-溴-4-碘苯(1.132g，16mmol)、BINAP(497mg，0.8mmol)和K-OtBu(1.2g，12mmol)在甲苯(25ml)中的溶液中添加Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)。將氮氣鼓泡通過混合物5min，然後加熱至90℃並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物依次用水和鹽水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後過濾，濃縮並通過用5%至20% EA/PE作為溶離液的柱層析純化，得到呈無色油狀物的1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯啶(750mg，62%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 302.0,304.1。
步驟2：3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸第三丁酯
Figure 109114185-A0202-12-0134-401
在氮蒙氣下，1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯啶(525mg，1.74mmol)、2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(985mg，2.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(128mg，0.174mmol)和K2CO3(480mg，3.48mmol)在1,4-二惡烷/H2O(50mL/10mL)中的混合物加熱至90℃，伴隨攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物依次用水和鹽水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後過濾，濃縮並通過用10%至50% EA/PE作為溶離液的柱層析純化，得到呈白色泡沫的3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸第三丁酯(530mg，57.4%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 532.3。
步驟3：3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
Figure 109114185-A0202-12-0134-402
向3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸第三丁酯(531mg，1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。將反應在室溫下攪拌過夜。然後在減壓下除去溶劑，並且將所得殘餘物通過用5%甲醇/二氯甲烷溶離的矽膠柱層析純化，得到呈白色泡沫的3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4- 甲酸(400mg，84.2%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 476.2。
步驟4：3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-1H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4'-(2-苯基吡咯啶-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0135-403
向3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(95mg，0.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加HATU(114mg，0.3mmol)和三甲胺(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5h。然後添加3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺(126mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用水(10mL)洗滌，並將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後在真空中濃縮。通過製備型HPLC進一步純化殘餘物，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：12.16(s,1H),11.68(s,1H),8.57(s,1H),8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.33-7.25(m,5H),7.20-7.14(m,3H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.42(d,J=8.5Hz,2H),6.37(s,1H),4.78(d,J=7.4Hz,1H),3.84(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,1H),3.31-3.20(m,3H),2.37-2.34(m,1H),1.94-1.80(m,4H),1.60(d,J=12.0Hz,2H),1.38-1.14(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 773.3
實例A4：3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-[1,1'-二苯基]-4-甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0136-404
按照與實例A1中類似的操作，由2-(2-氯苯基)吡咯啶和1-溴-4-碘苯開始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J=9.4Hz,1H),7.60-7.41(m,4H),7.35-7.30(m,3H),7.25-7.12(m,3H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.48-6.27(m,3H),4.97(d,J=7.4Hz,1H),3.85(d,J=11.3Hz,2H),3.74(s,1H),3.31-3.19(m,4H),2.43-2.35(m,1H),1.99-1.83(m,4H),1.60(d,J=12.5Hz,2H),1.23(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 807.1。
實例A4a：(S)-3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-[1,1'-二苯基]-4-甲醯胺；
實例A4b：(R)-3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-[1,1'-二苯基]-4-甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0136-405
通過對掌性製備型HPLC分離兩種對映異構物A4a(較快的異構物)和A4b(較慢的異構物)。對掌性分離條件如下所示。在1.1min的滯留時間溶離出較 快的對映異構物，給出252mg的產物。在1.8min的滯留時間溶離出較慢的對映異構物，給出238mg的產物。通過Bcl2與A4a的共結晶證實快速異構物的絕對組態為S，參見“Bcl2與A4a的蛋白質純化和共結晶”部分。
Figure 109114185-A0202-12-0137-406
實例F21：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0137-407
步驟1：(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶(70g，311mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加Boc2O(72.6g，333mmol)和DMAP(催化量)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌1小時。然後將混合物溶液用飽和NaHCO3水溶液(100mL ×3)、鹽水洗滌。將有機相用無水NaSO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺棕色固體(95g，粗品)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 326.1/328.2。
步驟2：(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在N2蒙氣下，將(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(88g，270mmol)、環丙基硼酸(68.9g，810mmol)、Pd(dppf)2Cl2(19.7g，27mmol)和K2CO3(150g，1.08mol)在1,4-二惡烷(270mL)和H2O(30mL)中的混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾混合物，並將濾液在真空中濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：DCM/CH3OH=20/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物的(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯70g(產率：90%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 288.1。
步驟3：(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶
向(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70g，244mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加HCl溶液(200mL，4M在二惡烷中)。添加後，將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，將殘餘物在攪拌下用水(200mL)和EA(100mL)稀釋。將分離的水相調節至PH約11並用DCM(100mL×2)萃取。將合併的有機相用無水NaSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈棕色油狀物的(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(42g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 188.2。
步驟4：(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(3.74g，20mmol)和2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(4.78g，20mmol)在DCM(100mL)中的混 合物中添加NaBH(AcO)3(8.48g，40mmol)並攪拌2小時。將反應混合物用NaHCO3水溶液(200mL)淬滅，然後用DCM(200mL×2)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌並且用Na2SO4乾燥。在真空中蒸發後，得到呈無色油狀物的粗產物(8.21g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 411.0。
步驟5：(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
在20℃下，向(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8.2g，20mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加TFA(40mL)並在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並用DCM(200mL)稀釋，並在攪拌下添加NaOH水溶液(1N，200mL)。然後收集有機層並用Na2SO4乾燥。在真空中蒸發後，得到呈棕色油狀物的粗產物(6.2g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.61(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),7.00-6.96(m,1H),3.94(t,J=8.0Hz,1H),3.23-3.03(m,2H),2.71-2.60(m,4H),2.42-2.20(m,2H),2.07-1.55(m,10H),1.41-1.37(m,3H),0.95-0.87(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 311.0。
步驟6：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(F21-3)
將2,4-二氟苯甲酸甲酯(17.2g，0.1mol)、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-醇(28.1g，0.21mol)、K3PO4(36g，0.17mol)在2-甲氧基乙基醚(560mL)中的混合物加熱至120℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然後倒入水(3L)中以形成沈澱物。過濾後，將得到的固體通過重結晶(溶離液：PE/EA=3/1，500mL)進一步純化得到呈灰白色固體的產物(13.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 287.1。
步驟7：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯 啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(F21-2)
將(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(6.2g，20mmol)、2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(6.89g，24mmol)、Na2CO3(21.2g，200mmol)在DMF(100mL)中的混合物加熱至105℃並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA(300mL)稀釋，用鹽水(300mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：EA/PE，1/5至1/1)純化得到的殘餘物，得到呈灰白色固體的產物(6.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 576.9。
步驟8：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(F21-1)
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(6.3g，11.21mmol)在MeOH(180mL)和THF(180mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3N，373mL)。添加後，將反應混合物加熱至50℃並攪拌2小時。然後用鹽酸(6N)將混合物調節至pH約5，並用DCM(500mL×2)萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，然後在真空中蒸發，得到呈灰白色固體的粗產物(6.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.99(s,1H),11.25-11.04(m,1H),8.10-7.94(m,2H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,2H),7.12-7.02(s,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.36(s,2H),5.02-4.94(m,1H),3.91-3.67(m,4H),3.17-2.96(m,4H),2.33-2.04(m,5H),1.81-1.72(m,2H),1.56-1.37(m,4H),0.91-0.89(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 562.9。
步驟9：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯 啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(3g，5.33mmol)、三乙胺(3.2g，32mmol)、HATU(2.43g，6.40mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。然後向所得反應混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(2.20g，6.40mmol)和DMAP(122mg，2mmol)。攪拌過夜後，將反應混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：PE/EA=1/1(2L)，然後DCM/MeOH=100/1至40/1)純化得到的殘餘物，然後獲得呈黃色固體的所需化合物(2.0g，產率：42.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.65(s,1H),11.34(br,1H),8.55-8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.44(m,4H),7.24-7.09(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),4.24(s,1H),3.32-3.25(m,3H),3.05-2.63(m,5H),2.33-2.28(m,1H),2.04-2.01(m,2H)1.73-1.52(m,12H),1.46-1.29(m,8H),1.16-1.13(m,5H),0.91-0.89(m,2H),0.64-0.56(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 888.8
實例F22：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0141-130
按照與實例F21中類似的操作，由4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺和(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.65(s,1H),11.23(br,1H),8.63-8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.61-7.38(m,5H),7.30-6.96(m,5H),6.69-6.63(m,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.81-3.72(m,4H),3.57-3.49(m,4H),3.05-2.92(m,4H),2.42-2.32(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.58-1.47(m,3H),1.46-1.24(m,6H),1.00-0.54(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 877.8。
實例F23：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0142-131
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(2.0g，3.56mmol)、三乙胺(1.08g，10.68mmol)、2-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.62g，4.27mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。然後向得到的反應混合物中添加3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺(1.35g，4.27mmol)和DMAP(50mg，0.40mmol)。攪拌過夜後，將反應混合物淬滅並用NH4Cl洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。通過二氧化矽層析柱(溶離液：PE/EA=1/1，然後DCM/MeOH=60/1至40/1)純化得到的殘餘物，然後獲得所 需化合物(1.3g，產率：42.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.63(s,1H),11.30(br,1H),8.58-8.47(m,2H),7.99(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.55-7.42(m,4H),7.19-7.08(m,2H),7.04-6.90(m,2H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.18(m,1H),4.34-4.08(m,1H),3.85(d,J=8.8Hz,2H),3.31-3.18(m,6H),3.05-2.93(m,4H),2.67-2.51(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.95-1.68(m,6H),1.62(d,J=12.8Hz,2H),1.55-1.21(m,9H),0.92-0.85(m,2H),0.65-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 859.8。
實例F24：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0143-132
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.45(s,1H),10.06(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),6.68(d,J=9.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.64(s,1H),3.87-3.84(m,3H),3.66(s,1H),3.29-3.21(m,3H),3.04(s,2H),2.94(s,2H),2.77-2.75(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.08(s,4H),2.03-1.97(m,2H),1.88(s,1H),1.62-1.60(m,2H),1.43(s,3H),1.35-1.29(m,4H),1.12(t,J=7.5Hz,3H),0.85(t,J=6.6Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 847.9。
實例F25：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0144-133
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.46(s,1H),10.53(s,1H),8.64(t,J=6.1Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.35-7.24(m,3H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.61(d,J=7.5Hz,1H),3.86(d,J=8.1Hz,1H),3.75-3.62(m,6H),3.52-3.43(m,2H),3.17-2.94(m,3H),2.78-2.75(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.43-2.42(m,1H),2.19-1.95(m,7H),1.84-1.74(m,4H),1.45-1.34(m,5H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 866.8。
實例F26：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0144-134
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.44(s,1H),10.67(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.51-7.46(m,3H),7.30-7.22(m,3H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.60(d,J=8.0Hz,1H),4.25(s,1H),3.86(d,J=8.3Hz,1H),3.66(s,1H),3.30-3.26(m,2H),3.08-2.94(m,3H),2.78-2.58(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.20-1.96(m,7H),1.69-1.66(m,3H),1.52-1.45(m,2H),1.33-1.24(m,8H),1.14-1.12(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 876.9。
實例F27：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0145-135
按照與實例F21中類似的操作，通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(s,1H),10.37(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.28(s,2H),7.14-6.99(m,2H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.97(s,1H),3.85(d,J=8.5Hz,3H),3.67-3.61(m,1H),3.30-3.21(m,4H), 3.08-3.01(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.12-2.05(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.66-1.58(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.44-1.36(m,4H),1.30-1.22(m,4H),0.98-0.93(m,2H),0.86-0.80(m,3H),0.69-0.60(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 859.8。
實例F28：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0146-136
按照與實例F21中類似的操作，通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.04(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.05(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.95(s,1H),3.80-3.70(m,5H),3.57-3.47(m,2H),3.15-2.95(m,6H),2.17-2.95(m,5H),1.86-1.72(m,4H),1.50-1.31(m,6H),0.98-0.91(m,2H),0.87-0.79(m,2H),0.70-0.59(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 877.8。
實例F29：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0147-137
按照與實例F21中類似的操作通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),10.88(s,1H),9.76(s,1H),8.55(s,2H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.07-7.95(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.27(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.98(s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.97-2.88(m,4H),2.25-2.08(m,5H),1.78-1.60(m,4H),1.58-1.54(m,2H),1.47-1.38(m,5H),1.36-1.29(m,3H),1.27-1.23(m,2H),1.16-1.12(m,2H),1.10(s,3H),1.01-0.89(m,2H),0.86-0.82(m,1H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 888.9。
實例F30：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0147-138
按照與實例F21中類似的操作，通過用7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯替代2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.76(s,1H), 11.28(s,1H),8.69-8.55(m,2H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.59(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.09-6.85(m,2H),6.44(s,1H),6.14-6.06(m,1H),5.55-5.43(m,1H),5.21-4.18(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.47-3.36(m,3H),3.31-3.17(m,5H),3.07-2.94(m,2H),2.12-1.94(m,3H),1.92-1.75(m,5H),1.73-1.66(m,2H),1.65-1.55(m,3H),1.36-1.27(m,3H),0.94-0.79(m,3H),0.78-0.61(m,2H),0.56-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 859.8。
實例F31：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0148-139
按照與實例E30中類似的操作，通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.78(s,1H),11.42-11.09(m,0.5H),9.97-9.53(m,0.5H),8.78-8.42(m,2H),8.14-8.06(m,1H),7.97-7.75(m,2H),7.75-7.62(m,1H),7.62-7.43(m,2H),7.42-7.10(m,3H),7.10-6.84(m,1H),6.45(s,1H),6.20-6.00(m,1H),5.47(s,1H),5.22-4.96(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.70-3.54(m,1H),3.54-3.37(m,6H),3.31-3.13(m,4H),3.08-2.91(m,1H),2.21-1.49(m,10 H),1.40-1.15(m,6H),1.00-0.81(m,2H),0.80-0.43(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 859.8。
實例F32：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲 基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0149-140
按照與實例F21中類似的操作，通過用9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯替代2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1H),11.41(s,1H),10.37(s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.58(d,J=2.2Hz,1H),8.10-8.00(m,1H),7.81(d,J=9.5Hz,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.14(d,J=9.3Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.45-6.32(m,1H),6.13(s,1H),5.15-5.05(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.31-3.21(m,5H),3.10-3.00(m,2H),2.22-2.00(m,4H),1.90-1.81(m,2H),1.80-1.51(m,7H),1.45-1.35(m,4H),1.05-0.90(m,6H),0.88-0.72(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 887.8。
實例F33：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0149-141
按照與實例F32中類似的操作，通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代 (S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.72(s,1H),11.40(s,1H),8.70-8.53(m,2H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.52(dd,J=19.0,15.6Hz,3H),7.29(s,2H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.40(s,1H),6.13(s,1H),5.15-5.10(m,1H),3.85(d,J=8.3Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.10-3.2.95(m,5H),2.15-2.05(m,3H),1.95-1.85(m,2H),1.80-1.50(m,7H),1.45-1.35(m,3H),1.34-1.12(m,6H),1.00-0.90(m,4H),0.80-0.70(m,1H),0.60-0.50(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 887.8。
實例F34：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0150-142
按照與實例F21中類似的操作，通過用6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯替代2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.74(s,1H),11.35(br,1H),8.64(t,J=6.0Hz,2H),8.59(s,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.18(d,J=9.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.42(s,1H),6.09(d,J=8.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.02-4.82(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.79-3.56(m,6H),3.31-3.23(m,6H),2.50-2.38(m,1H),2.18-1.72(m,7H),1.62(d,J=12.8Hz,2H),1.34-1.22(m,2H),1.02-0.88(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI, m/e)[M+1]+ 832.7。
實例F35：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0151-143
按照與實例F34類似的操作通過用(R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.66(s,1H),11.23(br,1H),8.60-8.45(m,2H),8.00(s,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.43(m,4H),7.15-7.00(m,3H),6.92(d,J=6.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.06(d,J=8.4Hz,1H),5.54(s,1H),4.05-3.82(m,3H),3.70-3.50(m,4H),3.35-3.21(m,4H),3.15-2.90(m,2H),2.41-1.95(m,5H),1.93-1.70(m,5H),1.63(d,J=12.4Hz,2H),1.56-1.27(m,3H),0.92-1.81(m,2H),0.67-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 832.8。
實例F36：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0151-144
按照與實例F21中類似的操作，通過用2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯啶-2-基)苯胺 替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.45(s,1H),11.16(s,1H),8.70-8.60(m,1H),8.58(s,1H),8.15-7.93(m,2H),7.76(d,J=9.3Hz,1H),7.58-7.37(m,3H),7.35-7.25(m,1H),7.11(d,J=9.3Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.40-6.35(m,1H),6.18(s,1H),4.98(s,1H),3.85(d,J=8.8Hz,2H),3.81-3.58(m,3H),3.30-3.20(m,5H),3.10-2.76(m,4H),2.75-2.56(m,6H),2.45-2.40(m,1H),2.21-2.00(m,4H),1.90-1.75(m,2H),1.65-1.50(m,3H),1.45-1.40(m,3H),1.25-1.10(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 896.8。
實例F37：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0152-145
按照與實例F21中類似的操作，由(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺和(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.81(s,1H),11.28(br,1H),8.68-8.34(m,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.66-7.40(m,4H),7.33-6.87(m,4H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.86-3.57(m,6H),3.53-3.37(m,3H),3.28-2.77(m,7H),2.23-1.70(m,6H),1.67-1.17(m,8H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H).MS(ESI,m/e)[M+1]+ 862.8。 MS(ESI,m/e)[M+1]+ 862.8。
實例F38：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0153-146
按照與實例F21中類似的操作，由(R)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺和(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),10.11(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.22(d,J=7.3Hz,1H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),7.86-7.63(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.28(s,2H),7.10-7.06(m,2H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),6.68(d,J=9.2Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.98(s,1H),3.81-3.77(m,3H),3.69-3.57(m,3H),3.54-3.44(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.18(s,4H),3.05(s,1H),2.95(s,2H),2.15-1.96(m,6H),1.53(s,1H),1.44-1.37(m,4H),1.25(s,2H),1.04-0.93(m,2H),0.85(t,J=6.6Hz,1H),0.64(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 862.8。
實例F39a和實例F39b：(S或R)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺/(R或S)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0154-147
按照與實例F21中類似的操作，通過用2-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯替代2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。用製備型HPLC分離和純化後，得到HPLC中的較快峰F39a，1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.72(s,1H),11.45(s,1H),9.33(s,1H),8.70-8.52(m,2H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.36-7.24(m,2H),7.14(d,J=9.2Hz,1H),7.10-6.97(m,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.40(s,1H),6.13(s,1H),5.12-5.06(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.72(d,J=6.8Hz,2H),3.33-3.25(m,4H),3.11-3.04(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.07-1.95(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.46-1.39(m,3H),1.33-1.25(m,6H),0.96-0.94(m,2H),0.86-0.84(m,2H),0.76-0.68(m,1H),0.62-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 874.8；在HPLC中獲得較慢的峰F39b，1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.72(s,1H),11.44(s,1H),9.41(s,1H),8.71-8.55(m,2H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),7.37-7.25(m,2H),7.18-7.03(m,3H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),6.40(s,1H),6.18(s,1H),5.10-5.04(m,1H),3.85(d,J=8.5Hz,2H),3.74-3.72(m,2H),3.30-3.24(m,5H),3.10(s,3H),2.98(s,1H),2.19-2.04(m,4H),1.99-1.88(m,5H),1.63-.160(m,3H),1.50-1.45(m,2H),1.38-1.27(m,5H),0.95-0.91(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.66(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 874.8。
實例F40：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯 基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0155-148
步驟1：7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-酮鹽酸鹽
將2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(47.8g，200mmol)在HCl/二惡烷溶液(150mL，4mol/L)和DCM(300mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑後，得到呈淺黃色固體的7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-酮鹽酸鹽。
步驟2：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
將2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸第三丁酯(2.08g，7.3mmol)和7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-酮鹽酸鹽(3.83g，21.9mmol)在DMSO(40mL)中溶液在110℃下攪拌2天。冷卻至室溫後，將反應混合物在攪拌下倒入水(200mL)中。然後將沈澱的固體過濾，並通過矽膠柱層析(溶離液：MeOH/DCM=1/50至1/30)進一步純化濾餅，得到呈黃色油狀物的2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(470mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 405.9。
步驟3：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸第三丁酯(470mg，1.16mmol)、(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶(204mg， 1.16mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(369mg，1.74mmol)和HOAc(1滴)，並在室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，殘餘物通過矽膠柱層析(溶離液：MeOH/DCM=1/50至1/10)純化，得到呈黃色固體的(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸第三丁酯(440mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 565.0。
步驟4：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(530mg，0.94mmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(4mL，6mol/L)，並在60℃攪拌2h。除去THF和MeOH後，將混合物用6N鹽酸酸化至pH約3，然後用DCM/i-PrOH=3/1(60mL)萃取。將有機層用鹽水(40mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體的(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(450mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 550.9。
步驟5：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(200mg，0.364mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(105mg，0.546mmol)、DMAP(66mg，0.546mmol)、(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(138mg，0.436mmol)和 TEA(184mg，1.820mmol)，將混合物在環境溫度下攪拌大約20小時。濃縮反應混合物，並通過矽膠柱層析(100-200目，溶離液：EA/DCM=1/1至MeOH/DCM=1/15)純化，得到粗產物，通過製備型TLC(溶離液：MeOH/DCM=1/15)純化得到呈黃色固體的所需化合物(70mg，產率：22.6%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1H),11.32(br,1H),8.63-8.49(m,2H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.68(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.36-7.16(m,3H),7.14-7.02(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.92-3.36(m,11H),3.20-2.84(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.42-1.86(m,6H),1.50-1.28(m,6H),1.12(t,J=7.6Hz,3H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 849.8。
實例F41：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0157-149
按照與實例F40中類似的操作，通過用(R)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.73-11.32(m,2H),8.63-8.49(m,2H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.68(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.36-7.16(m,3H),7.14-7.02(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.92-3.36(m,11H),3.20-2.84(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.42-1.86(m,6H),1.50-1.28(m,6H),1.12(t,J=7.6Hz,3H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H).MS(ESI,m/e)[M+1]+ 849.8 MS(ESI,m/e)[M+1]+ 849.8。
實例F42：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0158-150
按照與實例F21中類似的操作，通過用8-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯替代2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.24(s,1H),8.67-8.44(m,2H),8.05(s,1H),7.84-7.65(m,1H),7.61-7.42(m,4H),7.17-6.99(m,3H),6.94-6.85(m,1H),6.41-6.26(m,2H),5.82(s,1H),4.33-4.22(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.30-3.21(m,4H),3.17-2.91(m,6H),2.05-1.95(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.66-1.59(m,5H),1.19-1.14(m,4H),0.89-0.83(m,4H),0.78-0.72(m,3H),0.52-0.46(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 873.9。
實例F43：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0159-151
步驟1：2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽
在室溫下，向2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(500g，2.09mol)在MeOH(750mL)和EA(750mL)中的溶液中添加濃鹽酸(350mL，4.18mol)並攪拌4小時。在真空中濃縮後，將MeOH(750mL)添加到殘餘物中，然後將所得混合物在真空中濃縮(重複該後處理兩次)。將棕色殘餘物懸浮在EA(1250mL)中並攪拌1小時。將固體沈澱物過濾並在真空中乾燥，得到呈灰白色粉末的標題產物(350g，產率：76.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：3.03(s,6 H),2.96-2.89(m,4 H),1.93(s,4 H),1.74-1.67(m,4 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 186.0。
步驟2：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
將2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(100g)、2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(116g，1.5當量)和DBU(160g，3.0當量)在NMP(500mL)中的混合物在85℃下攪拌16小時。反應完成後，將混合物冷卻至50±5℃並在攪拌下將檸檬酸水溶液(2%，5L)逐滴添加到體系中。過濾後，收集濾餅並用DCM(1.5L)溶解。將粗產物溶液用檸檬酸水溶液(2%，1.5L)、飽和NaHCO3水溶液(1.5L)和15%NaCl水溶液(1.5L)洗滌，然後用無水Na2SO4乾燥。在攪拌下將矽膠(100g)添加到粗產物溶液中，然後過濾。將濾液濃縮至300mL。將MTBE(500mL)倒入體系中。攪拌2小時後，過濾後收集濾餅， 並真空乾燥，得到灰白色固體(192g，產率：72.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.63(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.47(t,J=3.2Hz,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz,1H),6.39-6.36(m,2H),3.64(s,3H),3.17-3.12(m,4H),3.01(s,6H),1.86(s,4H),1.54-1.50(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 451.9。
步驟3：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(176g，0.39mol)在DCM(2L)中的溶液中添加稀鹽酸(1M，1.5L)並攪拌過夜。反應完成後，將混合物冷卻至10℃並在攪拌下用NaOH水溶液(4M)調節至pH=8-9。分離有機相並用15%NaCl水溶液(1L)洗滌，然後用H2O(1L)洗滌。將有機相濃縮至500mL後，將MTBE(1L)倒入溶液中，然後將體系濃縮至500mL(重複該後處理3次)。將所得體系攪拌0.5小時。過濾後，收集濾餅，然後真空乾燥，得到呈白色固體的標題產物(152g，產率：96.23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.64(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.47(t,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.38-6.36(m,1H),3.65(s,3H),3.24-3.21(m,4H),2.80(s,4H),1.70-1.67(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 405.9。
步驟4：(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50g，153.3mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(38.6g，229.9mmol)在二惡烷(500mL)和H2O(50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(100g，305mmol)和 Pd(dppf)Cl2(6.6g，7.5mmol)。將混合物在100℃下攪拌8小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮。通過矽膠柱層析(溶離液：PE/EA(v/v)=100/1至10/1)純化殘餘物，得到(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65g，粗品)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟5：(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(30g，104.39mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(10g，10%)並將混合物在H2(15Psi)在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮，得到(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60g，粗品)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.39-6.90(m,4H),5.36-5.04(m,1H),3.77-3.52(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.47-2.24(m,1H),1.96-1.65(m,3H),1.54-1.38(m,2H),1.31-1.22(m,8H),1.17(s,7H)。
步驟6：(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽
在室溫下，向2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(55g，190mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加在1,4-二惡烷中的HCl(4M，142mL，570mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將得到的殘餘物用EA(100mL)漿化，然後過濾，真空乾燥，得到(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽26g(產率：60.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.93(s,1H),8.81(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.91-4.75(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.19-1.86(m,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 190.0。
步驟7：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯 啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
將(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽(120g，0.535摩爾)和2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(218g，0.509摩爾)在DCM(2.2L)中的混合物裝填到反應器中。控制溫度為30℃，並將NaBH(OAc)3(216g，1.018mol)以5-6份添加到反應器中。然後將反應混合物在室溫下攪拌並通過TLC監測。起始材料酮完全消耗後，用稀鹽酸(0.5M)將混合物調節至pH=4至5。將分離的有機相用H2O(600mL×2)洗滌，然後用NaHCO3水溶液(600mL×2)、飽和NaCl水溶液(600mL)洗滌。收集有機相，然後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。得到256g灰白色固體粗產物，將其直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 579.0。
步驟8：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(105g，181.7mmol)在THF(525mL)和MeOH(525mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3.5M)。將其在室溫下攪拌過夜。真空除去THF和MeOH後，向殘餘物中添加3.5L水。在室溫和攪拌下用3N鹽酸將所得混合物調節至pH=5至6。將沈澱物過濾並在真空中乾燥，得到呈白色固體的產物(102.4g，產率：99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：12.13(s,1H),11.58(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.04(m,3H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,2H),3.62(s,1H),3.32-3.26(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.35-2.30(m,1 H),2.9-2.15(m,1 H),1.74-1.64(m,4H),1.52-1.37(m,6H),1.28-1.06(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 564.9。
步驟9：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(44g，78mmol)、4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(26.8g，78mmol)、TEA(15.7g，156mmol)、EDCI(19.4g，101mmol)和DMAP(19g，156mmol)在無水DCM(880mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用HPLC監測反應。起始材料(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗後，將反應混合物加熱至約35℃並一次性添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(17.2g，195mmol)。將反應物再攪拌12小時。將混合物用10wt% AcOH水溶液(300mL×2)洗滌兩次，然後用飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗滌。收集有機層並濃縮至約90mL。添加22g矽膠並攪拌2小時。過濾後，在回流下將180mL EA添加到濾液中並進一步攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫後，將沈澱物過濾，然後用EA(180mL)洗滌濕濾餅兩次。在80-90℃下真空乾燥後，得到所需化合物(48g，產率：69.5%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.65(s,1H),11.11(br,1H),8.58-8.39(m,2H),8.00(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.37(m,4H),7.30-7.10(m,3H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),6.65(d,J=1.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.39-3.20(m,5H),3.04-2.88(m,4H),2.23(s,1H),1.94-1.47(m,11H),1.44-1.26(m,7H),1.19(d,J=8.0Hz,3H),1.14(d,J=8.0Hz,3H),1.10(s,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 889.9。
實例F44：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯 基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0164-152
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(78g，138mmol)、(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(64g，138mmol)、TEA(78mL，565mmol)、EDCI(32g，170mmol)和DMAP(34.5g，283mmol)在無水DCM(2L)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用HPLC監測反應。起始材料(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗後，將混合物用10%HOAc(600mL×2)洗滌，然後用飽和NaHCO3水溶液(600mL×2)洗滌。將有機層收集並經無水Na2SO4乾燥，然後通過矽膠柱層析(溶離液：DCM/EA(v/v)=1/1，然後2%MeOH的DCM溶液至5%MeOH的DCM溶液)純化，得到粗產物(95g)，將其進一步純化，得到所需化合物(40g，產率：41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：11.68 ppm：(s,1 H),11.47(s,1 H),8.59-8.55(m,2 H),8.03(s,1 H),7.80(d,J=8.4Hz,2 H),7.63-7.41(m,3 H),7.35-7.28(m,3 H),7.10(d,J=9.2Hz,1 H),6.68(d,J=9.2Hz,1 H),6.37(s,1 H),6.18(s,1 H),4.76(s,1 H),3.89-3.79(m,4 H),3.68-3.59(m,3 H),3.52-3.41(m,2 H),3.43-3.38(m,1 H),3.31-3.21(m,2 H),3.17-2.88(m,5 H),2.18-2.11(m,5 H),1.40-1.31(m,7 H),1.24(d,J=8.0Hz,3 H),1.11(d,J=8.0Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 863.9。
實例F45：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0165-153
按照與實例F43中類似的操作，通過用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.55-7.46(m,3H),7.41-7.25(m,3H),7.17-7.05(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.85-4.70(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,3H),3.72-3.60(m,1H),3.27-3.21(m,4H),3.12-2.89(m,8H),2.18-1.99(m,4H),1.95-1.83(m,1H),1.61(d,J=12.5Hz,2H),1.48-1.39(m,3H),1.38-1.17(m,9H),1.15-0.97(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 861.9。
實例F46：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0165-154
按照與實例F43中類似的操作，通過用4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺 基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.47(br,1H),8.65(t,J=6.0Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=4.0Hz,2H),7.31(dd,J=7.6,4.0Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.86-4.73(m,1H),3.89(dd,J=16,0,8.0Hz,1H),3.79-3.64(m,4H),3.60-3.47(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.22-3.11(m,1H),3.06(s,2H),2.95(s,2H),2.49-2.40(m,2H),2.22-1.92(m,5H),1.88-1.65(m,4H),1.55-1.30(m,5H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 879.9。
實例F47：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0166-155
按照與實例F43中類似的操作通過用(R)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.47(br,1H),8.59-8.55(m,2 H),8.03(d,J=1.8Hz,1 H),7.80(d,J=8.1Hz,2 H),7.63-7.41(m,3 H),7.35-7.28(m,3 H),7.10(d,J=9.2Hz,1 H),6.68(d,J=8.8Hz,1 H),6.37(s,1 H),6.18(s,1 H),4.76(s,1 H),3.89-3.79(m,4 H),3.68-3.59(m,3 H),3.52-3.41(m, 2 H),3.43-3.38(m,1 H),3.31-3.21(m,2 H),3.17-2.88(m,5 H),2.18-2.11(m,5 H),1.40-1.31(m,7 H),1.24(d,J=6.0Hz,3 H),1.11(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 863.9。
實例F48：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0167-156
按照與實例F43中類似的操作，通過用4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.65(s,1H),11.24(br,1H),8.53-8.51(m,2H),8.00(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.51-7.48(m,4H),7.23-7.16(m,3H),6.99(s,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.95(s,1H),3.27-3.24(m,4H),3.01(s,2H),2.93(s,2H),2.24(s,1H),1.83-1.74(m,4H),1.58-1.46(m,7H),1.43-1.33(m,6H),1.27-1.10(m,10H),1.08(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 889.9。
實例F49：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0168-157
按照與實例F43中類似的操作，通過用(R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.44(br,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,2H),7.26(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.74(s,1H),4.25(s,1H),3.96-3.51(m,2H),3.28(s,3H),3.14-2.85(m,5H),2.38(s,1H),2.30-1.88(m,5H),1.74-1.60(m,3H),1.54(d,J=12.6Hz,2H),1.48-1.28(m,8H),1.24(d,J=5.4Hz,3H),1.16-1.05(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 889.9。
實例F50：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0168-158
按照與實例F43中類似的操作，通過用(R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.44(br,1H),10.87(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J= 9.0Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,2H),7.27(s,1H),7.07(d,J=9.0Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.73(s,1H),3.97(s,1H),3.82(s,1H),3.67(s,1H),3.26(s,3H),3.14-2.85(m,5H),2.39(s,1H),2.30-1.88(m,5H),1.60-1.30(m,12H),1.24(d,J=6.0Hz,5H),1.15-1.03(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 889.9。
實例F51：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0169-159
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丁基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.69(s,1H),11.43(br,1H),8.61-8.53(m,2H),8.02(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.49-7.45(m,3H),7.29(s,3H),7.10-7.06(m,1H),6.70-6.62(m,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.46(s,1H),3.81-3.75(m,5H),3.31-3.21(m,4H),2.99-2.95(m,4H),2.30-1.87(m,13H),1.65-1.58(m,2H),1.47-1.18(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 873.8。
實例F52：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0170-160
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-異丁基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.52(s,1H),9.64(s,1H),8.67-8.26(m,2H),8.02-7.86(m,1H),7.71-7.34(m,4H),7.29-6.92(m,4H),6.88-6.56(m,2H),6.37-6.10(m,1H),5.39-5.23(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.60-3.46(m,1H),3.28-3.21(m,4H),3.15-2.81(m,8H),2.21-1.55(m,13H),1.51-1.40(m,4H),0.893-0.79(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 875.9。
實例F53：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0170-161
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(3-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.68(s,1H),11.45(br,1H),8.54(s,2H),8.03(s,1H),7.77 (s,1H),7.50(s,3H),7.27(s,3H),7.10(s,2H),6.73-6.65(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.28(s,1H),3.90-3.80(m,3H),3.62(s,1H),3.30-3.23(m,3H),3.10-2.91(m,6H),2.10-1.92(m,7H),1.65-1.59(m,3H),1.45-1.25(m,8H),0.99-0.92(m,2H),0.68(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 860.0。
實例F54：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0171-162
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(鄰甲苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.68(s,1H),11.44(s,1H),8.62(t,J=6.0Hz,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),7.30-7.16(m,3H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),6.38(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.55(s,1H),3.85(dd,J=11.2,3.0Hz,2H),3.33-3.22(m,4H),3.14-2.85(m,5H),2.36(s,4H),2.21-1.96(m,5H),1.92-1.83(m,1H),1.61(d,J=12.8Hz,2H),1.49-1.35(m,5H),1.31-1.17(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 833.9。
實例F55：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯 基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0172-163
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-氯苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1 H),11.46(br,1 H),8.65-8.61(m,1 H),8.56(d,J=2.2Hz,1 H),8.04(d,J=2.5Hz,2 H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.56-7.31(m,5 H),7.11(d,J=9.4Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1 H),6.39(d,J=1.7Hz,1 H),6.18(s,1 H),5.31(s,1H),4.80(s,1H),3.85(d,J=8.1Hz,2 H),3.69-3.61(m,1 H),3.41-3.34(m,1 H),3.30-3.21(m,1 H),3.14-3.00(m,4 H),2.96(s,3 H),2.40-2.19(m,3 H),1.65-1.60(m,3 H),1.54-1.40(m,6 H),1.32-1.20(m,5 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 853.8。
實例F56：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0172-164
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-溴苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替 代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.72(s,1H),11.68(br,1H),8.61(t,J=5.6Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.87-7.74(m,1H),7.59(s,1H),7.53-7.46(m,3H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),6.68(d,J=7.4Hz,1H),6.44-6.30(m,1H),6.18(s,1H),3.85(dd,J=11.2,2.8Hz,2H),3.62-3.12(m,8H),3.12-2.83(m,5H),2.43-2.27(m,1H),2.12-1.76(m,5H),1.61(d,J=12.0Hz,2H),1.58-1.31(m,6H),1.30-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 897.7。
實例F57：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0173-165
按照與實例F40中類似的操作，通過用(R)-2-(2-氯苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.44(br,1H),8.63(t,J=5.6Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.52-7.43(m,5H),7.12(d,J=9.3Hz,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.17(s,1H),4.81(s,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.63(s,1H),3.29-3.23(m,4H),3.05(s,2H),2.97(s,2H),2.10(s,2H),2.02-1.97(m,1H),1.89(s,2H),1.63-1.60(m,3H),1.43-1.38(m,5H),1.31-1.19(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 853.7。
實例F58：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶 -1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0174-166
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(3-氯苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.45(br,1H),8.69-8.49(m,2H),8.11-7.96(m,1H),7.90-7.22(m,8H),7.20-7.03(m,1H),6.76-6.59(m,1H),6.38(s,1H),6.27-6.06(m,1H),4.54-4.11(m,1H),4.00-3.50(m,3H),3.31-3.22(m,4H),3.11-2.82(m,5H),2.30-1.73(m,6H),1.69-1.53(m,3H),1.53-1.18(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 853.8。
實例F59：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0174-167
按照與實例F40中類似的操作，通過用(R)-2-(3-氯苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替 代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.51-7.34(M,6H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.38(s,1H),3.85(d,J=8.5Hz,2H),3.63(s,1H),3.29-3.23(M,4H),3.05(s,2H),2.96(s,2H),2.11(s,1H),2.02-1.97(m,1H),1.91-1.89(m,2H),1.63-1.60(m,3H),1.43(s,2H),1.36(s,2H),1.31-1.23(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 854.1。
實例F60：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0175-168
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(4-氯苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.68(s,1 H),8.61(t,J=5.9Hz,1 H),8.56(d,J=2.2Hz,1 H),8.03(d,J=2.6Hz,1 H),7.79(dd,J=9.2,2.1Hz,1 H),7.63(d,J=7.6Hz,2 H),7.54-7.43(m,5 H),7.10(d,J=9.4Hz,1 H),6.70(dd,J=9.0,1.8Hz,1 H),6.39(dd,J=3.2,1.8Hz,1 H),6.18(d,J=1.7Hz,1 H),4.25(s,1 H),3.89-3.83(m,3 H),3.34-3.19(m,6 H),3.13-2.90(m,6 H),2.34(s,1 H),2.10-2.06(m,5 H),1.94-1.82(m,1 H),1.65-1.58(m,3 H),1.51-1.33(m,5 H),1.26-1.19(m,2 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 853.8。
實例F61：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0176-169
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.68(s,1H),11.45(s,1H),9.97(s,1H),8.58-8.52(m,2H),8.02(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.65-7.23(m,5H),7.05-7.01(m,3H),6.72-6.58(m,1H),6.37(s,1H),6.20(s,1H),4.68(s,1H),4.10(s,2H),3.87-3.83(m,3H),3.30-3.23(m,3H),3.05-3.01(m,5H),2.05-1.98(m,9H),1.67-1.17(m,14H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 863.8。
實例F62：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0176-170
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯啶-2-基)苯胺 替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.45(s,1H),10.17(s,1H),8.67-8.59(m,1H),8.59-8.52(m 1H),8.08-7.99(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.71(s,1H),7.57-7.45(m,3H),7.44-7.33(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.42-6.31(m,1H),6.21-6.11(m,1H),4.99-4.83(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.67-3.51(m,1H),3.32-3.22(m,4H),3.20-2.90(m,6H),2.60(s,6H),2.23-1.79(m,6H),1.70-1.57(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.44-1.20(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 862.9。
實例F63：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0177-171
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯啶-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.60(s,1H),11.37(s,1H),8.66-8.52(m,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.36-7.30(m,4H),7.17-7.15(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.94-6.80(m,2H),6.39-6.35(m,3H),5.06(s,1H),4.56(s,1H),3.96-3.81(m,3H),3.71-3.70(m,1H),3.29-3.10(m,6H),2.67(s,6H),2.07-2.04(m,3H),1.99(s,2H),1.86(s,3H),1.66-1.60(m,5H),1.45-1.43(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 890.9。
實例F64：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0178-172
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-N,N-雙(甲基-d3)-2-(吡咯啶-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.69(s,1H),11.43(s,1H),10.14(s,1H),8.56(s,2H),8.04(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.51-7.43(m,3H),7.38(s,1H),7.29-7.16(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.70-6.72(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.90(s,1H),4.24(s,1H),3.68-3.64(m,2H),3.30-3.01(m,7H),2.11-2.06(m,5H),1.72-1.65(m,2H),1.61-1.60(m,3H),1.38-1.30(m,7H),1.13-1.05(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 896.9。
實例F65：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0178-173
按照與實例F40中類似的操作，通過用1-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合 物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.57-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.50-7.48(m,3H),7.32(s,1H),7.10(s,3H),6.70-6.68(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.79(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.71(s,1H),3.53(s,1H),3.30-3.26(m,6H),2.98-2.92(m,5H),2.81(s,2H),2.13(s,3H),2.05-1.77(m,8H),1.63-1.59(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.35-1.26(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 888.8。
實例F66：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0179-174
按照與實例F23中類似的操作，通過用(S)-1-甲基-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 914.8。
實例F67：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0179-175
按照與實例F23中類似的操作通過用(S)-1-甲基-4-(2-(吡咯啶-2-基)苯基)六 氫吡啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 916.8。
實例F68：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0180-176
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.46(s,1H),9.38(s,1H),8.72-8.47(m,2H),8.04(s,1H),7.85-7.71(m,1H),7.57-7.38(m,4H),7.19-6.92(m,3H),6.77-6.62(m,1H),6.38(s,1H),6.19(s,1H),4.73-4.56(m,1H),3.93-3.76(m,5H),3.59-3.40(m,2H),3.29-2.89(m,9H),2.37-1.72(m,8H),1.68-1.55(m,2H),1.53-1.33(m,4H),1.32-1.24(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 849.9。
實例F69：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0180-177
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.75-8.41(m,2H),8.04(s,1H),7.89-7.72(m,1H),7.72-7.55(m,1H),7.55-7.41(m,3H),7.41-7.28(m,1H),7.20-6.89(m,3H),6.79-6.61(m,1H),6.38(s,1H),6.20(s,1H),4.82-4.58(m,2H),3.99-3.71(m,3H),3.62-3.47(m,1H),3.30-3.22(m,3H),3.20-2.85(m,5H),2.40-1.68(m,9H),1.65-1.38(m,7H),1.37-1.26(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 877.9。
實例F70：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0181-178
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62-8.55(m,2H),8.02(s,1H),8.87-7.77(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),711(s,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.45(s,1H),3.85(d,J=8.1Hz,2H),3.67(s,1H),3.31-3.22(m,10H),3.02(s,2H),2.94(s, 2H),2.10(s,1H),2.02-1.97(m,2H),1.88(s,1H),1.61(d,J=12.2Hz,2H),1.45(s,4H),1.25-1.23(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 863.8。
實例F71：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0182-179
按照與實例F40中類似的操作，通過用(2-(吡咯啶-2-基)苯基)甲醇替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.65(s,1H),8.55-8.51(m,2H),8.20(d,J=6.5Hz,2H),8.00(s,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=6.4Hz,2H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),4.64-4.50(m,2H),3.84(d,J=9.3Hz,2H),3.31-3.23(m,8H),3.01(s,2H),2.92(s,2H),2.02-1.98(m,2H),1.88(s,2H),1.61(d,J=12.1Hz,2H),1.45(s,1H),1.39-1.36(m,4H),1.23(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 849.8。
實例F72a和實例F72b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲 醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0183-180
按照與實例F40中類似的操作，通過用(R或S)-2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶(SFC中的較快峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物72a。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.66(s,1H),11.38(br,1H),8.56-8.52(m,2H),8.01(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.58-7.49(m,4H),7.35-7.04(m,3H),6.65(m,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.33-3.21(m,4H),3.21-2.90(m,5H),2.67-2.61(m,1H),2.33-1.08(m,19H),0.85-0.81(m,2H),0.52-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 893.8；按照與實例F40中類似的操作，通過用(S或R)-2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶(SFC中的較慢峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成化合物72b。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 893.8。
實例F73：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0184-181
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.63(s,1H),8.56-8.52(m,2H),8.01(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.58-7.49(m,4H),7.35-7.04(m,3H),6.65-6.63(m,1H),6.36(s,1H),6.19(s,1H),4.11-3.86(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.33-2.90(m,12H),2.67-2.61(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.02-1.08(m,15H),0.85-0.81(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 893.8。
實例F74a和實例F74b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0184-182
按照與實例F40中類似的操作，通過用(R或S)-2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶(SFC中的較快峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H- 吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物72a。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.45(s,1H),10.08(s,1H),8.70-8.55(m,2H),8.04(s,1H),7.85-7.70(m,2H),7.66-7.24(m,4H),7.40-7.20(m,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),6.35(d,J=25.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.76(s,1H),4.75-4.60(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.76-3.56(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.19-2.90(m,4H),2.15-1.85(m,5H),1.61(d,J=12.1Hz,2H),1.56-1.19(m,10H),1.15-1.10(m,2H),0.90-0.79(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 881.8；按照與實例F40中類似的操作，通過用(S或R)-2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶(SFC中的較慢峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成化合物74b。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 881.8。
實例F75：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0185-183
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.45(br,1H),8.62-8.56(m, 2H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.56-7.47(m,3H),7.20-7.12(m,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(d,J=9.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.90(s,1H),3.85(d,J=8.2Hz,2H),3.64(s,1H),3.31-3.23(m,4H),3.08-2.97(m,8H),2.11(s,2H),2.03-1.97(m,4H),1.89(s,2H),1.63-1.59(m,3H),1.45(s,2H),1.38(s,2H),1.24-1.19(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 899.8。
實例F76：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0186-184
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.66(s,1H),11.44(br,1H),8.67-8.44(m,2H),8.06-7.94(m,1H),7.82-7.67(m,1H),7.58-7.22(m,4H),7.05-6.95(m,4H),6.39-6.33(m,1H),6.24-6.12(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.31-3.21(m,5H),3.10-2.90(m,5H),2.13-1.73(m,8H),1.70-1.17(m,13H),0.94-0.83(m,4H),0.68-0.48(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 899.9。
實例F77：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0187-185
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.44(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.56-7.46(m,4H),7.39(s,2H),7.27(s,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.40(s,1H),6.17(s,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.33-3.25(m,4H),3.10-2.95(m,7H),2.05-1.96(m,1H),1.89(s,2H),1.66-1.58(m,5H),1.51(s,3H),1.42-1.25(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 935.7。
實例F78：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0187-186
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1 H),11.49(br,1 H),8.63(t,J= 5.9Hz,1H),8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.91-7.75(m,2 H),7.57-7.42(m,3 H),7.35-7.25(m,2 H),7.12(d,J=9.3Hz,1 H),7.15-7.18(m,1 H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),6.43-6.31(m,1H),6.17(s,1H),5.02(s,1H),3.88-3.71(m,3 H),3.29-3.21(m,5 H),3.12-2.95(m,4 H),2.58-2.54(m,2 H),2.11-2.05(m,3 H),1.95-1.77(m,2 H),1.65-1.60(m,4 H),1.55-1.10(m,11 H),1.04-0.88(m,3 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 873.9。
實例F79：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0188-187
按照與實例F40中類似的操作，通過用4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.619-8.52(m,,2H),8.039-7.99(m,1H),7.948-7.88(m,1H),7.87-7.73(m,1H),7.62-7.40(m,3H),7.38-7.20(m,2H),7.20-7.91(m,2H),6.74-6.63(m,1H),6.42(s,1H),6.19(s,1H),4.51-4.42(m,1H),3.95-3.77(m,,3H),3.54-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,4H),3.08-2.86(m,,5H),2.22-1.81(m,6H),1.67-1.14(m,11H),1.09-0.79(m,3H),0.73-0.56(m,2H),0.52-0.36(m,2H),0.31-0.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 899.9。
實例F80：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0189-188
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.42(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.48(m,6H),7.33-7.29(m,3H),7.12(s,3H),6.99(s,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.39(s,1H),6.25(s,1H),6.18(s,1H),5.31-5.29(m,1H),4.23(s,1H),3.86-3.84(m,3H),3.26-3.24(m,3H),3.09(s,2H),3.00(s,2H),2.11(s,1H),1.91-1.85(m,4H),1.63-1.59(m,2H),1.45(s,4H),1.24(s,4H),0.89(s,3H),0.73(s,1H),0.58(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 933.8。
實例F81：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0190-189
按照與實例F40中類似的操作，通過用6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.69(s,1H),11.46(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.02(s,1H),7.95-7.85(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.58-7.38(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.17-6.98(m,2H),6.70-6.60(m,1H),6.36(s,1H),6.15(s,1H),4.15-4.05(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.30-3.19(m,3H),3.18-3.10(m,2H),3.08-2.90(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,5H),1.29-1.06(m,5H),1.00-0.90(m,2H),0.80-0.50(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 885.8。
實例F82：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0190-190
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.68(s,1H),11.43(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.60-7.43(m,3H),7.29(s,1H),7.11(d,J=9.3Hz,2H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),5.13(s,1H),3.89-3.85(m,3H),3.28-3.21(m,1H),2.98-2.93(m,5H),2.26-1.86(m,6H),1.63-1.59(m,2H),1.30-1.26(m,16H),1.14-0.86(m,4H),0.66-0.63(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 887.9。
實例F83：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0191-191
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.71(s,1H),11.42(s,1H),8.63(t,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.55-7.46(m,4H),7.19-7.11(m,3H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.40-6.39(m,1H),6.15(s,1H),4.24(t,J=8.4Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,2H),3.49-3.44(m,1H),3.32-3.23(m,4H),3.12-2.69(m,6H),2.08-1.89(m,3H),1.66-1.21(m,13H),0.90-0.85(m,2H),0.64-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 895.9。
實例F84：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0192-192
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.41(s,1H),8.65-8.44(m,2H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.40(m,4H),7.24-7.04(m,3H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),4.24(s,1H),3.96(t,J=7.9Hz,1H),3.28(t,J=6.0Hz,3H),3.21-3.08(m,2H),3.05-2.89(m,5H),2.72-2.61(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.75-1.43(m,9H),1.41-1.24(m,7H),1.19-1.03(m,5H),0.92-0.80(m,3H),0.70-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 955.9。
實例F85：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0192-193
按照與實例F40中類似的操作，通過用5-(2-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基) 胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.56(s,1H),8.41-8.33(m,2H),7.94(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46(s,1H),7.27(s,1H),7.17-7.12(m,2H),7.03-6.84(m,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.21(s,1H)4.03-4.02(m,1H),3.83(d,J=8.4Hz,2H),3.53-3.34(m,2H),3.33-3.29(m,4H)3.05-2.72(m,6H),2.60(s,6 H),2.45-2.42(m,1H),2.01-1.51(m,15H),1.01-0.85(m,2H),0.64-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 902.9。
實例F86：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0193-194
按照與實例F40中類似的操作，通過用2-((5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.60(s,1H),11.46(s,1H),8.89(s,1H),8.56-8.46(m,1H),8.24-8.10(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.71(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.13-6.82(m,3H),6.61-6.43(m,2H),5.92(s,1H),5.43-5.21(m,3H),4.53-4.24(m,1H),4.11-3.72(m,4H),3.50-3.32(m,3H),3.32-3.19(m,3H),3.05-2.72(m,7H),2.26-2.15(m,2H),2.08-1.93(m,5H),1.83-1.42(m,14H),0.92-0.80(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 947.0。
實例F87：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0194-195
按照與實例F23中類似的操作，通過用3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.72-8.48(m,2H),8.12-7.95(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.62-7.42(m,3H),7.37-7.16(m,2H),7.15-7.08(m,1H),7.06-6.86(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.42-6.35(m,1H),6.22-6.12(m,1H),5.78-5.73(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.44-3.21(m,6H),3.06(s,2H),2.99-2.87(m,2H),2.35-1.99(m,3H),1.99-1.77(m,3H),1.70-1.09(m,12H),1.00-0.76(m,4H),0.73-0.43(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 871.9。
實例F88：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(1-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0194-196
按照與實例F23中類似的操作，通過用1-(2-環丙基苯基)八氫環戊並[c]吡咯替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) δ ppm：11.66(s,1H),11.40(br,1H),8.68-8.41(m,2H),8.01(s,1H),7.84-7.64(m,1H),7.65-7.21(m,5H),7.21-6.85(m,4H),6.72-6.60(m,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.00-3.89(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.31-3.21(m,4H),3.19-3.09(m,1H),3.06-2.90(m,4H),2.90-2.73(m,2H),2.71-2.56(m,1H),1.96-1.75(m,4H),1.73-1.57(m,4H),1.56-1.24(m,10H),1.01-0.79(m,4H),0.69-0.41(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 899.9。
實例F89：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0195-197
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.57(s,1H),11.40(s,1H),8.74-8.16(m,2H),7.95(s,1H),7.78-7.31(m,5H),7.28-6.75(m,5H),6.70-6.56(m,1H),6.41-6.04(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.31-3.18(m,5H),3.11-2.85(m,6H),2.69-2.57(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.73-1.52(m,6H),1.47-1.35(m,5H),1.08(s,3H),0.92-0.81(m,2H),0.75-0.66(m,1H),0.63-0.39(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 887.9。
實例F90：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基) 甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0196-198
步驟1：2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(25g，109.14mmol)在CCl4(250mL)中的溶液中添加NBS(21.37g，120.65mmol)和BPO(1.32g，5.46mmol)。將混合物在85℃下攪拌5小時。TLC顯示反應物完全消耗。將混合物倒入H2O(200mL)中並用DCM(200mL×3)萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到呈無色油狀物的2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.79(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.58(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.21(dt,J=1.5,7.7Hz,1H),5.98-5.83(m,1H),3.82(s,3H)。
步驟2：3-(2-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮
向2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(20g，64.94mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加DIEA(12.67g，98.04mmol)和乙烷-1,2-二醯胺(7.86g，130.72mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC顯示反應物完全消耗。將混合物用H2O(200mL)稀釋，用EA(200mL×3)萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體的粗3-(2-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮(14g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
向3-(2-溴苯基)六氫吡嗪-2-酮(7g，27.44mmol)和2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(7.22g，30.18mmol)在DCE(150mL)中的溶液中添加AcOH(3.3g，54.88mmol)和NaBH(OAc)3(11.63g，54.88mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC顯示反應物完全消耗。將反應混合物用Na2CO3水溶液(150mL)和EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到呈白色固體的2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8g)。
步驟4：2-(2-(2-環丙基苯基)-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在N2蒙氣下，向2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8g，16.72mmol)和環丙基硼酸(2.15g，25.08mmol)在二惡烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(16.34g，50.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.22g，1.67mmol)。將混合物在85℃下攪拌2小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需MS信號的一個主峰。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物用H2O(50mL)/EA(50mL)稀釋，並用EA(50mL×2)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到呈黃色固體的2-(2-(2-環丙基苯基)-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(5g，68.02%產率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 440.2。
步驟5：2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(2-(2-環丙基苯基)-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(5g，11.37mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.5g， 12.51mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌10min。然後在0℃下添加MeI(3.23g，22.75mmol)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需MS信號的一個主峰。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋，並用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過製備型MPLC純化殘餘物。得到呈白色固體的2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(4.7g，91.09%產率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 454.2。
步驟6：2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基-3-氧基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(4.7g，10.36mmol，1當量)在BH3.THF(50mL)中的混合物在70℃下攪拌12小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需MS信號的一個主峰。將反應混合物在0℃下用MeOH(50mL)淬滅並在25℃下攪拌30min。然後濃縮混合物，得到2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(4.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 440.3。
步驟7：2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
將2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(4.5g，10.24mmol)在DCM(25mL)和TFA(25mL)中的混合物在25℃下攪拌1小時。LC/MS顯示反應物完全消耗，並且顯示出具有所需MS信號的一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。通過製備型HPLC(TFA條件)純化殘餘物。濃縮所需的收集物並用H2O(20mL)稀釋並添加Na2CO3水溶液以將pH調節至約9。將混合物用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並在 減壓下濃縮以除去溶劑。得到呈白色固體的2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5](1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.48(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.01(s,1H),6.39(s,1H),3.96(d,J=7.3Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.65(m,5H),2.30(s,3H),2.27(s,2H),2.12(s,1H),1.99(s,1H),1.90-1.81(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.60-1.43(m,4H),1.38-1.28(m,1H),1.11(d,J=4.4,7.2,11.5Hz,1H),0.99-0.91(m,2H),0.70(s,1H),0.63-0.52(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 340.3。
然後按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.45(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,3H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),7.03-6.88(m,5H),6.36(s,1H),5.15(s,1H),3.84(d,J=8.3Hz,2H),3.76-3.66(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.29-3.20(m,5H),3.08-2.93(m,2H),2.79(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.59(d,J=12.3Hz,2H),1.09-0.96(m,3H),0.87-0.81(m,2H),0.68-0.62(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 841.9。
實例F91a和實例F91b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0200-199
通過SFC分離和純化2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，得到2種純異構物(儀器：Thar SFC350製備型SFC；柱：Phenomenex-C2，250mm×50mm i.d.10u；移動相：A為CO2，B為MeOH(0.1%NH3.H2O)；梯度：B%=50%；流速：200g/min；波長：220nm；柱溫：40℃系統背壓：100bar)：得到作為在SFC中的較快峰(滯留時間：2.7min)(1.05g)的呈黃色油狀物的(S或R)-2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.49(s,1H),7.14(d,J=3.1Hz,2H),7.01(s,1H),3.96(d,J=5.1Hz,1H),3.02(d,J=6.6Hz,1H),2.96-2.85(m,2H),2.73-2.52(m,7H),2.29(s,3H),2.12(s,1H),2.00(s,1H),1.82(s,1H),1.65(t,J=9.9Hz,1H),1.48-1.22(m,6H),1.10(d,J=4.3Hz,1H),0.95(d,J=8.1Hz,2H),0.69(s,1H),0.64-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 340.3。得到呈白色固體的(R或S)-2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(在SFC中的較慢峰，滯留時間：3.4min)(1.13g)。
使用SFC中具有較快峰的異構物作為起始材料，按照與實例F21中類似的操作合成實例F91a。向(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(117.2mg，0.198mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加HATU(113mg，0.297mmol)和三乙胺(100mg，0.99mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(136mg，0.396 mmol)和DMAP(24mg，0.198mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮並通過製備型HPLC純化，得到所需化合物(19mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.67(s,1H),10.71(s 1H),8.58-8.41(m,2H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.77-7.68(m,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.38(m,3H),7.30-7.11(m,2H),7.11-6.90(m,2H),6.75-6.60(m,1H),6.42-6.35(m,1H),6.30-6.15(m,1H),4.30(s,1H),4.10-3.85(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.16-2.82(m,8H),2.47(s,3H),2.31-1.99(m,2H),1.82-1.53(m,7H),1.46-1.31(m,7H),1.23-1.12(m,5H),1.10-0.86(m,4H),0.82-0.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 916.9。
使用SFC中具有較慢峰的異構物作為起始材料，按照與實例F21中類似的操作合成實例F91b。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.58(s,1H),10.61(s,1H),8.43(s,2H),7.95(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.47-7.42(m,4H),7.13(s,2H),6.96-6.93(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.32(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.24(s,2H),2.93-2.90(m,9H),2.33(s,2H),2.19(s,2H),2.03-1.95(m,2H),1.75-1.50(m,8H),1.33-1.25(m,8H),1.09(s,5H),0.89-0.87(m,4H),0.68(s,1H),0.53(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 916.9。
實例F92：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-異丙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0201-200
按照與實例F90中類似的操作，通過用2-(2-(2-環丙基苯基)-4-異丙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.43(s,1H),8.69-8.50(m,2H),8.06-7.97(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.61-7.38(m,4H),7.35-6.94(m,4H),6.75-6.58(m,1H),6.38(s,1H),6.13(s,1H),4.25(s,1H),3.91-3.80(m,2H),3.34-3.09(m,8H),3.10-2.80(m,6H),2.23-1.71(m,4H),1.67-1.45(m,3H),1.44-1.25(m,10H),1.10-0.66(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 916.9。
實例F93：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0202-201
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.42(s,1H),9.90(s,1H),8.63(s,2H),8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.50(s,3H),7.30-7.25(m,3H),7.09(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.66(s,1H),4.77(s,1H),3.87(s,1H),3.66(s,1H),3.30-3.28(m,2H),3.00-2.98(m,7H),2.05-2.02(m,4H),1.69-1.67(m,7H),1.48-1.32(m,21H),1.24-1.21(m,5H),1.13(s,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 866.8。
實例F94：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0203-202
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(鄰甲苯基)氮雜環庚烷替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.47(s,1H),9.82(s,1H),8.70-8.60(m,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.75-6.95(m,1H),7.60-7.40(m,3H),7.35-7.15(m,3H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),4.45-4.35(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.85(d,J=10.4Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.35-3.20(m,5H),3.15-2.85(m,4H),2.35(s,3H),2.25-2.00(m,4H),1.98-1.67(m,5H),1.65-1.55(m,2H),1.51-1.16(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 861.9。
實例F95：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0203-203
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2-環丙基苯基)氮雜環庚烷替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.44(s,1H),8.67-8.46(m,2H),8.03(s,1H),7.86-7.71(m,1H),7.65-7.36(m,4H),7.34-7.20(m,2H),7.20-6.88(m,3H),6.74-6.55(m,1H),6.38(s,1H),6.22-6.11(m,1H),4.92-4.73(m,1H),4.15-3.97(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.66-3.45(m,1H),3.30-3.19(m,3H),3.19-2.78(m,6H),2.21-1.66(m,10H),1.63-1.26(m,11H),1.06-0.90(m,2H),0.76-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 887.9。
實例F96：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡唑啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0204-204
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2-(2-環丙基苯基)吡唑啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.67-8.52(m,2H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.44(m,3H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=9.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.75-6.70(m,3H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.26-3.24(m,2H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.91(s,2H),2.08(s,1H),1.94-1.79(m,5H),1.59-1.57(m,4H),1.46-1.12(m,4H),1.32-1.19(m,7H),0.93-0.90(m,2H),0.62(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 860.9。
實例F97：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基) 吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-16-硫烷亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0205-205
按照與實例F21中類似的操作，通過用4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-16-硫烷亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.76(s,1H),10.16(s,1H),8.70-8.64(m,1H),8.62-8.60(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.91-7.74(m,2H),7.62-7.49(m,3H),7.41-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,2H),6.75(d,J=9.2Hz,1H),6.48-6.42(m,1H),6.25-6.20(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.40-3.20(m,4H),3.18-3.05(m,4H),2.65-2.55(m,6H),2.30-2.00(m,4H),1.94-1.76(m,3H),1.70-1.41(m,8H),1.40-1.25(m,2H),1.24-1.11(m,3H),1.10-0.96(m,2H),0.95-0.85(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 948.8。
實例F98：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(氧基)-16-硫烷亞基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0205-206
向3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(100mg，0.194mmol)在DCM(30ml)中的溶液中添加EDCI(56mg，0.291mmol)和DMAP(71mg，0.582mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。然後向混合物中添加亞胺基(甲基)(3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)-16-硫烷酮(sulfanone)(138mg，0.388mmol)。將混合物在室溫下攪拌2d。將混合物用DCM(100ml)稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮並通過矽膠層析柱(溶離液：DCM：EA=1：1然後MeOH/DCM=1/10)純化得到粗產物。通過製備型MPLC(溶離液：MeOH/DCM=1/10)進一步純化粗產物，得到產物(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.63(s,1 H),8.71-8.63(m,1H),8.61-8.54(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.51-7.34(s,5H),7.16-6.95(m,5H),6.91-6.83(m,1H),6.45-6.31(m,3H),5.28-5.13(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.46-3.39(m,4H),3.32-3.20(m,4H),3.11-2.85(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.09-1.82(m,5H),1.65-1.53(m,2H),1.32-1.26(m,1H),1.10-0.91(m,2H),0.85-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 810.8。
實例F99：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0206-207
按照與實例F43中類似的操作，通過用4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基) 胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.45(s,1H),8.60-8.58(m,2H),8.03(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.50-7.48(m,3H),7.35-7.32(m,3H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.78(s,1H),3.89(s,1H),3.72-3.70(m,3H),3.56(d,J=7.7Hz,2H),3.27(s,1H),3.17(s,1H),3.05-2.95(m,4H),2.46-2.36(m,1H),2.05-2.03(m,5H),1.71(s,2H),1.54-1.17(m,11H),1.15-0.98(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 859.9。
實例F100：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0207-208
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.50-7.48(m,3H),7.28(s,2H),7.06(s,2H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.69-5.67(m,1H),4.97(s,1H),3.87(s,1H),3.67(s,1H),3.40(s,1H),3.29(s,1H),3.05-2.98(m,6H),2.05-2.01(m,6H),1.76-1.72(m,5H),1.55-1.29(m,10H),0.95(s, 2H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 941.8。
實例F101a：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；實例F101b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0208-209
按照與實例F43中類似的操作，通過用4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物F101a。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(s,1H),8.80-8.45(m,2H),8.03(s,1H),7.90-7.65(m,2H),7.64-6.93(m,7H),6.77-6.59(m,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.69(s,1H),4.99(br,1H),3.93(br,1H),3.73-3.36(m,3H),3.30-3.21(m,1H),3.19-2.86(m,5H),2.46-2.35(m,1H),2.23-1.90(m,5H),1.85-1.70(m,4H),1.58-1.32(m,9H),1.23(s,6H),1.17-1.01(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 943.9；通過用4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成F101b。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.42(s,1H),9.90(s,1H),8.63(s,2H),8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.50(s,3H),7.30-7.25(m,3H),7.09(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,1H), 6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.66(s,1H),4.77(s,1H),3.87(s,1H),3.66(s,1H),3.30-3.28(m,2H),3.00-2.98(m,7H),2.05-2.02(m,4H),1.69-1.67(m,7H),1.48-1.32(m,21H),1.24-1.21(m,5H),1.13(s,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 943.8。
實例F102：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0209-210
按照與實例F43中類似的操作，通過用4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.43(br,1H),8.62-8.53(m,2H),8.02(s,2H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.49-7.46(m,3H),7.39-7.15(m,3H),7.08(d,J=9.6Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.74-4.72(m,1H),3.88-3.55(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.09(s,3H),3.03-2.85(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.25-1.94(m,4H),1.75-1.56(m,6H),1.49-1.30(m,9H),1.26-1.10(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 903.9。
實例F103：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0210-211
按照與實例F43中類似的操作通過用(S)-4-(((4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62-8.53(m,2H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.99-7.80(m,1H),7.78(d,J=9.6Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.39-7.22(m,3H),7.08(d,J=9.6Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),5.35(s,1H),4.74-4.72(m,1H),3.88-3.55(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.09-2.85(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.20-1.70(m,12H),1.61(s,3H),1.49-1.30(m,11H),1.12(d,J=6.8Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 871.9。
實例F104：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0210-212
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.44(s,1H),10.37(br,1H),8.60-8.55(m,2H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.80(dd,J=9.6Hz,J=2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,3H), 7.38-7.35(m,2H),7.20(d,J=6.8Hz,1H),7.10(d,J=9.2Hz,1H),6.69(d,J=9.2Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),5.31(s,1H),4.80(s,1H),4.44-4.40(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.30-2.95(m,7H),2.17-2.06(m,5H),2.02(s,3H),1.69-1.20(m,19H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 887.9。
實例F105：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0211-213
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(s,1H),10.37(br,1H),8.61-8.55(m,2H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.99-7.85(m,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.08(d,J=9.6Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.61-4.57(m,1H),4.25(s,1H),3.88-3.61(m,2H),3.30-2.90(m,7H),2.80-2.50(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.19-1.90(m,4H),1.69-1.23(m,17H),1.17-1.05(m,5H),0.92(t,J=3.2Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 889.9。
實例F106：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0212-214
步驟1：(S)-6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶(18.7g，0.1mol)和6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(21.12g，0.1mol)在DCM(200mL)中的混合物中添加NaBH(AcO)3(42g，0.2mol)並攪拌過夜。將混合物用NaHCO3水溶液(200mL)淬滅，用DCM(200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中蒸發，得到標題產物(38.2g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 383.0。
步驟2：(S)-6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在20℃下，向(S)-6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(38g，0.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(100mL)並在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並用DCM(200mL)稀釋，然後用NaOH水溶液(1M)調節至pH8至9。然後將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，得到粗產物(28.2g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 283.0。
步驟3：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯
將(S)-6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(28.3g，0.1mmol)、 2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(31.57g，0.11mmol)、Na2CO3(106g，1mol)在DMF(500mL)中的混合物加熱至105℃並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA(1000mL)稀釋，用鹽水(1000mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，得到殘餘物，將其通過矽膠層析柱(溶離液：EA/PE=1/5至1/1)純化，得到呈灰白色固體的產物(11.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 548.9。
步驟4：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯(11.2g，20.42mmol)在MeOH(200mL)、THF(200mL)和NaOH(166mL，1mol)水溶液中的混合物加熱至50℃過夜。用鹽酸(6M)淬滅反應並調節至pH 4至5，用DCM(500mL)萃取，用鹽水(200mL)洗滌。向有機層中添加三乙胺以將pH調節至約8，然後在真空中蒸發，得到呈灰白色固體的標題產物(10.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 534.9。
步驟5：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
將(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(1.07g，2mmol)、三乙胺(1.20g，12mmol)和2-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.14g，3.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物在50℃下攪拌2小時向混合物中添加4-(((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(1.37g，4mmol)和DMAP(24mg， 0.2mmol)然後在35℃下攪拌過夜。將混合物用NH4Cl水溶液(500mL)淬滅，用DCM(300mL)萃取，用NaHCO3(300mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。然後通過矽膠層析柱(溶離液：PE/EA=1/1，然後DCM/EA=1/1，然後DCM/MeOH=50/1至40/1)純化粗殘餘物，得到所需化合物(1.02g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.12(br,1H),8.55-8.53(m,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,4H),7.15-7.05(m,3H),6.92-6.90(m,1H),6.40(s,1H),6.07(d,J=8.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.25(s,1H),4.04-3.89(m,1H),3.85-3.34(m,8H),3.31-3.23(m,2H),2.41-1.58(m,18H),1.41-1.05(m,2H),0.89-0.87(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 859.9。
實例F107：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0214-215
按照與實例F106類似的操作通過用(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.24(br,1H),8.55-8.52(m,2H),8.03(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,4H),7.15-7.05(m,3H),6.92-6.90(m,1H),6.39-6.37(m,1H),6.07(d,J=8.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.12-4.04(m,1H),3.85-3.29(m,15H),3.31-3.23(m,1H),2.31-1.58(m,9H),0.89-0.87(m,2H),0.64-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 833.8。
實例F108：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0215-216
按照與實例F106類似的操作通過用(R)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1H),11.33(br,1H),8.59-8.55(m,2H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.52(m,4H),7.35-7.01(m,3H),6.42(s,1H),6.06(d,J=8.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.02-4.92(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.79-3.31(m,12H),3.31-3.23(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.18-1.72(m,7H),1.02-0.88(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 833.8。
實例F109：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0215-217
按照與實例F106類似的操作通過用(S)-2-(2-異丙基異丙基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1 H),11.28(s,1 H),8.57(s,2 H),8.05(d,J=2.3Hz,1 H),7.82(d,J=8.8Hz,1 H),7.63-7.42(m,4 H),7.35-7.04(m,5 H),6.41(s,1 H),6.06(d,J=8.9Hz,1 H),5.50(s,1 H),4.24(s,1 H),3.65-3.55(m,5 H),3.30-3.19(m,4 H),3.07-2.90(m,2 H),2.08-1.99(m,2 H),1.86-1.59(m,6 H),1.66-1.52(m,2 H),1.35-1.31(m,3 H),1.25-1.11(m,12 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 862.1。
實例F110：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0216-218
按照與實例F106類似的操作，通過用(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1 H),11.23(s,1 H),8.55(s,2 H),8.03(d,J=1.5Hz,1 H),7.82(d,J=8.9Hz,1 H),7.66-7.40(m,4 H),7.33-6.98(m,4 H),6.39(s,1 H),6.06(d,J=8.6Hz,1 H),5.51(s,1 H),3.89-3.73(m,3 H),3.73-3.56(m,7 H),3.56-3.43(m,3 H),3.43-3.20(m,4 H),2.19-2.11(m,3 H),1.90-1.64(m,5 H),1.51(s,1 H),1.18-1.11(m,6 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 835.9。
實例F111：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基) 胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0217-219
按照與實例F106類似的操作通過用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.74(s,1H),11.32(s,1H),8.58(s,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.53(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J=9.2Hz,2H),6.41(s,1H),6.06(d,J=8.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),3.63-3.53(m,4H),3.29(s,3H),2.61(s,1H),2.44-2.40(m,1H),2.07(s,2H),1.97-1.99(m,1H),1.79(s,1H),1.66(s,4H),1.54-1.52(m,2H),1.45(s,1H),1.32-1.29(m,3H),1.23(s,6H),1.09(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 847.9。
實例F112：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0217-220
按照與實例F106類似的操作，通過用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶，並且用(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1H),11.34(s,1H),10.19(s,1H), 8.59-8.58(m,2H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.14(m,4H),6.41(s,1H),6.07(d,J=8.3Hz,1H),5.49(s,1H),4.61(s,1H),3.80-3.77(m,3H),3.67-3.60(m,4H),3.56-3.53(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.35(s,1H),3.29(s,1H),3.08(s,1H),2.74(s,1H),2.64-2.57(m,1H),2.41(s,1H),2.08(s,1H),1.99-1.97(m,1H),1.77(s,1H),1.71(d,J=9.1Hz,1H),1.23(s,3H),1.13-1.10(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 821.9。
實例F113：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0218-221
按照與實例F21中類似的操作，通過用6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.78(s,1H),11.41(br,1H),8.64-8.60(m,2H),8.09(s,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.66(s,2H),7.56(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.18(d,J=9.2Hz,3H),6.99-6.96(m,1H),6.45(s,1H),6.07(d,J=8.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.87-3.83(m,2H),3.71(s,3H),3.51(s,1H),3.36(s,1H),3.30-3.24(m,3H),3.19(s,1H),3.08(s,1H),2.78(s,1H),2.33(s,2H),2.17(s,3H),2.06-2.04(m,2H),1.90(s,2H), 1.71(s,1H),1.64-1.60(m,2H),1.36-1.17(m,4H),0.92(s,2H),0.63(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 845.9。
實例F114：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0219-222
按照與實例F21中類似的操作，通過用2-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),9.64(s,1H),8.52(s,2H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.54-7.51(m,3H),7.12-6.97(m,3H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),6.16(d,J=8.2Hz,1H),5.60(s,1H),3.83(s,10H),3.60-3.58(m,1H),3.30-3.22(m,4H),2.78-2.75(m,3H),2.09(s,2H),1.64-1.61(m,6H),1.26-1.24(m,4H),1.01(s,1H),0.80-0.78(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 846.9。
實例F115：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0219-223
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，並且用3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.56-8.52(m,2H),8.05(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.51-7.49(m,3H),7.31-7.04(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),4.11-3.86(m,1H),3.85(d,J=8.4Hz,2H),3.66-3.62(m,1H),3.33-2.90(m,9H),2.20-1.80(m,10H),1.62(d,J=12.4Hz,2H),1.48-1.25(m,10H),0.85-0.81(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 873.9。
實例F116：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0220-224
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)胺基)苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.70(s,1H),11.47(s,1H),8.60-8.50(m,2H),8.10-8.00(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.57-7.42(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.75-6.65(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),5.76 (s,1H),4.95(s,1H),3.83(d,J=7.9Hz,2H),3.75-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-2.80(m,2H),2.45(s,1H),2.20-1.85(m,4H),1.70-1.51(m,5H),1.51-1.30(m,6H),1.25-1.10(m,4H),1.03-0.89(m,3H),0.89-0.77(m,2H),0.70-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 873.9。
實例F117：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-嗎啉乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0221-225
按照與實例F40中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶，並且用4-((2-嗎啉乙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代(S)-4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.73(s,1H),11.62(s,1H),8.85-8.75(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.25-8.05(m,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.19(s,1H),5.05-4.75(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.70-3.60(m,4H),3.55-3.45(m,2H),3.20-3.15(m,2H),3.14-2.88(m,4H),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.50(m,4H),2.45-2.20(m,2H),2.15-1.90(m,4H),1.61-1.29(m,4H),1.25-1.15(m,1H),1.02-0.87(m,2H),0.65-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 874.9。
實例F118：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基) 吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-氧基嗎啉)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0222-226
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-((2-(3-氧基嗎啉)乙基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.64(s,1H),11.40(s,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,4H),7.10-6.99(m,4H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.99(s,2H),3.77(s,2H),3.58(s,4H),3.41(s,2H),3.02(s,2H),2.94(s,2H),2.11-1.94(m,3H),1.78(s,3H),1.55(s,1H),1.42-1.37(m,6H),1.24(s,2H),0.91(s,3H),0.63-0.59(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 888.8。
實例F119：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0222-227
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺 醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.43(s,1H),10.39(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.49-7.46(m,3H),7.26(s,2H),7.06(s,2H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.96(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.57-3.53(m,2H),3.03-2.98(m,5H),2.05-2.00(m,6H),1.71(s,2H),1.39-1.35(m,8H),0.97-0.93(m,3H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 857.9。
實例F120：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0223-228
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.44(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,2H),7.50-7.48(m,3H),7.27(s,2H),7.07(s,2H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.97(s,1H),3.71-3.68(m,3H),3.27(s,2H),2.99-2.98(m,5H),2.04-2.01(m,7H),1.67-1.65(m,2H),1.57-1.21(m,9H),1.08-1.04(m,6H),0.95(s,2H),0.84-0.82(m,2H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 887.9。
實例F121：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基) 吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0224-229
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),11.45(s,1H),8.58-8.56(m,2H),8.03(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.49-7.46(m,3H),7.27(s,2H),7.16-6.98(m,2H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.96(s,1H),3.77-3.75(m,2H),3.28(s,2H),3.00-2.98(m,5H),2.33-1.94(m,7H),1.62-1.60(m,2H),1.42-1.40(m,6H),1.19-1.15(m,14H),1.04-0.91(m,4H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 915.9。
實例F122：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0224-230
按照與實例F21中類似的操作，通過用(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬 烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.18(s,1H),8.54(s,2H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.49(s,4H),7.07(s,3H),6.90(s,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),5.73(s,1H),5.32(s,1H),4.23(s,1H),3.27-3.23(m,1H),3.11-2.97(m,6H),2.20(s,1H),2.02-2.00(m,3H),1.78-1.54(m,7H),1.32-1.30(m,3H),1.11-1.09(m,5H),0.86-0.84(m,3H),0.63(s,1H),0.49(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 873.9。
實例F123：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0225-231
按照與實例F21中類似的操作，通過用6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.76(s,1H),11.32(s,1H),9.46(s,1H),8.61(s,2H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.30(s,2H),7.21-7.05(m,2H),6.44(s,1H),6.15-6.07(m,1H),5.48-5.43(m,1H),5.03(s,1H),3.63(s,2H),3.58-3.54(m,1H),3.47(s,2H),3.31(s,3H),2.54(s,1H),1.92-1.88(m,6H),1.67(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.38-1.22(m,8H),1.15-1.10(m,4H),0.96-0.92(m,3H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 873.9。
實例F124a和實例F124b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯 胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0226-232
按照與實例F21中類似的操作，通過用7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。通過用製備型HPLC分離和純化粗產物，獲得較快的峰F124a。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.63(s,1H),11.20(s,0H),8.46(s,2H),8.00(s,1H),7.64-7.37(m,4H),7.28-6.94(m,4H),6.89-6.84(m,1H),6.66(s,1H),6.34(s,1H),6.22(s,1H),5.73(s,1H),5.32(s,1H),4.24(s,1H),4.08(s,1H),3.25(s,2H),3.16(s,1H),3.04(s,1H),2.95-2.90(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.22(s,1H),2.02-1.95(m,3H),1.73-1.65(m,5H),1.56-1.52(m,2H),1.45(s,2H),1.34-1.28(m,3H),1.24(s,5H),1.13-1.05(m,4H),0.85(s,3H),0.63(s,1H),0.44(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 887.8；通過用製備型HPLC分離和純化粗產物，獲得較慢的峰F124b。MS(ESI)m/e[M+1]+ 887.8
實例F125：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0227-233
步驟1：甲基第三丁基(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸酯
向(S)-2-(2-環丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯啶(200mg，0.461mmol)和2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸第三丁酯(160mg，0.461mmol)在1,4-二惡烷(20ml)和H2O(2ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(67.4mg，0.0922mmol)和Cs2CO3(450mg，1.383mmol)。在氮氣保護下將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並用DCM(100ml)稀釋，然後用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮並通過矽膠層析柱(溶離液：PE：EA=2/1至1/1)純化得到產物60mg。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 616.0。
步驟2：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸第三丁酯(60mg，0.0974mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TFA(5ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，得到粗產物，將其直接用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 559.9。
步驟3：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
向(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸(54.5mg，0.0974mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加HATU(55.6mg，0.146mmol)和三乙胺(49mg，0.487mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(66.9mg，0.195mmol)和DMAP(11.9mg，0.0974mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮並通過製備型TLC(溶離液：DCM/MeOH=20/1)純化，得到所需化合物(18.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：12.19(s,1H),11.60(s,1H),8.64-8.20(m,2H),7.95(s,1H),7.79-7.17(m,7H),7.17-6.78(m,4H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),6.03-5.83(m,1H),4.23(s,1H),4.03-3.77(m,1H),3.77-3.49(m,1H),3.28-3.06(m,3H),2.28-1.85(m,9H),1.75-1.42(m,10H),1.39-1.29(m,3H),1.16-1.04(m,5H),1.01-0.85(m,2H),0.71-0.54(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 884.9。
實例F126：(S)-2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0228-234
按照與實例F21中類似的操作，通過用2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯替代(2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯，並且用4-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4- 羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.36(s,1H),9.50(s,1H),8.82-8.32(m,2H),7.96-7.63(m,2H),7.63-7.40(m,2H),7.40-6.80(m,5H),6.77-6.54(m,1H),6.33-5.86(m,3H),4.13-3.74(m,3H),3.30-3.21(m,3H),3.21-2.85(m,6H),2.21-1.68(m,7H),1.68-1.53(m,3H),1.53-1.33(m,5H),1.33-1.17(m,4H),0.95-0.80(m,2H),0.69-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 869.8。
實例F127：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0229-235
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.62(s,1H),8.48(s,2H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.46(t,J=2.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(s,2H),7.03-6.86(m,3H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.19(s,1H),3.64-3.51(m,3H),3.23-3.21(m,3H),3.13(s,1H),3.01(s,2H),2.93(s,2H),2.26(s,1H),2.09-2.01(m,3H),1.84(s,4H),1.59-1.56(m,3H),1.39-1.38(m,6H),1.14-1.12(m,7H),0.93-0.86(m,2H),0.67-0.60(m,1H),0.55(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 887.9。
實例F128：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0230-236
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(3-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.54(s,1H),9.53(s,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.95-6.94(m,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.62-6.60(m,1H),6.32-6.29(m,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),3.85-3.84(m,2H),3.26-3.24(m,5H),3.12(s,4H),3.02(s,3H),2.97(s,2H),2.89(s,2H),2.28(s,1H),2.05(s,1H),1.85(s,3H),1.55-1.53(m,3H),1.42-1.40(m,5H),1.22-1.20(m,4H),0.89-0.88(m,2H),0.66-0.60(m,1H),0.55(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 916.9。
實例F129：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0231-237
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-苯基吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.69(s,1H),10.58(br,1H),8.61-8.55(m,2H),8.04(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.52-7.47(m,3H),7.45-7.38(m,3H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),6.69(d,J=9.2Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.47-4.30(m,1H),4.25(s,1H),3.84-3.66(m,2H),3.25-2.95(m,6H),2.44-2.36(m,1H),2.20-1.89(m,5H),1.75-1.10(m,19H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 847.8。
實例F130：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-乙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0231-238
按照與實例F23中類似的操作，通過用2-(2-(2-環丙基苯基)-4-乙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.60(s,1H),10.51(s,1H),8.35-8.60(m,2H),7.96(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.28(m,,4H),7.28-7.06(m,2H),7.06-6.85(m,2H),6.75-6.56(m,1H),6.33(s,1H),6.17(s,1H),4.09-3.91(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.32-3.21(m,5H),3.08-2.82(m,7H),2.27- 2.14(m,1H),2.06-1.68(m,3H),1.65-1.52(m,3H),1.47-1.15(m,10H),1.12-0.82(m,6H),0.77-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 902.9。
實例F131a和實例F131b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0232-239
按照與實例F43中類似的操作，通過用(S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶替代(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶，並且用4-(((4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺替代4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺，合成所需化合物。用製備型HPLC分離和純化後，得到作為實例F131a的較快異構物，1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.68(s,1H),11.50(s,1H),8.75-8.40(m,2H),8.10-7.97(m,1H),7.86-7.36(m,5H),7.33-6.91(m,4H),6.74-6.68(m,1H),6.41(s,1H),6.25(s,1H),5.06-4.96(m,1H),4.46-4.26(m,2H),3.97-3.87(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.12-2.96(m,5H),2.40-2.32(m,2H),2.13-1.55(m,16H),1.01-0.96(m,2H),0.73-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 861.9；得到作為實例F131b的較慢異構物，1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm：11.67(s,1H),11.43(s,1H),8.80-8.40(m,2H),8.04(s,1H),7.90-7.70(m,1H),7.65-7.38(m,4H),7.33-6.92(m,5H),6.80- 6.65(m,1H),6.40(s,1H),6.25(s,1H),5.15-5.05(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.25-4.12(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.66-3.53(m,3H),3.15-2.93(m,5H),2.40-2.25(m,2H),2.15-1.99(m,3H),1.70-1.57(m,3H),1.52-1.39(m,6H),1.03-0.94(m,2H),0.75-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 861.9。
實例F132a和實例F132b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0233-240
通過SFC分離和純化2-(2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷，得到2種純異構物(儀器：Waters SFC80Q製備型SFC；柱：Lux Cellulose-2,250mm×30mm i.d.，10um；移動相：A為CO2，B為MeOH(0.1% NH3H2O)；梯度：B%=60%；流速：80g/min；柱溫：40℃；系統背壓：100bar)：作為在SFC中的較快峰-(0.4g，滯留時間：2.2min)的(S或R)-2-(2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.53-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.16-7.09(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.45-3.31(m,1H),2.98(d,J=8.4Hz,1H),2.93-2.74(m,6H),2.64(d,J=10.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.28(s,1H),2.26(s,1H),2.19-2.10(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.63-1.47(m,4H),1.40-1.30(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d, J=6.8Hz,3H),1.17-1.09(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 342.4。得到呈白色固體的(R或S)-2-(2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(在SFC中的較慢峰，滯留時間：3.9min)(340mg)。
使用SFC中具有較快峰的異構物作為起始材料，按照與實例F91中類似的操作合成實例F132a。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.59(s,1H),8.49-8.40(m,2H),7.95(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.10(m,7H),6.95-6.87(m,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.32(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.67-3.55(m,1H),3.26-3.24(m,3H),3.01-2.82(m,9H),2.25-2.19(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.71-1.50(m,8H),1.33-1.01(m,20H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 919.0。
使用SFC中具有較慢峰的異構物作為起始材料，按照與實例F91中類似的操作合成實例F1321b。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.66(s,1 H),10.55(s,1 H),8.51(d,J=2.5Hz,2 H),8.00(d,J=2.5Hz,1 H),7.74(d,J=9.2Hz,1 H),7.52-7.40(m,4 H),7.29-7.21(m,2 H),7.19-7.14(m,1H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),6.36(s,1 H),6.15(s,1 H),4.25(s,1 H),3.72(s,1 H),3.30-3.16(m,4 H),3.09-2.72(m,10 H),2.65-2.60(m,3 H),2.35-2.30(m,2 H),1.69-1.52(m,8 H),1.38-1.14(m,16 H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 919.0。
實例F133：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
Figure 109114185-A0202-12-0234-241
步驟1：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
將2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(437mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、EDCI(229mg，1.2mmol)、DMAP(366mg，3.0mmol)和4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(343mg，1.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物加熱至回流並攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然後用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，然後通過二氧化矽層析柱(溶離液：PE/EA=1/1至DCM/EA=1/1)純化，得到目標產物(424mg，55.58%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 762.8。
步驟2：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺
向2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺(100mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M在1,4-二惡烷中，1mL)並攪拌30min。將反應物用NaHCO3水溶液(30mL)淬滅，用DCM(30mL)萃取，在真空中濃縮並通過製備型TLC(溶離液：DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈黃色固體的所需化合物(42mg，45.12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.71(s,1H),11.46(s,1H),8.62-8.53(m,2H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),6.24(s,1H),4.25(s,1H),3.30-3.25(m,2H), 3.21-3.12(m,4H),2.78(s,4H),1.75-1.52(m,10H),1.41-1.10(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 716.8。
生化測定
方法A：Bcl-2/Bcl-X熒光偏振測定
在基於熒光偏振方法的測定中，測試本文公開的化合物對Bcl-2/Bcl-xl蛋白和其配位體的阻斷。將重組人2.7nM Bcl-2/1.3nM Bcl-xl蛋白與本文公開的化合物的連續稀釋物(Bcl-2測定的最大濃度為1μM，Bcl-xl測定的最大濃度為10μM或1μM，3倍連續稀釋，10個點)在室溫下在含有20mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05% Tween-20、0.01% BSA的測定緩衝液中預孵育0.5小時。然後將FITC標記的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-醯胺(對於Bcl-2為1nM，對於Bcl-xl為0.82nM)添加到板中，並在室溫下進一步孵育0.5h。在BMG PHERAstar FS或BMG PHERAstar FSX儀器上讀取FP信號(485nm-520nm-520nm)。基於FP信號計算在漸增濃度的化合物的存在下Bcl-2/Bcl-xl與其配位體相互作用的抑制百分比。每種化合物的IC50來源於通過Graphpad Prism軟體將資料擬合到四參數邏輯方程。
方法B：Bcl-2/Bcl-X TR-FRET測定
在基於時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中，測試本文公開的化合物對Bcl-2/Bcl-X和其配位體的阻斷。將重組人0.05nM Bcl-2/0.03nM Bcl-X蛋白與本文公開的化合物的連續稀釋物(Bcl-2測定的最大濃度為0.1μM，Bcl-xl測定的最大濃度為10μM，3倍連續稀釋，10個點；或Bcl-2測定的最大濃度 為0.02μM，Bcl-xl測定的最大濃度為2μM，3倍連續稀釋，10個點)在室溫下在含有20mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05% Tween-20、0.01% BSA的測定緩衝液中預孵育0.5小時。然後將FITC標記的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-醯胺(Bcl-2為0.5nM，Bcl-xl為0.3nM)和MAb抗6His Tb穴狀金添加到板中，並在室溫下進一步孵育1小時。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取TR-FRET信號(337nm-520nm-490nm)。基於TR-FRET信號計算在漸增濃度的化合物的存在下Bcl-2/Bcl-X與其配位體相互作用的抑制百分比。每種化合物的IC50來源於通過Graphpad Prism軟體將資料擬合到四參數邏輯方程。為了提高測定靈敏度並測試本申請中更有效的化合物，在方法B中降低了bcl-2濃度。
細胞增生測定
Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡的中樞調節劑。Bcl-2和Bcl-XL是此家族中的抗細胞凋亡因數。在我們的細胞增生測定中，使用Bcl-2依賴性急性成淋巴細胞性白血病(ALL)細胞株RS4；11研究Bcl-2抑制劑的細胞效力。將細胞(ATCC，CRL-1873)在RPMI-1640完全培養基(RPMI-1640培養基，HEPES(Gibco，22400-105)，補充有10%胎牛血清(FBS)(Gibco，10099-1441)，100單位/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素(Gibco，15140122))中培養，並保持在37℃的含有5% CO2的加濕室中。將每種化合物用1μM作為最大濃度連續稀釋。為了測試化合物的細胞凋亡作用，將細胞以50,000接種于每孔180μl的96孔板中，並用各化合物的10個點稀釋系列在37℃下處理48小時。根據製造商的推薦，使用CellTiter-GLO發光測定(Promega)對處理後的細胞活力進行評估。簡言之，將 30μl CellTiter-GLO試劑添加到200μl細胞培養物中。將混合物在定軌搖床上搖動5分鐘以確保細胞裂解，隨後在室溫下孵育7分鐘以允許發光信號的發展和穩定，所述發光信號對應於ATP的量並因此對應於代謝活性細胞的量。使用PHERAstar FS讀取器(BMG)量測發光信號。用GraphPad Prism軟體確定細胞活力的平均IC50值。Bcl-XL依賴性ALL細胞株Molt-4(ATCC，CRL-1582)也用於細胞增生測定，以進一步評價這些抑制劑的特異性。類似地，將細胞在RPMI-1640完全培養基(RPMI-1640培養基，HEPES(Gibco，22400-105)，補充有10%胎牛血清(FBS)(Gibco，10099-1441)，100單位/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素(Gibco，15140122))和1×GlutaMAX(Gibco,35050-061))中培養，並保持在37℃的°含有5% CO2的加濕室中。與使用CellTiter-GLO發光測定的未處理對照相比，這些化合物的抗增生IC 50被類似地確定為處理後活細胞的百分比。
Figure 109114185-A0202-12-0238-242
Figure 109114185-A0202-12-0238-243
Figure 109114185-A0202-12-0239-244
Figure 109114185-A0202-12-0240-245
Figure 109114185-A0202-12-0241-246
Figure 109114185-A0202-12-0242-247
Figure 109114185-A0202-12-0243-248
ND：沒有資料。
Bcl-2-G101V生化測定
在基於時間分辨熒光共振能量轉移方法的測定中，測試本文公開的選定化合物對Bcl-2-G101蛋白和其配位體的阻斷。將0.05nM重組人Bcl-2-G101V蛋白與本文公開的化合物的連續稀釋物(最大濃度為10μM，連續稀釋4倍，10個點；或最大濃度為1μM，連續稀釋3倍，10個點)在室溫下在含有20mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05% Tween-20、0.01% BSA的測定緩衝液中預孵育0.5小時。然後將5nM FITC標記的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-醯胺和Mab抗6His Tb穴狀金添加到板中，並在室溫下進一步孵育1小時。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取TR-FRET信號(ex337nm，em490nm/520nm)。基於490nm處的熒光與520nm處的熒光比率計算在漸增濃度的化合物的存在下Bcl-2-G101V與其配位體相互作用的抑制百分比。每種化合物的IC50來源於通過Graphpad Prism軟體或Dotmatics將資料擬合到四參數邏輯方程。資料示於表1-C。
Figure 109114185-A0202-12-0243-249
Figure 109114185-A0202-12-0244-250
為了進一步評估化合物對Bcl-2Gly101Val突變體的結合親和力，在生化測定中檢查表1-C中選擇的化合物和ABT-199。證實這些化合物出乎意料地比ABT-199(28nM)更有效，這指示這些化合物可以克服BCL2抗性突變體。
表2描述了ABT-199及其類似物、以及它們在生化測定和細胞測定中的活性。
Figure 109114185-A0202-12-0244-251
Figure 109114185-A0202-12-0245-252
表3A描述了在兩個環A與B之間沒有碳原子的所選化合物及其在生化測定和細胞測定中的活性或效力。本專利中的化合物顯示出意想不到的結構-活性關係(SAR)。當環A是螺環時，苯基上具有鄰位取代基(如，Cl原子或環丙基)的化合物(F55)比苯基的其他位置上具有相同取代基的那些化合物更有效(>10倍)。
Figure 109114185-A0202-12-0245-253
Figure 109114185-A0202-12-0246-254
表3B描述了在生化測定和細胞測定中具有不同螺環A及其活性或效力的一些例子。環A與環B之間沒有-CH2-。出人意料的是，以螺環作為環A的實例F21、F22、F23、F24、F25、F26、F34、F37、F38、F40、F41、F43-F48、F62-F64、F90、F91b、F92、F99F、104、F106、F109、F111、F120、F126、F130和F132b，在生化測定和細胞測定中均具有顯著的活性。
以螺環作為環A的實例F21、F22、F23、F24、F25、F26、F34、F37、F38、F40、F41、F43-F48、F62-F64、F90、F91b、F92、F99、F104、F106、F109、F111、F120，F126、F130和F132b在使用方法B的生化測定中比ABT-199和來自CN 106749233 A的實例8的效力高3至>10倍，並且在細胞測定中比ABT-199效力高>1至>8倍。此外，在生化測定或細胞測定中，以螺環作為環A的實例對Bcl-xl的選擇性優於ABT-199對對Bcl-xl的選擇性。此外，意想不到的SAR也發生在吡咯啶環的對掌性中心。在實例中以螺環作為環A的更有效的異構物具有S組態。
Figure 109114185-A0202-12-0246-255
Figure 109114185-A0202-12-0247-256
Figure 109114185-A0202-12-0248-257
A：使用方法A的生化資料；B：使用方法B的生化資料。
表3C描述了以螺環作為環A的化合物及其在生化測定(使用方法B)和細胞測定中的活性。從表中可以看出，在環A(螺環)與環B(吡咯啶環)之間***-CH2-顯著降低了效力，這與意想不到的結構-活性關係(SAR)一致。例如，F115分別在生化測定和細胞測定中顯示比其類似物F23低>100倍和低>50倍的效力。F113和F114分別在生化測定和細胞測定中顯示出比其類似物F34低28至80倍和 15至22倍的效力。
此外，所有這些化合物在生化測定中比來自CN 106749233 A的實例8和F133更有效，這可歸因於本文公開的化合物的螺部分和2-(2-取代的苯基)吡咯啶-1-基部分或2-(2-取代的苯基)-4-烷基六氫吡嗪-1-基部分的最佳組合。
Figure 109114185-A0202-12-0249-258
蛋白質純化和Bcl2與A4a的共結晶
具有GST標簽的重組Bcl-2蛋白在用0.1mM IPTG在16℃誘導16h的大腸桿菌BL21(DE3)中表達。通過以5,000g離心15min收穫細胞，重懸於含有20mM Tris、pH 8.0和300mM NaCl的裂解緩衝液中，並通過超聲處理裂解。在20,000g離心 40min後，將上清液與谷胱甘肽S-轉移酶樹脂在4℃孵育30min。將樹脂用裂解緩衝液沖洗三次，然後用PreScission蛋白酶在4℃下處理過夜。將流出物濃縮並依次施加到在含有20mM Tris(pH 8.0)和150mM NaCl的緩衝液中的尺寸排阻層析柱(Superdex-75，GE Healthcare)上。收集峰並濃縮至約10mg/ml。將蛋白質溶液與A4a在4℃孵育30min，然後與含有0.1M Bis-Tris(pH 6.6)和25% PEG 3,350的貯存溶液混合。通過從在20℃下培養的懸滴進行蒸汽擴散得到Bcl-2與A4a的共晶。
X射線資料收集和結構確定
使用尼龍環收穫共晶，然後將晶體浸入補充有20%甘油的貯存溶液中持續10秒。用上海同步輻射裝置(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)BL17U1的Eiger 16M偵測器收集衍射資料，並用XDS程式處理。使用Bcl-2晶體結構(PDB代碼4MAN)作為分子置換搜索模型，採用程式PHASER解析相。Phenix.refine用於針對X射線資料進行剛體、TLS、限制細化，然後在COOT程式中手動調整並在Phenix.refine程式中進一步細化。
資料收集和細化統計
Figure 109114185-A0202-12-0250-259
Figure 109114185-A0202-12-0251-260
括號中的值表示最高分辨殼層(highest resolution shell)。
a Rmerge=Σ Σ i |I(h) i -〈I(h)〉|/Σ Σ i |I(h) i |，其中〈I(h)〉是等效的平均強度。
b Rwork=Σ|Fo-Fc|/Σ|Fo|，其中Fo和Fc分別是觀察和計算的結構因數幅值。
c Rfree=Σ|Fo-Fc|/Σ|Fo|，使用測試資料集計算，從觀察到的反射中隨機選擇的總資料的5%。
在酶和細胞測定中更有效的化合物A4a的絕對立體化學是基於其與Bcl-2蛋白的共晶結構被指定為對掌性碳原子上的(S)-組態。A4a與Bcl2蛋白的結合姿態不同於ABT-199類似物(化合物結構見表2，PDB代碼：4MAN)與Bcl2蛋白的結合姿態。與ABT-199類似物相比，A4a的2-(2-氯苯基)-吡咯啶基部分誘導Bcl-2的p2口袋周圍殘基(如Phe112、Met115、Glu136和Phe153)的不同構象，導致蛋白質表面上更大的和更平坦的口袋。
Bcl-2與F22的共晶結構
如圖4和圖5所示，F22的結合姿態不同於ABT-199類似物(PDB代碼：4MAN)的結合姿態。與ABT-199類似物相比，F22的2-(2-環丙基苯基)-吡咯啶基部分誘導Bcl-2的p2口袋周圍的殘基(例如Asp111、Phe112和Met115)的不同構象，產生額外的子口袋。2-環丙基苯基與周圍殘基之間的疏水相互作用有助於F22的更好效力。
如圖6所示，在晶體結構中觀察到F22吡咯啶基環的氮原子與Val133的主鏈羰基之間通過2個水分子的水橋。此水橋有助於F22蛋白與Bcl-2蛋白之間更穩定的相互作用，而在ABT-199類似物與Bcl-2之間沒有觀察到這種水橋。如圖7所示，在晶體結構中觀察到Met115與F22的2-環丙基苯基之間的最佳硫-π相互作用。在ABT-199類似物的晶體結構(PDB代碼：4MAN)中也可以觀察到類似的相互作用，但是在此晶體結構中相互作用不是最佳的。
總之，基於F22的晶體結構，環丙基與誘導的子口袋之間的疏水相互作用、與Val133的水橋、以及與Met115的硫-π相互作用都有助於F22的更好效力。
蛋白質純化和Bcl-2與F22的共結晶
如前所述純化蛋白質。將蛋白質溶液與F22以1：2的摩爾比在4℃下孵育30 min，然後與含有0.2M乙酸銨、0.1M Bis-Tris(pH 5.5)和25% PEG3,350的貯存溶液混合。通過從在20℃下培養的懸滴進行蒸汽擴散得到共晶。
X射線資料收集和結構確定
使用尼龍環收穫共晶，然後將晶體浸入補充有20%甘油的貯存溶液中持續10秒。用本地實驗室衍射儀收集衍射資料，並用XDS程式處理。使用Bcl-2_G10B-a內部晶體結構作為分子置換搜索模型，用程式PHASER解析相。Phenix.refine用於針對X射線資料進行剛體、TLS、限制細化，然後在COOT程式中手動調整並在Phenix.refine程式中進一步細化。
資料收集和細化統計
Figure 109114185-A0202-12-0253-261
Figure 109114185-A0202-12-0254-262
括號中的值表示最高分辨殼層(highest resolution shell)。
a Rmerge=Σ Σ i |I(h) i -〈I(h)〉|/Σ Σ i |I(h) i |，其中〈I(h)〉是等效的平均強度。
b Rwork=Σ|Fo-Fc|/Σ|Fo|，其中Fo和Fc分別是觀察和計算的結構因數幅值。
c Rfree=Σ|Fo-Fc|/Σ|Fo|，使用測試資料集計算，從觀察到的反射中隨機選擇的總資料的5%。
人肝微粒體中的細胞色素P450抑制測定
方法：五種同種型選擇性探針底物(以混合物的方式)用作人肝微粒體池中單獨細胞色素P450(CYP)活性的量度，即針對CYP1A2的非那西丁、針對 CYP2C9的雙氯芬酸(diclofenac)、針對CYP2C19的S-美芬妥英、針對CYP2D6的右美沙芬、針對CYP3A的咪達唑侖。將包括零的7個濃度水準的測試化合物與5種探針底物(以混合物的方式)一起在人肝微粒體(HLM)中孵育。通過監測根據測試化合物濃度變化的CYP活性的降低來確定IC50，並使用LC-MS/MS通過產物形成來定量。包括針對CYP3A的酮康唑作為質量控制物。所有孵育均以單重態進行。最終的孵育條件如下所列。
Figure 109114185-A0202-12-0255-263
資料分析：CYP活性的未抑制的分數(剩餘活性分數)將計算為
Figure 109114185-A0202-12-0255-264
， 其中A M 和A IS 分別表示探針代謝物和IS的峰面積，並且“I”和“0”分別代表在存在和不存在測試化合物的情況下的孵育。通過使用以下四參數模型(希爾方程)擬合未抑制的分數對測試化合物濃度的曲線，適當地確定測試化合物的IC50值：
Figure 109114185-A0202-12-0256-265
其中Top、Bottom、S、x和y分別表示實驗最大剩餘酶活性(%)、實驗最小剩餘酶活性(%)、斜率因數、測試化合物濃度和未抑制分數(%)。
在濃度範圍內未觀察到顯著抑制的情況下(即使在最高測試化合物濃度下，未抑制的分數也未達到50%)，將不計算IC50。
評價藥物-藥物相互作用(DDI)潛在風險的一般標準如下
IC50>10μM：低CYP抑制；
μM<IC50<10μM：中度CYP抑制；
IC50<3μM：高CYP抑制。
Figure 109114185-A0202-12-0256-266
Figure 109114185-A0202-12-0257-267
與顯示高CYP 2C9抑制的化合物ABT-199(維奈妥拉)和ABT-263(那維妥拉)相比，本文公開的代表性化合物，例如化合物F21、F26、F37、F43、F44、F45、F106和F107顯示出低得多的CYP2C9抑制，表明本文公開的化合物具有較低的藥物-藥物相互作用(DDI)潛在風險。
應當理解，如果在本文提到了任何現有技術公開案，則這一參考文獻並不構成承認該公開案構成任何國家的本領域的一般常識的一部分。
通過標識引用而在本文提到的所有公開案、專利、專利申請和公開的專利申請的公開內容特此通過引用以其整體併入本文。
儘管為了理解清楚的目的，已經通過說明和實例詳細地描述了前述發明，但是對於業內熟習此項技術者清楚的是，可以實施某些較小的改變和修改。因此，描述和實例不應解釋為限制本發明的範圍。

Claims (5)

  1. 一種化合物，其選自
    實例F21：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F22：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F23：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F24：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F25：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F26：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F27：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基) 苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F28：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F29：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F30：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F31：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F32：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F33：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F34：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F35：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F36：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F37：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F38：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F39a和實例F39b：(S或R)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺/(R或S)2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F40：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F41：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5] 壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F42：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F43：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F44：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F45：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F46：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F47：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F48：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F49：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F50：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F51：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F52：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F53：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F54：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F55：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F56：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1- 基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F57：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F58：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F59：(R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F60：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F61：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F62：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F63：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基) 胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F64：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F65：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F66：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F67：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F68：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F69：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F70：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F71：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F72a和實例F72b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F73：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F74a和實例F74b：(R或S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；(S或R)-2-((1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F75：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F76：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F77：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F78：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F79：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F80：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F81：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(6-(2-環丙基苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F82：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F83：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F84：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲 基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F85：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F86：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F87：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(3-(2-環丙基苯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F88：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(1-(2-環丙基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F89：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F90：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F91a和實例F91b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥 基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F92：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-異丙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F93：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2'-環丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F94：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F95：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)氮雜環庚烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F96：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡唑啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F97：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-16-硫烷亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F98：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(氧基)-16-硫烷亞基)苯甲醯胺；
    實例F99：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F100：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F101a：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F101b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F102：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F103：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F104：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環 己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F105：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F106：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F107：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
    實例F108：N-((4-((((R)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
    實例F109：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
    實例F110：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
    實例F111：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺 基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F112：N-((4-((((S)-1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺；
    實例F113：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F114：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((1-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F115：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F116：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F117：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-嗎啉乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F118：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-氧基嗎啉)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F119：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F120：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F121：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F122：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F123：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F124a和實例F124b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F125：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯 啶-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F126：(S)-2-((6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F127：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F128：(S)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F129：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；
    實例F130：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-乙基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；
    實例F131a和實例F131b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基) 苯甲醯胺；
    實例F132a和實例F132b：2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-異丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物。
  2. 一種用於治療失調性細胞凋亡疾病的方法，其包括向有此需要的個體投予治療有效量的如請求項1中任一項的化合物或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物。
  3. 如請求項2的方法，其中所述失調性細胞凋亡疾病是神經變性病症、增生性疾病和促血栓形成病症。
  4. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1中任一項的化合物或其醫藥上可接受的鹽或其立體異構物，和醫藥上可接受的載劑。
  5. 一種化合物，其選自：
    Figure 109114185-A0202-13-0018-268
    、
    Figure 109114185-A0202-13-0018-269
    R是C1-12烷基、
    Figure 109114185-A0202-13-0018-270
    或
    Figure 109114185-A0202-13-0018-271
    R是C1-12烷基。
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