JP2003513974A

JP2003513974A - イミダゾリジノン系αｖ−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体

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Publication number: JP2003513974A
Application number: JP2001536549A
Authority: JP
Inventors: ジエンゼン，マーク・エス; パルーキ，マイケル; リベラ，ネロ・アール; ウエルズ，ケネス・エム; シヤオ，イー; ワン，ヤーリン; ヤン，チユンフー; 修祥安田
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2003-04-15
Also published as: AR029407A1; CZ20021508A3; EA200200548A1; WO2001034602A3; YU32502A; AU777919B2; EP1230240A2; MXPA02004547A; CA2389999A1; PL355011A1; KR20020048427A; ATE245645T1; ES2202191T3; HUP0203246A2; IL149313A0; AU1461401A; WO2001034602A2; EP1230240B1; BR0015384A; DE60004087T2

Abstract

(57)【要約】イミダゾリジノン系αｖβ３／αｖβ５インテグリン拮抗薬の新規な製造方法およびその方法で得られる有用な中間体が提供される。その化合物は、αｖβ３／αｖβ５インテグリン受容体の拮抗薬であることから、骨吸収の阻害ならびに骨粗鬆症の治療および予防に有用である。半水和物の形での３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］イミダゾリジン−１−イル｝−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）（背景技術）本発明は、下記一般式（Ｉ）のイミダゾリジノン系αｖβ３／αｖβ５インテ
グリン拮抗薬の改良された製造方法を提供するものである。

【０００２】

【化２４】本発明はさらに、前記開示の方法において有用な中間体をも提供する。

【０００３】構造式（Ｉ）の化合物は、骨吸収阻害および骨粗鬆症の治療および／または予
防のためのαｖβ３／αｖβ５インテグリン拮抗薬としてのそれの使用とともに
、米国特許第６０１７９２６号(２０００年１月２５日）（これは引用によって
その全体が本明細書に組み込まれる）およびＷＯ９９/３１０９９(１９９９年
６月２４日公開）に開示されている。それらに開示の化合物は、血管再狭窄、糖
尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌
および転移性腫瘍成長の阻害において有用でもある。

【０００４】米国特許第６０１７９２６号にも、式（Ｉ）の化合物の製造方法が記載されて
いる。しかしながら、非常に多くの合成変換が必要であり（最も長い一連の手順
は約１４段階）、全体収率は５％未満であった。ほとんどの段階後にシリカゲル
カラムクロマトグラフィーが必要であり、最終生成物はエナンチオマー純度９０
％未満で得られている。

【０００５】本発明では、かなり少ない化学段階（最も長い一連の手順が１０段階）で、９
９％を超えるエナンチオマー純度にて構造式（Ｉ）の化合物がより効果的に製造
され、全体収率は約３０％である。さらに、その合成手順を通じて必要とされる
クロマトグラフィー精製段階が少なくなっている。

【０００６】（発明の開示）本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の製造方法ならびにその方法実施時に得られ
るある種の有用な中間体に関するものである。

【０００７】

【化２５】この新規な方法および新規な中間体は、３−｛２−オキソ−３−［３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］
イミダゾリジン−１−イル｝−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル
）−プロピオン酸（３−４）の製造を示す下記の実施態様で例示することができ
る。全体のプロセスでは、それぞれ主要中間体を製造する２つの反応段階手順Ａ
および反応段階手順Ｂが合流して、それら２種類の中間体を組み合わせて最終的
に所望の構造式（Ｉ）の生成物を製造する第３の段階手順Ｃとなる。手順Ａでは
、２−６で例示される中間体が得られ、手順Ｂでは１−８によって例示される中
間体が得られる。

【０００８】

【化２６】

【０００９】

【化２７】

【００１０】

【化２８】構造式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物も提供される。

【００１１】本発明の別の態様は、半水和物の形での化合物３−４ならびにその半水和物の
製造方法を提供する。

【００１２】本発明の方法の生成物は、αｖβ３／αｖβ５インテグリン受容体の拮抗薬で
あることから、骨吸収阻害および骨粗鬆症の治療および／または予防において有
用である。それらはさらに、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生
、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍成長の阻害におい
ても有用である。

【００１３】（発明を実施するための最良の形態）本発明は、下記構造式（Ｉ）の化合物：

【００１４】

【化２９】［式中、Ａｒは、モノ置換またはジ置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プ
リニルまたはカルバゾリルであり；前記置換基は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、水酸基、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノおよびＣ_１−５アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよ
びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される。］の効率の良い製造方法にお
いて、（ａ）下記構造式（ＩＩＩ）の化合物：

【００１５】

【化３０】［式中Ｒ^２はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル−
Ｃ_１−３アルキル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルである］を、還
元剤存在下に下記構造式（Ｖ）の化合物：

【００１６】

【化３１】をグリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセタールで処理することで
製造し、得られた生成物を単離する段階；（ｂ）下記構造式（ＩＩ）の化合物：

【００１７】

【化３２】を、構造式（ＩＩＩ）のアミン：

【００１８】

【化３３】［式中、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル
−Ｃ_１−３アルキル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルである］をホ
スゲンまたはホスゲン等価体および塩基存在下に下記構造式（ＩＶ）のアミン：

【００１９】

【化３４】［式中、Ｒ^１は上記で定義の通りである］で処理して下記構造式（ＶＩ）の化
合物：

【００２０】

【化３５】を得て、それを次に酸水溶液で処理することで製造する段階；（ｃ）構造式（ＩＩ）の化合物におけるＲ^３保護基を開裂させて、下記構造式
（ＶＩＩ）の化合物：

【００２１】

【化３６】を得る段階；（ｄ）構造式（ＶＩＩ）の化合物におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を
還元する段階；ならびに（ｅ）得られた生成物を単離する段階を有することを特徴とする方法を提供する。

【００２２】本発明の方法の最後の２段階を行う順序を逆転させて、下記構造式（ＩＩ）の
化合物：

【００２３】

【化３７】におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を最初に還元して下記構造式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物：

【００２４】

【化３８】を得て、次に構造式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるＲ^３保護基を開裂させて、構
造式（Ｉ）の化合物を得るようにすることができる。

【００２５】本発明の１実施形態においては、下記構造式（Ｉ）の化合物：

【００２６】

【化３９】［式中、Ａｒは、モノ置換またはジ置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プ
リニルまたはカルバゾリルであり；前記置換基は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、トリ
フルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノおよびＣ_１−５アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよ
びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される。］の製造方法において、（ａ）下記構造式（ＩＩ）の化合物：

【００２７】

【化４０】［式中、Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル−Ｃ_１−３アルキル、ジフェニル
メチルまたはトリフェニルメチルである］におけるＲ^３保護基を開裂させて、構
造式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階；（ｂ）構造式（ＶＩＩ）の化合物におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を
還元する段階；ならびに（ｃ）得られた生成物を単離する段階を有することを特徴とする方法が提供される。

【００２８】本発明の別の実施形態においては、構造式（ＩＩ）の化合物におけるイミダゾ
リン−２−オン二重結合を最初に還元して構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、
次にＲ^３保護基の開裂によって構造式（Ｉ）の化合物を得る。

【００２９】これら２つの実施形態のある群において、Ｒ^３はｔｅｒｔ−ブチルである。

【００３０】これら２つの実施形態の第２の群において、Ｒ^１は水素であり、Ａｒは６−メ
トキシ−ピリジン−３−イルである。これら２つの実施形態のこの群の小群にお
いて、Ａｒは（Ｓ）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。

【００３１】これら２つの実施形態の第３の群において、イミダゾリン−２−オン二重結合
は、接触水素化によって還元する。

【００３２】本発明の第３の実施形態においては、下記構造式（ＩＩ）の化合物：

【００３３】

【化４１】の製造方法において、下記構造式（ＩＩＩ）のアミン：

【００３４】

【化４２】［式中、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル
−Ｃ_１−３アルキル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルである］を、
ホスゲンまたはホスゲン等価体および塩基の存在下に、下記構造式（ＩＶ）のア
ミン：

【００３５】

【化４３】［式中、Ｒ^１は上記で定義の通りである］で処理して、下記構造式（ＶＩ）の
化合物：

【００３６】

【化４４】を製造して、次に酸水溶液で処理する段階；ならびに得られた生成物を単離する
段階を有することを特徴とする方法が提供される。

【００３７】この実施形態の１群において、前記ホスゲン等価体は、クロロ炭酸トリクロロ
メチルエステルまたはビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）
である。この群の小群において、前記ホスゲン等価体はビス（トリクロロメチル
）カーボネート（トリホスゲン）である。

【００３８】この実施形態の別の群において、前記塩基はトリエチルアミンなどの有機塩基
であり、前記酸水溶液は硫酸水溶液である。

【００３９】構造式（ＩＶ）の化合物の製造は、本明細書ならびに米国特許第５９５２３４
１号および同６０４８８６１号、ＷＯ９８／１８４６０およびＷＯ９９／３
１０６１に開示されている。

【００４０】本発明の第４の実施形態では、下記構造式（ＩＩＩ）の化合物：

【００４１】

【化４５】の製造方法であって、下記構造式（Ｖ）の化合物：

【００４２】

【化４６】を、還元剤存在下にグリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセタール
で処理し、得られた生成物を単離することで行う方法が提供される。

【００４３】この実施形態の１群において、グリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキ
ルアセタールはグリオキサール−１，１−ジメチルアセタールである。

【００４４】この実施形態の第２の群において、前記還元剤は水素化ホウ素シアノナトリウ
ムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。

【００４５】本発明のさらに別の実施形態は、３−４ならびに他の構造式（Ｉ）の化合物の
製造における中間体である下記の新規化合物を含む。

【００４６】

【化４７】この実施形態の１群には、３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩がある。

【００４７】前記の新規方法および新規中間体は、３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミ
ダゾリジン−１−イル｝−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−
プロピオン酸（３−４）の製造で例示することができる。本発明の方法全体は、
３つの部分を有する。図式１および図式２に示してある第１部および第２部はそ
れぞれ重要な中間体を提供し、図式３に示した第３部は、それら２種類の重要中
間体を結合させて、最終的に所望の化合物３−３および３−４を与える。

【００４８】

【化４８】公知の２−アミノ−３−ホルミル−ピリジン１−３は、上記の図式１に示した
方法に従って製造される。化合物１−４は、フリードレンデル（Friedlander）
反応によって製造され、その反応では、含水メタノールもしくはエタノールなど
の含水アルコールのような溶媒中の１−３の溶液およびピルビンアルデヒドジメ
チルアセタールを、約０℃〜約５５℃の温度で、３〜７Ｍの水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液で処理する。ナトリウム、カリウムも
しくはリチウムのメトキシドもしくはエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、あるいはピペリジンまたはプロリンなどの有機塩基も、この反応における塩
基として用いることができる。約０．５〜約２時間熟成させた後、生成物１−４を単離する。

【００４９】化合物１−５は、ＰｔＯ_２などの貴金属触媒存在下に、メタノールまたはエタ
ノールなどの低級アルコールのような溶媒中、水素取り込みが止むまで大気圧下
またはほぼ大気圧下で１−４を水素化することで製造される。

【００５０】この水素化反応で使用可能な他の触媒には、ラネーニッケル、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ
／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｒｈ／Ａｌ _２Ｏ_３およびＲｕ／Ａｌ_２Ｏ_３などがある。

【００５１】化合物１−５をＨＣｌ水溶液で処理し、混合物を約７５℃〜約９５℃で約１〜
４時間加熱する。加水分解反応で使用可能な他の酸には、硫酸、トリフルオロ酢
酸およびメタンスルホン酸などがある。冷却後、酢酸イソプロピル（ｉＰＡｃ）
を加え、アルカリ水溶液で混合物を若干アルカリ性とし、生成物１−６を液／液
抽出によって単離する。

【００５２】化合物１−４、１−５および１−６の製造も、上記の条件に変更を加えた条件
を用いて、米国特許第５９８１５４６およびおよびＷＯ９８／０８８４０（１
９９８年３月５日公開）に記載されている。

【００５３】化合物１−７は、ホルネル−エモンズ（Horner-Emmons）の変法などのウィテ
ィッヒ反応で、ＴＨＦおよびトルエンなどの好適な溶媒中の化合物１−６および
ジエチル（シアノメチル）ホスフェートの溶液を、水酸化ナトリウムのような強
アルカリ金属水酸化物で処理し、次に約０．５〜２時間にわたって撹拌を続ける
ことで製造される。アルキルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムもしくはナトリウム
ヘキサメチルジシラジドまたはアルキルマグネシウムハライドなどの他の塩基も
、アルカリ金属水酸化物に代えて用いることができる。この反応は、約−８０℃
〜１１０℃の温度範囲で行うことができる。生成物１−７は、ｉＰＡｃで希釈し
、有機層を分離することで単離される。

【００５４】主要中間体１−８は、１−７の飽和水酸化アンモニウム水溶液中懸濁液を、ラ
ネーニッケル２８００触媒存在下に、中圧ないし高圧下で水素で処理することで
製造される。ニトリル１−７１モルにつき、水酸化アンモニウム溶液約１．５
〜約３モルを用いる。この還元で使用可能な他の触媒には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）_２／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、ＰｔＯ_２、Ｒｈ
／Ａｌ_２Ｏ_３ならびにラネーニッケル３１１１、５６０１、２７００および２７
２４などがある。

【００５５】中間体１−８は、米国特許第６０４８８６１号（この全内容は、引用によって
本明細書に組み込まれる）に開示の手順に従っても製造可能である。

【００５６】

【化４９】上記の図式２に示したように、約１０℃以下の温度で、酢酸ナトリウム存在下
に、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、
臭素で処理することで、化合物２−１を臭素化して、化合物２−２を得る。

【００５７】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（Ｎ
ＭＰ）などの溶媒中のトリエチルアミンなどの強有機塩基、トリフェニルホスフ
ィンまたはトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィン配位子および酢酸パラ
ジウムなどのパラジウム触媒の存在下、アクリル酸メチル、エチルもしくはｔ−
ブチルなどのアクリル酸アルキルからなる混合物に化合物２−２を加え、混合物
を約８０℃〜約１２５℃で加熱することで、ヘック型の方法にて化合物２−２を
化合物２−３に変換する。このヘック反応の１実施形態では、温度は９０〜９５
℃に維持する。次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）の溶液によって前記ホスフ
ィンを酸化してホスフィンオキサイドとすることで、シリカゲル層での濾過によ
り、ヘック反応混合物からのホスフィンオキサイドの取り出しを簡単に行うこと
ができる。

【００５８】化合物２−４は、約−７０℃〜−４０℃で、テトラヒドロフランなどの有機溶
媒中、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−メチルベンジルアミンおよびｎ−ブチルリチ
ウムから誘導されたリチウムアミドの化合物２−２へのキラルマイケル付加を行
うことで形成される。その条件は、デービスらの報告に記載されている（Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, pp．183-186, 1991）。ｎ−ヘキシ
ルリチウムなどの他の塩基も、ｎ−ブチルリチウムに代えて使用可能である。Ｎ
−ベンジル−（Ｒ）−２−メチルベンジルアミンに代えてＮ−ベンジル−（Ｓ）
−２−メチルベンジルアミンを用いることで、２−４の３（Ｒ）−ジアステレオ
マーが得られる。

【００５９】化合物２−５は、エタノールおよび酢酸中、約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ
）のＨ_２および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２による化合物２−４の還元によって得られ
る。触媒除去およびエタノールの留去後、得られたアミンを、パラ−トルエンス
ルホ酸のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系溶媒溶液で処理
して、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）塩２−５を形成する。ｐ−ＴＳ
Ａ塩は、非常に結晶性が高いことが認められており、その塩の結晶化によって、２−５のエナンチオマー純度が高くなることが認められている。

【００６０】主要中間体２−６およびそれの合成方法は、本発明の別の実施形態を構成する
ものである。その方法は、水、有機溶媒または含水ＴＨＦもしくは含水メタノー
ルなどの含水有機溶媒中、水素化金属錯体の影響下に、アミン２−５をグリオキ
サール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセタールで還元的アルキル化すること
による二炭素ホモロゲーションを含むものである。ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｎａ（ＯＡ
ｃ）_３ＢＨ、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素テトラブチルアンモニ
ウムなどの水素化金属錯体は、固体として少量ずつ加えるか、あるいはメタノー
ル、エタノール、酢酸、テトラヒドロフランもしくは塩化メチレンなどの有機溶
媒に取り、反応混合物に加えることができる。

【００６１】

【化５０】反応図式３では、温度を約０℃〜約１０℃に維持しながら、アセタール２−６およびトリエチルアミンの脱水ＴＨＦ中混合物を、ビス（トリクロロメチル）カ
ーボネート（トリホスゲン）の冷（−１５℃〜１５℃）脱水ＴＨＦ溶液にゆっく
り加える。ホスゲンまたはクロロ炭酸トリクロロメチルエステルなどのホスゲン
等価体も、トリホスゲンに代えて使用可能である。熟成後、反応混合物をその温
度で約１５〜４５分間維持し、次にほぼ室温でさらに１５〜４５分間維持し、過
剰のトリホスゲンをパージし、アミン１−８およびトリエチルアミンなどの塩基
を約０℃〜約１０℃で加え、懸濁液を約３０℃〜５０℃で約５〜７時間撹拌する
。上記の方法によって製造された化合物３−１を、化合物３−２の合成にそのま
ま使用する。反応混合物を冷却して室温とし、硫酸水溶液または塩酸水溶液など
の酸水溶液を加え、混合物を約８〜１２時間撹拌し、ｉＰＡｃおよび硫酸もしく
は塩酸の水溶液の混合物に加え、生成物である３−２を、ｐＨ調節後の溶媒／溶
媒抽出によって単離する。

【００６２】反応が完結するまで、通常は約３〜６時間にわたり、ほぼ室温〜約５０℃の温
度で、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸
で処理することで、３−２のｔ−ブチルエステル基を開裂させて、３−３を得る
。化合物３−３は非常に結晶性が良いことから、反応手順の最終前の段階で、最
終生成物３−４のエナンチオマー純度および化学純度が高くなることが認められ
ている。水およびアセトンを含む溶液から得られた結晶３−３は、結晶注油の含
水量に応じて３種類の異なるＸ線粉末回折パターン（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）を
示した。パターンＩ（３．４、３．５、４．９、５．３、６．２および８．１Å
のｄ−間隔に相当する特徴的回折ピークを有する）は、含水量５〜９％の範囲の
結晶について認められた。パターンＩＩ（３．５、３．６、４．８、５．５、６
．０および８．３Åのｄ−間隔に相当する特徴的回折ピークを有する）は、含水
量１３〜１６％の範囲の結晶について認められた。パターンＩＩＩ（３．４、３
．５、３．６、３．８、４．１、５．０および１５．７Åのｄ−間隔に相当する
特徴的回折ピークを有する）は、含水量３３〜４１％の範囲の結晶について認め
られた。水およびイソプロパノールから得られた結晶性の３−３は、３．５、３
．８〜３．９、４．４、４．５〜４．６、６．４および１８．９〜１９．０Åの
ｄ−間隔に相当する特徴的回折ピークを有するパターンを示した。さらに、これ
ら各パターンは、結晶の含水率に応じて、１２．６〜１５．７Å近傍のｄ−間隔
に相当するピークを有していた。含水率２．３％の結晶は１２．６Åにピークを
示し（パターンＩＶ）、含水率約３．３％の結晶は１３．０Åにピークを示し（
パターンＶ）、残留溶媒のレベルが相対的に高い結晶は１５．７Åにピークを示
した（パターンＶＩ）。

【００６３】化合物３−４は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物の存在下、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム黒またはパラジウム
／活性炭などの貴金属触媒存在下に中圧の水素を用いる、水、含水メタノールも
しくは含水エタノールなどの溶媒中での水素化などによって、３−３における二
重結合を還元することで製造される。

【００６４】水からの結晶化、濾過および窒素下での約２４時間以下にわたる室温での乾燥
を行うと、化合物３−４は、カール−フィッシャー滴定および熱重量分析（ＴＧ
Ａ）による確認で半水和物の形で得られる。その結晶性半水和物は、Ｘ線粉末回
折パターンならびにそれのＦＴ−ＩＲスペクトラムにおける主要ピークの位置お
よび強度を特徴とする。

【００６５】化合物３−４は、下記の図式に示した方法に従い、最初に上記の条件下に３− ２における二重結合を還元して飽和ｔ−ブチルエステル３−５を得て、次に上記
の条件下に３−５におけるｔ−ブチルエステル基を開裂させて３−４を得ること
で製造することもできる。

【００６６】

【化５１】上記新規方法を利用する代表的な実験手順について以下で詳細に説明する。例
示を目的として、以下の実施例は化合物３−３および３−４の製造に関するもの
であるが、そのことにより本発明が具体的な化合物の製造方法に限定されるわけ
ではない。

【００６７】略称：ＡｃＯＨは酢酸であり；ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＣＨ_２Ｃｌ_２は塩化メチレンであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔ_３Ｎはトリ
エチルアミンであり；ｉＰＡｃは酢酸イソプロピルであり；ＭＴＢＥはメチルｔ
−ブチルエーテルであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり；ＮａＯＣｌ
は次亜塩素酸ナトリウムであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；Ｎａ_２ＣＯ_３は炭
酸ナトリウムであり；ＮａＨＣＯ_３は炭酸水素ナトリウムであり；ＮａＣＮＢＨ _３は、水素化シアノホウ素ナトリウムであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３は水素化ホ
ウ素トリアセトキシナトリウムであり；ＰｔＯ_２は酸化白金であり；Ｐ（ｏｔｏ
ｌ）_３はトリ−ｏ−トリル−ホスフィンであり；ｐ−ＴｓＯＨはパラ−トルエン
スルホン酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

【００６８】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【００６９】３−４のＦＴ−ＩＲスペクトラムは、ニコレット（Nicolet）５１０Ｐフーリ
エ変換赤外線分光計で得たものである。

【００７０】示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線は、窒素下に１０℃／分の加熱速度でＴＡ２９
１０示差走査熱量計にて得られたものである。

【００７１】Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射を用いるフィリップ・アナリティカル
（Philip Analytical）Ｘ線回折計で得られたものである。

【００７２】実施例３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］イミダゾリジン−１−イル｝−３（Ｓ） −（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（３−４）

【００７３】段階Ａ：化合物１−４の製造

【００７４】

【化５２】２−アミノ−３−ホルミルピリジン１−３（４０ｇ、０．３１６ｍｏｌ）、エ
タノール（２６７ｍＬ）、水（４１ｍＬ）およびピルビンアルデヒドジメチルア
セタール（５１．３ｍＬ、０．４１１ｍｏｌ）の冷（６℃）溶液に、内部温度が
２０℃より低くなるような速度で、５ＭＮａＯＨ（８２．３ｍＬ、０．４１１
ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、エタノールを減圧下に除去し、ｉＰＡ
ｃ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（５５ｇ）を加えた。分液を行い、水層をｉＰ
Ａｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、シリカゲル床（９０ｇ
）で濾過し、次にｉＰＡｃ（１リットル）で洗浄した。分画を回収し、３８℃で
２００ｍＬまで濃縮した。その溶液に、ヘキサン（４００ｍＬ）をゆっくり加え
た。得られた懸濁液を冷却して１０℃とし、濾過の前に３０分間熟成させた。懸
濁液を濾過し、真空乾燥して、生成物１−４（５４．２ｇ；８４％）を無色結晶
として得た。融点：５３．５〜５５．５℃。母液に、追加のヘキサン（１００ｍ
Ｌ）を加え、濾過後に追加の１−４７．２ｇ（１１％）を単離した。

【００７５】

【化５３】

【００７６】段階Ｂ：化合物１−５の製造

【００７７】

【化５４】アセタール１−４（２０．０ｇ；９７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍ
Ｌ）溶液を、室温で１８時間にわたり、１気圧の水素下にて、ＰｔＯ_２（７７８
ｍｇ）存在下で水素化した。反応混合物を、ソルカフロック（Solka Flok）で濾
過し、エタノール−Ｈ_２Ｏの混合液（１：２体積比）で洗浄した。濾液および洗
浄液を合わせ、減圧下に濃縮してエタノールを除去した。エタノールを除去して
いくと、生成物が結晶化した。結晶を濾過し、真空乾燥して、生成物１−５（１
８．７ｇ、９２％）を得た。融点：９１〜９２．５℃。

【００７８】

【化５５】

【００７９】段階Ｃ：化合物１−６の製造

【００８０】

【化５６】アセタール１−５（３５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の冷水（−５℃、９０ｍＬ）中
混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶
液を８５℃で２．５時間加熱した。反応液を冷却して１３℃とした後、ｉＰＡｃ
（６０ｍＬ）を加えた。内部温度を２５℃以下に維持しながら、混合物にＮａＯ
Ｈ水溶液（５０重量％）をゆっくり加えてｐＨ約１１とした。分液を行い、水層
をｉＰＡｃで抽出した（１２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、減圧下に濃縮し
て、赤色様油状物（２６ｇ；８７．５重量％；９５．３％）を得た。それをそれ
以上精製せずに次の反応で用いた。ＴＨＦからの結晶化によって、基準サンプル
を得た。融点：６３．５〜６４℃。

【００８１】

【化５７】

【００８２】段階Ｄ：化合物１−７の製造

【００８３】

【化５８】アルデヒド１−６（２６．０ｇ、８７．５重量％；１４０ｍｍｏｌ）およジ（
シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２６．７ｍＬ；１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２６０ｍＬ）溶液に、５０重量％ＮａＯＨ水溶液（１４．８ｇ；１７４ｍｍｏ
ｌ）を、内部温度が２６℃以下となるような速度で加えた。室温で１時間撹拌後
、ｉＰＡｃ２６０ｍＬを加えた。有機層を分液し、減圧下に濃縮して、１−７を黄色固体として得た（３１．６ｇ、８４．６重量％、１−５からの収率９０％
、トランス：シス−９：１）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、
基準サンプル（トランスおよびシス）を精製した。

【００８４】

【化５９】

【００８５】段階Ｅ：化合物１−８の製造

【００８６】

【化６０】ニトリル１−７（６４８ｇ；３．５ｍｏｌ）および飽和水酸化アンモニウム水
溶液（７リットル）のスラリーを、ラネーニッケル２８００（９７２ｇ）存在下
に、５０℃で１６時間にわたり、約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）の水素下に
水素化した。混合物をソルカフロックで濾過し、その層を水で洗浄した（１リッ
トルで２回）。ＮａＣｌ（３．２ｋｇ）を加えた後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した（５リットルで３回）。合わせた有機相を濃縮して油状物を得た。油状物
をＭＴＢＥ（１リットル）溶かし、シードを加えた。懸濁液を徐々に溶媒留去し
て、アミン１−８を無色固体として得た（５７７g；８９％）。融点：６６．０
〜６８．５℃。

【００８７】

【化６１】

【００８８】段階Ｆ：化合物２−２の製造

【００８９】

【化６２】２−メトキシピリジン（２−１）（３．９６ｋｇ；３６．３ｍｏｌ）、ＮａＯ
Ａｃ（３．５７ｋｇ；３９．９ｍｏｌ）および塩化メチレン（２２リットル）の
懸濁液に、反応温度を７℃に維持しながら、２〜３時間かけて、臭素（２．０６
リットル；３９．９ｍｏｌ）の塩化メチレン（２リットル）溶液を加えた。混合
物を０℃〜７℃で１時間熟成させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、
塩化メチレン（約５リットル）で洗浄した（収量に悪影響を与えないのであれば
、この濾過段階は省略することができる）。濾液および洗浄液を合わせ、温度を
１０℃以下に維持しながら冷２ＭＮａＯＨ（２２リットル；ｐＨを９〜１０に
維持する）で洗浄し、冷水（１１リットル）で洗浄した。有機層を分液し、減圧
下に濃縮して、粗生成物２−２（６．６５ｋｇ）を得た。粗生成物２−２を減圧
蒸留によって精製して、純粋な２−２（５．９０ｋｇ、８６％）を得た（参考文
献：G. Butora et al., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 7694-7701）。

【００９０】

【化６３】

【００９１】段階Ｇ：化合物２−３の製造

【００９２】

【化６４】アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８％；１３７ｍＬ；９１６ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（１００ｍＬ；７２０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（
９７％；６．３０ｇ；２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８０ｇ；８ｍｍ
ｏｌ）およびＮＭＰ（９０ｍＬ）の混合物を３回脱気した。混合物を加熱して９
０℃とし、２−メトキシ−５−ブロモピリジン２−２（５０．０ｇ；２６６ｍｍ
ｏｌ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）の溶液を、反応温度を９０℃に維持しながら１
時間かけて滴下漏斗で加えた。滴下完了後、反応液を１２時間加熱した。反応終
了後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物にトルエン（４００ｍＬ）
を加え、得られた溶液をソルカフロック層に通した。濾過ケーキをトルエン（２
７０ｍＬ）で洗浄した。トルエン溶液を水（各５４０ｍＬ）で３回洗浄した。そ
のトルエン溶液に、温度を約３０℃に維持しながら、ＮａＯＣｌの水溶液（２．
５％；２００ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を高撹拌しながら５０分間熟成さ
せた。有機層を分液し、水（５４０ｍＬ）で３回洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶
液（２７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して油状物を得た。得られた油状物
をヘキサン２７０ｍＬに溶かし、シリカゲル（９０ｇ）層に負荷した。シリカゲ
ル層をヘキサン（７３ｍＬ）で洗浄した。生成物２−３を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン（体積比１：８）約７３０ｍＬで溶離した。得られた黄色溶液を濃縮して油状
物とした（１２６ｇ；４９．２重量％；収率９８．４％）。粗油状物を、それ以
上精製せずに次の反応に用いた。その油状物をさらに濃縮することで、基準結晶
取得物を得た。融点：４４〜４５℃。

【００９３】

【化６５】

【００９４】段階Ｈ：化合物２−４の製造

【００９５】

【化６６】（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（８８ｍＬ；０．
４２ｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（１リットル）の溶液に、−３０℃で１時間かけ
てｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液；１６２ｍＬ；０．４１ｍｏｌ）を加え
た。溶液を冷却して−６５℃とした。ｔ−ブチルエステル２−３（６５．９ｇ；
０．２８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５リットル）溶液を９０分間かけて加え、
その間に温度は−５７℃まで上昇した。反応完了後、反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ
水溶液（１１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）の混合物に投入した。有
機層を分液し、ＡｃＯＨ水溶液（１０％；１１０ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）およ
び飽和ＮａＣｌ水溶液（５５ｍＬ）で別々に洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し
て、粗油状物を得た。その粗油状物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液（５
：９５）で溶離しながらシリカゲル（２８０ｇ）層に通すことで精製した。生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、粘稠油状物を得た。得られた油状物
をそのまま次の段階で用いた。得られた油状物は、生成物２−４９１ｇ（０．
２０ｍｏｌ、収率７３％）を含有していた。

【００９６】

【化６７】

【００９７】段階Ｉ：化合物２−５の製造

【００９８】

【化６８】上記の粘稠油状物（２−４；８０．３ｇ含有；０．１８ｍｏｌ）を、３５℃で
８時間にわたり、約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）の水素下、ＥｔＯＨ（４０
０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物中、Ｐｄ（ＯＨ）_２（
炭素上２０重量％；８．０ｇ）存在下に水素化した。反応混合物をソルカフロッ
ク層で濾過し、減圧下に溶媒留去して粘稠油状物とし、ＭＴＢＥで数回洗浄した
（各２リットル）。冷却後、そのバッチは固化して粘稠白色固体となった。その
粘稠スラリーを加熱して５０℃とし、固体を溶かした。ｐ−ＴｓＯＨ（４１．７
ｇ；０．２２ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（４００ｍＬ）の熱溶液（４０℃）を、前
記アミンの温溶液にゆっくり移し入れた。ｐ−ＴｓＯＨ溶液の約３０％を加えた
後、溶液にシードを加え、粘稠スラリーを形成した。添加を継続し、２時間で完
了した。添加終了後、溶液を４５℃で３時間熟成させた。溶液をゆっくり冷却さ
せて室温とした。溶液を室温で１２時間熟成させ、冷却して６℃とした。非常に
粘稠なスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、３５℃で数日間真
空乾燥して、生成物２−５（７１．０ｇ；７３％）を得た。融点：１４２〜１４
４℃。

【００９９】

【化６９】

【０１００】段階Ｊ：化合物２−６の製造

【０１０１】

【化７０】

【０１０２】方法Ａ：水素化ホウ素シアノナトリウムによる還元的アミノ化ｐ−ＴＳＡ塩２−５（５０ｇ；０．１１８ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）
およびグリオキサール−１，１−ジメチルアセタール（ＭＴＢＥ中４５重量％；
４０ｇ；０．１６５ｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９．３５ｇ；０．１
４１ｍｏｌ；９５％）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。添加速度
は、温度が決して３．５℃を超えないようなものとした（５０分かけて）。反応
混合物を昇温させて室温とした。反応完了後（４〜５時間、最終バッチ温度は１
６℃であった）、フラスコ周囲に氷を置き、ＮａＨＣＯ_３水溶液（Ｈ_２Ｏ２０
０ｍＬ中１４．８ｇ）をゆっくり加えた。混合物を濃縮して４２０ｍＬとした。
追加のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。水層を
分液し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で
脱水し、濃縮して約１００ｍＬとした。得られた溶液を小さいシリカゲル層に通
し、追加のＥｔＯＡｃ３００ｍＬを流した。２−６を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、生成物２−６（４６．２ｇ；９０．４重量％；９２％）４６．２
ｇを油状物として得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
基準サンプルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって得た。

【０１０３】

【化７１】

【０１０４】方法Ｂ：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムによる還元的アミノ化ｐ−ＴＳＡ塩２−５（１００ｇ；０．２３９ｍｍｏｌ）およびグリオキサール
−１，１−ジメチルアセタール（水中６０重量％；３９．３ｍＬ；０．２６１ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
（７９ｇ；０．３５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液を、バッチ温度を
１０℃以下に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、懸濁液をＴＨＦ（４０
ｍＬ）で洗浄し、前記反応混合物に加えた。混合物を５〜１０℃で３０分間、次
に室温で３０分間熟成させた。混合物を冷却して１０℃以下とした。その混合物
に、バッチ温度を１０℃以下に維持しながら、炭酸ナトリウム水溶液（１．２リ
ットル、１０重量％）を加えた。混合物に、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を加えた
。有機層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）および次に水
（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで洗浄して残
留している水を除去した。混合物をＴＨＦで洗浄して残留ＥｔＯＡｃを除去し、
ＴＨＦ溶液を次の反応に用いた。その溶液には、生成物２−６７４．１ｇ（収
率９２．２％）を得た。

【０１０５】段階Ｋ：化合物３−１および３−２の製造

【０１０６】方法Ａ

【０１０７】

【化７２】ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）（３．０ｇ；９．８
ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を冷却し（−１０℃）、それに反応温
度を５℃以下に維持しながら、アセタール２−６（９．５ｇ；８５重量％；２４
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ
（３５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を５℃で３０分間、室温で３０
分間熟成させた。過剰のホスゲンを、ＮａＯＨを含むスクラバーを通してヘリウ
ムを吹き込むことでパージした。その混合物に、脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え
た。得られた懸濁液に、５℃でアミン１−８（５．３ｇ；９４重量％；２６ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液
を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、２２℃で２Ｍ硫酸
水溶液（３０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応
混合物を、ｉＰＡｃ（５０ｍＬ）および２Ｍ硫酸水溶液（１５ｍＬ）の混合物に
加えた。水層を分離し、ｉＰＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層にｉＰＡｃ
（５０ｍＬ）を加え、固体Ｎａ_２ＣＯ_３を加えることで水層のｐＨを８．２に調
節した。有機層を分液し、希ＮａＣｌ水溶液（３３ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下
に濃縮して、粗３−２を油状物として得た（２４．７ｇ；４０．１重量％；８５
％）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、基準サンプルを油状物と
して精製した。

【０１０８】

【化７３】

【０１０９】方法Ｂ

【０１１０】

【化７４】化合物１−９（１−９の製造については、米国特許第６０４８８６１号参照）
（１０．４ｇ；３５ｍｍｏｌ）に、氷冷下で６ＭＨＣｌ（１８ｍＬ）を加えた
。得られた溶液を昇温させて３５℃とし、１．５時間経過させた。室温で、５０
重量％ＮａＯＨ（約２ｍＬ）によって溶液のｐＨを約７に調節した。混合物に２
−ブタノール（３５ｍＬ）を加えた後、５０重量％ＮａＯＨ（約２ｍＬ）によっ
て、水層のｐＨをさらに調節して約１１．５とした。有機層を分液し、飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、定容量で蒸留することで脱水させて水を除去
して、１−８の２−ブタノール溶液を得た。

【０１１１】２−６（１０．０ｇ；２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ；
４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、ビス（トリクロロメチル）カーボ
ネート（３．５１ｇ；１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液に０℃以
下で３０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間熟成させた。混合物に、上記
で得た１−８の２−ブタノール溶液およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ；４０
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で３時間熟成させた。その混合物に、水（
２０ｍＬ）を加えた。有機層を分液した。その有機層に２Ｍ硫酸（４０ｍＬ）を
加え、混合物を室温で１８時間熟成させた。その混合物にｉＰＡｃ（５０ｍＬ）
を加え、有機層を分液した。有機層を２Ｍ硫酸（２０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た水層をｉＰＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水層およびｉＰＡｃ（８０
ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ；４０ｍＬ）を氷浴下で加え
て、水層のｐＨを約８．３に調節した。有機層を分液し、水で洗浄した（４５ｍ
Ｌで３回）。粗３−２（１２．０ｇ；８４％）を含むｉＰＡｃ溶液を、それ以上
精製せずに次の段階で用いた。

【０１１２】段階Ｌ：化合物３−３の製造

【０１１３】

【化７５】

【０１１４】方法Ａｔ−ブチルエステル（３−２；３７．１重量％のｉＰＡｃ溶液；５０ｇ；補正
値として１８．６ｇ；０．１０１ｍｏｌ）およびアニソール（２１．９ｇ）の溶
液に、２〜３℃でトリフルオロ酢酸（４６２ｇ）をゆっくり加えた。得られた混
合物を、反応完結まで室温で撹拌した（４．５時間）。トリフルオロ酢酸を減圧
下にで除去した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去
した。フラスコを氷冷し、ｉＰＡｃ１７０ｍＬを加え、次に飽和ＮＨ_４ＯＨ水
溶液（１７０ｍＬ）をｐＨ＝１０．４までゆっくり加えた。水層を分液し、ｉＰ
Ａｃ３００ｍＬで洗浄し、ｐＨ＝６．５まで減圧下で濃縮した。得られた溶液
を樹脂カラム（アンバークロム（Amberchrome）ＣＧ１６１Ｃ、Toso-Haas）に負
荷し、最初に水で溶離してトリフルオロ酢酸を除去した。次に、５０％アセトン
／水を用いて所望の生成物を溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮し、５℃で熟成させた。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄してカルボン酸３ −３３７．５ｇ（８５％）を得た。化合物３−３は、メタノール、エタノール
もしくはイソプロパノールなどの含水アルコール類または含水アセトンから再結
晶させることができる。

【０１１５】

【化７６】

【０１１６】方法Ｂ３−２（１４０ｍｇ／ｍＬ；２２０ｍＬ；３０．８ｇ；６２．４ｍｍｏｌ）の
ｉＰＡｃ溶液に、バッチ温度を１０℃以下に維持しながら、硫酸水溶液（３．０
６Ｍ；１５０ｍＬ）を加えた。水層を分液し、４０℃で３時間熟成させた。溶液
を冷却して１０℃とした。溶液のｐＨを５０重量％水酸化ナトリウムで調節して
約２とし、ＳＰ２０７樹脂（３１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液のｐＨを、
５０重量％水酸化ナトリウムで調節して約５．９とし、得られた懸濁液を室温で
４時間熟成させた。懸濁液を濾過し、樹脂を水９３０ｍＬで洗浄した。樹脂を、
７０％アセトン−水（体積比；１．５リットル）で洗浄した。生成物を含む分画
を合わせ、濃縮してアセトンを除去した。得られた懸濁液を冷却して５℃とした
。生成物を濾取し、冷水２０ｍＬで洗浄した。結晶を減圧下に３０℃で乾燥して
、３−３（２３．５ｇ；収率８６％）を得た。

【０１１７】方法Ｃ３−２のｉＰＡｃ溶液（９．５ｇ１９．２ｍｍｏｌ；１１０ｍＬ）を硫酸水
溶液（３Ｍ；４７．５ｍＬ）で抽出した。水層を分液し、加水分解が完了するま
で、窒素下に４０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して約５℃とし、水酸化ナ
トリウム水溶液（５０重量％）でｐＨを約１に調節した。その混合物にメタノー
ルメタノール（７１．３ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％
）でｐＨをさらに調節して約５．０とし、追加のメタノール（７１．３ｍＬ）を
加えた。水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％）でｐＨを最終的に約５．９に調
節した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、得られた塩を濾過し、メタノールで洗浄
した（２０ｍＬで２回）。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、イソプロパノー
ルで洗浄して、メタノールおよび水を除去した。得られた懸濁液を６０℃で撹拌
して、均一溶液を得た。溶液をゆっくり冷却して５℃とした。懸濁液を濾過し、
冷イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、無色結晶３−３（８
．１ｇ；９４重量％；９１％）を得た。

【０１１８】段階Ｍ：化合物３−４の製造

【０１１９】

【化７７】３−３（１０５ｇ）、水（２４７ｍＬ）、５ＭＮａＯＨ（８４ｍＬ）および
２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２１ｇ）の懸濁液を、約０．８３ＭＰａ（１２０ｐ
ｓｉ）のＨ_２および８０℃で１８時間にわたって水素化した。濃ＨＣｌ（１８ｍ
Ｌ）を加えることで、ｐＨを９．０に調節した。ソルカフロック（１３ｇ）の層
で濾過することで、固体を除去し、その層を水２００ｍＬで洗浄した。水溶液の
ｐＨを、濃ＨＣｌを加えることで６．４に調節し、溶液にシードを加え、０℃で
１時間熟成させた。固体を濾取し、乾燥窒素下に室温で２４時間まで乾燥させて
、３−４８４．５ｇ（８０％）を無色結晶固体として得た。３−４は非常に結
晶性の高い化合物であり、本発明の方法により、高速液体クロマトグラフィーに
よる測定で＞９９．５％エナンチオマー過剰率および＞９９．５％化学純度で形
成される。ＣＤ_３ＯＤ中での３００ＭＨｚＮＭＲは、米国特許第６０１７９２
６号に開示されているものと同一であった。

【０１２０】得られた結晶型について、窒素下１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量法曲
線による特性決定を行ったところ、溶媒損失による約６１℃のピーク温度を有す
る小さい吸熱および約１２２℃のピーク温度を有する大きい溶融吸熱（約１１０
℃の外挿開始温度）が示された。Ｘ線粉末回折では、３．５、３．７、４．３、
５．０、５．７、７．１および７．５Åのスペクトルｄ−間隔に吸収帯域が示さ
れた。ＦＴ−ＩＲスペクトラム（ＫＢｒで）では、２９２２、２８５４、１６９
１、１４９５、１４６０、１３７７、１２８８、１２６４および７２３ｃｍ^−１に吸収帯域が示された。

【０１２１】カール−フィッシャー滴定を用いて得られた含水率は、１．７重量％（半水和
物についての理論値は２．０％である）であった。

【０１２２】３−２から３−４への別途経路段階Ａ：化合物３−５の製造

【０１２３】

【化７８】３−２（３．４０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を、４０℃で３日間にわ
たり、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．３６ｇ）存在下、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）
の水素下で水素化した。触媒をソルカフロック層で濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）
で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ、Ｅ
ｔＯＨ、濃ＮＨ_４ＯＨおよび水の混合液（１００：０：０：０から９５：４．２
：０．４：０．４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−５（２．２０ｇ）
を油状物として得た。

【０１２４】

【化７９】

【０１２５】段階Ｂ：化合物３−４の製造

【０１２６】

【化８０】３−５（４１８ｍｇ）およびアニソール（０．４２ｍＬ）の塩化メチレン（１
．２６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８４ｍＬ）を室温で加えた。終夜撹拌後、追
加のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を減
圧下に濃縮した。残留物について、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：濃水酸化アンモニウ
ム：水の混合液（９５：４．２：０．４：０．４から５０：４２：４：４）によ
って溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。生成
物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して、３−４（２９０ｍｇ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者パルーキ，マイケルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リベラ，ネロ・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエルズ，ケネス・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者シヤオ，イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ワン，ヤーリンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ヤン，チユンフーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者安田修祥アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA42 BB02 CA02 CA06 CA27 CA33 CB02 CB08 DA01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP09 PP13 QQ05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式（Ｉ）の化合物：【化１】［式中、Ａｒは、モノ置換またはジ置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プ
リニルまたはカルバゾリルであり；前記置換基は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、水酸基、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノおよびＣ_１−５アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよ
びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される。］の製造方法において、（ａ）下記構造式（ＶＩＩ）の化合物：【化２】におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を還元する段階；（ｂ）下記構造式（ＶＩＩＩ）の化合物：【化３】［式中、Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３アルキル、ジフェニ
ルメチルまたはトリフェニルメチルである］におけるＲ^３保護基を開裂させ、得
られた生成物（Ｉ）を単離する段階から選択される工程段階を有することを特徴とする方法。
【請求項２】前記構造式（ＶＩＩ）の化合物：【化４】を、下記構造式（ＩＩ）の化合物：【化５】におけるＲ^３保護基を開裂させることで製造し；前記構造式（ＶＩＩＩ）の化合
物：【化６】を、構造式（ＩＩ）の化合物におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を還元す
ることで製造する請求項１に記載の方法。
【請求項３】下記構造式（ＩＩ）の化合物：【化７】を、下記構造式（ＩＩＩ）のアミン：【化８】［式中、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、フェニル
−Ｃ_１−３アルキル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルである］を、
ホスゲンもしくはホスゲン等価体および塩基存在下に下記構造式（ＩＶ）のアミ
ン：【化９】［式中、Ｒ^１は上記で定義の通りである］で処理して、下記構造式（ＶＩ）の
化合物：【化１０】を製造し、次に酸水溶液で処理し、得られた生成物（ＩＩ）を単離する段階をさ
らに有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】下記構造式（ＩＩＩ）の化合物：【化１１】を、下記構造式（Ｖ）の化合物：【化１２】を、還元剤存在下にグリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセタール
で処理し、得られた生成物（ＩＩＩ）を単離することで製造する段階をさらに有
する請求項３に記載の方法。
【請求項５】Ｒ^１が水素であり；Ａｒが６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】Ａｒが（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）であ
る請求項５に記載の方法。
【請求項７】Ｒ^３がｔ−ブチルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】下記のものから選択される化合物または該化合物の医薬的に
許容される塩。【化１３】
【請求項９】下記のものから選択される化合物。【化１４】
【請求項１０】３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−β−
アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルのパラ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項１１】前記イミダゾリン−２−オン二重結合を接触水素化によっ
て還元する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】前記イミダゾリン−２−オン二重結合を接触水素化によっ
て還元する請求項２に記載の方法。
【請求項１３】Ｒ^３がｔ−ブチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】Ｒ^３がｔ−ブチルである請求項２に記載の方法。
【請求項１５】前記ホスゲン等価体がビス（トリクロロメチル）カーボネ
ート（トリホスゲン）である請求項３に記載の方法。
【請求項１６】前記還元剤が、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素
化ホウ素トリアセトキシナトリウムである請求項４に記載の方法。
【請求項１７】前記酸水溶液が硫酸水溶液である請求項３に記載の方法。
【請求項１８】下記構造式（Ｉ）の化合物：【化１５】［式中、Ａｒは、モノ置換またはジ置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プ
リニルまたはカルバゾリルであり；前記置換基は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、水酸基、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノおよびＣ_１−５アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよ
びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される。］の製造方法において、（ａ）下記構造式（ＩＩＩ）の化合物：【化１６】［式中、Ｒ^３はＣ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−３アルキルである］
を、還元剤存在下に下記構造式（Ｖ）の化合物：【化１７】をグリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセタールで処理することで
製造し、得られた生成物を単離する段階；（ｂ）下記構造式（ＩＩ）の化合物：【化１８】を、構造式（ＩＩＩ）のアミン：【化１９】［式中、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^３はＣ_１−４アルキルまたはフェ
ニル−Ｃ_１−３アルキルである］をホスゲンまたはホスゲン等価体および塩基存
在下に下記構造式（ＩＶ）のアミン：【化２０】［式中、Ｒ^１は上記で定義の通りである］で処理して下記構造式（ＶＩ）の化
合物：【化２１】を得て、それを次に酸水溶液で処理することで製造する段階；（ｃ）前記Ｒ^３保護基を開裂させる段階；および（ｄ）下記構造式（ＩＩ）の化合物：【化２２】におけるイミダゾリン−２−オン二重結合を還元する段階；ならびに（ｅ）得られた生成物を単離する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項１９】グリオキサール−１，１−ジ−Ｃ_１−４アルキルアセター
ルがグリオキサール−１，１−ジメチルアセタールである請求項４に記載の方法
。
【請求項２０】前記イミダゾリン−２−オン二重結合還元の前記段階（ｄ
）を、Ｒ^３保護基開裂の前記段階（ｃ）の前に行う請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】半水和物の形での３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］イ
ミダゾリジン−１−イル｝−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−プロピオン酸。
【請求項２２】約６１℃のピーク温度を有する小さい吸熱および約１２２
℃のピーク温度を有する大きい溶融吸熱ならびに約１１０℃の外挿開始温度を示
す窒素下１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量法曲線；Ｘ線粉末回折パターン
から得られる３．５、３．７、４．３、５．０、５．７、７．１および７．５Å
のスペクトルｄ−間隔の特徴的吸収帯域；ならびに２９２２、２８５４、１６９
１、１４９５、１４６０、１３７７、１２８８、１２６４および７２３ｃｍ^−１に吸収帯域を示すＦＴ−ＩＲスペクトラム（ＫＢｒで）を特徴とする請求項２１
に記載の結晶半水和物。
【請求項２３】下記化合物である請求項８に記載の化合物。【化２３】
【請求項２４】３．４、３．５、４．９、５．３、６．２および８．１の
スペクトルｄ−間隔のＸ線粉末回折パターンＩ；３．５、３．６、４．８、５．
５、６．０および８．３Åのスペクトルｄ−間隔のパターンＩＩ；３．４、３．
５、３．６、３．８、４．１、５．０および１５．７Åのスペクトルｄ−間隔の
パターンＩＩＩ；３．５、３．８〜３．９、４．４、４．５〜４．６、６．４、
１２．６および１８．９〜１９．０Åのスペクトルｄ−間隔のパターンＩＶ；３
．５、３．８〜３．９、４．４、４．５〜４．６、６．４、１３．０および１８
．９〜１９．０Åのスペクトルｄ−間隔のパターンＶ；あるいは３．５、３．８
〜３．９、４．４、４．５〜４．６、６．４、１５．７および１８．９〜１９．
０Åのスペクトルｄ−間隔のパターンＶＩから得られる特徴的吸収帯域を特徴と
する請求項２３に記載の結晶化合物。