TW201922726A - 突變之表皮生長因子受體(egfr)族群之酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

突變之表皮生長因子受體(egfr)族群之酪胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑，其包含可結合至具有C797S突變之EGFR中的絲胺酸S797殘基或具有C805S突變之HER2中的絲胺酸S805殘基的官能基。

Description

突變之表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑
本發明一般而言係關於突變之表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及包含作為活性成份的該EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑、其鹽或溶劑合物之醫藥組合物。更特定言之，本發明係關於選擇用於EGFR中之C797S突變體及/或HER2中之C805S突變體的EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑有效地抑制由EGFR族群之酪胺酸激酶之過度表現或活化誘發的癌細胞生長。
細胞中存在諸多功能上彼此聯結之信號轉導系統以控制之細胞增殖、生長、轉移及凋亡。藉由遺傳及環境因素之胞內控制系統之分解引起信號轉導系統的不正常放大或毀壞，從而導致腫瘤細胞產生。
蛋白質酪胺酸激酶在此類細胞調節中發揮重要作用且已在癌細胞中觀測到其異常表現或突變。蛋白質酪胺酸激酶為一種催化磷酸基自ATP輸送至位於蛋白質基板上之酪胺酸之酶。諸多生長因子受體蛋白質充當輸送細胞信號之酪胺酸激酶。生長因子與其受體之間的相互作用通常可控制細胞生長，但由受體中之任一者之突變或過度表現引起的異常信號轉導通常誘發腫瘤細胞及癌症。
已根據蛋白質酪胺酸激酶之生長因子類型將其分類為諸多族群，且特定言之，已詳細研究了在結構上與表皮生長因子受體(EGFR)相關之酪胺酸激酶。EGFR酪胺酸激酶由受體及酪胺酸激酶構成，且經由細胞膜將胞外信號傳遞至細胞核。EGF受體酪胺酸激酶族群包括EGFR (Erb-B1)、HER2 (Erb-B2)、HER3 (Erb-B3)及Erb-B4，其各者可形成均二聚體信號傳遞錯合物或雜二聚體信號遞送錯合物。此外，通常在惡性細胞中觀測到多於一個此類雜二聚體之過度表現。此外，眾所周知，EGFR及HER2兩者皆顯著有助於雜二聚體信號傳遞錯合物之形成。
舉例而言，在約10-20%之非小細胞肺癌症(NSCLC)中觀測到EGFR之激酶功能域發活化突變。已開發EGFR酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)以以突變之EGFR為目標。EGFR-TKI可逆或不可逆地結合至EGFR之ATP結合袋且抑制EGFR之磷酸化，籍此抑制EGFR傳訊路徑之活化。
已開發用於抑制經活化突變之EGFR族群之酪胺酸激酶(例如，d746-750突變體、L8585R突變體及外顯子20***突變體)地若干種小分子藥物，例如，吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼及其他。吉非替尼或埃羅替尼選擇性地且可逆地抑制EGFR，且拉帕替尼可逆地抑制EGFR與HER2兩者，籍此遏制腫瘤生長以顯著延長患者壽命或提供治療優勢。
EGFR酪胺酸激酶之前述小分子抑制劑具有喹唑啉部分之常見結構特徵，且具有喹唑啉部分之酪胺酸激酶抑制劑揭示於中國際公開第WO 99/006396、WO 99/006378、WO 97/038983、WO2000/031048、WO 98/050038、WO 99/024037、WO 2000/006555、WO 2001/098277、WO 2003/045939、WO 2003/049740及WO 2001/012290號；美國專利第7,019,012及6,225,318號；及歐洲專利第0787722、0387063及1292591號中。
已發現與習知可逆抑制劑相比，針對EGFR目標之不可逆抑制劑在解決耐藥性發展之問題中更有利。已開發出不可逆抑制劑，諸如BIBW-2992 (British Journal of Cancer 98，80，2008)、HKI-272 (Cancer Research 64，3958，2004)及AV-412 (Cancer Sci. 98(12)，1977，2007)。前述不可逆抑制劑之常見特徵為在喹唑啉或氰基喹唑啉殘基之位置C-6處的丙烯醯胺官能基，該丙烯醯胺官能基與定位於HER2之EGFR或半胱胺酸805 (Cys805)之ATP功能域處的半胱胺酸797 (Cys797，以前稱作Cys773)形成共價鍵，籍此不可逆地阻斷EGFR或HER2之自體磷酸化且有效地抑制癌細胞之信號傳送。與習知可逆抑制劑相比，此等不可逆抑制劑展現較高的活體外及活體內抑制活性。
國際專利公開案WO 2008/032039揭示一種在喹唑啉之位置C-6處具有另一丙烯醯胺取代基之新穎抗癌化合物，該化合物顯示對EGFR酪胺酸激酶之經提高抑制活性。
與單獨的化學療法相比，此等藥劑已展現優良臨床功效，其中大約70%之病患經歷目標反應、經改善無進展生存期及生活品質。然而，在顯示良好初始治療反應之NSCLC病患中出現抗藥性。此後天性抗藥性源自在守門位置(T790M) (例如，L8585R/T790M、d746-750/T790M突變體、外顯子20***/T790M突變體)處之二級體細胞突變。約二分之一之用吉非替尼或埃羅替尼處理的病患對吉非替尼或埃羅替尼產生耐藥性，且此類藥物對此類EGFR T790M變異體病患無實質性臨床作用。T790M突變阻礙EGFR抑制劑結合至EGFR之ATP結合位點。
儘管開發以克服後天性抗藥性，但由於野生型EGFR之同時抑制，第二代EGFR抑制劑(諸如阿法替尼、達克替尼、波齊替尼及來那替尼)引起多種重度副作用。小分子抑制劑與在HER2之EGFR或半胱胺酸805中之位置797 (Cys797)處的半胱胺酸殘基形成共價鍵，籍此不可逆地阻斷EGFR或HER2之自體磷酸化且有效地抑制癌細胞之信號傳送。
若干種不可逆的第二代EGFR抑制劑描述於國際公開第WO 2008/150118號中，其以全文引用之方式併入本文中。前述不可逆抑制劑之常見特徵為苯胺-喹唑啉架構上之丙烯醯胺官能基，其中間隔基團定位於丙烯醯胺官能基與喹唑啉環之間。丙烯醯胺官能基分別與定位於EGFR及HER2之ATP功能域處之半胱胺酸797 (Cys797)及半胱胺酸805 (Cys805)形成共價鍵。
包括納紮替尼、奧希替尼(描述於美國專利第8,956,235號中)、羅西替尼、HM61713及WZ4002之第三代EGFR抑制劑對抗藥性T790M突變體展現特徵性特異性。前述不可逆抑制劑之常見特徵為嘧啶架構上之丙烯醯胺官能基。
大約10-12%之EGFR突變之NSCLC病患在EGFR的外顯子20內具有同框***，且一般對EGFR-TKI具有耐藥性。此外，NSCLC中之90%之HER2突變為外顯子20突變。HER2之可用酪胺酸激酶抑制劑(阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼)在EGFR/HER2外顯子20突變體病患中具有有限活性。發現第三代EGFR TKI (奧希替尼及羅西替尼)在衍生EGFR外顯子20驅動之NSCLC之異種移植模型的患者中具有最小活性。與EGFR類似，經活化HER2可在守門位置(T798M)處展現二級突變，該突變產生對用於經活化HER2之酪胺酸激酶抑制劑之耐藥性。
EGFR中之突變(C797S)及HER2中之突變(C805S)的出現已藉由防止此等不可逆抑制劑與EGFR之C797或HER2之C805的側鏈形成共價鍵來產生對所有已知第三代EGRF-TKI的新抗藥性。
本發明之一個態樣提供一種表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至具有C797S突變之EGFR中的絲胺酸殘基S797或具有C805S突變之HER2中的絲胺酸殘基S805之官能基。用不可逆抑制劑處理之T790M、T798M及/或外顯子20***突變體病患可藉由獲取EGFR中之C797S突變及/或HER2中之C805S突變來產生耐藥性。本發明之抑制劑不受T790M或T798M阻礙，且可有利地結合至C797S突變體及/或C805S突變體之絲胺酸以阻斷EGFR及/或HER2之自體磷酸化且抑制癌細胞之信號傳送。如本文中所使用且除非另外指定，否則「EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑」或「EGFR酪胺酸激酶抑制劑」係指抑制EGFR族群酪胺酸激酶突變體(例如，EGFR或HER2之d746-750突變體、L8585R突變體及/或外顯子20***突變體)及其二級或三級突變體(例如，T790M突變體、T798M突變體、C797S突變體及C805S突變體)的小分子化合物。
如本文中所使用且除非另外指定，否則若抑制劑不同時實質上抑制野生型EGFR，則EGFR酪胺酸激酶抑制劑為「選擇性的」。
如本文中所使用且除非另外指定，否則若抑制劑可與絲胺酸殘基形成配位或共價鍵，則抑制劑可「結合至」絲胺酸殘基。
本發明之另一態樣提供一種EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至絲胺酸突變之C797S EGFR及/或C805S突變之 HER2之官能基，其中該EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

其中，
A為：
、或；
R4 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
R5 為-NHR6 、-C(O)R7 、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；
R6 為氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基；
且R7 為NHR6 、氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基；
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基；
R1 為經一至五個X取代之C6-10 芳基、具有選自由N、O及S組成之群之至少一者且經一至五個X取代的5至10員雜環基、或經苯基取代之C1-6 烷基；
R2 為氫、羥基、C1-6 烷氧基或經C1-6 烷氧基或具有選自由N、O及S組成之群之至少一者之5或6員雜環基取代的C1-6 烷氧基；
R3 為氫、-COOH、C1-6 烷氧基羰基、N未經取代或N經Y取代之醯胺基；
na 及nb 各自為0至6範圍內之整數，其限制條件為na 及nb 不同時為0；且當na 為0時，該
為
且當nb 為0時，該
為
其中：
X為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、芳氧基、C1-6 二烷基胺基、經Z取代之C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷氧基；
Y為羥基或C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷基；且
Z為羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷胺、C1-6 烷基、芳基或5或6員芳族或非芳族雜環基，該雜環基含有選自由以下組成之群之部分中的一至四個：N、O、S、SO及SO2 ，且該芳基及雜環基未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基胺基及C1-6 二烷基胺基。
本發明之另一態樣提供一種EGFR酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至絲胺酸突變之C797S EGFR或C805S HER2之官能基，其中該EGFR酪胺酸激酶抑制劑包含式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

其中，
A為：
或；
E為：
、；或
J包含-CO2 R10 ；鹵基、NHC(O)R10 ，
R8 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基；
C及D各自獨立地選自烷基、-N(R8 )2 、-OR8 、烷基-W或可共同包含環烷基；
W選自-N(R8 )2 或-OR8 ；且
L選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基。
本發明之另一態樣提供一種EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至絲胺酸突變之C797S EGFR及/或C805S HER2之官能基，其中該EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑包含式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

其中
G為：
、或；
R9 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
M選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基，視情況在一或多個碳原子上包含烷基分支；
R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；且
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含作為活性成份之EGFR酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受的載劑，該抑制劑包含可結合至EGFR之絲胺酸突變體(C797S)及/或HER2之絲胺酸突變體(C805S)的官能基。
本發明之另一態樣提供一種治療具有EGFR C797S突變或HER2 C805S突變之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與醫藥學上有效量之本發明之EGFR族群的酪胺酸激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
針對本文所述之化合物及組合物，可從本文中所提供之各種態樣、實施例及實例選擇視情況選用之特徵。
對於一般熟習此項技術者而言，將自以下實施方式之審閱而清楚其他態樣及優勢。雖然化合物及組合物易受不同形式實施例之影響，但以下描述包括特定實施例，其中瞭解揭示內容為說明性且並不意欲將本發明限於本文所述之特定實施例。
本發明提供一種表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至具有C797S突變之EGFR中的絲胺酸殘基S797及/或具有C805S突變之HER2中的絲胺酸殘基S805之官能基。有利地，包含可結合至EGFR之C797S突變體及/或HER2之C805S突變體中的絲胺酸之官能基的EGFR酪胺酸激酶抑制劑亦選擇性地抑制突變之T790M/C797S EGFR及/或突變之T798M/C805 HER2，其限制條件為C797S及/或C805S突變分別與T790M突變或T798M突變共存。不意欲受理論束縛，咸信EGFR之突變涉及用絲胺酸替代半胱胺酸797且HER2之突變涉及用絲胺酸替代半胱胺酸805，且絲胺酸之親核羥基可與EGFR酪胺酸激酶抑制劑上之缺電子官能基結合，諸如酸或缺電子羰基。缺電子羧基可用作絲胺酸陷阱，使得蛋白質之增殖信號傳遞經由鍵形成而被破壞。
本發明之包含可結合至EGFR之C797S突變體及/或HER2之C805S突變體中的絲胺酸之官能基的EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑可包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
其中，
A為：
、或；
R4 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
R5 為-NHR6 、-C(O)R7 、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；
R6 為氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基；
且R7 為NHR6 、氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基；
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基；
R1 為經一至五個X取代之C6-10 芳基、具有選自由N、O及S組成之群之至少一者且經一至五個X取代的5至10員雜環基、或經苯基取代之C1-6 烷基；
R2 為氫、羥基、C1-6 烷氧基或經C1-6 烷氧基或具有選自由N、O及S組成之群之至少一者之5或6員雜環基取代的C1-6 烷氧基；
R3 為氫、-COOH、C1-6 烷氧基羰基、醯胺基N-未經取代或醯胺基N-經Y取代；
na 及nb 各自為0至6範圍內之整數，其限制條件為na 及nb 不同時為0；且當na 為0時，該
為
且當nb 為0時，該
為
其中：
X為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、芳氧基、C1-6 二烷基胺基、經Z取代之C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷氧基；
Y為羥基或C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷基；且
Z為羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷胺、C1-6 烷基、芳基或5或6員芳族或非芳族雜環基，該雜環基含有選自由以下組成之群之部分中的一至四個：N、O、S、SO及SO2 ，且該芳基及雜環基未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基胺基及C1-6 二烷基胺基。
除非另外指示，否則術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。在實施例中，各鹵素可單獨地選自由以下組成之群：氟、氯、溴或碘。在實施例中，至少一種鹵素包含氟。在實施例中，所有鹵素包含氟。在實施例中，至少一種鹵素包含氯。
除非另外指示，否則術語「烷基」係指具有直鏈、環狀或分支鏈部分(亦即，可未經取代或經取代)之飽和單價烴基。在實施例中，各烷基可單獨地選自由未經取代之烷基及經甲基、乙基、丙基或其組合取代之烷基組成之群。
在X為芳氧基之實施例中，X可為苯氧基。在Y為C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷基之實施例中，C1-6 烷基可包含選自由以下組成之群之一至四個部分：N、O、S、SO及SO2 。在Z為芳基之實施例中，Z可為苯基。在Z為芳基之實施例中，該芳基可為含有選自由以下組成之群之部分中的一至四個之C5-12 單環或雙環芳族或非芳族基：N、O、S、SO及SO2 。
在實施例中，R6 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基。在實施例中，R7 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基。在實施例中，R1 為經3個X取代之C6 芳基。在實施例中，na 及nb 皆為2。在實施例中，R2 為甲氧基。在實施例中，R3 為氫。
在實施例中，A為。在實施例中，A為且R4 皆為鹵素。在實施例中，A為且R4 皆為氟。
在實施例中，A為，R5 為-C(O)R7 ，R7 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基，R1 為經3個X取代之C6 芳基，na 及nb 皆為2，R2 為甲氧基，R3 為氫，且R4 各自單獨地為鹵素。
在實施例中，A為，R5 包含C(O)R7 ，且R7 包含NHR6 。在實施例中，A為，R5 包含C(O)R7 ，R7 包含NHR6 ，且R4 各自單獨地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成環烷基。在實施例中，A為，R5 包含C(O)R7 ，R7 包含NHR6 ，且R6 選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全鹵烷基、芳基及雜芳基。
在實施例中，A為，R5 包含C(O)R7 ，R7 包含NHR6 、C1-6 烷基或3-7 環烷基，R6 選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全鹵烷基、芳基及雜芳基，R4 各自單獨地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成環烷基，R1 為經3個X取代之C6 芳基，na 及nb 皆為2，R2 為甲氧基，且R3 為氫。
在實施例中，A為。在實施例中，A為且R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基。在實施例中，A為，R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基，R1 為經3個X取代之C6 芳基，na 及nb 皆為2，R2 為甲氧基且R3 為氫。
在實施例中，A為。在實施例中，A為，其中兩個R11 共同包含(=O)且兩個R11 各自包含甲基-CO2 R12 ，其中R12 為氫，使得A為。在實施例中，A為，例如，且R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基。在實施例中，A為，例如，R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基，R1 為經3個X取代之C6 芳基，na 及nb 皆為2，R2 為甲氧基且R3 為氫。
本發明之式(I)之化合物的實例包括：
1) 4-(4-((4-(3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N,3,3-三甲基-2,4-二氧代丁醯胺；
2) (2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)酸；及
3) 1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2,2-二氟丁-1,3-二酮。
本發明之另一態樣提供一種EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至EGFR之C797S及/或HER2之C805S中的絲胺酸之官能基，其中該EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑包括式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

其中，
A為：
或；
E為：
、或；
J包含-CO2 R10 、鹵基、-NHC(O)R10 ；
R8 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基；
C及D各自獨立地選自烷基、-N(R8 )2 、-OR8 、烷基-W或可共同包含環烷基；
W選自-N(R8 )2 或-OR8 ；且
L選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基。
在實施例中，J包含鹵基。在實施例中，J包含氯。在實施例中，J包含-NHC(O)R10 且R10 包含C1-6 烷基或C3-7 環烷基、視情況經取代之C1-6 烷基或C3-7 環烷基。在實施例中，J包含-CO2 R10 且R10 包含C1-6 烷基或C3-7 環烷基、視情況經取代之C1-6 烷基或C3-7 環烷基。在實施例中，J包含-CO2 R10 且R10 包含第三丁基或環己基或J-NHC(O)R10 且R10 包含異丙基。
在實施例中，C及D中之一者或兩者在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。在實施例中，L為C1-8 烷基或C3-7 環烷基且係未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。在實施例中，R8 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。在實施例中，一個或兩個R8 在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
在實施例中，E為。在實施例中，E為，C及D中之一者或兩者在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，且R8 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。
在實施例中，E為。在實施例中，E為，C及D中之一者或兩者在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，L為C1-8 烷基、C1-8 全氟烷基或C3-7 環烷基且係未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，且R8 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。
在實施例中，E為。在實施例中，E為，其中兩個R11 共同包含(=O)且兩個R11 包含甲基-CO2 R12 ，其中R12 為氫，使得E為。在實施例中，E為，例如，C及D中之一者或兩者在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，且R8 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。
根據本發明之式(II)之化合物的實例包括：
1) 2-((2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)酸；及
2) N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-氧代丁醯胺。
本發明之另一態樣提供一種EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，該抑制劑包含可結合至EGFR之C797S突變體及/或HER2之C805S突變體中的絲胺酸殘基之官能基，其中該EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑包括式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

其中
G為：
、或；
R9 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基；
M選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基，視情況在一或多個碳原子上包含烷基分支；
R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；且
R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基。
在實施例中，R9 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。在實施例中，一個或兩個R9 在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。在實施例中，M為C1-8 烷基、C1-8 全氟烷基或C3-7 環烷基且M未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
在實施例中，R9 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基，且各R9 未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，M為C1-8 烷基或C3-7 環烷基，且M未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
在實施例中，G為。在實施例中，G為，R9 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基，且各R9未經取代抑或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
在實施例中，G為。在實施例中，G為，其中兩個R11 共同包含(=O)且兩個R11 包含甲基-CO2 R12 ，其中R12 為氫，使得G為。在實施例中，G為，例如，R9 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基，且各R9 未經取代抑或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
在實施例中，G為。在實施例中，G為，R9 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基，且各R9 未經取代抑或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代，M為C1-8 烷基或C3-7 環烷基，且M未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
本發明之式(I)之化合物可例如藉由反應方案(I)中所示的程序來製備(參見[Bioorg. Med. Chem. Lett.，2001；11：1911]國際專利公開案WO 2003/082831)：
＜反應方案(I)＞

其中，
A、R1 、R2 、R3 、na 及nb 具有與上文針對式(I)之化合物所定義之相同含義。
在反應方案(I)中，使式(X)之化合物經受高溫(例如210℃)下與甲脒鹽酸鹽之縮合反應以形成中間式(IX)的化合物，隨後與於有機酸(例如，甲磺酸)中之L-甲硫胺酸之反應(誘發在中間式(IX)之化合物之位置C-6處的甲基移除)以形成中間式(VIII)的化合物。
隨後，使中間式(VIII)之化合物經受於基底(例如，吡啶)及無水乙酸中之保護反應以形成中間式(VII)的化合物，隨後在回流條件下在催化量之二甲基甲醯胺存在下與無機酸(例如，亞硫醯氯或***)之反應，以形成呈鹽酸鹽形式之中間式(VI)的化合物。
將中間式(VI)之化合物添加至經攪拌的含氨之醇溶液(例如，7 N含氨之甲醇溶液)中(誘發乙醯基自其移除)以形成中間式(IV)之化合物。使中間式(IV)之化合物依序經歷與式(V)之化合物的光延反應及與於有機溶劑(例如，2-丙醇或乙腈)中之R1 NH2 的取代反應以將R1 引入至其上。使所得化合物經受與於有機溶劑(例如，二氯甲烷)中之有機無機酸(例如，三氟乙酸或重鹽酸)之反應(誘發第三丁氧基羰基移除)以形成中間式(II)的化合物。在光延反應中，可採用偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、二偶氮二羧酸第三丁基酯或三苯膦。
隨後，藉由在無機或有機鹼(例如，碳酸氫鈉、吡啶或三乙胺)存在下使中間式(II)之化合物經受與於有機溶劑之混合物(例如，四氫呋喃及水或二氯甲烷)中的中間式(III)之化合物A-Cl之縮合反應；或藉由在偶合劑(例如，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)或2-(1H-7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸銪甲銨(HATU))存在下使中間式(II)之化合物A-OH經受與於有機溶劑(例如，四氫呋喃或二氯甲烷)中之中間式(III)的化合物之縮合反應來製備本發明之中間式(I)的化合物。
可藉由反應方案(IIA及IIB)中所示之程序來製備本發明之式(II)的化合物(參見J. Med. Chem., 2014, 57 (20), 第8249-8267頁)。
＜反應方案(IIA)＞

其中J、D及C具有與上文針對式(II)之化合物所定義之相同含義。
＜反應方案(IIB)＞

其中J、D及C具有與上文針對式(II)之化合物所定義之相同含義。
反應方案(IIA)及反應方案(IIB)之間的差別為步驟(i)中之吲哚(IIA)或吡唑并[1,5-a]吡啶(IIB)之加成。在反應方案(II)中，在0℃且升溫至60℃下使經基團J取代之2,4-二氯嘧啶與MeMgBr (於2-甲基THF中之1當量，3.2 M)及於THF中之1當量的吲哚或吡唑并[1,5-a]吡啶反應 (i)。在反應方案(IIA)中在0℃下添加1.05當量氫氧化鈉及1.05當量碘代甲烷以用甲基置換吲哚氮上之氫 (ii)。在125℃下將4-氟-5-硝基苯胺(1.05當量)、對甲苯磺酸(1.1當量)及2-戊醇添加至混合物中 (iii)。隨後，140℃添加2.2當量之於DMA中之N(D)(C)部分 (iv)，隨後在100℃下添加3當量之鐵、0.7當量之氯化銨、乙醇及水 (v)。隨後在0℃下添加於DIPEA及THF中之E-Cl或E-OH (1 M，THF，1 當量)以併入可結合至絲胺酸之官能基，籍此形成式(II)之化合物。
可例如藉由反應方案(III)中所示之程序製備本發明之式(III)的化合物(參見國際專利申請公開案第WO 2011/162515A2號)。
＜反應方案(III)＞

其中G具有與上文針對式(III)之化合物所定義之相同含義。
在反應方案(III)中，使式1之化合物經受與在回流溫度至200℃範圍內之溫度下的於有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮中之脲；或與在室溫至100℃範圍內之溫度下在酸性條件(諸如6%至50%之乙酸水溶液)下氰酸鉀的縮合反應，以獲得經縮合式2之化合物。
在氯化劑(例如，***或亞硫醯二氯)存在下在攪拌下使因此獲得之式3之化合物回流以獲得經氯化的式4之化合物，隨後在室溫至100℃範圍內之溫度下在無機鹼(例如，碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)存在下在有機溶劑(例如，二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或苯)中進行反應(誘發式5之化合物在式4之化合物的C-4位置處的取代)，以獲得式6之化合物。
在70℃至回流溫度範圍內之溫度下在有機酸(例如，三氟乙酸(TFA))存在下，使式6之化合物與式7之化合物在醇溶液(例如，2-丙醇或2-丁醇)中反應以獲得式8之化合物。
使用鈀/碳催化劑來使式8之化合物經受氫化，或使式8之化合物經受Fe介導之還原反應以獲得式9之苯胺化合物。隨後，使式9之苯胺化合物經受與在-10℃至10℃範圍內之低溫下在無機鹼(例如，碳酸氫鈉)或有機鹼(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下的於有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)或混合溶劑(諸如50%四氫呋喃水溶液)中之基團G之氯化物；或與於使用偶合劑(例如，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)或2-(1H-7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鈾甲銨(HATU))之吡啶中之基團G的酸的反應，以獲得對應於式(III)之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑化合物式10的化合物。
亦可以醫藥上可接受之鹽或由無機或有機酸形成之溶劑合物的形式使用本發明之式(I)-(III)之化合物，該無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、柳酸、甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物選擇性地且有效地抑制由經活化的表皮生長因子族群之酪胺酸激酶與半胱胺酸至絲胺酸突變誘發之癌細胞生長，且當與另一抗癌劑組合時提供增強之抗癌作用。即，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於增強選自由以下組成之群的抗癌劑之作用：細胞信號轉導抑制劑、有絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激素劑及抗雄激素。
因此，本發明提供一種用於抑制癌細胞生長之醫藥組合物，該醫藥組合物包含作為活性成份之式(I)、式(II)、式(III)之化合物中的一或多者、前述內容之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前述內容的組合，及一種治療具有EGFR C797S突變及/或HER2 C805S突變之受試者之方法，該方法包含向該受試者投與醫藥學上有效量之根據本發明的EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在包括人類之哺乳動物之情況下，可以單次劑量或分次劑量以在約0.01至100 mg/kg、較佳0.2至50 mg/kg體重每日範圍內之有效量經口或非經腸投與作為活性成份之本發明的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。可按照各種相關因素調節活性成份之劑量，諸如待治療個體之病況、疾病之類型及嚴重性、投與速率及醫生觀點。在某些情況下，小於以上劑量之量可能為合適的。除非高於以上劑量之量引起有害副作用，否則可使用該量且可每日以分次劑量投與此類量。
可根據習知方法中之任一者以用於經口投與之錠劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳液或微乳劑或用於包括肌肉內、靜脈內及皮下途徑之非經腸投與形式調配醫藥組合物。
可藉由將活性成份與載劑(諸如纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及稀釋劑)混合來製備用於經口投與之醫藥組合物。本發明之可注射組合物中所採用的載劑之實例為水、鹽水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖類溶液、醇、二醇醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑及乳化劑。
以下實例意欲進一步說明本發明而不限制其範疇。
實例
實例 1 ：中間式 III 之化合物之製備
(1-1) 6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
將36.9 g之4,5-二甲氧基鄰胺基苯甲酸與25.0 g之甲脒鹽酸鹽混合，且將混合物在210℃下攪拌30分鐘。反應完成後，將因此獲得之固體冷卻至室溫、與200 ml (0.33 M)之氫氧化鈉水溶液攪拌且在減壓下過濾。將因此獲得之固體用水洗滌且風乾以獲得標題化合物(24.6g，64%)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 ) δ 7.99 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.13 (s，1H)，3.90 (s，3H)，3.87 (s，3H)。
(1-2) 6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
將3.06 g之在(1-1)中獲得的化合物用20 ml之甲磺酸稀釋。將2.66 g之L-甲硫胺酸添加至所得溶液中且在100℃下攪拌22小時。將冰添加至反應混合物中且用40%氫氧化鈉水溶液中和以誘發產物結晶。將固體在減壓下過濾、用水洗滌且風乾以獲得標題化合物(2.67 g，94%)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 ) δ 11.94 (s，1 H)，9.81 (s，1 H)，7.92 (s，1 H)，7.39 (s，1H)，7.11 (s，1H)，3.91 (s，3H)。
(1-3) 7-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯
將6.08 g之在(1-2)中獲得的化合物溶解於550 ml之乙酸及7 ml之吡啶的混合物中，且將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加冰以誘發產物結晶。將固體在減壓下過濾、用水洗滌且風乾以獲得標題化合物(4.87 g，65%)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 ) δ 12.21 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.28 (s，1H)，3.91 (s，3H)，2.30 (s，3H)。
(1-4) 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯鹽酸鹽
將4.87 g之在(1-3)中獲得的化合物溶解於33 ml亞硫醯氯及6 ml之***之混合物中。將兩滴二甲基甲醯胺添加至所得溶液中且在120℃下攪拌7小時。將反應溶液冷卻至室溫且在減壓下自其移除溶劑，以獲得殘餘物。將甲苯添加殘餘物中，且將所得溶液在減壓下濃縮以移除溶劑，且再重複此程序2次。將因此獲得之固體在減壓下乾燥以獲得標題化合物(5.16 g)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 ) δ 9.01 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.64 (s，1H)，4.02 (s，3H)，2.35 (s，3H)。
(1-5)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
將2 g之在(1-4)中獲得的化合物添加至25 ml之7 N氨甲醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，將形成於反應混合物中之固體過濾、用二***洗滌且乾燥以獲得標題化合物(1.43 g，98%)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 ) δ 8.78 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.37 (s，1H)，4.00 (s，3H)。
(1-6) N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
將1.43 g之在(1-5)中獲得的化合物、1.91 g之(R )-(-)-N -Boc -4-羥基哌啶及1.96 g之三苯膦添加至20 ml的二氯甲烷中，且向其中逐滴添加2.01 ml之偶氮二甲酸二異丙酯。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且在減壓下蒸餾，且藉由管柱層析法(乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇 = 20:20:1)來簡單純化殘餘物。將部分經純化殘餘物接著溶解於60 ml之2-丙醇中，向其中添加1.17 g之3,4-二氯-4-氟苯胺，且將混合物在100℃下攪拌3小時。將所得混合物在減壓下蒸餾以移除溶劑，且將殘餘物溶解於60 ml之二氯甲烷中。向其中添加60 ml之三氟乙酸且將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下蒸餾以移除溶劑。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至所得殘餘物中至使其變為鹼性，隨後用氯仿萃取。將有機層經無水硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下蒸餾。使所得殘餘物經受管柱層析法(氯仿:甲醇 = 1:2)以獲得標題化合物。
實例2：1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2,2-二氟丁-1,3-二酮之製備
將一部分之在(1-6)中獲得的化合物(1 mmol)與六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯啶烷基鏻(PyBop) (1.5當量)、三乙胺(3.0當量)、二氯甲烷(30 ml)及2,2-二氟-3-氧丁酸(1.3當量)在室溫下在繼續攪拌下混合12 h。
實例3：4-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N,3,3-三甲基-2,4-二氧代丁醯胺之製備
將一部分之在(1-6)中獲得的化合物(1 mmol)與六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯啶烷基鏻(PyBop) (1.5當量)、三乙胺(3.0當量)、二氯甲烷(30 ml)及2,2-二甲基-4-(甲胺基)-3,4-二氧代丁酸(1.3當量)在室溫下在繼續攪拌下混合12 h。
實例4：(2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)酸之製備
將一部分之在(1-6)中獲得的化合物(1 mmol)與六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯啶烷基鏻(PyBop) (1.5當量)、三乙胺(3.0當量)、二氯甲烷(30 ml)及2-(二第三丁氧基硼烷基)乙酸(1.3當量)在室溫下在繼續攪拌下混合12 h。使混合物接著與經濃縮HCl反應。
實例5：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺之製備
使2,4-二氯嘧啶在0℃且升溫至60℃下與於THF中之MeMgBr (於2-甲基THF中之1當量，3.2 M)及1當量之吲哚反應。在0℃下添加1.05當量氫氧化鈉及1.05當量碘代甲烷以用甲基置換吲哚氮上之氫。在125℃下將4-氟-5-硝基苯胺(1.05當量)、對甲苯磺酸(1.1當量)及2-戊醇添加至混合物中。隨後，在140℃下添加於DMA中之2.2當量之N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，隨後在100℃下添加3當量之鐵、0.7當量之氯化銨、乙醇及水以提供實例5之化合物。
實例6：(2-((2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)酸之製備
將一部分之在實施例5中獲得的化合物(1 mmol)與六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯啶烷基鏻(PyBop) (1.5當量)、三乙胺(3.0當量)及2-(二第三丁氧基硼烷基)乙酸(1.3當量)混合。使混合物接著在攪拌下與經濃縮HCl反應12小時。
實例7：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-氧代丁醯胺之製備
將一部分之在實施例5中獲得的化合物(1 mmol)與六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯啶烷基鏻(PyBop) (1.5當量)、三乙胺(3.0當量)及2,2-二氟-3-氧丁酸(1.3當量)在室溫下在攪拌下混合12 h。
測試實例 1 ： EGFR 酶之抑制
將10 µl之EGFR (EGFR1型激酶，UPSTATE，10 ng/µl)添加至96孔板之各孔中。作為EGFR抑制劑，將10 µl之在實例2至7中獲得的化合物中之每一者之連續稀釋溶液、易瑞莎(Astrazeneca)及拉帕替尼(GlaxoSmithKline)添加至各孔中，且將板在室溫下培育10分鐘。向其中添加10 µl之聚(Glu，Tyr) 4:1 (Sigma，10 ng/ml)及10 µl之ATP (50 µM)以起始激酶反應，且將所得混合物在室溫下培育1小時。將10 µl之100 mM EDTA添加至各孔中且攪拌5分鐘以終止激酶反應。將10 µl之10 X抗磷酸酪胺酸抗體(Pan Vera)、10 µl之10 X PTK (蛋白質酪胺酸激酶)綠色示蹤劑(Pan Vera)及30 µl之FP (螢光偏振)經稀釋緩衝液添加至經反應混合物中，隨後在室溫下於暗處培育30分鐘。各孔之FP值係用VICTORIII螢光計(珀金埃爾默(Perkin Elmer))在488 nm (激勵濾光片)及535 nm (發射濾光片)處測定，且測定IC50 (觀測到50%抑制之濃度)，其中最大(0%抑制)值經設定為未用EGFR抑制劑處理之孔量測之偏振光值且最小值對應於100%抑制。藉由使用Microsoft Excel來進行對IC50之計算及分析。
測試實例 2 ： EGFR 突變之酶 (C797S) 之抑制
重複測試實例1之程序，例外為採用10 µl之C797S酶(EGFR C797S激酶，UPSTATE)代替10 µl之EGFR。
測試實例 3 ：癌細胞生長抑制之測試
具有EGFR C797S突變或HER2 C805S突變之肺癌細胞株及乳癌細胞株被用以測試本發明之化合物抑制癌細胞生長的效能，使用培養基、具有經添加的4.5 g/l之葡萄糖及1.5 g/l之碳酸氫鈉且補充有10% FBS (胎牛血清)的DMEM (達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium))。
使存儲於液氮罐中之癌細胞株各自在37℃下快速解凍，且離心以移除培養基。將所得細胞集結粒與培養基混合、在5% CO2 下在37℃下培育於培養燒瓶中2至3天，且移除培養基。將剩餘細胞用DPBS (杜氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline))洗滌且藉由使用Trypsin-EDTA來自燒瓶分離。將經分離細胞用培養基稀釋至100,000個細胞/毫升之濃度。將100 µl之經稀釋細胞懸浮液添加至96孔板之各孔中，且在5% CO2 下在37℃下培育1天。
將在實例2至7中獲得的化合物以及作為陽性對照物之習知EGFR抑制劑易瑞沙及拉帕替尼及作為陰性對照物之阿法替尼、波齊替尼及奧希替尼各自溶解於99.5% DMSO中直至25 mM的濃度。在測試化合物不可溶於DMSO中之情況下，向其中添加少量1% HCl且在40℃水浴中處理30分鐘直至獲得完全溶解。將測試化合物溶液用培養基稀釋至100 µM之最終濃度，且接著連續稀釋10次值至10-6 µM (DMSO之最終濃度1%)。將培養基自96孔板各孔移除。
將100 µl之測試化合物溶液添加儲放經培養細胞之各孔至中，且將板在5% CO2下在37℃下培育72小時。在自板移除培養基之後，將50 µl之10%三氯乙酸添加至各孔中，且將板在4℃下保持1小時以將細胞固定至板底。將添加之三氯乙酸自各孔移除，且將板乾燥、向其中添加100 µl之SRB (磺醯羅丹明-B)染料溶液，且將所得混合物反應10分鐘。藉由將SRB溶解於1%乙酸中直至0.4%之濃度來製備SRB染料溶液。在移除染料溶液之後，將板用水洗滌且乾燥。當無法藉由水有效地移除染料溶液時，使用1%乙酸。將150 µl之10 mM三羥甲基胺基甲烷添加至各孔中，且用微板讀取器測定在540 nm處之吸收率。
基於測試細胞之最終濃度與培育於未經測試化合物處理之孔中的細胞之初始濃度(其被視為100%)之間的差值評估IC50 (50%抑制發生之濃度)。藉由使用Microsoft Excel來進行IC50之計算。
測試實例 4 ：延長研究
具有EGFR C797S突變之肺癌細胞株被用以測試本發明之化合物抑制EGFR磷酸化的效能及其抑制EGFR磷酸化之能力之延長。
將細胞株在95%空氣及5% CO2 下在37℃下培育於培養燒瓶中，使用含DMEM、10% FBS及1% PS之培養基。當超過90%之培養燒瓶的總體積填充有細胞時，使經培養細胞懸浮液經受二級培育且倒入6孔板之各孔中直至500,000個細胞/孔之程度。在24小時之後，將細胞自溶液分離、用PBS洗滌且培育於含DMEM、0.1% FBS及1% PS之培養基中16小時。將在實例2至7中獲得之化合物及作為EGFR磷酸化抑制劑之特羅凱各自添加至含細胞的孔中直至1 µM之濃度。在4小時之後，將細胞自溶液分離、在每0、2、4及8小時後用PBS洗滌4次，且培育於含DMEM、0.1% FBS及1% PS之培養基中。當在洗滌之後0、8、24及48小時中之每一者過去時，自其移除培養基以終止反應。僅在反應完成之前，將經培養細胞溶液用100 ng/ml濃度之EGF (Sigma，目錄號E9644)處理5分鐘以誘發EGFR活化。在反應完成之後，將儲放經培養細胞之孔板儲存於-70℃下。在對照組中，代替EGFR磷酸化抑制劑之加成而執行培養基之替代，其中僅在陽性對照組中且不在陰性對照組中進行使用EGF之EGFR活化之誘發。
針對西方墨點及酶免疫量測(ELISA)方法，使儲存於-70℃下之孔板熔融至室溫，且接著使用蛋白質萃取緩衝液自孔板中之細胞萃取蛋白質。如下執行蛋白質之萃取：將250 µl之包含蛋白酶抑制劑混合液之蛋白質萃取緩衝液(Phosphosafe萃取試劑，Calbiochem，目錄號71296 -3)添加至各含細胞的孔中，在室溫下攪拌5分鐘。使用細胞刮除器收集細胞且置於1.5 ml試管中，使該試管以16,000 x g之速度離心5分鐘。因此獲得之上部層分離，藉由蛋白質檢定套組(Biorad，目錄號500-0116)測定該上部層之蛋白質含量。將萃取之蛋白質用PBS稀釋至0.8 mg/ml之濃度。
將人類EGFR (py1173)免疫檢定套組(Biosource，目錄號KHR9071)用於酶免疫量測方法中。將100 µl之用套組中之標準稀釋緩衝液稀釋4倍的樣本添加至帶孔中，將該帶孔在4℃冷凍機中隔夜培育。將經培養細胞自其分離且用200 µl之洗滌緩衝液洗滌4次。將100 µl之初級抗體(家兔抗人類EGFR [pY1173])置入各帶孔中、在37℃下培育1小時且用200 µl之洗滌緩衝液洗滌4次。將二級抗體(抗家兔IgG-HRP)與套組中之HRP稀釋緩衝液稀釋100倍。將100 µl之稀釋液置入各帶孔中、在37℃下培育30分鐘且用200 µl之洗滌緩衝液洗滌4次。將100 µl之套組中之HRP基板置入各孔中且在暗室中培育10至30分鐘。向其中添加100 µl之反應停止溶液以終止反應，且接著觀測到在450 nm處之吸收率。
基於下文中之習知方法實施電泳及西方墨點方法：將LDS緩衝液添加至各樣本中，使該樣本在70℃下沸騰10分鐘。將10 µl之所得溶液裝至12孔凝膠(Nupage 4-12%Bis-Tris凝膠，Invitrogen)，隨後在緩衝液(MOPS電泳緩衝液，Invitrogen，目錄號NP0006-1)中進行120伏特電泳2小時。在電泳之後，用30伏特將所得蛋白質帶轉移至於轉移緩衝液(Invitrogen，目錄號NP0001)中之硝化纖維素膜(Bio-rad，目錄號162-0251)2小時。使經轉移硝化纖維素膜在室溫下與3% BSA阻斷溶液反應1-2小時以抑制非特異性抗原-抗體反應。使用阻斷溶液(抗EGFR (Stressgen，目錄號CSA330，1:100稀釋))稀釋之初級抗體、抗pEGFR (Santacruz，目錄號SC 12351-R，1:500稀釋)及抗β肌動蛋白(Sigma，目錄號A1978，4 µg/ml稀釋)在4℃下隔夜彼此反應，用洗滌緩衝液(TBS-T)洗滌4次，每次10分鐘。使用阻斷溶液(抗小鼠IgG (Chemicon，目錄號AP124P，1:5000稀釋))稀釋之二級抗體及抗家兔IgG (Chemicon，目錄號AP132P，1:5000稀釋)在室溫下彼此反應1小時，用洗滌緩衝液洗滌5次，每次10分鐘，隨後使用ECL西方墨點偵測試劑(Amersham，目錄號RPN2209)著色且在暗室中揭露至Hyperfilm (Amersham，目錄號RPN2103K)。藉由薄膜之顯影觀測到蛋白質帶。
與習知不可逆EGFR抑制劑(亦即，波齊替尼、奧希替尼及阿法替尼)相比，本發明之化合物藉由有效地抑制EGFR C797S突變之激酶的活性及具有突變道細胞株生長來顯示極佳的抗癌活性。本發明之化合物顯示對具有EGFR C797S突變或HER2 C805S突變之細胞株地高度提高的抑制活性，而本發明之化合物中無一者抑制無C797S或C805S突變之細胞株的酶的生長。相對於不與絲胺酸反應之習知不可逆EGFR抑制劑，此類結果為與本發明之化合物之絲胺酸殘餘物的反應的作用。習知可逆抑制劑抑制酶類及具有突變之細胞株，但與本發明之化合物相比，效果差得多。
測試實例 5 ： HER2 酶之抑制
將10 µl之HER2 (HER2激酶，ACRO Biosystems，10 ng/µl)添加至96孔板之各孔中。作為HER2抑制劑，將10 µl之在實例2至7中獲得的化合物中之每一者之連續稀釋溶液、易瑞沙(Astrazeneca)及拉帕替尼(GlaxoSmithKline)添加至各孔中，且將板在室溫下培養10分鐘。向其中添加10 µl之聚(Glu，Tyr) 4:1 (Sigma，10 ng/ml)及10 µl之ATP (50 µM)以起始激酶反應，且將所得混合物在室溫下培育1小時。將10 µl之100 mM EDTA添加至各孔中且攪拌5分鐘以終止激酶反應。將10 µl之10 X抗磷酸酪胺酸抗體(Pan Vera)、10 µl之10 X PTK (蛋白質酪胺酸激酶)綠色示蹤劑(Pan Vera)及30 µl之FP (螢光偏振)經稀釋緩衝液添加至經反應混合物中，隨後在室溫下於暗處培育30分鐘。各孔之FP值係用VICTORIII螢光計(Perkin Elmer)在488 nm (激勵濾光片)及535 nm (發射濾光片)處測定，且測定IC50 (觀測到50%抑制之濃度)，其中最大(0%抑制)值經設定為未用HER2抑制劑處理之孔量測之偏振光值且最小值對應於100%抑制。藉由使用Microsoft Excel來進行對IC50之計算及分析。
測試實例 6 ： HER2 突變之酶 (C805S) 之抑制
重複測試實例5之程序,例外為採用10µ之C805S酶(HER2 C805S激酶)代替10 µl之HER2。
給出前述描述僅為了清楚理解，且不應自其理解為不必要的限制，因為在本發明之範圍內之修改可對一般熟習此項技術者顯而易見。
本文中所引用之所有專利案、公開案及參考文獻在此以全文引用之方式併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應控制本發明。

Claims (38)

  1. 一種表皮生長因子受體(EGFR)族群之酪胺酸激酶抑制劑，其包含可結合至具有C797S突變之EGFR中的絲胺酸S797殘基或具有C805S突變之HER2中的絲胺酸S805殘基的官能基。
  2. 如請求項1之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中， A為：、或； R4 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基； R5 為-NHR6 、-C(O)R7 、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基； R6 為氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基； 且R7 為NHR6 、氫、烷基、環烷基、全鹵烷基、芳基或雜芳基； R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基； R1 為經一至五個X取代之C6-10 芳基、具有選自由N、O及S組成之群之至少一者且經一至五個X取代的5至10員雜環基、或經苯基取代之C1-6 烷基； R2 為氫、羥基、C1-6 烷氧基或經C1-6 烷氧基或具有選自由N、O及S組成之群之至少一者之5或6員雜環基取代的C1-6 烷氧基； R3 為氫、-COOH、C1-6 烷氧基羰基、N未經取代或N經Y取代之醯胺基； na 及nb 各自為0至6範圍內之整數，其限制條件為na 及nb 不同時為0；且當na 為0時，該為 且當nb 為0時，該為 其中： X為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、芳氧基、C1-6 二烷基胺基、經Z取代之C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷氧基； Y為羥基或C1-6 烷基或經Z取代之C1-6 烷基；且 Z為羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷胺、C1-6 烷基、芳基或5或6員芳族或非芳族雜環基，該雜環基含有選自由以下組成之群之部分中的一至四個：N、O、S、SO及SO2 ，且該芳基及雜環基係未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基胺基及C1-6 二烷基胺基。
  3. 如請求項2之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R6 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基。
  4. 如請求項2或請求項3之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R7 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基。
  5. 如請求項2至4中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R1 為經3個X取代之C6 芳基。
  6. 如請求項2至5中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中na 及nb 皆為2。
  7. 如請求項2至6中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R2 為甲氧基。
  8. 如請求項2至7中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R3 為氫。
  9. 如請求項2至8中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中A為且R4 各自個別地為鹵素。
  10. 如請求項9之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中各R4 為氟。
  11. 如請求項2至10中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中A為，R5 為-C(O)R7 且R7 為NHR6 。
  12. 如請求項2至8中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中A為且R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基。
  13. 如請求項2至8中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中A為且R4 各自獨立地為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、全氟烷基、環烷基、芳基、雜芳基或共同形成C3-7 環烷基。
  14. 如請求項1或請求項2之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其選自由以下組成之群： 1) 4-(4-((4-(3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N,3,3-三甲基-2,4-二氧代丁醯胺； 2) (2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)酸；及 3) 1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2,2-二氟丁-1,3-二酮。
  15. 如請求項1之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其包含式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中， A為：或； E為：、或； J包含-CO2 R10 、鹵基、NHC(O)R10 ； R8 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基； R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基； R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基； C及D各自獨立地選自烷基、-N(R8 )2 、-OR8 、烷基-W或可共同包含環烷基； W選自-N(R8 )2 或-OR8 ；且 L選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基。
  16. 如請求項15之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中C及D中之一者或兩者為C1-6 烷基或共同包含C3-7 環烷基。
  17. 如請求項15或請求項16之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中C及D中之一者或兩者在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
  18. 如請求項15至17中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R8 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。
  19. 如請求項15至18中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中一個或兩個R8 在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
  20. 如請求項15至19中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中L為C1-8 烷基、C1-8 全氟烷基或C3-7 環烷基且係未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
  21. 如請求項15至19中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中E為。
  22. 如請求項15至20中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中E為。
  23. 如請求項15至19中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中E為。
  24. 如請求項15至23中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中J包含-CO2 R10 。
  25. 如請求項15至23中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中J包含-NHC(O)R10 。
  26. 如請求項24或25中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R10 包含C1-6 烷基或C3-7 環烷基。
  27. 如請求項15至23中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中J為氯。
  28. 如請求項15之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其選自由以下組成之群： 1) (2-((2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)酸；及 2)N -(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,2-二氟-3-氧代丁醯胺。
  29. 如請求項1之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其包含式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中 G為：、或； R9 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基、雜芳基或共同形成環烷基； M選自-CO2 NH2 、-CO2 NHR10 、烷基、全氟烷基或環烷基，視情況在一或多個碳原子上包含烷基分支； R10 包含氫、鹵素、烷基、環烷基、全氟烷基、芳基或雜芳基；且 R11 各自獨立地選自氫、烷基、烷基-CO2 R12 或可共同形成(=O)，且R12 選自氫或C1-6 烷基。
  30. 如請求項29之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中R9 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基或共同形成C3-7 環烷基。
  31. 如請求項29或請求項30之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中一個或兩個R9 在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
  32. 如請求項29至31中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中M為C1-8 烷基、C1-8 全氟烷基或C3-7 環烷基且係未經取代或在一或多個碳原子上經C1-3 烷基取代。
  33. 如請求項29至31中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中G為。
  34. 如請求項29至31中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中G為。
  35. 如請求項29至32中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑，其中G為。
  36. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成份之如請求項2至35中任一項之EGFR族群的酪胺酸激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。
  37. 一種治療具有EGFR C797S突變之受試者之方法，其包含向該受試者投與醫藥學上有效量之如請求項1至35中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  38. 一種治療具有HER2 C805S突變之受試者之方法，其包含向該受試者投與醫藥學上有效量之如請求項1至35中任一項之EGFR族群之酪胺酸激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
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