TW201808949A - 化學化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有αvβ6整合素拮抗劑活性的式(I)化合物：
Figure TW201808949A_A0001
其中R1、R2與R3係如說明書與申請專利範圍所定義，或其藥學上可接受的鹽。本發明亦關於包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學組成物，並關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療的用途，包括治療需要αvβ6整合素拮抗劑的疾病或病況，尤其是治療特發性肺纖維化。

Description

化學化合物
本發明係關於作為αvβ6整合素拮抗劑的吡咯啶化合物，包含此類化合物的藥學組成物並關於彼等用於治療的用途，尤其是治療需要αvβ6整合素拮抗劑的病況，關於一化合物在製造用於治療需要αvβ6整合素的拮抗劑的病況之醫藥品的用途，以及在人類治療需要αvβ6整合素拮抗作用的病症的方法。
整合素超級家族蛋白為由α與β次單元構成的異二聚體型細胞表面受體。已報導至少18個α與8個β次單元，已證實形成了24個相異的α/β異二聚體。各鏈包含一個大型細胞外結構域(β次單元>640個胺基酸，α次單元>940個胺基酸)，穿膜跨越區為每鏈約20個胺基酸，以及一般為每鏈30-50個胺基酸的短細胞質尾部。已顯示不同的整合素參與大量的細胞生物學，包括細胞對細胞外基質的黏附、細胞-細胞的交互作用、以及對細胞遷移、增殖、分化和存活的影響(Barczyk et al,Cell and Tissue Research,2010,339,269)。
整合素受體係經由短的蛋白質-蛋白質結合界面和結合蛋白質交互作用。整合素家族可分成共享此類配體的類似結合識別模序的亞家族。主要的亞家族為RGD-整合素，其識別在其蛋白質序列內含有RGD(精胺酸-甘胺酸-天門冬胺酸)模序的配體。在此亞家族中有8個整合素，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1，其中命名證明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6 & αvβ8共享共同的αv次單元和歧異的β次單元，而αvβ1、α5β1 & α8β1共享共同的β1次單元和歧異的α次單元。已顯示β1次單元和11個不同的α次單元配對，其中僅有以上列示的3個普遍識別RGD肽模序。(Humphries et al,Journal of Cell Science,2006,119,3901)。
該8個RGD-結合整合素對於不同的含RGD配體具有不同的結合親和力和特異性。配體包括蛋白質，例如纖連蛋白、玻連蛋白、骨橋蛋白，以及轉化生長因子β1與β3(TGFβ1與TGFβ3)的潛伏相關肽(LAPs)。已顯示結合至TGFβ1與TGFβ3的LAPs的整合素在數個系統中能夠激活TGFβ1與TGFβ3生物活性，以及後續的TGFβ-驅動生物學(Worthington et al,Trends in Biochemical Sciences,2011,36,47)。此類配體的多樣性，加上RGD-結合整合素的表現模式，為疾病干預生成多重機會。此類疾病包括纖維化疾病(Margadant et al,EMBO reports,2010,11,97)、炎性病症、癌症(Desgrosellier et al,Nature Reviews Cancer,2010,10,9)、再狹窄、和帶有血管新生組分的其他疾病(Weis et al,Cold Spring.Harb.Perspect.Med. 2011,1,a 006478)。
文獻已揭示相當數量的αv整合素抑制劑(Goodman et al,Trends in Pharmacological Sciences,2012,33,405)，包括抑制性抗體、肽和小分子。就抗體而言，該等包括泛-αv抑制劑(英妥木單抗(Intetumumab))、選擇性αvβ3抑制劑(依他珠單抗(Etaracizumab))、和選擇性αvβ6抑制劑STX-100。西崙吉肽(Cilengitide)是抑制αvβ3與αvβ5兩者的環肽抑制劑，而SB-267268是化合物的一個例子(Wilkinson-Berka et al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006,47,1600)，其抑制αvβ3與αvβ5兩者。作用為不同組合的αv整合素的抑制劑的化合物發明使得能夠為特定的疾病適應症訂製新穎的藥劑。
肺纖維化代表幾種間質性肺病的末期，包括特發性間質性肺炎，其特徵在於細胞外基質過度沉積在肺間質內。在特發性間質性肺炎中，特發性肺纖維化(IPF)代表最常見且最致命的病況，診斷後3至5年的典型生存期。IPF中的纖維化一般是進行性的，當前的藥物干預是難治的，並且由於功能性肺泡單位的消除而不可避免地導致呼吸衰竭。IPF影響了美國和歐洲的大約50萬人。
有體外實驗動物和IPF患者免疫組化學數據支持上皮局限性整合素αvβ6在激活TGFβ1時的關鍵角色。此整合素在正常上皮組織中的表現較低，在受損和發炎的上皮細胞中，包括IPF的活化上皮中顯著上調。因此，靶向此整合素降低了干擾更寬的TGFβ穩態角色的理論可能性。已經顯示藉由抗體阻斷來局部地抑制αvβ6整合素可預防肺纖維化而不加劇炎症(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation.Am J Respir Crit Care Med 2008 177：56-65)。在肺纖維化之外，αvβ6也被認為是其他器官，包括肝和腎的纖維化疾病的重要推手(回顧在Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis,Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease 2013 1832：891-896)，表明αvβ6抑制劑可有效治療多個器官中的纖維化疾病。
和數個RGD-結合整合素可結合至TGFβ並激活TGFβ的觀察一致，近来不同的αv整合素牽涉到纖維化疾病(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 19：1617-1627)。因此，針對RGD結合整合素家族的特定成員、或帶有RGD結合整合素家族的特異性選擇性指紋的的抑制劑可有效治療多個器官中的纖維化疾病。
WO 2016/046225 A1(2016年3月31日公開)揭示作為αvβ6拮抗劑的下式化合物
及其鹽，包括特定的非對映鏡像異構物(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸及其馬來酸鹽和檸檬酸鹽。
本發明的宗旨係提供αvβ6拮抗劑，包括帶有針對其他αv整合素，例如αvβ1、αvβ3、αvβ5或αvβ8之活性者。
在本發明第一態樣中，提供有式(I)化合物： 其中R1與R2各自獨立地代表氫或基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基；前提是R1與R2不可皆代表氫；或R2代表氫且R1代表(i)選自下列的一基團 ；或(ii)選自下列的一基團 ；或(iii)選自下列的一基團 ； 或R2代表氫且R1代表； 或R1與R2的一者代表基團-O(CH2)2OMe且另一者代表-O(CH2)2F； 與R3代表氫或氟；前提是當R1與R2皆不代表氫時，則R3代表氫；前提是該化合物不是(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽具有αvβ6整合素拮抗劑活性並據信具有治療某些病症的潛在用途。術語αvβ6拮抗劑活性包括本案的αvβ6抑制劑活性。
在本發明第二態樣中，提供有藥學組成物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
在本發明第三態樣中，提供有式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用於療法，尤其是治療αvβ6整合素拮抗劑所指示的疾病或病況的用途。
在本發明第四態樣中，提供有在一有所需求的人類中治療αvβ6整合素拮抗劑所指示的疾病或病況的方法，該方法包含給予該人類一治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本發明第五態樣中，提供有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療αvβ6整合素拮抗劑所指示的疾病或病況之醫藥品的用途。
圖1例示式(XX)中間物化合物的X-光晶體結構。
本發明關於式(I)化合物： 其中R1與R2各自獨立地代表氫或基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基；前提是R1與R2不可皆代表氫；或R2代表氫且R1代表(i)選自下列的一基團 ，與；或 (ii)選自下列的一基團
；或(iii)選自下列的一基團 ； 或R2代表氫且R1代表； 或R1與R2的一者代表基團-O(CH2)2OMe且另一者代表-O(CH2)2F；以及R3代表氫或氟；但是，其中當R1與R2皆不代表氫時，則R3代表氫；前提是該化合物不是(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另一具體例中，本發明關於式(I)化合物，其中 R1與R2各自獨立地代表氫或基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基；前提是R1與R2不可皆代表氫；或R2代表氫且R1代表(i)選自下列的一基團 ；或(ii)選自下列的一基團 ；或(iii)選自下列的一基團 ； 或R2代表氫且R1代表； 或R1與R2的一者代表基團-O(CH2)2OMe且另一者代表-O(CH2)2F；以及R3代表氫或氟；但是，其中當R1與R2皆不代表氫時，則R3代表氫；前提是該化合物不是(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在一具體例中，R1與R2各自獨立地代表氫或基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基； 前提是R1與R2不可皆代表氫。
在一具體例中，R1與R2的一者代表氫且另一者代表基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基。
在一具體例中，R1與R2皆代表基團-O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-烷基)，其中R5、R6、R7與R8各自獨立地代表氫或甲基。
在一具體例中，R1與R2的一者代表氫且另一者代表選自下列的一基團：2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、(1-甲氧基丙-2-基)氧基、或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基。在另外的具體例中，R1與R2的一者代表氫且另一者代表選自2-甲氧基丙氧基或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基的一基團。
在一特定具體例中，R1與R2皆代表2-甲氧基乙氧基。
在另一具體例中，R2代表氫且R1代表選自下列的一基團
在一特定具體例中，R2代表氫且R1代表(四氫呋喃-2-基)甲氧基。
在另一具體例中，R2代表氫且R1代表選自下列的一基團
在另一具體例中，R2代表氫且R1代表下列基團
在一特定具體例中，R2代表氫且R1代表(四氫呋喃-3-基)氧基。
在一特定具體例中，R2代表氫且R1代表(氧雜環丁烷-3-基)氧基。
在另一具體例中，R2代表氫且R1代表選自下列的一基團
在一特定具體例中，R2代表氫且R1代表四氫呋喃-3-基。
在一特定具體例中，R2代表氫且R1代表氧雜環丁烷-3-基。
在一特定具體例中，R3代表氫。在一另外的特定具體例中，R3代表氟。
在一具體例中，R3代表氟，R2代表氫；以及R1係如上文所定義。
應當理解的是，本發明涵蓋上文所述特定基團的所有組合。
在一具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；或(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；或(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(3S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物1)；(3S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物2)；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括： ((S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((R)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸；((S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((S)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸；(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)丁酸；(S)-3-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)丁酸；4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸檸檬酸鹽；或(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸馬來酸鹽。
在另外的具體例中，本發明的特定化合物包括：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸檸檬酸鹽；或 (S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸馬來酸鹽。
式(I)化合物具有鹼性胺基團與羧酸基團兩者，因而可呈兩性離子的形式，亦習知為內鹽。因此，在另一具體例中，該式(I)化合物為兩性離子形式。
將理解到的是，本發明涵蓋式(I)化合物作為母體化合物及其藥學上可接受的鹽。在一具體例中，本發明關於式(I)化合物。在另一具體例中，本發明關於式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
用於本案時，術語「藥學上可接受的鹽」指的是保留標的化合物之所欲生物活性並展現最小非所欲毒性效應的鹽。
適宜的藥學上可接受的鹽的回顧請見Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66：1-19,(1977)。適宜的藥學上可接受的鹽亦列於P H Stahl and C G Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties,Selection and Use,Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA,2002。
適宜的藥學上可接受的鹽可包括和下列的酸式加成鹽：有機酸，例如，舉例來說，氫氯酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或有機酸，例如，舉例來說，甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、延胡索酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、穀胺酸、天門冬胺酸、苯磺酸、萘磺酸，例如2-萘磺酸、己酸或乙醯基水楊酸。適宜的藥學上可接受的鹽可包括鹼式加成鹽，例如，舉例來說，銨鹽、鹼金屬鹽，例如鈉與鉀的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，例如鈣與鎂的鹼土金屬鹽以及和有機鹼的鹽，包括一級、二級與三級胺的鹽，例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環丙胺與N-甲基-D-葡糖胺。
在另一具體例中，該藥學上可接受的鹽為馬來酸鹽或檸檬酸鹽。
通常，藥學上可接受的鹽可輕易地藉由和適當的酸或鹼，視情況地在適宜溶劑，例如有機溶劑中，反應製備。所得鹽可藉由結晶與過濾來單離或可藉由抽乾溶劑來回收。
可使用其他非-藥學上可接受的鹽，譬如甲酸鹽、草酸鹽或三氟乙酸鹽，舉例來說，製備式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發明在其範疇以內包括式(I)化合物藥學上可接受的鹽的所有可能化學計量與非化學計量形式。
將理解到的是，許多有機化合物可和彼等所反應或彼等所沉澱或結晶的溶劑形成錯合物。該等錯合物係習知為「溶劑合物」。舉例來說，和水的錯合物係習知為「水合物」。具高沸點及/或能夠形成氫鍵的溶劑，例如水、二甲苯、N-甲基吡咯啶酮、甲醇與乙醇可用於形成溶劑合物。識別溶劑合物的方法包括，但不限於，NMR與微量分析。式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可存在溶劑合物與非溶劑合物形式。
式(I)化合物可為晶質或非晶形式。再者，式(I)化合物的若干晶質形式可存在不同的多晶形式。式(I)化合物的多晶形式可使用眾多習用分析技術定性與分化，包括，但不限於，X光粉末繞射(XRPD)圖案、紅外線(IR)光譜、拉曼光譜、差示掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)和固態核磁共振(SSNMR)。
式(I)化合物可含有由於上文所定義的R1與R2基團所造成的一或多個不對稱中心，所以可形成光學異構物，譬如非對映鏡像異構物。據此，本發明涵蓋式(I)化合物的此類異構物，無論如同單離的個別異構物，例如實質上無其餘異構物(即，純的)或如同混合物。單離的個別異構物，例如實質上無其餘異構物(即，純的)可被單離，俾使出現少於10%，尤其少於約1%，舉例來說，少於約0.1%其餘異構物。
異構物的分離可藉由熟習此藝者已知的習用技術，譬如分段結晶、層析、HPLC或該等技術的組合來實現。
式(I)化合物可存在數個互變異構形式之一。應當理解，本發明涵蓋式(I)化合物的所有互變異構物，無論如同個別的互變異構物或如同彼等的混合物。
定義
術語在其接受的意義內使用。以下定義旨在闡明，而非限制，所定義的術語。
用於本案時，術語「烷基」代表具有指定碳原子數量的飽和、直鏈或支鏈烴部分。在上文R1與R2定義的術語「(C1-C2)烷基」指的是含有1或2個 碳原子的未取代烷基部分；例示烷基包括甲基與乙基。在另一具體例中，在上文R1與R2定義的術語「(C1-C2)烷基」代表甲基。在另一具體例中，在上文R1與R2定義的術語「(C1-C2)烷基」代表乙基。
用於本案時，術語「視情況地(optionally)」意指後續說明的(多個)事件可能或不會發生，並包括發生的(多個)事件或不發生的(多個)事件。
用於本案時，術語「治療」指的是緩解特定病況、消除或減少該病況的一或多個症狀、減緩或消除該病況的進展，以及在一先前患有或經診斷患者或個體延遲該病況的復發。
用於本案時，術語「有效量」意指將引起，舉例而言，研究人員或臨床醫生所尋求的組織、系統、動物或人類之生物學或醫學回應的藥物或藥劑份量。
術語「治療有效量」意指任何份量，該份量-相較於未接受該份量的相應個體-帶來疾病、病症或副作用之經改善的治療、癒合或改良，或降低疾病或病症的進展速率。該術語在其範疇內亦包括有效提高正常生理功能的份量。
化合物製備
式(I)化合物或其鹽，包括藥學上可接受的鹽，可藉由包括標準化學的各種方法製作。任何先前定義的變數將持續，以具有先前定義的意義，除非另有指示。例示的一般合成方法係展示於下文，隨後特定的式(I)化合物係於實施例製備。
式(I)化合物可藉由涉及式(II)化合物的首先去保護作用，即斷開酯基團，接著視情況地轉換成鹽的方法製備： 其中R1、R2與R3係各如前文所定義，R4為C1-C6烷基，舉例來說，三級丁基、異丙基、乙基或甲基。或者，-OR4為，舉例來說，來自(-)-薄荷醇[(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環丙醇]的掌性烷氧基。
本發明的另外態樣提供式(II)化合物。
式(II)化合物，其中R4為甲基、薄荷基或三級丁基的去保護作用可藉由使用，舉例來說，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、或三氟乙酸，於惰性溶劑，例如二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二烷、環戊基甲醚或水的酸水解達成。或者，可使用酶水解。
或者，式(II)化合物，其中R4為甲基、乙基、異丙基或薄荷基的去保護作用可藉由使用，舉例來說，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，於適宜的溶劑，譬如水性溶劑，例如含水甲醇的鹼水解達成。
在酯基團斷開之後，所得產物可藉由熟習此藝者極為熟悉的方法轉換成所需鹽。
在一具體例中，將兩性離子轉換成氫氯酸鹽係藉由在惰性有機溶劑，例如乙腈或丙酮中，以水性氫氯酸溶液處理兩性離子溶液，濃縮所得的鹽溶液並由乙腈結晶達成。
式(II)化合物可由式(III)化合物：
其中R4係如上文所定義，和式(IV)硼酸化合物反應獲得： 其中R1、R2與R3係各如前文所定義，各個R5為氫或C1-4烷基，或兩個R5基團係聯結以形成C2-6烷基。
式(IV)化合物可用作純硼酸(R5=H)。或者，可使用硼酸酯(各個R5=烷基，或兩個R5係聯結，譬如形成頻哪醇酯)，其原位提供母體硼酸。式(III)與(IV)化合物之間的反應可在適宜催化劑，例如銠催化劑，舉例來說，銠(1,5-環辛二烯)氯化物的二聚物，[Rh(COD)Cl]2與添加劑，例如膦配體，舉例來說，雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)的存在下，較佳在鹼，例如水性氫氧化鉀的存在下，於高溫，例如50-90℃，並在水可混摻溶劑，例如1,4-二烷 中進行。反應較佳在嚴格厭氧條件下執行，其中反應混合物用惰性氣體，例如氮吹掃，並在減壓下抽空，重複該抽空和氮氣吹掃過程三次。在(R)-BINAP存在下的偶合反應提供了帶有優勢異構物的非對映鏡像異構混合物，舉例來說，約80：20或更高。使用(R)-BINAP時的優勢非對映鏡像異構物具有(S)構形(類似於製備WO2014/154725的結構相關化合物所顯示)。非對映鏡像異構比例可在任一酯階段(式(II)化合物)或轉換成相應酸(式(I)化合物)之後藉由掌性HPLC、掌性SFC、或藉由結晶再增加至，舉例來說，大於99：1。使用酶水解將式(II)化合物轉換成式(I)化合物亦可用於增加非對映鏡像異構比例並可避免使用，例如掌性HPLC之方法的需求。
化合物(II)的甲酯基團可在偶合方法期間，於鹼性反應條件下水解，以直接提供化合物(I)，無需分別的水解步驟。
式(III)化合物的雙鍵的幾何可為(E)或(E)與(Z)異構物的混合物，較佳為純的(E)異構物。
式(IV)化合物，其中兩個R5基團及彼等所接附的氧原子代表頻哪醇(pinacol)酯，可由式(V)化合物： 和雙聯頻哪醇硼酸酯[bis(pinacolato)diboron](得自Aldrich)，在鈀催化劑，例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷[PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物](得自Aldrich)的存在下及在乙酸鉀的存在下，於惰性溶劑，例如1,4-二烷，於高溫，舉例來說，90℃，並於惰性氣氛，例如氮中製備。或者，此類式(IV)化合物可使用鈀催化劑，例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(得自Aldrich)，並於膦配體，例如2-二環丙基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-PHOS)(得自Aldrich)的存在下，並於乙酸鉀的存在下，於惰性溶劑，例如1,4-二烷，於高溫，舉例來說，110℃，並於惰性氣氛，例如氮中製備。在反應結束時加水至反應混合物造成所得頻哪醇酯水解，提供了所需硼酸。式(IV)化合物-其中R5為氫-或可藉由三步驟方法製備，該方法涉及式(V)化合物和有機鋰試劑，例如正丁基鋰，於惰性溶劑，例如THF 或2-甲基-四氫呋喃，於低溫，例如介於-60與-78℃之間，並於氮或氬之惰性氣氛中反應，接著和硼酸三烷基酯，例如硼酸三(異丙基)酯反應，最後水解。
式(V)化合物可藉由本案所述方法製備。舉例來說，式(V)化合物-其中R1係經由氧接附至苯環-可藉由下列製備：由適當的3-溴酚之烷基化反應，舉例來說，和烷基鹵化物，譬如烷基溴或磺酸酯，譬如烷基甲苯磺酸酯，視情況地在鹼的存在下，於惰性溶劑，例如THF或DMF，並在介於20與60℃之間的溫度反應，或藉由和環氧化物反應。或者，該適當的3-溴酚可使用醇，在膦，譬如三苯膦與偶氮二羧酸酯，舉例來說，二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)的存在下，於惰性溶劑，例如THF中並在介於0與25℃之間的溫度經由光延反應(Mitsunobu reaction)烷基化。舉例來說，式(IV)化合物-其中R1係經由碳原子接附至苯環-可藉由下列製備：將適當的經取代芳基鋰加至酮，以形成甲醇，其隨後在TFA的存在下使用三乙基矽來還原。
式(III)化合物可由式(VI)化合物：
和式(VII)化合物 其中R4係如上文所定義，在有機鹼，例如N,N-二異丙基乙胺(“DIPEA”)與適宜的鈀基催化劑，舉例來說，和二氯甲烷錯合的PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的存在下，在溶劑，例如二氯甲烷中反應獲得。式(VII)化合物-其中R4代表三級丁基-係揭示在WO2014/154725的32頁。式(VII)化合物-其中R4代表甲基-係揭示在WO2014/15475的50頁。式(VI)化合物可用作母體化合物，或由鹽，例如二氯化氫鹽在三級胺鹼的存在下原位生成。
式(VI)化合物可由式(VIII)化合物： 藉由催化性氫解，舉例來說，使用沉積在碳上的鈀催化劑，於惰性溶劑，例如乙醇或乙酸乙酯中製備。
式(VIII)化合物可由式(IX)化合物： 在鹼的存在下，例如碳酸鉀，於適宜溶劑，例如DMF，於高溫，例如130℃藉由，舉例來說，苯磺醯肼生成的二醯亞胺還原獲得。
式(IX)化合物係以幾何異構物，譬如(E)或(Z)-形式存在並可以純異構物或以混合物使用。式(IX)化合物可由式(X)化合物獲得：
其可以，譬如三氧化硫，在吡啶中氧化成相應的式(XI)醛：
式(XI)化合物可較佳和式(XII)膦鎓內鹽原位反應，而不事先單離： 藉此形成式(IX)化合物，其以幾何異構物(E)與(Z)混合物存在。該幾何異構物可藉由層析分離或以混合物用於下一步驟。
製備式(I)化合物的整體方案係匯整於以下方案(I)：方案(I)
式(XII)膦鎓內鹽可由式(XIII)化合物(得自Fluorochem)開始製作：
其先和氫氯酸反應，接著以碳酸氫鈉中和，隨後可轉換成式(XIV)醛：
式(XIV)化合物可使用譬如硼氫化鈉還原成相應的式(XV)醇： (亦見揭示於US-A-20040092538用於製備式(XV)醇的途徑)，其隨後可譬如使用三溴化磷來溴化，以製造相應的式(XVI)溴基化合物： 式(XVI)化合物，其可藉由和三苯膦，於溶劑，例如乙腈中反應，轉換成三苯基溴化鏻(XVII)。
式(XI)膦鎓內鹽化合物可藉由使式(XVI)化合物和鹼，例如三級丁氧化鉀溶於惰性溶劑，例如THF的溶液反應獲得。式(XII)膦鎓內鹽可為單離的或較佳在相同容器原位形成且不事先單離即和式(XIV)醛反應。
製備式(XII)膦鎓內鹽的此整體方案係匯整於以下方案(II)：
式(X)化合物可由式(XVIII)化合物(得自Sigma Aldrich)開始製作： 式(XVIII)化合物可藉由和(+)-薄荷醇[(1S,2R,5S)-2-異丙基-5-甲基環丙醇](得自Alfa Aesar)以催化性DMAP，於惰性溶劑，例如甲苯或二甲苯，於高溫，較佳100-140℃反應，轉換成相應的式(XIX)(+)-薄荷醇酯： 式(XIX)化合物可藉由和N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)，在鈀催化劑，較佳0.5至20mol%(S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2[製備見：Neil R.Curtis et al.,Org Process Res Dev.,2015,19(7),pp 865-871]的存在下，在鹼，例如2,6-二甲基吡啶或DIPEA的存在下，於適宜的溶劑，例如EtOH或甲苯反應，轉換成式(XX)酯： 該反應提供帶有優勢異構物的非對映鏡像異構混合物，舉例來說，約90：10或更高。在使用(S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2時，該優勢的非對映鏡像異構物在吡咯啶立體中心具有(S)構形。非對映鏡像異構比例可藉由結晶，或藉由層析增加至，舉例來說，大於99：1。
式(X)化合物可藉由於惰性溶劑，例如THF，於高溫，例如66℃，較佳使用過量硼烷二甲基硫醚錯合物還原，轉換成相應的式(XXI)醇：
式(X)化合物可藉由下列獲得：使式(XXI)化合物和N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺，在鹼，例如過量氫氧化鈉或碳酸鉀的存在下，於1：1的水與水可混摻溶劑，例如DCM或TBME的混合物中反應，或者，在鹼，例如三乙胺或DIPEA的存在下，於惰性溶劑，例如DCM或THF使用苄基氯甲酸酯。
製備式(XI)的整體方案係摘述於以下方案(III)：方案(III) 將理解到的是，在上述任一途徑中，可有利的是保護一或多個官能基。保護基團的例子及其移除方式可在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(3rd edition,J.Wiley and Sons,1999)找到。適宜的胺保護基包括醯基(譬如乙醯基、胺甲酸酯(譬如2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基或三級丁氧基羰基)與芳烷基(譬如苄基)，其視需要可藉由水解移除(譬如使用酸，例如溶於二烷的氫氯酸或溶於二氯甲烷的三氟乙酸)或以還原方式移除(譬如苄基或苄基氧基羰基的氫解或在乙酸使用鋅的還原性移除2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基)。其他適宜的胺保護基包括三氟乙醯基(-COCF3)，其可藉由鹼催化的水解移除。
將理解到的是，在上述任一途徑中，各式基團和部分被引進分子中的合成步驟的精確順序可有所不同。這將落於本領域從業者的技術範圍內，以確保在該方法的一個階段引進基團或部分將不受到後續的轉化和反應影響，並相應地選擇合成步驟的順序。
某些式(IV)化合物亦據信是新穎的且因此形成本發明的又另一態樣。
式(I)化合物的絕對構形可依照由具已知絕對構形的中間物的獨立鏡像選擇性合成獲得。或者，鏡像異構的純的式(I)化合物可轉換成已知絕對構形的化合物。在任一情況中，比對光譜數據、光旋度與分析型掌性HPLC管柱的滯留時間可用於確認絕對構形。可行的第三種選項是經由X-光繞射測定絕對構形。
使用方法
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽具有αv整合素拮抗劑活性，尤其是αvβ6受體活性，於是具有治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況的潛在利用性。
本發明於是提供用於療法的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。該式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況。
本發明於是提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況。
亦提供的是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況之醫藥品的用途。
亦提供的是在一有所需求的個體中治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況的方法，該方法包含給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
適宜地，該對彼等有需求的個體為哺乳動物，尤其是人類。
纖維化疾病涉及在修復或反應過程時在器官或組織中形成過量的纖維結締組織。據信，αvβ6拮抗劑可用於治療各式各樣此類疾病或病況，包括該等依賴αvβ6整合素功能和依賴經由αv整合素激活轉化生長因子β的病或病況。據此，在一具體例中，αvβ6拮抗劑所指示的疾病或病況為纖維化疾病。疾病可包括但不限於肺纖維化(譬如特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎(NSIP)、尋常間質性肺炎(UIP)、赫-普二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、進行性大規模纖維化(煤礦工人塵肺症的併發症)、結締組織疾病相關肺纖維化、氣喘和COPD的氣道纖維化、ARDS相關纖維化、急性肺損傷、放射線誘導的纖維化、家族性肺纖維化、肺動脈高壓)；腎纖維化(糖尿病性腎病變、IgA腎病變、狼瘡性腎炎、局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)、移植腎病變、自體免疫性腎病變、藥物誘導的腎病變、高血壓相關腎病變、腎源性全身纖維化)；肝纖維化(病毒誘導的纖維化(譬如C型肝炎或B型肝炎)、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、先天性肝纖維化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘導的肝炎、肝硬化)；皮膚纖維化(肥厚性疤痕、硬皮病、蟹足腫(keloids)、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、掌腱膜攣縮症(Dupytrens contracture)、埃勒斯-當洛二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、佩羅尼氏病(Peyronie’s disease)、大皰性表皮鬆解症、口腔黏膜下纖維化)；眼部纖維化(年 齡相關的黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫、乾眼症、青光眼)、角膜瘢痕、角膜損傷與角膜傷口癒合、預防小梁切除術後的濾泡瘢痕形成；心臟纖維化(充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心內膜纖維化、肥大性心肌病(HCM))與其他各樣纖維化病況(縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、克隆氏症(Crohn's disease)、神經纖維瘤、子宮平滑肌瘤(子宮肌瘤))、慢性器官移植排斥。亦可進一步受益於αvβ1、αvβ5或αvβ8整合素的額外抑制。
此外，亦可治療與αvβ6整合素相關的癌前病變或癌症(該等可包括但不限於子宮內膜癌、基底細胞癌、肝癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、巨細胞癌和癌症相關基質)。可從作用在血管新生上衍生益處的病況亦可受益(例如固態腫瘤)。
術語「需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況」係意圖包括任何或所有以上疾病狀態。
在一具體例中，需要αvβ6拮抗劑的該疾病或病況為特發性肺纖維化。
在另一具體例中，需要αvβ6拮抗劑的該疾病或病況係選自角膜瘢痕、角膜損傷與角膜傷口癒合。
組成物
儘管可能的是，在用於治療時，式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽可以原料化學品給予，但常見的是將活性成分呈現為藥學組成物。
本發明因此提供，在另外態樣中，包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的藥學組成物。式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽係如上文所述。載劑、稀釋劑或賦形劑在和組成物其他成分相容的意義上必須是可接受的且對其接受者無害。
根據本發明另一態樣，亦提供有製備藥學組成物的方法，該方法包括混摻式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。該藥學組成物可用於治療本案所述任一病況。
再提供的是包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學組成物，其係用於治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病況。
再提供的是包含0.05至1000mg式(I)化合物或其藥學鹽和0.1至2g藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的藥學組成物。
由於式(I)化合物係意圖用於藥學組成物，所以很容易理解彼等各者係較佳以實質上純的形式提供，舉例來說，至少60%純，更適宜至少75%純且較佳至少85%純，尤其至少98%純(以重量為基準的重量%)。
藥學組成物可呈現為每單位藥量含有預定活性成分量的單位藥量形式。較佳的單位劑量組成物為該等含有活性成分的日藥量或亞藥量或其適當部分者。此類單位藥量因此可一天給藥不止一次。較佳的單位劑量組成物為該等含有日藥量或亞藥量(用於一天給藥不止一次)，如本案上文所述，或其適當部分者。
藥學組成物可適於以任何適當途徑給藥，舉例來說，藉由口服(包括頰內或舌下)、直腸、吸入、鼻內、局部(包括頰內、舌下或經皮)、***、眼或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。此類組成物可藉由藥學領域的任何方法製備，舉例來說，藉由使活性劑和載劑或賦形劑結合。
在一具體例中，該藥學組成物係適於口服給藥。
適於口服給藥的藥學組成物可呈現離散單位，例如膠囊或錠劑；粉末或顆粒；置於水性或非水性液體的溶液或懸浮劑；可食用的泡沫或攪打物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
舉例來說，就錠劑或膠囊形式的口服給藥而言，活性藥物組分可和口服、無毒藥學上可接受的惰性載劑，例如乙醇、甘油、水等等合併。適宜併入錠劑或膠囊的粉末可藉由使化合物縮減至適宜的微細顆粒尺寸(譬如微粉化)來製備並和以類似方式製備的藥學載劑，例如可食用的碳水化合物，舉例來說，澱粉或甘露醇混合。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑與著色劑。
膠囊可藉由製備上述粉末混合物，並填充成形的明膠殼來製作。助流劑和潤滑劑，例如膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇可加至在填充操作之前的粉末混合物。也可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉的崩解劑或增溶劑，以改善該醫藥品在膠囊被攝入時的可用性。
再者，當所欲或必要時，適宜的結合劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、崩解劑和著色劑也可併入該混合物。適宜的結合劑包括澱粉、明膠、天然糖類，例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠，例如 ***膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。
在該等劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。
崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃蓍膠等等。錠劑係藉由，舉例來說，製備粉末混合物、製粒或壓塊、加入潤滑劑和崩解劑並壓製成錠劑來配製。粉末混合物係藉由將適宜地粉碎的化合物和上述稀釋劑或基底，視情況地和結合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮、溶液阻滯劑，例如石蠟、吸收劑促進劑，例如四級鹽及/或吸附劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合來製備。粉末混合物可藉由以結合劑，例如糖漿、澱粉糊、***黏膠(acadia mucilage)或纖維素或聚合性材料的溶液濕潤並強制通過篩網來造粒。作為造粒的替代方案，粉末混合物可通過壓錠機運行，結果是不完全成形的碎塊破裂成顆粒。可藉由加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑該顆粒，以防止黏附到成錠模具上。隨後將潤滑的混合物壓成錠劑。本發明之化合物亦可和自由流動的惰性載體合併並直接壓製成錠劑，而不經過造粒或壓塊步驟。可提供由蟲膠密封外衣、糖或聚合性材料的塗層和蠟拋光塗層構成的透明或不透明保護塗層。可將染料加至該等塗層，以區分不同的單位劑量。
口服流體，例如溶液、糖漿與酏劑可製備成劑量單位形式，俾使一給定量含有預定量的化合物。糖漿可藉由將化合物溶於適宜的已調味水溶液來製備，而酏劑係經由使用無毒醇系載體製備。懸浮液可藉由使化合物分散於無毒載體來配製。亦可添加助溶劑與乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、調味添加劑，例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑等等。
視情況而定，用於口服給藥的劑量單位組成物可被微囊化。該調配物亦可製備成藉由，舉例來說，包衣或將粒狀材料埋置在聚合物、蠟或類似物以延長或持續釋收。
本發明之化合物亦可以脂質體遞送系統形式給藥，例如小型單層囊泡、大型單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由各式各樣磷脂，例如，膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。
本發明之化合物亦可使用噴霧乾燥分散(SDD)製程製備成在聚合物基質，例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯中的不定形分子分散液，以提高藥物的穩定性和溶解性。
本發明之化合物亦可以液體或半固體填充的硬膠囊或軟明膠膠囊形式，使用液體囊封技術遞送，以改善諸如生物利用性和穩定性的性質。
適於經皮給藥的藥學組成物可呈現為意圖保持與接受者的長時間表皮密切接觸的離散貼劑。
適於局部給藥的藥學組成物可配製成軟膏、乳霜、懸浮液、乳液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對於治療眼睛或其他外部組織，例如口和皮膚，該組成物較佳以局部軟膏或乳霜施用。當配製成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混摻的軟膏基底一起運用。或者，活性成分可與油包水型乳霜基底或水包油基底配製成乳霜。本發明的化合物可以作為局部滴眼劑給藥。本發明的化合物可透過結膜下、前房內或玻璃體內途徑給藥，此將需要比每日更長的給藥間隔。
適於局部給予眼睛的藥學調配物包括滴眼劑，其中活性成分係溶解或懸浮在適宜的載劑，尤其是水性溶劑。欲給予眼睛的調配物將具有眼睛相容的pH和重量滲透濃度(osmolality)。一或多個眼用可接受的pH調節劑及/或緩衝劑可包括在本發明的組成物中，包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和氫氯酸；鹼，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉和乳酸鈉；以及緩衝劑，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。此類酸、鹼和緩衝劑可以使組成物的pH維持在眼用可接受的範圍所需的份量來包括。一或多個眼用可接受的鹽可以足以使組成物的重量滲透濃度達到眼用可接受的範圍的份量包括在組成物中。此類鹽包括該等具有鈉、鉀或銨陽離子和氯化物、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫代硫酸鹽或亞硫酸氫鹽陰離子的鹽。
眼部遞送裝置可被設計成具多種限定的釋放速率和持續藥量動力學和滲透性的一或多個治療劑的控制式釋放。控制式釋放可經由設計併有不同選擇與性質的可生物降解/可生物糜爛聚合物(譬如聚(乙烯乙烯基)乙酸酯(EVA)、超水解PVA)、羥烷基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基 纖維素(HPMC)、聚己內酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚酐；聚合物分子量、聚合物結晶度、共聚物比例、加工條件、表面光潔度、幾何形狀、賦形劑添加以及將提高藥物擴散、糜爛、溶解和滲透的聚合性塗層來獲得。
使用眼部裝置的藥物遞送調配物可合併一或多個適用於所指示給藥途徑的活性劑和佐劑。舉例來說，該活性劑可與任何藥學上可接受的賦形劑、乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、***膠、明膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或聚乙烯醇混合，製錠或囊封以供常規給藥。或者，該化合物可溶於聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠、及/或各種緩衝液中。該化合物也可與具可生物降解和不可生物降解的聚合物兩者且具有時間延遲性質的載劑或稀釋劑的組成物混合。可生物降解組成物的代表性實例可包括白蛋白、明膠、澱粉、纖維素、葡聚醣、多醣、聚(D,L-***酯)、聚(D,L-***酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及彼等的混合物。不可生物降解的聚合物的代表性實例可包括EVA共聚物、矽氧烷橡膠和聚(丙烯酸甲酯)、及彼等的混合物。
用於眼部遞送的藥學組成物亦包括原位可膠凝化的水性組成物。此類組成物包含在與眼睛或與淚液接觸時有效促進膠凝的濃度的膠凝劑。適宜的膠凝劑包括但不限於熱固性聚合物。本案所用的術語「原位可凝膠化的(in situ gellable)」不僅包括在與眼睛或與淚液接觸時形成凝膠的低黏度液體，還包括更黏稠的液體，例如在給予眼睛時展現實質上增加之黏度或凝膠硬度的半流體和觸變性凝膠。參閱，舉例來說，Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57：1595-639，為了其用於眼部藥物遞送的聚合物實施例的教示，將其併入本案作為參考。
適於口內局部給藥的藥學組成物包括***片(lozenges)、丸粒(pastilles)和口腔洗滌劑。
適於直腸給藥的藥學組成物可呈現為栓劑或灌腸劑。
用於鼻腔或吸入給藥的劑型可方便地配製成氣溶膠、溶液、懸浮液、凝膠或乾粉。
適於***給藥的藥學組成物可呈現為***栓劑、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
適於腸胃外給藥的藥學組成物包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使該組成物與預期接受者的血液等張的溶質；以及水性與非水性無菌懸浮劑，其可包括懸浮劑和增稠劑。該組成物可存在於單劑量或多劑量容器中，舉例來說，密封的安瓿和小瓶中，並且可被儲存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，在使用前不久，僅需加入無菌液體載劑，舉例來說，水以供注射。即時注射溶液和懸浮液可由無菌粉末、顆粒和錠劑製備。
本發明之化合物可以長效腸胃外(LAP)藥物遞送系統給藥。此類藥物遞送系統包括旨在，一旦注射，提供緩慢釋放藥物的調配物。LAP調配物可以微粒為基底，例如奈米或微米尺寸的聚合球形顆粒，其一旦注射不會被回收，於是作用為貯庫調配物；或是如果必要的話，可被回收的小型棒狀***裝置。長效微粒可注射調配物可由晶質藥物顆粒的水性懸浮液構成，其中該藥物具有低溶解度，於是提供了緩慢的溶解速率。以聚合物為基底的LAP調配物通常由聚合物基質構成，該基質含有(親水性或疏水性本質)的藥物均勻地分散在該基質內。當LAP調配物是以聚合物為基底時，廣泛使用的聚合物是聚-d,l-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)或其版本。
一治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽(此後稱作本發明之化合物)將取決於許多因素，包括，舉例來說，個體的年齡和體重、要求治療的精確病況及其嚴重性、調配物本質、以及給藥途徑，最終由主事醫師或獸醫自行裁量。
在藥學組成物中，用於口服或腸胃外給藥的各劑量單位可含0.01至3000mg，或0.1至2000mg，或更通常0.5至1000mg的本發明之化合物，其以兩性離子母體化合物計算。
用於鼻腔或吸入給藥的各劑量單位較佳含有0.001至50mg，更佳0.01至5mg，再更佳1至50mg的本發明之化合物，其以兩性離子母體化合物計算。
就霧化溶液或懸浮液給藥而言，一劑量單位通常含有1至15mg，其可適宜地以每日一次、每日兩次或每日超過兩次來遞送。本發明之化合物可以 供藥房或由患者回溶復原的乾燥或凍乾粉末提供，或可以，舉例來說，食鹽水溶液提供。
本發明之化合物可以下列每日藥量給藥(就成年患者而言)，舉例來說，每日0.01mg至3000mg，或每日0.5至1000mg或每日0.5至300mg，或每日2至300mg的口服或腸胃外藥量，或每日0.001至50mg或每日0.01至50mg，或每日1至50mg的鼻部或吸入藥量的本發明化合物，其以兩性離子母體化合物計算。此份量可以每日單一藥量或每日更多次，通常數次(例如兩、三、四、五或六次)的亞藥量來投予，俾使總每日藥量是相同的。彼等的鹽的有效量可以式(I)化合物本身的有效量的比率來決定。
本發明之化合物可單獨運用或合併其他治療劑。根據本發明的組合療法於是包含給予至少一個式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及使用至少一個其他藥學活性劑。較佳地，根據本發明的組合療法包含給予至少一個式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一個其他藥學活性劑。(多個)本發明化合物及(多個)其他藥學活性劑可在單一藥學組成物共同給予或分開地給予，當分開地給予時，此可以任何順序同時或依次地發生。(多個)本發明化合物及(多個)其他藥學活性劑的份量和給藥的相對時序將為了達到所欲合併治療效果來選擇。
於是在另外的態樣中，提供有包含本發明之化合物與至少一個其他藥學活性劑的組合。
於是在一態樣中，根據本發明之化合物與藥學組成物可和一或多個其他治療劑合併使用或包括一或多個其他治療劑，包括用於過敏性疾病、炎性疾病、自體免疫疾病之療法、抗纖維化療法和用於阻塞性氣道疾病之療法、用於糖尿病眼部疾病之療法、以及用於角膜瘢痕、角膜損傷與角膜傷口癒合之療法。
抗過敏療法包括抗原免疫療法(例如蜂毒、花粉、牛奶、花生、CpG模序、膠原蛋白的組分及片段，可作為口服或舌下抗原給藥的其他細胞外基質組分)、抗組織胺(例如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratidine)、阿伐他汀(acrivastine)、索非那定(fexofenidine)、氯苯那敏(chlorphenamine))、以及皮質類固醇類(例如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯 (fluticasone furoate)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布***(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安西龍(triamcinolone)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone))。
抗炎性療法包括NSAIDs(例如阿斯匹靈(aspirin)、萘普生(ibuprofen)、布洛芬(naproxen))、白三烯調節劑(例如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、普崙司特(pranlukast))、及其他抗炎性療法(例如iNOS抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑(洛斯匹莫(losmapimod)、迪爾匹莫(dilmapimod))、彈性蛋白酶抑制劑、貝他2促效劑、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、pI3K得爾它抑制劑、ITK抑制劑、LP(溶血磷脂)抑制劑或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制劑(例如3-(3-(三級丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)；腺苷a2a促效劑(例如腺苷與瑞加德松(regadenoson))、趨化因子拮抗劑(例如CCR3拮抗劑或CCR4拮抗劑)、介體釋放抑制劑。
用於自體免疫疾病之療法包括DMARDS(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine))、生物製藥療法(例如抗-IgE、抗-TNF、抗-自細胞介素(例如抗-IL-1、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-17、抗-IL-18)、受體療法(例如依那西普(etanercept)及類似劑)；抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其他細胞因子/趨化因子、細胞因子/趨化因子受體調節劑、細胞因子促效劑或拮抗劑、TLR促效劑及類似劑)。
其他抗纖維化療法包括TGFβ合成抑制劑(例如吡非尼酮(pirfenidone)、靶向血管內皮生長因子的酪胺酸激酶抑制劑(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)與纖維母細胞生長因子(FGF)受體激酶(例如尼達尼布(Nintedanib)(BIBF-1120)與甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec))、內皮素受體拮抗劑(例如安立生坦(ambrisentan)或美西特田(macitentan)、抗氧化劑(例如N-乙醯基半胱胺酸(NAC)；廣譜抗生素(例如複方新諾明(cotrimoxazole)、四環素、鹽酸米諾環素(minocycline hydrochloride)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、抗-αvβx抗體及藥物(例如抗-αvβ6單株抗體，例如該等說明於WO2003100033A2者可用於組合，英妥木單抗(intetumumab)、西 崙吉肽(cilengitide))可用於組合。
用於阻塞性氣道疾病之療法包括支氣管擴張劑，例如短效β2-促效劑，例如沙丁胺醇(salbutamol)、長效β2-促效劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)與維蘭特羅(vilanterol))、短效毒蕈鹼型拮抗劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、長效毒蕈鹼型拮抗劑(例如噻托溴銨(tiotropium)、烏美克迪(umeclidinium))。
在一些具體例中，治療亦涉及本發明化合物合併其他既存治療模式，舉例來說，治療糖尿病眼部疾病的既存劑，例如抗VEGF療法，譬如樂舒晴(Lucentis®)、癌思停(Avastin®)、與阿柏西普(Aflibercept)以及類固醇，譬如曲安西龍(triamcinolone)、和含有丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)的類固醇植入物。
在一些具體例中，治療亦涉及本發明化合物合併其他既存治療模式，舉例來說，治療角膜瘢痕、角膜損傷或角膜傷口癒合的既存劑，例如(Gentel®)、小牛血液提取物、左氧氟沙星(Levofloxacin®)、與氧氟沙星(Ofloxacin®)。
本發明的化合物與組成物可單獨用於治療癌症或合併癌症療法，包括化療、放療、標靶劑、免疫療法和細胞或基因療法。
上文提到的組合可方便地呈現為以藥學組成物的形式使用，於是包含上文定義之組合和藥學上可接受的稀釋劑或載劑的藥學組成物代表本發明的另外態樣。此類組合的個別化合物可於分開或合併的藥學組成物依序地或同時地給予。較佳地，個別化合物將於合併的藥學組成物同時地給予。熟習此藝者將輕易地理解已知治療劑的適當藥量。
將理解到的是，當本發明之化合物係合併通常由吸入、靜脈內、口服、鼻內、眼部局部或其他途徑給藥的一或多個其他活療活性劑給藥時，所得藥學組成物可藉由相同途徑給藥。或者，該組成物的個別組分可藉由不同途徑給藥。
本發明現將藉由僅只舉例方式例示。
縮寫
下列名單提供本案使用的某些縮寫的定義。將理解到的是，該名單並 非詳盡無遺，而是意指未於本案下文定義的該等縮寫就熟習此藝者而言將是顯而易見。
Ac(乙醯基)
BCECF-AM(2',7'-雙-(2-羧乙基)-5-(與-6)-羧基螢光素乙醯氧基甲酯)
BEH(乙烯橋接混合動力技術)
BH3-DMS(硼烷二甲基硫化物錯合物)
Bu(丁基)
CHAPS(3-[(3-膽醯胺丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸酯)
Chiralcel OD-H(纖維素參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)塗佈在5μm矽膠上)
Chiralcel OJ-H(纖維素參(4-甲基苄酸酯)塗佈在5μm矽膠上)
Chiralpak AD-H(直鏈型澱粉參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)塗佈在5μm矽膠上)
Chiralpak ID(直鏈型澱粉參(3-氯苯基胺甲酸酯)固定在5μm矽膠上)
Chiralpak AS(直鏈型澱粉參((S)-阿伐-甲基苄基胺甲酸酯)塗佈在5μm矽膠上)
CSH(表面帶電混合動力技術)
CV(管柱體積)
DCM(二氯甲烷)
DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)
DIPEA(二異丙基乙胺)
DMF(N,N-二甲基甲醯胺)
DMSO(二甲亞碸)
Et(乙基)
EtOH(乙醇)
EtOAc(乙酸乙酯)
FID(火焰離子化偵測)
h(小時/多個小時)
HCl(氫氯酸)
HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HPLC(高效液相層析)
LCMS(液相層析質譜)
LiHMDS(六甲基二矽氧烷鋰)
MDAP(質量指向的自動製備型HPLC)
Me(甲基)
MeCN(乙腈)
MeOH(甲醇)
min分鐘/多個分鐘
MS(質譜)
NSFI(N-氟苯磺醯亞胺)
PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，和二氯甲烷錯合
Ph(苯基)
iPr(異丙基)
(R)-BINAP(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
(S)-BINAP(S)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
[Rh(COD)Cl]2[氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物]
Si(二氧化矽)
SFC(超臨界流體層析)
SPE(固相萃取)
TBME(三級丁基甲醚)
TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)
THF(四氫呋喃)
TLC(薄層層析)
提到食鹽水皆指氯化鈉的飽和水溶液。
實驗細節
1H-NMR光譜係於400MHz記錄，除非另有註明。指示的多重性為：s=單一峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，quint=五重峰，sxt=六重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰等等且br指示寬廣信號。
分析型LCMS
分析型LCMS係於下列系統A、B或C之一上執行。所有系統的UV偵測是波長220nm至350nm的平均信號，並使用交替掃描正和負模式電噴霧電離法在質譜儀上記錄質譜。
本案提到的LCMS系統A、B或C的實驗細節係如下列：
系統A
管柱：50mm x 2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC BEH C18管柱
流速：1mL/min.
Temp.：40℃
溶劑：A：溶於水的10mM碳酸氫銨，以氨水溶液調至pH10
B：乙腈
系統B
管柱：50mm x 2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC BEH C18管柱
流速：1mL/min
Temp.：40℃
溶劑：A：溶於水的0.1% v/v甲酸溶液
B：溶於乙腈的0.1% v/v甲酸溶液
系統C
管柱：50mm x 2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC CSH C18管柱
流速：1mL/min.
Temp.：40℃
溶劑：A：溶於水的10mM碳酸氫銨，以氨水溶液調至pH10
B：乙腈
製備中間物 中間物1：(1S,2R,5S)-2-異丙基-5-甲基環丙基2-酮基吡咯啶-3甲酸酯(化合物XIX)
使(+)-薄荷醇(5.12g,32.8mmol)(得自Alfa Aesar)、乙基2-酮基吡咯啶-3甲酸酯(5g,31.8mmol)(得自Aldrich)、與DMAP(1.943g,15.91mmol)溶於甲苯(40mL)的溶液於迪恩史塔克裝置(Dean Stark apparatus)加熱至迴流，達72h，定時移除冷凝的甲苯/乙醇混合物並置換等量甲苯。使溶液冷卻並以水性2M氫氯酸溶液(100mL)與乙酸乙酯(100mL)處理。層分離，將有機層於真空濃縮，給予黃色油狀物。將粗製油狀物投至管柱層析(矽膠330g，0至100% TBME，溶於環己烷，10CVs，於220nm目測)。將相關分段合併並於真空濃縮，給予如同無色油狀物的標題化合物(8.494g,100%)：LCMS(系統C)RT=1.17min,ES+ve m/z 268(M+H)+。
中間物2：(S)-(1S,2R,5S)-2-異丙基-5-甲基環丙基3-氟-2-酮基吡咯啶-3甲酸酯(化合物XX)
(1S,2R,5S)-2-異丙基-5-甲基環丙基2-酮基吡咯啶-3甲酸酯(化合物XIX)(4.277g,16.00mmol)溶於乙醇(100mL)的溶液係以(S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2(0.089g,0.080mmol)[Neil R.Curtis et al.,Org Process Res Dev.,2015,19(7),pp 865-871]與N-氟苯磺醯亞胺(5.55g,17.60mmol)於室溫處理，使反應冷卻至0℃並添加2,6-二甲基吡啶(0.932mL,8.00mmol)。使反應升至室溫並繼續攪拌4h。將反應用甲醇洗液經由矽藻土過濾，將溶液於真空濃縮，給予黃色固體。將粗製固體溶於乙酸乙酯(50mL)並用NaOH溶液(2M,2 x 50mL)洗滌。將有機層分離，通過疏水玻璃料並於真空濃縮，如同淡黃色固體。使粗製固體於TBME(100mL)再結晶並過濾收集，給予如同白色晶質固體的標題化合物(3.10g,68%)：LCMS(系統A)RT=1.22min,ES+ve m/z 286(M+H)+；分析型掌性HPLC，於Chiralpak IA管柱(250mm x 4.6mm)RT=10.68min，100%，以10% EtOH-庚烷沖提，流速1mL/min，於215nm。此化合物的絕對構形係由X-光繞射研究建立(見圖1)。
中間物3：(S)-苄基3-氟-3-(羥甲基)吡咯啶-1甲酸酯(化合物X)
將(S)-(1S,2R,5S)-2-異丙基-5-甲基環丙基-3-氟-2-酮基吡咯啶-3甲酸酯(化合物XX)(500mg,1.752mmol)懸浮於THF(2.5mL)並以BH3-DMS(0.998mL,10.51mmol)處理。使所得溶液於迴流攪拌24小時。使反應混合物冷卻至0℃，隨後慢慢逐滴加至冷的(0-5℃)甲醇(2.5mL)，歷時15分鐘，使內部溫度維持低於20℃；隨後使溶液於10℃攪拌一小時。隨後逐滴添加水性2M HCl溶液(5mL,10.00mmol)，使內部溫度維持低於20℃。一旦已添加所有HCl，使混合物於室溫攪拌30分鐘，之後加熱至迴流並攪拌一小時，之 後使其升至室溫。加入甲苯(5mL)並使混合物攪拌10分鐘，之後過濾移除任何固體。將濾液分離，把下層水相漏掉，有機相用1mL部分的水性2M HCl溶液洗滌兩次。合併的水相再用TBME(3 x 5mL)洗滌。將水相合併，分次添加固體NaOH(406mg,10.16mmol)，使溫度維持低於25℃，直到pH為8(pH試紙)。水性反應混合物用TBME(7mL)稀釋並添加N-(苄基氧基羰基氧基)-琥珀醯亞胺(306mg,1.227mmol)，使混合物劇烈攪拌3小時。層分離，收集有機相。有機相用水性2M水性氫氧化鈉溶液(2 x 10mL)、水性2M HCl溶液(10mL)洗滌，並於真空濃縮，給予如同不透明油狀物的標題化合物(305mg,69%)；LCMS(系統C)RT=0.86min,ES+ve m/z 254(M+H)+；[α]D 20=+20(c=1.10，溶於CHCl3)。
中間物4：7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(化合物XVI).
於0℃、氮之下，將三溴化磷(0.565mL,5.99mmol)逐滴加至(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)甲醇((化合物XV)：見US20040092538)(820mg,4.99mmol)置於無水乙腈(50mL)的懸浮液。添加後，形成了深橙色沉澱物，其轉成淡橙色。使反應混合物於0℃攪拌1h，經過該時間，反應完成。將混合物真空濃縮並使殘餘物分配於乙酸乙酯(250mL)與飽和NaHCO3水溶液(250mL)之間。水相用乙酸乙酯(250mL)再萃取。使合併的有機溶液通過疏水玻璃料，隨後於真空濃縮，給予如同鬆軟奶油狀固體的標題化合物(1.05g,93%)：LCMS(系統A)RT=0.95min,ES+ve m/z 227,229(M+H)+。
中間物5：三苯基((5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)甲基)溴化鏻(化合物(XVII)).
7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(化合物(XVI))(1.00g,4.40mmol)溶於乙腈(98mL)的溶液係以三苯膦(1.270g,4.84mmol)處理，並使溶液於室溫、氮之下攪拌過夜。將混合物於真空濃縮，給予深米色固體，隨後以***研 磨，給予如同淡奶油色固體的標題化合物(2.139g,99%)：LCMS(系統B)RT=1.23min,ES+ve m/z 409(M+H)+。
中間物6：(R)-苄基3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯啶-1甲酸酯(化合物(IX)).
如WO 2016/046225揭示般製備，獲得如同兩個幾何異構物的標題化合物：
異構物1：麥桿色膠狀物(123.4mg,31%)，LCMS(系統A)RT=1.28min，95%，ES+ve m/z 382(M+H)+與
異構物2：麥桿色膠狀物(121.5mg,31%)，LCMS(系統A)RT=1.22min，91%，ES+ve m/z 382(M+H)+。
中間物7：(S)-苄基3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1甲酸酯(化合物(VIII)).
如WO 2016/046225揭示般製備，給予如同淡黃色膠狀物的標題化合物：LCMS(系統A)RT=1.24min，90%，ES+ve m/z 384(M+H)+。
中間物8：(S)-7-(2-(3-氟吡咯啶-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(化合物(VI)).
如WO 2016/046225揭示般製備，獲得如同橙色油狀物的標題化合物：LCMS(系統A)RT=0.79min，90%，ES+ve m/z 250(M+H)+。
中間物9：(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物(IIIa)).
如WO 2016/046225揭示般製備，給予標題化合物：LCMS(系統A)RT=1.08min，95%，ES+ve m/z 348(M+H)+。
中間物10：(S,E)-三級丁基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIb).
使(E)-三級丁基4-乙醯氧基丁-2-烯酸酯(201mg,1.003mmol)與(S)-7-(2-(3-氟吡咯啶-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(化合物(VI))(250mg,1.003mmol)的混合物於DCM(2mL)中攪拌並以氮沖掃溶液。添加DIPEA(0.349mL,2.005mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(82mg,0.100mmol)並使溶液於氮氣氛、室溫攪拌3h。將材料直接載至管柱上並藉由層析(10g矽膠匣)純化，以溶於環己烷的0-100% EtOAc沖提，隨後以0-25% EtOH：EtOAc(3：1)沖提。將適當分段合併並抽乾，給予標題化合物(268mg,68.6%)：LCMS(系統B)RT=0.45min，87%，ES+ve m/z 390(M+H)+。
中間物11. (R)-2-((3-溴苯氧基)甲基)四氫呋喃.
於0℃，3-溴酚(1g,5.78mmol)、三苯膦(1.971g,7.51mmol)、(R)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(0.708g,6.94mmol)(得自Frapps)溶於THF(15mL)的攪動溶液被添加DIAD(1.461mL,7.51mmol)並於25℃攪拌16h。將反應混合物真空濃縮，用DCM(10mL)稀釋，預吸附至矽膠上並藉由矽膠管柱層析純化， 以溶於己烷的5%乙酸乙酯沖提。將相應分段真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(1g,52%)：MS ES+ve m/z 257,259(M+H)+。
中間物12. (R)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷.
以氬將(R)-2-((3-溴苯氧基)甲基)四氫呋喃(中間物11)(1g,3.89mmol)、乙酸鉀(1.145g,11.67mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(1.481g,5.83mmol)溶於1,4-二烷(15mL)的溶液去氧15min，隨後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.159g,0.194mmol)。使反應混合物於100℃攪拌18h。在真空移除溶劑，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析(10g管柱)純化，以石油醚沖提，將收集分段在真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(1g,66%)：MS ES+ve m/z 305(M+H)+。
中間物13：(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸酯.
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(250mg,0.720mmol)、(R)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物12)(657mg,2.159mmol)與3.8M水性KOH溶液(0.568mL,2.159mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的攪動溶液去氧20分鐘。在分別的小瓶中，以氬將溶於1,4-二烷(5mL)的(R)-BINAP(53.8mg,0.086mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(17.74mg,0.036mmol)去氧20分鐘並加至反應溶液，並以氬再去氧10分 鐘。使反應混合物於100℃攪拌5h。使反應混合物冷卻至室溫，在真空移除溶劑，並投至矽膠管柱層析(40g)，以溶於DCM的10-12% MeOH線性梯度沖提，將相關分段真空濃縮，得到如同淡棕色膠狀物的標題化合物(190mg,50%)：MS ES+ve m/z 526(M+H)+。
中間物14. (S)-2-((3-溴苯氧基)甲基)四氫呋喃.
於0℃，對3-溴酚(1g,5.78mmol)、三苯膦(1.971g,7.51mmol)、與(S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(0.708g,6.94mmol)(得自Alfa Aesar)溶於THF(15mL)的攪動溶液添加DIAD(1.461mL,7.51mmol)並使溶液於25℃攪拌16h。將反應混合物真空濃縮，添加1N水性NaOH溶液(10mL)並用DCM(2 x 30mL)萃取，藉由矽膠管柱層析純化，以溶於己烷的5%乙酸乙酯沖提。將相應分段真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(1g,67%)：MS ES+ve m/z 257,259(M+H)+。
中間物15. (S)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-2基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷.
以氬將(S)-2-((3-溴苯氧基)甲基)四氫呋喃(中間物14)(1g,3.89mmol)、乙酸鉀(1.145g,11.67mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(1.481g,5.83mmol)溶於1,4-二烷(15mL)的溶液去氧15min，隨後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.159g,0.194mmol)。使反應混合物於100℃攪拌18h。在真空移除溶劑，得到粗產物。將粗產物溶於DCM(30mL)，隨後藉由矽膠管柱層析(50g管柱)純化，以溶於石油醚的5% EtOAc沖提，將收集分段真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(1g,85%)：MS ES+ve m/z 305(M+H)+。
中間物16：(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸酯.
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(0.5g,1.439mmol)(化合物IIIa)、(S)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物15)(1g,2.284mmol)與3.8M水性KOH溶液(1.136mL,4.32mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的攪動溶液去氧20分鐘。在分別的小瓶中，以氬將溶於1,4-二烷(5mL)的(R)-BINAP(108mg,0.173mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(35mg,0.072mmol)去氧20分鐘並加至反應溶液，並以氬再去氧10分鐘。使反應混合物於100℃攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，在真空移除溶劑，並投至矽膠管柱層析(40g)以溶於DCM的10% MeOH線性梯度沖提，隨後將相關分段真空濃縮，得到如同淡棕色膠狀物的標題化合物(300mg,40%)：MS ES+ve m/z 526(M+H)+。
中間物17. (R)-3-(3-溴苯氧基)四氫呋喃.
於0℃，3-溴酚(10g,57.8mmol)、三苯膦(22.74g,87mmol)、與(S)-四氫呋喃-3-醇(5.09g,57.8mmol)溶於THF(100mL)的溶液係以DIAD(11.24mL,57.8mmol)處理，隨後使混合物於25℃攪拌16h。在真空移除溶劑並將殘餘物溶於DCM(100ml)，吸附至矽膠(50g)上並藉由矽膠上的管柱層析純化，以10% EtOAc-己烷沖提。將分段真空濃縮，給予如同無色液體的標題化合物(8g,52%)：MS ES+ve m/z 243,245(M+H)+；分析型掌性SFC，於Chiralcel OJ-H管柱(250mm x 4.6mm)RT=2.24min，98%，CO2，30%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於MeOH)，3g/min，100巴，29.9℃，於272nm偵測。
中間物18. (R)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷.
以氬將(R)-3-(3-溴苯氧基)四氫呋喃(8g,33mmol)(中間物17)、乙酸鉀(6.46g,65.8mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(9.19g,36.2mmol)溶於1,4-二烷(80mL)的溶液去氧，隨後以PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.34g,1.65mmol)處理。藉由讓氬氣通過反應混合物，使溶液再次去氧15min，隨後加熱至90℃，達16h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土塞過濾並用1,4-二烷(10mL)洗滌。將濾液與洗液合併並於真空抽乾。使殘餘物吸附至矽膠(20g)上並藉由矽膠上的管柱層析純化，以10% EtOAc-己烷沖提。將分段真空濃縮，給予如同淡黃色液體的標題化合物(6g,54%)：MS(FID)290(M+.)。
中間物19. (S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸酯.
使(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(2.5g,7.20mmol)、(R)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物18)(6.26g,21.59mmol)、3.8M水性KOH溶液(4.73mL,17.99mmol)、(R)-BINAP(0.538g,0.863mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.177g,0.360mmol)溶於1,4-二烷(12.5mL)的溶液於90℃、氮之下攪拌2h。使反應混合物冷卻，並分離於TBME(50ml)與2M水性HCl溶液(50ml)之間。水相用TBME(20ml)洗滌。水相用固體碳酸氫鈉鹼化，隨後使用乙酸乙酯(25ml)萃取。水相用更多乙酸乙酯(25ml)萃取。合併的乙酸乙酯萃取物用食鹽水(25ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥。在真空移除溶劑，給予淡棕色油狀物。將樣本溶於二氯甲烷並投至管柱層析(100g KPNH矽膠匣)，以溶於環己烷的0-100% EtOAc沖提。將所需分 段合併並於真空抽乾，給予殘餘物，將其投至Chiralcel OD-H管柱(3cm×25cm)上的製備型掌性HPLC，以30% EtOH-庚烷沖提，流速=30mL/min，於215nm偵測，收集相關分段並於真空濃縮，得到如同膠狀物的標題化合物(793mg,22%)：MS ES+ve m/z 512(M+H)+：分析型掌性HPLC，於Chiralpak OD-H管柱(250mm x 4.6mm)RT=21.27min，100%，以50% EtOH-庚烷沖提，流速1mL/min，於215nm偵測。
中間物20. (S)-3-(3-溴苯氧基)四氫呋喃
於0℃，對3-溴酚(10g,57.8mmol)，三苯膦(22.74g,87mmol)、(R)-四氫呋喃-3-醇(5.09g,57.8mmol)(得自Combi Blocks)溶於THF(100mL)的攪動溶液添加DLAD(11.24mL,57.8mmol)並使混合物於25℃攪拌16h。在真空移除溶劑，殘餘物用DCM(100ml)稀釋，吸附至矽膠(50g)上並藉由矽膠層析純化，以10% EtOAc-己烷沖提。將相應分段真空濃縮並再溶於DCM(100mL)，用1M水性NaOH溶液(2 x 25mL)與水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並於真空濃縮，得到如同清澈無色液體的標題化合物(8g,56%)：[α]D 25=+12(c=1.0in CHCl3)；分析型掌性SFC，於YMC直鏈澱粉管柱(250mm x 4.6mm)RT=2.82min，96%，CO2，25%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於MeOH)，3g/min，100巴，30℃，於212nm偵測。
中間物21. (S)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
以氬將(S)-3-(3-溴苯氧基)四氫呋喃(中間物20)(8g,33mmol)，乙酸鉀(6.46g,65.8mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(9.19g,36.2mmol)溶於1,4-二烷(80mL)的溶液去氧，以PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(2.69g,3.29mmol)於室溫處理，以氬將所得混合物再去氧15min。使反應混合物於90℃攪拌16h，冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。固體用1,4-二烷(10mL)洗滌。將過濾洗液於 真空濃縮，使殘餘物吸附至矽膠(20g)上並藉由矽膠管柱層析純化，以10% EtOAc-己烷沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同淡棕色液體的標題化合物(6g,36%)：MS ES+ve m/z 291(M+H)+。
中間物22. (S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸酯
使(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(2.5g,7.20mmol)、(S)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物21)(6.26g,21.59mmol)、3.8M水性KOH溶液(4.73mL,17.99mmol)、(R)-BINAP(0.538g,0.863mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.177g,0.360mmol)溶於1,4-二烷(12.5mL)的溶液於90℃、氮之下攪拌2h。使反應混合物冷卻，分離於TBME(50ml)與2N水性HCl溶液(50ml)之間。水相用TBME(20ml)洗滌。水相用固體碳酸氫鈉鹼化，隨後使用乙酸乙酯(25ml)萃取。水相用乙酸乙酯(25ml)洗滌。將合併的乙酸乙酯萃取物用食鹽水(25ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥。在真空移除溶劑，給予淡棕色油狀物。將樣本溶於二氯甲烷並投至管柱層析(100g KPNH矽膠匣)，以溶於環己烷的0-100% EtOAc沖提。將所需分段合併並於真空抽乾，給予殘餘物，將其投至Chiralcel OD-H管柱(3cm×25cm)上的製備型掌性HPLC，以30% EtOH-庚烷沖提，流速=30mL/min，於215nm偵測，收集相關分段並於真空濃縮，得到如同膠狀物的標題化合物(612mg,17%)：MS ES+ve m/z 512(M+H)+：分析型掌性HPLC，於Chiralpak OD-H管柱(250mm x 4.6mm)RT=21.46min，100%，以50% EtOH-庚烷沖提，流速1mL/min，於215nm偵測。
中間物23. (R)-1-(3-溴苯氧基)丙-2-醇
在密封管中，3-溴酚(10g,57.8mmol)溶於丙酮(50mL)的攪動溶液係以(R)-2-甲基環氧乙烷(得自TCI)(16.79g,289mmol)與K2CO3(8.79g,63.6mmol)於0℃處理，隨後使混合物加熱至85℃並攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液於真空濃縮，並使殘餘物分配於DCM(200mL)與1N水性NaOH溶液(25mL)之間。有機相用更多的NaOH(25mL)、水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並於真空濃縮，給予如同淡黃色液體的標題化合物(13g,94%)：MS ES+ve m/z 231,233(M+H)+；分析型掌性SFC，於YMC直鏈澱粉管柱(250mm x 4.6mm)RT=2.03min，87%，CO2，20%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於甲醇)，3g/min，100巴，30℃，於225nm偵測。
中間物24：(R)-1-溴-3-(2-甲氧基丙氧基)苯
於0℃，對(R)-1-(3-溴苯氧基)丙-2-醇(中間物23)(13g,56mmol)溶於MeCN(130mL)攪動溶液添加氧化銀(26.1g,113mmol)，接著添加碘甲烷(17.59mL,281mmol)並使反應混合物在密封管中，於80℃攪拌24h。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液於真空濃縮。殘餘物用DCM(10mL)稀釋，預吸附至矽膠(60g)並藉由管柱層析純化，以溶於己烷的10% EtOAc沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同淡黃色液體的標題化合物(9.50g,63%)：MS(FID)m/z 244,246(M)+。
中間物25. (R)-2-(3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
對(R)-1-溴-3-(2-甲氧基丙氧基)苯(中間物24)(9.0g,36.7mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(9.32g,36.7mmol)溶於1,4-二烷(100mL)的氬去氧溶液添加乙 酸鉀(7.21g,73.4mmol)，接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(3.00g,3.67mmol)，並以氬將所得混合物再去氧20min。使反應混合物加熱並於90℃攪拌16h。反應混合物係經由矽藻土過濾，將濾液於真空濃縮。使殘餘物吸附至Florisil上並藉由矽膠管柱層析純化，以溶於己烷的2% EtOAc沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同淡黃色液體的標題化合物(9g,73%)：MS(FID)m/z 292(M)+。
中間物26. (S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((R)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸酯
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(400mg,1.151mmol)、(R)-2-(3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物25)(1009mg,3.45mmol)與3.8M水性氫氧化鉀溶液(0.91mL,3.45mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的攪動溶液去氧15分鐘。在分別的燒瓶中，以氬將(R)-BINAP(86mg,0.138mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(28.4mg,0.058mmol)溶於1,4-二烷(3mL)的溶液去氧15min。將兩溶液合併並再去氧10min，使反應混合物於90℃攪拌12h。將反應混合物真空濃縮並投至矽膠管柱層析(40g管柱)，以溶於DCM的2-4%MeOH沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到標題化合物(350mg,59%)：MS ES+ve m/z 514(M+H)+。
中間物27. (S)-1-(3-溴苯氧基)丙-2-醇
在密封管中，3-溴酚(10g,57.8mmol)溶於丙酮(50mL)的攪動溶液係以(S)-2-甲基環氧乙烷(得自TCI)(20.47mL,289mmol)與K2CO3(8.79g, 63.6mmol)於0℃處理，隨後使混合物加熱至85℃並攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液於真空濃縮，並使殘餘物分配於DCM(10mL)與水(10mL)之間。有機相用水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並於真空濃縮，給予如同黃色油狀物的標題化合物(11g,72%)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.18-7.07(m,3H),6.89-6.84(m,1H),4.24-4.15(m,1H),3.93(dd,J=3.2,9.2Hz,1H),3.80(dd,J=7.6,9.2Hz,1H),1.31-1.26(m,3H)。
中間物28：(S)-1-溴-3-(2-甲氧基丙氧基)苯
於0℃，對(S)-1-(3-溴苯氧基)丙-2-醇(中間物27)(11g,47.6mmol)溶於MeCN(110mL)的攪動溶液添加氧化銀(11.03g,47.6mmol)，接著添加碘甲烷(14.88mL,238mmol)並使反應混合物在密封管中，於80℃攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液於真空濃縮。殘餘物用DCM(10mL)稀釋，預吸附至矽膠(60g)並藉由管柱層析純化，以溶於己烷的10% EtOAc沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同淡黃色液體的標題化合物(7g,54%)：MS(FID)m/z 244,246(M)+.；分析型掌性HPLC，於Chiralpak ADH管柱(250mm x 4.6mm)RT=6.07min，87%，以溶於己烷的5% EtOH沖提，流速1mL/min，於210nm偵測。
中間物29. (S)-2-(3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
對(S)-1-溴-3-(2-甲氧基丙氧基)苯(中間物28)(5.0g,20.4mmol)、乙酸鉀(4.00g,40.8mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(5.70g,22.44mmol)溶於1,4-二烷(100mL)的氬去氧溶液添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.666g,2.40mmol)並以氬將所得混合物再去氧20min。使反應混合物加熱並於90℃攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，將濾液於真空濃縮。殘餘物用 1,4-二烷洗滌，溶於DCM(10mL)並藉由矽膠管柱層析純化，以溶於己烷的5% EtOAc沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同淡黃色液體的標題化合物(3g,45%)：MS(FID)m/z 292(M)+.。
中間物30. (S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((S)-2-甲氧基丙氧基)苯基)
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(230mg,0.662mmol)、(S)-2-(3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物29)(580mg,1.99mmol)與3.8M水性氫氧化鉀溶液(0.52mL,1.99mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的攪動溶液去氧15分鐘。在分別的燒瓶中，以氬將(R)-BINAP(49.5mg,0.079mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(16.32mg,0.033mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的溶液去氧15min。將兩溶液合併並再去氧10min並使反應混合物於90℃攪拌12h。將反應混合物真空濃縮並投至矽膠管柱層析(40g管柱)，以溶於DCM的4% MeOH沖提。收集相應分段並於真空濃縮，得到如同黃色膠狀物的標題化合物(350mg,59%)：MS ES+ve m/z 514(M+H)+。
中間物31：乙基2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸酯
對3-溴酚(25g,145mmol)與乙基2-溴-2-甲基丙酸酯(23.49mL,159mmol)溶於DMF(250mL)的溶液添加碳酸鉀(39.9g,289mmol)並使反應混合物於50℃攪拌16h。使反應冷卻至25℃並加水(200mL)，用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合併的有機萃取液用水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析，以溶於石油醚的10% EtOAc沖提，將相應分段合併並於真空 濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(16g,38%)：MS FID m/z 286,288(M).+。
中間物32：2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙-1-醇
於0℃，對乙基2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸酯(中間物31)(16g,55.7mmol)溶於THF(150mL)的溶液添加2M硼氫化鋰(27.9mL,55.7mmol)並使所得混合物攪拌8h。使反應混合物冷卻至0℃並添加水性氯化銨溶液(50mL)淬熄，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機萃取液用水(100mL)、食鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並於真空濃縮，得到如同淡黃色液體的標題化合物(10.8g,68%)：MS FID m/z 244,246(M).+。
中間物33：1-溴-3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯
於0℃，對2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙-1-醇(中間物32)(10g,40.8mmol)溶於THF(100mL)添加氫化鈉(60%，置於油中)(1.632g,40.8mmol)，接著添加碘甲烷(3.83mL,61.2mmol)，隨後於25℃攪拌3h。使反應混合物冷卻至0℃並加冰水(50mL)淬熄，並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併的有機萃取液用無水Na2SO4乾燥並於真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(10g,93%)：MS FID m/z 258,260(M).+。
中間物34：2-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
以氬將1-溴-3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯(中間物33)(10g,38.6mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(9.80g,38.6mmol)溶於1,4-二烷(100mL)的溶液去氧，添加乙酸鉀(7.57g,77mmol)，接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(3.15g,3.86mmol)並使反應混合物於100℃攪拌18h。使反應混合物冷卻 至25℃，用EtOAc(100mL)洗液經由矽藻土塞過濾，將濾液真空濃縮並投至矽膠管柱層析，以溶於石油醚的10% EtOAc沖提。將相應分段合併並於真空濃縮，得到如同綠色液體的標題化合物(9.4g,75%)：MS FID m/z 306(M).+。
中間物35：(S)-三級丁基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸酯
對(S,E)-三級丁基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIb)(250mg,0.642mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的溶液添加2-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物34)(590mg,1.926mmol)與3.8M水性KOH溶液(0.507mL,1.926mmol)並以氬將混合物去氧30min。在分別的燒瓶中，將(R)-BINAP(48.0mg,0.077mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(15.82mg,0.032mmol)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液去氧15min。將兩溶液合併並於100℃加熱12h。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(40g管柱)，以溶於DCM的8% MeOH沖提。將相應分段合併並於真空濃縮，得到如同黃色膠狀物的標題化合物(250mg,68%)：MS ES+ve m/z 570(M+H)+。
中間物36：1-溴-3-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)苯
對3-溴酚(6g,34.7mmol)與1,3-二甲氧基丙-2-醇(5.00g,41.6mmol)溶於THF(150mL)的溶液添加三苯膦(13.64g,52.0mmol)並使反應混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加DIAD(6.74mL,34.7mmol)。使反應升至室溫，隨後攪拌12h。將反應混合物真空濃縮。將所得殘餘物溶於EtOAc(50mL)，用水(50mL)與食鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(50g 管柱)，以溶於石油醚的20% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(4.0g,42%)：MS ES+ve m/z 275,277(M+H)+。
中間物37：2-(3-溴苯氧基)丙-1,3-二醇
對1-溴-3-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基)苯(中間物36)(11g,40.0mmol)溶於DCM(100mL)冷卻至0℃的溶液逐滴添加三溴化硼(11.34mL,120mmol)並攪拌0.5h。加冰水(20mL)淬熄反應。層分離，水層用10%水性NaHCO3溶液(50mL)鹼化並用DCM(3 x 70mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)與食鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(25g管柱)，以溶於石油醚的30% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同灰白固體的標題化合物(8.2g,83%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20-7.10(m,3H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),4.43(quin,J=4.7Hz,1H),3.97-3.86(m,4H),3.71(t,J=6.3Hz,1H),3.51-3.43(m,1H)。
中間物38：2-(3-溴苯氧基)-3-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯
對2-(3-溴苯氧基)丙-1,3-二醇(中間物37)(8.2g,33.2mmol)溶於THF(100mL)冷卻至0℃的溶液添加NaH(1.327g,33.2mmol)與甲苯磺醯氯(6.33g,33.2mmol)並攪拌0.5h。加冰水(20mL)與EtOAc(100mL)淬熄反應。層分離，有機層用水(50mL)、食鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(25g管柱)，以溶於石油醚的30% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同無色液體的標題化合物(6.2g,47%)：MS ES+ve m/z 401,403(M+H)+。
中間物39：3-(3-溴苯氧基)氧雜環丁烷
對2-(3-溴苯氧基)-3-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(中間物38)(6.1g,15.20mmol)溶於THF(60mL)冷卻至0℃的溶液添加NaH(0.730g,18.24mmol)並於40℃攪拌23h。逐滴添加10%水性NaHCO3溶液(15mL)淬熄反應並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併的有機層用水(20mL)、食鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析，以溶於石油醚的25% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同無色液體的標題化合物(1.3g,35%)：MS FID m/z 228,230(M).+。
中間物40：4,4,5,5-四甲基-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
對3-(3-溴苯氧基)氧雜環丁烷(中間物39)(1.0g,4.37mmol)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液添加雙聯頻哪醇硼酸酯(1.330g,5.24mmol)、乙酸鉀(1.285g,13.10mmol)。以N2將反應混合物去氧5min並加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.713g,0.873mmol)。使反應混合物於90℃攪拌12h。將反應混合物真空濃縮，溶於EtOAc(100mL)，用水(30mL)、食鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(54g管柱)，以溶於石油醚的20% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同無色液體的標題化合物(950mg,68%)：MS FID m/z 276(M).+。
中間物41：(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸酯
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶 -1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(0.4g,1.155mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物40)(1.084g,3.9mmol)與3.8M水性KOH溶液(0.56mL,3.46mmol)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液去氧20分鐘。在分別的小瓶中，以氬將氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.028g,0.058mmol)與(R)-BINAP(0.144g,0.231mmol)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液去氧20min。將兩溶液合併並於90℃再去氧16h。將反應混合物真空濃縮，溶於溶於DCM的10% MeOH(10ml)，吸附於矽膠(1.2g)上並藉由矽膠管柱層析(40g管柱)純化，以溶於DCM的5% MeOH沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同棕色膠狀物的標題化合物(250mg,40%)：MS ES+ve m/z 498(M+H)+。
中間物42：1-溴-3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯
對5-溴苯-1,3-二醇(2.0g,10.58mmol)(得自Sigma Aldrich)溶於DMF 10mL)的溶液依序添加K2CO3(5.85g,42.3mmol)與1-溴-2-甲氧基乙烷(3.24g,23.28mmol)並使反應混合物攪拌12h。加水並用***(100mL)萃取，用Na2SO4乾燥，真空濃縮並投至矽膠管柱層析(100g管柱)，以以溶於己烷的10% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同黃色油狀物的標題化合物(1.5g,47%)：1H NMR(氯仿-d,400MHz)：6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.45(t,J=2.2Hz,1H),4.06(t,J=1.0Hz,4H),3.71(t,J=1.0Hz,4H),3.43(s,6H)。
中間物43：2-(3,5-雙(2-甲氫基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
對1-溴-3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯(中間物42)(3g,9.83mmol)與雙聯頻哪醇硼酸酯(3.00g,11.80mmol)、K2CO3(2.89g,29.5mmol)溶於1,4-二烷 (30mL)的溶液添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.606g,1.966mmol)並使反應混合物於100℃迴流過夜。將反應混合物真空濃縮並投至矽膠管柱層析(50g管柱)，以溶於己烷的30% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(3.5g,96%)；MS ES+ve m/z 353(M+H)+。
中間物44：(S)-甲基3-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁酸酯
以氬將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(化合物IIIa)(0.7g,2.015mmol)、2-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物43)(2.129g,6.04mmol)與3.8M水性KOH(1.6mL,6.04mmol)溶於1,4-二烷(5mL)的溶液去氧15分鐘。在分別的燒瓶中，以氬將(R)-BINAP(0.151g,0.242mmol)與氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(50mg,0.101mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)的溶液去氧15分鐘。將兩溶液合併並再去氧10min並於90℃攪拌12h。將反應混合物真空濃縮並投至矽膠管柱層析(12g管柱)，以溶於己烷的30% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，得到如同黃色液體的標題化合物(3.5g,96%)；MS ES+ve m/z 574(M+H)+。
中間物45. (3-(四氫呋喃-3-基)苯基)硼酸
於-78℃，對3-(3-碘苯基)四氫呋喃(PR Guzzo et al US20120184531AA，52頁)(13g,47.4mmol)、硼酸三異丙酯(17.62mL,76mmol)溶於THF(150mL)的攪動溶液逐滴添加nBuLi(24.66mL,61.7 mmol)，達5min。添加完畢後，使反應混合物升至室溫並攪拌3h。反應用2M HCl(100mL)與水(200mL)淬熄，加入EtOAc(250mL)。將有機層分離，水層再用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的有機溶液乾燥(Na2SO4)，過濾，並於減壓下濃縮。使殘餘物(10g)吸附至矽膠(20g)上並藉由矽膠(150g)上的管柱層析純化，以溶於石油醚的0-50% EtOAc沖提。將分段合併並於減壓下濃縮，殘餘物(5g)用冷戊烷(100mL)洗滌，得到如同棕色膠狀物的標題化合物(4.2g,45%)：MS ES+ve m/z 193(M+H)+。
中間物46. (3S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸酯異構物1與異構物2
將(S,E)-甲基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(225mg,0.648mmol)(化合物IIIa)、(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)硼酸(中間物45)(249mg,1.295mmol)、(R)-BINAP(48.4mg,0.078mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(15.97mg,0.032mmol)與3.8M水性KOH(0.341mL,1.295mmol)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液去氧並於周遭溫度攪拌1h。使反應混合物加熱至90℃，同時攪拌1h並於周遭溫度靜置過夜。使反應混合物再加熱至90℃達1h。將(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)硼酸(中間物45)(249mg,1.295mmol)加至反應混合物並攪拌1h。將氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(15.97mg,0.032mmol)加至反應混合物並攪拌2h。將3.8M水性KOH(aq)(0.341mL,1.295mmol)加至反應混合物並再攪拌1h。混合物係經由矽藻土過濾，並用EtOH(20mL)洗滌。將反應混合物真空濃縮並投至逆相管柱層析(40g C18管柱)，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液的5-70% MeCN(含0.1%氨)沖提。將適當分段合併並於真空濃縮，給予如同非對映鏡像異構物混合物的粗產物(160mg)。將此材料溶於EtOH(5mL)並藉由在Chiralcel OJ-H管柱(30mm x 250mm)上的HPLC純化，以溶於庚烷的80% EtOH(含0.2%異丙胺)沖提，流速 =20mL/min，於215nm偵測。將RT=49-63min的分段合併並將RT=67-89min的分段合併。將分段在減壓下濃縮，給予給予標題化合物的兩個主要異構物，差異在於四氫呋喃不對稱中心：
異構物1(41mg,13%)：LCMS(系統A)RT=1.23min,88.7%,ES+ve m/z 496(M+H)+；分析型掌性HPLC RT=25.2min，99.5%，於Chiralcel OJ-H管柱(4.6mm x 250mm)，以80% EtOH(含0.2%異丙胺)-庚烷沖提，流速=1mL/min，於215nm偵測。
異構物2(45mg,15%)：LCMS(系統A)RT=1.23min,90.3%,ES+ve m/z 496(M+H)+；分析型掌性HPLC RT=32.4min，98.8%，於Chiralcel OJ-H管柱(4.6mm x 250mm)，以50% EtOH(含0.2%異丙胺)-庚烷沖提，流速=1mL/min，於215nm偵測。
中間物47. 4-(3-溴苯氧基)四氫-2H-吡喃
對3-溴酚(7.63g,44.1mmol)、四氫-2H-吡喃-4-醇(5.41g,52.9mmol)(得自Sigma Aldrich)與三苯膦(23.13g,88mmol)溶於THF(200mL)的冷卻5℃溶液逐滴添加DIAD(17.15mL,88mmol)，歷時15分鐘。使反應混合物升至室溫並於N2攪拌20h。在真空移除溶劑，將殘餘物溶於DCM並投至矽膠管柱層析(340g管柱)，以溶於環己烷的0-25% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮。將殘餘物溶於TBME並用2N氫氧化鈉溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)並於真空抽乾，給予(4.89g)如同無色油狀物。將油狀物溶於DCM並投至矽膠管柱層析(70g管柱)，以溶於環己烷的0-25% EtOAc沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，給予如同無色油狀物的標題化合物(3.88g,34%)；1H NMR(CDCl3,400MHz)7.16-7.05(3H,m),6.84(1H,m),4.50-4.42(1H,m),4.01-3.94(2H,m),3.62-3.54(2H,m),2.05-1.96(2H,m),1.83-1.73(2H,m)。
中間物48. (3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)硼酸
在N2之下，使4-(3-溴苯氧基)四氫-2H-吡喃(3.88g,15.09mmol)(中間物47)溶於THF(70mL)的溶液冷卻至-70℃。對此逐滴添加溶於己烷的1.6M BuLi溶液(11.79mL,18.86mmol)並使反應混合物於-70℃攪拌30分鐘。對此添加硼酸三異丙酯(5.26mL,22.64mmol)並使反應混合物於-70℃攪拌1h。使反應混合物升至室溫，隨後用2N水性氫氯酸(20mL)淬熄。使反應混合物分離於TBME(50mL)與2N水性氫氯酸(50mL)之間。水相用TBME(50ml)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌並用硫酸鎂乾燥。在真空移除溶劑。將殘餘物溶於DCM並施加至100g矽膠匣。此係以溶於環己烷的0-100% TBME梯度沖提，歷時20分鐘，接著以溶於TBME的0-40%甲醇沖提，歷時30分鐘。將相關分段合併並於真空抽乾。殘餘物以庚烷(30mL)處理並在真空移除溶劑，給予如同白色固體的標題化合物(2.60g,78%)。MS ES-ve m/z 221(M-H)。
中間物49. 三級丁基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)丁酸酯異構物1(S)與異構物2(R)
對(S,E)-三級丁基4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸酯(0.62g,1.592mmol)(化合物IIIb)、(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)硼酸(1.060g,4.78mmol)(中間物48)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.039g,0.080mmol)與(R)-BINAP(0.119g,0.191mmol)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加3.8M水性KOH溶液(1.047mL,3.98mmol)並將混合物去氧。使反應混合物於90℃、N2之下攪拌1h。使反應混合物分離於乙酸乙酯 與2N水性氫氯酸溶液之間。水相用固體碳酸氫鈉鹼化。鹼性相用DCM萃取，用食鹽水洗滌並通過疏水玻璃料。在真空移除溶劑。將殘餘物溶於DCM並投至矽膠管柱層析(20g矽膠匣)，以溶於EtOAc的0-25% EtOH沖提，歷時15min。將相關分段合併並於真空抽乾，給予無色膠狀物(684mg)。將此材料溶於1：1 EtOH-庚烷並藉由在Chiralcel AD-H管柱(30mm x 250mm)上的HPLC純化，以溶於庚烷的50% EtOH(含0.2%異丙胺)沖提，流速=30mL/min，於235nm偵測。將RT=7.5-12min的分段合併並將RT=16-21min的分段合併。將相關分段在減壓下濃縮，給予標題化合物的兩個主要異構物，差異在於苄基不對稱中心：
異構物1(S)：7.5-12min峰(480mg)；LCMS(系統C)RT=1.47min,100%,ES+ve m/z 568(M+H)+；Anal.掌性HPLC RT=8.1min,94%，於Chiralpak AD-H管柱(250mm x 4.6mm)，以含0.2%異丙胺的50% EtOH-庚烷沖提，流速=1mL/min，於215nm偵測。
異構物2(R)：16-21min峰(68mg)；LCMS(系統C)RT=1.46min,100%,ES+ve m/z 568(M+H)+；Anal.掌性HPLC RT=17min。
下列中間物化合物係藉由上述類似流程，經由相應的頻哪醇酯與式(III)化合物的偶合反應製備，其中R4代表甲基：
製備實施例 實施例1：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸
對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸酯(中間物13)(190mg,0.361mmol)溶於THF(7.5mL)的溶液添加LiOH(87mg,3.61mmol)溶於水(4.8mL)的溶液並使反應混合物攪拌12h。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物(200mg)投至Xbridge C18管柱(150mm x 30mm)上的HPLC純化，使用MeCN-0.1% aq TFA梯度與28mL/min流速，給予150mg，隨後非對映鏡像異構物係藉由(R,R)Whelk-01管柱(250mm x 30mm)上的製備型掌性SFC純化分離，以50% CO2與50% MeOH(含0.5%二乙胺)，總流=100g/min，背壓=100巴，於323nm偵測，給予如同油狀物的標題化合物(38mg,25%)：LCMS(系統C)RT=0.87min,ES+ve m/z 512(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：7.18(t,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.79-6.84(m,2H),6.74-6.79(m,1H),6.31(br s,1H),6.28(d,J=7.3Hz,1H),4.11-4.20(m,J=6.2,4.4Hz,1H),3.86-3.95(m,2H),3.75-3.83(m,1H),3.64-3.73(m,1H),3.21-3.25(m,2H),3.11-3.18(m,1H),2.63-2.81(m,6H),2.60(t,J=6.2Hz,2H),2.46-2.56(m,4H), 2.41(dd,J=15.8,8.4Hz,1H),1.79-2.03(m,7H),1.75(quin,J=5.9Hz,1H),1.63-1.71(m,1H)；分析型掌性SFC，於(R,R)Whelk-01管柱(250mm x 4.6mm)RT=6.44min，99%，CO2，50%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於甲醇)，4g/min，100巴，30℃，於321nm偵測。
實施例2：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸
對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸酯(中間物16)(300mg,0.571mmol)溶於THF(7.5mL)的溶液添加LiOH(137mg,5.71mmol)溶於水(4.8mL)的溶液並使反應混合物攪拌12h。將反應混合物真空濃縮，和MeOH共餾，得到灰白固體，並投至(R,R)Whelk-01管柱(250mm x 30mm)上的製備型掌性SFC純化，以50% CO2與50% MeOH(含0.5%二乙胺)，總流=100g/min，背壓=100巴，於323nm偵測，給予如同油狀物的標題化合物(33mg,11%)：LCMS(系統C)RT=0.88min,ES+ve m/z 512(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,600MHz)7.18(t,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.79-6.84(m,2H),6.74-6.79(m,1H),6.28(d,J=7.3Hz,1H),4.11-4.20(m,J=6.2,4.4Hz,1H),3.86-3.95(m,2H),3.75-3.83(m,1H),3.64-3.73(m,1H),3.21-3.25(m,2H),3.11-3.18(m,1H),2.63-2.81(m,6H),2.60(t,J=6.2Hz,2H),2.46-2.56(m,4H),2.41(dd,J=15.8,8.4Hz,1H),1.79-2.03(m,7H),1.75(quin,J=5.9Hz,1H),1.63-1.71(m,1H)；分析型掌性SFC，於(R,R)Whelk-01管柱(250mm x 4.6mm)RT=5.68min，98%，CO2，50%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於甲醇)，4g/min，100巴，30℃，於321nm偵測。
實施例3：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1- 基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸
於0℃，對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸酯(中間物19)(793mg,1.550mmol)溶於MeOH(3.0mL)的溶液添加2M水性NaOH溶液(3mL,6.00mmol)，並使反應混合物於室溫攪拌4小時。使反應混合物分離於水(5ml)與TBME(7ml)之間。水相以TBME(5ml)洗滌。使用2M水性HCl溶液將水相中和至pH 7.5並用DCM(2 x 5ml)萃取。合併的DCM相用食鹽水(5ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥並於真空濃縮，給予如同無色泡沫的標題化合物(494mg,64%產率)：LCMS(系統C)RT=0.82min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.2(br.,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),6.75(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),6.41(br. s.,1H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),3.95-3.70(m,4H),3.28-3.12(m，被水遮蔽),2.93-2.65(m,4H),2.64-2.47(m，被DMSO遮蔽),2.43(dd,J=8.5,15.8Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),2.05-1.83(m,5H),1.81-1.69(m,2H)；[α]D 23=+84(c=0.5，於EtOH)。
實施例4：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸
於0℃，對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸酯(中間物22)(612mg,1.196mmol)溶於甲醇(2.0mL)的溶液添加2M水性NaOH溶液(2.057ml,4.11 mmol)，並使反應混合物於室溫攪拌4小時。使反應混合物分離於水(5ml)與TBME(7ml)之間。水相以TBME(5ml)洗滌。使用2M水性HCl溶液將水相中和(pH 7.5)並用DCM(2x5ml)萃取。合併的DCM相用食鹽水(5ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥。在真空移除溶劑，給予如同無色泡沫的產物(316mg)。合併的TBME相用2M水性NaOH溶液(50ml)洗滌，將鹼性相加至以上水相。使用2M水性HCl溶液將pH調成7.5並用DCM(2 x 50ml)萃取。合併的DCM相用硫酸鎂乾燥並於真空濃縮，給予如同無色泡沫的產物(195mg)。將兩批產物合併，給予如同無色泡沫的標題化合物(511mg,86%產率)。LCMS(系統C)RT=0.82min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),6.86-6.79(m,2H),6.75(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.38(br.s.,1H),6.31(d,J=7.3Hz,1H),5.01(m,1H),3.93-3.71(m,4H),3.27-3.12(m,obscured by water),2.90-2.66(m,4H),2.64-2.47(m，被DMSO遮蔽),2.43(dd,J=8.5,15.8Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),2.06-1.83(m,5H),1.80-1.70(m,2H)；[α]D 23=+95(c=1.0in EtOH)。
實施例5：((S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((R)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸
對(R)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((R)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸酯(中間物26)(350mg,0.681mmol)溶於THF(3mL)的溶液添加LiOH(65.3mg,2.73mmol)溶於水(2mL)的溶液並使反應混合物攪拌12h。將反應混合物真空濃縮，和MeOH共餾並投至Kinetex乙腈管柱(150mm x 19mm)上的製備型HPLC純化，以溶於10mM碳酸氫銨溶液的10至100% MeCN沖提，歷時13min，流速=18mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予如同黃色固體的標題化合物(38mg,11%)：LCMS (系統C)RT=0.86min,ES+ve m/z 500(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),6.26-6.32(m,2H),3.86-3.96(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.20-3.30(m，被水遮蔽),3.09-3.19(m,1H),2.65-2.86(m,5H),2.61(t,J=6.1Hz,2H),2.37-2.47(m,1H),1.80-2.06(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.18(d,J=6.3Hz,3H)；[α]D 23=+75(c=1.0,EtOH)。
實施例6：((S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((S)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸
對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((S)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸酯(中間物30)(230mg,0.448mmol)溶於THF(3mL)的溶液添加LiOH(42.9mg,1.79mmol)溶於水(2mL)的溶液並使反應混合物攪拌12h。將反應混合物真空濃縮，和MeOH共餾並投至Xbridge C18管柱(150mm x 19mm)上的製備型HPLC純化，以溶於5mM碳酸氫銨溶液的0至55% MeCN/MeOH(1：1)沖提，並將相關分段於真空濃縮，給予如同黃色固體的標題化合物(63mg,28%)：LCMS(系統C)RT=0.84min,ES+ve m/z 500(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),6.28(d,J=7.3Hz,2H),3.84-3.96(m,2H),3.60-3.71(m,1H),3.20-3.30(m,5H),3.09-3.20(m,1H),2.55-2.85(m,8H),2.31-2.47(m,2H),1.81-2.07(m,4H),1.70-1.79(m,3H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)；[α]D 23=+68(c=1.0,EtOH)。
實施例7：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)丁酸
於0℃，對(S)-三級丁基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)丁酸酯(中間物35)(250mg,0.439mrmol)溶於DCM(5mL)的溶液添加TFA(0.17mL,2.195mmol)並使反應混合物攪拌5h。將反應混合物真空濃縮並投至Kromasil苯基管柱(150mm x 25mm)上的製備型HPLC純化，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液的0至50% MeCN沖提，流速=20mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予如同棕色固體的標題化合物(41mg,17%)：LCMS(系統C)RT=0.88min,ES+ve m/z 514(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.36(br.s.,1H),6.30(d,J=7.3Hz,1H),3.32(s,3H),3.21-3.27(m,2H),3.11-3.20(m,J=6.3Hz,1H),2.66-2.88(m,5H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),2.53-2.57(m,5H),2.41(dd,J=15.7,8.8Hz,1H),1.81-2.04(m,5H),1.70-1.79(m,2H),1.21(s,6H)；[α]D 23=+42(c=0.5,EtOH)。
實施例8：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸
對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸酯(中間物41)(150mg,0.301mmol)溶於THF(8mL)的溶液添加LiOH(36.1mg,1.507mmol)溶於水(1.6mL)的溶液並使反應混合物攪拌18h，給予第1批。對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基 氧基)苯基)丁酸酯(中間物41)(50mg,0.100mmol)溶於THF(8mL)的溶液添加LiOH(12.03mg,0.502mmol)溶於水(1.6mL)的溶液並使溶液於RT攪拌18h，給予第2批。將第1批與第2批合併，真空濃縮並投至Xbridge C18管柱(75mm x 4.6mm)上的製備型HPLC純化，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液的0至95% MeCN沖提，流速=18mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予如同灰白固體的標題化合物(80mg)：LCMS(系統C)RT=0.79min,ES+ve m/z 484(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.68-6.70(m,1H),6.58(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.26-6.31(m,,2H),5.26(quin,J=5.4Hz,1H),4.92(t,J=6.7Hz,2H),4.53(ddd,J=6.9,5.2,1.5Hz,2H),3.21-3.27(m,3H),3.10-3.19(m,1H),2.63-2.83(m,4H),2.61(t,J=6.3Hz,2H),2.31-2.44(m,4H),1.81-2.06(m,4H),1.75ppm(dt,J=11.4,6.0Hz,2H)；[α]D 23=+83(c=1.0,EtOH)。
實施例9：(S)-3-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁酸
對(S)-甲基3-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁酸酯(中間物44)(400mg,0.681mmol)溶於THF(4mL)的溶液添加LiOH(3.40mL,3.40mmol)，使反應混合物攪拌24h。將反應混合物真空濃縮並投至Xterra RP C18(250mm x 19mm)上的HPLC純化，以溶於5mM碳酸氫銨溶液的0至100% MeCN沖提，流速=18mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予如同棕色膠狀物的標題化合物(93mg,23%)：LCMS(系統C)RT=0.82min,ES+ve m/z 560(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)8.15(s,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.41(d,J=2.0Hz,2H),6.34-6.39(m,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),4.05(dd,J=5.4,3.9Hz,4H),3.81-3.89(m,1H),3.59-3.67(m,4H),3.31(s,6H),3.21-3.27(m,4H),3.07-3.17 (m,2H),2.66-2.87(m,4H),2.61(t,J=6.2Hz,2H),2.55(br.s.,1H),2.41(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),1.84-2.05(m,4H),1.71-1.79(m,2H)；分析型掌性HPLC，於Chiralpak ID(250mm x 4.6mm)RT=11.78min，以溶於己烷的75%乙醇沖提(含0.1%二乙胺)，1mL/min，於316nm偵測。
實施例10：(3S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物1)
使(3S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸酯異構物1(中間物46-異構物1)(41mg,0.083mmol)、1M水性LiOH溶液(0.414mL,0.414mmol)溶於THF(0.5mL)的溶液於25℃攪拌18h。加入2M水性HCl溶液(0.331mL,0.662mmol)並載至SCX管柱(5g)上，以MeCN洗滌，並以溶於MeOH溶液的2M氨沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，給予粗製化合物。將粗製化合物投至逆相管柱層析(4.3g C18管柱)，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液(含0.1%氨)的15-55% MeCN沖提。將適當分段合併並於真空濃縮，給予標題化合物(33.8mg,85%)：LCMS(系統A)RT=0.80min,ES+ve m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.32-6.26(m,2H),4.02(t,J=7.8Hz,1H),3.94(dt,J=4.5,8.2Hz,1H),3.79(q,J=8.0Hz,1H),3.53(t,J=8.1Hz,1H),3.34(quin,J=7.9Hz,1H),3.24(t,J=4.5Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.61(t,J=6.3Hz,2H),2.57-2.36(m,5H),2.28(dtd,J=4.5,7.6,12.2Hz,1H),2.04-1.81(m,6H),1.79-1.71(m,2H)。
實施例11：(3S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物2)
使(3S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸酯異構物2(中間物46-異構物2)(45mg,0.091mmol)、1M水性LiOH溶液(0.454mL,0.454mmol)溶於THF(0.5mL)的溶液於25℃攪拌18h。加入2M水性HCl溶液(0.363mL,0.726mmol)並載至SCX管柱(5g)上，以MeCN洗滌，並以溶於MeOH溶液的2M氨沖提。將相關分段合併並於真空濃縮，給予粗製化合物。將粗製化合物投至逆相管柱層析(4.3g C18管柱)，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液(含0.1%氨)的15-55% MeCN沖提。將適當分段合併並於真空濃縮，給予標題化合物(41mg,93%)：LCMS(系統A)RT=0.78min,ES+ve m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.32-6.26(m,2H),4.02(t,J=7.8Hz,1H),3.94(dt,J=4.5,8.2Hz,1H),3.79(q,J=8.0Hz,1H),3.53(t,J=8.1Hz,1H),3.34(quin,J=7.9Hz,1H),3.24(t,J=4.5Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.61(t,J=6.3Hz,2H),2.57-2.36(m,5H),2.28(dtd,J=4.5,7.6,12.2Hz,1H),2.04-1.81(m,6H),1.79-1.71(m,2H)。
實施例12：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)丁酸
對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1- 基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)丁酸酯(中間物50)(400mg,0.782mmol)溶於THF(8mL)的攪動溶液添加LiOH(94mg,3.91mmol)溶於水(8mL)的溶液並於周遭溫度攪拌過夜。分別地，對(S)-甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)丁酸酯(中間物50)(100mg,0.195mmol)溶於THF(2mL)的溶液添加LiOH(23.40mg,0.977mmol)溶於水(1.6mL)的溶液並於周遭溫度攪拌過夜。將兩個反應批次合併並於真空濃縮並投至Xbridge C18管柱(75mm x 4.6mm)上的製備型HPLC純化，以溶於10mM碳酸氫銨溶液的0至95% MeCN沖提，流速=1mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予標題化合物(100mg,21%)：LCMS(系統B)RT=0.46min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),6.87-6.74(m,3H),6.31-6.24(m,2H),4.70(t,J=6.9Hz,2H),4.41(t,J=5.9Hz,2H),4.18(d,J=6.6Hz,2H),3.36(td,J=7.0,13.6Hz,1H),3.28-3.20(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.85-2.56(m,9H),2.44-2.35(m,1H),2.04-1.80(m,5H),1.74(m,2H)。分析型掌性SFC，於Chiralpak AS-H管柱(250mm x 4.6mm)RT=2.65min，93.7%，CO2，40%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於甲醇)，3g/min，100巴，30℃，於323nm偵測。
實施例13：4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
對甲基4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸酯(中間物51)(0.2g,0.356mmol)溶於THF(5mL)的攪動溶液逐滴添加LiOH(8.53mg,0.356mmol)溶於水(3mL)的溶液並於周遭溫度攪拌12h。將反應混合物真空濃縮並於MeOH(3 x 5mL)共餾，給予粗產物。將粗產物投至在Xbridge C18管柱 (75mm x 4.6mm)上的製備型HPLC純化，以溶於10mM碳酸氫銨溶液的0至100% MeCN沖提，流速=18mL/min，並將相關分段於真空濃縮，給予標題化合物(55mg,28%)：LCMS(系統B)RT=0.50min,ES+ve m/z 548(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)7.02(d,J=7.3Hz,1H),6.43(d,J=2.1Hz,2H),6.39-6.34(m,1H),6.28(d,J=7.2Hz,2H),4.79-4.62(m,2H),4.26-4.12(m,2H),4.08-4.02(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.30(s,3H),3.23(s,1H),3.10(s,1H),2.87-2.63(m,5H),2.60(s,3H),2.55-2.45(m,6H),2.39(s,1H),2.03-1.79(m,4H),1.74(quin,J=5.8Hz,2H)；分析型掌性SFC，於掌性Pak AD-H管柱(250mm x 4.6mm)RT=3.06min，73%，CO2，40%共溶劑(0.5%二乙胺，溶於甲醇)，4g/min，100巴，30℃，於210nm偵測。74：26的非對映鏡像異構比例係由分析型掌性SFC在3.06min(主要)與3.89min(次要)的相對峰積分決定。
實施例14：4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
標題化合物係藉由實施例1說明的類似流程從相應的甲酯(中間物52)製備。獲得(27mg,13%)：LCMS(系統A)RT=0.80min,ES+ve m/z 504(M+H)+；1H NMR(400MHz,D2O)7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.15(t,J=10.1Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.59(d,J=7.3Hz,1H),4.25-4.16(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.74-3.32(m,8H),3.46(s,3H),3.31-3.12(m,1H),2.88-2.54(m,6H),2.48-2.30(m,1H),2.30-2.14(m,3H),1.92(quin,J=5.9Hz,2H)；19F NMR(376MHz,D2O)-127.07(0.2F),-127.14(0.8F),-144.22(1F)。4：1的非對映鏡像異構比例係由19F NMR峰-127.14(主要)與-127.07(次要)的相對積分決定。
實施例15：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1- 基)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)丁酸
對三級丁基(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)丁酸酯(中間物49-異構物1)(480mg,0.845mmol)溶於2-MeTHF(5mL)的溶液添加12M水性HCl溶液(0.352mL,4.23mmol)並使混合物於40℃、氮之下攪拌1h。使反應混合物分離於乙酸乙酯與水之間。使用固體碳酸氫鈉將水相的pH調成8。將此以DCM萃取，通過疏水玻璃料並於真空抽乾，給予白色泡沫(367mg)which溶於DMSO/甲醇並投至逆相管柱層析(30g C18管柱)，以溶於10mM碳酸氫銨水溶液的5-55% MeCN(含0.1%氨)沖提。將適當分段合併並使用固體碳酸氫鈉將pH調成8。將此以DCM萃取並通過疏水玻璃料。在真空移除溶劑，給予如同無色泡沫的標題化合物(229mg,53%)；LCMS(系統B)RT=0.82min,ES+ve m/z 512(M+H)+；1H NMR(CDCl3,400MHz)8.55(br.s.,1H),7.24-7.13(m,2H),6.86-6.71(m,3H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),4.48(tt,J=3.9,7.8Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.59(ddd,J=3.2,8.4,11.6Hz,2H),3.52-3.37(m,3H),3.00-2.39(m,10H),2.24-1.71(m,11H)。
實施例16：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(1：1)檸檬酸鹽.
將(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(125mg,0.25mmol)(製備見實施例3)溶於MeCN(125μL)並添加檸檬酸(0.25mmol)。使混合物加熱至60℃達1h，隨後以0.1℃/min的速率冷卻至5℃並維持在5℃達16h。藉由真空過濾單離晶質固體，生成晶質檸檬酸鹽。
將(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(308.74mg,0.62mmol)(製備見實施例3)懸浮於MeCN(1.8mL)並添加檸檬酸(108.3mg,0.56mmol)。加入 晶種(製備見上文)。使懸浮液加熱至60℃並攪拌1h。隨後，使懸浮液以0.1℃/min的速率慢慢冷卻至20℃並於20℃攪拌三天。使懸浮液加熱至60℃，攪拌1h，慢慢冷卻至20℃，攪拌16h，加熱至40℃，攪拌1h，慢慢冷卻至20℃，並再攪拌16h。固體在真空下過濾單離並風乾4h，生成如同白色固體的標題化合物(269mg,65%)；LCMS(系統B)RT=0.82min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.83(br d,J=7.6Hz,1H),6.80(t,J=1.5Hz,1H),6.75(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),6.45(br s,1H),6.32(d,J=7.3Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),3.88(dd,J=4.6,10.1Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.26-3.23(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.94-2.72(m,5H),2.72-2.68(m,2H),2.64-2.58(m,6H),2.58-2.52(m,2H),2.43(dd,J=8.5,15.8Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.05-1.85(m,5H),1.75(quin,J=6.0Hz,2H)。Anal.掌性HPLC RT=22.6min，100%於Chiralpak AD-H管柱(250mm x 4.6mm)上以含0.1%異丙胺的30% EtOH-庚烷沖提，流速=1mL/min，於235mm偵測。
實施例17：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(1：1)馬來酸鹽.
對馬來酸(24.5mg,0.211mmol)與MeCN(0.5mL)的混合物添加(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(125mg,0.25mmol)(製備見實施例3)(100mg,0.201mmol)溶於THF(0.5mL)的溶液並於周遭溫度攪拌1h，隨後於冰櫃(約3℃)靜置18h。將樣本再置於冰櫃3天。過濾收集沉澱物，以異丙醚洗滌並置於35℃真空烤箱1h，給予如同白色固體的標題化合物(96mg,78%)；LCMS(系統B)RT=0.79min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)7.29(br d,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.87(br s,1H),6.91(br s,1H),6.79(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),6.45(d,J=7.3Hz,1H),6.05(s,2H),5.04-4.97(m,1H),3.89(br dd,J=4.6,10.1Hz,1H),3.83(q,J=7.8Hz,1H),3.79-3.73(m,2H),3.38-2.90(m,9H),2.75(dd,J=6.0,16.1Hz,1H),2.70-2.60(m,4H),2.50-2.46(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.17-1.98(m,4H),1.98-1.91(m,1H),1.78(quin,J=6.0 Hz,2H)
實施例18：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(1：1)檸檬酸鹽.
將(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(125mg,0.25mmol)(製備見實施例4)溶於MeCN(125μL)並添加檸檬酸(0.25mmol)。使混合物加熱至60℃達1h，隨後以0.1℃/min的速率冷卻至5℃並維持在5℃達16h。藉由真空過濾單離晶質固體，生成晶質檸檬酸鹽。
將(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(311.6mg,0.63mmol)(製備見實施例4)懸浮於MeCN(2.7mL)並添加檸檬酸(108.3mg,0.56mmol)。加入晶種(製備見上文)。使懸浮液加熱至60℃並攪拌1h。隨後，使懸浮液以0.1℃/min的速率慢慢冷卻至20℃並於20℃攪拌三天。使懸浮液加熱至60℃，攪拌1h，慢慢冷卻至20℃，攪拌16h，加熱至40℃，攪拌1h，慢慢冷卻至20℃，並再攪拌16h。固體在真空下過濾單離並風乾4h，生成如同白色固體的標題化合物(344mg,65%)；LCMS(系統B)RT=0.82min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.83(br d,J=7.6Hz,1H),6.80(t,J=1.5Hz,1H),6.75(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),6.45(br s,1H),6.32(d,J=7.3Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),3.88(dd,J=4.6,10.1Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.26-3.23(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.94-2.72(m,5H),2.72-2.68(m,2H),2.64-2.58(m,6H),2.58-2.52(m,2H),2.43(dd,J=8.5,15.8Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.05-1.85(m,5H),1.75(quin,J=6.0Hz,2H)。Anal.掌性HPLC RT=26.1min，100%於Chiralpak AD-H管柱(250mm x 4.6mm)上以含0.1%異丙胺的30% EtOH-庚烷沖提，流速=1mL/min，於235nm偵測。
實施例19：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(1：1)馬來酸鹽
對馬來酸(24.5mg,0.211mmol)與MeCN(0.5mL)的混合物添加(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1- 基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸(125mg,0.25mmol)(製備見實施例4)(100mg,0.201mmol)溶於THF(0.5mL)的溶液並於周遭溫度攪拌3h，隨後於冰櫃(約3℃)靜置18h。將混合物從冰櫃中取出並逐滴添加異丙醚，直到沉澱物殘留。將樣本再置於冰櫃3天。將混合物從冰櫃中取出，以異丙醚(5mL)稀釋並攪拌1h，過濾收集所得固體，以異丙醚洗滌並置於35℃真空烤箱1h，給予如同白色固體的標題化合物(94mg,76%)；LCMS(系統B)RT=0.79min,ES+ve m/z 498(M+H)+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)7.31(br d,J=7.1Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),6.95(br s,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.87(br s,1H),6.80(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),6.46(d,J=7.2Hz,1H),6.05(s,2H),5.04-4.97(m,1H),3.89(dd,J=4.6,10.1Hz,1H),3.83(q,J=7.8Hz,1H),3.79-3.73(m,2H),3.38-2.90(m,9H),2.75(dd,J=6.0,16.1Hz,1H),2.70-2.60(m,4H),2.51-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.17-1.98(m,4H),1.98-1.91(m,1H),1.78(quin,J=6.0Hz,2H)。
生物試驗 細胞黏附試驗
所利用的試劑與方法係如所述[Ludbrook et al,Biochem.J. 2003,369,311 and Macdonald et al.ACS Med.Chem.Lett. 2014,5,1207-1212，用於αvβ8試驗)，有以下幾點澄清。使用下列細胞系，配體在括弧中：K562-αvβ3(LAP-b1)、K562-αvβ5(玻連蛋白)、K562-αvβ6(LAP-b1)、K562-αvβ8(LAP-b1)、A549-αvβ1(LAP-b1)。用於加速黏附的二價陽離子為2mM MgCl2。黏附係藉由以螢光染料BCECF-AM(Life Technologies)進行細胞標記來定量，其中3x106個細胞/mL的細胞懸浮液係和0.33uL/mL 30mM BCECF-AM於37℃培育10分鐘，隨後將每孔50μL分配至96-孔試驗盤中。在試驗結束時，所黏附的細胞係使用每孔50μL溶於H2O的0.5% Triton X-100裂解，以釋放螢光。螢光強度係使用Envision®盤讀取器(Perkin Elmer)偵測。就試驗的活性拮抗劑而言，數據係擬合至4參數邏輯方程式，以決定IC50。
所有例示化合物係大致上根據以上試驗測試並被發現是αvβ6整合素拮抗劑。熟習此藝者將認知到體外結合試驗和基於細胞的功能活性試驗係受到實驗變異性的影響。據此，應當理解的是，以下所給定的值僅為例示且 重複(多回)試驗運行可能產生稍微不同的pIC50值。
實施例1在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.6；αvβ1 pIC50=5.7；αvβ3 pIC50=7.1；αvβ5 pIC50=6.6；αvβ8 pIC50=7.0。
實施例2在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.8；αvβ1 pIC50=6.0；αvβ3 pIC50=7.2；αvβ5 pIC50=7.0；αvβ8 pIC50=7.0。
實施例3在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.3；αvβ1 pIC50=6.7；αvβ3 pIC50=7.0；αvβ5 pIC50=7.4；αvβ8 pIC50=7.3。
實施例4在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.3；αvβ1 pIC50=7.0；αvβ3 pIC50=7.3；αvβ5 pIC50=7.1；αvβ8 pIC50=7.5。
實施例5在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.9；αvβ1 pIC50=6.7；αvβ3 pIC50=7.5；αvβ5 pIC50=7.6；αvβ8 pIC50=7.5。
實施例6在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.9；αvβ1 pIC50=6.9；αvβ3 pIC50=7.2；αvβ5 pIC50=6.5；αvβ8 pIC50=7.4。
實施例7在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.7；αvβ1 pIC50=7.2；αvβ3 pIC50=7.1；αvβ5 pIC50=7.2；αvβ8 pIC50=7.3。
實施例8在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.9；αvβ1 pIC50=6.4；αvβ3 pIC50=7.0；αvβ5 pIC50=7.2；αvβ8 pIC50=7.5。
實施例9在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.0；αvβ1 pIC50=6.0；αvβ3 pIC50=7.4；αvβ5 pIC50=ND(未測定)；αvβ8 pIC50=7.3。
實施例10在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.9；αvβ1 pIC50=6.4；αvβ3 pIC50=7.2；αvβ5 pIC50=7.1；αvβ8 pIC50=7.7。
實施例11在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.9；αvβ1 pIC50=6.9；αvβ3 pIC50=7.3；αvβ5 pIC50=6.9；αvβ8 pIC50=7.7。
實施例12在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.8；αvβ1 pIC50=6.6；αvβ3 pIC50=7.2；αvβ5 pIC50=7.5；αvβ8 pIC50=7.6。
實施例13在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.0；αvβ1 pIC50=6.9；αvβ3 pIC50=7.1；αvβ5 pIC50=7.0；αvβ8 pIC50=7.5。
實施例14在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=7.6；αvβ1 pIC50=5.7；αvβ3 pIC50=6.3；αvβ5 pIC50=7.6；αvβ8 pIC50=6.8。
實施例15在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.0；αvβ1 pIC50=6.5；αvβ3 pIC50=7.7；αvβ5 pIC50=7.4；αvβ8 pIC50=7.9。
實施例16在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.3；αvβ1 pIC50=6.8；αvβ3 pIC50=7.6；αvβ5 pIC50=7.4；αvβ8 pIC50=7.9。
實施例17在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.2；αvβ1 pIC50=6.9；αvβ3 pIC50=7.3；αvβ5 pIC50=8.1；αvβ8 pIC50=7.7。
實施例18在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.3；αvβ1 pIC50=6.4；αvβ3 pIC50=7.3；αvβ5 pIC50=7.5；αvβ8 pIC50=7.7。
實施例19在細胞黏附試驗中的平均親和力(pIC50)為：αvβ6 pIC50=8.2；αvβ1 pIC50=6.6；αvβ3 pIC50=7.3；αvβ5 pIC50=7.5；αvβ8 pIC50=7.4。

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物： 其中R 1與R 2各自獨立地代表氫或基團-O-CR 5R 6-CR 7R 8-O(C 1-2-烷基)，其中R 5、R 6、R 7與R 8各自獨立地代表氫或甲基；前提是R 1與R 2不可皆代表氫；或R 2代表氫且R 1代表(i)選自下列的一基團 ；或(ii)選自下列的一基團 ；或(iii)選自下列的一基團 ； 或R 2代表氫且R 1代表 ； 或R 1與R 2的一者代表基團-O(CH 2) 2OMe且另一者代表-O(CH 2) 2F；與R 3代表氫或氟；前提是當R 1與R 2皆不代表氫時，則R 3代表氫；前提是該化合物不是( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，其中R 1與R 2各自獨立地代表氫或基團-O-CR 5R 6-CR 7R 8-O(C 1-2-烷基)，其中R 5、R 6、R 7與R 8各自獨立地代表氫或甲基；前提是R 1與R 2不可皆代表氫；或R 2代表氫且R 1代表(i)選自下列的一基團 ；或(ii)選自下列的一基團 ；或(iii)選自下列的一基團 ； 或R 2代表氫且R 1代表 ； 或R 1與R 2的一者代表基團-O(CH 2) 2OMe且另一者代表-O(CH 2) 2F；與R 3代表氫或氟；前提是當R 1與R 2皆不代表氫時，則R 3代表氫；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 1與R 2的一者代表氫且另一者代表基團-O-CR 5R 6-CR 7R 8-O(C 1-2-烷基)，其中R 5、R 6、R 7與R 8各自獨立地代表氫或甲基；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 根據請求項3之式(I)化合物，其中R 1與R 2的一者代表氫且另一者代表選自下列的一基團：2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、(1-甲氧基丙-2-基)氧基、或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 根據請求項4之式(I)化合物，其中R 1與R 2的一者代表氫且另一者代表選自2-甲氧基丙氧基或(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基的一基團；或其藥學上可接受的鹽。
  6. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 1與R 2皆代表基團-O-CR 5R 6-CR 7R 8-O(C 1-2-烷基)，其中R 5、R 6、R 7與R 8各自獨立地代表氫或甲基；或其藥學上可接受的鹽。
  7. 根據請求項6之式(I)化合物，其中R 1與R 2皆代表2-甲氧基乙氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  8. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 2代表氫且R 1代表(四氫呋喃-2-基)甲氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  9. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 2代表氫且R 1代表(四氫呋喃-3-基)氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  10. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 2代表氫且R 1代表四氫呋喃-3-基；或其藥學上可接受的鹽。
  11. 根據請求項1之式(I)化合物，其中R 2代表氫且R 1代表(四氫吡喃-4-基)-氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  12. 根據請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中R 2代表氫且R 1代表氧雜 環丁烷-3-基氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  13. 根據請求項1或2之式(I)化合物，其中R 3代表氫；或其藥學上可接受的鹽。
  14. 根據請求項1或2之式(I)化合物，其中R 3代表氟；或其藥學上可接受的鹽。
  15. 根據請求項14之式(I)化合物，其中R 2代表氫；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 根據請求項1之式(I)化合物，該化合物為：( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丁酸；( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；(( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(( R)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸；(( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(( S)-2-甲氧基丙氧基)苯基)丁酸；( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)丁酸；( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丁酸；( S)-3-(3,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)丁酸；(3 S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物1)；(3 S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)丁酸(異構物2)； ( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)丁酸；4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  17. 根據請求項1之式(I)化合物，該化合物為：( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  18. 根據請求項1之式(I)化合物，該化合物為：( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  19. 一種如請求項18之式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，其中該鹽為馬來酸鹽或檸檬酸鹽。
  20. 根據請求項1之式(I)化合物，該化合物為：( S)-4-(( S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  21. 根據請求項20之式(I)化合物，其中該式(I)化合物的藥學上可接受的鹽為馬來酸鹽或檸檬酸鹽。
  22. 一種藥學組成物，其包含根據請求項1至21中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  23. 根據請求項1或2之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或根據請求項22之藥學組成物，其係用於治療。
  24. 根據請求項1或2之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或根據請求項22之藥學組成物，其係用於治療需要α vβ 6拮抗劑的疾病或病況。
  25. 如請求項25之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或根據請求項24所用之藥學組成物，其中該疾病或病況為纖維化疾病。
  26. 根據請求項26所用之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或根據請求項25所用之藥學組成物，其中該纖維化疾病為特發性肺纖維化。
  27. 一種根據請求項1至21中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，該用途為製造用於治療需要α vβ 6拮抗劑的疾病或病況之醫藥品。
  28. 如請求項27之用途，其中該疾病或病況為纖維化疾病。
  29. 如請求項28之用途，其中該纖維化疾病為特發性肺纖維化。
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